EA037529B1 - Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа - Google Patents

Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа Download PDF

Info

Publication number
EA037529B1
EA037529B1 EA201500871A EA201500871A EA037529B1 EA 037529 B1 EA037529 B1 EA 037529B1 EA 201500871 A EA201500871 A EA 201500871A EA 201500871 A EA201500871 A EA 201500871A EA 037529 B1 EA037529 B1 EA 037529B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
influenza
pharmaceutically acceptable
virus
mhz
Prior art date
Application number
EA201500871A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500871A1 (ru
EA201500871A8 (ru
Inventor
Пол Чарифсон
Майкл П. Кларк
Упул К. Бандарадже
Рэнди С. Бетил
Джон Дж. Корт
Хунбо Дэн
Иоана Друту
Джон П. Даффи
Люк Фармер
Хуай Гао
Вэньсинь Гу
Дилан Х. Джейкобс
Джозеф М. Кеннеди
Марк В. Ледебур
Брайан Ледфорд
Франсуа Мальте
Эмануэле Перола
Тяньшэн Ван
М. Вудс Ваннамэйкер
Рэндал Бирн
Йи Чжоу
Чао Линь
Минь Цзян
Стивен Джоунс
Урсула А. Джерманн
Г. Салитуро Франческо
Дак-Йи Квон Энн
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42537408&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA037529(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA201500871A1 publication Critical patent/EA201500871A1/ru
Publication of EA201500871A8 publication Critical patent/EA201500871A8/ru
Publication of EA037529B1 publication Critical patent/EA037529B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретние относится к способу получения соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:i) взаимодействие соединения, имеющего формулус с получением соединения формулыii) удаление тозильной группы с последующей деэтерификацией сложноэфирной метильной группы с получением соединения формулы 1070. Получаемое соединение используется для лечения гриппа, ингибирования репликации вируса гриппа, снижения количества вирусов гриппа.

Description

Уровень техники
Грипп распространяется по всему миру во время сезонных эпидемий, ежегодно приводя к сотням тысяч смертельных случаев и к миллионам в годы пандемии. Например, три пандемии гриппа произошли в 20 веке, и погибли десятки миллионов людей, и каждая из этих пандемий была вызвана появлением нового штамма вируса в организме человека. Часто эти новые штаммы появляются в результате заражения людей существующим вирусом гриппа от других видов животных.
Грипп прежде всего передается от человека человеку посредством крупных, содержащих вирус капель, образующихся при кашле или чихании зараженного человека; эти крупные капли могут затем оседать на поверхностях слизистой оболочки верхних дыхательных путей восприимчивых людей, которые находятся рядом (например, в пределах приблизительно 6 футов) с зараженными людьми. Передача также может произойти посредством прямого или косвенного контакта с респираторными выделениями, например через касание поверхностей, зараженных вирусом гриппа и последующим касанием глаз, носа или рта. Взрослые могут передавать грипп другим людям в течение от 1 дня перед приобретением симптомов до приблизительно 5 дней после начала симптомов. Маленькие дети и люди с ослабленными иммунными системами могут быть инфицированы в течение 10 или более дней после проявления симптомов. Вирусы гриппа являются РНК-содержащими вирусами семейства ортомиксовирусов, которые включают пять родов: вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С, изавирус и тогото вирус. Вирус гриппа рода А имеет один вид, вирус гриппа А. Дикие водоплавающие птицы являются естественными носителями широкого ряда гриппа А. Иногда вирусы передаются к другим видам и могут затем вызывать опустошительные вспышки эпидемий в птицеводческом хозяйстве или дают начало пандемиям гриппа у людей. Вирусы типа А являются наиболее опасными человеческими болезнетворными микроорганизмами среди трех типов гриппа и вызывают наиболее тяжелые заболевания. Вирус гриппа А может подразделяться на различные серотипы, исходя из ответа антитела на эти вирусы. Подтвержденными у людей серотипами, упорядоченными в зависимости от количества известных смертельных случаев человека при пандемии, являются H1N1 (который вызвал испанский грипп в 1918), H2N2 (который вызвал азиатский грипп в 1957), H3N2 (который вызвал гонконгский грипп в 1968), H5N1 (угроза пандемии в сезон гриппа 2007-08), H7N7 (который имеет необычный зоонозный потенциал), H1N2 (эндемичный у людей и свиней), H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7. Вирус гриппа рода В имеет один вид, вирус гриппа В. Грипп В поражает только людей и менее распространен, чем грипп А. Единственным другим животным, которое, как известно, подвержено поражению инфекцией - гриппом В, являются тюлени. Этот тип гриппа мутируется со скоростью в 2-3 раза медленнее, чем тип А, и, соответственно, менее генетически разнообразен и имеет только один серотип гриппа В. В результате нехватки этого антигенного разнообразия уровень иммунитета к гриппу В обычно приобретается в раннем возрасте. Однако грипп В мутирует в достаточной степени, чтобы длительный иммунитет был невозможен. Эта пониженная скорость антигенного изменения в сочетании с его ограниченным кругом хозяев (ингибируя взаимное видовое антигенное изменение) гарантирует, что пандемии гриппа В не происходят.
Вирус гриппа рода С имеет один вид, вирус гриппа С, который поражает людей и свиней и может вызвать тяжелое заболевание и местные эпидемии. Однако вирус гриппа С менее распространен, чем другие типы, и обычно, как полагают, вызывает легкое заболевание у детей.
Вирусы гриппа А, В и С имеют очень сходную структуру. Вирусная частица составляет 80-120 нм в диаметре и обычно имеет приблизительно сферическую форму, хотя могут встречаться нитевидные формы. Необычно для вируса, его геном не является одним куском нуклеиновой кислоты; вместо этого он содержит семь или восемь частей сегментированной отрицательной смысловой РНК. Геном гриппа А кодирует 11 белков: гемагглютинин (НА, ГА), нейраминидазу (NA), нуклеопротеин (NP), Ml, M2, NS1, NS2 (NEP, НЭП), РА, РВ1, PB1-F2 и РВ2.
НА и NA являются большими гликопротеинами за пределами вирусных частиц. НА представляет собой лектин, который опосредует связывание вируса для нацеливания клеток и входа вирусного генома в целевую клетку, в то время как NA вовлечен в высвобождение вирусного потомства из инфицированных клеток, расщеплением сахаров, которые связывают зрелые вирусные частицы. Таким образом, эти белки были целями для противовирусных препаратов. Кроме того, они являются антигенами, к которым могут синтезироваться антитела. Вирусы гриппа А классифицируются на подтипы с учетом образования антител к НА и NA, формируя основу различий Н и N (см. выше) в, например, H5N1.
Грипп приводит к прямым материально-денежным затратам вследствие потери производительности и соответствующего медицинского лечения, а также к косвенным затратам на профилактические мероприятия. В Соединенных Штатах ежегодные совокупные затраты на грипп составляют более $10 миллиардов, в то же время, как полагают, будущая пандемия может привести к прямым и косвенным затратам, составляющим сотни миллиардов долларов. Профилактические затраты также высоки. Правительства во всем мире потратили миллиарды долларов США для планирования и подготовки к потенциальной пандемии птичьего гриппа H5N1, осуществляя расходы, связанные с приобретением лекарственных препаратов и вакцин, а также проведению учений в условиях чрезвычайных ситуаций и разработкой стратегии улучшения пограничного контроля.
Текущие средства лечения гриппа включают вакцинацию и химиотерапию или химиопрофилактику
- 1 037529 с противовирусными препаратами. Прививка против гриппа с вакциной против гриппа часто рекомендуется группам высокой степени риска, таким как дети и пожилые люди, или в люди, страдающие астмой, диабетом или заболеванием сердца. Однако существует вероятность быть привитым и все же заболеть гриппом. Каждый сезон создают новую вакцину против гриппа для некоторых определенных штаммов возбудителей гриппа, однако невозможно учесть все штаммы, активно инфицирующие людей во всем мире в течение этого сезона. Изготовителям требуется около шести месяцев для получения и производства миллионов доз, требуемых для борьбы с сезонными эпидемиями; иногда в течение этого времени, новый или неучтенный штамм распространяется и инфицирует людей, хотя они были привиты (как, например, с гриппом Fujian H3N2 в сезоне гриппа в 2003-2004). Также возможно быть инфицированным непосредственно перед прививкой и заболеть тем же самым штаммом, для защиты от которого предназначалась вакцина, поскольку для того, чтобы вакцина стала эффективной, требуется приблизительно две недели.
Далее, эффективность этих вакцин против гриппа является изменчивой. Полагают, что вследствие высокого уровня мутации вируса конкретная вакцина против гриппа обеспечивает защиту обычно в течение не более чем несколько лет. Вакцина, полученная в течение одного года, может быть неэффективной в следующем году, так как с течением времени вирус гриппа изменяется очень быстро и другие штаммы становятся доминирующими.
Кроме того, из-за отсутствия РНК корректирующих ферментов, РНК зависимая РНК полимераза гриппа вРНК делает ошибку и вставляет один нуклеотид через примерно каждые 10 тысяч нуклеотидов, что приблизительно равно длине вРНК гриппа. Следовательно, почти каждый недавно полученный вирус гриппа представляет собой мутант-антигенный дрейф. Деление генома на восемь отдельных сегментов вРНК допускает смешивание или реклассификацию вРНК, если более чем одна вирусная линия инфицирует отдельную клетку. Полученное быстрое изменение генетики вируса дает антигенные сдвиги и позволяет вирусу инфицировать новый вид организма хозяина и быстро преодолевать защитный иммунитет.
Для лечения гриппа могут также быть использованы противовирусные препараты, ингибиторы нейраминидазы, которые являются особенно эффективными, однако вирусы могут вырабатывать резистентность к стандартным противовирусным лекарственным средствам. Таким образом, все еще существует необходимость в лекарственных средствах для лечения инфекций гриппа, например необходимость в лекарственных средствах с широким терапевтическим окном и/или с пониженной восприимчивостью к вирусному титру.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение в основном относится к получению соединения для лечения гриппа, ингибирования репликации вируса гриппа, снижения количества вирусов гриппа и к соединению. Настоящее изобретение относится к новому соединению, а именно к (2S,3S)-3-((2-(5-фтор-1Н-пuрроло[2,3b]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)амино)бицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоте
или его фармацевтически приемлемой соли и способу его получения.
Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения количества вирусов гриппа в биологическом образце. Способ включает введение в указанный биологический образец эффективного количества соединения, представленного структурной формулой 1070, а именно (2S,3S)-3-((2-(5-фтор-1Нпирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4-ил)амино)бицикло[2,2,2]октан-2-карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1070 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или разбавитель.Также предложено применение соединения, описанного здесь, при производстве лекарственного средства для снижения количества вирусов гриппа в биологическом образце.
В описании представлены фигуры и таблицы, в которых приводятся сведения, демонстрирующие свойства и факт получения соединения 1070 настоящего изобретения и его аналогов.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий процентный состав выживших мышей Balb/c (45-недельного возраста) в профилактическом исследовании, в котором начальная доза соединения 514 (100 мг/кг) или только разбавитель (0,5% метилцеллюлоза/0,5% твин 80) вводились за 2 ч до инфицирования перорально принудительно (10 мл/кг) и введение продолжалось дважды в день в течение 5 дней;
- 2 037529 фиг. 2 представляет собой график, показывающий процентный состав выживших мышей Balb/c (45-недельного возраста) в исследовании терапевтического лечения, в котором соединение 588 (200 мг/кг) или только разбавитель вводились перорально принудительно через 24 ч после инфицирования и введение продолжалось дважды в день в течение 10 дней;
фиг. 3-8 представляют собой таблицы, характеризующие соединение 1070 и некоторые конкретные соединения его аналоги.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, главным образом, относится к способу получения (варианты) соединения 1070.
Один из способом получения соединения 1070
или его фармацевтически приемлемой соли, включает стадии: i) взаимодействие соединения, имеющего формулу
с
с получением соединения формулы и
ii) удаление тозильной группы с последующей деэтерификацией сложноэфирной метильной группы с получением соединения формулы 1070.
Другой способ получения соединения 1070
или его фармацевтически приемлемой соли включает стадии: i) взаимодействие соединения формулы
- 3 037529
с соединением формулы с получением соединения формулы:
ii) удаление тозильной группы с последующей деэтерификацией сложноэфирной метильной группы с получением соединения формулы 1070.
Соединение 1070 или его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые композиции, содержащие такое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, используются для снижения количества вирусов гриппа (уменьшение титра вируса) в биологическом образце.
Соединение настоящего изобретения, описанное в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть использованы для снижения вирусного титра в биологическом образце (например, инфицированной клеточной культуре).
Используемые в настоящем документе термины состояние, обусловленное вирусом гриппа, инфекция - грипп или грипп используются взаимозаменяемо для обозначения заболевания, вызванного инфекцией вируса гриппа.
Грипп представляет собой инфекционное заболевание, которое поражает птиц и млекопитающих, вызванное вирусами гриппа. Вирусы гриппа представляют собой РНК-содержащие вирусы семейства ортомиксовирусов, которые включают пять родов: вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С, изавирус и тоготовирус. Род вируса гриппа А имеет одну разновидность - вирус гриппа А, который может подразделяться на различные серотипы, исходя из ответа антитела на эти вирусы: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 и H10N7. Род вируса гриппа В имеет одну разновидность - вирус гриппа В. Грипп В почти исключительно инфицирует людей и менее распространен, чем грипп А. Род вируса гриппа С имеет одну разновидность - вирус гриппа С, который инфицирует людей и свиней и может вызвать тяжелое заболевание и локальные эпидемии. Тем не менее, вирус гриппа С менее распространен, чем другие типы и обычно, как представляется, вызывает легкое заболевание у детей. В некоторых вариантах осуществления изобретения грипп или вирусы гриппа ассоциированы с вирусом гриппа А или В. В некоторых вариантах осуществления изобретения грипп или вирусы гриппа ассоциированы с вирусом гриппа А. В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения вирусом гриппа А является H1N1, H2N2, H3N2 или H5N1.
