CN110603041A - 用于治疗流感病毒感染的组合治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及单一和组合治疗，其用于抑制流感病毒复制，治疗患者的流感感染或降低其严重性，和预防性地阻止患者的流感感染或降低其发生率。本文描述的组合包括具有下述结构的化合物：

Description

用于治疗流感病毒感染的组合治疗

与有关申请的交叉引用

该PCT申请要求于2017年4月12日提交的U.S.临时申请no.62/484,563和于2017年12月1日提交的U.S.临时申请no.62/593,356的益处。这些文献各自通过援引全部并入本文。

发明领域

本发明涉及单一和组合治疗，其用于抑制流感病毒复制，治疗患者的流感感染或降低其严重性，和预防性地阻止患者的流感感染或降低其发生率。

背景技术

流感作为季节性流行病在全世界传播，引起每年数十万例(在大流行病年百万例)死亡。例如，在20世纪发生了三次流感大流行并且导致千万人死亡，这些大流行病中每一种都是由于人类中出现新病毒株系而引起的。这些新株系常常是现有流感病毒从其它动物种类传至人类的结果。

流感主要经由感染者咳嗽或擤鼻涕时产生的负载病毒的大微滴从人传播到人；这些大微滴能够然后停留在感染者附近(例如约6英尺内)易感个体的上呼吸道粘膜表面。传播也可能通过与呼吸系统分泌物直接或间接接触而发生，比如触摸流感病毒污染的表面然后触摸眼、鼻或口。成人可能从获得症状之前1天至症状开始之后大约5天能够将流感传播给他人。幼儿和弱免疫系统的人可能在症状发作之后10天或更多天还有传染性。

流感病毒是正粘病毒科的RNA病毒，其包含五个属：甲型流感病毒，乙型流感病毒，丙型流感病毒，ISA病毒和Thogoto病毒。

甲型流感病毒属具有一个种，甲型流感病毒。野生水鸟是种类繁多的甲型流感病毒的天然宿主。有时候，病毒被传播至其它种类并且可以然后导致在家禽中的毁灭性爆发或产生人类流感大流行。甲型流感病毒是三种流感类型中最具有毒力的人病原体和导致最严重的疾病。甲型流感病毒能够基于对这些病毒的抗体应答再划分为不同的血清型。在人类中已确认的血清型按照已知的人类大流行病死亡人数的顺序是：H1N1(导致1918年西班牙流感)，H2N2(导致1957年亚洲流感)，H3N2(导致1968年香港流感)，H5N1(2007-08年流感季节的大流行病威胁)，H7N7(具有不寻常的动物源性潜力)，H1N2(在人类和猪中特有)，H9N2，H7N2，H7N3和H10N7。

乙型流感病毒属具有一个种类，乙型流感病毒。乙型流感几乎专门感染人类和较甲型流感更为少见。已知易感乙型流感感染的唯一其它动物是海豹。该类型流感突变的速率比甲型低2-3倍和因而在基因上变化更少，具有仅一个乙型流感血清型。作为该缺少抗原多样性的结果，对乙型流感的免疫度通常在早年获得。然而，乙型流感的突变足以使得免疫不可能持续。该抗原变化低速率与其有限宿主范围(抑制种间抗原迁移)相组合确保乙型流感的大流行病不会发生。

丙型流感病毒属具有一个种类，丙型流感病毒，其感染人类和猪并且能够导致严重疾病和局部流行病。然而，丙型流感较其它类型更少见和通常显得导致儿童中的轻微疾病。

甲型、乙型和丙型流感病毒结构很相似。病毒颗粒直径80-120纳米和通常是大致球形，但是也有丝状形式。对于病毒不寻常的是，其基因组不是单个核酸；相反，其含有七或八个分段的反义(negative-sense)RNA。甲型流感基因组编码11个蛋白质：血细胞凝集素(HA)，神经氨酸苷酶(NA)，核蛋白(NP)，M1，M2，NS1，NS2(NEP)，PA，PB1，PB1-F2和PB2。

HA和NA是病毒颗粒外侧的大糖蛋白。HA是介导病毒与靶标细胞的结合和病毒基因组进入靶标细胞的凝集素，而NA通过裂解结合成熟病毒颗粒的糖类而牵涉于后代病毒从感染细胞释放。从而，这些蛋白质已是抗病毒药物的靶标。另外，它们是能够针对其培养抗体的抗原。甲型流感病毒基于对HA和NA的抗体应答分为亚型，形成H和N差异(上文所述)的基础，例如H5N1。

流感产生由于损失生产能力和有关医学治疗的直接成本，以及预防措施的间接成本。在美国，流感负责超过100亿美元每年的总成本，而据估计未来大流行病能导致上千亿美元的直接和间接成本。预防性成本也很高。全世界政府耗费数十亿美元来准备和计划潜在的H5N1禽流感大流行病，其成本与购买药物和疫苗以及开发灾难训练和改善的边界控制策略有关。

目前的流感治疗选项包括接种和用抗病毒药物的化学疗法或化学预防。为高风险人群比如儿童和老年人或患有哮喘、糖尿病或心脏病的人群常常推荐用流行性感冒疫苗接种对抗流感。然而可能的是，已接种但仍患上流感。每个季节针对数种特定流感株系重配疫苗，但不可能包括全世界在该季主动感染人群的全部株系。制造商可以需要六个月来配制和生产处理季节性流行病所需的百万份药剂；有时候，尽管人群已接种，新的或被忽视的株系在该时间期间变得显著和感染人群(如2003-2004年流感季节的福建流感H3N2)。还可能的是在临接种之前被疫苗期望预防的那个株系感染和患病，原因是疫苗可以需要数周才变得有效。

此外，这些流行性感冒疫苗的有效性是可变化的。由于病毒的高突变速率，特定流行性感冒疫苗通常赋予不超过数年的保护。在一年配制的疫苗可以在下一年就无效，原因是流感病毒随时间快速变化并且不同株系变得占优势。

另外，因为缺少RNA校对酶，流感vRNA的RNA-依赖性RNA聚合酶每大致1万个核苷酸(流感vRNA的近似长度)就制造1个核苷酸插入误差。于是，几乎每个新制造的流感病毒都是突变抗原性漂移。基因组分隔为vRNA的八个独立片段允许vRNAs的混合或再分类，条件是多于一个病毒谱系感染单个细胞。所导致的病毒基因快速变化产生抗原性漂移并且允许病毒感染新宿主种类和快速克服保护性免疫。

抗病毒药物也能够用来治疗流感，其中神经氨酸苷酶抑制剂特别有效，但是病毒能够发展对标准抗病毒药物的抗性。所述药物能够与其它抗病毒药物组合以改善流感预防，缩短患者流感感染的恢复时间，和降低流感病毒感染症状的严重性。

吡莫地韦(化合物(1))是为了治疗具有流感相关并发症风险的患者(包括住院患者)而开发的该类首个甲型流感聚合酶的PB2亚单位抑制剂。本文建立安全数据库以确定用于进一步开发的吡莫地韦剂量，和与单一疗法相比与奥塞米韦组合的益处。

发明概要

本发明一般涉及治疗组合，包含化合物(1)或其药学上可接受的盐，和神经氨酸苷酶抑制剂(例如奥塞米韦或扎那米韦)。

本发明也一般涉及治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向感染流感的患者给予约200mg至约800mg每天至少1次化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中化合物(1)具有结构：

例如，本发明提供治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向感染流感的患者给予约200mg至约800mg每天2次化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中化合物(1)具有结构：

在某些实施方式中，向患者给予化合物(1)的HCl盐的晶型。

在某些实施方式中，向患者给予约250mg至约750mg化合物(1)。例如，向患者给予约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐，每天2次。

在某些实施方式中，每天给予患者化合物(1)或其药学上可接受的盐持续3至10天。

在某些实施方式中，流感病毒是甲型流感病毒。

某些实施方式还包括给予额外治疗剂(例如奥塞米韦或其药学上可接受的盐)。某些实施方式还包括给予约50mg至约100mg奥塞米韦每天至少1次。例如，某些实施方式包括给予约75mg奥塞米韦每天至少1次。

某些实施方式还包含共同给予约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐和所述化合物(1)或其药学上可接受的盐，每天2次。

本发明也涉及治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向患者给予药物组合，所述药物组合包含约200mg至约800mg化合物(1)或其药学上可接受的盐，和约50mg至约100mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐。

例如，本发明也提供治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向感染流感的患者给予包含约200mg至约800mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约50mg至约100mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐的药物组合每天至少1次，其中化合物(1)具有结构：

和

其中所述给予在所述患者的至少一种流感症状发作48至96小时内首次进行。

在某些实施方式中，给予在所述患者的所述流感症状发作约60至约96小时内首次进行。例如，给予在所述患者的所述流感症状发作约72至约96小时内首次进行。在又一实例中，给予在所述患者的所述流感症状发作约72小时内首次进行。

在某些实施方式中，流感症状包括至少一种选自下述的症状：鼻充血，咽喉痛，咳嗽，酸痛，疲劳，头痛，和寒战/出汗。

在某些实施方式中，组合包含约300mg至约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。例如，组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，组合包含约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐。

在某些实施方式中，组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐并且该组合每天2次给予。

在某些实施方式中，组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐，该组合每天2次给予，和所述给予在所述流感的症状发作约72小时至约96小时内首次进行。

在某些实施方式中，组合包含化合物(1)的HCl盐的晶型。

在某些实施方式中，奥塞米韦或其药学上可接受的盐是奥塞米韦磷酸盐。

在某些实施方式中，组合每天给予患者持续3至10天。

在某些实施方式中，流感病毒是甲型流感病毒。

在某些实施方式中，给予在患者的氧饱和水平如脉冲血氧定量法所测已降至低于94％之后或在已向患者给予补充氧之后首次进行。

本发明也提供用于治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的试剂盒，包含化合物(1)或其药学上可接受的盐或者包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物组合物和包含用药信息的至少一页，其中所述用药信息包含如本文描述的方法。

在某些实施方式中，试剂盒包含化合物(1)的HCl盐的晶型。

本发明也涉及药物组合，所述药物组合包含约200mg至约800mg化合物(1)或其药学上可接受的盐，和约50mg至约100mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐，其中奥塞米韦具有结构：

附图描述

图1描述随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心临床研究的关键设计要素。

图2是详述受试者参与的流程图，包括随机化、治疗、完成、中断和筛选失败的分解图。

图3是随时间的病毒载量的估计LS平均值和95％CI的图示代表。

图4是按治疗组的时间-流感症状消退的Kaplan-Meier图。

图5是这样的图：时间-7种主要流感症状消退的估计生存曲线，其使用加速的失效时间模型，基于平均基线流感症状得分和组别加权平均。

图6是柱状图，提供病毒载量的受试者百分比(qRT-PCR)，将各访问组和治疗组归类为阴性(未检测到靶标)，阳性(检测到靶标)，和≥定量限。

图7是线图，提供达到qRT-PCR阴性的时间的估计生存曲线，基于平均基线病毒载量和组别加权平均。

图8是柱状图，提供病毒载量受试者百分比(病毒培养物)，将各访问组和治疗组归类为阴性和阳性。

图9是按治疗组的时间-发热消退的Kaplan-Meier图。

发明详述

本发明提供用于治疗(例如减少症状)和/或预防患者中的流感病毒感染的单一治疗和组合治疗。

I.定义和一般使用的缩写

一般使用的缩写

·AE 不良事件

·AUC 曲线下面积

·bid 每日2次

·CI 置信区间

·FAS 全分析集

·LS 最小二乘

·qRT-PCR 定量的逆转录酶聚合酶链反应

·SAE 严重不良事件

·TEAE 随治疗出现的不良事件

·OST 奥塞米韦

·化合物(1) 化合物(1)

·LoD 检测限

·LoQ 定量限

如本文所用，"奥塞米韦"缩写为"OST"，是指具有下述结构的乙酰氨基环己烯化合物

奥塞米韦是神经氨酸苷酶抑制剂，以商品名销售(磷酸盐形式)。

如本文所用，"赋形剂"是药物组合物中的无活性成分。赋形剂的实例包括填料或稀释剂，润湿剂(例如表面活性剂)，粘结剂，助流剂，润滑剂，崩解剂等。

如本文所用，"崩解剂"是赋形剂，其水化药物组合物和辅助片剂分散。崩解剂的实例包括交联羧甲纤维素钠，polyplasdone(也即交联聚乙烯吡咯烷酮)，羟乙酸淀粉钠，或其任何组合。

如本文所用，"稀释剂"或"填料"是赋形剂，其增加药物组合物体量。填料的实例包括乳糖，山梨醇，纤维素，磷酸钙，淀粉，糖(例如甘露醇，蔗糖等)或其任何组合。

如本文所用，"润湿剂"或"表面活性剂"是赋形剂，其赋予药物组合物增加的溶解度和/或可湿性。润湿剂的实例包括月桂基硫酸钠(SLS)，硬脂富马酸钠(SSF)，聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如)，或其任何组合。

如本文所用，"粘结剂"是赋形剂，其赋予药物组合物增加的内聚力或抗拉强度(例如硬度)。粘结剂的实例包括磷酸氢钙，蔗糖，玉米淀粉，微晶纤维素，和改性纤维素(例如羟甲基纤维素)。