У человека обычными симптомами гриппа являются озноб, жар, фарингит, мышечные боли, сильная головная боль, кашель, вялость и общий дискомфорт. В более серьезных случаях грипп вызывает пневмонию, которая может привести к смерти, особенно у маленьких детей и пожилых людей. Хотя его часто путают с простудой, грипп представляет собой более серьезное заболевание и вызывается различными типами вируса. Грипп может вызвать тошноту и рвоту, особенно у детей, но эти симптомы более типичны для несвязанного с гриппом гастроэнтерита, который иногда называют желудочным гриппом или 24-часовым гриппом.
Симптомы гриппа могут начаться внезапно в течение одного-двух дней после инфицирования. Обычно первыми симптомами являются озноб или ощущение холода, однако при инфицировании также
- 4 037529 обычно в начале возникает повышение температуры тела в пределах 38-39°С (приблизительно 100103°F). Многие люди настолько больны, что они прикованы к постели в течение нескольких дней, испытывая мучения и боли во всем организме, наиболее сильные в спине и ногах. Симптомы гриппа могут включать боли в организме, в частности в суставах и горле, сильное ощущение холода и повышение температуры, утомление, головную боль, раздраженные слезоточивые глаза, покраснение глаз, кожного покрова (особенно лица), полости рта, горла и носа, боль в животе (у детей с гриппом В). Симптомы гриппа являются неспецифическими, перекрываясь многими патогенами (грипп-подобными заболеваниями). Обычно для подтверждения диагноза необходимы данные лабораторных исследований. Термины заболевание, расстройство и состояние могут в настоящем документе быть использованы взаимозаменяемо и относятся к медицинскому или патологическому состоянию, опосредованному вирусом гриппа.
Используемые в настоящем документе термины субъект и пациент используются взаимозаменяемо. Термины субъект и пациент относятся к животному (например, птицам, таким как курица, перепел или индейка, или млекопитающим), в частности млекопитающему, включая неприматов (например, коров, свиней, лошадей, овец, кроликов, морских свинок, крыс, кошек, собак мышей) и приматов (например, обезьян, шимпанзе и человека) и, более конкретно, человека. В одном варианте осуществления субъект представляет собой животное, не принадлежащее к человеческому роду, такое как сельскохозяйственное животное (например, лошадь, корова, свинья или овца) или домашнее животное (например, собака, кошка, морская свинка или кролик). В предпочтительном варианте осуществления субъект представляет собой человека.
Используемый в настоящем документе термин биологический образец включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал биопсии, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
Используемое в настоящем документе выражение множественность заражения или MOI обозначает соотношение инфекционных агентов (например, фаг или вирус) к инфекционным мишеням (например, клетка). Например, в случае группы клеток, зараженных частицами вирусной инфекции, множественность заражения или MOI представляет собой соотношение, определенное числом частиц вирусной инфекции, находящихся в клетке, деленное на число клеток-мишеней, присутствующих в этой клетке.
Используемый в настоящем документе термин ингибирование репликации вирусов гриппа включает как снижение количества вирусных репликаций (например, снижение по меньшей мере на 10%), так и полное подавление вирусных репликаций (т.е. 100% снижение количества вирусных репликаций). В некоторых вариантах осуществления репликация вирусов гриппа ингибируется по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%.
Репликация вируса гриппа может быть определена любым подходящим методом, хорошо известным в данной области. Например, может быть определен титр вируса гриппа в биологическом образце (например, инфицированной клеточной культуре) или у человека (например, титр вируса в легких у пациента). Более конкретно, для исследований с использованием клеток в каждом случае клетки культивируют in vitro, вирус добавляют к культуре в присутствии или в отсутствие испытуемого вещества и после соответствующего периода времени определяют вирус-зависимую критическую точку. Для типичных исследований могут быть использованы клетки Madin-Darby canine kidney (MDCK) и штамм гриппа, адаптированный к стандартной тканевой культуре, A/Puerto Rico/8/34. Первый тип исследования клеток, который может быть использован в изобретении, основан на гибели инфицированных клеток-мишеней, процесс, называемый цитопатическим эффектом (СРЕ), где вирусная инфекция вызывает экстракцию ресурсов клетки и возможный лизис клетки. В первом типе исследования клеток инфицируют небольшую фракцию клеток в лунках титрационного микропланшета (обычно 1/10-1/1000), вирусу позволяют пройти несколько циклов репликации в течение 48-72 ч, затем определяют количество погибших клеток, оценивая снижение в клеточном содержании АТР по сравнению с незараженными контрольными. Второй тип исследования клеток, который может быть использован в изобретении, основан на умножении вирус-специфичных РНК молекул в инфицированных клетках, используя уровни РНК, которые непосредственно измеряют, применяя метод разветвленной ДНК-гибридизации (bDNA). Во втором типе клеточных исследований небольшое количество клеток сначала инфицируют в лунках титрационного микропланшета, вирус оставляют реплицироваться в инфицированных клетках и распространятся в дополнительные ряды клеток, затем клетки лизируются, и определяют содержащие РНК вирусов. Это исследование останавливают преждевременно, обычно через 18-36 ч, в то время как все клетки-мишени все еще жизнеспособны. Вирусную РНК количественно анализируют путем гибридизации со специфическими олигонуклеотидными зондами, покрывающими поверхность лунок планшета для исследований, с последующим усилением сигнала путем гибридизации с дополнительными зондами, связанными с репортерным ферментом.
Используемый в настоящем документе титр вируса (или титр) представляет собой показатель вирусной концентрации. При установлении титра можно использовать последовательное разведение с по
- 5 037529 лучением из аналитической процедуры приблизительных количественных данных, которые по существу оцениваются только как положительные или отрицательные. Титр соответствует наибольшему коэффициенту разведения, который все еще приводит к показаниям с положительным знаком; например положительные показания в первых 8 последовательных двойных растворениях переводят на титр 1:256. Конкретным примером является вирусный титр. Для установления титра необходимо выполнить несколько разведений, например 10'1, 10-2, 10-3, ..., 10-8. Самая низкая концентрация вируса, при которой все еще инфицируются клетки, является титром вируса.
Используемые в настоящем документе термины лечение и лечить относятся как к терапевтическому, так и к профилактическому лечению. Например, терапевтическое лечение включает уменьшение или ослабление развития, тяжести и/или продолжительности состояний, опосредованных вирусами гриппа, или улучшение одного или нескольких симптомов (в частности, одного или нескольких видимых симптомов) состояний, опосредованных вирусами гриппа, полученных в результате введения одного или нескольких терапевтических средств (например, одного или нескольких терапевтических средств, таких как соединение или композиция по изобретению). В конкретных вариантах осуществления терапевтическое лечение включает улучшение по меньшей мере одного измеряемого физического параметра состояния, обусловленного вирусом гриппа. В других вариантах осуществления терапевтическое лечение включает подавление развития состояния, опосредованного вирусом гриппа, или физически, например путем стабилизации видимого симптома, или физиологически, например стабилизацией физического параметра, или обоими. В других вариантах осуществления терапевтическое лечение включает сокращение или стабилизацию инфекций, опосредованных вирусом гриппа. Противовирусные препараты могут применяться группой людей, подвергаемых лечению, которые уже болеют гриппом, для уменьшения тяжести симптомов и сокращения количества дней, в течение которых они больны.
Термин химиотерапия относится к применению лекарственных препаратов, например низкомолекулярных препаратов (не вакцин) для лечения расстройства или заболевания.
Используемые в настоящем документе термины профилактика или профилактическое применение и профилактическое лечение относятся к любой медицинской или санитарной процедуре, цель которой состоит в том, чтобы предотвратить, а не лечить или подвергать терапии заболевание. Используемые в настоящем документе термины предотвращать, предотвращение и предотвращающий относятся к снижению риска приобретения или развития данного состояния, или снижению или устранению рецидива, или указанного состояния у субъекта, который не является больным, но который был около или может находиться около больного человека. Термин химиопрофилактика относится к применению лекарственных препаратов, например низкомолекулярных препаратов (не вакцин) для профилактики расстройства или заболевания.
Используемый в настоящем документе термин профилактическое применение относится к применению в ситуациях, в которых была обнаружена вспышка эпидемии, для предотвращения контактной инфекции или распространения инфекции в местах, где большое количество людей, которые имеют высокий риск приобретения серьезных осложнений гриппа, находятся в близком контакте друг с другом (например, в больничной палате, детском саду, тюрьме, доме престарелых и т.д.). Она также включает применение среди группы людей, которые нуждаются в защите от гриппа, но которые любо не получают защиту после прививки (например, из-за слабой иммунной системы), или в случае, когда вакцина недоступна им, или когда они не могут получить вакцину из-за побочных эффектов. Указанный термин включает также применение в течение двух недель после прививки, поскольку в течение этого времени вакцина все еще неэффективна. Профилактическое применение может также включать воздействие на человека, который не болен гриппом или не имеет высокого риска приобретения осложнений, для снижения вероятности инфицирования гриппом и передачи его человеку, имеющему высокий риск заболевания и находящегося в тесном контакте с ним (например, работники системы здравоохранения, персонал домов престарелых и т.д.).
В соответствии с определением американского CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний) вспышка гриппа определяется как внезапное усиление острого лихорадочного заболевание дыхательных путей (AFRI), происходящее в течение 48-72 ч в группе людей, которые находятся в непосредственной близости друг от друга (например, в одном учреждении, предоставляющем возможность проживания и получения услуг по уходу, в одной семье и т.д.) сверх нормальной фоновой величины или когда любой человек в группе людей имеет положительный результат на грипп. Один случай подтвержденного гриппа любым методом тестирования рассматривается как вспышка эпидемии.
Кластер определяется как группа из трех или более случаев AFRI, происходящего в течение 48-72 ч в группе людей, которые находятся в непосредственной близости друг от друга (например, в одном учреждении, предоставляющем возможность проживания и получения услуг по уходу, в одной семье и т.д).
Используемые в настоящем документе термин индексный случай, первичный случай или нулевой пациент обозначают первого пациента в популяционной группе эпидемиологического исследования. В большинстве случаев при употреблении в отношении таких пациентов в эпидемиологических исследованиях термин не печатается с заглавной буквы. Когда термин используют для обращения к кон
- 6 037529 кретному человеку, то вместо имени этого человека в отчете об определенном исследовании термин употребляют с заглавной буквы, например Нулевой пациент. Часто ученые ищут индексный случай, чтобы определить, каким образом болезнь распространялась и какая емкость содержит болезнь между вспышками эпидемии. Следует учесть, что индексный случай является первым пациентом, который указывает на присутствие вспышки эпидемии. Более ранние случаи могут быть найдены и помечены первично, вторично, третично и т.д. Соединение 1070 по изобретению может являться профилактической или упреждающей мерой для пациента, в частности для человека, имеющего склонность к осложнениям в результате инфицирования вирусом гриппа. Используемый в настоящем документе термин упреждающий, как, например, в упреждающем применение, упреждающе и т.д., относится к профилактическому применению в ситуациях, в которых был подтвержден индексный случай или вспышка эпидемии, для предотвращения распространения инфекции у остальной части сообщества или группы населения.
Используемый в настоящем документе термин эффективное количество относится к количеству, достаточному для вызывания желаемого биологического ответа. В настоящем изобретение желаемый биологический ответ должен подавлять репликацию вируса гриппа, снижать количество вирусов гриппа или уменьшать или ослаблять тяжесть, продолжительность, развитие или начало инфекции вирусами гриппа, предотвращать распространение инфекции вирусами гриппа, предотвращать рецидив, развитие, начало или развитие симптома, связанного с инфекцией вирусами гриппа, или усиливать или улучшать профилактический или терапевтический эффект(ы) других терапевтических средств, применяемых против инфекций гриппа А. Точное количество соединения, вводимого субъекту, будет зависеть от способа введения, вида и тяжести инфекции и признаков субъекта, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, вес тела и переносимость лекарственных препаратов. Специалист в данной области будет способен определить соответствующие дозы в зависимости от этих и других факторов. При совместном введении с другими противовирусными средствами, например при совместном введении с противогриппозным лекарственным средством, эффективное количество дополнительного средства будет зависеть от типа используемого лекарственного средства. Подходящие дозы известны для одобренных средств и могут быть определены специалистом в данной области в соответствии с состоянием субъекта, типом заболевания(ий), подвергаемого лечению, и количеством применяемого соединения, описанного в настоящем документе. В случаях когда количество точно не определено, эффективное количество должно быть расчетным. Например, соединение может быть введено субъекту в пределах дозы, составляющей от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг веса тела/сутки для терапевтического или профилактического лечения. Как правило, режимы дозирования могут быть выбраны в зависимости от ряда факторов, включая заболевание, подвергаемое лечению, и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; функционирование почек и печени субъекта; и конкретное применяемое соединение или его соль, продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в сочетании или совместно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Специалист в данной области легко определит и назначит эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, для лечения, предупреждения, ингибирования (полностью или частично) или подавления развития заболевания.
Дозы соединения, описанного в настоящем документе, могут находиться в пределах от около 0,01 до около 100 мг/кг веса тела/сутки, от около 0,01 до около 50 мг/кг веса тела/сутки, от около 0,1 до около 50 мг/кг веса тела/сутки или от около 1 до около 25 мг/кг веса тела/сутки. Понятно, что суммарное дневное количество соединения может быть введено однократной дозой или может быть введено многократными дозами, например дважды в день (например, каждые 12 ч), три раза в день (например, каждые 8 ч) или четыре раза в день (например, каждые 6 ч).
Для терапевтического лечения описанное в настоящем документе соединение может быть введено пациенту в течение, например, 48 ч (или в течение 40 ч, или менее чем 2 дня, или менее чем 1,5 дня, или в течение 24 ч) при появлении симптомов (например, заложенность носа, боль в горле, кашель, боли, утомление, головные боли и лихорадка/потоотделение).
Терапевтическое лечение может длиться в течение любого соответствующего периода времени, например в течение 5 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней и так далее. Для профилактического лечения во время вспышки эпидемии в сообществе описанные в настоящем документе соединение может быть введено пациенту в течение, например, 2 дней при появлении симптомов в индексном случае, и введение может продолжаться в течение любого соответствующего периода времени, например в течение 7 дней, 10 дней, 14 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 42 дней и так далее.
В изобретении могут быть использованы различные типы способов введения, и далее они подробно описаны в части изобретения под название Способы введения.
Комбинированная терапия
Эффективное количество может быть получено в способе или фармацевтической композиции по изобретению, использующей соединение 1070 или его фармацевтически приемлемую соль отдельно или в сочетании с дополнительным количеством подходящего терапевтического средства, например проти
- 7 037529 вовирусного средства или вакцины. При применении комбинированной терапии эффективное количество может быть получено, используя основное количество соединения 1070 или его фармацевтически приемлемую соль и дополнительное количество вспомогательного терапевтического средства (например, противовирусного средства или вакцины). В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение 1070 и вспомогательное терапевтическое средство, каждое, вводят в эффективном количестве (т.е. каждое в количестве, которое было бы терапевтически эффективным при отдельном самостоятельном введении). В другом варианте осуществления изобретения соединение, вспомогательное терапевтическое средство, каждое, вводят в количестве, которое самостоятельно не обеспечивает терапевтический эффект (субтерапевтическая доза). Соединение 1070 может быть введено в эффективном количестве, тогда как вспомогательное терапевтическое средство вводят в субтерапевтической дозе. Также соединение 1070 может быть введено в субтерапевтической дозе, тогда как вспомогательное терапевтическое средство, например подходящее средство для лечения злокачественной опухоли, вводят в эффективном количестве.
Используемые в настоящем документе термины в сочетании или совместное введение могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к применению более чем одного лекарственного средства (например, одного или нескольких профилактических и/или терапевтических средств). Используемые термины не ограничивают порядок, в котором лекарственные средства (например, профилактические и/или терапевтические средства) вводят субъекту. Совместное введение включает введение основного и дополнительного количеств соединений для совместного введения по существу одновременно, например, в фармацевтической композиции для однократного введения, например капсуле или таблетке, имеющей постоянное соотношение основного и дополнительного количеств, или отдельных капсулах для многократного введения или таблетках для каждого из соединений. Кроме того, такое совместное введение также включает введение каждого соединения последовательно в любом порядке.
Соединение настоящего изобретения может использоваться в способах комбинированной терапии для ингибирования репликации вирусов гриппа в биологических образцах или для лечения или предупреждения инфекции вирусов гриппа у пациентов, используя соединение или фармацевтические композиции по изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по изобретению также включают композиции, содержащие ингибитор репликации вируса гриппа по настоящему изобретению в сочетании с противоворусным соединением, демонстрирующим активность против вируса гриппа.
Способы применения соединений и композиций по изобретению также включают сочетание химиотерапии с соединением или композицией или сочетание соединения или композиции по настоящему изобретению с другим противовирусным средством и профилактической прививкой вакцины против гриппа.
В случае, когда совместное введение включает раздельное введение основного количества соединения 1070 и дополнительного количества вспомогательного терапевтического средства, соединение вводят достаточно близко по времени для получения желаемого терапевтического эффекта. Например, период времени между каждым введением, которое может дать желаемый терапевтический эффект, может находиться в пределах от нескольких минут до нескольких часов и может быть определено, принимая во внимание свойства каждого из соединений, такие как эффективность, растворимость, биодоступность, период полувыведения из плазмы и кинетический профиль. Например, соединение 1070 и дополнительное терапевтическое средство может быть введено в любом порядке в течение около 24 ч друг за другом, в течение около 16 ч друг за другом, в течение около 8 ч друг за другом, в течение около 4 ч друг за другом, в течение около 1 ч друг за другом или в течение около 30 мин друг за другом.
Кроме того, в частности, основное лекарственное средство (например, профилактическое или терапевтическое средство, такое как соединение по изобретению) может быть введено за, например, 5 мин, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до, сопутствующе с или после, например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель, введения дополнительного лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства, такого как противоопухолевое средство) субъекту.
Понятно, что способ совместного введения основного количества соединения 1070 и дополнительного количества вспомогательного терапевтического средства может обеспечить усиленный или синергетический терапевтический эффект, где эффект совместного введения является более значительным, чем аддитивный эффект, который получают от раздельного введения основного количества соединения и дополнительного количества вспомогательного терапевтического средства.
Используемый в настоящем документе термин синергетический относится к сочетанию соединения по изобретению и другого терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического средства), которое является более эффективным, чем аддитивные эффекты терапевтических средств. Синергетический эффект сочетания терапевтических средств (например, сочетание профилактических или терапевтических средств) может позволить применение более низких доз одного или нескольких терапевтических средств и/или снизить частоту введения субъекту указанных терапевтических
- 8 037529 средств. Возможность применения более низких доз терапевтического средства (например, профилактического или терапевтического средства) и/или снижение частоты введения указанного терапевтического средства может снизить токсичность, связанную с введением указанного терапевтического средства субъекту без снижения эффективности указанного терапевтического средства при профилактике, контроле или лечении расстройства. Кроме того, синергетический эффект может привести к улучшенной эффективности средств при предупреждении, контроле или лечении расстройства. И наконец, синергетический эффект сочетания терапевтических средств (например, сочетание профилактических или терапевтических средств) может устранить или ослабить вредные или нежелательные побочные эффекты, связанные с применением того или иного терапевтического средства отдельно.
В случае, когда комбинированное терапевтическое средство использует соединение по настоящему изобретению в сочетании с вакциной против гриппа, оба терапевтических средства могут быть введены таким образом, чтобы период времени между каждым введением мог быть более длительным (например, дни, недели или месяцы). Наличие синергетического эффекта может быть определено, используя подходящие методы оценки взаимодействия лекарственных средств. Подходящие методы включают, например, уравнение Sigmoid-Emax (Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), уравнение аддитивности Loewe (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) и уравнение усредненной эффективности (Chou, Т.С. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Каждое уравнение, указанное выше, может быть применено с экспериментальными данными для построения соответствующего графика, для помощи в оценке эффектов сочетания терапевтических средств. Соответствующие графики, связанные с указанными выше уравнениями, представляют собой кривую зависимости эффекта от концентрации, изоболограмму и кривую индекса сочетания, соответственно.
Конкретные примеры веществ, которые могут быть введены совместно с соединением, описанным в настоящем документе, включают ингибиторы нейраминидазы, такие как осельтамивир (Tamiflu®) и Zanamivir (Rlenza®), блокаторы ионных каналов вируса (М2 белок), такие как амантадин (Symmetrel®) и римантадин (Flumadine®), и противовирусные препараты, описанные в WO 2003/015798, включая Т-705, находящийся в процессе разработки японской компанией Toyama Chemical. (См. также Ruruta et al. , Antiviral Reasearch, 82: 95-102 (2009), T-705 (флавипиравир) родственные соединения: новые широкого спектра ингибиторы РНК вирусных инфекций). В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящем документе соединения могут быть введены совместно с обычной вакциной против гриппа.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано в качестве ингибиторов репликации вируса гриппа в биологических образцах. Указанные соединения также могут быть использованы для снижения количества вирусов гриппа (вирусный титр) в биологическом образце или у пациента. Они также могут быть использованы при терапевтическом и профилактическом лечении инфекций, вызванных вирусом гриппа в биологическом образце или у пациента.
Определения и общая методика
Для целей настоящего изобретения, химические элементы указаны в соответствии с периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry и Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, и March's Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., Ed.: Smith, M. В. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее описание в виде ссылок.
Если не указано иного, структура, указанная в настоящем описании, подразумевает также охват всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных, цис-транс, конформационных и ротационных) форм структуры. Например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (Е)-изомеры по двойной связи и (Z)- и (Е)-конформационные изомеры включены в данное изобретение, если только какой-то из изомеров не изображен конкретно. Таким образом, индивидуальные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные, цис/транс, конформационные и ротационные смеси настоящего соединения входит в объем изобретения.
Соединение 1070 может находиться в таутомерной форме. Изотопно обогащенное соединение 1070 может использоваться, например, в качестве аналитических инструментов или образцов в биологических образцах. Соединение, особенно дейтерированные аналоги, также могут быть использованы в терапии.
Соединение, описанное в настоящем описании, может существовать в свободном виде или, когда приемлемо, в виде солей. Указанные соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, являются особенно интересными, поскольку используются при введении соединений, описанных ниже в медицинских целях. Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, используются в способах получения, при выделении и очистке и, в некоторых случаях, для выделения стереомерных форм соединений по изобретению или промежуточных соединений.
Как используется в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям соединения, которое по медицинской оценке подходят для применения путем контактирования с тканями людей и низших животных без побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение, аллергические реакции и тому подобное, и являются соразмерными в соотношении разумный успех/риск.
- 9 037529
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S. M. Berge et al. подробно описали фармацевтически приемлемые соли в работе J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 119, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединения 1070, включают производные подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Эти соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений.
Когда соединение, описанное в настоящем описании, содержит основную группу или достаточно основный биоизостер, соли добавления кислот могут быть получены путем 1) взаимодействия очищенного соединения в его свободной основной формы с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения образовавшейся таким образом соли. На практике, соли добавления кислот могут быть более удобной формой для применения, а использование солевой формы по существу равняется применению формы свободного основания.
Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей добавления кислот являются соли, образованные аминогруппой с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или используя другие способы, применяемые в данной области, такие как обмен ионами. Другие фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гликолят, глюконат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, птолуолсульфонат, ундеканоат, валерат и тому подобное.
Соединение, описанное здесь, содержит карбоксигруппу или достаточно кислотную биостеру, может образовывать соли добавления оснований путем 1) взаимодействия очищенного соединения в его кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения полученной таким образом соли. На практике использование соли добавления оснований может быть более удобным, а применение солевой формы по существу равняется применению формы свободной кислоты. Соли, производные приемлемых оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия, лития и калия), щелочноземельных металлов (например, магния и кальция), аммония и N+(С1-4алкил)4. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию описанных здесь соединений, содержащих основные азотные группы. С помощью такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соли добавления оснований включают фармацевтически приемлемые соли металлов и амина. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Соли натрия и калия обычно предпочтительны. Далее, фармацевтически приемлемые соли включают, когда подходит, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и катионов аминов, образованные с участием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Подходящие соли добавления неорганических оснований получали исходя из оснований на основе металла, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка и тому подобное. Подходящие соли добавления амина получали исходя из аминов, которые часто используются в медицинской химии ввиду их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения. Аммиак, этилендиамин, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметилгидроксид аммония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиетиламин, N-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, дициклогексиламин и тому подобное.
Другие кислоты и основания, хотя и не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы для получения солей, используемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений, описанных в настоящем описании, и их фармацевтически приемлемых солей добавления кислот или оснований.
Следует учесть, что данное изобретение включает смеси/сочетания различных фармацевтически приемлемых солей, а также смеси/сочетания соединения в свободной форме и форме фармацевтически приемлемых солей.
Фармацевтические композиции
Соединение, описанноее здесь, может входить в состав фармацевтических композиций, которые дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, вспомогательное средство или разбавитель. В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к
- 10 037529 фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, описанное выше, и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, вспомогательное средство или разбавитель. В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель, вспомогательное средство или разбавитель. Фармацевтически приемлемые носители включают, например, фармацевтические растворители, инертные наполнители или носители, подходящим образом подобранные с учетом предполагаемой формы введения и в соответствии с общеизвестной фармацевтической практикой.
Эффективное количество включает терапевтически эффективное количество и профилактически эффективное количество. Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному при лечении и/или ослабляющему вирусную инфекцию гриппа у пациента, зараженного гриппом. Термин профилактически эффективное количество относится к количеству, эффективному при профилактике и/или существенно снижающему вероятность или величину вспышки вирусной инфекции гриппа. Конкретные примеры эффективных количеств описаны выше в разделе, озаглавленном Применение описанных соединений.
Фармацевтически приемлемый носитель может содержать инертные ингредиенты, которые не слишком ингибируют биологическую активность соединений. Фармацевтически приемлемый носители должны быть биосовместимыми, например нетоксичными, невоспалительными, неиммуногенными или избегать другие нежелаемые реакции или побочные эффекты при введении субъекту. Могут быть использованы стандартные методы фармацевтических препаратов.
Фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или индифферентное вещество, как используется в настоящем описании, включают любой и все растворители, разбавители или другое жидкое индифферентное вещество, диспергаторы или суспенгаторы, поверхностно-активные агенты, придающие изотоничность средства, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества и тому подобное, как требуется для желаемой конкретной дозированной формы. В работе Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные методы для их получения. За исключением случаев, когда среда обычного носителя несовместима с описанными в настоящем документе соединениями, например, когда среда оказывает любое нежелательное биологическое воздействие или иным образом неблагоприятно взаимодействует с любым другим(ими) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение предусмотрено в объеме настоящего изобретения. Используемая в настоящем документе фраза побочные эффекты включает нежелательные и отрицательные эффекты применения лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства). Побочные эффекты всегда являются нежелательными, но нежелательные эффекты необязательно являются неблагоприятными. Отрицательный эффект применения лекарственного средства (например, профилактического или терапевтического средства) может быть вредным или дискомфортным или опасным. Побочные эффекты включают, но ими не ограничиваются, жар, озноб, сонливость, желудочно-кишечные расстройства (включая желудочные и кишечные изъязвления и эрозии), тошноту, рвоту, нейротоксичность, нефротоксичность, почечные расстройства (включая такие состояния, как папиллярный некроз и хронический интерстициальный нефрит), печеночные расстройства (включая повышение уровней печеночного фермента в сыворотке), миелотоксичность (включая лейкопению, миелосупрессию, тромбоцитопению и анемию), сухость во рту, привкус металла, пролонгирование беременности, слабость, сонливость, боль (включая мышечную боль, боль в костях и головную боль), потерю волос, астению, головокружение, экстрапирамидальные симптомы, акатизию, сердечно-сосудистые нарушения и сексуальную дисфункцию. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей включают, но этим не ограничиваются, ионобменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки крови (такие как сывороточный альбумин человека), буферирующие вещества (такие как твин 80, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия), частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты (такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия или соли цинка), коллоидный силикагель, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; инертные наполнители, такие как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; подсолнечное масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как натрийлаурилсульфат и магнийстеарат, а также в композиции могут
- 11 037529 присутствовать окрашивающие агенты, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты, в соответствии с нормами составления препаратов.
Способы введения
Соединение и фармацевтически приемлемые композиции, описанные выше, могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде пудры, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спреев или тому подобное, в зависимости от серьезности подвергаемой лечению инфекции.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, но этим не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, широко используемые в данной области, такие как, например, воду или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло хлопковых семян, арахиса, кукурузное, зерен пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать вспомогательные средства, такие как увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подслащивающие агенты, ароматизаторы и отдушки.
Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть изготовлены в соответствии с известными методами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие вещества. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой раствор для инъекций, суспензию или эмульсию в нетоксически парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Кроме приемлемых разбавителей и растворителей, могут быть использованы вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, обычным образом в качестве растворителя или суспендирующей среды могут быть использованы стерильные твердые масла. Для этой цели может быть использовано любое смешанное твердое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекций используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъекционные препараты могут быть стерилизированы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, или путем включения стерилизующих агентов в форму стерильной твердой композиции, которая перед использованием может быть растворена или диспергирована в стерильной воде или иной стерильной инъекционной среде.
Для пролонгирования действия соединения, описанного здесь, часто бывает желательным замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения зависит от скорости их растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размеров кристаллов и от кристаллической формы. Альтернативно, замедление абсорбции парентерально вводимой формы соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном разбавителе. Инъецируемые депо-формы готовят получением микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера, а также природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения соединения может быть контролируемой. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортосложные эфиры) и поли(ангидриды). Депо инъецируемые препараты также получают включением соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композициями для ректального или вагинального введения являются в частности, суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений, описанных здесь, с подходящими не оказывающими вредного воздействия эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиториальный воск, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождает активное соединение.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат и/или а) наполнители или добавки, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и силиконовая кислота, b) связующие, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнители, такие как глицерин, d) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедляющие растворение агенты, такие как парафин, f) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения, g) увлажняющие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) аб- 12 037529 сорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина, и i) придающие скользкость агенты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма также может включать буферирующие агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также в качестве полиэтиленгликолей высокого молекулярной массы и тому подобное. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытием и оболочкой, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области производства фармацевтических препаратов. Они необязательно могут содержать придающие матовость агенты и также могут быть композицией, которая высвобождает только активный(е) ингредиент(ы), или, предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, с задержкой. Примеры встраивающихся композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли высокой молекулярной массы и тому подобное.
Активное соединение также может быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, как указано выше. Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть изготовлены с покрытием и оболочкой, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области производства фармацевтических препаратов. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как в обычной практике, дополнительное количество вещества, отличного от инертных разбавителей, например таблетирующие смазочные агенты и другие таблетирующие вспомогательные вещества, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также включать буферирующие агенты. Они необязательно могут содержать агенты, придающие матовость, и также могут быть композицией, которая высвобождает только активный(е) ингредиент(ы), или, предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, с задержкой. Примеры встраивающихся композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения, описанного здесь, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингалятор или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и какими-либо необходимыми консервантами или буферами, как это требуется. Предполагается также, что офтальмологический препарат, ушные капли и глазные капли входят в объем по данному изобретению. Кроме того, по настоящему изобретению предполагается применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом по обеспечению контролируемого высвобождения соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть изготовлены путем растворения или суспендирования соединения в подходящей среде. Для повышения проницания соединений через кожу также может быть использован агент, усиливающий абсорбцию. Скорость может контролироваться либо с помощью контролирующей скорость мембраны или с помощью диспергирования соединения в полимерной матрице или геле. Композиции, описанные здесь, могут быть введены перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Термин парентеральный, как используется в настоящем описании, включает, но этим не ограничивается, методы подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутрисуставного, интрасиновиального, надчревного, интратекального, внутрипеченочного, интралезионального и интракраниального введения или вливания. В частности, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно.
Стерильные инъецируемые формы описанных композиций могут быть водными или масляными суспензиями. Указанные суспензии могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может быть стерильным инъецируемым раствором или суспензией в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорид натрия. В дополнение, обычным образом в качестве растворителя или суспендирующей среды могут быть использованы стерильные твердые масла. Для этой цели может быть использовано любое смешанное твердое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные используются при получении инъекций, такие как природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Эти масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспегатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые широко применяются при получении фармацевтически приемлемых дозированных форм, вклю- 13 037529 чая эмульсии и суспензии. Другие широко применяемые поверхностно-активные вещества, такие как твины, Span и другие эмульгирующие агенты, или усиливающие биодоступность агенты, которые широко применяются в производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других дозированных форм, также могут быть использованы с целью получения препарата. Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть введены перорально в виде любой перорально приемлемой дозированной формы, включая, но этим не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения широко применяемые носители включают, но этим не ограничиваются, лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют придающие скользкость агенты, такие как магний стеарат. Для перорального введения в форме капсул используемые разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для перорального применения, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. Если желательно, также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или красители.
Альтернативно, фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть введена в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим не вызывающим раздражение эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают, но этим не ограничиваются, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции, описанные здесь, также могут быть введены местно, особенно когда цель лечения включает поверхности или органы, легко доступные для местного нанесения, включая заболевания глаз, кожи или нижний отдел прямой кишки. Подходящие препараты для местного применения легко могут быть изготовлены для каждой из этих поверхностей или каждого органа.
Местное нанесение в нижний отдел прямой кишки может быть осуществлено с помощью ректального суппозиторного препарата (см. выше) или с помощью подходящего клизменного препарата. Также могут быть использованы местно-трансдермальные пластыри. Для местного применения фармацевтическая композиция может быть получена в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспедированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, но этим не ограничиваются, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде подходящих лосьона или крема, содержащих активные компоненты, суспедированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но этим не ограничиваются, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут быть получены в виде микронизированных суспензий в изотоническом с установленным рН стерильном физиологическом растворе или, в частности, в виде растворов в изотоническом с установленным рН стерильном физиологическом растворе, либо с консервантом, либо без консерванта, такого как бензилалконийхлорид. Альтернативно, для офтальмологического применения фармацевтическая композиция может быть получена в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции также могут быть введены с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методам, хорошо известным в данной области получения фармацевтических препаратов и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, облегчающие абсорбцию агенты для повышения биодоступности, фторуглероды, и/или другие общеизвестные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.
Соединения для использования в способах по изобретению могут быть включены в состав стандартной лекарственной формы. Термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим как единичные дозированные формы для субъектов, подвергаемых лечению, где каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества для достижения желаемого терапевтического эффекта, необязательно в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем. Стандартная лекарственная форма может быть предназначена для единственной суточной дозы или представлять собой одну из дробной суточной дозы (например, приблизительно от 1 до 4 или более раз в сутки) . Когда используется дробная суточная доза, стандартная лекарственная форма может быть одной и той же или различной для каждой дозы.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Получение соединений
Соединение 1070 настоящего изобретения может быть получено любыми подходящими способами, известными из уровня техники, например, как описано в WO 2005/095400 и WO 2007/084557. Например, соединения, указанные на фиг. 3-8, могут быть получены любыми подходящими способами, известными в данной области, например, как в WO 2005/095400 и WO 2007/084557, и в соответствии с примерами синтезов, раскрытых ниже. В частности, соединения, указанные на фиг. 8, могут быть получены, как описано в WO 2005/095400 и WO 2007/084557. Примеры синтеза соединения настоящего изобретения и
- 14 037529 его аналогов описаны ниже.
Общие методы анализа
Как используется в настоящем описании, термин RT (мин) относится ко времени удерживания ЖХМС, в минутах, зависящем от соединения. Если не указано иного, способ, использованный для получения зарегистрированного времени удерживания, является следующим: Колонка: YMC-Pack Pro Cig, 50 мм х 4,6 мм, внутренний диаметр Градиент: 10-95% метанол/H2O. Скорость потока: 1,5 мл/мин. Определение УФ-визуально.
Методы синтеза и описание соединений
Примеры синтеза соединения настоящего изобретения и некоторых соединений структурных формул I-VI (например, структурных формул I, IA, II, III, IV, V и VI) и XI (A)-XIV (например, структурных формул XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII и XIV) описан ниже (данные для общего сведения). Данные ЯМР и масс-спектроскопии некоторых конкретных соединений суммированы в табл. 1-5.
Общая схема 1
Cl Cl CI
(S)-1-Вос-3-аминопиперидин, iPr2NEt, ДМФ, 90°С; (b) ТФУ, CH2Cl2 (с) 2-(метоксиметил)оксиран, EtOH, микроволновое излучение, 140 °С (d) 1н LiOH, ТГФ, микроволновое излучение, 120 °С
В перемешиваемый раствор исходных сложных метиловых эфиров, 53d, (0,076 г, 0,183 ммоль) (84:16 = эндо:экзо) в ТГФ (0,60 мл) и МеОН (0,10 мл) добавляли NaOH (0,10 мл 2М раствора, 0,201 ммоль). Течение реакции отслеживали с помощью ТСХ. Через 30 мин добавляли дополнительное количество NaOH (0,18 мл 2М раствора, 0,37 ммоль) и МеОН (0,18 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Смесь нейтрализовали с помощью HCl (1М) и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала 52 мг главного изомера (946) и 11 мг неглавного изомера (947) в виде солей хлористоводородной кислоты.
Где (53d) - (+/-)-2,3-Транс-эндо-метил 3-(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5-Фторпиримидин-4-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат,
946 (+/-) 947 (+/-) (946) (+/-)-2,3-транс-эндо-3 -(2-(5-хлор-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)-5-фторпиримидин-4-иламино)бицикло[2,2,1]гептан-2-карбоновая кислота и (947) (+/-)-2,3-транс-экзо-3-(2-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-5-фторпиримидин-4-илαмино)бицикло[2,2,1]гептан-2-карбоновая кислота.
- 15 037529
Соединение(1070)
получают способом, аналогичным описанному выше для соединений 946 и 947.