如本文所用，"助流剂"是赋形剂，其赋予药物组合物增加的流动特性。助流剂的实例包括胶体二氧化硅和/或滑石。

如本文所用，"着色剂"是赋形剂，其赋予药物组合物希望的颜色。着色剂的实例包括可商购色素比如FD&C蓝#1铝色淀，FD&C蓝#2，其它FD&C蓝，二氧化钛，铁氧化物，和/或其组合。其它着色剂包括可商购色素比如FD&C绿色#3。

如本文所用，"润滑剂"是赋形剂，其加至挤压为片剂的药物组合物。润滑剂帮助颗粒剂压实为片剂和药物组合物片剂从压模脱出。润滑剂的实例包括硬脂酸镁，硬脂酸(硬脂)，氢化油，硬脂富马酸钠，或其任何组合。

出于本发明目的，化学元素按照元素周期表(CAS版本，Handbook of Chemistryand Physics，75th Ed.)鉴定。额外地，有机化学一般原理描述于"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999和"March’s AdvancedOrganic Chemistry"，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，纽约：2001，通过援引将其全部内容并入本文。

除非另有指定，本文描述的结构也意在包括该结构的全部异构(例如对映体，非对映体，顺反，构象和旋转)形式。例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明中，除非具体画出异构体中的一种。本领域技术人员将理解，取代基能够围绕任何可旋转键自由旋转。

因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、顺反、构象和旋转的混合物也属于本发明范围。

除非另有指定，本发明化合物的全部互变异构形式属于本发明范围。

额外地，除非另有指定，本文描述的结构也意在包括区别仅在于一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构但例外是将氢替换为氘或氚或者将碳替换为富集13C或14C的碳的化合物属于本发明范围。所述化合物例如用作分析工具或生物学检测探针。所述化合物特别是氘(D)类似物还能够在治疗上有用。

本文化合物在本文通过其化学结构和/或化学名称定义。在用化学结构和化学名称两者描述化合物且化学结构和化学名称冲突的情况下，化学结构决定化合物的身份。

本领域技术人员将认识到本发明化合物能够含有手性中心。从而式化合物可以以两种不同的旋光异构体(也即(+)或(-)对映体)形式存在。全部所述对映体及其混合物(包括外消旋混合物)包括在本发明范围内。单个旋光异构体或对映体能够通过本领域熟知的方法比如手性HPLC、酶促拆分和手性辅助试剂获得。

在一种实施方式中，本发明化合物以单个对映体形式提供，其至少95％、至少97％和至少99％不含相应对映体。

在又一实施方式中，本发明化合物是(+)对映体形式，至少95％不含相应(-)对映体。

在又一实施方式中，本发明化合物是(+)对映体形式，至少97％不含相应(-)对映体。

在又一实施方式中，本发明化合物是(+)对映体形式，至少99％不含相应(-)对映体。

在又一实施方式中，本发明化合物是(-)对映体形式，至少95％不含相应(+)对映体。

在又一实施方式中，本发明化合物是(-)对映体形式，至少97％不含相应(+)对映体。

在又一实施方式中本发明化合物是(-)对映体形式，至少99％不含相应(+)对映体。

II.治疗方法

本发明的一个方面提供治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向感染流感的患者给予约200mg至约800mg每天至少1次化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中化合物(1)具有结构：

在该方面的一种实施方式中，向患者给予约250mg至约750mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

在又一实施方式中，向患者给予约300mg至约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

在一种实施方式中，每天2次持续至少3或5天向患者给予约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

在又一实施方式中，向患者给予化合物(1)的HCl盐的晶型。

在一种实施方式中，向患者给予化合物(1)或其药学上可接受的盐每天2次。

在又一实施方式中，每天给予患者化合物(1)或其药学上可接受的盐持续3至10天。

在一种实施方式中，流感病毒是甲型流感病毒。

在一种实施方式中，方法还包括给予额外治疗剂。

在又一实施方式中，额外治疗剂是神经酰胺酶抑制剂(例如奥塞米韦或其药学上可接受的盐)。

在又一实施方式中，50mg至100mg奥塞米韦(例如)也给予每天至少1次。

在一个方面，本发明包括包含约200mg至约800mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约50mg至约100mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐的药物组合，其中奥塞米韦具有结构：

在该方面的一种实施方式中，其中组合包含约250mg至约750mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

在又一实施方式中，组合包含约300mg至约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

在又一实施方式中，化合物(1)或其药学上可接受的盐是化合物(1)的HCl盐的晶型。

在又一实施方式中，奥塞米韦或其药学上可接受的盐是奥塞米韦磷酸盐。

在一种实施方式中，组合包含至少一种片剂。

在又一实施方式中，组合包含两种片剂，各自包含于单个剂量包装中。

在又一实施方式中，单个剂量包装包含泡罩包装。

在一个方面，本发明包括治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向患者给予本文描述的组合。

在该方面的一种实施方式中，向患者给予组合每天2次。

在一种实施方式中，每天给予患者组合持续3至10天。

在又一实施方式中，流感病毒是甲型流感病毒。

化合物(1)的结晶固体形式

下述结构式代表的化合物(1)：

适用于本发明的化合物(1)的药学上可接受的盐描述于WO 2010/148197和WO2015/073476。

化合物(1)能够以不同的多晶型形式存在或形成不同的多晶型形式。多晶现象是化合物结晶为多于一种的不同结晶或"多晶型"种类的能力。多晶型物是化合物的固体结晶相，具有该化合物分子在固态中的至少两种不同排列或多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式由相同化学式或组成定义并且其化学结构如两种不同化合物的结晶结构那样不同。一般来说，不同多晶型物能够通过分析方法比如X射线粉末衍射(XRPD)图，热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)，或其熔点，或本领域已知的其它技术来表征。如本文所用，术语"多晶型形式"包括溶剂化物和不具有任何溶剂化物的纯多晶型形式。

如本文所用，"化合物(1)"一般是指化合物(1)的游离碱及其任何水合物，包括其任何多晶型形式。"化合物(1)的HCl盐"意指游离碱化合物的HCl盐，和"化合物(1)的甲苯磺酸盐"意指游离碱化合物的甲苯磺酸盐。应注意，化合物(1)和化合物(1)的盐能够是溶剂化的或非溶剂化的，除非另有指定。另外应注意，化合物(1)和化合物(1)的盐能够是结晶的或无定形的，除非另有指定。

在一种实施方式中，本发明涉及化合物(1)的HCl盐的晶型，例如化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A。该形式是化合物(1)的HCl盐的多晶型形式，其包括每化合物(1)半当量的水作为溶剂化物。在一个具体实施方式中，化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征，所述峰对应测量为10.5，5.2，7.4和18.9(±0.2度)度的2-θ值。在又一特定的实施方式中，化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰进一步表征，所述峰对应测量为25.2±0.2，16.5±0.2，18.1±0.2和23.0±0.2度的2-θ值。本文提及的XRPD图在室温下用Cu Kα辐射获得。在又一特定实施方式中，化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A表征为具有C¹³SSNMR谱的一个或多个特征峰，所述特征峰位于29.2，107.0，114.0和150.7(±0.3ppm)。在又一特定实施方式中，化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A进一步表征为具有C¹³SSNMR谱的一个或多个特征峰，所述特征峰位于22.1，24.6，47.7和54.8(±0.3ppm)。

在一种实施方式中，本发明涉及化合物(1)的HCl盐·3H₂O的多晶型形式F。该形式是化合物(1)的HCl盐的多晶型形式，其包括每化合物(1)三当量的水作为溶剂化物。在一个具体实施方式中，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征，所述峰对应测量为7.1，11.9，19.2和12.4(±0.2)度的2-θ值。在又一特定的实施方式中，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰进一步表征，所述峰对应测量为16.4，21.8和23.9(±0.2)度的2-θ值。这些XRPD图在室温下用Cu Kα辐射获得。在又一特定实施方式中，化合物(1)的HCl盐·3H₂O由C¹³ SSNMR谱中的峰表征，所述峰位于20.7，27.4，104.8，142.5，178.6(±0.3ppm)。在又一特定实施方式中，化合物(1)的HCl盐·3H₂O由C¹³ SSNMR谱中的一个或多个峰进一步表征，所述峰对应154.3，20.3，132.3，和21.1(±0.3ppm)。

在一种实施方式中，本发明涉及化合物(1)的HCl盐的多晶型形式D。该形式是化合物(1)的HCl盐的非溶剂化形式。在一个具体实施方式中，化合物(1)的HCl盐的形式D由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征，所述峰对应测量为5.8，17.1和19.5(±0.2)度的2-θ值。在又一特定的实施方式中，化合物(1)的HCl盐的形式D由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征，所述峰对应测量为5.3，10.5和15.9(±0.2)度的2-θ值。这些XRPD图在室温下用Cu Kα辐射获得。在又一特定实施方式中，化合物(1)的HCl盐的形式D表征为具有C¹³SSNMR谱中的峰，所述峰位于29.4，53.4，113.3，135.4，177.8(±0.3ppm)。在又一特定实施方式中，化合物(1)的HCl盐的形式D通过C¹³ SSNMR谱中的一个或多个峰进一步表征，所述峰对应22.9，23.9，26.0和31.6(±0.3ppm)。

在一种实施方式中，本发明涉及化合物(1)的多晶型形式A。该形式是化合物(1)的非溶剂化游离碱形式。在一个具体实施方式中，化合物(1)的形式A由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征，所述峰对应测量为15.5，18.9和22.0(±0.2)度的2-θ值。在又一特定的实施方式中，化合物(1)的形式A由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰进一步表征，所述峰对应测量为11.8，16.9，25.5和9.1(±0.2)度的2-θ值。这些XRPD图在室温下用Cu Kα辐射获得。在又一特定实施方式中，化合物(1)的形式A表征为具有C¹³ SSNMR谱中的峰，所述峰位于21.0，28.5，50.4，120.8，138.5和176.2(±0.3ppm)。在又一特定实施方式中，化合物(1)的形式A表征为具有C¹³ SSNMR谱中的峰，所述峰位于30.1，25.9，22.8和25.0(±0.3ppm)。

在一种实施方式中，本发明涉及化合物(1)甲苯磺酸盐的多晶型形式A。该形式是化合物(1)甲苯磺酸盐的非溶剂化形式。在一个具体实施方式中，化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰表征，所述峰对应测量为7.2，9.3，13.7，14.3，14.7，16.9，18.7，26.3，和26.9(±0.2)度的2-θ值。在又一特定的实施方式中，化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A由X射线粉末衍射图中的一个或多个峰进一步表征，所述峰对应测量为6.0，28.0，和27.5(±0.2)度的2-θ值。XRPD图在室温下用Cu Kα辐射获得。

在又一实施方式中，本发明涉及制备化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F，化合物(1)的HCl盐的形式D，化合物(1)的形式A，和化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A的方法。

化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A能够制备如下：用氯化氢(HCl)与化合物(1)混合(例如搅拌)。化合物(1)能够是溶剂化的，非溶剂化的，无定形的或结晶的。能够将化合物(1)的溶液、浆液或悬浮液与HCl在包括水和一种或多种有机溶剂的溶剂系统中混合，其中所述溶剂系统具有等于或大于0.05且等于或小于0.85即0.05-0.85的水活度。术语"水活度"或"a_w"，如本文所用，意指水在溶剂系统中能量状态的度量。其定义为液体蒸气压除以相同温度的纯水蒸气压。特别地，其定义为其中p是物质中的水蒸气压，和p_o是相同温度的纯水蒸气压，或定义为a_w＝l_w×x_w，其中l_w是水的活性系数和x_o是含水级分中水的摩尔级分。例如，纯的水具有1.0的水活度值。水活度值能够一般通过电容湿度计或露点湿度计获得。各种类型的水活度测量设备也是可商购的。另选地，两种或更多种溶剂的混合物的水活度值能够基于溶剂量和溶剂的已知水活度值来计算。

结晶的化合物(1)的实例包括化合物(1)的形式A。化合物(1)的溶剂化物的实例包括2-MeTHF，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，甲醇，二甲苯，丙酮，2-丁醇,乙酸甲酯，1-戊醇，2-丙醇，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰胺1,4-二噁烷，1-戊醇，2-甲基-1-丙醇，甲基乙基酮，3-甲基-1-丁醇，庚烷,甲酸乙酯，1-丁醇，乙酸和乙二醇的溶剂化物。在特定的实施方式中，使用2-MeTHF的溶剂化物(例如化合物(1)·1(2-MeTHF))。