Т аблица 3
IC50, ЕС50, ЯМР и ЖХМС данные для соединений фиг. 6
Соед. № Клетки гриппа, MDCK защита, АТР (Все: IC50 : мкМ) (среднее (все)) Клетки гриппа НА(-) 30 час А/PR/8 bDNA:bDNA ЕС50 мкМ (среднее (все)) ЖХМС_ Плюс ЖХМС_ RT ЯМР
1070 А А 400,39 2,15 1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,66 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 8,19 (с, 2Н) , 7,98 (д, J=4,l Гц, 1Н), 4,91 (д, J=6, 8 Гц, 1Н) , 2,75-2,63 (м, 1Н) , 2,18-1,41 (м, ЮН)
Соед. № 1300 1301 IC Клетки гриппа, MDCK защита, АТР (Все: IC50 : мкМ) (среднее (все)) D 50, ЕС50, ЯМ Клетки гриппа НА(-) 30 час A/PR/8 bDNA (Все: ЕС50 : мкМ) (среднее (все)) Р и ЖХМ( жхмс_ Плюс 334 / данные жхмс_ RT 1, 8 Таблица 4 для соединений фиг. 7 ЯМР (400 МГц, CDCI3): 9,97 (ушир.с, обмен с D2O, 1Н), 8,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н) , 8,15 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 6,21 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 6,16 (ушир.с, обмен с D2O, 1Н) , 3,45-3,35 (ушир.бугор, 1Н), 2,952,85 (ушир.бугор, 1Н), 2,6-2,4 (ушир.бугор, ЗН) , 1,98-1,7 (м, 4Н) , 1,59 (с, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,16 (д, J=5,6 Гц, ЗН)
- 16 037529
1302 В (400 МГц, CDCI3) : 9,95 (ушир.бугор, обмен с D2O, 1Н) , 8,95 (с, 1Н), 8,28 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,14 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 6,19 (д, J=6,0 Гц, 1Н) , 5,72 (с, обмен с D2O, 1Н) , 3,63,4 (м, 4Н), 2,90-2,80 (м, 2Н), 2,12,05 (м, 2Н), 1,52 (с, 6Н)
1303 D 360 2,6 500 МГц, CDC13: 10,8 (ушир.экс, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,5 (дд, 1Н) , 7,31 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н) , 7,24 (м, 2Н), 6,3 (д, 1Н) 5,62 (дт, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,23 (дм, 2Н), 2,0 (м, 2Н)
1304 360 2,6 500 МГц, CDC13: 10,8 (ушир.экс, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 7,5 (дд, 1Н) , 7,31 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н) , 7,24 (м, 2Н), 6,3 (д, 1Н) 5,62 (дт, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,23 (дм, 2Н), 2,0 (м, 2Н)
1305 342 2,3
1306 342 2,3 500 МГц MeOD-d4: 8,65 (д, 1Н) , 8,42 (с, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 7,24 (дд, 2Н) , 7,13 (м, 4Н) , 6,5 (д, 1Н), 5,65 (м, 1Н) , 2,8 (м, ЗН), 2,2 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,9 (м, ЗН)
1307 А А 380, 2 3, 52 ДМСО d6 12,2 (с, 1Н) ; 8,7 (с, 1Н) ; 8,3 (с, 1Н) ; 8,15 (м, 2Н); 7,0 (д, 1Н) ; 5,4 (д, 1Н) ; 4,8 (д, 1Н) ; 4,4 (ушир.с, 1Н) ; 4,1 (ушир.с, 1Н) ; 1,91,6 (м, 6Н)
1308 370 2,1 500 МГц: MeOD-d4 : 8,9 (д, 1Н) , 8,4 (с, 2Н) , 8,3 (д, 1Н) , 7,4 (м, 1Н) , 2,1 (м, 1Н) , 1,9 (м, 2Н) , 1,8 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,3 (м, 6Н)
1309 326 2,1
1310 327 0, 4 500МГц, MeOD-d4: 8,75 (дд, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,39 (дд, 1Н) , 8,25 (д, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,35 (дд, 1Н) , 7,2 (д, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,40 (τ, 1Н), 3,2 (м, 1Н) , 2,3 (м, 5Н) , 2,00 (квин, 1Н), 1,7 (м, 4Н)
1311 328,3 2
1312 А А 328, 3 2
- 17 037529
1313 D 330, 1 2,25 (300 МГц, CDC13) 10,68 (ушир.с, 1H), 8,56 (дд, 1H), 8,25 (д, 1H) , 8,04 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,89-1,31 (μ, 7H)
1314 D 362 2, 3
1315 В 360, 2 3,05 (CDC13, 300 МГц) 8,76 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 4, 92 (д, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,89 (c, 3H) , 2,21 (m, 2H) , 1, 89-1,23 (м, 8H)
1316 D (400 МГц, CDCI3) : 9,16 (с, обмен c D2O, 1H) , 9,07 (д, 1=2,0 Гц, 1H) , 8,30 (д, 1=2,4 Гц, 1H), 8,17 (д, J=2,4 Гц, добавление D2O изменяло на с, 1Н), 8,07 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 5,28 (с, замена на D2O, 1Н) , 2,98-2, 95 (м, 1Н) , 1, 05-1,00 (кв, 2Н) , 0,75-0,71 (м, 2Н)
1317 В (400 МГц, CDCI3) : 8,98 (с, обмен с D2O, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 4,42 (д, 1=6,4 Гц, добавление D2O изменяло на с, 1Н) , 4,20-4,15 (м, 1Н) , 2,25 (ушир.д, 1=11,2 Гц, 2Н) , 2,03 (с, ЗН) , 1,88 (ушир.д, 1=12,4 Гц, 2Н) , 1, 78-1,75 (м, 1=13,2 Гц, 1Н), 1,61-1,50 (м, 2Н), 1,33-1,27 (м, ЗН)
1318 A A 312, 1 1,96 1Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 10,72 (с, 1Н) , 8,85 (дд, 1=1,3, 7,9 Гц, 1Н) , 8,38 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=3,5 Гц, 1Н) , 7,23 (дд, 1=4,8, 8,0 Гц, 1Н), 4,97 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,23-4,13 (м, 1Н), 2,22-2,18 (м, 2Н), 1,91-1,26 (м, 8Н)
1319 В 327,1 1, 5 1Н ЯМР (300 МГц, d4 метанол) 8,24 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 1 7,92 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 4,15 (м, 1Н) , 2,15 (м, 2Н), 1,91-1,26 (м, 8Н)
1320 D 360, 2 2, 3
1321 D 360, 2 2, 3
1322 D 374,2 2, 4
1323 D 362,2 1, 5
- 18 037529
1324 D 328,2 2,07 1H ЯМР (300 МГц, CDC13) 10,84 (c, 1H) , 8,91 (д, 1=2,2 Гц, 1H) , 8,298,14 (m, 3H), 6,13 (д, 1=5,9 Гц, 1H), 4,96 (с, 1H), 3,86 (с, 1H), 2,15-1,48 (μ, 10H)
1325 D (400 МГц, ДМСО-бб): 12,35 (ушир.с, обмен c D2O, 1Н) , 8,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 8,28 (д, 1=2,4 Гц, добавление Ο2Ο изменяло на с, 1Н) , 8,20 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 8,16 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,84 (ушир.д, 1=6,4 Гц, обмен с D2O, 1Н) , 4,64 (секстет, 1=8,0 Гц, добавление D2O изменяло на квинтет, 1=8,0 Гц, 1Н) , 2,49-2,19 (м, 2Н) , 2,17-2,10 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н)
1326 В (400 МГц, ДМСО-бб): 12,31 (ушир.с, обмен с D2O, 1Н) , 8,75 (ушир.д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 8,19 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=3,6 Гц, 1Н) , 7,55-7, 50 (м, обмен с D2O, 1Н) , 4,47-4,40 (м, 1Н), 2,06-2,0 (м, 2Н), 1,80-1,50 (м, 6Н)
1327 D (400 МГц, ДМСО-бб): 12,87 (д, 1=2,4 Гц, обмен с D2O, 1Н) , 8,73 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=2,4 Гц, добавление D2O изменяло на с, 1Н) , 6,70 (с, 1Н), 4,90 (ушир.с, обмен с D2O, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,25-2,20 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,80-1,62 (м, 4Н)
1328 A A (400 МГц, ДМСО-бб): 12,49 (с, обмен с D2O, 1Н) , 10,1 (с, обмен с D2O, 1Н) , 8,72 (ушир. с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 8,23-8,20 (м, 2Н), 4,70-4,50 (м, 1Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,32 (с, 2Н), 2,19-2,00 (м, 6Н)
1329 D 361, 2 1, 4
1330 D 361, 2 1, 4
1331 D (400 МГц, ДМСО-бб): 12,30 (с, обмен с D2O, 1Н), 8,бб (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,40 (с, обмен с D2O, 1Н) , 8,27 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 8,24 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=2,8 Гц, 1Н) , 3,57 (с, ЗН), 2,79-2,73 (м, 2Н), 2,45-2,38 (м, 2Н), 2,05-1,96 (м, 2Н)
- 19 037529
1332 D (400 МГц, ДМСО-С16) : 13,11 (с, обмен c D2O, 1H) , 9,22 (с, обмен c D2O, 1H) , 8,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,32 (с, обмен c D2O, 2H) , 8,07 (с, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H) , 3,15-3,10 (m, 1H) , 2,16-2,10 (м, 7H) , 1,70-1,59 (м, 4H)
1333 D 342 0,25 (04-метанол, 300 МГц) 8,88 (д, 1H), 8,63 (c, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,36 (д, 1H) , 3,89 (дд, 2H) , 3,73-3, 59 (м, 2Н) , 3,02 (дд, 2Н) , 2,44 (м, 1Н) , 2,02 (ушир.дд, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 1,59 (м, 1Н)
1334 D 377,1 3,863 (400 МГц, ДМСО-бб + D2O): 8,64 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н) , 8,39 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 4,134,10 (м, 1Н), 3,10-3,0 (м, 1Н), 2,10 (ушир.д, J=10 Гц, 4Н) , 1,66-1,42 (м, 4Н)
1335 D 406, 1 3,217 (400 МГц, ДМСО-бб): 12,39 (с, обмен с D2O, 1Н), 8,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 8,34 (с, 1Н), 8,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,8 Гц, 1Н), б,60 (с, обмен с D2O, 1Н) , 2,25 (д, J=13,2 Гц, 2Н) , 1,95 (ушир.т, J=ll,6 Гц, 2Н) , 1,59-1,40 (м, 6Н)
1336 D 396, 1 5,16 (400 МГц, ДМСО-бб) : 8,бб (д, J=l,б Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, J=6,8 Гц, обмен с D2O, 1Н) , 4,27-4,20 (м, 1Н) , 1,95 (ушир.с, 2Н) , 1,81 (ушир.с, 2Н) , 1,68 (ушир.д, J=ll,2 Гц, 2Н), 1,54-1,42 (м, 4Н).
1337 A A 411, 2 1,166 (400 МГц, ДМСО-бб + D2O) : 8,67 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н) , 8,36 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 4,274,20 (ушир. с, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 2,10-1,50 (м, 8Н)
1338 D 376, 2 2,13 ЯМР 1Н ДМСО-бб: 12,6 (с, 1Н) , 8,9 (с, 1Н) , 8,4 (м, ЗН) , 8,0 (м, 1Н) , 4,8 (ушир.с, 1Н) , 3,7 (с, 2Н) , 1,1-1,6 (м, ЮН)
1339 D 386,25 2,85 ЯМР 1Н ДМСО-бб: 12,7 (с, 1Н) , 8,7 (м, 1Н) , 8,4 (м, 4Н), 7,6 (м, 2Н) , 5,5 (ушир.с, 1Н) , 4,1 (м, 1Н) , 1,0-2,3 (м, 14Н)
- 20 037529
1340 A A 400, 3 3,22
1341 В 355, 4 3, 1
1342 A A 428,2 2,84
1343 D 375, 3 1,39 (04-метанол, 300 МГц) 8,83 (д, 1H), 8,44 и 8,29 (2c, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 3,72 (дд, 1H), 3,51 (m, 2H) , 2,84-2,64 (м, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,44 (m, 1H) , 2,15-1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 1H) , 1,36 (m, lH)
1344 A A 413, 3 2, 9
1345 A A 361,2 1, 5
1346 D 361, 2 0, 7
1347 В 358, 1 2, 1
1348 D 313, 2 2,15
1349 D 313, 2 2
1350 D 313, 2 2,08
1351 В 327,2 2,15
1352 D 327,2 2,15
1353 A A 327,2 2,19
1354 В В 342,2 1, 6
1355 D 313, 6 1,04
1356 В 375,15 1,61
1357 A 347 1, 3
1358 A A 363, 3 1, 3
1359 В 347,3 1, 3
1360 D 367, 3 1, 4
1361 A 369, 5 1,53
1362 C C 361, 3 2, 1
1363 A A 481,37 3,56 1H ЯМР (300,0 МГц, MeOD) δ 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,27 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,22 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,58-7,54 (м, 5H), 4,94-4,87 (и, 1H) , 4,45 (дд, J=13,l, 30,3 Гц, 2H), 3,78-3,54 (м, 2H), 3,47-3,37 (m, 1H) , 2,46-2,40 (m, 1H) и 2,09 (м, 1H) м.д.
1364 A C 348,11 3,46
1365 A A 362,33 3,29 1H ЯМР (300,0 МГц, MeOD) δ 8,71 (д, 7=2,1 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,35 (д, 7=2,2 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 2,13 (квин, 7=1,5 Гц, Н) , 1,37-1, 33 (м, 2Н) и 1,17-1,11 (м, 2Н) м.д.
1366 A A 362,15 3, 6 Метанол-с14 8,7 (д, 1Н) ; 8,2 (д, 1Н) ; 8,1 (с, 1Н) ; 8,0 (д, 1Н) ; 7,65 (м, 1Н) ; 4,2 (м, 2Н); 2,0-1,6 (м, 6Н)
- 21 037529
1367 A A 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) : 12,30 (c, обмен c D2O, 1H) , 9,17 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,26 (д, 1=2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, 1=4 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,32 (c, обмен c D2O, 1H) , 3,32 (с, 1H), 1,771,61 (м, 8H), 1,30-1,28 (м, 2H)
1368 A A 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): 12,33 (с, обмен с D2O, 1Н) , 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 8,17 (д, 1=4 Гц, 1Н) , 8,10 (д, 1=2 Гц, 1Н) , 6,74 (с, 1Н, частичный обмен с D2O) , 4,60 (с, обмен с D2O, 1Н), 2,25 (ушир.с, 2Н), 2,12 (ушир.с, 5Н), 1
1369 A A 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): 12,33 (с, обмен с D2O, 1Н) , 8,70 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н) , 8,17 (д, 1=4,4 Гц, 1Н) , 6,99 (с, 1Н), 4,3 (с, 1Н), 2,20-1,75 (м, 13Н), 1,55 (д, 1=12,8 Гц, 2Н)
1370 A A 360,42 3,78 1Н ЯМР (300,0 МГц, ДМСО) δ 12,35 (с, 1Н), 8,66 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2,4 Гц, 1Н) , 8,23-8, 20 (м, 2Н) , 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н) , 4,45 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 2,65-2,62 (м, 2Н), 2,50 (т, 1=1,8 Гц, Н), 2,36 (дд, 1=12,2, 17,4 Гц, 1Н), 2,26-2,20 (м, ЗН), 2,07-2,04 (м, 1Н), 1,84-1,74 (м, 2Н) и -0,00 (с, Н) м.д.
1371 A A (400 МГц, ДМСО-бб) : 12,32 (с, 1Н) , 8,78 (ушир. с, 1Н), 8,28 (ушир. с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,13 (д, 1=3,6 Гц, 1Н) , 7,40 (д, 1=8 Гц, обмен с D2O, 1Н), 4,85 (ушир. с, 1Н), 2,31-2,25 (м, 1Н), 1,87-1,82 (м, 1Н), 1,68 (ушир.с, 2Н), 1,47 (ушир.с, 1Н), 1,29-1,16 (м, 5Н) , 0,89-0,81 (м, 1Н)
1372 A A (400 МГц, ДМСО-бб) : 12,33 (с, 1Н) , 8,77 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2 Гц, 1Н) , 8,13 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,85-4, 77 (м, 1Н) , 2,64-2, 60 (м, 1Н), 2,36-2,34 (м, 1Н), 2,22-2,19 (м, 1Н), 1,97 (ушир. с, 1Н), 1,85-1,84 (м, 1Н) , 1, 72-0, 83 (м, 13Н)
- 22 037529
1373 A А (400 МГц, ДМСО-бб) : 12,51 (с, обмен с D2O, 1Н), 8,69 (с, 1Н) , 8,32 (д, 0=2 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 6,96 (с, обмен с D2O, 1Н) , 3,03 (с, 2Н), 2,47 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 1,75-1,74 (м, 2Н), 1,51 (ушир.с, 5Н) , 1,35-1, 33 (м, 1Н)
1374 A А (400 МГц, ДМСО-бб) : 12,33 (с, 1Н) , 8,77 (д, 0=2 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=3,2 Гц, 1Н) , 8,13 (д, 0=4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 2,64-2,19 (м, 3 Н), 1,97 (ушир. с, 1Н), 1,85-1,83 (м, 1Н), 1,72 (дд, 01=11,6, 6,4 Гц, 1Н) , 1,28 (с, 9Н) , 1,1 (д, 0=7, ЗН)
1375 В С 360, 4 3,82 1Н ЯМР (300,0 МГц, ДМСО) δ 12,53 (с, 1Н) , 8,63 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 8,33 (дд, 0=2,7, 9,8 Гц, 1Н) , 8,32 (с, 1Н), 8,21 (д, 0=3,2 Гц, 1Н), 2,65 (д, J=10,3 Гц, 1Н), 2,43-2, 37 (м, 4Н) , 2,24 (т, 0=9,1 Гц, 1Н), 1,82 (т, 0=11,6 Гц, 2Н) и -0,00 (с, Н) м.д.
1376 С С (400 МГц, ДМСО-бб): 12,32 (с, обмен с D2O, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,29-8,11 (м, ЗН) , 6,64 (с, обмен с D2O, 1Н), 2,25-2,14 (м, 9Н) , 1, 80-1,70 (м, 6Н)
1377 С С (400 МГц, ДМСО-бб): 12,35 (ушир.с, 1Н), 8,71 (д, 0=2,4 Гц, 1Н), 8,29 (д, 0=2,4 Гц, 1Н) , 8,19-8,17 (м, 2Н) , 6,79 (д, 0=9,6 Гц, частичный обмен с D2O, 1Н), 5,01-4,99 (м, 1Н) , 1,821,79 (м, ЗН), 1,66-1,27 (м, 6Н), 0,88 (с, 9Н)
1378 А А 400 МГц, ДМСО-бб) : 12,32 (с, 1Н) , 8,74 (д, 0=2 Гц, 1Н) , 8,28 (д, 0=2 Гц, 1Н), 8,18 (д, 0=2,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 0=3,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 4,19-4,16 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,78-1,48 (м, 5Н), 1,15-1,07 (м, 2Н), 0,91 (д, 0=6,8 Гц, ЗН), 0,88 (д, 0=7,2 Гц, ЗН), 0,71 (д, 0=6,8 Гц, ЗН)
- 23 037529
1379 А А 358, 3 2,91 (400 МГц, ДМСО-Д6): 12,33 (ушир.с, 1Н) , 8,76 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2 Гц, 1Н) , 8,14 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,6 (д, 1=5,6 Гц, 1Н) 4,37-4,36 (ушир.м, 1Н), 3,16 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,69 (ушир.с, 1Н) , 2,24 (ушир.с, 1Н) , 1,99 (т, 1=12, IH), 1,6-1,2 (м, 8Н)
1380 А С 403,34 3, 1
1381 А С 388,37 4,04
1382 А А 388,37 4,02
1383 А 371,34 3,99
1384 С 388,37 4,26
1385 А А 388,37 4,26
1386 С С 401,23 3,89
1387 424,54 3,53 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 12,30 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,32-8,09 (м, 1=19,6, 9,0 Гц, 2Н) , 7,62 (д, 1=7,1 Гц, 1Н) , 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,77-6,59 (м, 2Н), 4,57-4,33 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,21-2,77 (м, 4Н) , 2,29-2,11 (м, 1=14,7 Гц, 1Н), 1,87-1,66 (м, 1=23,9, 12,0, 5,7 Гц, 1Н)
Таблица 5.
IC50, ЕС50, ЯМР и ЖХМС данные для соединений фиг. 8
№ Клетки гриппа, MDCK защита, АТР (Все: IC50 : мкМ) (среднее (все)) Клетки гриппа НА(-) 30 час A/PR/8 bDNA ЕС50 мкМ) (среднее (все)) ЖХМС_ Плюс ЖХМС_ RT ЯМР
1400 В 361,44 3, 7 1НЯМР (ДМСО-йб): 1,53 (ЗН, м), 1,81 (2Н, м), 1,98 (1Н, м), 2,90 (1Н, м), 3,31 (1Н, м), 3,43 (1Н, м), 3,58 (2Н, м) , 7,85 (1Н, с), 8,30 (2Н, д) , 8,36 (1Н, с), 8,68 (1Н, д), 8,84 (1Н, с), 12,52 (1Н, с)
- 24 037529
1401 В 361,44 3,59 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 1,34 (1Н, м) , 1,60 (1Н, м), 1,92 (2Η, м), 2,20 (1Η, м), 2,78 (2Н, м), 3,24 (ЗН, м), 3,54 (1Н, м) , 7,99 (1Н, с), 8,23 (1Н, м) , 8,30 (2Н, д), 8,60 (1Н, д), 8,70 (1Н, с), 12,45 (1Н, с)
1402 D 361,44 3,57 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 1,41 (2Н, м), 1,92 (2Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,83 (2Н, м), 3,29 (2Н, м), 3,44 (2Н, м), 7,97 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,30 (1Н, с), 8,48 (1Н, д), 8,71 (1Н, с), 12,43 (1Н, с)
1403 В 347,4 3,67 1НЯМР (ДМСО-Дб): 1,94 (1Н, м), 1,96 (2Н, м), 2,14 (1Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,71 (2Н, м), 3,83 (1Н, м), 7,89 (1Н, с), 8,30 (4Н, м), 8,69 (1Н, с), 8,91 (1Н, с), 12,58 (1Н, с)
1404 347,4 3,54 1НЯМР (ДМСО-Дб): 1,77 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 2,77 (1Н, м), 3,00 (1Н, м), 3,17 (1Н, м), 3,34 (2Н, м), 3,60 (2Н, м) , 7,98 (1Н, с), 8,23 (1Н, д) , 8,31 (2Н, м) , 8,71 (ЗН, м), 12,53 (1Н, с)
1405 D 394,45 5,28 1НЯМР (ДМСО-Дб): 2,04 (4Н, м), 2,84 (2Н, м), 3,33 (1Н, с), 5,61 (1Н, м), 7,18 (ЗН, м), 7,27 (1Н, д), 8,00 (1Н, д), 8,21 (1Н, т), 8,23 (1Н, с), 8,26 (1Н, с), 8,68 (1Н, с), 12,34 (1Н, с)
1406 333 3,54 1Н ЯМР (CD3OD): 2,40-2, 50 (2Н, м) , 2,6-2,7 (2Н, м) , 3,50-3, 60 (ЗН, м), 3,7-3,8 (1Н, м) , 5,2-5,3 (1Н, м) , 8,40 (1Н, с), 8,50 (1Н, м), 8,55 (1Н, с), 8,75 (1Н, с)
1407 347 3, 5 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 1,80-1,90 (2Н, м), 2,1-2,2 (2Н, м) , 3,05-3,15 (2Н, м) , 3,4-3,5 (2Н, м) , 4,30-4, 40 (1Н, м) , 7,65-7, 70 (1Н, м) , 8,30-8, 35 (2Н, м) , 8,40-8,50 (1Н, с), 8,60-8,70 (1Н, с), 8,75-8,80 (1Н, м), 12,0 (1Н, с)
1408 А 347,47 3,68 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 1,66 (1Н, м), 1,85 (1Н, м), 1,98 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,90 (2Н, м), 3,32 (1Н, м), 3,47 (1Н, м) , 4,46 (1Н, м), 7,57 (1Н, д) , 8,31 (ЗН, м) , 8,66 (ЗН, м), 12,47 (1Н, с)
- 25 037529
1409 D 348,44 4,42 1H ЯМР (ДМСО-Дб): 1,67 (2H, м) , 1,96 (2H, д), 3,49 (2Н, т), 3,96 (2Н, д), 4,30 (1Н, м), 7,62 (1Н, д), 8,18 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,72 (1Н, с), 12,36 (1Н, с)
1410 A 360,46 5,39 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 1,17 (5Н, м), 1,70 (6Н, м), 2,67 (2Н, д), 8,27 (1Н, с), 8,42 (2Н, с), 8,72 (1Н, с), 12,57 (1Н, с)
1411 374,5 5,47 1НЯМР (ДМСО-Дб): 1,15 (8Н, м), 1,28 (2Н, м), 1,72 (2Н, м), 1,84 (2Н, м), 4,23 (1Н, м), 7,43 (1Н, д), 8,12 (1Н, с), 8,18 (1Н, с), 8,27 (1Н, с), 8,73 (1Н, с), 12,32 (1Н, с)
1412 A 346,43 5,25 1НЯМР (ДМСО-Дб): 0,85 (1Н, м), 1,48 (4Н, м), 1,68 (1Н, д), 1,81 (2Н, м) , 2,04 (2Н, м), 4,03 (1Н, м), 7,49 (1Н, д), 8,13 (1Н, с), 8,19 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,73 (1Н, с), 12,21 (1Н, с)
1413 362 4, 5 (Дб-ДМСО, 400 МГц) 1,23-1, 33 (2Н, м) , 1,72 (2Н, д), 1,99-2,04 (1Н, м), 3,27 (2Н, т), 3,41 (2Н, т) , 3, 85-3,89 (2Н, м) , 7,80 (1Н, т), 8,14 (1Н, д), 8,21 (1Н, с), 8,28 (1Н, д), 8,74 (1Н, д), 12,35 (1Н, ушир.с)
1414 375 3,95 (Дб-ДМСО, 400 МГц) 1,14-1,24 (2Н, м) , 1,75-1,80 (5Н, м), 2,11 (ЗН, с), 2,75 (2Н, д), 3,40 (2Н, т), 7,80 (1Н, т) , 8,13 (1Н, д), 8,20 (1Н, с), 8,28 (1Н, д), 8,73 (1Н, д), 12,35 (1Н, с)
1415 D 348 3,27 (Дб-ДМСО, 400 МГц) 1,66-1, 74 (1Н, м) , 1,99-2,08 (1Н, м), 2,67-2,74 (1Н, м), 3,49-3,51 (2Н, м), 3,58-3,67 (2Н, м), 3,73 (1Н, т) , 3, 79-3,84 (1Н, м), 7,88 (1Н, т), 8,16 (1Н, д), 8,22 (1Н, с), 8,29 (1Н, д) , 8,74 (1Н, д) , 12,36 (1Н, ушир.с)
1416 В 347,47 3,54 1Н ЯМР (CDCl3/MeOD): 0,83 (2Н, м) , 1,94 (1Н, м), 2,32 (1Н, м), 3,00 (1Н, м) , 3,30 (1Н, м), 3,36 (2Н, м) , 3,46 (1Н, м), 3,60 (1Н, м), 3,87 (1Н, м) , 8,15 (1Н, с), 8,24 (1Н, с), 8,29 (1Н, с), 8,68 (1Н, с)
- 26 037529
1417 D 333,51 5 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 2,15 (1Н, м) , 2,30 (2Н, и), 3,35 (2Н, м), 3,58 (1Н, м) , 4,77 (1Н, м) , 7,87 (1Н, с), 8,29 (ЗН, м), 8,81 (1Н, с), 8,94 (2Н, ушир.с), 12,45 (1Н, с)
1418 D 333, 4 5 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 2,17 (1Н, м), 2,34 (1Н, м), 3,34 (ЗН, м), 3,58 (1Н, м), 4,79 (1Н, м) , 7,87 (1Н, д) , 8,27 (ЗН, м) , 8,68 (1Н, с), 8,81 (2Н, ушир.с), 12,45 (1Н, с)
1419 В 403,48 3,18 1Н ЯМР (ДМСО-Дб): 0,82 (2Н, м), 1,11 (1Н, м), 1,22 (1Н, м), 1,85 (2Н, т), 1,98 (ЗН, с), 2,07 (1Н, ушир.с), 3,00 (1Н, т), 3,51 (1Н, с), 3,83 (1Н, м), 4,40 (1Н, д), 8,40 (1Н, с), 8,44 (1Н, д) , 8,65 (1Н, с), 8,88 (1Н, с), 9,20 (1Н, ушир.с), 12,91 (1Н, с)
Исследование in vivo
Для исследований эффективности мышей линии Balb/c (возраст 4-5 недель) обрабатывали 5x103 TCID50 общим объемом, равным 50 мкл, путем интраназального закапывания (25 мкл/ноздря) под общей анестезией (кетамин/ксилазин). Неинфицированную контрольную группу обрабатывали средой тканевой культуры (DMEM, 50 мкл общий объем). Для профилактического исследования (фиг. 1) вводили только начальную дозу соединения 514 (100 мг/кг) или разбавителя (0,5% метилцеллюлоза/0,5% твин 80) за 2 ч до инфицирования путем принудительного перорального введения (10 мл/кг) и продолжали вводить дважды в день в течение 5 дней. Для лечебного исследования (фиг. 2) вводили только соединение 588 (200 мг/кг) или разбавитель (0,5% метилцеллюлоза/0,5% твин 80) путем принудительного перорального введения через 24 ч после инфицирования и продолжали вводить дважды в день в течение 10 дней. В течение 21 дней за животными вели наблюдение на предмет выживаемости и строили график кривой выживаемости Каплана-Мейера. Как показано на фиг. 1 и 2, соединения 514 и соединение 588 обеспечили полную выживаемость, которая статистически значимо отличалась от контрольной группы, обработанной разбавителем (Р<0,0001).