适于制备化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A的溶剂系统能够包括种类繁多的水和有机溶剂的组合，其中溶剂系统的水活度等于或大于0.05和等于或小于0.85(0.05-0.85)。在特定的实施方式中，水活度值是0.4-0.6。适宜的有机溶剂包括International Conference on Harmonization Guidelines所列的II类或III类有机溶剂。适宜的II类有机溶剂的特定实例包括氯苯，环己烷，1,2-二氯乙烯，二氯甲烷，1,2-二甲氧基乙烷，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二噁烷，2-乙氧基乙醇，甲酰胺，己烷，2-甲氧基乙醇，甲基丁基酮，甲基环己烷，N-甲基吡咯烷酮，硝基甲烷，吡啶，环丁砜，四氢呋喃(THF)，四氢萘，甲苯，1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。适宜的III类有机溶剂的特定实例包括：乙酸，丙酮，茴香醚，1-丁醇，2-丁醇，乙酸丁酯，叔丁基甲基醚，枯烯，庚烷，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，3-甲基-1-丁醇，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，2-甲基-1-丙醇，乙酸乙酯，乙基醚，甲酸乙酯，戊烷，1-戊醇，1-丙醇，2-丙醇和乙酸丙酯。在一个具体实施方式中，溶剂系统的有机溶剂选自氯苯，环己烷，1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，1,2-二甲氧基乙烷，己烷，2-甲氧基乙醇，甲基丁基酮，甲基环己烷，硝基甲烷，四氢萘，二甲苯，甲苯，1,1,2-三氯乙烷，丙酮，茴香醚，1-丁醇，2-丁醇，乙酸丁酯，叔丁基甲基醚，枯烯，乙醇，乙酸乙酯，乙基醚，甲酸乙酯，庚烷，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，3-甲基-1-丁醇，甲基乙基酮，2-甲基-1-丙醇，戊烷，1-丙醇，1-戊醇，2-丙醇，乙酸丙酯，四氢呋喃，和甲基四氢呋喃。在又一特定的实施方式中，溶剂系统的有机溶剂选自2-乙氧基乙醇，乙二醇，甲醇，2-甲氧基乙醇，1-丁醇，2-丁醇，3-甲基-1-丁醇，2-甲基-1-丙醇，乙醇，1-戊醇，1-丙醇，2-丙醇，甲基丁基酮，丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，吡啶，甲苯，和二甲苯。在又一实施方式中，有机溶剂选自丙酮，n-丙醇，异丙醇，乙酸异丁酯，和乙酸。在又一实施方式中，有机溶剂选自丙酮和异丙醇。在又一特定实施方式中，溶剂系统包括水和丙酮。在又一特定实施方式中，溶剂系统包括水和异丙醇。

制备化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A能够在任何适宜温度进行。一般地，其在温度5℃-75℃进行。在特定的实施方式中，其在温度15℃-75℃进行。在又一特定的实施方式中，其在温度15℃-60℃进行。在又一特定实施方式中，其在温度15℃-35℃进行。在又一特定实施方式中，制备在5℃-75℃于具有水活度值0.4-0.6的溶剂系统中进行。在又一特定实施方式中，制备在温度15℃-75℃于具有水活度值0.4-0.6的溶剂系统中进行。在又一特定实施方式中，制备在温度15℃-60℃于具有水活度值0.4-0.6的溶剂系统中进行。在又一特定实施方式中，制备在15℃-35℃于具有水活度值0.4-0.6的溶剂系统中进行。

氯化氢(HCl)能够作为溶液或气体引入。一个实例，适宜的氯化氢来源是氯化氢水溶液，包含30-40重量％(例如34重量％-38重量％)的HCl，按水溶液重量计。

化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F能够制备如下：在包括水或包括水和一种或多种有机溶剂的溶剂系统中混合HCl和化合物(1)，其中溶剂系统具有等于或大于0.9(≥0.9)的水活度。混合物能够是溶液，浆液或悬浮液。化合物(1)能够是溶剂化的，非溶剂化的，无定形的或结晶的。另选地，其能够制备如下：在包括水或包括水和一种或多种有机溶剂的溶剂系统中搅拌化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，其中溶剂系统具有等于或大于0.9的水活度。一般地，纯水具有水活度值1.0。相应地，具有水活度0.9-1.0的溶剂系统能够适用于制备化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F。在特定的实施方式中，混合或搅拌在环境温度(18℃-25℃)进行。在又一特定的实施方式中，混合或搅拌在温度15℃-30℃进行。在又一特定的实施方式中，混合或搅拌在温度20℃-28℃(例如25℃)进行。用于形成化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F的适宜有机溶剂(包括特定实例)如上文对化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A所描述。在又一特定实施方式中，溶剂系统包括水和丙酮。在又一特定实施方式中，溶剂系统包括水和异丙醇。

化合物(1)的HCl盐的形式D能够制备如下：使化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A脱水。脱水能够通过任何适宜手段比如加热或干燥氮冲洗或两者来完成。

化合物(1)的形式A能够制备如下：(a)在包括水和乙醇的溶剂系统中搅拌无定形化合物(1)或化合物(1)的溶剂化物(比如化合物(1)的2-MeTHF溶剂化物)的混合物。混合物能够是溶液或浆液。在特定的实施方式中，搅拌步骤在温度范围18℃至90℃进行。在又一特定的实施方式中，搅拌步骤(a)在溶剂系统的回流温度进行。在又一特定的实施方式中，溶剂系统包括5重量％至15重量％的水，按溶剂系统重量计。化合物(1)溶剂化物的实例如上文描述。在特定的实施方式中，使用2-MeTHF溶剂化物(例如化合物(1)·1(2-MeTHF))。

在又一实施方式中，制备化合物(1)的形式A的方法还包括：(b)在硝基甲烷中搅拌化合物(1)的无定形形式以形成化合物(1)的形式A的晶种；和(c)将化合物(1)的形式A晶种加入混合步骤(a)所得的混合物。在特定的实施方式中，方法还包括：(b)在硝基甲烷中搅拌化合物(1)无定形形式以形成化合物(1)的形式A晶种；(c)将混合步骤(a)所得混合物冷却至温度范围18℃至60℃(例如50℃-55℃或55℃)；和(d)将化合物(1)的形式A晶种加入步骤(c)所得混合物。在又一特定的实施方式中，方法还包括在加入化合物(1)的形式A晶种之前向经过回流步骤的所得混合物加水，其量使得所得溶剂系统在加水后包括15-25重量％的水。在又一特定实施方式中，方法还包括向包括化合物(1)的形式A晶种的混合物加水，其量使得所得溶剂系统在加水之后包括35-45重量％的水。在又一特定实施方式中，方法还包括在加水之后将包括化合物(1)的形式A晶种的混合物冷却至温度0℃-10℃。

在一个具体实施方式中，化合物(1)的形式A晶种能够通过在硝基甲烷中的化合物(1)的2-MeTHF溶剂化物制备。在一种实施方式中，回流步骤的溶剂系统包括5-15重量％(例如8重量％，10重量％或12重量％)的水，按溶剂系统重量计。

化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A能够制备如下：搅拌无定形化合物(1)或化合物(1)溶剂化物(比如化合物(1)的2-MeTHF溶剂化物)，对-甲苯磺酸，和包括乙腈的溶剂系统的混合物。在特定的实施方式中，混合或搅拌步骤在环境温度进行。在又一特定的实施方式中，混合或搅拌步骤在温度15-30℃进行。在又一特定的实施方式中，混合或搅拌步骤在温度20-30℃(例如25℃)进行。化合物(1)溶剂化物的适宜实例(包括特定实例)如上文对制备化合物(1)的形式A所描述。

在又一实施方式中，本发明涉及化合物(1)的2-MeTHF溶剂化物。在一个具体实施方式中，该溶剂化物包括0.5-1.5当量的2-MeTHF每当量化合物(1)，比如1当量的2-MeTHF每当量化合物(1)。在一个具体实施方式中，该溶剂化物包括1当量的2-MeTHF和表征为具有XRPD图，其特征峰表示为位于8.4，9.7，16.7，16.9，17.4，21.0，22.3和25.7的2-θ±0.2。

在又一实施方式中，本发明涵盖化合物(1)的无定形形式及其药学上可接受的盐，比如无定形化合物(1)的HCl盐和无定形化合物(1)。在又一实施方式中，本发明也涵盖化合物(1)水合物的形式B。化合物(1)水合物的形式B是与化合物(1)的形式A同晶型的，显示与化合物(1)的形式A那些相同的XRPD峰，但在水存在下形成，例如在具有水活度大于0.6比如0.6-1.0的系统中在环境温度形成。

本发明涵盖上文描述的化合物(1)的多晶型形式，其是分离的纯形式或者在与其它物质例如化合物(I)的其它形式(即无定形形式、化合物(1)的形式A等)或任何其它物质混合的情况下位于固体组合物的混合物中。

在一个方面，本发明提供多晶型形式，比如化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F，化合物(1)的HCl盐的形式D，化合物(1)的形式A，化合物(1)水合物的形式B，和化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A，呈分离的固体形式。在又一方面，本发明提供化合物(1)及其药学上可接受的盐的无定形形式，比如无定形化合物(1)的HCl盐和无定形化合物(1)，呈分离的固体形式。

在又一方面，本发明提供多晶型形式，比如化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F，化合物(1)的HCl盐的形式D，化合物(1)的形式A，化合物(1)水合物的形式B和化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A，呈纯形式。纯形式意指特定多晶型形式占超过95％(w/w)，例如超过98％(w/w)，超过99％(w/w％)，超过99.5％(w/w)，或超过99.9％(w/w)。在又一方面，提供化合物(1)或其药学上可接受的盐的无定形形式，呈纯形式。纯形式意指无定形形式超过95％(w/w)，例如超过98％(w/w)，超过99％(w/w％)，超过99.5％(w/w)，或超过99.9％(w/w)。

更特别地，本发明提供的是各多晶型形式呈所述多晶型形式与一种或多种其它结晶、溶剂化物、无定形或其它多晶型形式或它们的组合的组合物或混合物形式。例如，在一种实施方式中，组合物包含化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A以及化合物(1)的一种或多种其它多晶型形式，比如无定形形式、溶剂化物、化合物(1)的HCl盐的形式D、化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F、化合物(1)的形式A和/或其它形式或其任何组合。类似地，在又一实施方式中，组合物包含化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F以及化合物(1)的一种或多种其它多晶型形式，比如无定形形式、溶剂化物、化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A、化合物(1)的HCl盐的形式D、化合物(1)的形式A和/或其它形式或它们的组合。类似地，在又一实施方式中，组合物包含化合物(1)的HCl盐的形式D以及化合物(1)的一种或多种其它多晶型形式，比如无定形形式，溶剂化物，化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F，化合物(1)的形式A和/或其它形式或它们的组合。在又一实施方式中，组合物包含化合物(1)的形式A以及化合物(1)的一种或多种其它多晶型形式，比如无定形形式，水合物，溶剂化物和/或其它形式或它们的组合。在又一实施方式中，组合物包含化合物(1)甲苯磺酸盐的形式A以及化合物(1)的一种或多种其它多晶型形式，比如无定形形式，水合物，溶剂化物和/或其它形式或它们的组合。更特别地，组合物可以包含从痕量直至100％的特定多晶型形式或任何量，例如范围是0.1％-0.5％，0.1％-1％，0.1％-2％，0.1％-5％，0.1％-10％，0.1％-20％，0.1％-30％，0.1％-40％或0.1％-50％重量，按组合物中化合物(1)的总量计。另选地，组合物可以包含至少50％，60％，70％，80％，90％，95％，97％，98％，99％，99.5％或99.9％重量的特定多晶型形式，按组合物中化合物(1)的总量计。

药物组合物

填料(或稀释剂)一般包括微晶纤维素(例如PH 101)，乳糖，山梨糖醇，纤维素，磷酸钙，淀粉，糖(例如甘露醇，蔗糖，等)，或其任何组合。填料的特定实例包括微晶纤维素和乳糖。微晶纤维素的特定实例包括可商购的系列，比如具有颗粒尺寸200目超过70％和颗粒尺寸65目小于10％的微晶纤维素(例如PH 101)。微晶纤维素的其它特定实例是硅化的微晶纤维素，比如可商购的系列(例如SMCC 50)。适于本发明的乳糖的特定实例包括乳糖一水合物。填料相对药物组合物总重量的典型量可以是5重量％至95重量％，20重量％至80重量％，或25重量％至50重量％。

在一种实施方式中，本发明药物组合物还包含1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计。在一个具体实施方式中，使用3重量％至7重量％的崩解剂,按药物组合物的重量计。

崩解剂一般增强药物组合物的分散。崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲纤维素钠)，交联聚乙烯吡咯烷酮，淀粉(例如玉米淀粉，马铃薯淀粉)，羟乙酸淀粉金属盐(例如羟乙酸淀粉钠)，及其任何组合。崩解剂的特定实例包括交联羧甲纤维素钠(例如Ac-Di-)和羟乙酸淀粉钠。崩解剂相对药物组合物总重量的典型量可以是1重量％至10重量％，3重量％至7重量％，或1重量％至5重量％的药物组合物。

在又一实施方式中，本发明药物组合物还包含0.1重量％至7重量％，优选0.2重量％至5重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计。在一个具体实施方式中，使用0.5重量％至2重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计。

粘结剂一般包括通过将其与稀释剂填料混合制备活性成分颗粒时所用的试剂。示范性粘结剂包括聚乙烯吡咯烷酮，淀粉(例如预胶化淀粉)，糖，微晶纤维素，修饰的纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟乙基纤维素(HEC)，及其任何组合。粘结剂的特定实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。HPC的实例包括低粘度聚合物HPC-SL。PVP一般由所谓"K-值"表征，其是聚合物组合物粘度的有用度量。PVP能够商购(例如TokyoChemical Industry Co.,Ltd.)，商品名K12，K17，K25，K30，K60和K90。PVP的特定实例包括可溶的喷雾干燥的PVP。更特定实例包括具有平均分子量3,000至4,000的PVP，比如具有平均分子量4,000的K12。PVP能够以润湿或干燥状态使用。粘结剂相对药物组合物总重量的典型量可以是0.1重量％至5重量％，或0.5重量％至2重量％。

在又一实施方式中，本发明药物组合物还包含0.5重量％至5重量％的润滑剂，按药物组合物的重量计。在一个具体实施方式中，使用0.5重量％至3重量％或1重量％至3重量％的润滑剂，按药物组合物的重量计。

润滑剂一般改善药物组合物的压缩和从例如压模的脱出。示范性润滑剂包括硬脂酸镁，硬脂酸(硬脂)，氢化油，硬脂富马酸钠，及其任何组合。润滑剂的特定实例包括硬脂富马酸钠。润滑剂的又一特定实例包括硬脂酸镁。润滑剂相对药物组合物总重量的典型量可以是0.1重量％至7重量％，0.3重量％至5重量％，0.5重量％至3重量％，或1重量％至3重量％。

在某些实施方式中，润湿剂能够用于本发明药物组合物中。润湿剂一般包括表面活性剂，比如非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。适于本发明的润湿剂一般增强药物组合物的溶解度。示范性表面活性剂包括月桂基硫酸钠(SLS)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸(例如)，脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如)，十二烷基苯磺酸钠(SDBS)，多库酯钠(多库酯)，脱氧胆酸钠(DOSS)，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，三硬脂山梨坦，N-月桂酰基肌氨酸钠，油酸钠，肉豆蔻酸钠，硬脂酸钠，棕榈酸钠，Gelucire 44/14，乙二胺四乙酸(EDTA)，维生素E d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，卵磷脂，MW 677-692，谷氨酸一钠一水合物，Labrasol，PEG 8辛酸/癸酸甘油酯，Transcutol，二甘醇一乙基醚，SolutolHS-15，聚乙二醇/羟基硬脂酸酯，牛胆酸，聚氧丙烯和聚氧乙烯共聚物(例如泊洛沙姆，也已知和可商购为比如L61、F68、F108和F127)，饱和的聚乙二醇化甘油酯及其任何组合。特定实例包括月桂基硫酸钠，其是阴离子表面活性剂；以及聚氧丙烯和聚氧乙烯共聚物，其是非离子表面活性剂。聚氧丙烯和聚氧乙烯共聚物的特定实例包括泊洛沙姆，比如聚氧丙烯分子量1,800g/mol和80％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。润湿剂相对药物组合物总重量的典型量可以是0.25重量％至10重量％，或1重量％至5重量％。

适于本发明的润湿剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂和填料与本发明药物组合物成分相容—例如它们实质上不降低化学稳定性。

在一个具体实施方式中，本发明药物组合物包含：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，按药物组合物的重量计；b)1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计；和c)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计。在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，按药物组合物的重量计；b)1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计；c)0.1重量％至7重量％，0.2重量％至5重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计；和d)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计。在又一特定实施方式中，本发明药物组合物包含：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·xH2O，按药物组合物的重量计；b)1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计；c)0.1重量％至7重量％，0.2重量％至5重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计；d)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计；和e)0.5重量％至7重量％，0.6重量％至5重量％的润滑剂，按组合物的重量计。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的实例(包括特定实例)如上文描述。

在又一特定实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至75重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，按药物组合物的重量计；b)1重量％至7重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计，其中崩解剂选自交联羧甲纤维素，交聚维酮，羟乙酸淀粉金属盐或淀粉或其任何组合；c)0.5重量％至2重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计，其中粘结剂选自聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，糖，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素或羟乙基纤维素或其任何组合；d)25重量％至50重量％的填料，按药物组合物的重量计；其中填料选自微晶纤维素，乳糖，山梨醇，纤维素，磷酸钙，淀粉或糖或其任何组合；和e)0.5重量％至3重量％的润滑剂，按组合物的重量计，其中润滑剂选自硬脂酸金属盐和/或硬脂富马酸金属盐。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的特定实例如上文描述。

在又一特定实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至75重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，按药物组合物的重量计，其中x是0至3(例如0.5)；b)3重量％至7重量％的交联羧甲纤维素，按药物组合物的重量计；c)0.5重量％至2重量％聚乙烯吡咯烷酮，按药物组合物的重量计；d)25重量％至50重量％的填料，按药物组合物的重量计；其中填料包括微晶纤维素和乳糖；和e)0.5重量％至3重量％的硬脂富马酸金属盐，按组合物的重量计。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的特定实例如上文描述。

在又一特定实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至75重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，按药物组合物的重量计，其中x是0至3(例如0.5)；b)3重量％至7重量％的交联羧甲纤维素，按药物组合物的重量计；c)0.5重量％至2重量％的聚乙烯吡咯烷酮，按药物组合物的重量计；d)25重量％至50重量％的填料，按药物组合物的重量计；其中填料包括微晶纤维素和乳糖；和e)0.5重量％至3重量％的硬脂富马酸钠，按组合物的重量计。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的特定实例如上文描述。

在又一特定实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至65重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，按药物组合物的重量计，其中x是0至3(例如0.5)；b)3重量％至7重量％的交联羧甲纤维素钠，按药物组合物的重量计；c)0.5重量％至2重量％的具有平均分子量3,000至5,000的聚乙烯吡咯烷酮，按药物组合物的重量计；d)30重量％至40重量％的微晶纤维素，按药物组合物的重量计；e)5重量％至10重量％的乳糖一水合物，按药物组合物的重量计；和f)1重量％至3重量％的硬脂富马酸钠，按组合物的重量计。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A,按药物组合物的重量计；b)1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计；和c)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计。在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计；c)0.1重量％至5重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计；和d)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计。在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)1重量％至10重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计；c)0.1重量％至5重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计；d)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计；和e)0.5重量％至5重量％的润滑剂，按组合物的重量计。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的实例(包括特定实例)如上文描述。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至75重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)1重量％至7重量％的崩解剂，按药物组合物的重量计，其中崩解剂选自交联羧甲纤维素，交聚维酮，羟乙酸淀粉金属盐或淀粉或其任何组合；c)0.5重量％至2重量％的粘结剂，按药物组合物的重量计，其中粘结剂选自聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，糖，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素或羟乙基纤维素或其任何组合；d)25重量％至50重量％的填料，按药物组合物的重量计；其中填料选自微晶纤维素，乳糖，山梨醇，纤维素，磷酸钙，淀粉或糖或其任何组合；和e)0.5重量％至3重量％的润滑剂，按组合物的重量计，其中润滑剂选自硬脂酸金属盐和/或硬脂富马酸金属盐。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的特定实例如上文描述。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至75重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)3重量％至7重量％的交联羧甲纤维素，按药物组合物的重量计；c)0.5重量％至2重量％聚乙烯吡咯烷酮，按药物组合物的重量计；d)25重量％至50重量％的填料，按药物组合物的重量计；其中填料包括微晶纤维素和乳糖；和e)0.5重量％至3重量％的硬脂富马酸金属盐，按组合物的重量计。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的特定实例如上文描述。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至75重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)3重量％至7重量％的交联羧甲纤维素，按药物组合物的重量计；c)0.5重量％至2重量％的聚乙烯吡咯烷酮，按药物组合物的重量计；d)25重量％至50重量％的填料，按药物组合物的重量计；其中填料包括微晶纤维素和乳糖；和e)0.5重量％至3重量％的硬脂富马酸钠，按组合物的重量计。填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂的特定实例如上文描述。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至65重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)3重量％至7重量％的交联羧甲纤维素钠，按药物组合物的重量计；c)0.5重量％至2重量％的具有平均分子量3,000至5,000的聚乙烯吡咯烷酮，按药物组合物的重量计；d)30重量％至40重量％的微晶纤维素，按药物组合物的重量计；e)5重量％至10重量％的乳糖一水合物，按药物组合物的重量计；和f)1重量％至3重量％的硬脂富马酸钠，按组合物的重量计。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物包含：a)35重量％至65重量％的化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，按药物组合物的重量计；b)0.5重量％至2重量％的胶体二氧化硅，按药物组合物的重量计；c)5重量％至30重量％，10重量％至25重量％的硅化的微晶纤维素，按药物组合物的重量计；d)0.5重量％至20重量％，5重量％至10重量％的微晶纤维素，按药物组合物的重量计；e)1重量％至7重量％，1.5重量％至5重量％淀粉(例如预胶化淀粉)，按组合物的重量计；f)3重量％至7重量％的交聚维酮，按药物组合物的重量计；和g)1重量％至7重量％，1.5重量％至5重量％的硬脂富马酸钠，按组合物的重量计。

在又一方面，本发明药物组合物是静脉内(IV)配制剂，其包含水中的化合物(1)和0.01M至0.1M的药学上可接受的pH调节剂，比如pH缓冲剂。一般地，药物组合物包括：溶液中的1mg/mL至20mg/mL的化合物(1)。更一般地，药物组合物包括：1mg/mL至10mg/mL化合物(1)或1mg/mL至5mg/mL化合物(1)，比如2mg/mL化合物(1)。在一种实施方式中，化合物(1)的HCl盐·xH2O(其中x是0至3)用作IV配制剂的化合物(1)来源。不受具体理论所限，化合物(1)的HCl盐·xH₂O在溶液中作为化合物(1)存在。化合物(1)的HCl盐的多晶型形式·xH₂O的典型实例如上文描述。在一个具体实施方式中，使用化合物(1)的HCl盐·xH₂O的形式A、形式D或形式F。在又一特定的实施方式中，使用化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A。

pH调节剂的典型实例包括NaOH，KOH，NH₄OH，HCl和缓冲剂。缓冲剂的典型实例包括碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸二氢盐，磷酸一氢盐，和乙酸盐。缓冲剂的特定实例包括磷酸缓冲剂，比如磷酸一钠和磷酸二钠。在一个具体实施方式中，磷酸一钠和磷酸二钠的混合物用作缓冲剂。

在一种实施方式中，IV配制剂还包含1重量％至20重量％的络合剂，按IV配制剂重量计。典型的络合剂包括环糊精(例如α环糊精，β环糊精，γ环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基-丁基醚-β-环糊精和多阴离子β-环糊精)，聚山梨酸酯(例如80)，和蓖麻油(例如系列)。环糊精的特定实例包括α环糊精(例如W6)，β环糊精(例如W7)，γ环糊精(例如W8)，羟丙基-β-环糊精(例如W7，W7)，磺基-丁基醚-β-环糊精，和多阴离子β-环糊精(例如)。聚山梨醇的特定实例包括聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(例如80)。蓖麻油的特定实例包括聚氧40氢化蓖麻油(例如RH 40)，聚氧35蓖麻油(例如EL)。在一个具体实施方式中，络合剂选自聚氧40氢化蓖麻油，聚氧35蓖麻油，多阴离子β-环糊精，或羟丙基-β-环糊精，或其任何组合。

在某些实施方式中，IV配制剂还包含葡萄糖和/或甘露糖作为张力调节剂。

在某些实施方式中，IV配制剂还包含缓冲剂。

在某些实施方式中，本发明药物组合物还包含着色剂，比如OpadryII白。

在某些实施方式中，本发明药物组合物呈固体剂型，特别是片剂形式。

在又一方面，本发明涵盖制备上述药物组合物的方法。在一种实施方式中，方法包括提供化合物(1)的混合物，其包括：a)5重量％至95重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O(其中x是0至3(例如0.5))，按药物组合物的重量计；和b)5重量％至95重量％的填料，按药物组合物的重量计。在又一实施方式中，方法包括提供化合物(1)的混合物，其包括：a)20重量％至80重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O(其中x是0至3)，按药物组合物的重量计；和b)20重量％至80重量％的填料，按药物组合物的重量计。在一个具体实施方式中，提供化合物(1)的混合物的步骤包括：提供化合物(1)的颗粒，将i)按化合物(1)颗粒重量计60重量％至90重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O和ii)按化合物(1)颗粒重量计包括10重量％至40重量％的填料的颗粒内赋形剂混合；和将化合物(1)颗粒与按药物组合物重量计包括15重量％至40重量％的填料的颗粒外赋形剂混合。

在又一特定的实施方式中，本发明药物组合物还包括粘结剂，崩解剂和润滑剂，和提供化合物(1)的混合物的步骤包括：提供化合物(1)颗粒，将i)化合物(1)颗粒重量计70重量％至85重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O按和ii)包括按化合物(1)颗粒重量计14重量％至25重量％填料和按化合物(1)颗粒重量计1重量％至5重量％崩解剂的颗粒内赋形剂混合；和将化合物(1)颗粒与包括按药物组合物的重量计15重量％至40重量％填料，按药物组合物的重量计0.5重量％至5重量％崩解剂，和按药物组合物的重量计0.5重量％至5重量％润滑剂的颗粒外赋形剂混合。

在又一特定实施方式中，提供化合物(1)的混合物的步骤包括：提供包括水和按颗粒重量计0.5重量％至5重量％粘结剂的粘结剂溶液；提供颗粒内组合物以提供化合物(1)颗粒，所述颗粒内组合物包括：i)按化合物(1)颗粒重量计70重量％至85重量％的化合物(1)的HCl盐·xH₂O和ii)包括按化合物(1)颗粒重量计14重量％至25重量％填料和按化合物(1)颗粒重量计1重量％至5重量％崩解剂的颗粒内赋形剂；将粘结剂溶液与预造粒组合物混合以形成化合物(1)颗粒；和将化合物(1)颗粒与包括按药物组合物的重量计15重量％至40重量％填料，按药物组合物的重量计0.5重量％至5重量％崩解剂和按药物组合物的重量计0.5重量％至5重量％润滑剂的颗粒外赋形剂混合。

化合物(1)颗粒能够以本领域已知的任何适宜方式制备，比如双螺旋湿法造粒或高剪切湿法造粒。在一种实施方式中，双螺旋湿法造粒用于制备化合物(1)颗粒。在特定的实施方式中，混合粘结剂溶液和预造粒组合物的步骤包括：i)将预造粒组合物加入双螺旋挤出机；和ii)将粘结剂溶液引入双螺旋挤出机。在又一特定的实施方式中，粘结剂溶液包括30重量％至50重量％的水，按颗粒内组合物重量计。

研磨化合物(1)颗粒，将研磨过的颗粒与包括填料和其它希望成分(例如崩解剂和/或润滑剂)的颗粒外组合物混合。在某些实施方式中，将60重量％至80重量％的研磨过的化合物(1)颗粒与10重量％至30重量％的填料和任选额外1重量％至15重量％的崩解剂和/或0.25重量％至5重量％的润滑剂混合，按总组合重量计。

对于本发明片剂组合物，方法还包括将片剂组合物膜包衣。典型的膜包衣材料包括一种或多种着色剂，比如Opadry II白。

上文描述的制备IV配制剂的方法也在此提供。一般地，方法包括将a)化合物(1)的HCl盐·xH₂O(其中x是0-3)和b)0.01M至0.1M的pH调节剂混合，至水中1mg/mL至20mg/mL化合物(1)。在某些实施方式中，形成1mg/mL至10mg/mL化合物(1)。如上文对IV配制剂描述，其它成分比如络合剂和/或调节剂还可以与化合物(1)的HCl盐·xH₂O和pH调节剂混合。

能够用于制备药物组合物方法的化合物(1)的HCl盐·xH₂O，填料，崩解剂，粘结剂和润滑剂，pH调节剂，络合剂和调节剂的实例(包括特定实例)各自且独立地如上文对本发明药物组合物描述。

本发明药物组合物是药学上可接受的。如本文所用，"药学上可接受的"意指惰性而不过分抑制活性化合物(例如化合物(1)的HCl盐·xH₂O)的生物学活性，并且是生物可相容的(例如在给予受试者后非毒性，非炎性，非免疫原性或不含其它不希望反应或副作用)。

除了上文描述的那些，本发明药物组合物可以还包括一种或多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体应是生物可相容的。能够使用标准药物配制剂技术。

能够充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白(比如人血清白蛋白)，缓冲物质(比如磷酸或甘氨酸)，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水、盐或电解质(比如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，氯化钠或锌盐)，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸类，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羊毛脂肪，糖比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂比如可可油和栓剂蜡；油比如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；比如丙二醇或聚乙二醇；酯比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂比如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸缓冲溶液，以及其它非毒性相容的润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂还能够存在于组合物中，根据制剂师判断而定。

组合治疗

有效量能够在本发明方法或药物组合物中用单独的或与额外的适宜治疗剂例如抗病毒剂或疫苗(比如奥塞米韦或扎那米韦)组合的本发明化合物(包括药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物))来实现。在使用"组合治疗"的情况下，有效量能够用第一量的本发明化合物或药物组合物和第二量的额外的适宜治疗剂来实现。在本发明的某些实施方式中，额外治疗剂能够是神经氨酸苷酶抑制剂比如奥塞米韦或扎那米韦

在又一实施方式中，本文描述的任何药物组合物还能够包括一种或多种额外的试剂，比如神经氨酸苷酶抑制剂如奥塞米韦(例如奥塞米韦磷酸盐)或扎那米韦

在又一实施方式中，本发明化合物和额外治疗剂，各自以有效量给予(即各自量如果单独给予会在治疗上有效)。在又一实施方式中，本发明化合物和额外治疗剂，各自以单独不提供治疗效果的量给予(亚治疗剂量)。在又一实施方式中，本发明化合物能够以有效量给予，而额外治疗剂以亚治疗剂量给予。在又一实施方式中，本发明化合物能够以亚治疗剂量给予，而额外治疗剂例如适宜的癌症治疗剂以有效量给予。

如本文所用，术语"组合"或"共同给予"能够互换地用来指使用多于一种疗法(例如一种或多种预防和/或治疗剂)。术语的使用并不限制将治疗(例如预防和/或治疗剂)给予受试者的顺序。

共同给予涵盖以本质上同时的方式给予第一和第二量的共同给予化合物，比如在具有固定比率第一和第二量的单一药物组合物例如胶囊或片剂中，或者在用于各自的多个分离胶囊或片剂中。此外，所述共同给予也涵盖以任一顺序方式使用各化合物。

在一种实施方式中，本发明涉及使用本文化合物的方法，用于抑制生物学样品或患者中的流感病毒复制，或用于治疗或预防患者中的流感病毒感染。相应地，本发明药物组合物也包括那些，它们包含流感病毒复制抑制剂和与之组合的展示抗流感病毒活性的抗病毒化合物。

使用本文化合物和本发明组合物的方法也包括化学疗法与本发明化合物或组合物的组合，或者本发明化合物或组合物与又一抗病毒剂组合并且接种流感疫苗。

在共同给予牵涉分别给予第一量的本发明化合物和第二量的额外治疗剂的情况下，各化合物在时间上足够密集地给予以产生希望的治疗效果。例如，能够引起希望的治疗效果的在各给予之间的时间段能够是复数分钟至复数小时并且能够考虑到各化合物的特性比如效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特征来确定。例如，本发明化合物和第二治疗剂能够以任何顺序在相互24小时内，相互16小时内，相互8小时内，相互4小时内，相互1小时内或相互30分钟内给予。

更特别地，第一治疗(例如预防或治疗剂比如本发明化合物)能够在给予第二治疗(例如预防或治疗剂比如抗癌剂)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，与其同时，或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)给予受试者。

应理解共同给予第一量本发明化合物和第二量额外治疗剂的方法能够引起增强的或增效的治疗效果，其组合效果大于分开给予所述第一量本发明化合物和所述第二量额外治疗剂会产生的加合效果。

如本文所用，术语"增效"是指本发明化合物和又一疗法(例如预防或治疗剂)的组合比这些治疗的加合效果更有效。治疗的组合(例如预防或治疗剂的组合)的增效效果能够允许使用更低剂量的一种或多种治疗和/或将所述治疗更低频地给予受试者。使用更低剂量的治疗(例如预防或治疗剂)和/或更低频地给予所述治疗的能力能够降低与给予受试者所述治疗有关的毒性而不降低所述治疗在预防、管理或治疗疾病中的效力。此外，增效效果能够引起试剂在预防、管理或治疗疾病中改善的效力。最终，治疗组合(例如预防或治疗剂的组合)的增效效果可以避免或降低与单独使用各治疗有关的不利或不希望的副作用。

在使用本发明化合物的组合治疗是与流感疫苗组合的情况下，能够给予两种治疗剂从而使得各给予之间的时间段能够更长(例如复数天、周或月)。

增效效果的存在能够用评价药物相互作用的适宜方法来确定。适宜的方法包括例如Sigmoid-Emax公式(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))，Loewe加合性公式(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326(1926))和中位数效果公式(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。上述各公式能够用实验数据来产生相应图以帮助评价药物组合的效果。上述与公式有关的相应图分别是浓度-效果曲线，等效线图曲线和组合指数曲线。

能够与本文描述的化合物共同给予的特定实例包括神经氨酸苷酶抑制剂比如奥塞米韦和扎那米韦病毒离子通道(M2蛋白质)阻断剂比如金刚烷胺和金刚乙胺和描述于WO 2003/015798的抗病毒药物包括Toyama Chemical of Japan正在研发的T-705。(也参见Ruruta等人，AntiviralResearch,82:95-102(2009),"T-705(flavipiravir)and related compounds:Novelbroad-spectrum inhibitors of RNA viral infections")。在某些实施方式中，本文化合物能够与传统流行性感冒疫苗共同给予。在某些实施方式中，本文化合物能够与扎那米韦共同给予。在某些实施方式中，本文化合物能够与奥塞米韦共同给予。在某些实施方式中，本文化合物能够与法匹拉韦(T-705)共同给予。在某些实施方式中，本文化合物能够与金刚烷胺或金刚乙胺共同给予。奥塞米韦能够根据其标记的施药方案给予。在一些特定的实施方式中，其每天75mg两次或每天150mg一次给予。

药物组合物的用途

本发明的一个方面一般涉及上述药学上可接受的组合物的用途，其用于抑制生物学样品中或患者中的流感病毒复制，降低生物学样品中或患者中的流感病毒的量(降低病毒滴定度)，和用于治疗患者中的流感。此后除非特别另外指出，上述各种固体形式(例如化合物(1)的HCl盐或其药学上可接受的盐的多晶型物)也一般地指化合物。

在一种实施方式中，本发明一般涉及本文公开的化合物的用途(例如在药学上可接受的组合物中)，用于上文指定的任何应用。

在又一实施方式中，本文公开的化合物能够用来降低生物学样品中(例如感染的细胞培养物)或人类中(例如肺病毒滴定度患者中)的病毒滴定度。

术语"流感病毒介导的病况"、"流感感染"或"流感"，如本文所用，可互换地指由感染流感病毒而引起的疾病。

流感是由流感病毒引起的影响鸟类和哺乳动物的传染病。流感病毒是正粘病毒科的RNA病毒，其包含五个属：甲型流感病毒，乙型流感病毒，丙型流感病毒，ISA病毒和Thogoto病毒。甲型流感病毒属具有一个种，甲型流感病毒，其能够基于对这些病毒的抗体应答再划分为不同血清型：H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H7N7，H1N2，H9N2，H7N2，H7N3和H10N7。甲型流感病毒的额外实例包括H3N8和H7N9。乙型流感病毒属具有一个种，乙型流感病毒。乙型流感几乎专门感染人类且比甲型流感更少见。丙型流感病毒属具有一个种，丙型流感病毒病毒，其感染人类和猪并且能够导致严重疾病和局部流行病。然而，丙型流感病毒比其它类型还更少见并且通常显得在儿童中导致轻微疾病。

在本发明的某些实施方式中，流感或流感病毒与甲型流感病毒或乙型流感病毒有关。在本发明的某些实施方式中，流感或流感病毒与甲型流感病毒有关。在本发明的某些特定实施方式中，甲型流感病毒是H1N1，H2N2，H3N2或H5N1。在本发明的某些特定实施方式中，甲型流感病毒是H1N1，H3N2，H3N8，H5N1，和H7N9。在本发明的某些特定实施方式中，甲型流感病毒是H1N1，H3N2，H3N8，和H5N1。

在人类中，流感的普通症状是寒战，发热，咽炎，肌肉痛，严重头痛，咳嗽，虚弱和全身不适。在更严重的情况中流感导致肺炎，其能够致命、尤其是在幼儿和老年人中。尽管常常与普通感冒混淆，流感是显著更严重的疾病并且是由不同类型的病毒引起的。流感能够产生恶心和呕吐，特别是在儿童中如此，但是这些症状更符合无关的胃肠炎的特征，其有时称为"胃流感"或"24-小时流感"。

流感症状能够在感染之后1-2天非常突然地开始。通常来说第一症状是寒战或寒冷感，但发热在感染早期常见，体温范围是38-39℃(大约100-103°F)。许多人病情严重以至于卧床数天，全身酸痛和疼痛、尤其是背部和腿部。流感症状可以包括：身体痛，特别是关节和咽喉，肢端寒冷和发热，疲劳，头痛，眼部刺激流泪，发红的眼、皮肤(特别是面部)、口、咽喉和鼻，腹痛(儿童乙型流感)。流感症状是非特定的，与许多病原体("流行性感冒样病)有重叠。通常，需要实验室数据以确诊。

术语"疾病"、"障碍"和"病况"可以在本文互换使用指流感病毒介导的医学或病理学病症。

如本文所用，术语"受试者"和"患者"可互换使用。术语"受试者"和"患者"是指动物(例如鸟比如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，"哺乳动物"特别包括非灵长类(例如牛，猪，马，羊，兔，豚鼠，大鼠，猫，犬和小鼠)和灵长类(例如猴，黑猩猩和人)，和更特别是人。在一种实施方式中，受试者是非人类动物比如农场动物(例如马、牛、猪或羊)，或宠物(例如犬，猫，豚鼠或兔)。在优选的实施方式中，受试者是"人"。

术语"生物学样品"，如本文所用，包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活检物质或其提取物；血液，唾液，尿，粪便，精液，泪液或其它体液或其提取物。

如本文所用，"感染多重度"或"MOI"是传染物(例如噬菌体或病毒)与感染靶标(例如细胞)的比率。例如，在提及用传染性病毒颗粒接种的一组细胞的情况下，感染多重度或MOI是用孔中沉积的传染性病毒颗粒数除以该孔中存在的靶标细胞数定义的比率。

如本文所用术语"抑制流感病毒复制"包括降低病毒复制的量(例如降低至少10％)和完全停止病毒复制(即病毒复制量降低100％)。在某些实施方式中，流感病毒的复制被抑制至少50％，至少65％，至少75％，至少85％，至少90％或至少95％。

流感病毒复制能够通过本领域已知的任何适宜方法测量。例如，能够测量生物学样品中(例如感染的细胞培养物)或人类中(例如肺病毒滴定度患者中)的流感病毒滴定度。更特别地，对于基于细胞的测试，在各情况下细胞在体外培养，在存在或不存在试验试剂的情况下将病毒加至培养物，和在适宜时间长度之后评价病毒-依赖性终点。对于典型测试，能够使用Madin-Darby犬肾细胞(MDCK)和适应标准组织培养物的流感株系A/Puerto Rico/8/34。能够用于本发明的第一类细胞测试取决于感染靶标细胞的死亡，该过程称为细胞病变效果(CPE)，其中病毒感染导致细胞资源耗尽和细胞最终破裂。在第一类细胞测试中，微量滴定板孔中的低级分细胞被感染(一般1/10至1/1000)，在48-72小时内使得病毒经过数轮复制，然后用与未感染对照相比的细胞ATP含量降低来测量细胞死亡量。能够用于本发明的第二类细胞测试取决于受感染细胞中病毒特异性RNA分子的倍增，用支化链DNA杂交方法(bDNA)直接测量RNA水平。在第二类细胞测试中，在微量滴定板孔中的低数量细胞最初被感染，允许病毒在受感染细胞中复制并且扩散至额外的细胞轮，然后裂解细胞和测量病毒RNA含量。该测试通常在18-36小时之后早期停止，此时全部靶标细胞仍有活力。病毒RNA定量如下：杂交至测试板孔固定的特异性寡核苷酸探针，然后通过与报告酶连接的额外探针杂交而放大信号。

如本文所用"病毒滴定度(或滴定度)"是病毒浓度的度量。滴定度测试能够使用系列稀释来从本身仅评价阳性或阴性的分析程序获得近似定量的信息。滴定度相应于仍产生阳性读数的最高稀释因子；例如前8次两倍系列稀释中的阳性读数翻译为1:256的滴定度。特定实例是病毒滴定度。为了确定滴定度将制备数个稀释比如10-1，10-2，10-3，10-4，10-5，10-6，10-7，10-8等。仍感染细胞的最低病毒浓度是病毒滴定度。

如本文所用，术语"治疗"、"处理"和"疗法"是指治疗性和预防性的处理。例如，治疗性处理包括流感病毒介导病况的进展、严重性和/或持续时间的降低或改善，或流感病毒介导病况的一种或多种症状的改善(特别是一种或多种可辨别症状)，其是由于给予一种或多种治疗(例如一种或多种治疗剂比如本发明化合物或组合物)而带来的。在特定的实施方式中，治疗性处理包括流感病毒介导病况的至少一种可测量物理参数的改善。在其它实施方式中，治疗性治疗包括抑制流感病毒介导病况的进展，例如通过稳定可辨别症状而在身体上抑制，例如通过稳定身体参数而在生理上抑制，或两者。在其它实施方式中，治疗性治疗包括降低或稳定化流感病毒介导的感染。抗病毒药物能够用于社区环境从而治疗已患流感的人以降低症状严重性和减少患病天数。

术语"化学疗法"是指药物例如小分子药物(而不是"疫苗")的用途，用于治疗障碍或疾病。

术语"预防"或"预防性用途"和"预防性治疗"如本文所用是指意在预防而不是治疗或治愈疾病的任何医学或公共卫生程序。如本文所用，术语"预防"、"防止"和"阻止"是指降低获得或发展出给定病况的风险，或降低或抑制所述病况在未患病但曾患病的或可以在患者附近的受试者中复发。术语"化学预防"是指药物例如小分子药物(而不是"疫苗")的用途，其用于预防障碍或疾病。

如本文所用，预防性用途包括在已检测到爆发的情况下的使用，从而预防接触传染或感染在其中有严重流感并发症高风险的许多人相互紧密接触生活的场所(例如医院病房、日间护理中心、监狱、疗养所等)扩散。还包括用于需要防范流感但在接种后未获得保护(例如由于弱免疫系统)的群体，或无法获得疫苗的情况，或因为副作用而不能获得疫苗的情况。还包括在接种后2周期间使用，原因是在此期间疫苗仍然无效。预防性使用还可以包括治疗未患流感或未视为并发症高风险的人，以便降低感染流感并将其传播至与其紧密接触的高风险人群的机会(例如卫生保健工作者，疗养所工作者等)。

根据US CDC，流感"爆发"定义为在相互紧密相邻的人群中(例如在相同的辅助生活设施中、在相同家庭中等)在48至72小时内发生的急性发热呼吸系统疾病(AFRI)相对正常背景比例的突然增加，或者在人群中任何受试者经分析测试为流感阳性。通过任何测试方法确认的一例流感被视为爆发。

"簇"定义为在48至72小时时间段内在相互紧密相邻的人群中(例如在相同辅助生活设施中，在相同家庭中等)发生一组3例或更多例AFRI。

如本文所用，"指示病例"、"原发病例"或"零号患者"是流行病学调查人群样本中的初始患者。在流行病学调查中一般用来指所述患者的情况下，该术语并不大写。在该术语在特定调查报告中用来代替该人名字意指特定人的情况下，该术语大写为零号患者。科学家常常搜寻指示病例来确定疾病如何扩散和那种储库在爆发之间容纳疾病。应注意指示病例是指出爆发存在的第一个患者。早期病例可以发现并标记为第一、第二、第三等。

在一种实施方式中，本发明方法是对易感流感病毒感染导致的并发症的患者特别是人类的预防性或"先发性"措施。术语"先发性"如本文所用例如用于先发性用途中、"先发性地"等是在"指示病例"或"爆发"已确认的情况下的预防性应用，从而预防感染在剩余社区或人群中扩散。

在又一实施方式中，本发明方法作为"先发性"措施施用至社区或人群成员特别是人类，以便预防感染扩散。

如本文所用，"有效量"是指足以引起希望生物学应答的量。在本发明中，希望生物学应答是抑制流感病毒复制，降低流感病毒的量或降低或改善流感病毒感染的严重性、持续时间、进展或发作，预防流感病毒感染的进展，预防与流感病毒感染有关的症状的复发、发展、发作或进展，或增强或改善针对流感感染的另一治疗的预防或治疗效果。给予受试者的化合物的精确量将取决于给予模式，感染的类型和严重性和受试者特征比如一般健康，年龄，性别，体重和药物耐受。技术人员能够取决于这些和其它因素确定适当剂量。在与其它抗病毒剂共同给予的情况下，例如在与抗流感药共同给予的情况下，第二试剂的"有效量"取决于所用药物类型。已批准试剂的适宜剂量是已知的并且能够由技术人员根据受试者病况、待治疗病况的类型和所用的本文化合物的量来调节。在并未明确用来的情况下，应推定有效量。例如，本文公开的化合物能够给予受试者的剂量范围是大约0.01至100mg/kg体重/天，用于治疗或预防性治疗。

一般地，给予方案能够按照各种因素选择，所述因素包括待治疗的障碍和障碍严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄，体重，一般健康，性别和膳食；给予时间，给予途径，和所用特定化合物的排泄速率；受试者的肾和肝功能；和所用的特别化合物或其盐，治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物，和医学领域熟知的类似因素。技术人员能够容易地确定和指定用来治疗、预防、抑制(完全或部分)疾病或停止疾病进程所需的本文化合物的有效量。

本文化合物的剂量能够0.01至100mg/kg体重/天，0.01至50mg/kg体重/天，0.1至50mg/kg体重/天，或1至25mg/kg体重/天。应理解每天的总量能够以单剂量给予或能够以多剂量给予，比如两次/天(例如每12小时或间隔4至10小时)，三次/天(例如每8小时或间隔4至10小时)，或四次/天(例如每6小时或间隔4至10小时)。

在某些实施方式中，本文化合物(例如化合物(1)及其药学上可接受的盐，包括各种固体形式(例如化合物(1)的HCl盐·1/2H₂O的多晶型形式A，化合物(1)的HCl盐·3H₂O的形式F，化合物(1)的HCl盐的形式D)的剂量范围是100mg至1,600mg，比如400mg至1,600mg或400mg至1,200mg。各剂量能够1次/天(QD)，2次/天(例如每12小时或间隔4至10小时(BID))，或三次/天(例如q8h或间隔4至10小时(TID))服用。应注意QD、BID和TID的任何组合都能够按希望应用，比如第1天BID随后QD，或应用第1天使用负荷剂量、第2天BID随后QD。

在一个具体实施方式中，本文化合物剂量是400mg至1,600mg，400mg至1,200mg，或600mg至1,200mg一次/天。在又一特定的实施方式中，本文化合物剂量是400mg至1,600mg，400mg至1,200mg，300mg至900mg或400mg至600mg两次/天。在又一特定实施方式中，本文化合物剂量是400mg至1,000mg一次/天。在又一特定实施方式中，本文化合物剂量是600mg至1,000mg一次/天。在又一特定实施方式中，本文化合物剂量是600mg至800mg一次/天。在又一特定实施方式中，本文化合物剂量是400mg至800mg两次/天(例如400mg至800mg每12小时或间隔4至10小时)。在又一特定实施方式中，本文化合物剂量是400mg至600mg两次/天。

在某些实施方式中，使用负荷剂量给予方案。在一个具体实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量400mg至1,600mg。在又一特定的实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量600mg至1,600mg。在又一特定的实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量800mg至1,600mg。在又一特定实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量900mg至1,600mg。在又一特定实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg。在又一特定实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量900mg。在又一特定实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量1,000mg。在又一特定实施方式中，治疗第1天使用负荷剂量1,200mg。

在一个具体实施方式中，本文化合物的给予方案第1天使用负荷剂量600mg至1,600mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量300mg至1,200mg。各常规剂量能够以一次/天，两次/天，或三次/天或其任何组合服用。在又一特定的实施方式中，使用负荷剂量900mg至1,600mg，比如900mg、1,200mg或1,600mg。在又一特定的实施方式中，使用负荷剂量900mg至1,200mg，比如900mg或1,200mg。在又一特定的实施方式中，余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至1,200mg，比如400mg、600mg或800mg。在又一特定的实施方式中，余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至1,000mg。在又一特定的实施方式中，余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至800mg。在又一特定的实施方式中，使用常规剂量300mg至900mg两次/天。在又一特定的实施方式中，使用常规剂量600mg至1,200mg一次/天。在又一特定的实施方式中，余下的治疗持续时间第2天使用常规剂量600mg两次/天，随后600mg一次/天。

对于治疗性治疗，本文化合物能够在症状(例如鼻充血，咽喉痛，咳嗽，酸痛，疲劳，头痛和寒战/出汗)发作例如48小时(或在40小时内，或小于2天，或小于1.5天，或在24小时内)内给予患者。另选地，对于治疗性治疗，本文化合物能够在症状发作例如96小时内给予患者。在某些实施方式中，从而给予在流感症状发作48至96小时内首次进行。优选，给予在症状发作约60至约96小时内，优选约72至约96小时内，更优选约72小时内首次进行。因此期望的是，在本发明的某些实施方式中，给予在患者住院期间首次进行。在某些实施方式中，给予在患者氧饱和水平一般通过脉冲血氧定量法测量已降至低于90％，92％，94％，96％或98％之后，和/或在患者已视为需要给予补充氧之后首次进行。

"住院"是指患者或受试者需要住院治疗流感感染和/或治疗流感感染并发症(例如下呼吸道疾病放射学病征，脓毒性休克，累及中枢神经系统[CNS]，肌炎，横纹肌溶解，慢性肾病急性恶化，严重脱水，心肌炎，心包炎，缺血性心脏病，基础慢性肺病恶化，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病[COPD]，预先受控糖尿病的代偿失调)，包括受试者收治于重症护理病房(ICU)和受试者在"观察"状态下收治预计停留时长超过24小时。

治疗性治疗能够持续任何适宜的持续时间，例如3天，4天，5天，7天，10天，14天等。对于在人群爆发期间的预防性治疗，本文化合物能够在例如指示病例的症状发作2天内给予患者，并且能够继续任何适宜的持续时间例如7天，10天，14天，20天，28天，35天，42天等，直至整个流感季。流感季是每年重复的时间间隔，特征是流感爆发盛行。流感活动有时能够预测和甚至在地理上跟踪。虽然各季节主要流感活动的开始位置不同，但在任何特定位置这些小型流行病通常需要3-4周达到峰值和再过3-4周显著减少。一般地，疾控中心(CDC)每年收集、编纂和分析美国流感活动信息并在10月至5月中旬出具周报。

在一种实施方式中，治疗性治疗持续1天至整个流感季。在一个具体实施方式中，治疗性治疗持续3天至14天。在又一特定的实施方式中，治疗性治疗持续5天至14天。在又一特定的实施方式中，治疗性治疗持续3天至10天。在又一特定实施方式中，治疗性治疗持续4天至10天。在又一特定实施方式中，治疗性治疗持续5天至10天。在又一特定实施方式中，治疗性治疗持续4天至7天(例如4天，5天，6天或7天)。在又一特定实施方式中，治疗性治疗持续5天至7天(例如5天，6天或7天)。在一个具体实施方式中，预防性治疗持续多至整个流感季。

在一个具体实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天(例如5天至14天)，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,600mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量300mg至1,200mg。在又一特定的实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天(例如5天至14天)，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至1,000mg。在又一特定实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天(例如5天至14天)，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至800mg。在又一特定实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天(例如5天至14天)，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至800mg。各剂量能够以一次/天，两次/天或三次/天或其任何组合服用。

在一个具体实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,600mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量600mg至1,000mg一次/天。在又一特定的实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量600mg至800mg(例如600mg，650mg，700mg，750mg或800mg)一次/天。在某些实施方式中，治疗持续时间是4天至10天，5天至10天，或5天至7天。

在一个具体实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,600mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至800mg两次/天。在又一特定的实施方式中，本文化合物给予患者3天至14天，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg和余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至600mg(例如400mg，450mg，500mg，550mg或600mg)两次/天。在某些实施方式中，持续时间是4天至10天，5天至10天，或5天至7天。

在一个具体实施方式中，本文化合物给予患者4天或5天，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg(例如900mg或1,200mg)和余下的治疗持续时间使用常规剂量400mg至600mg(例如400mg或600mg)两次/天(例如第2天至第4天，或第2天至第5天)。在又一特定的实施方式中，本文化合物给予患者4天或5天，其中第1天使用负荷剂量900mg至1,200mg(例如900mg或1,200mg)和余下的治疗持续时间使用常规剂量600mg至800mg(例如600mg或800mg)一次/天。

在某些实施方式中，本发明方法牵涉治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性，包括向感染流感的患者每天2次给予约200mg至约800mg，优选约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐，优选与奥塞米韦或其药学上可接受的盐组合。在优选的实施方式中，使用约50mg至约100mg，优选约75mg奥塞米韦。

在某些实施方式中，本发明方法牵涉治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性，包括向感染流感的患者给予药物组合，所述药物组合包含约200mg至约800mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约50mg至约100mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐。优选组合包括约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐。组合给予至少1次/天、优选2次/天，和在患者流感症状发作48至96小时内、优选约60至约96小时内，更优选约72至约96小时内，还更优选约72小时内首次进行。治疗持续时间是2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15天。

各种类型的给予方法能够用于本发明中，并且详细描述于下文题为"给予方法"的部分。

给予方法

上文描述的化合物和药学上可接受的组合物能够经口，直肠，经肠胃外，池内，阴道内，经腹膜内，局部(作为粉末，软膏或滴剂)，颊部，作为口或鼻喷雾等给予人类和其它动物，其取决于待治疗感染的严重性。

口服给予的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域一般使用的惰性稀释剂比如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂比如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还能够包括助剂比如润湿剂、乳化和助悬剂，甜味剂，调味剂，和芳香剂。

可注射制剂例如无菌可注射的水性或油性悬浮液可以根据本领域已知用适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射配制剂还可以是无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，其在无毒经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其是水，林格溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。出于该意图能够使用任何温和非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸用于制备可注射剂。

可注射配制剂能够例如过滤通过细菌截留滤器灭菌，或者以无菌固体组合物形式掺入灭菌剂，所述组合物能够在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长本文描述的化合物的效果，常常希望减缓皮下或肌内注射的化合物吸收。这可以通过用劣水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率然后取决于其溶解速率，其又可以取决于晶体尺寸和晶体形式。另选地，经肠胃外给予的化合物形式的延缓吸收通过在油媒介物中溶解或悬浮化合物来实现。可注射贮库剂型制备如下：在生物可降解聚合物比如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微胶囊基质。取决于化合物与聚合物的比率和所用特别聚合物的性质，能够控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射贮库配制剂也制备如下：将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中。

直肠或阴道给予的组合物特别是栓剂，其能够制备如下：将本文化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体比如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合，它们在环境温度是固体但在体温下是液体从而因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

口服给予的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与下述混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体比如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或增量剂比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘结剂比如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂比如甘油，d)崩解剂比如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延缓剂比如石蜡，f)吸收加速剂比如季铵化合物，g)润湿剂比如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸盐，h)吸收剂比如高岭土和斑脱粘土，和i)润滑剂比如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用赋形剂比如乳糖或乳中的糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型能够用包衣和壳比如肠衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选含有遮光剂和还能够具有这样的组成，其仅在或优先在肠道的某部分任选以延缓方式释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用赋形剂比如乳糖或乳中的糖以及高分子量聚乙二醇等。

活性化合物还能够呈微囊化形式，具有上文指出的一种或多种赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型能够用包衣和壳比如肠衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。所述剂型还可以作为一般实践包含不同于惰性稀释剂的额外物质例如压片润滑剂和其它压片助剂比如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂和还能够具有这样的组成，使得其仅在或优先在肠道某部分任选以延缓方式释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。

局部或经皮给予本文描述的化合物的剂型包括软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉末，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或缓冲液视要求混合。眼用配制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期属于本发明范围。额外地，本发明预期使用透皮贴剂，其具有向身体提供受控递送化合物的额外优势。所述剂型能够通过将化合物在合适介质中溶解或分配来制备。吸收增强剂还能够用来增加化合物通过皮肤的通量。速率能够通过提供控速膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

本文描述的组合物可以口服，经肠胃外，吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，颊部，阴道或经由植入储库给予。术语"肠胃外"如本文所用包括但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。特别地，组合物口服，经腹膜内或经静脉内给予。

本文描述的组合物的无菌可注射形式可以是含水或含油的悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知技术用适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射配制剂还可以是在非毒性经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。出于该意图可以使用任何温和非挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸比如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射剂，比如天然的药学上可接受的油比如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧基乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，比如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型包括乳液和悬浮液中一般使用的相似分散剂。其它一般使用的表面活性剂比如和制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型一般使用的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制剂目的。

本文描述的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口给予，包括但不限于胶囊、片剂、悬浮液或水溶液。在口服片剂的情况下，一般使用的载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。一般也加入润滑剂比如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。在需要口服应用含水悬浮液的情况下，将活性成分与乳化和助悬剂组合。如果希望还可以加入某些甜味剂、调味或着色剂。

另选地，本文描述的药物组合物可以以直肠给药栓剂形式给予。它们能够制备如下：将试剂与适宜的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体并因此在直肠中熔化释放药物。所述物质包括但不限于可可油，蜂蜡和聚乙二醇。

本文描述的药物组合物还可以局部给予，特别是在治疗靶标包括局部施用可容易接触的区域或器官的情况下，包括眼病、皮肤病或小肠道疾病。对于各自这些区域或器官，适宜的局部配制剂是容易制备的。

小肠道局部施用能够以直肠栓剂配制剂(参见上文)或以适宜的灌肠配制剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。

对于局部施用，药物组合物可以配制为适宜的软膏剂，其含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分。局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另选地，药物组合物能够配制为适宜的洗剂或霜剂，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适宜的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸盐，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2辛基十二烷醇，苯甲醇和水。

对于眼用，药物组合物可以配制为等渗pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或特别是等渗pH调节无菌盐水中的溶液，其含或不含防腐剂比如氯化苄烷铵。另选地，对于眼用，药物组合物可以配制为软膏剂比如凡士林。

药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入给予。所述组合物根据药物配制剂领域熟知的技术制备和可以制备为盐水溶液，使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它常规溶剂化或分散剂。

用于本发明方法的化合物能够配制为单元剂型。术语"单元剂型"是指适用于单元式剂量给药治疗受试者的物理离散单元，其各单元含有预定量的经计算产生希望治疗效果的活性物质和任选与之结合的适宜药物载体。单元剂型能够用于单一日剂量或多个日剂量之一(例如1至4次或更多次/天)。在使用多个日剂量的情况下，单元剂型对各次给药来说能够是相同或不同的。

III.实施例

临床研究

参照图1和图2，进行临床研究来研究抗病毒效果，其度量为在给予不同剂量的化合物(1)以及化合物(1)与神经氨酸苷酶抑制剂奥塞米韦的组合治疗之后，患急性单纯性季节性甲型流感的成年人类患者鼻分泌物中的病毒载量。该研究遵循随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心设计。关键设计要素描述于图1，而随机化、治疗、完成、中断和筛选失败的描述则在图2流程图中提供。

将在前24小时时间段展示急性流感症状(即口腔温度≥38℃(100.4°F)，展示至少1种呼吸系统症状，展示至少1种全身症状，流感类症状发作时间不超过48小时，和快速甲型流感试验筛选结果阳性)的18-65岁患者(N＝500)划分为4个同期组群，包括给予安慰剂(bid)的同期组群(N＝125)，给予300mg化合物(1)(bid)的同期组群(N＝125)；给予600mg化合物(1)(bid)的同期组群(N＝125)；以及给予600mg化合物(1)(bid)和75mg奥塞米韦(bid)两者的同期组群(N＝125)。

主要目标：在给予化合物(1)之后通过患急性单纯性季节性甲型流感成人的鼻分泌物病毒载量来测量的抗病毒效果。

效力的主要分析集：全分析集(FAS)包括全部随机分配的接受至少1次研究药物给药和具有确诊甲型流感感染的受试者。确诊感染定义为在基线或至少在2个基线后时间点病毒负载结果阳性。

主要效力变量：从基线至第8天的log₁₀鼻病毒载量曲线下面积(AUC)，其通过定量的逆转录酶聚合酶链反应(qRT-PCR)测量。

关键次要效力变量：在启动研究药物之后达到流感症状消退的时间。流感症状消退定义为在连续3次系列记录(在4个计划的连续分析时间点，允许1个缺失的时间点)中的首次Flu iiQ^TM记录，其中3次评价各自对于全部7主要流感症状(咳嗽、咽喉痛、头痛、鼻阻塞、发热或寒战、肌肉或关节疼痛和疲劳)的全部症状得分至多是轻微级。

次要效力变量：病毒脱落的持续时间定义为第一次给药研究药物直至病毒阴性(通过qRT-PCR和半数组织培养物感染剂量确定)的天数时间；和发热消退时间定义为第一次给药研究产品直至温度等于或变得低于37.2℃(99.0°F)的小时时间。

期望效果量和计划样本量：107位可评价受试者每小组的样本量提供80％效能来检测活性治疗小组与安慰剂小组相比达到症状消退的中位数时间1.67-天的降低(风险比＝1.5)，显著性水平5％，共428位可评价受试者在4个治疗小组中随机化和相等分布。需要大约125位受试者每小组来实现大约107位流感感染受试者每小组，其假定是10％退出率和大约95％甲型流感阳性率。该样本量基于最初方案中流感症状消退的主要终点。

表1.

安全性分析集：安全性集包括接受研究药物至少1次给药的全部受试者。

结果总结：

在2015/2016北半球流感季末尾进行的正式期中分析之后成功停止研究，原因是满足主要终点。最终分析总结如下。

在该双盲、安慰剂对照、多中心研究中，录用293位受试者，其中223位受试者是随机化的、治疗的并且确认甲型流感感染(全分析集(FAS))。总共治疗292位受试者(安全性集)，其中多数来自美国(78.8％)白人(83.9％)和女性(51.4％)。中位数年龄是42岁，范围18至65岁。未观察到治疗组之间显著差异。

主要效力终点：

抗病毒活性用从第1天至第8天的病毒载量曲线下面积(AUC)评价(通过定量的逆转录酶聚合酶链反应[qRT-PCR]测量)，在治疗组水平用重复测量的混合模型进行估计。估计治疗组之间的差异，修正基线病毒载量和组别。这些结果显示AUC病毒载量vs安慰剂治疗的平均减少对于化合物(1)300mg每日2次(bid)，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mgbid+奥塞米韦75mg bid治疗组来说分别为-3.6(p＝0.044)，-4.5(p＝0.012)，和-8.6(p<0.001)天*log₁₀拷贝/mL(参见下表2)。

化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid vs化合物(1)600mg bid治疗的AUC病毒载量的平均减少是-4.1(p＝0.017)。

主要分析显示统计学显著的剂量-应答关系：与1侧I类误差限0.016相比，单药治疗组合vs安慰剂和线性剂量-应答趋势的p-值分别为0.009和0.010(修正多重度)。进行多次比较和进行期间检查修正以评价主要研究目标。

表2：治疗vs安慰剂的主要和关键次要效力结果；全分析集.

关键次要终点：

从加速失效时间模型估计，化合物(1)300mg bid治疗组与安慰剂相比达到7种主要流感症状消退的时间增加7％，而化合物(1)600mg bid和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组与安慰剂相比达到流感症状消退的时间分别统计学不显著地减少13％和17％(参见上表2)。

其它次要终点：

从病毒载量持续时间的加速失效时间模型(qRT-PCR)估计，化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组与安慰剂治疗相比达到病毒阴性的时间分别减少13％，18％和31％。对于化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组来说，加速因子的95％置信区间分别是(0.74；1.02)，(0.70；0.97)，和(0.58；0.81)。

安全性：

最常见的随治疗出现的不良事件(AE)是腹泻：在安慰剂，化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组中分别占受试者的6.9％，6.8％，27.0％和16.7％。

并无受试者死亡并且2位受试者报告随治疗出现的严重AE(SAE)：化合物(1)600mgbid治疗组SAE是中度增加的丙氨酸氨基转移酶(研究者认为叙述可疑)，而安慰剂组的SAE是严重血小板减少症(研究者认为有可能)。

结论：

用化合物(1)治疗在开始给药的7天内引起统计学显著的和剂量依赖性的病毒载量AUC减少(qRT-PCR)。此外，化合物(1)与奥塞米韦组合与单独化合物(1)(600-mg剂量)相比引起统计学显著的较低病毒载量AUC(qRT-PCR)。

从患者报告结果评价Flu-iiQ^TM几乎没有发现7种主要流感症状消退时间的区别。考虑到试验因早期成功在期中分析终止，每小组样本量相对较小，从而临床结果比较显示差异的效能较低。病毒培养物数据证实qRT-PCR结果，但显示达到阴性的时间与qRT-PCR数据相比更短。

化合物(1)总体是安全和良好耐受的。确立了有利安全特征。报告了增加的腹泻发生率；对600mg化合物(1)(作为单一或组合治疗)更常见。虑及实验室值、心电图和生命体征并未指示安全性问题。

详细结果

受试者和治疗信息

研究完成/退出信息

表3：筛选的、随机化的和治疗的受试者；全部受试者。

一位受试者的治疗在不具备合适随机化程序的场所开始；该受试者在开始研究给药之后随机化。该受试者视为被治疗但未随机化并从全分析集(FAS)排除，但包括在安全性集中。

参见图3，最终分析包括293位受试者的数据。多数筛选失败是由于快速流感诊断试验的阴性结果。安全性集由292位受试者组成(一位受试者未治疗)。FAS由随机化的、治疗的和确认甲型流感阳性的223位受试者组成。

鉴于在FAS与安全性集之间的可观差异，提供两种分析集的总结表。表4和表5分别代表完成或中断研究药物和/或FAS和安全性集研究的受试者总结。

在化合物(1)300mg每日2次(bid)治疗组中，20.7％的FAS受试者中断治疗，而在安慰剂，化合物(1)600mg bid和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组中分别为7.8％，14.0％和15.8％。

表4：完成和中断以及中断理由；全分析集.

表5：完成和中断以及中断理由；安全性集。

人口统计和基线特征

表6和7分别代表FAS和安全性集的人口统计特征总结。未观察到治疗组之间的显著差异。

表6：人口统计特征；全分析集。

表7：人口统计特征；安全性集。

表8和9分别代表FAS和安全性集的基线疾病特征总结。

表8：基线疾病特征；全分析集。

表9：基线疾病特征；安全性集。

解热性伴随药物

表10代表FAS所用的解热性伴随药物的总结。

表10：解热性伴随药物；全分析集。

与流感并发症有关的抗生素

表11代表FAS与流感并发症有关的抗生素总结。

表11：与流感并发症有关的抗生素；全分析集。

暴露程度

表12和表13分别代表FAS和安全性集的暴露程度和顺从的总结。顺从按照0至100的等级表示，100代表完全顺从、即已服用全部药物。与活性组相比，在安慰剂组中对片剂和胶囊摄入的顺从明显较高。

表12：暴露程度和顺从；全分析集。

表13：暴露程度和顺从；安全性集。

主要终点分析

主要终点是第1天至第8天的病毒载量曲线下面积(AUC)，如定量的逆转录酶聚合酶链反应(qRT-PCR)所测量。

主要分析结果示于表12和显示统计学显著的剂量-应答关系：与1侧I类误差限0.016相比，对于组合单药治疗vs安慰剂和线性剂量-应答趋势的p值分别为0.009和0.010(修正多重度)。多次比较和进行期间检查修正以评价主要研究目标。

与安慰剂治疗相比，化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组的病毒载量AUC的平均减少分别估计为3.6(p＝0.044)，-4.5(p＝0.012)，和-8.6(p<0.001)天*log10拷贝/mL(表12)。化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid vs化合物(1)600mg bid治疗的病毒载量AUC平均减少是4.1(p＝0.017)。

各次访问qRT-PCR测量病毒载量的估计最小二乘(LS)平均值和95％置信区间(CIs)，以及qRT-PCR测量的活性治疗组与安慰剂之间AUC病毒载量的估计差值示于表14。图3是病毒载量-时间的估计LS平均值和95％置信区间的图示代表。

表14：主要终点-病毒脱落：病毒曲线下面积(AUC)：线性模型；全分析集

关键次要终点分析

图4提供治疗组达到流感症状消退的时间的Kaplan-Meier曲线。

比较各活性治疗vs安慰剂的估计风险比和2-侧log-排名结果和Gehan-Wilcoxon测试示于表15。

表15：Log排名测试和风险比达到7种主要流感症状消退的时间；全分析集。

使用加速失效时间模型的7种主要流感症状消退-时间的估计生存曲线示于图5，其基于平均基线流感症状得分和组别加权平均。

估计加速因子(表示为与安慰剂相比达到消退的时间的比例)显示化合物(1)300mg bid治疗组与安慰剂治疗相比达到流感症状消退的时间增加7％，而化合物(1)600mgbid和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组与安慰剂治疗相比达到流感症状消退的时间分别减少13％和17％(表)。

表16：关键次要终点：7种主要流感症状消退-时间的加速失效时间模型；全分析集。

次要终点分析

分类的病毒载量数据-时间(qRT-PCR)

各访问组和治疗组的病毒载量受试者百分比(qRT-PCR)，所述病毒载量归类为阴性(未检测到靶标)、阳性(检测到靶标)和≥定量限，示于图6。

病毒脱落的持续时间(qRT-PCR)

达到阴性(qRT-PCR)的时间的估计生存曲线示于图7，其基于平均基线病毒载量和组别加权平均。

估计加速因子(表示为达到阴性的时间与安慰剂达到阴性的时间相比的比例)显示化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组与安慰剂治疗相比病毒载量达到阴性的时间分别减少13％，18％和31％(表17)。

表17：达到甲型流感阴性(qRT-PCR)的时间：加速失效时间模型；全分析集。

分类的病毒载量数据-时间(病毒培养物)

各访问组和治疗组的病毒载量受试者百分比(病毒培养物)归类为阴性和阳性，示于图8。

病毒培养物病毒脱落的持续时间

估计加速因子(表示为达到阴性的时间与安慰剂达到阴性的时间相比的比例)显示化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组与安慰剂治疗相比病毒载量达到阴性的时间分别减少29％，28％，和37％(参见表18)。

表18：达到甲型流感阴性(TCID₅₀)的时间：加速失效时间模型；全分析集.

发热消退时间

发热消退时间定义为第一次给药研究产品直至温度等于或变得低于37.2℃(99.0°F)的小时时间。治疗组发热消退时间的Kaplan-Meier曲线提供于图9。

安全性

全部不良事件的总结

表19：随治疗出现的不良事件总结表；安全性集.

在治疗时间段和随访期间，在治疗组中小于10％的受试者报告单独不良事件(AEs)，例外是腹泻和恶心。在安慰剂，化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mg bid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组中6.9％(5/72)，6.8％(5/74)，27.0％(20/74)，和16.7％(12/72)受试者分别报告腹泻。在安慰剂，化合物(1)300mg bid，化合物(1)600mgbid，和化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid治疗组中0％，4.1％(3/74)，4.1％(3/74)，和11.1％(8/72)受试者分别报告恶心(表20)。

表20：具有随治疗出现的不良事件的受试者数量(％)；安全性集。

有关的其它不良事件

未报告死亡，然而已报告两例严重AEs(SAEs)。对于化合物(1)600mg bid治疗组的一位受试者，报告随治疗出现的中度AE(TEAE)即丙氨酸氨基转移酶增加。该SAE在第14天开始并据报告在第21周后消退。研究者将该事件视为与研究药物的相关性可疑。又一位安慰剂治疗组受试者报告血小板减少症的严重SAE并且研究者视为可能涉及研究药物。SAE开始于第63天和在5周后消退。

严重TEAEs的受试者总结提供于表19。未报告威胁生命的TEAE。

表21.随治疗出现的3级不良事件的受试者数量(％)；安全性集.

在治疗期间仅报告一例严重TEAE。一位安慰剂组受试者在治疗结束后报告血小板减少症；该TEAE是严重的且如上文所述。

八例其它严重事件被研究者认为可能涉及试验药物：中性粒细胞减少症和平衡障碍(安慰剂组)；血液肌酸磷酸激酶增加和腹泻(化合物(1)600mg bid基团)；和恶心，呕吐，出现蛋白尿，中性白细胞计数减少(化合物(1)600mg bid+奥塞米韦75mg bid)。其它严重TEAEs被视为无关或有疑问地涉及试验药物。

实验室发现

随治疗出现的3或4级最劣实验室毒性的总结提供于表22。

表22：随治疗出现的3或4级最劣毒性列表；安全性集。

在3级胆固醇增加、血红蛋白从基线变化、尿红细胞增加和尿蛋白增加方面观察到活性治疗组与安慰剂之间的明显差异，然而对有关TEAE来说并未观察到临床有关的差异。

结论

主要效力

在开始给药的7天内，用化合物(1)治疗引起统计学显著的和剂量依赖性的病毒载量AUC减少(qRT-PCR)。此外，与单独化合物(1)(600-mg剂量)相比，化合物(1)与奥塞米韦组合引起统计学显著的更低病毒载量AUC(qRT-PCR)。

次要效力

通过患者报告的结果评价Flu-iiQ发现达到7种主要流感症状消退的时间几乎没有区别。考虑到试验由于早期成功而在期中分析终止，每小组样本量相对较小，从而临床结果比较显示差异的效能较低。病毒培养物数据证实qRT-PCR结果，但与qRT-PCR数据相比显示达到阴性的时间更短。

安全性

化合物(1)一般是安全和良好耐受的。建立了有利的安全性特征。报告了腹泻发生率增加；在600mg化合物(1)(单一或组合治疗)组中更常见。考虑到实验室值、心电图和生命体征，并未指示安全性顾虑。

其它实施方式

应理解的是，虽然本发明已与其详述部分结合描述，前述描述是期望说明而非限制本发明范围，而本发明范围由所附权利要求的范围所定义。其它方面、优势和修饰也属于所附权利要求的范围。

Claims (30)

1.治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向感染流感的患者给予约200mg至约800mg每天2次化合物(1)或其药学上可接受的盐，其中化合物(1)具有结构：

2.权利要求1的方法，其中向患者给予化合物(1)的HCl盐的晶型。

3.权利要求2的方法，其中向患者给予约250mg至约750mg化合物(1)。

4.权利要求1的方法，其中每天给予患者化合物(1)或其药学上可接受的盐持续3至10天。

5.权利要求1的方法，其中流感病毒是甲型流感病毒。

6.权利要求1的方法，包括给予约600mg化合物(1)每天2次。

7.权利要求1-6中任一项的方法，还包括给予额外治疗剂。

8.权利要求7的方法，其中额外治疗剂是神经氨酸苷酶抑制剂。

9.权利要求8的方法，其中神经氨酸苷酶抑制剂是奥塞米韦或其药学上可接受的盐。

10.权利要求9的方法，还包括给予约50mg至约100mg奥塞米韦每天至少1次。

11.权利要求9的方法，包括给予约75mg奥塞米韦每天至少1次。

12.权利要求9的方法，包括共同给予约75mg奥塞米韦每天2次和所述化合物(1)或其药学上可接受的盐。

13.治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的方法，包括向感染流感的患者给予药物组合，所述药物组合包含约200mg至约800mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约50mg至约100mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐，每天至少1次，其中化合物(1)具有结构：

和

其中所述给予在所述患者的至少一种流感症状发作48至96小时内首次进行。

14.权利要求13的方法，其中所述给予在所述患者的所述流感症状发作约60至约96小时内首次进行。

15.权利要求13或14的方法，其中所述给予在所述患者的所述流感症状发作约72至约96小时内首次进行。

16.权利要求13-15中任一项的方法，其中流感症状包括至少一种选自下述的症状：鼻充血，咽喉痛，咳嗽，酸痛，疲劳，头痛，和寒战/出汗。

17.权利要求13-16中任一项的方法，其中所述组合包含约300mg至约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

18.权利要求13-17中任一项的方法，其中所述组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐。

19.权利要求13-18中任一项的方法，其中所述组合包含约75mg神经氨酸苷酶抑制剂。

20.权利要求19的方法，其中神经氨酸苷酶抑制剂是奥塞米韦或其药学上可接受的盐。

21.权利要求13-20中任一项的方法，其中所述组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐。

22.权利要求13-21中任一项的方法，其中所述组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐并且所述组合每天2次给予。

23.权利要求13-22中任一项的方法，其中所述组合包含约600mg化合物(1)或其药学上可接受的盐和约75mg奥塞米韦或其药学上可接受的盐，所述组合每天2次给予，和所述给予在所述流感的症状发作约72小时至约96小时内首次进行。

24.权利要求13-23中任一项的方法，其中所述组合包含化合物(1)的HCl盐的晶型。

25.权利要求13-24中任一项的方法，其中奥塞米韦或其药学上可接受的盐是奥塞米韦磷酸盐。

26.权利要求13-25中任一项的方法，其中所述组合每天给予患者持续3至10天。

27.权利要求13-26中任一项的方法，其中流感病毒是甲型流感病毒。

28.权利要求13的方法，其中所述给予在患者的氧饱和水平如脉冲血氧定量法所测已降至低于94％之后或者在已向患者给予补充氧之后首次进行。

29.用于治疗流感病毒感染或降低流感病毒感染严重性的试剂盒，其包括化合物(1)或其药学上可接受的盐或者包含化合物(1)或其药学上可接受的盐的药物组合物和包含用药信息的至少一页，其中所述用药信息包含权利要求1至28中任一项所描述的方法，而化合物(1)具有结构：

30.权利要求29的试剂盒，其中所述试剂盒包含化合物(1)的HCl盐的晶型。