Таблица 6.
Модель терапии гриппа на мышах (дозирование @ 48 ч после инфицирования 30 мг/кг по два раза x 10 дней)
Соединения Процент выживания Процент потери веса (8 день)
895 100 12,8
936 100 20, 9
933 100 28,0
706 75 27,0
967 75 30, 9
866 62,5 29, 5
968 37,5 32,7
Все ссылки, приведенные в настоящем описании, включены в данный документ в их полном объеме в виде ссылок. Как используется в настоящем описании, все абревиатуры, символы и оговоренные условия согласуются с теми, которые используются в современной научной литературе. См., например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors и Editors,. 2nd Ed., Washington, D. C: American Chemical Society, 1997.
Понятно, что хотя изобретение представлено вместе с подробным его описанием, вышеуказанное описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, которое определено объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем следующей формулы изобретения.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения 1070:
    или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии: i) взаимодействие соединения, имеющего формулу
    с
    с получением соединения формулы:
    ii) удаление тозильной группы с последующей деэтерификацией сложноэфирной метильной группы с получением соединения формулы 1070.
  2. 2. Способ получения соединения 1070
    или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии:
    i) взаимодействие соединения формулы
    с соединением формулы
    - 28 037529 с получением соединения формулы
    ii) удаление тозильной группы с последующей деэтерификацией сложноэфирной метильной группы с получением соединения формулы 1070.
EA201500871A 2009-06-17 2010-06-17 Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа EA037529B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18771309P 2009-06-17 2009-06-17
US28778109P 2009-12-18 2009-12-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201500871A1 EA201500871A1 (ru) 2016-11-30
EA201500871A8 EA201500871A8 (ru) 2019-02-28
EA037529B1 true EA037529B1 (ru) 2021-04-08

Family

ID=42537408

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500266A EA030188B1 (ru) 2009-06-17 2010-06-17 Ингибиторы репликации вирусов гриппа
EA201500871A EA037529B1 (ru) 2009-06-17 2010-06-17 Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа
EA201270032A EA025276B1 (ru) 2009-06-17 2010-06-17 (2S,3S)-3-((2-(5-ФТОР-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-5-ФТОРПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО)БИЦИКЛО[2,2,2]ОКТАН-2-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕЁ, И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ УКАЗАННОГО СОЕДИНЕНИЯ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500266A EA030188B1 (ru) 2009-06-17 2010-06-17 Ингибиторы репликации вирусов гриппа

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270032A EA025276B1 (ru) 2009-06-17 2010-06-17 (2S,3S)-3-((2-(5-ФТОР-1Н-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)-5-ФТОРПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО)БИЦИКЛО[2,2,2]ОКТАН-2-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЕЁ, И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ УКАЗАННОГО СОЕДИНЕНИЯ

Country Status (38)

Country Link
US (7) US20120171245A1 (ru)
EP (3) EP3427738B1 (ru)
JP (6) JP5721706B2 (ru)
KR (3) KR101702609B1 (ru)
CN (5) CN110540538A (ru)
AP (1) AP3631A (ru)
AR (1) AR077130A1 (ru)
AU (1) AU2010262905B2 (ru)
BR (1) BRPI1011993A2 (ru)
CA (1) CA2764177C (ru)
CL (1) CL2011003192A1 (ru)
CO (1) CO6491048A2 (ru)
CY (2) CY1118246T1 (ru)
DK (2) DK2442809T3 (ru)
EA (3) EA030188B1 (ru)
EC (1) ECSP12011610A (ru)
ES (2) ES2692396T3 (ru)
GE (3) GEP20156325B (ru)
HK (4) HK1215530A1 (ru)
HR (2) HRP20161577T1 (ru)
HU (1) HUE031048T2 (ru)
IL (2) IL216980B (ru)
LT (2) LT3141252T (ru)
ME (1) ME02558B (ru)
MX (2) MX2011013475A (ru)
NZ (2) NZ597059A (ru)
PE (2) PE20120508A1 (ru)
PH (1) PH12015501678A1 (ru)
PL (2) PL2442809T3 (ru)
PT (2) PT2442809T (ru)
RS (2) RS57869B1 (ru)
SG (3) SG10201405827PA (ru)
SI (2) SI3141252T1 (ru)
TR (1) TR201815272T4 (ru)
TW (4) TWI574963B (ru)
UY (1) UY32717A (ru)
WO (1) WO2010148197A1 (ru)
ZA (2) ZA201109127B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006127587A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GEP20156325B (en) * 2009-06-17 2015-07-10 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
KR20130128435A (ko) * 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
CN103492381A (zh) * 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
KR20130128436A (ko) * 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
CA2839116C (en) 2011-07-04 2019-07-16 Rottapharm S.P.A. Cyclic amine derivatives as ep4 receptor antagonists
PL3141548T3 (pl) * 2011-07-05 2020-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania azaindoli
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
US10323012B2 (en) * 2012-06-05 2019-06-18 Hong Kong Baptist University Miliusanes as antiviral agents
WO2013184985A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
NZ708909A (en) 2012-11-21 2019-11-29 Ptc Therapeutics Inc Substituted reverse pyrimidine bmi-1 inhibitors
EP3039015B1 (en) 2013-08-30 2019-10-30 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
EP3068776B1 (en) * 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
LT3068782T (lt) * 2013-11-13 2018-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitorių paruošimo būdai
RU2685730C1 (ru) * 2013-11-13 2019-04-23 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Составы соединений азаиндола
WO2015076800A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
CN110229142A (zh) 2014-04-04 2019-09-13 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
CA2954751C (en) 2014-08-08 2023-01-17 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
LT3191489T (lt) 2014-09-08 2021-01-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pirolopirimidinai, skirti naudoti gripo viruso infekcijos atveju
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
BR112017014980B1 (pt) * 2015-01-16 2021-11-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Método para preparação de hidrocloreto de 4-cianopiperidina
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016191079A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Boropharm, Inc. Improved process for preparing boryl 7-azaindole compounds
DK3380467T3 (da) * 2015-11-27 2021-09-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Heterocykliske indoler til anvendelse ved influenzavirusinfektion
CN106854205B (zh) * 2015-12-09 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
SI3400225T1 (sl) * 2016-01-07 2022-01-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pentanojske kisline substituirane s pirolo-(2-3,b)pirimidin-piridini za zdravljenje okužb z virusom gripe
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
WO2017133667A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof
CN109071567B (zh) * 2016-05-19 2021-03-23 四川大学 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途
US10501444B2 (en) 2016-08-16 2019-12-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2018041091A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
BR112019004420A2 (pt) * 2016-09-05 2019-05-28 Guangdong Raynovent Biotech Co Ltd derivado de pirimidina do vírus anti-influenza
US11020396B2 (en) * 2016-11-08 2021-06-01 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as Cdc7 inhibitors
WO2018108125A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
AU2017382360B2 (en) * 2016-12-23 2022-07-28 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use
WO2018127096A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN110446711B (zh) 2017-03-02 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN110603041A (zh) 2017-04-12 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗流感病毒感染的组合治疗
CA3059449A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
CN108727369B (zh) * 2017-04-25 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
EP3665156A4 (en) 2017-08-09 2021-04-28 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND PROCEDURES
CN109745309B (zh) * 2017-11-03 2022-01-28 香港浸会大学 作为抗病毒剂的密瘤杀
CN110117285B (zh) * 2018-02-07 2023-02-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
AU2019230497B2 (en) * 2018-03-05 2021-08-05 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Crystal form and salt form of pyridoimidazole compound and preparation method therefor
CA3094588A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Isothermal reactive crystallisation process for the preparation of a crystalline form of pimodivir hydrochloride hemihydrate
CN110590768B (zh) * 2018-06-13 2021-02-26 银杏树药业(苏州)有限公司 杂环化合物、其组合物及其作为抗流感病毒药物的应用
WO2020023813A1 (en) * 2018-07-27 2020-01-30 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridin derivatives as inhibitors of influenza virus replication
CA3109386A1 (en) 2018-08-17 2020-03-19 Ptc Therapeutics, Inc. Use of 5-fluoro-2-(6-fluoro-2-methyl-1h-benzo(d)imidazol-1-yl)-n4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)pyrimidine-4,6-diamine in the treatment of pancreatic cancer
AU2020223228A1 (en) 2019-02-13 2021-08-26 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2020181247A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2020212399A1 (en) 2019-04-15 2020-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Method for preparing an alkyl trans-3-aminobicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid ester compound
TW202114678A (zh) 2019-06-20 2021-04-16 美商健生醫藥公司 氮雜吲哚化合物之調配物
WO2021012864A1 (zh) * 2019-07-22 2021-01-28 广东众生睿创生物科技有限公司 嘧啶衍生物的优势盐型及其晶型
CA3148490C (en) * 2019-08-30 2024-04-30 Jae Won Lee Imidazopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient
CN114502150B (zh) * 2019-09-10 2023-03-24 广东众生睿创生物科技有限公司 一种用于治疗病毒性感冒的药物组合物及其制剂
RU2726119C1 (ru) * 2019-11-22 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
CN117362318A (zh) 2020-07-10 2024-01-09 西藏海思科制药有限公司 Pb2抑制剂及其制备方法和用途
CN112979647B (zh) * 2021-03-12 2022-05-20 浙江大学 含氮杂氨基酸的氮杂吲哚衍生物及制备和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122410A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
WO2008023159A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders

Family Cites Families (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349552A (en) 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
IL83821A0 (en) 1986-09-10 1988-02-29 Sandoz Ag Azaindole and indolizine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1990007926A1 (en) 1989-01-20 1990-07-26 Pfizer Inc. 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
DE4304455A1 (de) 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1995033748A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
US6187713B1 (en) 1996-10-31 2001-02-13 Corning Incorporated Method of making activated carbon bodies having improved adsorption properties
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU2490900A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Wyeth Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
AR028475A1 (es) 1999-04-22 2003-05-14 Wyeth Corp Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion.
US20030153560A1 (en) 1999-04-23 2003-08-14 Salituro Francesco G. Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK)
CA2373883A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Stuart A. Lipton Method of reducing neuronal injury or apoptosis
GB9919843D0 (en) 1999-08-20 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19948417A1 (de) 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
JP4911864B2 (ja) 2000-08-14 2012-04-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
MXPA03001962A (es) 2000-09-06 2004-03-26 Johnson & Johnson Metodo para tratar alergias utilizando pirazoles sustituidos.
RU2290179C2 (ru) 2000-09-06 2006-12-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Способ лечения аллергий с использованием замещенных пиразолов
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
CA2420210A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Michael Edward Kobierski Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivatives
MXPA03005432A (es) 2000-12-22 2003-09-10 Wyeth Corp Compuestos de heterociclilindazol y -azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
EP1975620A3 (en) 2001-03-02 2008-12-24 GPC Biotech AG Three hybrid assay system
ATE281459T1 (de) 2001-03-14 2004-11-15 Wyeth Corp Azaheterocyclylmethyl derivative des 2,3-dihydro- 1,4-dioxino(2,3-f)quinolins als antidepressiva
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US6593350B2 (en) 2001-04-26 2003-07-15 Wyeth Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole
BR0209342A (pt) 2001-04-26 2004-06-15 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de 2,3 dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalina; método de tratamento usando tais compostos; processo para prepará-los
BR0209343A (pt) 2001-04-26 2004-06-15 Wyeth Corp Antidepressivos de azaheterociclilmetila derivados de [1,4]-benzodioxanos oxaheterociclo-fundidos; métodos de tratamento usando tais compostos; processo para prepará-los
EP1381612A1 (en) 2001-04-26 2004-01-21 Wyeth Antidepressant aza-heterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline
ATE304016T1 (de) 2001-04-26 2005-09-15 Wyeth Corp Antidepressive (sssri) azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-3h- 6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta (a) naphthalin
CN1256337C (zh) 2001-04-30 2006-05-17 惠氏公司 抗抑郁的7,8－二氢－1,6,9－三氧杂－3－氮杂－环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
GB0111186D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1247590C (zh) 2001-05-17 2006-03-29 惠氏公司 2,3－二氢－1,4－二氧芑并[2,3－f]喹啉衍生物的合成方法
WO2002102800A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AR035083A1 (es) 2001-07-25 2004-04-14 Wyeth Corp Derivados azaheterociclilmetilicos de 7,8-dihidro-6h-5-oxa-1-aza-fenantreno, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento antidepresivo e intermediarios
US20040235761A1 (en) 2001-08-14 2004-11-25 Yousuke Furuta Novel virus proliferaton inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue
US20040236110A1 (en) 2001-09-26 2004-11-25 Ladouceur Gaetan H Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2480092A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
WO2004014912A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ribapharm Inc. Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
RS52386B (en) 2003-02-26 2013-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. DIHYDROPTERIDINONE, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS A MEDICINE
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
WO2004082638A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
WO2005000813A1 (en) 2003-05-30 2005-01-06 Imclone Systems Incorporated Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors
JP2007526894A (ja) 2003-07-16 2007-09-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
EP1675830A4 (en) 2003-09-30 2008-08-20 Scios Inc HETEROCYCLIC AMIDES AND SULFONAMIDES
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
SI1696920T1 (sl) 2003-12-19 2015-02-27 Plexxikon Inc. Spojine in postopki za razvoj modulatorjev ret
US20070066641A1 (en) 2003-12-19 2007-03-22 Prabha Ibrahim Compounds and methods for development of RET modulators
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
DK2332940T3 (da) 2004-03-30 2013-02-11 Vertex Pharma Azaindoler, der kan anvendes som inhibitorer af JAK og andre proteinkinaser
TW200604168A (en) 2004-04-02 2006-02-01 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
KR100476851B1 (ko) 2004-05-18 2005-03-17 (주)성신엔지니어링 중력식 섬유여과기
JP2008503473A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20060122213A1 (en) 2004-06-30 2006-06-08 Francoise Pierard Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0513916A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de pirrol-piridina cinase
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
MX337817B (es) 2004-11-04 2011-11-04 Vertex Pharma Pirazolo [1,5-a] pirimidinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasas.
RU2394825C2 (ru) 2004-11-22 2010-07-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиразины, пригодные в качестве ингибиторов киназы аврора а
SI2522365T1 (sl) 2004-11-24 2017-02-28 Meda Pharmaceuticals Inc. Sestavki, ki obsegajo azelastin, in postopki njihove uporabe
US20090233955A1 (en) 2004-12-08 2009-09-17 Frazee James S 1H-Pyrrolo[2,3-B]Pyridnes
KR20070095952A (ko) 2004-12-16 2007-10-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 염증성 질환, 증식성 질환 및 면역학적으로 매개된 질환치료용 Ｔｅｃ 계열 단백질 키나제의 억제제로서 유용한피리드-2-온
US20060161001A1 (en) 2004-12-20 2006-07-20 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
ZA200707342B (en) 2005-02-03 2009-03-25 Vertex Pharma Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
AU2006247322A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2006127587A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
EP1893612B1 (en) 2005-06-22 2011-08-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP1749523A1 (en) 2005-07-29 2007-02-07 Neuropharma, S.A. GSK-3 inhibitors
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
US8580802B2 (en) 2005-09-30 2013-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-D]pyrimidines as inhibitors of Janus kinases
US20130096302A1 (en) 2005-11-22 2013-04-18 Hayley Binch Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
BRPI0722364A2 (pt) 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
CN101374839A (zh) * 2006-01-17 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
WO2007095223A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-c) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP1983987B1 (en) 2006-02-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases
DE102006012617A1 (de) 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
CN101460499A (zh) 2006-04-05 2009-06-17 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
WO2007146057A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Screening method for modulators of viral transcription or replication
WO2008005457A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Sunesis Pharmaceuticals Pyridinonyl pdk1 inhibitors
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2657635T3 (es) 2006-08-08 2018-03-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de pirimidina como inhibidor de PI3K y uso del mismo
US8129387B2 (en) 2006-12-14 2012-03-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted 5,6-dihydroimidazo[1,5-F]pteridines useful as protein kinase inhibitors
US8247421B2 (en) 2006-12-21 2012-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3B] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
TW200840581A (en) 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
AU2008226466B2 (en) 2007-03-09 2013-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP5520057B2 (ja) 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
WO2008113711A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrimidodiazepines useful as plk1 inhibitors
RU2339637C1 (ru) 2007-04-05 2008-11-27 Андрей Александрович Иващенко Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием
EA016234B1 (ru) 2007-04-05 2012-03-30 Андрей Александрович ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP2190849B1 (en) 2007-08-15 2013-11-20 Vertex Pharmceuticals Incorporated 4-(9-(3,3-difluorocyclopentyl)-5,7,7-trimethyl-6-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-b[1,4]diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
RU2478100C2 (ru) 2007-09-28 2013-03-27 Сайкласел Лимитед Пиримидиновые производные, используемые в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR101672554B1 (ko) 2007-10-09 2016-11-03 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리 Ｒｎａ 캡에 결합 가능한 인플루엔자 바이러스 ｐｂ２ 단백질의 가용성 단편
WO2009073300A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
ATE550333T1 (de) 2007-11-05 2012-04-15 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidinderivate als cetp-hemmer zur behandlung von krankheiten wie hyperlipidämie oder arteriosklerose
CA2713710A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
EP2262498A2 (en) 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2297200A1 (en) 2008-04-09 2011-03-23 Technion Research & Development Foundation Ltd. Anti influenza antibodies and uses thereof
MX2011000026A (es) 2008-06-23 2011-02-24 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
CA2728830A1 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Jean-Damien Charrier Protein kinase inhibitors
CA2731498A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
JP5542287B2 (ja) 2008-07-23 2014-07-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2731451A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011011653A (es) 2009-05-06 2012-01-20 Vertex Pharma Pirazolopiridinas.
US20120093738A1 (en) 2009-06-11 2012-04-19 Rubicon Research Private Limited Taste-masked oral formulations of influenza antivirals
GEP20156325B (en) * 2009-06-17 2015-07-10 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
WO2011000566A2 (en) 2009-06-30 2011-01-06 Savira Pharmaceuticals Gmbh Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections
JP2012533553A (ja) 2009-07-15 2012-12-27 アボット・ラボラトリーズ ピロロピリジン系キナーゼ阻害薬
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
SI2555754T1 (sl) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne farmacevtske oblike 3-(6-(1-(2,2-difluoro-benzo(d)(1,3)dioksol-5- il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
US20130040933A1 (en) 2010-04-27 2013-02-14 Brandon Cash Azaindoles as janus kinase inhibitors
CN103492381A (zh) 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
KR20130128435A (ko) 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
KR20130128436A (ko) 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
PL3141548T3 (pl) 2011-07-05 2020-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania azaindoli
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
MX2014005565A (es) 2011-11-07 2014-05-30 Vertex Pharma Metodos para tratar enfermedades inflamatorias y composiciones farmaceuticas utiles para los mismos.
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
AU2014308831A1 (en) 2013-08-22 2016-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotopically enriched azaindoles
ES2821394T3 (es) 2013-09-12 2021-04-26 Alios Biopharma Inc Compuestos de 7,8-dihidro-3H-pirazino[1,2-b]piridazin-3,5(6H)-diona y usos de los mismos
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2685730C1 (ru) 2013-11-13 2019-04-23 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Составы соединений азаиндола
LT3068782T (lt) 2013-11-13 2018-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitorių paruošimo būdai
CA2954751C (en) 2014-08-08 2023-01-17 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
LT3191489T (lt) 2014-09-08 2021-01-25 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pirolopirimidinai, skirti naudoti gripo viruso infekcijos atveju
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
DK3380467T3 (da) 2015-11-27 2021-09-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Heterocykliske indoler til anvendelse ved influenzavirusinfektion
SI3400225T1 (sl) 2016-01-07 2022-01-31 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pentanojske kisline substituirane s pirolo-(2-3,b)pirimidin-piridini za zdravljenje okužb z virusom gripe
WO2017125506A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Janssen Sciences Ireland Uc Aryl substituted pyrimidines for use in influenza virus infection
WO2017223231A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Alios Biopharma, Inc. (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza
CN110603041A (zh) 2017-04-12 2019-12-20 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗流感病毒感染的组合治疗

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007122410A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
WO2008023159A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CN104151312A (zh) 2014-11-19
US8829007B2 (en) 2014-09-09
TW201520211A (zh) 2015-06-01
SG10201405827PA (en) 2014-11-27
PL2442809T3 (pl) 2017-02-28
PT3141252T (pt) 2018-11-14
JP2016204390A (ja) 2016-12-08
NZ597059A (en) 2014-01-31
MX2011013475A (es) 2012-03-14
US20180078553A1 (en) 2018-03-22
SG10201405826RA (en) 2014-12-30
JP5721706B2 (ja) 2015-05-20
US10039762B2 (en) 2018-08-07
US20190151314A1 (en) 2019-05-23
EP2442809A1 (en) 2012-04-25
DK3141252T3 (en) 2018-11-19
EP3141252B8 (en) 2019-03-13
HUE031048T2 (en) 2017-06-28
KR20180108856A (ko) 2018-10-04
US9808459B2 (en) 2017-11-07
EA025276B1 (ru) 2016-12-30
LT3141252T (lt) 2018-11-12
AP2012006067A0 (en) 2012-02-29
JP2015038146A (ja) 2015-02-26
US20170100400A1 (en) 2017-04-13
PT2442809T (pt) 2016-12-06
US20140296201A1 (en) 2014-10-02
SG176722A1 (en) 2012-01-30
ZA201500820B (en) 2016-05-25
HK1215675A1 (zh) 2016-09-09
ME02558B (me) 2017-02-20
GEP20227397B (en) 2022-07-25
RS57869B1 (sr) 2018-12-31
KR101702609B1 (ko) 2017-02-03
JP2020011990A (ja) 2020-01-23
SI2442809T1 (sl) 2017-01-31
PE20160127A1 (es) 2016-02-24
CN102458408B (zh) 2015-06-03
ZA201109127B (en) 2015-07-29
EP3141252A1 (en) 2017-03-15
TWI666209B (zh) 2019-07-21
CN110540538A (zh) 2019-12-06
PE20120508A1 (es) 2012-05-09
BRPI1011993A2 (pt) 2021-07-06
EP2442809B1 (en) 2016-08-31
DK2442809T3 (en) 2016-12-19
CN102458408A (zh) 2012-05-16
CN104940202A (zh) 2015-09-30
CN104922128B (zh) 2019-12-20
RS55341B1 (sr) 2017-03-31
IL216980B (en) 2018-11-29
JP6030619B2 (ja) 2016-11-24
PH12015501678A1 (en) 2020-06-22
CA2764177A1 (en) 2010-12-23
TWI639596B (zh) 2018-11-01
SI3141252T1 (sl) 2018-12-31
CY1120778T1 (el) 2019-12-11
WO2010148197A1 (en) 2010-12-23
CY1118246T1 (el) 2017-06-28
US20140142119A1 (en) 2014-05-22
US20160152614A1 (en) 2016-06-02
ES2692396T3 (es) 2018-12-03
CN104940202B (zh) 2018-10-16
NZ619259A (en) 2015-07-31
CL2011003192A1 (es) 2013-01-04
US20120171245A1 (en) 2012-07-05
JP2018002747A (ja) 2018-01-11
GEP20207129B (en) 2020-07-10
TW201103935A (en) 2011-02-01
EP3427738B1 (en) 2021-12-01
JP6348939B2 (ja) 2018-06-27
AU2010262905B2 (en) 2015-04-16
US9518056B2 (en) 2016-12-13
TWI483941B (zh) 2015-05-11
HRP20181715T1 (hr) 2019-04-05
AP3631A (en) 2016-03-08
ES2604667T3 (es) 2017-03-08
ECSP12011610A (es) 2012-02-29
TWI574963B (zh) 2017-03-21
GEP20156325B (en) 2015-07-10
JP2015034177A (ja) 2015-02-19
CN104151312B (zh) 2016-06-15
HK1215530A1 (zh) 2016-09-02
CA2764177C (en) 2018-06-05
US10874673B2 (en) 2020-12-29
KR20170015551A (ko) 2017-02-08
KR20120097471A (ko) 2012-09-04
TR201815272T4 (tr) 2018-11-21
IL262734A (en) 2018-12-31
HRP20161577T1 (hr) 2017-01-27
EA030188B1 (ru) 2018-07-31
TW201728584A (zh) 2017-08-16
UY32717A (es) 2011-01-31
TW201925196A (zh) 2019-07-01
KR101903354B1 (ko) 2018-10-04
LT2442809T (lt) 2016-12-12
IL216980A0 (en) 2012-02-29
AU2010262905A1 (en) 2012-01-12
EP3141252B1 (en) 2018-07-25
EP3427738A1 (en) 2019-01-16
AR077130A1 (es) 2011-08-03
US9345708B2 (en) 2016-05-24
PL3141252T3 (pl) 2019-01-31
IL262734B (en) 2020-11-30
CO6491048A2 (es) 2012-07-31
EA201500871A1 (ru) 2016-11-30
KR102050712B1 (ko) 2019-12-02
CN104922128A (zh) 2015-09-23
JP6620135B2 (ja) 2019-12-11
EA201500871A8 (ru) 2019-02-28
JP2012530713A (ja) 2012-12-06
MX348066B (es) 2017-05-26
HK1204322A1 (en) 2015-11-13
HK1169326A1 (en) 2013-01-25
EA201500266A1 (ru) 2015-10-30
EA201270032A1 (ru) 2012-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA037529B1 (ru) Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа
US11345700B2 (en) Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
US20210008072A1 (en) Formulations of azaindole compounds
US9771361B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
EA037372B1 (ru) Ингибиторы репликации вирусов гриппа
RU2748618C2 (ru) Варианты вируса гриппа a
JP6953307B2 (ja) インフルエンザａ型ウイルスバリアント
US10273233B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
TWI844564B (zh) 流感病毒複製之抑制劑
US20210393629A1 (en) Formulations of influenza therapeutics
EA046313B1 (ru) Лекарственные формы терапевтических препаратов от гриппа
WO2019089734A1 (en) Methods and compositions for the treatment of influenza
WO2021038480A1 (en) Combinations for treating influenza virus
TW202023566A (zh) 流感病毒複製之抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM