CN101820757A - 通过调节宿主细胞代谢途径治疗病毒感染 - Google Patents

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Abstract

本文描述在响应病毒感染时，某些代谢物的浓度和流量会发生变化。选择参与代谢通路的宿主细胞酶作为干涉的目标；如，恢复代谢流以破坏病毒复制，或进一步扰乱代谢流致使病毒感染细胞“自杀”(而非未感染细胞)从而限制病毒增殖。因为可以选择相关代谢途径中的任意酶，可将这些代谢途径中处于关键控制点的关键酶作为抗病毒药物靶点的最佳选择。使用这些酶的抑制剂来逆转或改变病毒感染所产生的效应。通过筛选法测定候选药物在体外，宿主细胞以及动物模型中的抗病毒活性。然后使用动物模型以测试候选化合物在预防和治疗病毒感染中的功效。酶抑制剂的抗病毒活性得到证实。

Description

通过调节宿主细胞代谢途径治疗病毒感染
本申请案基于35U.S.C.§119(e)主张2007年6月1日申请之美国临时专利申请案第60/932,769号及2008年3月3日申请之美国临时专利申请案第61/033,243号之权利，以上两案均通过引用方式并入本发明。本发明部分由贝克曼基金会(Beckman Foundation)援助。美国政府可拥有本发明之权利。1.引言
本发明与抗病毒治疗及抗病毒药物设计相关。
2.技术背景
抗病毒药物设计的策略尤其注重于识别攻击病毒的化合物。因此，最常使用的抗病毒目标为病毒体的构件-病毒蛋白，以及病毒复制所必需的病毒基因组编码酶。抗病毒复合物被设计并发展成可干扰病毒附着于宿主细胞膜而进入细胞内，此病毒基因的转译，复制，细胞内病毒颗粒的增殖，和/或子代病毒颗粒从细胞排出相关联的病毒蛋白。
不过，目标病毒蛋白途径具有以下若干限制：1)病毒目标的数量有限；2)病毒目标趋于对特定病毒甚至毒株存在高度特异性；及3)病毒具有快速改变其基因组成以增强其对抗病毒药耐药性的能力。
抗病毒药物发展的另外一个途径是设计药物以增强其免疫系统对病毒感染的抵抗力而非药物自身去抗病毒感染。使用此策略，药物被设计成提高宿主的免疫系统进而使宿主更好地抵抗病毒所造成的感染。
另一方面，细胞目标则通常被当作抗病毒治疗的不理想选择。因为某些原因，鲜有抗病毒药物直指宿主酶，其中，最突出的就是对宿主自身具有毒性的高风险。虽然宿主细胞因素对促进病毒生长增殖启动关键作用，但攻击这些宿主细胞因素的策略仍不甚明了。
抗病毒药物发展的一个主要挑战就是寻找抗击病毒感染的新策略。
3.发明概要
本发明涉及抗病毒复合物，筛选这些复合物的方法，使用这些复合物治疗病毒感染的方法以及直接针对宿主细胞酶的抗病毒策略。
病毒感染过程中的病毒增殖需要能量和从宿主细胞代谢网络衍生出的大分子前体。病毒通过不同途径改变细胞代谢活性以满足病毒需要。这些改变引起的代谢流很可能对病毒的存活和增殖起到决定性作用。然而，直到最近才出现能够评价病毒感染对宿主新陈代谢作用的技术。
本发明部分基于发明人一种综合算法的研究，在本文中称为“动力学流分析”以分析代谢流。使用此方法，申请人发现某种代谢物的浓度及代谢流产生与病毒感染相对应的变化。基于这些发现，申请人选择了宿主细胞酶并将如下代谢途径作为干涉目标：如，恢复代谢流以破坏病毒复制，或进一步扰乱代谢流致其死亡，如病毒感染细胞(但非未被病毒感染细胞)“自杀”从而限制病毒增殖。因为可以选择在相关代谢途径中的任意酶，可将在这些代谢途径中处于关键控制点的关键酶作为抗病毒药物靶点的最佳选择。这些酶的抑制剂被用来逆转或改变病毒感染所产生的效应。通过筛选法测定候选药物在体外，宿主细胞以及动物模型中的抗病毒活性。然后使用动物模型以测试候选化合物在防治病毒感染中的功效。
文中描述的动力学流分析导致了此意外的发现，即有包膜病毒改变代谢流分析，这表明有包膜病毒可能使用一般机制以改变宿主代谢途径进而实现其能量需求。在本发明的一个有效实例中，申请人已经展示了在感染其宿主细胞后，人巨细胞病毒(HCMV)增加从葡萄糖至脂肪酸的生物合成途径的代谢流以生产脂肪酸和/或通过葡萄糖-3-磷酸脱氢酶将葡萄糖转换为丙三醇。这样，脂肪酸生物合成途径中的酶就构成了关键抗病毒药物靶点。在不同实例中，此病毒可有包膜或裸露(如，一种无包膜病毒)。此原理已在有效案例中得到证明。其中，所属案例表明在这些代谢途径中的宿主酶抑制剂可抑制至少以10为底2的对数的子代病毒的产生。尤其是延长酶和/或脂肪酸延长相关酶，脂肪酸去饱和酶以及调节胆固醇代谢和/或脂质相关进程的酶也可构成关键抗病毒药物靶点。
未受任何特定理论约束，这些通过此途径识别出的候选抗病毒复合物可能通过阻止病毒使用宿主酶实现其代谢需求，从而至少部分恢复宿主细胞的正常代谢活性。因此，本发明也涉及一种调整人类主体中被病毒感染改变的代谢流方向的方法，包括给予人类主体所需有效量的预选化合物，其中，所述预选化合物为细胞酶的抑制剂，从而逆转或改变被病毒感染后培养细胞中的代谢流。
3.1术语
本文中所用术语“代谢组”指在给定时间细胞内代谢物的全集。
本文中所用术语“大约”或“接近”，当它们和一个数字联合使用时指在所涉及数字的1，5或10％以内的任何数字。
本文中所用术语“化合物”指何药剂(其抑制目标酶活性能力已被测试，已被识别为抑制目标酶活性)，包括通过引用方式提供或并入本文的特定结构以及溶剂，水化物，药物前体，立体异构体和药学可接受盐。化合物包括但不局限于蛋白质分子，包括但不局限于肽(包括此肽的二聚体和多聚体)，多肽，蛋白质，包括翻译后修饰蛋白质，结合物，抗体，抗体片段等，小细胞，包括无机或有机化合物，核酸分子包括但不限于，双链或单链DNA，或双链或单链RNA，反义RNA，RNA干扰(RNAi)分子(如，小干扰RNA(siRNA)，微小RNA(miRNA)，短发夹RNA(shRNA)，等)，内含子序列，三螺旋核酸分子和适配子；碳水化合物；及脂质。在一个实例中，一化合物为结构(I)-(XLIV)。在一个实例中，一化合物被提纯。
本文中所用术语“提纯”，当其在化学合成化合物语境中使用时，指在化学合成时完全游离于化学前体或其它化学制品的化合物。在一特定实例中，此化合物为60％，优选为65％，70％，75％，80％，85％，90％，或99％游离于其它不同化合物。
“独立”或“提纯”核酸序列或核苷酸序列，如RNAi分子(siRNA，miRNA，shRNA等)或生产RNAi分子构建的载体，在使用重组技术制造时可完全游离于其他分子材料或培养基，或在化学合成时完全游离于化学前体。在特定的实例中，“独立”核酸序列或核苷酸序列为在异种细胞中重组表达的核酸序列或核苷酸序列。
本文中所用术语“提纯”和“独立”，当其在可从自然源(如细胞)获取的化合物(包括蛋白制剂如肽)语境中使用时，指完全游离于自然源(环境中土壤颗粒，矿物质，化学物)中污染材料和/或自然源中细胞材料(如但不限于细胞碎片，细胞壁材料，细胞膜，细胞器，大量核酸，碳水化合物，蛋白质)和/或存在于细胞中的脂质的化合物或药剂。短语“完全游离于自然源材料”指从被孤立材料(如细胞的细胞成分)分离出的化合物或药剂的制备。因此，“独立”的化合物包括含有少于约30％，20％，10％，5％，2％，或1％(干重)细胞材料和/或污染物质化合物或药剂的制备。
更常列举的化学基团定义如下：本文中所揭露的化合物种类中定变量列举其他化学基团。本文中列举的化学基团，但不特别定义，具有可被此领域化学技术人员所熟知的一般意义。
“C1-x烷基”基团是饱和直链或具有1至x个碳原子的非环状支链。-(C1-8烷基)代表的基团包括-甲基，-乙基，-n-丙基，-n-丁基，-n-戊烷基，-n-己基，-n-庚基和-n-辛基；而饱和支链烷基包括-异丙基，-仲-丁基，-异丁基，-特-丁基，-异戊基，2-甲基戊烷基，3-甲基戊烷基，4-甲基戊烷基，2，3-二甲基丁基及其类似物。-(C1-x甲基)基团可被替代或未被替代。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
“芳基”基团指6至14碳元素具有一个独立环(如苯基)或多稠环(如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团。特定芳基包括苯基，联苯基，萘基及其类似物。芳基可被替代或未被替代。
“杂芳基”基团指在其杂环系统中具有一至四个杂原子作为环原子的芳香环，其中其它原子则为碳原子。合适的杂原子包括氧，硫和氮。在特定实例中，此杂环系统为单环或双环。非限制例包括选自如下基团的芳香基：
Figure GPA00001011168300041
其中，Q为CH2，CH＝CH，O，S或NH。杂芳基更具代表性的例子包括但不限于苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，苯并吡唑基，香豆素基，呋喃基，异噻唑基，咪唑基，异噁唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，苯硫基，嘧啶碱基，四氢喹啉基，喹啉基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，1H-吲哚基，1H-吲唑基，苯并[d]噻唑基和吡嗪基。杂环基可结合在任何环原子(如在任何碳原子或杂环的杂原子)。杂环基可被替代或未被替代。在一个实例中，杂芳基为C3-10杂芳基。
“环烷基”基团可为饱和或不饱和非芳香族碳环。具有代表性的环烷基包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，环戊二烯基，环己基，环己烯基，1，3-环己二烯基，1，4-环己二烯基，环庚基，1，3-环庚二烯基，1，3，5-环庚二烯基，环辛基，和环辛二烯。环烷基可被替代或未被替代。在一个实例中，环烷基为C3-8环烷基。
“杂环烷基”基团为其一至四环碳原子被一个包括O，S和N的基团中的杂原子独立替代的非芳香族环烷基。杂环烷基的代表例子包括但不限于吗啉基，吡咯基，吡咯烷基，噻嗯基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，哌嗪基，异噻唑基，异噁唑基，(1，4)-二氧己环，(1，3)-二恶茂烷，4，5-二氢-1H-咪唑基和四唑基。杂环烷基也可结合于任何环原子(如在任何碳原子或杂环中的杂原子)。杂环烷基可被替代或未被替代。在一个实例中，此杂环烷基为3-7元杂环烷基。
在一个实例中，当本文中所描述的基团被称作“被取代”时，它们可能被任何适合取代基(单个或多个)取代。取代基的例示包括那些在典型化合物和本文所揭示实例中发现的基团，如：卤素(氯，碘，溴，或氟)；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；硫醇基；硫醚；亚胺；氰基；酰胺基；膦酰基；磷化氢；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺胺；酮；乙醛；酯；氧(＝O)；卤代烷基(如，三氟甲基)；环碳环烷基，它可能为单环或融合或未融合多环(如，环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)，或杂环烷基，它可能为单环或融合或未融合多环(如，吡咯烷基，呱啶基，哌嗪基，吗啉基，或噻嗪基)；碳环或杂环，单环或融合或未融合多环芳基(如，苯基，萘基，吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯硫基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，四氢喹啉基，四氢异喹啉，吖啶基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶碱基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，或苯并呋喃基)；氨基(首位，二位，或三位)；o-低烷基；o-芳基，芳基；芳基-低烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3。
本文中所用术语“药学可接受盐”指从药学可接受无毒性酸或基(包括无机酸和基及有机酸和基)制备的盐。此化合物的适合药学可接受基添加盐包括但不限于从铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌制作的金属盐或从赖氨酸，N，N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，氨茶碱，甲葡胺(N-甲葡糖胺)和普鲁卡因制作的有机盐。适合的无毒性酸包括但不限于无机和有机酸如乙酸，藻朊酸，氨茴酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，蚁酸，反丁烯二酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡萄醛酸，谷氨酸，乙醇酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，帕莫酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，磺胺酸，硫酸，酒石酸和对甲苯磺酸。特定无毒性酸包括盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。特定盐的例子还包括盐酸盐和甲磺酸盐。其余也是本领域所周知的，如见于由Easton PA(1990)或Remington的Mack Publishing出版的《雷明登氏制药科学》第18版：由Easton PA(1995)Mack Publishing出版的《制药科学及实践》，第19版。
本文中所用术语“水化”，除非另外指出，指一种通过非共价分子间力与化学计量或非化学计量数额水结合的化合物或其盐。
本文中所用术语“溶剂化物”，除非另外指出，指一种通过非共价分子间力与化学计量或非化学计量数额溶剂结合的化合物或其盐。
本文中所用术语“药物前体”，除非另外指出，指一种可水解，氧化或在生物学条件下(体外或体内)发生反应以提供化合物的化合物衍生物。药物前体的例子包括但不限于，包含可生物水解部分(如可生物水解的氨基化物，酯，氨基甲酸酯，碳酸盐，酰脲和磷酸盐类似物)的化合物的衍生物和代谢物。在特定实例中，带有羧基功能基团化合物的药物前体为羧酸的低烷酯。此羧酸酯易于通过酯化分子中存在的任何羧酸部分形成。药物前体可通过已知方法制备，如描述于以下文献的方法：Burger的《药物化学和药物发现》，第6版(Donald J.Abraham等，2001，Wiley)及《药物前体的设计和应用》(H.Bundgaard等，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)。
本文中所用术语“立体异构体”或“纯立体异构体”，除非另外指出，指化合物的一种立体异构体，在有机或无机分子的语境中，即为完全游离于此化合物的其它立体异构体。例如，一具有一个手性中心的纯立体异构体化合物将完全游离于此化合物的相反对映体。一具有两个手性中心的纯立体异构体化合物将完全游离于此化合物的非对映体。一个典型的纯立体异构体化合物包括占重大于约80％的此化合物的一种立体异构体和占重少于约20％的此化合物的其它立体异构体，占重大于约90％的此化合物的一种立体异构体和占重少于约10％的此化合物的其它立体异构体，占重大于约95％的此化合物的一种立体异构体和占重少于约5％的此化合物的其它立体异构体，占重大于约97％的此化合物的一种立体异构体和占重少于约3％的此化合物的其它立体异构体。此化合物可具有手性中心并可作为其外消旋酸盐，独立对映体或非对映体及其混合物。所有这些同质异构形式及其混合物均包括在本文所揭示的实例中。
各种化合物包含一或多个手性中心并可作为对映体的外消旋混合物，非对映体的混合物或或对映体的或光学的纯化合物存在。这些化合物纯立体异构体形式及其混合物的使用均涵盖于本文所公开的实例中。例如，包含相等或不等数量的特定化合物的对映体的混合物可能用于本文所揭露的方法和构成。这些异构体可能使用标准技术(如手性柱或手性拆分剂)被不对称的合成或分解。见于如Jacques，J.，等，《对映体，外消旋酸盐和分离(Enantiomers，Racemates and Resolutions)》(Wiley-Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.，等，《四面体(Tetrahedron)》33：2725(1977)；Eliel，E.L.，《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，S.H.，《拆解剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel，等，圣母大学出版社，圣母市，印第安那州，1972)。
同时也应注意，当化合物在有机和无机分子语境中使用时，可包括E和Z异构体或其混合物，和正和反旋异构体或其混合物。在特定实例中，化合物可作为E或Z异构体独立。在特定实例中，化合物为E和Z异构体的混合物。
本文中所用术语“有效量”，当其在给予主体一种治疗语境中使用时，指获得一，二，三，四或更多相应效应的足够的治疗量。(i)降低或改善病毒感染的严重程度或其相关症状；(ii)减少病毒感染或其相关症状的持续时间；(iii)阻止病毒感染或其相关症状的进程；(iv)引起病毒感染或其相关症状的衰退；(v)防止病毒感染或其相关症状的开始和发展；(vi)防止病毒感染或其相关症状的反复；(vii)降低或防止病毒从一个细胞传播至另一个细胞或从一个组织传播至另一个组织；(ix)防止或降低病毒从一个主体传播至另一个主体；(x)减少病毒感染相关的器官衰竭；(xi)降低主体的住院率；(xii)缩短住院时间；(xiii)增加病毒感染主体的存活率；(xiv)消除病毒感染；和/或(xv)提高或改善另一种治疗的预防效果或治疗效果。
本文中所用术语“有效量”，当其在一种用于细胞培养相关产品化合物的语境中使用时，指该化合物可在细胞培养中降低病毒浓度或防止病毒复制所足够的量。
本文中所用术语“联合”，当其在给予主体两种或更多治疗的语境中使用时，指多于一种治疗(如多于一种预防药剂和/或治疗药剂)的使用。本文中所用术语“联合”并未限制给予病毒感染主体治疗的顺序。一期治疗(如，首次预防性或治疗性药剂)可早于(如5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周，或12周前)，附随，或在给予病毒感染主体二期治疗后(如5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周，或12周后)。
本文中所用术语“感染”指因细胞或主体中病毒存在和/或增殖所产生的入侵。在一个实例中，感染指的是“活性的”感染，如在其中，病毒正在细胞或主体中进行复制。这种感染的特点是病毒从其最初感染的细胞，组织，和/或器官传播至其它细胞，组织，和/或器官。感染也可能是潜伏感染，如在其中病毒并未进行复制。在一个实例中，感染指因细胞或主体中病毒的存在所致的病理状态，或病毒入侵细胞或主体。
本文中所用术语“库”指多个化合物。一个库可以是组合库，如，使用组合化学技术所合成化合物的合集，或低分子量(低于1000道尔顿)独特化学物的合集。
本文中所用术语“管理”，当其在给予主体治疗的语境中使用时，指主体因治疗(未治愈病毒感染)所产生的有利效果。在特定的多个实例中，一个主体被给与一种或多种治疗以“管理”疾病，从而防止病毒感染的进展或恶化。
本文中所用术语“感染复数”或“MOI”指每个被感染细胞中病毒的平均数量。此MOI取决于加入病毒数目(加入毫升量x噬斑形成单位)与加入细胞数目(加入毫升量x细胞数/毫升)的比值。
本文中所用术语“人类早产婴儿”指胎龄未满37周出生的人类婴儿。
本文中所用术语“人类婴儿”指从出生至一岁的人类。
本文中所用术语“人类儿童”指从1岁至18岁的人类。
本文中所用术语“人类成人”指18岁或年龄更大的人类。
本文中所用术语“老年人”指65岁或以上的人类。
本文中所用术语“防止”，当其在给予主体单或多种治疗以防止病毒感染语境中使用时，指给予一种治疗或联合治疗所产生的一或多种相应效应。(i)抑制病毒感染和/或其相关症状的产生和发展；及(ii)抑制病毒感染和/或其相关症状的反复。
本文中所用术语“预防性药剂”指任何可用于防止病毒感染或其相关症状的单种或多种药剂。更优的是，预防性药剂是周知的有效的或已用于或正在用于防止或阻止病毒感染或其相关症状的发生，发展，进展和/或严重程度的药剂。
本文中所用术语“预防有效量”指足够用来防止病毒感染或其相关症状的治疗(预防性药剂)的药量。
本文中所用术语“小分子”及相似术语，包括但不限于，肽，类肽，氨基酸，类氨基酸，多聚核苷酸，类多聚核苷酸，核苷酸，类核苷酸以及其它分子量低于大约10,000克每摩尔的有机和无机化合物(如，包括杂有机和有机金属化合物)，分子量低于约5,000克每摩尔的有机或无机化合物，分子量低于约1,000克每摩尔的有机或无机化合物，分子量低于约500克每摩尔的有机或无机化合物，分子量低于约100克每摩尔的有机或无机化合物，以及这些化合物的盐，酯和其它药学可接受盐形式。这些化合物的盐，酯和其它药学可接受形式也包含在内。
本文中所用术语“主体”或“患者”可交换使用。本文中所用术语“主体”指动物(如鸟类，爬行动物和哺乳动物)，优选为哺乳类包括非灵长类(如骆驼，骡子，斑马，牛，猪，马，山羊，绵羊，猫，狗，鼠和耗子)和灵长类(如猴，黑猩猩和人类)，最优选为人类。
本文中所用术语“治疗”可是任何可被用于防止，治疗，管理或改进病毒感染或其相关症状的指南，方法，成分，剂型和/或药剂。在特定实例中，术语“治疗”指所在领域技术人员所熟知的在治疗，管理，防止，或改善病毒感染或其相关症状中有效的生物学治疗，支持性治疗，和/或其他治疗。
本文中所用术语“协同”，当其在多种治疗的效果的语境中使用时，指比任何两种或多种单一治疗加入后效果更有效的联合治疗。在一个特定实例中，多种治疗联合使用的协同效果允许对病毒感染主体低剂量的使用一或多种治疗和/或低频率给予所述治疗。在某些实例中，这种利用对病毒感染主体使用低剂量的治疗(如预防性或治疗性药剂)和/或低频率给予这些治疗却又未降低这些治疗在防止或治疗病毒感染中的效率的能力。在一些实例中，协同效应可改进在防止，管理和/或治疗病毒感染中的治疗(如预防性或治疗性药剂)功效。在一些实例中，联合治疗(如预防性或治疗性药剂)的协同效果可避免或降低任何与单一疗法相关的毒副作用。
本文中所用术语“治疗有效量”指足够用来治疗和/或管理病毒感染的治疗量。本文中所用术语“治疗性药剂”指任何可用于防止，治疗和/或管理病毒感染或其相关症状的药剂(单或多种)。更优的是，治疗性药剂是周知的有效的或已用于或正在用于防止，治疗和/或管理病毒感染或其相关症状的药剂。
本文中所用术语“治疗”，当其在给予主体单或多种治疗以治疗病毒感染语境中使用时，指给予一种治疗或联合治疗所产生的一，二，三，四，五或多种相应效应。(i)降低或改善病毒感染和/或其相关症状的严重程度；(ii)缩短病毒感染和/或其相关症状的持续时间；(iii)改善病毒感染和/或其相关症状；(iv)降低病毒的浓度；(v)减小病毒感染相关的器官衰竭；(vi)降低主体的住院率；(vii)缩短住院时长；(viii)增加主体存活率；(ix)消除病毒感染；(x)抑制病毒感染和/或其相关症状的进展；(xi)防止病毒从一个细胞，组织或主体传播至其它细胞，组织，或主体；和/或(xii)提高或改善另外一种治疗的治疗效果。
4.附图说明
图1.病毒分类的图解
图1显示的是病毒科的分类及其结构特点。图1修改自Flint等《病毒学原理：分子生物学，动物病毒的致病机制和控制》第二版，ASM Press，2003。其中显示出一个病毒的子集(评估化合物对抗这些病毒的活性)。图2.CMV感染引导糖分解输出流至脂肪酸生物分解。
图2A总结了实验的动力学流分析(KFP)的结果，在实验中观察到CMV感染细胞的代谢物标记类型随着他们从未标记状态一起转变至一致的13C-葡萄糖。因为被迅速全面标记而发现的化合物在深灰色中显示，尤其在深灰/浅灰混合中被标记，并在只有浅灰色中不被标记。乙酰基辅酶A(AcCoA)的标记只限于乙酰基团，柠檬酸盐的标记只限于直接来自AcCoA的两个碳原子。符合已观察标记类型的通路显示为实线，从丙酮酸盐至脂肪酸生物分解。虚线表示大量似乎不活动的主要代谢途径，因为他们的活性将导致标记类型完全不同于那些已被观察到的，所以这些代谢途径似乎大部分为不活动的。图2B显示用来生成图2A的试验性动力学数据。柠檬酸盐对苹果酸盐标记的动力学(当它们从柠檬酸盐的使用到驱动至三羧酸(TCA)循环(导致苹果酸盐被标记并与柠檬酸盐具有相似动力学，进而最终生成更多完全标记的柠檬酸盐)过程识别使用于脂质生物分解(不引起苹果酸标记的柠檬酸盐)提供关键信息。见于例2。图3.CMV感染降低脂质从14C-葡萄糖的重新分解。
见例4。图4.C75抑制HSV病毒复制。
图4显示随着初级成纤维细胞MRC-5细胞的感染，C75可有效的抑制HSV的复制。C75减少HSV病毒复制多于以10为底2的对数。见例8。图5.C75抑制HCMV病毒复制。
图5显示随着初级成纤维细胞MRC-5细胞的感染，C75可有效的抑制HCMV的复制。C75减少HCMV病毒复制多于以10为底3的对数。见例8。图6.乙莫克舍(Etomoxir)抑制HCMV病毒复制。
图6显示随着初级成纤维细胞的感染，乙莫克舍可有效的抑制HCMV的复制。乙莫克舍减少HCMV病毒复制多于以10为底1的对数。见例8。图7A和7B.CMV感染引导糖分解及相关化合物的代谢流。
图7A和7B显示在模拟感染和CMV感染后的人纤维原细胞中糖分解及相关化合物的标记代谢流。见于例9，6.9.1章节图8.CMV感染引导核苷三磷酸及其前体PRPP的代谢流。
图8显示在模拟感染(标记为“2”)和CMV感染(标记为“1”)后的人纤维原细胞中核苷三磷酸及其前体PRPP的标记代谢流。见于例9，6.9.2章节。图9A和9B.CMV感染引导TCA循环化合物的代谢流。葡萄糖标记
图9A和9B显示TCA循环化合物的标记动力学及它们各自的微小标记。见于例9，6.9.3章节图10A和10B.CMV感染引导TCA循环化合物的代谢流。谷氨酸标记
图10A和10B显示TCA循环化合物的标记动力学及它们各自的微小标记。见于例9，6.9.4章节图11.CMV感染细胞中中央碳代谢流的图解。
图11显示病毒感染细胞中中央碳代谢流的图解。阴影部分代表葡萄糖及其代谢物，无阴影区则代表谷氨酸及其代谢物。见于例9，6.9.5章节图12细胞对应病毒感染的综合代谢体及通量体分析。
图12提供细胞对应病毒感染的综合代谢体及通量体分析的回顾。详见于第6节。图13 C75和TOFA抑制HCMV复制的剂量反应
图13显示：10微克/毫升的C75和TOFA均足以引起HCMV感染初级成纤维细胞中病毒复制减少大约以10为底1的对数。误差线显示重复测量的标准偏差。见于例11。图14TOFA抑制HCMV复制的剂量反应
图14显示：20微克/毫升的TOFA导致HCMV感染初级成纤维细胞中病毒复制减少大约以10为底2的对数。误差线显示重复测量的标准偏差。见于例12。图15A-B C75和TOFA对HCMV和甲型流感病毒复制的效果
图15A显示：10微克/毫升的C75和TOFA可分别导致传染性HCMV病毒颗粒在感染(MOI＝3.0)后96小时的病毒复制(PFU/毫升)减少大于100倍和1000倍。图15B显示：10微克/毫升的C75和TOFA可分别导致传染性甲型流感病毒颗粒在感染(MOI＝0.1)后24小时的病毒复制(PFU/毫升)减少大于10倍和1000倍。见于例13。图16中心代谢物及其与生物合成关联的网络图。
图16显示中心代谢物及其与生物合成关联的网络图，它可用作构建例14所形容的常微分方程(ODE)模型的基础。图17 TOFA对HCMV感染纤维原细胞代谢组的作用
图17显示丙二酰-辅酶A，NADP+，NADPH，和模拟感染纤维原细胞(灰色条)中的柠檬酸盐，HCMV-感染纤维原细胞(斑纹条)，和在包含TOFA的介质中培养的HCMV感染纤维原细胞(实心黑色条)中的倍数变化(相对于模拟)。病毒引起的丙二酰-辅酶A的升高和细胞NADPH(NADP+升高)的消耗可被TOFA阻止。见于例22。图18 ACC1/ACC2双重抑制剂具有抗HCMV活性。
图18显示ACC1/ACC2双重抑制剂化合物的结构，它们各自在体外和啮齿类动物的IC50值以及每种化合物抑制病毒复制的抗HCMV效果。见于例23。图19 ACC2选择性抑制剂具有抗HCMV活性
图19显示ACC2选择性抑制剂化合物的结构，它们各自在体外抑制ACC2和ACC1的IC50值以及每种化合物抑制病毒复制的抗HCMV效果。见于例23。图20 ACC抑制剂的抗病毒效果
图20通过条状图显示ACC抑制剂化合物在病毒产量(pfu/毫升)的效果。此条状图复合表13中的原始数据。见于例23。图21使用高分辨质谱法识别被病毒感染正调节的代谢途径。
图21显示的是通过在Orbitrap仪器全扫描模式下使用液体色谱-高分辨质谱法分析模拟感染或HCMV感染细胞所得到的实验数据。此图表示信号强度对模拟感染或HCMV感染细胞提取时间。此实验将识别出N-乙酰基-天冬氨酸(NAA)作为代谢物，其产生可增加感染HCMV的细胞。见于例24。图22 3-甲基腺嘌呤抑制HCMV的病毒复制
图22显示的是相关HCMV传染性单位对感染后天数。此图表明3-甲基腺嘌呤作为III型PI(3)激酶抑制剂具有抗病毒活性。见于例25。
5.详细说明
病毒复制需要源自宿主细胞代谢网络的能量和大分子前体。通过使用一种综合算法来分析代谢流，发明者们发现了特定代谢物浓度和流出对病毒感染产生相应的变化。基于这些发现，不同代谢途径中的特定酶，尤其是那些作为关键“开关”起作用的酶，被选作干预对象；如，作为改变代谢流以阻碍病毒复制并恢复正常代谢流目标，因此作为抗病毒治疗目标。与代谢途径起始步骤有关的酶，它们为优选酶靶。此外，那些在代谢途径中催化“不可逆”反应或关键步骤的酶可用作抗病毒治疗的酶靶。
例如，引导糖分解流出至脂肪酸生物合成的病毒感染可通过阻断脂肪酸合成加以治疗。虽然所有脂肪酸生物合成相关的酶都可用作酶靶，但还是首选与转换葡萄糖为脂肪酸的关键步骤相关的那些酶，如它们包括但不限于，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，其上游调节子AMP活化蛋白激酶(AMPK)，或ATP柠檬酸裂解酶。
延长酶和/或脂肪酸延长相关酶，脂肪酸去饱和酶，包括但不限于，硬脂酰基-辅酶A去饱和酶(SCDs)，δ-6-去饱和酶，δ-5-去饱和酶，以及那些调节胆固醇代谢的酶和/或脂质相关进程可能也构成关键抗病毒药物靶点。
作为另一个例子，病毒感染可能改变指向氨同化的氮流出。此代谢途径的酶靶，包括但不限于，谷氨酸脱氢酶和谷氨酰胺酶可用来改变病毒感染细胞中氮流出。
下面的各个章节将会详细描述本发明的靶酶，抑制这些靶酶并可用作抗病毒用化合物，识别并描述新的抗病毒化合物的筛选法，以及他们用作治疗和防止病毒感染的方法。
5.1宿主细胞靶酶
细胞代谢途径的任何酶均可作为抗病毒干预目标，在所述代谢途径中，代谢物浓度和/或流出被调节以对病毒感染作出反应。在多个特定实例中，参与脂肪酸生物合成及代谢的宿主酶为抗病毒干预的目标。基于此病毒调节宿主代谢流并进而妨碍宿主细胞能量的正常流(如从葡萄糖至脂质)的发现，与这些途径相关的宿主酶均被识别为抗病毒药物靶点。这些作为抗病毒干预靶点的酶的非限制案例列举于表1。
我们观察到乙酰辅酶A流出(尤其是通过胞质乙酰辅酶A流出)的增加和在脂肪酸初始生物合成中的相关增加，对病毒有许多功能，尤其是包裹病毒。例如，脂肪酸初始生物合成为磷脂提供前体，而磷脂的众多功能之一即为构成病毒包膜。尤为重要的是，新合成的脂肪酸和磷脂可能被病毒用来作某些目的：包括包膜化学成分和物理属性(如，磷脂脂肪酰链长和/或趋饱和作用及相关的膜流动性)的控制。既存的细胞磷脂在足够数量，化学成分或物理属性上不足以支持病毒生长和复制。
因此，磷脂生物合成的任何步骤的抑制剂均可构成抗病毒药剂。这包括从连接初始脂肪酸生物合成至合成适于合成病毒磷脂的脂酰辅酶A化合物的这些步骤。这些步骤包括但不限于，脂肪酸延长和去饱和化。脂肪酸延长用去脂肪酸合酶(FAS)，棕榈酰辅酶A(一种C16-脂肪酸)的终端产品，而进一步延长它另外还需要2个碳单位(以形成，如C18和更长的脂肪酸)。相关的酶为延长酶。因为控制病毒包膜化学成分和物理性质需要C18和更长的脂肪酸这样的公式，所以延长酶抑制剂可能起到病毒生长和/或复制抑制剂的作用。因此，除通过抑制初始脂肪酸生物合成相关各种酶(例如，乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶)治疗病毒感染的化合物之外，本发明还包括通过抑制延长酶和/或脂肪酸延长相关酶治疗病毒感染的化合物。延长酶，包括但不限于，α-亚麻酸特定延长酶，已在本领域有所描述，如，见于美国专利申请：公开号US 2005/0089981 A1和US 2005/00009140 A1，以上每一篇均以引用方式并入本文。
哺乳动物中单一不饱和脂肪酸产生的典型途径使用棕榈酰辅酶A(FAS的产物，其生产需要使用乙酰辅酶A羧化酶[ACC]将细胞质的乙酰辅酶A羧化)和硬脂酰辅酶A(延长酶的初级产品)作为主要底物。这些主要酶为硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)1-5(一般称作脂肪酸去饱和酶1或δ-9-去饱和酶)。SCD同工酶1和5表达于灵长类包括人类(Wang等，《生物化学与生物物理研究通讯》332：735-42，2005)，并且相应成为治疗被需要这些同工酶的病毒所感染的人类患者的目标。其它同工酶表达于哺乳动物中并相应成为在它们能够表达的物种中治疗病毒感染的目标。因此，除了通过抑制初始脂肪酸生物合成相关的那些酶(如，乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶)治疗病毒感染的化合物之外，本发明也包括通过抑制脂肪酸去饱和酶治疗病毒感染的化合物(如，SCD1，SCD5，以及高度不饱和脂肪酸形成相关的酶，如δ-6-去饱和酶，δ-5-去饱和酶)。SCD的代表性抑制剂描述于5.2章节。
如上所述，脂质相关进程的控制为病毒生长，复制和/或其它感染元素所必不可少的。这些进程的重要性部分源自病毒控制细胞膜成分和/或物理属性(如，质膜或如内质网等细胞内膜结构)的需要，部分源自有包膜病毒控制其薄膜成分和/或物理属性的需要。这种控制的重要性起初未被认知，通过观察到其显著增加与胆固醇生物合成相关代谢物的流出，它已被揭示。如本文已描述的通过代谢和流出分析观察细胞质的乙酰辅酶A的试验。哺乳动物细胞膜的一个关键成分为胆固醇(及其衍生物)。胆固醇，如同脂肪酰基链长度和去饱和作用，在控制细胞膜/包膜的物理属性(如流动性，冰点等)上其关键作用。胆固醇百分比，如同磷脂成分的细节，也可影响膜蛋白的属性和/或脂质信号功能的运行。因为一些或所有的事件均在病毒感染中其关键作用，胆固醇代谢的抑制剂或其它调节剂均可能用作抗病毒药剂。例如，以下这些酶的抑制剂均可用作抗病毒药剂：乙酰辅酶A乙酰转移酶，HMG-辅酶A合酶，HMG-辅酶A还原酶，甲羟戊酸激酶，磷酸甲羟戊酸激酶，异戊烷二磷酸异构酶，香叶-二磷酸合酶，法呢-二磷酸合酶，法呢-二磷酸法呢酰基转移酶，鲨烯单氧合酶，羊毛甾醇合酶，及相关脱甲基酶，氧化酶，还原酶，异构酶，和固醇类的去饱和酶。HMG-辅酶A还原酶抑制剂及其结构在此领域已被熟知。代表性的HMG-辅酶A还原酶抑制剂描述于5.2章节。
脂肪酸生物合成酶的抑制剂在治疗病毒感染中通常有效，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)具有特定属性，从而使其作为治疗病毒感染的尤其有价值的目标。ACC只适用于控制贯穿脂肪酸生物合成流量的酶。上游酶(如丙酮酸脱氢酶，柠檬酸合酶，ATP-柠檬酸裂解酶，乙酰-辅酶A合成酶)作为潜在抗病毒目标，生成与多种反应途径相关的产品，但是ACC生成丙二酰辅酶A，其系脂肪酸途径的一个关键底物。乙酰辅酶A合成酶和ATP-柠檬酸裂解酶均具有生成细胞质乙酰辅酶A的潜力。因此，在一些情况下，其中一种可部分代替其它。相对的，除了乙酰辅酶A的羧化(ACC反应)，没有其它生成丙二酰辅酶A的替代途径。在这个方面，将ACC作为酶靶比其上游反应更能完全和特定的控制脂肪酸生物合成。
作为ACC酶靶的备选或附加，FAS酶靶也从整体上可用于控制脂肪酸初始生物合成。ACC酶靶和FAS酶靶的关键不同在于ACC(乙酰辅酶A)的底物用于众多途径。因此，ACC酶靶不一定会导致乙酰辅酶A的显著累积，因为其他途径也可以消耗它。相对的，FAS的底物(丙二酰辅酶A)则大部分被FAS使用。因此，FAS酶靶趋于导致丙二酰辅酶A的显著累积。虽然这些累积在一些情况下对治疗病毒感染有利，但它也可能在其他情况下导致副作用。这些副作用基于如下情况应尤其关注：(1)丙二酰辅酶A的重要信号和代谢调节功能和(2)缺乏在哺乳动物体内保持最低限度副作用的FAS抑制剂。抑制FAS导致细胞内丙二酰辅酶A增加，可阻滞细胞内DNA复制并导致凋亡的开始(Pizer等，《癌症研究》56：2745-7，1996；Pizer 等，《癌症研究》58：4611-5，1998；Pizer等，《癌症研究》60：213-8，2000)，资料表明这种毒性反应可一定程度上归咎于FAS抑制剂对病毒复制的抑制(Rassmann 等，《抗病毒研究》76：150-8，2007)。相对的，ACC抑制剂，如TOFA，在哺乳动物中非常安全，见于如，Gibson 等，《降血脂药RMI 14，514对鼠的毒性及致畸性研究》《基础与应用毒理学》1981年1月至2月；1(1)：19-25。例如，在鼠类中，口服TOFA的LD50可以超过5,000毫克/千克，并且六个月内每天服用100毫克/千克不见毒副作用。此外，TOFA在150毫克/千克/日剂量对鼠没有致畸性。ACC抑制剂的非限制性例子提供于5.2章节。
值得注意的是，ACC在人体内以两种同工酶形式存在，ACC1和ACC2。此处所描述的化合物包括但不限于ACC的同工酶特异抑制剂。选择性同工酶的化合物描述于5.2章节。
基于特定病毒感染及特定感染部位(如脑，外周神经系统，皮肤，结缔组织，肝，心，脂肪等)，仅把向ACC的单个同工酶相对于其风险(它将可能被同工酶特定药剂的使用降低)可能优化ACC抑制剂疗法中抗病毒治疗效果。一般而言，优选靶酶将为(1)着重考虑在特定感染组织中主要的同工酶和/或(2)其活性被特定病毒大幅上调的同工酶。
在多个特定实例中，参与糖酵解通路的宿主酶为抗病毒干扰的靶酶。在一个实例中，三羧酸(TCA)循环的宿主酶为抗病毒干扰的靶酶。在一个特定实例中，与脂肪酸代谢相关的宿主酶，它们为抗病毒干扰的目标。在一个实例中，与脂肪酸氧化相关的宿主酶，它们为抗病毒干扰的目标。在一些实例中，与脂肪酸生物合成相关的宿主酶，它们为抗病毒干扰的目标。在一个实例中，与胆固醇合成和代谢相关的宿主酶，它们为抗病毒干扰的目标。在一个实例中，与葡萄糖转送途径相关的宿主酶为抗病毒干扰的靶酶。在一个实例中，根据我们关于病毒调节宿主细胞代谢流的发现。与离子稳态和能量跨屏障转运相关的细胞成分，如质子ATP酶，为抗病毒干扰可行的目标。本发明的代表性靶酶列于表1。这些或其它与细胞代谢相关途径的其它酶，它们也可作为本发明化合物的潜在靶酶。在一些实例中，此酶不是脂肪酸生物合成的酶。在本发明的一些实例中，靶酶不是与脂肪酸分解相关的酶。在多个特定实例中，此靶酶与胆固醇生物合成和代谢无关。在一些实例中，此靶酶不在糖酵解途径部分中。在多个特定实例中，此酶不是TCA循环的一部分。在一些实例中，此靶酶不是脂肪酸合酶。在一些实例中，此酶不是ATP柠檬酸裂解酶。在一些实例中，此靶酶不是乙酰辅酶A羧化酶。在一些实例中，此靶酶不是AMP激活蛋白激酶。在一些实例中，此酶不是肉碱棕榈酰转移酶(CPTI)。在一些实例中，此酶不是丙二酰-辅酶A脱羧酶。在一些实例中，此酶不是甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶。在一些实例中，此酶不是谷氨酸脱氢酶。在一些实例中，此酶不是HMG-辅酶A合酶。在一些实例中，抗病毒干扰的靶酶不是溶血磷脂酸乙酰转移酶或溶血磷脂酸酰基转移酶。在其它实例中，此酶不是硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)。在多个特定实例中，此酶不是δ-6-去饱和酶。在一些实例中，此酶不是δ-5-去饱和酶。
在一些特定实例中，与磷脂质生产和/或磷脂质活性调节相关的宿主酶，它们为抗病毒干扰的靶酶。这些磷脂类具有多种首基(如，胆碱，丝氨酸，纤维糖等)。它们的生产依赖于脂肪酸，甘油和此首基的能力。因此，在病毒感染细胞中(或在具有向病毒感染细胞提供原料的那些细胞中)，对这些化学成分中任意成分生物合成或同化的抑制可具有抗病毒效果。此外，对这些成分生产磷脂的冷凝作用的抑制，或对由此产生的磷脂的后续代谢的抑制，也可具有抗病毒效果。
在众多磷脂类中，这些包含纤维糖首基的磷脂在病毒感染中尤为重要。代谢数据显示纤维糖主要被人纤维原细胞的HCMV感染消耗。因为纤维糖存在于用来培养纤维原细胞的介质中，这种消耗显得尤为明显。根据本文中的其它数据，纤维糖的这种消耗可能代表用作纤维糖-磷脂类的合成的病毒所致消耗。这些发明者最近发现：包含纤维糖的特定种类再HCMV复制中具有不可或缺的地位。它们包括磷脂酰环己六醇和磷脂酰环己六醇(3)-磷酸。因此，在多个特定实例中，此处所描述的化合物为病毒复制的抑制剂。它们以纤维糖或包含纤维糖的代谢物和/或磷脂的同化或代谢过程中的一步或多步为目标。见于例25，6.25.1章节在多个实例中，本文所描述的治疗病毒感染的方法包括给予遭受病毒感染主体一种化合物。在多个特定实例中，治疗遭受病毒感染主体的病毒感染的这些方法包括用化合物抑制III型PI(3)K。在其它多个实例中，本文所述化合物是病毒复制的抑制剂，它们隔离包含纤维糖的化学物质并阻断其在病毒感染中的正常基本作用。见于例25，6.25.2章节。在多个特定实例中，治疗遭受病毒感染主体的病毒感染的方法包括用化合物隔离PI(3)P。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI(3)Ks)为以纤维糖或包含纤维糖的代谢物和/或磷脂的同化或代谢中一步或多步为目标的非限制例子。PI(3)Ks为一族磷酸化磷酸肌醇循环中纤维糖的激酶(见如，Toker和Cantley，Nature 387：673-676，1997)PI3Ks根据其结构特征和底物特性分成3型。I型酶为包含一个p110催化亚基和一个p85或p101调节亚基的异质二聚体，并且它们可通过酪氨酸激酶的信号通路或异源三聚体G蛋白信号通路激活。II型酶为大分子酶(＞200千道尔顿)，它们的特征为，在其羧基端有一个C2结构。III型酶与酿酒酵母的Vps34p同源，它们的底物对PtdIns高度特异并且可生成PtdIns(3)P(见如Schu 等，Science 260：88-91，1993)。III型PI(3)K，也被称为人体液泡蛋白分拣(hVps34)，磷酸化PI肌醇环上的3’-羟基以生产PI(3)P。在多个特定实例中，此靶点是III型PI(3)K(也被称为人体液泡蛋白分拣(hVps34))。
在一些实例中，此靶酶不是磷脂酰肌醇3-激酶(PI(3)K)。在其它多个实例中，此靶酶不是III型PI(3)K。
如上所述，脂质相关进程为病毒生长，复制和/或其它感染元素所必不可少的。因此，在脂质代谢中发挥作用的众多细胞酶可能为病毒的成功感染所必需，并且同时对多种酶(如两种或多种不同的酶)的抑制将可能产生对感染的协同抑制或可低剂量使用每种化合物取得预期效果。因此，本发明涉及通过给予其两种或多种所述化合物(其中，每种化合物以所述一种或多种不同酶作为靶酶)，哺乳动物中病毒感染的预防和治疗。在一些实例中，这些联合治疗是序贯的；在其它实例中，它是同步的。在一些实例中，两种或多种药剂被配置在一起从而构成一种新的成分，它包含两种或多种通过调节宿主细胞脂质和/或胆固醇代谢以预防和/或治疗病毒感染的化合物。在一些实例中，较之独立使用以预防和/或治疗病毒感染所需量，这些化合物中每一种的剂量都大幅减少，减少1.5，2，3，5，7，或10倍。在一些实例中，两种药剂的剂量都减少1.5，2，3，5，7，或10倍或者更多。
联合用药以抑制病毒感染的代表性配对酶包括但不限于：ACC和柠檬酸裂解酶；ACC和FAS；ACC和延长酶；ACC和SCD；ACC和HMG-辅酶A还原酶；FAS和HMG-辅酶A还原酶；延长酶和HMG-辅酶A还原酶；SCD和HMG-辅酶A还原酶；延长酶和SCD；及乙酰-辅酶A合成酶和ATP-柠檬酸裂解酶。
代表性的宿主细胞途径和靶酶列于表1。表1：宿主细胞途径及靶酶
Figure GPA00001011168300211
Figure GPA00001011168300221
Figure GPA00001011168300231
5.2化合物
化合物用在本文所述方法中治疗或预防病毒感染，他们包括但不限于：有机和无机分子，肽和类肽，小分子，及核酸分子(如，RNA干扰(RNAi)分子，包括小干扰RNA(siRNA)，微小RNA(miRNA)，短发夹RNA(shRNA)等)。
化合物图解如下。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(I)(这些结构标志在本文中另外也被称作“公式”)：
Figure GPA00001011168300241
其中A是-(CH2)X-或
其中，x是从0至6
结构(I)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，方法详情参考Hadvary等(美国专利号4,958,089)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第8章，第1行至第11页，第10行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个作品中找到。
具有结构(I)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300243
它也被识别为奥利斯特。
在另一个实例中，一个具有结构(I)的化合物为：
Figure GPA00001011168300244
Figure GPA00001011168300251
在一个实例中，此具有结构(I)的化合物不是奥利斯特。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(II)：
Figure GPA00001011168300252
其中，虚线代表一个键则构成双键，或虚线消失则构成单键。
R1为氢，卤素，一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，或N(RA)2，其中RA的每次出现独立分别为氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子。
R2为氢，卤素，氰基，，-ORB，-N(RB)2，-SRB，-O(C＝O)RB，-N(RB)(C＝O)(RB)，-C(O)RB，-C(O)ORB，-CON(RB)2，-OCO2RB，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，其中RB的每次出现独立分别为氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子。
R3为氢，卤素，一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，或-N(RC)2，其中R的每次出现独立分别为氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子。
R4为氢，卤素，氰基，-ORD，-N(RD)2，-SRD，-O(C＝O)RD，-N(RD)(C＝O)(RD)，-C(O)RD，-C(O)ORD，-CON(RD)2，-OCO2RD，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，其中RD的每次出现独立分别为氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子。
Z为O，S或NRE，其中RE为氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子或ORF，其中RF为氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子。
X为O，S或NRG，其中RG为氢或低烷基；A和B共同代表
Figure GPA00001011168300261
-CHR5-CHR6-，-CR5＝CR6-，其中R5和R6独立分别为氢，卤素，氰基，-ORJ，-N(RJ)2，-SRJ，-O(C＝O)RJ，-O(S＝O)RJ，-N(RJ)(C＝O)(RJ)，-C(＝O)RJ，-C(＝O)ORB，-CON(RJ)2，-OCO2RJ，-OS(＝O)ORJ或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，其中RJ的每次出现独立分别代表氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，其中R7为氢，一个保护基，-ORK，-SRK，-C(O)ORK，-C(O)NRK，-S(O)2RK，-O(C＝O)RK，-N(RK)(C＝O)(RK)，-C(O)RK，-C(O)ORK，-CON(RK)2，-OCO2RK，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，其中RK的每次出现分别代表氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子，或A和B共同代表-CHR5-CHR6-，R5和R6放在一起则代表一个已被替代或未被替代的3-7元脂肪族的，杂化脂肪族的，芳香族的或杂芳族的环。
D和E相结合表示-CHR8-CHR9-，-CR8＝CR9-，其中R8和R9独立分别代表氢或低烷基；
G和J相结合表示-CHR10-CHR11-，-CR10＝CR11-，其中R10和R11独立分别代表氢或低烷基；
K和L相结合表示C＝O，C＝S，CH-CH3，CH-CH(RL)2，C＝C(RL)2，-CH2-，-C(-S(CH2)3S-)-，CH-ORL，CH-SRL，CH-N(RL)2，CH-N(RL)(C＝O)(RL)，C＝N-O-RL，CH-N＝O，C＝C(RL)-N(RL)2，C＝N-RL，C＝N-N-(RL)2，或者如果虚线---代表一个键则形成双键，那么K和L相结合代表C-N(RL)2，其中RL的每次出现独立分别代表氢，一个保护基，或一个脂肪族的，杂化脂肪族的，芳基的，杂芳基，烷基芳基，或烷基杂芳基分子或RL两次出现共同代表一个3至7元环状脂肪族的，杂化脂肪族的，芳香族或杂芳基分子，可能独立分别被或不被替换，环状或者非环状，支链或无支链，并且每个芳基，杂芳基，烷基芳基，及烷基杂芳基分子可能被或不被替换，其中一个或任意两个R1，RA，R2，RB，R3，RC，R4，RD，RS，R6，RJ，或RL可通过共价键预选中的一种选择性结合：根赤壳菌素及其类似物，monocillin及其类似物，格尔德霉素及其类似物，类固醇；及其药学可接受衍生物。
结构(II)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用Danishefsky等描述的方法(国际标准刊号WO02/16369)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第69页，第25行至第87页，第28行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构(II)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300271
它被识别为根赤壳菌素。
在另一个实例中，此具有结构(II)的化合物为：
Figure GPA00001011168300291
在一个实例中，此具有结构(II)的化合物不是根赤壳菌素。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(III)：
Figure GPA00001011168300292
其中，每个R1分别代表一个亲脂性和/或吸电性基团。
n为5至8；R2和R3均为氢，R4为氢或羟基，R5为CH(R6)R7其中R6为氢或羟基，R7为一个羧基或一个可水解为羧基的羧酸酯基团；或R4为氢，R5为氢或羟基，R2为羟基，R3为一个羧基或一个可水解为羧基的羧酸酯基团；或R2和R3为氢，R4和R5共同形成一个基团＝C(R6)R7其中，R6和R7定义如上或其盐形式。
具有结构(III)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制备，也可以用某些方法制备，这些方法描述于Gribble等(美国专利号5,447,954)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第10栏，第37行至第24栏，第50行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构III化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300293
它被名为SB-204990的化合物识别。
在另一个实例中，此具有结构(III)的化合物为：
Figure GPA00001011168300294
Figure GPA00001011168300301
在一个实例中，此具有结构(III)的化合物不是SB-204990。
在一个实例中，此化合物具有结构(IV)：
其中，每个R1分别代表一个亲脂性和/或吸电性基团。
n为5至8；以及
R2和R3均为氢，R4为氢或羟基，R5为CH(R6)COOH，其中R6为氢或羟基；或R4为氢，R5为氢或羟基，R2为羟基和R3为COOH；或R2和R3为氢，R4和R5共同形成一个基团＝C(R6)COOH其中R6为以上所定义的基团或其药学上可接受的盐。
具有结构(IV)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于Gribble等(美国专利号5,447,954)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第10栏，第37行至第24栏，第50行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构(IV)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300311
它被名为SB-201076的化合物识别。
在另一个实例中，一个具有结构(IV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300312
Figure GPA00001011168300321
在一个实例中，此具有结构(IV)的化合物不是SB-201076。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(V)：
Figure GPA00001011168300322
其中：Y可从含有CH、CH2、N、C＝O、O、S和NR3的基团中选择，其中R3选自以下基团：H，烷基，链烯基，炔基，芳基，烷氧基，并且Y可存在或缺失；
X为O，S，和NR4，其中每个R4分别选自：H，烷基，链烯基，炔基，芳基，烷氧基。
R1选自烷基，卤素，氢氧根，烷氧基，芳氧基，及烷氧基。
R2选自烷基，卤素，氢氧根，烷氧基，芳氧基，及烷氧基。
n为从0至3的整数。
具有结构(V)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于(国际标准刊号WO 2005/051296)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第38页，第4行至第49页，第11行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构V化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300331
在另一个实例中，一个具有结构(V)的化合物为：
在一个实例中，此具有结构(V)的化合物不是：
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(VI)：
Figure GPA00001011168300341
其中，A-B为N-CH或CH-N；K为(CH2)r，其中r为2，3或4；当A-B为N-CH时m和n分别为1，2或3；或，当A-B为CH-N时m和n分别为2或3；虚线代表存在可选双键；
D为羰基或磺酰基；
E为以下中的一个：a)一个双环，其系由2个稠合的完全不饱和5至7元环独立组成，这些环各自可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子；b)一个三环，其系包括2个稠合的完全不饱和5至7元环，这些环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子，此2环稠环与第三个部分饱和的，完全不饱和的或完全饱和的5至7元环稠合，所述第三个环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子；c)一个四环，其系包括1个双环，所述双环包括2个稠合的完全不饱和5至7元环，这些环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子，所述双环与2个完全饱和，部分饱和或完全不饱和5至7元单环稠合，这些环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子，或此二环与第二个双环稠合——包括2个相融的完全饱和，部分饱和或完全不饱和的5至7元环，这些环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子；d)一个联三芳香环，其系包括一个完全不饱和5至7元环，此环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子，此环独立的，被一个完全不饱和5至7元环二取代以形成一个联三芳香环的非稠合体系，此取代环可任选含有1至4个分别选自氧，硫和氮的杂原子，其中所述E双-，三或四环或联三芳香环在每一个用于形成双、三或四环或连三芳香环的环上任选独立被卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基单、二或三取代。
其中，所述的E二、三或四环或连三芳香环任选被部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1至4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环R10单取代，或被二环R″单取代，所述R″由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到8元环独立组成，每一个所述环各自任选含有1至4个独立分别选自氧、硫和氮的杂原子，所述的R10和R″环任选被另外桥接，并且所述的R10和R″环任选通过完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的1至4元直链或支链碳链相连接，其中，碳可以任选被1或2个独立分别选自氧、氮和硫的杂原子取代，条件是所述E二环含有至少一个取代基并且与D键合的E二环原子是碳；其中，所述的R10和R″环任选独立地被卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单、二或三取代，其中，所述的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基也任选独立地被卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或1到9个氟单、二或三取代；G是羰基、磺酰基或CR7R8；其中，R7和R8各自独立分别是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基或5至7元部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1个选自氧、硫和氮的杂原子的环；J是OR′、NR2R3或CR4R5R6；其中，R′、R2和R3各自独立分别是H、Q或(C1-C10)烷基、(C3-C10)链烯基或(C3-C10)炔基取代基，其中，所述的碳可以任选被1个或2个独立分别选自氧、氮和硫的杂原子取代，其中，所述的硫任选被氧单或二取代，所述的碳任选被氧单取代，所述的氮任选被氧双取代，所述的碳任选地独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单、二或三取代；并且所述的链任选被Q1单取代；其中，Q和Q1各自分别是部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的、任选含有1到3个分别选自氧、硫和氮的杂原子3到8元环，或是由两个稠和的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环，所述的二环任选含有1到3个分别选自氧、硫和氮的杂原子，所述的单环或二环任选被(C1-C3)亚烷基另外地桥接，其中，所述(C1-C3)亚烷基碳任选被1到2个分别选自氧、硫和氮的杂原子取代；其中，所述Q和Q1环各自独立地任选地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基羰基单、二、三或四取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选独立地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选被1到9个氟取代；
或其中，R2和R3可以和与它们相连的氮原子一起形成部分饱和的、完全饱和的和完全不饱和的、任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环，或形成由两个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环，独立地，所述的二环任选含有1到3个另外的独立选自氧、硫和氮的杂原子，或形成由两个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的双环，所述的双环任选含有1到3个另外的分别选自氧、硫和氮的杂原子；或形成由三个稠和的、桥接的或螺环的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的双环，所述的三环任选含有1到3个另外的分别选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的NR2R3环任选独立地被R15、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷基羰基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二、三或四取代，其中，所述的(C1-C6)烷基取代基任选地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧羰基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代，所述的(C1-C6)烷基取代基也任选地被1到9个氟取代；
其中，三个杂原子各自分别选自氧，硫和氮，其中所述环任选地被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基氨基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二、三或四取代，其中所述NR2R3是任选地被部分饱和，完全饱和或完全不饱和的，任选含有1到3个分别选自氧、硫和氮的杂原子的3到8元环取代，或被由两个稠和的部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到6元环组成的二环取代，所述二环任选含有1到3个分别选自氧、硫和氮的杂原子，所述单环或二环任选被另外地桥接，所述的环任选含有1到3个分别选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代；其中，R4、R5和R6独立地是H、卤素、羟基、(C1-C6)烷基，或者R4和R5一起形成部分饱和的、完全饱和的或完全不饱和的3到8元环，所述环任选含有一到三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中，所述(C1-C6)烷基和所述环任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氧、羧基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C1-C6)烷基羰基氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基单、二或三取代；条件是1′-(蒽-9-羰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′-(1-氧杂-2，3-二氮杂-环五[a]萘-5-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰基)-[1，4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺、1′(9，10，10-三氧代-9，10-二氢-硫代噻吨-3-羰基)-]1-4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺和1′-(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羰基)-[1-4′]双哌啶基-3-羧酸二乙酰胺不包括在内。
具有结构(VI)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制备，也可以用某些方法制备，这些方法描述于(国际标准刊号WO 03/072197)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第103页，第14行至第160页，第17行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构(VI)化合物的其它具体例子为：
Figure GPA00001011168300381
也称作CP-610431。
具有结构(VI)化合物的其它具体例子为：
Figure GPA00001011168300382
也称作CP-640186。
在另一个实例中，一个具有结构(VI)的化合物为：
Figure GPA00001011168300391
Figure GPA00001011168300401
在一个实例中，此具有结构(VI)的化合物不是CP-610431。
在另一个实例中，此具有结构(VI)的化合物不是CP-640186。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(VII)：
其中每个R1分别为氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基，(C1-C6)炔基，苯基，苯甲基，或C(O)R3；
R2为-H或OR1；
R3为(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基，(C1-C6)炔基，NR4，或苯基；
R4为(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基，(C1-C6)炔基，或苯基；
具有结构(VII)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可用以下描述的方法制作，(Peschko等，《四面体快报》，41：9477-9481，2000)，通过引用方式并入本文。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构(VII)化合物的具体例子为：
它也被称为Pupurone。
在一个具体实例中，一个具有结构(VII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300421
它也被称为ningalin D。
在一个具体实例中，一个具有结构(VII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300422
在一个实例中，此具有结构(VII)的化合物不是Puporone。
在另一个实例中，此具有结构(VII)的化合物不是ningalinD。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(VIII)：
在这个公式中，虚线分别为饱和键或双键，R为氢，CH3或-C(O)A，其中A为氢，(C3-C6)环烷基或(C1-C6)烷基，它被或不被卤素或(C1-C3)烷氧基取代。＜
如果虚线为饱和键，X为-OH，或如果虚线为不饱和键，X则为＝O，＝N-OY或＝N-N(R1)(R2)，其中
Y为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)链烯基，(C3-C6)炔基或一个酰基基团-C(O)-Z，其中
Z为苯基，或一个被卤素或(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷基基团，或为氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；
R1为氢或(C1-C6)烷基和
R2为氢，(C1-C6)烷基，苯基，氨基甲酰(CONH2)，-COA或-SO2-R3，其中
R3为(C1-C6)烷基，或为被或不被(C1-C4)烷基取代的苯基；
具有结构(VIII)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于等(美国专利号5,026,878)，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第10栏，第25行至第16栏，第14行)。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构(VIII)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300432
它也被称为Soraphen A。
在一个具体实例中，一个具有结构(VIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300433
它也被称为Soraphen B。
在另一个实例中，一个具有结构(VIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300441
在一个实例中，此具有结构(VII)的化合物不是SoraphenA。
在一个实例中，此具有结构(VII)的化合物不是SoraphenB。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(IX)：
其中，T为氧或硫；
X为Cl，Br或CF3；
若X和Y至少一个是CF3，Y为H，Cl，Br或CF3；
Z为-C(O)OR1，-C(O)NR2R3，-C(O)O-M+，-C(O)SR4，-CN R1为H，(C1-C8)烷基，苯甲基，氯代苯甲基或C3-C6烷氧基烷基；
R4为(C1-C4)烷基；
R5为H或(C1-C4)烷基；
R6为(C1-C7)烷基；
M为NHR2R3R7，Na，K，Mg或Ca
R2和R3各自分别选自：R7或-OCH3，条件是其中的R2和R3不可同时为-OCH3两者也都不是-NHR2R3R7中的-OCH3；及
R7为H或(C1-C4)烷基或(C2-C3)羟烷基；
具有结构(IX)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300452
它也被称为吡氟氯禾灵(haloxyfop)。
在另一个实例中，一个具有结构(IX)的化合物为：
Figure GPA00001011168300453
Figure GPA00001011168300461
在一个实例中，此具有结构(IX)的化合物不是吡氟氯禾灵。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(X)：
Figure GPA00001011168300462
其中，当虚线是一个键时，R2和R3则不存在；
R1为H，OR4，NR4R5，SR6，卤素，C(O)OR4或O与R3结合以成一个环氧环；
R2为-H或卤素；
R3为H，SR6，或O，与R1结合组成一个环氧环；
R4为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，芳基，或苯基；
R5为H，(C1-C6)烷基或OR4；
R6为H，(C1-C6)烷基，SH，或S-(C1-C6)烷基；
条件是当R1为OR4或O并与R3结合组成一个环氧环时，R2不能是卤素。
具有结构(X)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于Saxty等1992Eur.J.Biochem.202：889-896及Dolle等1995《药物化学杂志》38(3)：537-543，以上文献以引用方式并入本文。另外，这些化合物的具体例子可在这些资料中发现。
具有结构(X)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300471
也称作2S-羟基柠檬酸；
在一个具体实例中，一个具有结构(X)的化合物为：
Figure GPA00001011168300472
也称作2，2-二氟代柠檬酸；
在一个具体实例中，一个具有结构(X)的化合物为：
在一个具体实例中，一个具有结构(X)的化合物为：
Figure GPA00001011168300474
在一个具体实例中，一个具有结构(X)的化合物为：
Figure GPA00001011168300475
在一个具体实例中，一个具有结构(X)的化合物为：
Figure GPA00001011168300481
在另一个实例中，一个具有结构(X)的化合物为：
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XI)：
Figure GPA00001011168300483
其中X为S，S＝O或-CH2-；
n为从0至6；
Z为(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-COOH，OR1，或NR1R2；
R1为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，苯基，或苯甲基；
R2为H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，苯基，或苯甲基；
具有结构(XI)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可用以下描述的方法制作，(Usher等.1994《生物化学》33；7753-7759.及Charlier等1997《生物化学》36；1551-1558)，通过引用方式并入本文。另外，这些化合物的具体例子可在这些资料中发现。
具有结构(XI)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300491
它也被称作3-氧代丁基-辅酶A
在另一个实例中，一个具有结构(XI)的化合物为：
Figure GPA00001011168300501
在一个实例中，此具有结构(XI)的化合物不是-氧代丁基-辅酶A。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XII)：
其中：
Ra  为(C1-C6)烷基；
Rb为氢，1当量农业上可用的阳离子，C2-C8-烷基碳酰氧基，C1-C10-烷基磺酰基，C1-C10-烷基膦酰基或苯甲酰，苯磺酰基或苯膦酰基，其中最后提及的三个基团可能另外携带1至5个卤素原子。
Rc为氢，氰基，甲酰基，C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基或C1-C4-烷硫基-C1-C6-烷基，苯氧基-C1-C6-烷基，苯硫基-C1-C6-烷基，吡啶氧基-C1-C6-烷基或吡啶基硫代-C1-C6-烷基，其中所述苯环和吡啶环可能各自另外携带1至3个以下基团：硝基，氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，部分或完全卤化的C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C3-C6-链烯基，C3-C6-链烯氧基，C3-C6-炔基，C3-C6-炔氧基和-NRgRh，其中
Rg为氢，C1-C4-烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基，C1-C6-酰基或苯甲酰，它携带1至3个以下基团：硝基，氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基及
Rh为氢，C1-C4-烷基，C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基；C3-C7-环烷基或C5-C7-环状链烯基，其中这些基团可能另外携带1至3个以下基团：氢氧根，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，苯甲硫基，C1-C4-烷磺酰基，C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基亚硫酰基，一个包括1或2个氧或硫原子或一个氧和一个硫原子作为杂原子的5元饱和杂环并且它可能另外携带1至3个以下基团：C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基，一个含有1或2个氧或氧或硫原子或一个氧原子和一个硫原子作为杂原子的6元或7元杂环结构或一或二不饱和的杂环结构并且它可能另外携带1至3个以下基团：氢氧根，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基，一个含有1至3个选自以下基团杂原子：1或2个氮原子和一个氧和硫原子的5元杂芳族结构，并且它可能另外携带1至3个以下基团：氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，部分或完全卤化的C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-链烯氧基，C3-C6-炔氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，苯基或吡啶基，它们各自可能另外携带1至3个以下基团：硝基，氰基，甲酰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，部分或完全卤化的C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，C3-C6-链烯基，C3-C6-链烯氧基，C3-C6-炔基，C3-C6-炔氧基及-NRgRh，其中Rg和Rh意义同上；
Rd为氢，氢氧根或C1-C6-烷基；
Ro为氢，氢，氰基，一个C1-C4-烷氧羰基或一个C1-C4-烷基酮肟基团；
W为C1-C6-烯属烃，C3-C6-亚烯基或C3-C6-亚炔基链，它们中的每一个都携带1至3个以下基团：C3-C6-烷基三取代物，三个卤素原子及亚甲基的一取代物；C3-C6-烯属烃或C4-C6-亚烯基链，它们都另外携带1至3个C3-C6-烷基基团，其中，此链的亚甲基基团都可能被以下基团替代：一个氧或硫原子，一个增效砜或磺酰基基团，或一个-N(Ri)-，基团，其中Ri为氢，C1-C4-烷基，C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基。
Rf为氢；C1-C6-烷基；乙烯基；一个-CH＝CH-Z基团，其中Z为氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，根据需要，它们可携带1至3个以下取代基：氢氧根，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；羧基，C1-C8-烷氧羰基，苄氧羰基，苯基，噻嗯基或吡啶基，其中这三个芳香基团可能为未取代的或可能携带从1至3个以下取代基：硝基，氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，部分或完全卤化的C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基和C3-C6-环烷基，其中此环烷基取代基可能不被取代或可能另外含有1至3以下基团：卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；携带以下基团的乙炔基：C1-C4-烷基，C3-C6-环烷基，其中，根据需要，它们可能携带1至3个以下取代基：羟基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，或苯基，噻嗯基或吡啶基，其中这些芳香基团可能不被取代或可能另外携带1至3个以下取代基：硝基，氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，部分或完全卤化的C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基；苯基，卤化苯基，二卤化苯基，一个具有1至3个以下的基团做为杂原子的5-元杂芳族基团：3个氮原子和一个氧或硫原子，或一个具有1至4个氮原子做为杂原子的6元杂芳族基团，它们可能不会同时相连，其中苯基和hetaryl基团可能，如果需要，另外携带1至3个以下基团：硝基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷硫基，部分或完全卤化的C1-C4-烷氧基，基团Z和-NRkRl，其中
Rk为氢，C1-C4-烷基，C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基；以及
Rl为氢，C1-C4-烷基，C3-C6-链烯基，C3-C6-炔基，C1-C6-酰基或苯甲酰，它携带1至3个以下基团作为取代基：硝基，氰基，卤素，C1-C4-烷基，部分或完全卤化的C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基。
具有结构(XII)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于美国专利号5,491,123，发布于1996年2月13日，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第11栏，第62行至第13栏，第5行)。另外，这些化合物的具体例子可在这个专利中发现。具有结构(XII)的化合物的其它例子也可见于美国专利号6,383,987，公布于2002年5月7日；美国专利号6,103,664，公布于2000年8月15日；和美国专利号4,334,913，公布于1982年6月15日以上所有都通过引用方式并入本文。
具有结构(XII)化合物的一个具体例子为：
Figure GPA00001011168300521
它也被称为稀禾定。
在另一个实例中，此具有结构(XII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300531
Figure GPA00001011168300541
在一个实例中，此具有结构(XII)的化合物不是稀禾定。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XIII)：
其中：
R为C1-10烷基，C2-10链烯基，芳基或芳基代的烷基；
X为NHR1或OR2；和
R1和R2为H或C1-6烷基
具有结构(XIII)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于美国专利号5,188,830，发布于1993年2月23日，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第5栏，第1行至第6栏，第62行)。另外，这些化合物的具体例子可在这个专利中发现。具有结构(XIII)的其它例子也可见于美国专利申请案第2003/0158156号，发布于2005年8月21日；FR2425432，发布于1980年1月11日；FR 2457864，发布于1908年12月26日；以及Lawrence等，1999，J.Med.Chem.42：4932-4941，以上文献以引用方式并入本文。
在一个实例中，一个具有结构(XIII)的化合物中的R为C2-10链烯基。
具有结构(XIII)化合物的一个具体例子为：
Figure GPA00001011168300551
它也被称为浅蓝菌素。
在另一个实例中，此具有结构(XIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300561
在一个实例中，此具有结构(XIII)的化合物不是稀禾定。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XIV)：
Figure GPA00001011168300572
其中：
R选自-CH2OH，-CO2R2，-CONR3R4或COR5，其中R2为氢或一个低烷基，R3和R4分别为氢或一个低烷基，R5为一个其上绑有一个终端氮的氨基酸残基或一个具有至少2个氨基酸残基的肽；及
其中R1为芳基代的烷基，芳基代的烷基(低烷基)醚或C5-C13烷基(低烷基)醚。
具有结构(XIV)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于美国专利号6,153,589，发布于2000年11月28日，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第4栏，第21行至第17栏，第24行)。另外，这些化合物的具体例子可在这个专利中发现。
在一个实例中，具有结构(XIV)的此化合物对逆转录酶病毒不具有活性。
在另一个实例中，具有结构(XIV)的此化合物对编码朊酶的病毒不具有活性。
在另一个实例中，具有结构(XIV)的这些化合物对以下病毒不具有活性：C型逆转录病毒，D型逆转录病毒，HTLV-1，HTLV-2，HIV-1，HIV-2，鼠白血病病毒，鼠类乳腺肿瘤病毒，猫白血病病毒，牛白血病病毒，马传染性贫血病毒，或禽肉瘤病毒如劳氏肉瘤病毒。
在另一个实例中，此具有结构(XIV)的化合物为：
2R-顺-壬基环氧乙烷甲醇，2S-顺-壬基环氧乙烷甲醇，2R-顺-庚基环氧乙烷甲醇，2S-顺-庚基环氧乙烷甲醇，2R-顺-(庚基氧甲基)环氧乙烷，甲醇，2S-顺-(庚基氧甲基)环氧乙烷，甲醇，2-顺-十一烷基环氧乙烷甲醇，2R-顺-(苯甲基氧甲基)环氧乙烷，甲醇，2S-顺-(苯甲基氧甲基)环氧乙烷甲醇，顺-2-环氧基树脂癸烯，2R-反-壬基环氧乙烷甲醇，2S-反-壬基环氧乙烷甲醇，2R-反-庚基环氧乙烷甲醇，2S-反-庚基环氧乙烷甲醇，2R-反-十一烷基环氧乙烷甲醇，2S-反-十一烷基环氧乙烷甲醇，2-反-十一烷基环氧乙烷甲醇，2R-反-壬基环氧乙烷甲酸，2S-反-壬基环氧乙烷甲酸，2R-反-庚基环氧乙烷甲酸，2S-反-庚基环氧乙烷甲酸，2-反-十一烷基环氧乙烷甲酸，2R-反-壬基环氧乙烷甲酸，2S-反-壬基环氧乙烷甲酸，2R-反-十一烷基环氧乙烷甲酸，2S-反-十一烷基环氧乙烷羧酸，2R-顺-壬基环氧乙烷羧基酰胺，2S-顺-壬基环氧乙烷羧基酰胺，N，N-二乙基-2R-顺-壬基环氧乙烷羧基酰胺，或N-(2R-顺-壬基环氧乙烷)-L-脯氨酸甲酯。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XV)：
Figure GPA00001011168300581
其中：
R11为H，或C1-C20烷基，环烷基，链烯基，芳基，芳基烷基，或烷基芳基，＝CHR13，-C(O)OR13，-C(O)R13，-CH2C(O)OR13，-CH2C(O)NHR13，其中R13为H或C1-C10烷基，环烷基，或链烯基；
R12为C1-C20烷基，环烷基，链烯基，芳基，芳基烷基，或烷基芳基；
X3为OR14或NHR14，其中R14为H，C1-C20烷基，羟烷基，环烷基，链烯基，芳基，芳基烷基，或烷基芳基，此R14基团任选地包含一个羰基，一个羧基基团，一个氨基甲酰基团，一个乙醇基团，或一个乙醚基团，此R14基团另外任选地包含抑或多个卤素原子。
具有结构(XV)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于美国专利号2006/0241177，发布于2006年10月26日，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第7-10页和图1和2)。另外，这些化合物的具体例子可在这个出版物中发现。具有结构(XV)的化合物的另外一些例子可见于国际专利公布号WO 2004/041189，公布于2004年5月21日；国际专利公布号WO 97/18806，公布于1997年5月29日；及美国专利申请公布号2005/0239877，公布于2005年10月27日，以上文献以引用方式并入本文。
具有结构(XV)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300591
它也被称作C75(反-4-羧基-5-辛基-3-亚甲基-丁内酯)
在另一个实例中，此具有结构(XV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300592
Figure GPA00001011168300601
在一个实例中，此具有结构(XV)的化合物不是C75。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XVI)：
Figure GPA00001011168300602
其中：
R1-R5分别为H，OH，烷基，烷氧基，卤素，NH2，NHR，NR2，或CR3，其中R每次出现分别为H，卤素或烷基；
Q为NH，O或S；
并且X，Y和Z中的两个为N而第三个则为N或CH。
具有结构(XVI)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于美国专利申请公布号2003/0153570，发布于2003年8月14日，以上文献以引用方式并入本文(尤其是第8-41页和例1-90)。另外，这些化合物的具体例子可在这个出版物中发现。具有结构(XVI)的化合物的另外一些例子也可见于美国专利号6,875,781公布于2005年4月5日，以上文献以引用方式并入本文。
具有结构(XVI)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300611
它也被称为CT-32228。
在另一个实例中，此具有结构(XVI)的化合物为：
Figure GPA00001011168300612
Figure GPA00001011168300631
在一个实例中，此具有结构(XVI)的化合物不是CT32228。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XVII)：
Figure GPA00001011168300632
其中：
R1为一个直链或支链的单，聚合或未被取代的烷基基团，一个直链或支链的单，聚合或未被取代的烯属烃基团，一个直链或支链的单，聚合或未被取代的芳基代的烷基，烷基芳基或芳基；
R6选自以下基团OH，O-M+，O-M2+，其中M为碱金属，碱土金属或土金属或一个有机氮基的阳离子，及OR，其中R为一个已被或未被取代的烷基或具有1至15个碳原子的烯属烃基团。
结构(XVII)的化合物可用本领域技术人员熟知的有机合成技术制作，也可以用某些方法制作，这些方法描述于Cernerud等(美国专利号7,078,543)，以上文献以引用方式并入本文。另外，这些化合物的特定例子可在这个出版物中发现。
具有结构(XVII)化合物的具体例子为：
Figure GPA00001011168300641
它也被称为乙莫克舍。
在一个实例中，此具有结构(XVII)的化合物不是乙莫克舍。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XVIII)：
Figure GPA00001011168300642
它的化学名为6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)]-3-吡啶-4-基-吡唑[1，5-a]-嘧啶。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XIX)：
Figure GPA00001011168300643
他也被称为羟苯甘氨酸
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XX)：
它也被称为氯化奎宁。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXI)：
Figure GPA00001011168300652
它也被称为三氯生。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXII)：
Figure GPA00001011168300653
它也被称为表没食子儿茶素-3-镓酸盐。
在一个实例中，一种化合物为自然生的类黄酮。
在一个具体实例中，一种化合物为以下自然生的类黄酮中的一种：
Figure GPA00001011168300654
它也被称为毛地黄黄酮；
Figure GPA00001011168300655
它也被称为橡黄素；或
Figure GPA00001011168300661
它也被称为山柰酚。
在一个实例中，一种化合物为CBM-301106。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXIV)：
Figure GPA00001011168300662
或它的适于治疗的盐，酯，药物前体
其中：
A选自以下基团：链烯基，烷氧基烷基，烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环和卤代环烷基；
B选自芳香环和杂芳环，它可能被以下基团取代：卤素，-卤素，-OH，-NO2，NHC(O)-(C1-6)杂环，CHO，乙烯基，烯丙基，(C1-6)羟烷基，NH2，NH(C1-6)烷基，N[(C1-6)烷基]2CH＝NOH，CH2N[(C1-6)烷基]2或CN；
D选自芳香环和杂芳环。
L1可缺失或者选自包含羟基烯属烃，-C(RaRb)-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NH-，-NRc-，-NRcCH2-，-NRcC(O)-，-NRcC(O)-O-，-NH-N＝CH-，--NRcS(O)2-，-O-，-OC(O)NH-，-OC(O)-，-O-N＝CH-，-S-，-S(O)2-，-S(O)2NH-的基团；
L2i选自由-C(RdRe)-，-(CH2)n-，-NH-，-O-，和-S-组成的基团；
n为1，2或3；
Z选自以下基团：烷氧基，羟基，羟烷基，Rg-O-和Rj-NH-；
R1为氢，(C1-6)卤代烷基或(C1-6)烷基；Ra和Rb各自分别选自：氢，烷基，卤代烷基和羟基或者
Ra and Rb将这些原子结合在一起组成Rf-N＝；
Rc选自如下基团：氢，烷基，芳基，卤代烷基和杂芳基；
Rd选自如下基团：烷基，卤代烷基，羟基和卤素；
Re选自如下基团：氢，烷基，卤代烷基，羟基和卤素，或者Rd和Re相邻原子结合在一起组成氧代；
Rf选自如下基团：烷氧基，芳氧基，卤代芳氧基，羟基；
Rg为H2N-C(O)-或(C1-6)烷基HN-C-(O)-；和Rj选自以下基团：烷基羰基，烷基-NH-C(O)-，烷氧基烷基，烷氧基烷基羰基，烷氧基羰基，烷氧基羰基-NH-烷基-NHC(O)-，烷氧基-NH-C(O)-，氰烷基羰基，羟基，HONH-C(O)-，H2NC(O)-，H2NC(＝NH)-，H2NC(O)烷基-NHC(O)-，H2N-O-C(O)-，杂芳基，杂芳基羰基，杂环和杂环羰基。
结构(XXIV)的一个实例为结构(XXIVa)；
Figure GPA00001011168300671
其中：
R为(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-环烷基，(C1-6)烷基-杂芳基，(C1-6)烷基-卤代环烷基；并且其中X为-卤素，-OH，-NO2，NHC(O)-(C1-6)烷基，CHO，乙烯基，烯丙基，(C1-6)羟烷基，NH2，NH(C1-6)烷基，N[(C1-6)烷基]2CH＝NOH，CH2N[(C1-6)alkyl]2或CN；
结构(XXIVa)的具体事例列于下表。
  化合物   R   X
  XIVa1   i-Pr   H
  XIVa2   i-Bu   H
  XIVa3   Pr   H
  XIVa4   CH2(环丙基)
  XIVa5   环己基   H
  XIVa6   CH2(环己基)   H
  XIVa7   CH2(四氢呋喃-3-基)   H
  XIVa8   i-Pr   Cl
  XIVa9   i-Bu   Cl
  XIVa10   Pr   Cl
  XIVa11   CH2(环丙基)   Cl
  XIVa12   环己基   Cl
  XIVa13   CH2(环己基)   Cl
  XIVa14   CH2(四氢呋喃-3-基)   Cl
  XIVa15   i-Bu   F
  XIVa16   i-Bu   Br
  XIVa17   i-Bu   Me
  XIVa8   i-Pr   Cl
  XIVa18   i-Bu   NO2
  XIVa19   i-Bu   NH2
  XIVa20   i-Bu   NHCOMe
  XIVa21   i-Bu   CHO
  XIVa22   i-Bu   CH＝NOH
  XIVa23   i-Bu   CN
  XIVa24   i-Bu   乙烯基
  XIVa25   i-Bu   CH2OH
  XIVa26   i-Bu   CH2NMe2
结构(XXIV)的另一个实例为结构(XXIVb)：
Figure GPA00001011168300681
其中：
R为(C1-6)烷基，(C1-6)烷基-环烷基，(C1-6)烷基-杂芳基，(C1-6)烷基-卤代环烷基；并且其中X为-卤素，-OH，-NO2，NHC(O)-(C1-6)烷基，CHO，乙烯基，烯丙基，(C1-6)羟烷基，NH2，NH(C1-6)烷基，N[(C1-6)烷基]2CH＝NOH，CH2N[(C1-6)alkyl]2或CN；
在一个具体实例中，一个具有结构(XXIVb)的化合物为：
在另一个实例中，此具有结构(XXIV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300692
在一个具体实例中，此具有结构(XXIV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300693
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXV)：
Figure GPA00001011168300694
其中：
x和y各自分别为1，2或3；W为-C(O)N(R1)-，-C(O)N[C(O)R1a]-，-N(R1)C(O)N(R1a)-或-N(R1)C(O)-；V为-C(O)-，-C(S)-，-C(R10)H，-O-or-CH2-；
每个R1分别选自以下基团：氢；(C1-C6)烷基任选地被以下基团单或多取代：卤素，甲基或三氟甲基；以及(C2-C6)烷基任选地被选自以下基团的单个或多个取代基取代：甲氧基和氢氧根；
R1a选自如下基团：氢，(C1-C6)烷基和环烷基；
R2选自以下基团：(C1-C6)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)羟烷基，(C2-C12)羟基链烯基，(C2-C12)烷氧基，(C2-C12)烷氧基烷基，(C3-C12)环烷基，(C4-C12)环烷基烷基，芳基，(C7-C12)芳基代的烷基，(C3-C12)杂环，(C3-C12)杂环烷基，(C3-C12)杂芳基和(C3-C12)杂芳烷基；或
R2为一个具有2至4个环的多环结构，其中这些环分别选自以下基团：环烷基，杂环，芳基和杂芳基并且一些或所有这些环可能互相稠合；
R3选自以下基团：(C1-C6)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)羟烷基，(C2-C12)羟基链烯基，(C2-C12)烷氧基，(C2-C12)烷氧基烷基，(C3-C12)环烷基，(C4-C12)环烷基烷基，被取代的芳基，被取代的(C7-C12)芳基代的烷基，(C3-C12)杂环，(C3-C12)杂环烷基，(C3-C12)杂芳基和(C3-C12)杂芳烷基；或R3是一个具有2至4个环的多环，其中这些环分别选自：环烷基，杂环，芳基和杂芳基并且一些或所有的这些环可能互相稠合；
R4和R5各自分别选自：氢，氟代，氯代，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R12)2；
R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自：氢或(C1-C3)烷基；或
R6和R6a组成，或R7和R7a组成，或R8和R8a组成，或R9和R9a组成为一个氧代基团，前提是当V为-C(O)-时，R7和R7a结合或R8和R8a结合但不组成一个氧代基团，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自氢或(C3-C12)烷基；或
R6，R6a，R7，和R7a中的一个与R8，R8a，R9和R9a中的一个共同形成一个亚烷基桥，而剩余R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自氢或(C3-C12)烷基；
R10为氢或(C3-C12)烷基；并且每个R12分别选自氢或(C1-C6)烷基；其立体异构体，对映体或互变异构体，其药学可接受盐，其药物组合物或其药物前体。
在一个具体实例中，一个具有结构(XXV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300701
其中
Ar为2-三氟甲基苯基，苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，3-二氟苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2-氯苯基或2，5-二氯苯基。
结构(XXV)的另一个具体实例为：
Figure GPA00001011168300711
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXVI)：
Figure GPA00001011168300712
其中：
m为1，2或3。
n为1，2，3或4；
p为2，3或4；
V为-C(O)-，-S(O)-或-S(O)2，-O-或-CH2-；
R1为氢，烷基，链烯基，芳基，杂芳基，芳基代的烷基，芳基代的链烯基或环烷基；
R2选自以下基团：氢，-R7-OR8，-R7-N(R8)2，-R7-S(O)tR10(其中t为0，1或2)，烷基，链烯基，可选被取代芳基，可选被取代芳基代的烷基，可选被取代芳基代的链烯基，可选被取代环烷基，可选被取代环烷基烷基，可选被取代环烷基链烯基，可选被取代杂环，可选被取代杂环烷基，可选被取代杂环链烯基，可选被取代杂芳基，可选被取代杂芳烷基和可选被取代杂芳基链烯基；
R3选自以下基团：氢，-R9-OR8，-R9-N(R8)2，烷基，链烯基，可选被取代芳基，可选被取代芳基代的烷基，可选被取代芳基代的链烯基，可选被取代环烷基，可选被取代环烷基烷基，可选被取代环烷基链烯基，可选被取代杂环，可选被取代杂环烷基，可选被取代杂环链烯基，可选被取代杂芳基，可选被取代杂芳烷基和可选被取代杂芳基链烯基；
每个R4分别为氢，烷基，链烯基，卤素，卤代烷基，芳基，氰基，硝基，-R9-OR8，-R9-N(R8)2或-S(O)t-R10(其中t为0，1或2)；
每个R5和R6分别为氢，氧代，烷基，链烯基，卤素，卤代烷基或芳基；或
一个R5和一个R6可共同组成一个直链或支链的亚烷基桥；
每个R7分别为一个直链或支链的烯属烃或亚烯基；
每个R8分别为氢，烷基，链烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基代的烷基，杂环，杂环烷基，杂芳基或杂芳烷基；
每个R9分别为一个直连键或一个直链或支链的烯属烃或亚烯基；并且
R10为烷基，链烯基，卤代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基代的烷基，杂环，杂环烷基，杂芳基或杂芳烷基；及其单个立体异构体，立体异构体混合物，立体异构体的外消旋混合物，或互变异构体；或其药学可接受盐，药物前体，溶剂或多晶型物。
结构(XXVI)的另一个具体实例为：
Figure GPA00001011168300721
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXVII)：
Figure GPA00001011168300722
其中：
x和y各自分别为1，2或3；W  为-C(O)N(R1)-，-C(O)N[C(O)R1a]-，-N(R1)C(O)N(R1a)-或-N(R1)C(O)-；V为-C(O)-，-C(S)-，-C(R10)H，-O-或-CH2-；
每个R1分别为氢；(C1-C6)烷基可选被一或多个选自以下基团的取代基取代：卤素，甲基或三氟甲基；并且(C2-C6)烷基可选地被一或多个选自以下基团的取代基取代：甲氧基和氢氧根；R1a选自氢，(C1-C6)烷基和环烷基；R2选自以下基团：(C1-C6)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)羟烷基，(C2-C12)羟基链烯基，(C2-C12)烷氧基，(C2-C12)烷氧基烷基，(C3-C12)环烷基，(C4-C12)环烷基烷基，芳基，(C7-C12)芳基代的烷基，(C3-C12)杂环，(C3-C12)杂环烷基，(C3-C12)杂芳基和(C3-C12)杂芳烷基；
或R2为一个具有2至4个环的多环结构，其中这些环分别选自以下基团：环烷基，杂环，芳基和杂芳基并且一些或所有的这些环可能互相稠合；
R3选自以下基团：(C1-C6)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)羟烷基，(C2-C12)羟基链烯基，(C2-C12)烷氧基，(C2-C12)烷氧基烷基，(C3-C12)环烷基，(C4-C12)环烷基烷基，被取代的芳基，被取代的(C7-C12)芳基代的烷基，(C3-C12)杂环，(C3-C12)杂环烷基，(C3-C12)杂芳基和(C3-C12)杂芳烷基；或
R3为一个具有2至4个环的多环结构，其中这些环分别选自以下基团：环烷基，杂环，芳基和杂芳基并且一些或所有的这些环可能互相稠合；
R4和R5各自分别选自：氢，氟代，氯代，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R12)2；
R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自：氢或(C1-C3)烷基；或
R6和R6a组成，或R7和R7a组合，或R8和R8a组合，或R9和R9a组成为一个氧代基团，前提是当V为-C(O)-时，R7和R7a结合或R8和R8a结合但不组成一个氧代基团，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自氢或(C3-C12)烷基；或
R6，R6a，R7，和R7a中的一个和R8，R8a，R9和R9a中的一个共同形成一个亚烷基桥，而剩余R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自氢或(C3-C12)烷基；
R10为氢或(C3-C12)烷基；和
每个R12分别选自氢或(C1-C6)烷基；
其立体异构体，对映体或互变异构体，或其药学可接受盐，药物组合物，药物前体。
结构(XXVII)的一个实例为结构(XXVIIa)：
Figure GPA00001011168300741
其中R2a为-H，CH3，HOCH2CH2，
Figure GPA00001011168300742
并且其中Ar为2-氟苯基，2-氯苯基，2-溴苯，2-苯腈或2-氯代-5-氟苯基。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXVIII)：其中：
x和y各自分别为1，2或3；
V为-C(O)-，-C(S)-，-C(R10)H，-O-或-CH2-；
每个R1分别选自以下基团：氢；(C1-C6)烷基任选地被以下基团单或多取代：卤素，甲基或三氟甲基；以及(C2-C6)烷基任选地被以下单或多个基团取代：甲氧基和氢氧根；
R1a选自如下基团：氢，(C1-C6)烷基和环烷基；
R2选自以下基团：(C1-C6)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)羟烷基，(C2-C12)羟基链烯基，(C2-C12)烷氧基，(C2-C12)烷氧基烷基，(C3-C12)环烷基，(C4-C12)环烷基烷基，芳基，(C7-C12)芳基代的烷基，(C3-C12)杂环，(C3-C12)杂环烷基，(C3-C12)杂芳基和(C3-C12)杂芳烷基；或
R2是一个具有2至4个环的多环结构，其中这些环分别选自：环烷基，杂环，芳基和杂芳基并且其中一些或所有的这些环可相互稠合；R3选自以下基团：(C1-C6)烷基，(C2-C12)链烯基，(C2-C12)羟烷基，(C2-C12)羟基链烯基，(C2-C12)烷氧基，(C2-C12)烷氧基烷基，(C3-C12)环烷基，(C4-C12)环烷基烷基，被取代的芳基，被取代的(C7-C12)芳基代的烷基，(C3-C12)杂环，(C3-C12)杂环烷基，(C3-C12)杂芳基和(C3-C12)杂芳烷基；或
R3为一个具有2至4个环的多环结构，其中这些环分别选自以下基团：环烷基，杂环，芳基和杂芳基并且一些或所有的这些环可能互相稠合；
R4和R5各自分别选自：氢，氟代，氯代，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R12)2；
R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自：氢或(C1-C3)烷基；或
R6和R6a组成，或R7和R7a组合或R8和R8a组合或R9和R9a组成为一个氧代基团，前提是当V为-C(O)-时，R7和R7a结合或R8和R8a结合但不组成一个氧代基团，而剩余的R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自氢或(C3-C12)烷基；或
R6，R6a，R7，和R7a中的一个和R8，R8a，R9和R9a中的一个共同形成一个亚烷基桥，而剩余R6，R6a，R7，R7a，R8，R8a，R9，和R9a各自分别选自氢或(C3-C12)烷基；
R10为氢或(C3-C12)烷基；和
每个R12分别选自氢或(C1-C6)烷基；其立体异构体，对映体或互变异构体，其药学可接受盐，其药物组合物或其药物前体。
在一个实例中，此具有结构(XVIII)的化合物是：
Figure GPA00001011168300751
Figure GPA00001011168300761
结构(XXVIII)的一个具体实例为如下的(XXVIIIa)：
Figure GPA00001011168300762
其中
R13为-CH3，-CF3，n-Pr或-CH2Ph；并且其中
Ar为苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲苯基或2-氯代-5-氟苯基。
结构(XXVIII)的一个具体实例为如下的(XVIIIb)：
Figure GPA00001011168300763
其中R13为-CH3，-CF3，n-Pr或-CH2Ph；
并且其中Ar为苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲苯基或2-氯代-5-氟苯基。
结构(XXVIII)的一个具体实例为如下的(XXVIIIc)：
Figure GPA00001011168300764
其中R13为-CH3，-CF3，n-Pr或-CH2Ph；
并且其中Ar为苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲苯基或2-氯代-5-氟苯基。
结构(XXVIII)的一个具体实例为如下的(XXVIIId)：
Figure GPA00001011168300771
其中Het为：
Figure GPA00001011168300772
并且其中Ar为苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲苯基或2-氯代-5-氟苯基。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXIX)：
Figure GPA00001011168300773
其中：
X为-(C5-C20)烷基，-O-(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基；R为-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，O-(C1-C6)烷基-NHC(O)-(C1-C6)烷基，-NH2或-NH-(C1-C6)烷基；
其立体异构体，对映异构体或互变异构体，或其药学可接受盐，金属螯合物，药物组合物或药物前体。
在一个具体实例中，一个具有结构(XXIX)的化合物为：
Figure GPA00001011168300774
Figure GPA00001011168300781
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXX)：
Figure GPA00001011168300782
其中：
X为-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C1-C6)链烯氧基，-(C1-C6)羟烷基，芳基，杂环，杂芳基，-CN，-CHO，-CO(C1-C6)烷基，-S(C1-C6)烷基，-CON[(C1-C6)烷基]2，-CONH2，-(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基OCOO(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基，-CO(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基，CO(C1-C6)烷基COOH，-O(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基或-S(C1-C6)烷基COO(C1-C6)烷基。
在一个具体实例中，一个具有结构(XXX)的化合物为：
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXI)：
Figure GPA00001011168300792
其中：
X为-(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基，-(C5-C20)卤代烷基，-O-(C5-C20)卤代烷基或-(C5-C20)卤代烷氧基，-卤素，-OH，-(C5-C20)链烯基，-(C5-C20)炔基，-(C5-C20)烷氧基-链烯基，-(C5-C20)羟烷基，-O(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基，-O(C5-C20)环烷基；，-S(C5-C20)烷基，-NH(C5-C20)烷基，-NHCO(C5-C20)烷基，-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基；
R为-H或(C1-C6)烷基；
m为1，2或3。
在一个具体实例中，一个具有结构(XXXI)的化合物为：
Figure GPA00001011168300801
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXIII)：
Figure GPA00001011168300802
其中：
Y为O或S；-NH或N(C-1-C6)烷基
X为-COOH，-CO2(C1-C6)烷基，-CONH2，-H，-CO(C1-C6)烷基，-COC(卤素)3，或一个可与辅酶A形成加合物的官能团；并且
Z为-(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基，-(C5-C20)卤代烷基，-O-(C5-C20)卤代烷基或-(C5-C20)卤代烷氧基，-卤素，-OH，-(C5-C20)链烯基，-(C5-C20)炔基，-(C5-C20)烷氧基-链烯基，-(C5-C20)羟烷基，-O(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基，-O(C5-C20)环烷基；-S(C5-C20)烷基，-NH(C5-C20)烷基，-NHCO(C5-C20)烷基，-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基。
在一个实例中，具有结构(XXXIII)的这些化合物中的Y为O。
在另外一个实例中，具有结构(XXXIII)的这些化合物中的X为-COOH。
在另外一个实例中，具有结构(XXXIII)的这些化合物中的Z为-O(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)卤代烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基或-O(C5-C20)烷氧基。
在另外一个实例中，具有结构(XXXIII)的这些化合物中的Y为O，X为-COOH并且Z为-O(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)卤代烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基或-O(C5-C20)烷氧基。
在另一个实例中，具有结构(XXXIII)的这些化合物中的X为一个可与辅酶A形成酯的官能团。例如，X可为一个能形成如下这种结构的官能团：
Figure GPA00001011168300811
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300812
其中：
X为-COOH，-CO2(C1-C6)烷基，-CONH2，-H，-CO(C1-C6)烷基，-COC(卤素)3，
Figure GPA00001011168300813
或一个可与辅酶A形成加合物的官能团。
在另外一个具体实例中，一种具有结构(XXXIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300814
在一个具体实例中，具有结构(XXXIII)的这些化合物被揭露于Parker等《医药化学期刊》1977，20，781-791，它被通过引用方式并入本文。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXII)：
Figure GPA00001011168300821
其中：
X为-(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基，-(C5-C20)卤代烷基，-O-(C5-C20)卤代烷基或-(C5-C20)卤代烷氧基，-卤素，-OH，-(C5-C20)链烯基，-(C5-C20)炔基，-(C5-C20)烷氧基-链烯基，-(C5-C20)羟烷基，-O(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基，-O(C5-C20)环烷基，-S(C5-C20)烷基，-NH(C5-C20)烷基，-NHCO(C5-C20)烷基，-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基；
Y为O，S；-NH或N(C1-C6)烷基。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300822
在一个具体实例中，具有结构(XXXII)的这些化合物由Parker等公开于《医药化学期刊》1977，20，781-791，它被通过引用方式并入本文。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300831
[结构(XXIII)]，也被称作TOFA，其化学名为5-(十四烷氧基)-2-糠酸。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIII)的化合物不是TOFA，它也通常被描述成如下结构：
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXIV)：
Figure GPA00001011168300833
其中：
R1选自如下基团：氢，环烷基，烷基和卤代烷基；
Y选自以下基团：-(CR4aR4b)m-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-N(烷基)-和-S-；其中
m为1，2或3；
每个R4a，R4b，每次出现各自分别选自以下基团：氢，烷基，羟烷基，和卤代烷基，其中m为1，2或3；可选地，当m是1时R4a和R4b通过和相连的碳共同形成一个单环环烷基或杂环；
Ar3为苯基或单环的杂芳基；其中Ar3被分别选自以下基团的1，2或3或4个取代基取代：烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，-OR5，-O-N＝CH(R2)，-OC(O)R2，-OC(O)N(R3)(R5)，-OC(O)OR2，-OS(O)2R5，-SR2，-S(O)R2，-S(O)2R5，-S(O)2OR5，-S(O)2N(R3)(R5)，-C(O)R5，-C(O)N(R3)(R5)，-C(O)OR5，-C(O)N(R3)(R5)，-N(R3)(R5)，-N(H)-N＝CH(R2)，--N(R3)C(O)R2，-N(R3)C(O)OR5，-N(R3)S(O)2R5，-N(R3)C(O)N(R3)(R5)，-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)，-R8，卤代烷基，氰烷基，硝烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-烷基烯-OC(O)R2，-烷基烯-OC(O)N(R3)(R5)，-烷基烯-OC(O)OR2，-烷基烯-OS(O)2R5，-烷基烯-SR2，-烷基烯-S(O)R2，-烷基烯-S(O)2R5，-烷基烯-S(O)2OR5，-烷基烯-S(O)2N(R3)(R5)，-烷基烯-C(O)R5，-烷基烯-C(O)N(R3)(R5)，-烷基烯-C(O)OR5，-烷基烯-C(O)N(R3)(R5)，-烷基烯-N(R3)(R5)，-烷基烯-N(R3)C(O)R2，-烷基烯-N(R2)C(O)OR5，-烷基烯-N(R3)S(O)2R5，-烷基烯-N(R3)C(O)N(R3)(R5)，-烷基烯-N(R3)S(O)2N(R3)(R5)，和-烷基烯-R8；
R2每次出现分别为以下基团：烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R8和-烷基烯-R8；
R3每次出现分别为以下基团：氢，烷基，芳基烷基，卤代烷基，杂芳基烷基；
R5每次出现分别为以下基团：氢，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R8和-烷基烯-R8；
Ar1选自以下基团：苯基和一个单环，5或6元的杂芳基；
Ar2为一个单环5元杂芳基，其中每个Ar2分别被或不被1或2个选自以下基团的基取代：烷基，链烯基，卤素，-CN，-NO2，羟基，烷氧基，-NH2，-N(H)(烷基)，-N(烷基)2，-C(O)OH，-C(O)O烷基，-C(O)H，-C(O)烷基，和卤代烷基；
Z选自以下基团：-OR9a，-烷基烯-OR9a，-NR6R9b和-烷基烯-NR6R9b；
R6每次出现分别为以下基团：氢，烷基，和卤代烷基；
R9a每次出现分别为以下基团：氢，烷基，卤代烷基，R8，-C(O)OR10，-S(O)2R10，-C(O)NR7R11，-S(O)2NR7R11，-C(O)R10，-烷基烯-OR10，-烷基烯-NR7R11，-烷基烯-N(R7)C(O)OR10，-烷基烯-N(R7)C(O)R10，-烷基烯-C(O)OR10，-烷基烯-S(O)2R10，-烷基烯-S(O)2NR7R11，-烷基烯-C(O)NR7R11，-烷基烯-C(O)R10，和-烷基烯-R8，
R9b，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，R8，-C(＝NH)NH2，-C(O)OR10，-S(O)2R10，-C(O)NR7R12，-C(O)ONH2，-S(O)2NR7R12，-C(O)R10，-C(O)CH2C(O)R10，卤代烷基，-烷基烯-OR10，-烷基烯-NR7R12，-烷基烯-N(R7)C(O)OR10，-烷基烯-N(R7)C(O)R10，-烷基烯-C(O)OR10，-烷基烯-S(O)2R10，-烷基烯-S(O)2NR7R12，-烷基烯-C(O)NR7R12，-烷基烯-C(O)R10，和-烷基烯-R8，
R7，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，和卤代烷基；
R10每次出现时从含氢，烷基，烷氧基烷基，氰烷基，卤代烷基，-R8和-烷基烯-R8的基团中独立的挑选；
R11，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，氰烷基，卤代烷基，-R8和-烷基烯-R8；
R12，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，--R8，烷氧基烷基，氰烷基，卤代烷基，-烷基烯-C(O)NH2，-烷基烯-C(O)N(H)(烷基)，-烷基烯-C(O)N(烷基)2，-烷基烯-N(H)C(O)O烷基，-烷基烯-N(烷基)C(O)O烷基，和-烷基烯-R8；并且
R8，每次出现分别为以下基团：芳基，杂芳基，杂环，环烷基和环状链烯基；和苯基，环烷基，环状链烯基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基的芳基官能团，代表Ar1，R3和R8的杂芳烷基的杂芳基官能团，它们各自被或不被分别1，2，3或4个选自以下基团的取代基取代：烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧代，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)ORa，-C(O)NRaRa，-C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤代烷基，氰烷基，硝烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-烷基烯-OC(O)Ra，-烷基烯-OC(O)ORa，-烷基烯-OS(O)2烷基，-烷基烯-S(烷基)，-烷基烯-S(O)烷基，-烷基烯-S(O)2烷基，-烷基烯-S(O)2ORa，-烷基烯-S(O)2NRaRb，-烷基烯-C(O)Ra，-烷基烯-C(O)NRaRb，-烷基烯-C(O)ORa，-烷基烯-C(O)NRaRb，-烷基烯-NRaRb，-烷基烯-N(Rb)C(O)Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)ORa，-烷基烯-N(Rb)S(O)2Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)NRaRb，和-烷基烯-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中
Ra，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，链烯基和卤代烷基；并且
Rb，每次出现分别为以下基团：氢和烷基；
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300861
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXV)：
Figure GPA00001011168300862
其中：
R1为氢，烷基，卤代烷基，或环烷基；L1为-CRxRy-，-C(O)-，-O-，-S-，-N(烷基)-，或-N(H)-；其中Rx和Ry分别选自以下基团：氢，烷基，羟基烷基和卤代烷基；或Rx，和Ry通过相连的碳原子共同形成一个选自以下基团的3至6元单环：环烷基和杂环；
RA，RB和RC分别为：氢，烷基，卤素或卤代烷基；
Z为-CN，-OR2，-烷基烯-OR2，--N(R3)(R4)或-烷基烯-N(R3)(R4)；
R2，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，卤代烷基，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，-S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-烷基烯-ORa，-烷基烯-N(Ra)(Rb)，-烷基烯-N(Rb)C(O)ORa，-烷基烯-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-烷基烯-N(Rb)C(O)Ra，-烷基烯-N(Rb)S(O)2Ra，-烷基烯-C(O)ORa，-烷基烯-S(O)2Ra，-烷基烯-S(O)2ORa，-烷基烯-S(O)2N(Ra)(Rb)，-烷基烯-C(O)N(Ra)(Rb)和-烷基烯-C(O)Ra；
R3，每次出现分别为以下基团：氢，烷基和卤代烷基；
R4，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，-C(＝NH)NH2，-C(O)ORa，-S(O)2Ra，-C(O)N(Ra)(Rb)，--S(O)2N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)CH2C(O)Ra，卤代烷基，-烷基烯-ORa，-烷基烯-N(Ra)(Rb)，-烷基烯-N(Rb)C(O)ORa，-烷基烯-N(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)，-烷基烯-N(Rb)S(O)S2Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)Ra，-烷基烯-C(O)ORa，-烷基烯-S(O)2Ra，-烷基烯-S(O)2ORa，-烷基烯-S(O)2N(Ra)(Rb)，-烷基烯-C(O)N(Ra)(Rb)和-烷基烯-C(O)Ra；
Ar1为苯基或单环杂芳基，它可选地稠合于一个苯基或一个选自以下基团的5至6元单环：环烷基，环状链烯基，杂环和杂芳基，并且每个Ar1各自被或不被分别1，2，3或4个选自以下基团的取代基取代：烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，-OR6，-O-N＝CH(R5)，-OC(O)R5，-OC(O)N(R7)(R6)，-OC(O)OR5，-OS(O)2R5，-SR6，-S(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2OR6，-S(O)2N(R7)(R6)，-C(O)R6，-C(O)N(R7)(R6)，-C(O)OR6，-C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)(R6)，-N(H)-N＝CH(R5)，-N(R7)C(O)R6，--N(R7)C(O)OR6，--N(R7)S(O)2R6，--N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，-R8，卤代烷基，氰烷基，硝烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-烷基烯-OC(O)R5，-烷基烯-OC(O)N(R7)(R6)，-烷基烯-OC(O)OR5，-烷基烯-OS(O)2R5，-烷基烯-SR6，-烷基烯-S(O)R5，-烷基烯-S(O)2R5，-烷基烯-S(O)2OR6，-烷基烯-S(O)2N(R7)(R6)，-烷基烯-C(O)R6，-烷基烯-C(O)N(R7)(R6)，-烷基烯-C(O)OR6，-烷基烯-C(O)N(R7)(R6)，-烷基烯-N(R7)(R6)，-烷基烯-N(R7)C(O)R5，-烷基烯-N(R7)C(O)OR5，-烷基烯-N(R7)S(O)2R5，-烷基烯-N(R7)C(O)N(R7)(R6)，-烷基烯-N(R7)S(O)2N(R7)(R6)，和-烷基烯-R8；
R5，每次出现分别为以下基团：烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R8，和-烷基烯-R8；
R6，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R8，和-烷基烯-R8；
R7，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，芳基烷基，卤代烷基，杂芳基烷基；
R8，每次出现分别为以下基团：芳基，杂芳基，杂环，环烷基和环状链烯基；和苯基，环烷基，环状链烯基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基的芳基官能团，R7和R8代表的杂芳烷基的杂芳基官能团，它们各自被或不被分别1，2，3或4个选自以下基团的取代基取代：烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧代，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(烷基)，-S(O)烷基，-S(O)2烷基，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)NRaRb，C(O)ORa，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，-N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤代烷基，氰烷基，硝烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-烷基烯-OC(O)Ra，-烷基烯-OC(O)ORa，-烷基烯-OS(O)2烷基，-烷基烯-S(烷基)，-烷基烯-S(O)烷基，-烷基烯-S(O)2烷基，-烷基烯-S(O)2ORa，-烷基烯-S(O)2NRaRb，-烷基烯-C(O)Ra，-烷基烯-C(O)NRaRb，-烷基烯-C(O)ORa，-烷基烯-C(O)NRaRb，-烷基烯-NRaRb，-烷基烯-N(Rb)C(O)Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)ORa，-烷基烯-N(Rb)S(O)2Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)NRaRb，和-烷基烯-N(Rb)S(O)2NRaRb；
Ra，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，链烯基和卤代烷基；并且
Rb，每次出现分别为以下基团：氢和烷基；
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXV)的化合物为：
Figure GPA00001011168300881
Figure GPA00001011168300891
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXVI)：
Figure GPA00001011168300892
或其药学可接受盐，药物前体，药物前体的盐，或其混合物，其中
Y选自以下基团：-CRxRy--，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-N(烷基)-和-S-；其中
每个Rx和Ry分别选自：氢，烷基，羟烷基和卤代烷基；或者Rx和Ry通过相连的碳原子共同组成一个环烷基单环或杂环；
Ar1选自以下基团：苯基和一个单环，5或6元的杂芳基；
Ar3为苯基或单环的杂芳基；其中Ar3被分别选自以下基团的1，2或3或4个取代基取代：烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，-OR2，-O-N＝CH(R1)，-OC(O)R1，-OC(O)N(R3)(R2)，-OC(O)OR1，-OS(O)2R1，-SR2，--S(O)R1，-S(O)2R2，-S(O)2OR2，-S(O)2N(R3)(R2)，-C(O)R-，-C(O)N(R3)(R2)，-C(O)OR2，-C(O)N(R3)(R2)，-N(R3)(R2)，-N(H)-N-CH(R1)，-N(R3)C(O)R2，-N(R3)C(O)OR2，-N(R3)S(O)2R1，-N(R3)C(O)N(R3)(R2)，-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)，-R4，卤代烷基，氰烷基，硝烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-烷基烯-CO(O)R1，-烷基烯-OC(O)N(R3)(R2)，-烷基烯-OC(O)OR1，-烷基烯-OS(O)R1，-烷基烯-SR2，-烷基烯-S(O)R1，-烷基烯-S(O)2R1，-烷基烯-S(O)2OR2，-烷基烯-S(O)2N(R3)(R2)，-烷基烯-C(O)R2，-烷基烯-C(O)N(R3)(R2)，-烷基烯-C(O)O R2，-烷基烯-C(O)N(R2)(R2)，-烷基烯-N(R3)(R2)，-烷基烯-N(R3)C(O)R2，-烷基烯-N(R3)C(O)OR2，-烷基烯-N(R3)S(O)2R1，-烷基烯-N(R3)C(O)N(R3)(R2)，-烷基烯-N(R3)S(O)2N(R3)(R2)，和-烷基烯-R4；
R1，每次出现分别为以下基团：烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R4，和-烷基烯-R4；
R2，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-R4，和-烷基烯-R4；
R3，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，芳基烷基，卤代烷基，杂芳基烷基；
R4，每次出现分别为以下基团：芳基，杂芳基，杂环，环烷基和环状链烯基；
Ar2为具有公式(a)，(b)，(c)，(d)，或(e)的基团；
Figure GPA00001011168300901
其中：
R为氢，环烷基，烷基或卤代烷基；
Z1，Z2，Z3和Z4为C(R101)，或Z1，Z2，Z3和Z4中的1或2个为N而其它为C(R101)；
Z5，Z6和Z7为C(R102)，或Z5，Z6and Z7中的1或2个为N；而其它则为C(R102)；R101和R102，每次出现分别为氢，烷基，链烯基，卤素，-CN，-NO2，羟基，烷氧基，-NH2，-N(H)(烷基)，-N(烷基)2，-C(O)OH，-C(O)O烷基，-C(O)H，-C(O)烷基，或卤代烷基；
W1为CH2，而W2为CH2，CH2-CH2，或X-CH2；其中X与W1相连，并且X为N(Rz)，O或S；或者
W1为N(Rz)，O或S，而W2为CH2-CH2；
Rz每次出现分别为氢，烷基，卤代烷基，-C(O)O烷基，-C(O)烷基，-C(O)NH2)，-C(O)N(H)(烷基)，-C(O)N(烷基)2，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)(烷基)或--S(O)2N(烷基)2；
Z选自以下基团：-OR5，-烷基烯-OR5，-N(R6)(R7)和-烷基烯-N(R6)(R7)；
R5，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，卤代烷基，R4，-C(O)OR8，-S(O)2R8，-C(O)N(R9)(R10)，-S(O)2N(R9)(R10)，--C(O)R8，-烷基烯-OR8，-烷基烯-N(R9)(R10)，-烷基烯-N(R9)C(O)OR8，-烷基烯-N(R9)C(O)R8，-烷基烯-C(O)OR9，-烷基烯-S(O)2R8，-烷基烯-S(O)2N(R9)(R10)，-烷基烯-C(O)N(R9)(R10)，-烷基烯-C(O)R8，和-烷基烯-R4，
R6，每次出现分别为以下基团：氢，烷基和卤代烷基；
R7，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，R4，-C(＝NH)NH2，-C(O)OR8，--S(O)2R8，-C(O)N(R9)(R11)，-C(O)ON(R9)(R11)，-S(O)2N(R9)(R11)，-C(O)R8，-C(O)CH2C(O)R8，卤代烷基，-烷基烯-OR8，-烷基烯-N(R9)(R11)，-烷基烯-N(R9)C(O)OR8，-烷基烯-N(R9)C(O)R9，-烷基烯-C(O)OR8，-烷基烯-S(O)2R8，-烷基烯-S(O)2N(R9)(R11)，-烷基烯-C(O)N(R9)(R11)，-烷基烯-C(O)R8，和-烷基烯-R4；
R8，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，烷氧基烷基，氰烷基，卤代烷基，-R4和-烷基烯-R4；
R9，每次出现分别为以下基团：氢，烷基和卤代烷基；
R10，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，氰烷基，卤代烷基，-R4和-烷基烯-R4；
R11，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，羟基，烷氧基，--R4，烷氧基烷基，氰烷基，卤代烷基，-烷基烯-C(O)NH2，-烷基烯-C(O)N(H)(烷基)，-烷基烯-C(O)N(烷基)2，-烷基烯-N(H)C(O)O烷基，-烷基烯-N(烷基)C(O)O烷基和-烷基烯-R4；并且
苯基，环烷基，环状链烯基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基的芳基官能团，和由Ar1，R3和R4代表的杂芳烷基的杂芳基官能团，它们各自分别被或不被1，2，3或4个选自以下基团的取代基取代：烷基，链烯基，-CN，-NO2，卤素，亚乙二氧基，亚甲二氧基，氧代，-ORa，-OC(O)Ra，-OC(O)ORa，-OS(O)2Ra，-S(alkyl)，-S(O)alkyl，-S(O)2alkyl，-S(O)2ORa，-S(O)2NRaRb，-C(O)Ra，-C(O)NRaRb，-C(O)ORaRb，-C(O)NRaRb，-NRaRb，-NORa，N(Rb)C(O)Ra，-N(Rb)C(O)ORa，-N(Rb)S(O)2Ra，-N(Rb)C(O)NRaRb，-N(Rb)S(O)2NRaRb，卤代烷基，氰烷基，硝烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，-烷基烯-OC(O)Ra，-烷基烯-OC(O)ORa，-烷基烯-OS(O)2烷基，-烷基烯-S(烷基)，-烷基烯-S(O)烷基，-烷基烯-S(O)2烷基，-烷基烯-S(O)2ORa，-烷基烯-S(O)2NRaRb，-烷基烯-C(O)Ra，-烷基烯-C(O)NRaRb，-烷基烯-C(O)ORa，-烷基烯-C(O)NRaRb，-烷基烯-NRaRb，-烷基烯-N(Rb)C(O)Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)ORa，-烷基烯-N(Rb)S(O)2Ra，-烷基烯-N(Rb)C(O)NRaRb，和-烷基烯-N(Rb)S(O)2NRaRb；其中
Ra，每次出现分别为以下基团：氢，烷基，链烯基和卤代烷基；并且
Rb，每次出现分别为以下基团：氢和烷基；
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVI)的化合物为：
Figure GPA00001011168300921
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXVII)：
Figure GPA00001011168300922
其中
W为-OH，-O(C1-C6)烷基，-NH2，N((C1-C6)烷基)2，-NH(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，卤素，-CN，-H或-(C1-C6)烷基；
X为-OH，-O(C1-C6)烷基，-NH2，N((C1-C6)烷基)2，-NH(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，卤素，-CN，-H或-(C1-C6)烷基；
Y为-OH，-O(C1-C6)烷基，-NH2，N((C1-C6)烷基)2，-NH(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，卤素，-CN，-H或-(C1-C6)烷基；
Z  为-OH，-O(C1-C6)烷基，-NH2，N((C1-C6)烷基)2，-NH(C1-C6)烷基，-SH，-S(C1-C6)烷基，卤素，-CN，-H或-(C1-C6)烷基；
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300931
也被称作姜黄素。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVII)的化合物不是姜黄素。
在另外一个具体实例中，一种具有结构(XXXVII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300932
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXVIII)：
Figure GPA00001011168300941
其中
R1为-H，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)链烯基，-(C1-C6)炔基，或-(C1-C6)烷氧基；
R2为-H，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)链烯基，-(C1-C6)炔基，-(C3-C6)环烷基或一个被一个或多个卤素，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)链烯基-和/或(C1-C6)炔基基团可选取代的苯基。
X为-CH2O，-CH2S，O，-S，-NH，-N(C1-C6)烷基，-CH2-，
Figure GPA00001011168300942
Y为-卤素，
Figure GPA00001011168300943
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：也被称作氟噻草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是氟噻草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300951
也被称作莎稗磷。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是莎稗磷。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300952
也被称作四唑酰草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是四唑酰草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300953
也被称作苯酮唑。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是苯酮唑。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300961
也被称作甲草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是甲草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300962
也被称作二丙烯草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是二丙烯草胺。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168300963
也被称作三氟烯丹。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXVIII)的化合物不是三氟烯丹。
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XXXIX)：
Figure GPA00001011168300964
其中
R1为-C(卤素)3，或
Figure GPA00001011168300965
R2a和R2b可相结合以形成一个环氧乙烷环或(＝CH2)；
X为-卤素；
Y为-卤素；
m为0，1或2，并且
n为0，1或2。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物为：
Figure GPA00001011168300971
它也被称为茚草酮(indanofan)。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物为：S-茚草酮(indanofan)。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物为：R-茚草酮(indanofan)。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物不是茚草酮(indanofan)。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物不是S-茚草酮(indanofan)。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物不是R-茚草酮(indanofan)。
在一个具体实例中，一种具有结构(XXXIX)的化合物为：
Figure GPA00001011168300981
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XL)：
Figure GPA00001011168300982
其中
R为碳氢化合物基团或碳氢氧化合物基团，优选基团包括：烷基，链烯基，炔基，环烷基，环状链烯基，环状炔基，烷氧基，链烯基，炔氧基，环烷氧基，环状链烯氧基，芳基和芳氧基，它被或不被取代并且其取代基包括1至30个碳原子，优选为1至20碳原子，或R为一个被或不被取代的杂环基团或杂环氧基团，或R为一个氢原子，卤素或一个C(O)R3，OC(O)R3，S(O)nR3，OS(O)nR3，OH，CN，NO2，NH2，SF5，NR4R5或Si(R6)3根，其中
n为0，1或2；
R1每次出现分别为卤素，OH，SH，一个不含碳的，含氮基团或一个具有1至30个碳原子的含碳的基团，优选为1至20个碳原子；
l为0，1，2或3，优选为0，1或2，更优选为0至1，非常优选为0；
R2为被或不被取代的杂环基团，它具有5个还原子，其中优选为至少有一个氧，硫或氮而其它一至四个还原子可为氮；
R3为一个碳氢化合物基团或碳氢氧化合物基团，优选基团包括：烷基，链烯基，炔基，环烷基，环状链烯基，环炔基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，换烷氧基，环状链烯氧基，芳基和芳氧基，他被或不被取代并且其取代基包含1至30碳原子，优选为1至20个碳原子，或R3为一个被或不被取代的杂环基团或杂环氧基团，或R3为一个氢原子，CN或NR4R5；
R4为一个具有结构R0-Q0-的基团，其中R0为一个氢原子，一个酰基基团，一个碳氢化合物基团基团或一个杂环基团，后二者分别被或不被取代并且其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，Q0为结构-O-或-N(R#)-的一个直连键或一个二价的基团，R#为一个氢原子，一个酰基基团或一个碳氢化合物基团，而最后提及的基团被或不被取代，其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，或R0和R#彼此形成一个含氮杂环；
R5为一个氢原子，一个酰基基团，一个碳氢化合物基团或一个杂环基团，后两者分别被或不被取代并且其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，或R4和R5彼此结合形成一个含氮杂环；R6为一个被或不被取代的碳氢化合物基团，其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，优选为(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基；及
W为一个氧原子或一个硫原子。
在一个具体实例中，一种具有结构(XL)的化合物为：
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XLI)：
Figure GPA00001011168301001
其中
R为碳氢化合物基团或碳氢氧化合物基团，优选基团包括：烷基，链烯基，炔基，环烷基，环状链烯基，环状炔基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，环烷氧基，环状链烯氧基，芳基和芳氧基，它被或不被取代并且其取代基包括1至30个碳原子，优选为1至20碳原子，或R为一个被或不被取代的杂环基团或杂环氧基团，或R为一个被或不被取代的杂环基团或杂环氧基团或R为一个氢原子，卤素或一个C(O)R3，OC(O)R3，S(O)nR3，OS(O)nR3，OH，CN，NO2，NH2，SF5，NR4R5根或Si(R6)3根，其中n为0，1或2；R1每次出现分别为卤素，OH，SH，一个不含碳，含氮的基团或一个含有1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子的含碳基团；
l为0，1，2或3，优选为0，1或2，更优选为0至1，非常优选为0；
R2为一个被或不被取代的氢原子或碳氢化合物基团并且其取代基含有1至20个碳原子，优选为1至10个碳原子，如被或不被取代的(C1-C4)烷基，优选为H或CH3；
R3为一个碳氢化合物基团或碳氢氧化合物基团，优选基团包括：烷基，链烯基，炔基，环烷基，环状链烯基，环炔基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，环烷氧基，环状链烯氧基，芳基和芳氧基，他被或不被取代并且其取代基包含1至30碳原子，优选为1至20个碳原子，或R3为一个被或不被取代的杂环基团或杂环氧基团，或R3为一个氢原子，CN或NR4R5；
R4为一个具有结构R0-Q0-的基团，其中R0为一个氢原子，一个酰基基团，一个碳氢化合物基团基团或一个杂环基团，后二者分别被或不被取代并且其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，Q0为结构-O-或-N(R#)-的一个直连键或一个二价的基团，R#为一个氢原子，一个酰基基团或一个碳氢化合物基团，而最后提及的基团被或不被取代，其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，或R0和R#彼此形成一个含氮杂环；
R5为一个氢原子，一个酰基基团，一个碳氢化合物基团或一个杂环基团，后两者被或不被取代并且其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，或R4和R5彼此结合形成一个含氮杂环；R6为一个被或不被取代的碳氢化合物基团并且其取代基包含1至30个碳原子，优选为1至20个碳原子，优选为(C1-C4)烷基或(C6-C10)芳基；
W为一个氧原子或一个硫原子；
X和Y互相独立，他们为一个氢原子，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基，后三者分别被或不被一或多个选自以下基团的取代基取代：卤素，(C1-C4)烷氧基，和(C1-C4)烷硫基，或者单-或双[(C1-C6)烷基]氨基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C6)链烯氧基或(C3-C6)炔氧基；并且
V和Z互相独立，为CH或N。
在一个具体实例中，一种具有结构(XLI)的化合物为：
Figure GPA00001011168301011
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XLII)：
Figure GPA00001011168301021
及其药学可接受盐，溶剂，水化物，包合物，或药物前体，其中：
Z1和Z2各自分别为-OH，-OPO3H，-OP2O6H2，-OPO2-(核苷酸)，-OP2O6(H)-(核苷酸)；
R1和R3分别为氢，甲基，或苯基；
R2和R4分别为甲基，或苯基；
m和n分别为0，1，2，3，4，5，或6；
Y1和Y2分别为-CH2，
Figure GPA00001011168301022
并且X为O，S，Se，C(O)，C(H)F，CF2，S(O)，NH，O-P(O)(OH)-O，NH-C(O)-NH或NH-C(S)-NH。
在一个具体实例中，一种具有结构(XLIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168301023
Figure GPA00001011168301031
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XIII)：
Figure GPA00001011168301032
其中
R1为H或可选被取代的低烷基，芳基，芳烷基，或烷基氧烷基；
每个R2分别为H，保护基，或-C(＝O)-CHRa-NHRb，其中：
Ra选自以下基团：烷基，芳基，酰基，氧化，叠氮基，羟基，联氨，氰基，卤素，酰肼，链烯基，炔基，醚，硫醇基，硒基，磺酰基，硼酸基，硼酸盐，二氧磷基，膦酰，三氢化磷，杂环，烯酮，亚胺，乙醛，酯基，硫代酸，羟胺，氨基基团，及其结合体，及
Rb为H或氨基保护基；
每个V和Z分别为(CRcRd)n，O，NRe，S，Ar，CRcRdAr，OAr，NR4Ar，SAr，或Ar，其中：
每个Rc和Rd分别为H，低烷基，OH，O-低烷基，或
Rc和Rd，结合成＝O，＝N-OH，＝N-O-低烷基，或＝N-O-CH2CH2-O-CH3；
Re为H，低烷基，或-CH2CH2-O-CH3；及
n为1至7；
q为0至3；
Ar是一个可选取代的芳基或杂芳基；
u为0或1；
每个X分别为H或卤素；及
m为4至12。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLIII)的化合物为：
Figure GPA00001011168301041
在一个实例中，一种化合物具有如下结构(XLIV)：
Figure GPA00001011168301042
其中
R1为-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C6)环烷基，-(C1-C6)烷氧基，-O(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)2或-NH(C1-C6)烷基；
R2为-H或(C1-C6)烷基；
R3为-H或(C1-C6)烷基；及
Figure GPA00001011168301051
R4为
Figure GPA00001011168301052
_在一个具体实例中，一个具有结构(XLIV)的化合物为：
Figure GPA00001011168301053
它也被称为moiramide B。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLIV)的化合物不是moiramide B。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLIV)的化合物为：
Figure GPA00001011168301054
它也被称为andrimid。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLIV)的化合物不是andrimid。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLIV)的化合物为：
Figure GPA00001011168301055
Figure GPA00001011168301061
在一个实例中，一种化合物，为III型磷酸肌醇3-激酶(IIIPI3K)的抑制剂。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLV)的化合物为：
Figure GPA00001011168301062
它也被称作3-甲基腺嘌呤。
在一个具体实例中，此化合物为3-甲基腺嘌呤的衍生物。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLVI)的化合物为：
Figure GPA00001011168301071
它也被称作LY 294002。
在一个具体实例中，此化合物为LY 294002的衍生物。
在一个具体实例中，一个具有结构(XLVII)的化合物为：它也被称为渥曼青霉素。
在一个具体实例中，此化合物为渥曼青霉素的衍生物。
在多个具体实例中，一种化合物为HMG-辅酶A抑制剂。代表性HMG-辅酶A还原酶抑制剂在此领域已被熟知，它们包括但不限于：美伐他汀及相关分子(如见美国专利第3,983,140号)；洛伐他(美维诺林)及相关分子(如见美国专利第4,231,938号)；普伐他汀及相关分子(如见美国专利第4,346,227号)；辛伐他汀及相关分子。(如见美国专利第4,448,784号和4,450,171号)；氟伐他汀及相关分子(如见美国专利第5,354,772号)；西立伐他汀(如见美国专利第5,006,530和5,177,080号)；阿伐他汀(如见美国专利第4,681,893，5,273,995，5,385,929和5,686,104号)；伊伐他汀(如见美国专利第.5,011,930号)；Shionogi-Astra/Zeneca的visastatin ZD-4522(如见美国专利第5,260,440号)，相关抑制素化合物(如见美国专利第5,753,675号)；甲羟戊酸内酯衍生物的吡唑类似物(如见美国专利第4,613,610号)；甲羟戊酸内酯衍生物的本骈环丙烯类似物(如见国际专利申请公布号WO 1986/03488)；6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物(如见美国专利第4,647,576号)；Searle′sSC-45355(一个3-取代戊二酸衍生物)二氯代醋酸盐，甲羟戊酸内酯的咪唑类似物(如见国际专利申请公布号WO 1986/07054)；3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物；甲羟戊酸内酯的萘基类似物(如见美国专利第4,686,237号)；十氢萘(如见美国专利第4,499,289号)；美维诺林的氧化类似物(洛伐他汀)；次膦酸化合物(如见于GB 2205837)；及奎林和吡啶衍生物(如见美国专利第5,506,219和5,691,322号)。以上全部通过引用方式并入本文。此代表性HMG-辅酶A还原酶抑制剂的结构为此技术领域已知。在一些实例中，一种化合物不是HMG-辅酶A还原酶抑制剂。
SCD代表性的抑制剂可见于Liu 等J.Med.Chem.50：3086-3100，2007；国际专利申请公布号WO 2005/011655 A2；美国专利申请第2005/0119251号；及国际专利申请公布号WO 2007/0099236A1，以上全部通过引用方式并入本文。这些抑制剂包括但不限于，衍生物和基于哒嗪heterozryl-的SCD1抑制剂。
在一些实例中，瞄准和抑制ACC的化合物，包括但不限于，如moiramide B及其合成类似物，和andrimid及其合成类似物；以及吡咯烷二酮类衍生物。见于Freiberg 等J.Biol.Chem.279：26066-26073，2004；Freiberg 等。《抗菌试剂及化学方法》。49：749-759，2005；和Pohlmann 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15：1189-1192，2005，以上均通过引用方式并入本文。在其它多个实例中，一种化合物不是类肽吡咯烷二酮类抗生素。在特定实例中，一种化合物不是moiramide B。
在一些实例中，一种化合物为吡咯烷二酮衍生物。吡咯烷二酮衍生物的非限制例子揭露于Pohlmann 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005 15：1189-1192.在其它一些实例中，一种化合物不是吡咯烷二酮衍生物。
值得注意的是，ACC作为人体内存在的两种同工酶，ACC1和ACC2。本文描述的化合物包括但不限于ACC的同工酶特异性抑制剂。同工酶选择性化合物见如Clark等，Bioorg.Med.Chem.Lett.200717：1961-1965；和Gu等，J.Med.Chem.200649：3770-3773，以上全部通过引用方式并入本文。在一些实例中，包含一个苯环替代基的苯氧基偶氮系列的ACC抑制剂为ACC2的选择性抑制剂。在一些具体实例中，一种化合物对ACC2的选择性抑制比ACC1的抑制多大约至少10倍，100倍，1,000倍，2,000倍，3,000倍，4,000倍，5,000倍，或10,000倍。
在一些特定实例中，瞄准和抑制PI(3)Ks的化合物包括但不限于，2-甲基腺嘌呤，渥曼青霉素，LY294002，5-苯噻唑衍生物(如见国际专利申请WO 2003/072557，WO 2004/078754和WO 2005/021519)，特定的5-杂芳基代噻唑衍生物(如见国际专利申请公布WO2004/096797)，特定的2-酰氨基-5-三唑-4-基噻唑衍生物(如见国际专利申请公布WO 2005/068444)，AS-605240(见于，如Camp 等，《自然医药》(Nat.Med.)2005，11(9)：936-43)，和噻唑烷二酮衍生物(如.，见于国际专利申请公布号WO 2008/014219)。3-甲基腺嘌呤抑制III型PI(3)K(见于，如Petiot 等，《生物化学期刊》275：992-998，2000)。在具体实例中，化合物瞄准和抑制III型PI(3)K。在特定实例中，一种化合物为3-基腺嘌呤。在其它实例中，一种化合物不是3-基腺嘌呤。在一些实例中，一种化合物不是PI(3)K的一种抑制剂。
在特定实例中，一种化合物为一种PI(3)P螯溶剂。PI(3)P螯溶剂的非限制例子包括但不限于肽或化学修饰肽，它包含一或多个55)修饰，包括肽——含有FYVE(序列号：55)修饰，通过一个细胞转导区，如1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的细胞-膜转导区Tat蛋白(氨基酸序列YGRKKRRQRRR(序列号：56)或子集或其扩展版)。其它细胞-膜转导区为本领域所已知并且可结合于FYVE(序列号：55)序列(包括其多重复制或变种)或和其它PI(3)P-螯合序列在抗病毒治疗的设计中，在其它实例中，此FYVE(序列号：55)修饰(带有或不带有一个细胞-膜转导区)可结合于其它化学分子以增加FYVE(序列号：55)的血浆半衰期(如，通过保护此FYVE修饰不被水解通过循环和/或细胞蛋白酶)。
在一个实例中，当一种化合物被本文描述或引用，这种描述或引用也包括其药学可接受盐，药物前体，药物前体的盐，溶剂，笼形物和立体异构体。RNAi分子
在特定实例中，一种化合物为RNA干扰(RNAi)分子，它可降低靶酶的表达水平。RNAi分子包括但不限于，小-干扰RNA(siRNA)，短发夹RNA(shRNA)，微小RNA(miRNA)，及任何可编码序列特定RNAi的分子。
RNAi指一种分子生物学上由具有与目标mRNA同源序列的双链RNA(dsRNA)诱发的基因沉默现象。RNAi也被称作转录后基因沉默或PTGS。见如，Couzin，2002，《科学》298：2296-2297；McManus 等，2002，Nat.Rev.Genet.3，737-747；Hannon，G.J.，2002，《自然》418，244-251；Paddison 等，2002，《癌细胞》2，17-23.dsRNA被一种叫作Dicer的III-型核糖核酸酶识别并降解。此Dicer酶将此RNA“切割”成含有约21至23个核苷酸的小片段，它们被称作siRNAs或短-干扰RNAs(siRNAs)，由19个与新生核苷酸完全配对的核苷酸组成并且在其每条链的3′端都有2至3个未配对的核苷酸。这些短双链与一种叫做RISC的多蛋白复合物相连，并引导此复合物至具有与siRNA相近序列的mRNA副本。结果，存在于RNA诱导沉默复合体(RISC)中的核酸酶切割并降解目标mRNA副本，从而彻底废止此基因产品的表达。
在文献中的许多报告强调siRNAs的特异性，提示用siRNA近乎完美识别的必要(Elbashir 等，2001.EMBO J.20：6877-6888；Tuschl等，1999，Genes Dev.13：3191-3197；Hutvagner 等，《科学快讯》297：2056-2060)。一个报告显示对siRNA目标副本的切割需要完美序列互补性，而部分互补性将会抑制翻译但是不会降解副本，如同microRNAs(Hutvagner 等，《科学快讯》297：2056-2060)。
miRNAs为基因组表达的调节RNAs，其前体发夹环(短发夹)结构(大约80个核苷酸长度)被加工以生产与目标mRNA的3′UTR中互补序列结合(或杂交)的单链核酸(大约22个核苷酸长度)(Lee等，1993，Cell 75：843-854；Reinhart 等，2000，Nature 403：901-906；Lee 等，2001，《科学》294：862-864；Lau 等，2001，《科学》294：858-862；Hutvagner 等，2001，《科学》293：834-838).miRNAs与仅具有部分互补性的转录序列结合(Zeng 等，2002，Molec。细胞9：1327-1333)并抑制翻译而不影响稳定的RNA水平(Lee 等，1993，细胞75：843-854；Wightman 等，1993，细胞75：855-862)。miRNAs和siRNAs都被Dicer加工并与RNA诱导沉默复合体的构件相连(Hutvagner 等，2001，《科学》293：834-838；Grishok 等，2001，细胞106：23-34；Ketting 等，2001，《基因和发育》(Genes Dev)15：2654-2659；Williams 等，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：6889-6894；Hammond 等，2001，《科学》293：1146-1150；Mourlatos 等，2002，《基因和发育》16：720-728)。
shRNA是一个包含至少2个互补结构的单链RNA分子，它，杂交或可杂交成一个足够长双链结构(双螺旋)以被RNAi处理成具有突出端的双链RNA，如siRNAs和miRNAs.shRNA也包含至少一个形成一个环状结构非互补结构，它在互补结构的杂交后形成此双链结构。shRNAs起到miRNAs和siRNAs前体的作用。
通常，编码shRNA的序列被克隆至一个载体，然后此载体被引导至一个细胞并被此细胞的转录机器转录(Chen 等，2003，《生物化学与生物物理研究通讯》311：398-404)。这些shRNAs然后可被转录，例如，通过RNA聚合酶III(Pol III)对此载体中的一个Pol III-型启动子的回应。(Yuan 等，2006，Mol Biol Rep 33：33-41和Scherer 等，2004，MolTher 10：597-603)。已表达的shRNAs然后被输出至细胞质，在其中，它们被如Dicer等蛋白加工成此后触发RNAi的siRNAs(Amarzguioui等，2005，FEBS Letter 579：5974-5981)。有报道称，理想的RNA聚合酶III转录需要在全新的初始RNA的5′端具有嘌呤。更多详细论述可见于Zecherle 等，1996，Mol.Cell.Biol.16：5801-5810；Fruscoloni 等，1995，Nucleic Acids Res，23：2914-2918；和Mattaj 等，1988，Cell，55：435-442.这些shRNAs核心序列可在细胞中稳定的表达，实现细胞在体外和体内都可保持长期基因沉默，如在动物中(见于，McCaffrey等，2002，《自然》418：38-39；Xia 等，2002，《自然生物技术》(Nat.Biotech).20：1006-1010；Lewis 等，2002，Nat.Genetics 32：107-108；Rubinson 等，2003，《自然遗传学》(Nat.Genetics)33：401-406；和Tiscornia 等，2003，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：1844-1848)。
Martinez 等报告，RNA干扰可用于选择性瞄准于致癌基因突变。(Martinez 等，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：14849-14854)。在这个报告中，一个瞄准包含点突变的p53的R248W突变区的siRNA被显露以沉默突变型p53而不是野生型p53的表达。
Wilda 等报告，一个瞄准于M-BCR/ABL结合mRNA的siRNA可被用来消耗M-BCR/ABL mRNA和白血病的细胞中的M-BCR/ABL肿瘤蛋白(Wilda 等，2002，《致癌基因》21：5716-5724)。
美国专利第6,506,559号揭露，一个用来抑制细胞中靶基因表达RNA干扰过程。此过程包括引导部分或完全双链的具有一个位于双螺旋区的与在靶基因中的序列相同的序列的RNA进入细胞或进入，细胞外环境。
美国专利申请公布号US 2002/0086356揭露，在体外系统使用21-23个核苷酸长RNA片段的果蝇的RNA干扰。专利申请公布表明，当这些21-23nt片段被提纯并加回至果蝇提出物，它们在不存在长dsRNA的条件下调节序列特定的RNA干扰。此专利申请公布也表明，具有相同或相似性质的化学合成的寡核苷酸也可用于瞄准特定mRNA以在哺乳动物细胞中发生降解。
国际专利申请公布号WO 2002/44321揭露，19-23nt长的双链RNA(dsRNA)引导在体外系统果蝇的序列特定的转录后基因沉默。此PCT公布表明，由一个类RNase III的生成的短干扰RNAs(siRNAs)处理发生自长dsRNA或化学合成的具有3′短突出的siRNA双链体的反应调节溶菌液中靶RNA有效切割，并且切割点定位在引导siRNA跨越区中心附近。
美国专利申请公布号US 2002/016216揭露，一种减少培养细胞中靶基因的表达方法，其系通过引导包含一个在严格条件下与一个靶基因的核苷酸序列杂交的核苷酸序列的双链RNA(dsRNA)进入细胞，其数量足以减少靶基因的表达。
国际专利申请公布号WO 2003/006477公开，在细胞中表达的改造后的RNA前体被细胞加工以生产可使用细胞自有的RNA干扰(RNAi)途径选择性沉默靶基因(通过切割特定mRNAs)，目标小干扰RNAs(siRNAs)。此PCT公布表明，通过使用合适的序列引导编码这些改造后的RNA前体的核酸分子进入活体细胞，可临时性和时空性地选择性控制改造后的RNA前体的表达，在特定时间和/或在特定阻止，器官或细胞中。
国际专利申请公布号WO 02/44321揭露，19-23nt长的双链RNA(dsRNA)引导在体外系统果蝇的序列特定的转录后基因沉默。此PCT公布表明，由一个类RNase III的生成的siRNAs双链体处理发生自长dsRNA的反应或化学合成的具有3′短突出的siRNA双链体的反应调节溶菌液中靶RNA有效切割，并且切割点定位在引导siRNA跨越区中心附近。此PCT公布也提供证据显示，对dsRNA加工的引导决定正或反义靶RNA能否被刺siRNA复合体切割。对RNA干扰中siRNAs的长度，二级结构，糖骨架和序列特异性效果的特异性分析已被揭露，这有助于siRNA设计。此外，沉默效果与19bp长靶序列的5′和3′区中的GC含量有关。它还发现，瞄准具有高GC 5′和低GC 3′的序列的siRNAs表现出来的效果最好。更多详细论述可见于Elbashir 等，2001，EMBO J.20：6877-6888和Aza-Blanc 等，2003，Mol。Cell 12：627-637；以上全部通过引用方式并入本文。
此外，siRNA设计算法也被揭露于PCT公布WO2005/018534A2和WO 2005/042708A2；以上全部通过引用方式并入本文。具体来说，国际专利申请公布号WO 2005/018534A2揭露使用具有部分与其靶基因同源序列的siRNA进行基因沉默的方法和成分。此申请提供识别不同siRNAs靶基因相应的共同和/或不同反应的方法。此申请也提供评价siRNA双链的相对活性的方法。此申请另外还提供使用siRNAs治疗疾病的方法。国际专利申请公布号WO 2005/042708A2提供一种使用位置加权矩阵(PSSM)方法识别转录中siRNA目标修饰的方法。它也提供一种使用位置加权矩阵(PSSM)方法识别siRNA脱靶基因的方法。此申请另外还提供一种设计具有改进沉默效果和特性性的siRNAs的方法以及一个代表性siRNAs库。
设计软件可被用于识别靶酶mRNA(可被文中所描述方法中的siRNAs瞄准)中潜在序列。见如，http://www.ambion.com/techlib/misc/siRNA_finder.html(“Ambion siRNATarget Finder Software”)。例如，ACC1的核苷酸序列，它在本领域已知(基因库登录号NM_198834)，已被记入Ambion siRNA Target FinderSoftware(http://www.ambion.com/techlib/misc/siRNA_finder.html)，并且此软件识别潜在ACC1靶序列和相应siRNA序列(在分析中通过向下调节ACC1表达的抑制人ACC1活性)。使用这种方法，用来抑制ACC1的ACC1靶序列(5’至3’)及相应正反义链siRNA序列(5’至3’)的非限制例子可见于以下：ACC1靶序列          正义链siRNA       反义链siRNA1AATCACTTTGCCCGTGT  UCACUUUGCCCGUGUG  CGCCACACGGGCAAAG.GGCG               GCGUU             UGAUU(序列号：1)         (序列号：2)       (序列号：3)2AACGTTCCCATCTCCAC  CGUUCCCAUCUCCACC  AGGGGUGGAGAUGGGA.CCCT               CCUUU             ACGUU(序列号：4)         (序列号：5)       (序列号：6)3AAGGGAAATTGAGGCT   GGGAAAUUGAGGCUG   CCCUCAGCCUCAAUUU.GAGGG              AGGGUU            CCCUU(序列号：7)         (序列号：8)       (序列号：9)4AAATTGAGGCTGAGGG   AUUGAGGCUGAGGGA   CAGUUCCCUCAGCCUC.AACTG              ACUGUU            AAUUU(序列号：10)       (序列号：11)      (序列号：12)5AACTGGGCCCAGGGAC  CUGGGCCCAGGGACGG  UCGCCGUCCCUGGGCC.GGCGA             CGAUU             CAGUU(序列号：13)       (序列号：14)      (序列号：15)6AAGGGCTGCTCGTGGA  GGGCUGCUCGUGGAUG  GUUCAUCCACGAGCAG.TGAAC             AACUU             CCCUU(序列号：16)       (序列号：17)      (序列号：18)7AATCAGATGCTTCTGG  UCAGAUGCUUCUGGAA  ACGUUCCAGAAGCAUC.AACGT             CGUUU             UGAUU(序列号：19)       (序列号：20)      (序列号：21)8AATAATGGATGAACCA  UAAUGGAUGAACCAUC  GGAGAUGGUUCAUCCA.TCTCC             UCCUU             UUAUU(序列号：22)       (序列号：23)      (序列号：24)9AATGGATGAACCATCT  UGGAUGAACC AUCUCC AAGGGAGAUGGUUCAU.CCCTT             CUUUU             CCAUU(序列号：25)       (序列号：26)      (序列号：27)
同样的方法也适用于识别ACC2靶序列(5’至3’)及相应siRNA序列(正反义链，5’至3’)。用来抑制ACC2的siRNA序列的非限制性例子见于以下：ACC2靶序列          正义链siRNA        反义链siRNA1AATGGTCTTGCTTCTT   UGGUCUUGCUUCUUUG   AGACAAAGAAGCAAG.TGTCT              UCUUU              ACCAUU(序列号：28)        (序列号：29)       (序列号：30)2AAGCCGATCACCAAG    GCCGAUCACCAAGAGU   UUUACUCUUGGUGAU.AGTAAA             AAAUU              CGGCUU(序列号：31)        (序列号：32)       (序列号：33)3AAGAAACCCCCTTTCT   GAAACCCCCUUUCUUCC  CUGGAAGAAAGGGGG.TCCAG              AGUU               UUUCUU(序列号：34)        (序列号：35)       (序列号：36)4AAAGAAGACAAGAAG    AGAAGACAAGAAGCAG   UGCCUGCUUCUUGUCCAGGCA             GCAUU             UUCUUU(序列号：37)       (序列号：38)      (序列号：39)5AAGGTGCTTATTGCCA  GGUGCUUAUUGCCAAC  GUUGUUGGCAAUAAG.ACAAC             AACUU             CACCUU(序列号：40)       (序列号：41)      (序列号：42)6AATCAGTGTCCCAGAA  UCAGUGUCCCAGAAGA  ACAUCUUCUGGGACAC.GATGT             UGUUU             UGAUU(序列号：43)       (序列号：44)      (序列号：45)7AATTTCCGGAGCAGCA  UUUCCGGAGCAGCAAG  GUUCUUGCUGCUCCG.AGAAC             AACUU             GAAAUU(序列号：46)       (序列号：47)      (序列号：48)8AATTTGGGCACTGCTT  UUUGGGCACUGCUUCU  AGGAGAAGCAGUGCCC.CTCCT             CCUUU             AAAUU(序列号：49)       (序列号：50)      (序列号：51)9AATACCTCATTAACCT  UACCUCAUUAACCUCC  CCAGGAGGUUAAUGA.CCTGG             UGGUU             GGUAUU(序列号：52)       (序列号：53)      (序列号：54)
同样的方法也适用于识别任何酶及其所得RNAi分子的相应siRNA序列(正反义链)。
在多个特定实例中，一种化合物为可有效抑制靶酶表达的一种siRNA，如ACC或FAS，其中所述siRNA包含一个由靶酶mRNA的正义链构成的第一链和由靶酶正义序列的补体所组成的第二链，其中这些第一和第二链为大约21至23个核苷酸长。在一些实例中，siRNA包含由正义和补体序列(尤其是约17，18，19，或20个核苷酸长的靶酶mRNA的序列)所组成的第一和第二链。
此RNAi分子(如，siRNA，shRNA，miRNA)可为部分或完全双链，并且可每个链可包含至少18，19，20，21，22，23，24，25，30，35，40，45，50或更多个核苷酸。此RNAi分子(e.g.，siRNA，shRNA，miRNA)也可包含至少1，2，3或4个核苷酸的3′突出。此RNAi分子(如，siRNA，shRNA，miRNA)可以是用户所希望的任何长度，只要其还存有抑制靶基因表达的能力。
也有用户需要瞄准ACC2的RNAi分子，如在美国专利号7,211,423和美国专利申请公布号US 2008/0026363A1中，以上全部都通过引用方式并入本文。
在一些实例中，治疗和预防人类主体中病毒感染的方法包括给予有效量的RNAi分子(如siRNA，shRNA，miRNA)，从而通过降低靶酶表达水平抑制此靶酶(例如ACC，FAS，SCD)活性。可被RNAi分子抑制的代表性靶酶可见于5.1章节。
RNAi分子可通过使用此领域一般技术人员已知的技术获得。通常，RNAi分子的生产可通过化学合成方法或重组核酸技术实现。制备dsRNA的方法描述于，如Ausubel 等，《现代分子生物学实验技术》(Current Protocols in Molecular Biology)(附录56)，John Wiley &Sons，纽约(2001)；Sambrook 等，《分子克隆实验指南》(MolecularCloning)：实验室手册，3.sup.rd ed.，冷泉港实验室出版社，冷泉港实验室(2001)；例如，RNA可在凝胶提纯后从PCR产品转录得到。从PCR模板体外转录RNA的标准程序在本领域中为已知技术。例如，dsRNA可使用PCR模板和Ambion T7 MEGASCRIPT，或其它相似组套(Austin，Tex.)合成；其后此RNA可用LiCl沉淀并在缓冲溶剂中回溶。
本领域中一般技术人员已知的任何一种技术可被用来分析细胞中RNAi活性。例如，此RNAi分子被引导进细胞中，然后使用本领域已知的分析方法如，ELISA和免疫印迹法分析靶酶的表达水平。同样，靶酶的mRNA转录水平也可使用本领域中的已知方法，如Northern印记杂交法和实时定量PCR法分析。此外，靶酶活性也可使用本领域已知的和/或本文5.3章节中所描述的方法分析。在一个具体实例中，此RNAi分子可降低靶酶蛋白表达水平至少约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或95％。在一个具体实例中，此RNAi分子可降低靶酶mRNA转录水平至少约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或95％。在一个具体实例中，此RNAi分子可降低靶酶酶活性至少约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，或95％。5.3识别宿主细胞靶酶抑制剂的筛选分析
通过使用本领域已知和/或下文描述的分析法可直接筛选化合物(已知的宿主靶酶抑制剂)的抗病毒活性(见如5.4章节部分内容以及下列等等)。使用本领域一般技术人员已知的和/或下文描述的分析法可任选地测试这些酶抑制剂的衍生物或同源物，或任何其它化合物调节靶酶的能力。具有调节这些靶酶能力的化合物可进一步测试其抗病毒活性。具有调节这些靶酶能力或抗病毒活性(或两者)的化合物也可用例1中描述的代谢流分析法测试以确认其对细胞代谢流的效果。这对确定此化合物阻断病毒改变细胞代谢流的能力和识别其它可被此化合物瞄准的可能代谢途径尤其有用。
或者，可直接测试化合物的抗病毒活性。这些化合物(显示出抗病毒活性，或者已知其可抗病毒但却具有不可接受的特异性或毒性)可被本发明的酶靶筛选。具有调节酶靶能力的抗病毒化合物可被优化以获得更好的活性分析。
任何宿主酶(本领域已知的和/或描述于5.1章节的)可作为抗病毒干扰的潜在靶酶。此外，其它宿主细胞酶(具有直接或间接调节细胞代谢的作用)也可作为抗病毒干扰的潜在靶酶。化合物(如揭示于5.2章节，或其他任何化合物，如化合物的公开库)调节(激活或抑制)宿主细胞酶的能力可被测试。发现一种化合物可调节一种特定酶的活性，也意味着识别出一种潜在抗病毒化合物。
在一个实例中，影响或与脂肪酸生物合成和/或代谢相关的酶作为此化合物靶酶被测试，例如，ATP柠檬酸裂解酶及其同工型，HMG-辅酶A合酶，乙酰-辅酶A碳酸酵素及其同工型，脂肪酸合成酶及其亚族，溶血磷脂酸转移酶或溶血磷脂酸酰基转移酶及其同工型，或丙二酰-辅酶A脱羧酶。在一个实例中，化合物对醣酵解途径的酶的调节被测试。在一个实例中，三羧酸(TCA)循环的成分被测试。在一个实例中，依据本发明的化合物调节(抑制或激活)作用，与离子稳态和跨屏障能量传送相关的细胞成分，如质子ATPase，被筛查。在一些实例中，与葡萄糖转运相关的宿主酶(作为此化合物目标)活性被测试。
在优选实例中，我们通过将包含此一种合物的合成物与包含宿主代谢酶的合成物接触并测量此酶的活性测试此化合物调节宿主代谢酶的能力。如果与对照组相比，此化合物存在时此酶的活性被改变，那么此化合物调节此酶的活性。在本发明的一些实例中，此化合物可提高一种酶的活性(例如，使用潜在抗病毒化合物可提高一种酶(脂肪酸生物合成负调节物)的活性)。在具体实例中，此化合物增加酶的活性至少接近10％，15％，20％，25％，30％，40％，50％，60％，70％，80％或90％。在一些实例中，此化合物降低酶的活性。在具体实例中，此化合物降低酶的活性至少接近10％，15％，20％，25％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％或100％。在特定实例中，此化合物专门调节一种酶。在一些实例中，此化合物调节多种酶，但是它可能对一种酶的调节幅度比其他酶更大。使用本文所描述的标准酶活性分析，这些化合物的活性可以被描述出来。在一个实例中，一种化合物对一种特定酶显示出不可逆的抑制或活化作用。在一些实例中，一种化合物可逆地抑制或活化一种酶。在一些实例中，一种化合物改变此酶的动力学。
在一个实例中，例如，评价此测试化合物和宿主靶酶的相互作用包括以下一或多种：(i)评价测试化合物和此酶的绑定；(ii)评价此酶的一种生物活性；(iii)评价此酶在测试化合物存在和不存在的情况下的一种酶活性(如，激酶活性)。这种体外接触可包括组成一种反应混合物，此混合物包括测试混合物，酶，任何辅因子(如，生物素)或能源(如，ATP，放射性同位素示踪的ATP或)，一种底物(如乙酰辅酶A，糖，多肽，核苷，或任何其它代谢物，带或不带有标记)，和对此底物转换至一种产品的评价。评价产品信息可包括，例如，检测碳或磷酸盐的转送(如，化学的或使用一种标记，如，一种放射性标记)，检测反应产品，检测基于首次反应的二次反应，或检测此底物的一种物理属性，如，分子量，电荷或pI的改变。
用于筛选分析的靶酶可提纯自一种自然源，如，细胞，组织或包含脂肪细胞的器官(如脂肪组织)，肝等。或者，靶酶可表达于任何不同的重组DNA表达系统并可大量获取和被测试其生物学活性。为了能够在重组细菌细胞(例如，大肠杆菌(E.coli))中表达，细胞需在任何一种大量合适介质(例如LB)中生长，并且通过添加IPTG至介质或改变潜伏期至更高温度，可诱导此重组多肽的表达。在进一步培养此细菌2至24小时候，通过离心作用收集这些细胞并且冲洗其以移除剩余介质。然后，这些细菌细胞被溶解，如，通过细胞均化器中的裂解作用，并通过离心作用将致密包涵体和细胞膜从可溶性细胞成分中分离。这种离心作用可在各种条件执行，如，通过将糖(如蔗糖)混入缓冲剂并在可调速度上离心可选择性浓缩致密包涵体。如果这些重组多肽在此包涵体中表达，则可将其冲洗入任意多种溶剂以移除一些污染的宿主蛋白，然后在还原剂如β-巯基乙醇或DTT(二硫苏糖醇)存在的条件下，将其溶解于包含高浓度尿素(如，8M)或如盐酸胍等促溶剂的溶剂中。在此步骤中，在多肽经历复性过程进而形成更加类似与自然多肽构造的适合条件下培养此多肽若干小时可能更有帮助。这种条件一般包括低浓度多肽(浓度低于500毫克/毫升)，低水平的还原剂，尿素浓度低于2M及在以下试剂存在条件下：如，可促进此蛋白质分子中双硫键交换的还原型和氧化性谷胱甘肽的混合物。这种复性过程可使用如下物质监控，例如，SDS-PAGE或对自然分子特异的抗体。在复性作用后，通过在包括交换树脂，凝胶渗透树脂或多种亲和柱等任意多种担体上使用层析法，此多肽可被进一步提纯并从复性混合物中分离。
宿主细胞中已表达多肽及其片段的分离和提纯可通过以下方便的方式实现，包括但不限于，制备色谱法和涉及单克隆或多克隆抗体的免疫分离。
这些多肽可能在多种途径生产，包括通过重组DNA技术，大规模生产纯净的具有生物学活性的可有效筛选能够实现本发明目的的化合物的靶酶。或者，此被筛选的靶酶可能在细胞溶菌液或其它溶剂或混合物中被部分纯化或测试。
靶酶活性分析最好为使用溶液中的酶或表达这些酶的细胞溶菌液进行体外分析，但本发明并不限于此。在特定实例中，这些酶在溶液中。在其它实例中，这些酶与微粒体结合或在清洁剂中。在其它实例中，此酶被固化于一种固体或凝胶担体。在特定实例中，此酶被标记以促进纯化和/或检测。在其它实例中，一种底物被标记以促进纯化和/或检测。标记包括多肽标记，生物素，放射性标记，荧光标记，或比色分析标记。任何本领域公认的测试代谢酶活性的分析都可被用于本发明中。优选为，使用高通量筛选法后，多种化合物可针对多种靶酶。
底物和产品水平可在体外系统中被评价，如，蛋白质等物质的生化提取物。例如，此提取物可能包括所有可溶性蛋白或蛋白的一个亚群(如，70％或50％硫酸铵)，蛋白有效亚群的定义为包括此靶酶的亚群。所测试化合物的效果可通过以下方法评价，例如，通过测量在一个时间过程开始时底物和产品水平，然后在一段预定时间(如，0.5，1，或2小时)后比较在包括测试化合物的反应中和不包括此测试化合物的平行测试反应中的这些水平。这是一种确定一种测试化合物在体外对底物-对-产物比率的影响效果。反应率可通过对加入的放射性或其它标记对每次细菌培养的反应时间进行线性回归分析获得。KM和Vmax值可依据标准Henri-Michaelis-Menten方程式，通过对初始速度的非线性回归分析确定，kcat可通过将Vmax值除以酶的反应浓度获得，如源于比色法蛋白质测定(如，Bio-RAD蛋白分析，Bradford分析，Lowry法)。在一个实例中，此化合物不可逆地使靶酶失活。在另一个实例中，此化合物不可逆地抑制靶酶。在一些实例中，此化合物通过竞争性抑制不可逆地抑制靶酶。在一些实例中，此化合物通过非竞争性抑制可逆地抑制靶酶。在一些实例中，此化合物通过非竞争性抑制可逆地抑制靶酶。在另外一个实例中，此化合物通过混合性抑制作用抑制靶酶。此化合物抑制作用的机制可被本领域技术人员已知的标准分析确定。
利用相分配系统定量测量酶活性的方法描述于美国专利第6,994,956号，以上文献以引用方式并入本文。具体来说，一种已被放射性标记的底物和反应产物被有区别地分配至液相和含非混相闪烁流体的有机相，并且可通过将一个含放射性标记有机溶性分子并入产品分子(信号增益分析)或将其分离出底物分子(信号损失分析)评价酶活性。只有当放射性核素为含闪烁有机相时，闪烁才能被检测出。这些方法可被用来测试一种化合物抑制靶酶活性能力。
可能用到细胞分析。一个代表性细胞分析包括连接一种测试化合物至培养细胞(如，一种哺乳动物的培养细胞，如人培养细胞)，然后评价细胞中底物和产物的水平，例如，使用任何本文所描述的方法，如反相高效液相色谱法(RP-HPLC)。
底物和产物水平可通过以下方法评价，如，NMR，HPLC(见如，Bak，M.I.，和Ingwall，J.S.(1994)《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)93，40-49)，质谱法，薄层色谱法，或使用放射性同位素标记的成分(如，用于激酶分析的放射性标记的ATP)。例如，31P NMR可被用来评价ATP和AMP水平。在一个实例中，细胞和/或组织可被置于一个10-毫米NMR试管并放入一个位于内径89厘米的9.4-特斯拉超导磁铁中的1H/31P双调谐探头中。如果需要的话，细胞可以与一个能够提供独特峰的底物相连从而标志扫描。6个31P核磁共振谱-自由感应衰减信号平均值104-可使用60°倾倒角，15-微秒脉冲，2.14-秒延迟，6,000Hz扫探宽度，及2048数据点的GE-400 Omega NMR分光计(Bruker Instruments，Freemont，CA，USA)收集。使用20-Hz指数加权及零级和一级相校正分析光谱。共振峰面积可使用NMR1软件(New MethodsResearch Inc.，Syracuse，NY，USA)按照Lorentzian线形拟合。通过比较完全松弛谱(循环时间：15秒)和部分饱和谱(循环时间：2.14秒)的峰面积，饱和度的校正因子可被用来计算峰值。峰面积可以细胞和/或组织重量或数量标准化并在任意单位面积表示。另一个评价如，ATP和AMP水平的方法包括将细胞溶解于一个样本中以形成提取物，和在监测吸光度在260纳米时，通过反相HPLC分离此提取物。
另一种体外分析法评价一种测试化合物调节某一代谢途径中第一个酶成分和第二个酶成分之间相互作用的能力，如，在AMPKα和β-γ之间或脂肪酸合酶的不同酶活性。这种分析法可通过如下方法完成，例如，通过将这些成分中的一种与一种放射性同位素或酶标记结合，然后将，从而可通过检测混合物中有标记化合物确定这种有标记的成分与第二种途径成分结合。一种酶途径成分可被125I，35S，14C，或3H直接或间接标记，放射性同位素通过射电辐射的直接计数或闪烁计数检测。或者，一种成分可被以下物质酶标记，如，辣根过氧化物酶，碱性磷酸酶或萤光素酶，并且此酶标记通过测量适当底物至产物的转变量检测。竞争分析法也被用来评价一种测试化合物及其目标物理学相互作用。
分离的蛋白质的可溶性和/或膜结合形式(如，酶途径成分及其受体或生物学活性部分)可被用于本发明的非细胞分析法中。当使用此酶的膜结合形式时，可能需要利用一种增溶剂。这些增溶剂的例子包括非离子洗涤剂，如n-辛基糖苷，n-十二烷基糖苷，n-月桂酰基麦芽糖苷，辛酰-N-甲基葡糖酰胺，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺，Triton X-100，TritonX-114，Thesit，异十三烷基聚(乙二醇醚)n，3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸内盐(CHAPS)，3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸内盐(CHAPSO)，或N-十二烷基-N，N-双甲基-3-氨基-1-丙磺酸内盐。在另一个例子中，此酶途径成分(就AMPK来说是GLUT-4)能存在于一个膜中，如，脂质体或其它囊泡。
非细胞分析包含制备此靶酶和测试化合物的反应混合物，在一定条件，一段时间内以足够使这两者成分相互作用并结合，进而形成可被移除和/或被检测的混合物。
这种发生在两种分子，如，靶酶和测试化合物，的相互作用，也可被检测，如，使用一种荧光分析，其中至少一种分子被荧光标记，如，以评价测试化合物和靶酶间的相互作用。这种分析的一个例子包括荧光能量转移(FET或FRET的荧光共振能量转移)(见如，Lakowicz等，美国专利号5,631,169；Stavrianopoulos，等，美国专利号4,868,103)。荧光首先标记选定的“授体”分子，然后它发出的荧光能量将会被荧光其后标记的“受体”吸收，因为它吸收了能量所以能够发出荧光。或者，一种蛋白质的“授体”分子可能简单利用色氨酸残基的自然荧光能量。选择那些能发出不同波长光的标记，从而“受体”分子标记可能不同于“授体”的。由于标记间的能量转移与这些分子间隔距离有关，这些分子的空间关系可被评估。当分子间发生结合时，分析中“受体”的荧光发射应该为最大。一个FET绑定事件通过本领域中已知的标准荧光检测方法(如，使用荧光计).被方便的检测。
荧光分析法的另外一个例子为荧光偏振法(FP)。对于FP，只有一种成分需要被标记。结合作用因为其改变了标记成分的分子大小从而被检测出。这种大小的变化改变了溶液中此成分的翻滚率并作为FP中的一种改变被检测。见如，Nasir 等。(1999)Comb Chem HTS 2：177-190；Jameson 等(1995)《酶学方法》(Methods Enzymol)246：283；见于Anal Biochem255：257(1998).荧光偏振可在多孔板中被监测。见如Parker等(2000)《生物分子筛选杂志》(Journal of BiomolecularScreening)5：77-88；及Shoeman等(1999)38，16802-16809.
在另一个实例中，对此靶酶绑定于一个靶分子能力的确定可通过使用实时生物分子相互作用分析(BIA)完成。(见如，Sjolander，S.和Urbaniczky，C.(1991)Anal.Chem.63：2338-2345及Szabo 等(1995)Curr.Opin.Struct.Biol.5：699-705)“表面等离子体共振”或“BIA”实时检测生物特异相互作用，而不标记任何反应物(如，BIAcore)。在其结合面的改变(代表绑定事件)导致表面附近光相互作用指数的变化(表面等离子体共振(SPR)的光学现象)，进而产生一个可探测的信号，其中，此信号可被用来表示生物分子间的实时反应。
在一个实例中，此靶酶被固化为一种固相。固定在此固相的此靶酶/测试化合物混合物可在反应(如绑定反应)末被检测。例如，此靶酶可被固定于一种固体表面，而此测试化合物(不被固定)可被本文所讨论的可探测标记直接或间接地标记。
固定此靶酶或一种抗-靶酶抗体可促进一种或两种非复合形式的蛋白质所组成的复合体的分离，并使其适应分析的自动化。一种测试化合物与靶酶的结合，或在一种候选化合物存在或不在的情况下，一种靶酶与第二种成分的相互作用可在任何适于容纳反应物的容器中实现。这些容器的例子包括微量滴定板，试管，和微型离心管。在一个实例中，我们提供了一种融合蛋白，它增加了一个允许一种或两种蛋白质绑定于一个基质的区域。例如，谷胱甘肽-S-转移酶/靶酶融合蛋白可被吸附于谷胱甘肽琼脂糖凝胶珠(Sigma Chemical，St.Louis，MO，USA)或谷胱甘肽衍生微孔板，然后他们与此测试化合物结合，或者此测试化合物和非吸附靶酶结合，此混合物在有利于络合物形成的条件下培养，(如，在特定盐和pH的生理条件下)。在培育期后，这些珠或微孔板的孔被冲洗以移除任何未绑定成分，就珠的情况而言，此基质被固定。此复合体直接或间接地确定，例如，如上所述。或者，这些复合物可从基质中被分离，并且使用标准技术可确定靶酶绑定水平或活性。
其它固定靶酶或测试化合物于基质的技术包括使用生物素和抗生蛋白链菌素的结合。生物素化靶酶或测试化合物可使用本领域已知的技术(如，生物素化组套，Pierce Chemicals，罗克福德，IL)从生物素-NHS(N-羟基-琥珀酰亚胺)制备，并且在抗生蛋白链菌素覆盖96孔板(Pierce Chemical)中固定。
为了进行此分析，未固定成分被添加入包含固定成分的涂层表面。反应完毕以后，未反应的成分被移除(例如，通过冲洗)条件是，这些形成的复合物将会保持固定在固体表面。固定于固体表面复合物的检测可通过多种方法实现。最初未固定成分被预先标记，检测出固定于表面的标记则代表复合物已形成。若是最初未固定成分未被预先标记，则可使用间接标记检测固定于表面的复合体，如，使用对固定成分具有特异性的已标记抗体(此抗体可被，如已标记抗-Ig抗体，直接或间接标记)。
在一个实例中，此分析的进行需利用与靶酶反应但却对靶酶与测试化合物和/或底物结合不产生干扰的抗体。这些抗体可被衍生于板的各孔中，然后通过与靶酶结合从而捕获未绑定靶酶。检测这些复合物的方法，上文所述的GST-固定复合物使用方法，包括通过抗体与靶酶反应进行复合物的免疫学检测技术，及通过检测靶酶相关酶活性进行的酶联分析法。
此外，非细胞分析法也可在一种液相中进行。在这种分析中，反应产物被分离出未未反应成分，其系通过使用一些标准技术，包括但不限于：区别离心技术(见如，Rivas，G.，和Minton，A.P.，(1993)《生物化学趋势》(Trends Biochem Sci)18：284-7)；层析法(凝胶过滤层析法，离子交换层析法)；电泳(见如，Ausubel，F.等，eds《现代分子生物学实验技术》(Current Protocols in Molecular Biology)1999，J.Wiley：纽约)；及免疫沉淀法(见于，例如，Ausubel，F.等，eds(1999)《现代分子生物学实验技术》(Current Protocols in Molecular Biology)，J.Wiley：NewYork).这些树脂及层析技术为本领域技术人员所已知(见如，Heegaard，N.H.，(1998)J Mol Recognit 11：141-8；Hage，D.S.，和Tweed，S.A.(1997)《色谱法杂志B辑：生物医学应用》(J Chromatogr B Biomed SciAppl).699：499-525).此外，荧光能量传送也可能被方便地利用，如本文所述，以检测结合而不用进一步将复合物从液体中提纯。
在一较佳实施例中，该分析方法包括用已知的化合物接触它的靶酶或生物活性部分，该化合物与靶酶结合形成分析混合物，用测试化合物接触分析混合物，并确定测试化合物与靶酶相互作用的能力，其中确定测试化合物与靶酶相互作用的能力包括，相对于已知的化合物(例如，竞争性分析)，确定测试化合物与靶酶优先结合的能力，或调节靶酶活性的能力。在另一实施例中，测试化合物与靶酶结合和调节靶酶活性的能力，与已知的该靶酶的激活剂或抑制剂与靶酶结合和调节靶酶活性的能力进行比较。
在体内，本发明中的靶酶可以与一个或多个细胞内或细胞外大分子相互作用，例如蛋白，这些大分子与宿主细胞异质或为宿主细胞内生，并可以或不可以通过重组表达。为了达到本讨论的目的，此细胞和细胞外大分子在此处称作“结合伴侣”。破坏该相互作用的化合物在调控靶酶活性中可能非常有用。该化合物可包括，但不限于分子，例如抗体、肽和小分子。在一可选实施例中，本发明提供了一种测定测试化合物通过调节该靶酶下游效应子活性，以调节靶酶活性能力的方法。例如，如前所述，可以测定效应分子对适当靶分子的活性，或效应子与适当的靶分子结合的能力。
为了鉴别干扰靶酶和它的细胞或细胞外结合伴侣相互作用的化合物，制备含有该靶酶和该结合伴侣的反应混合物，在一定的条件下经过充足的时间，使这两种产物形成混合物。为了测试一种抑制化合物，提供存在和不存在测试化合物的反应混合物。测试化合物可以在开始时即加入反应混合物，也可以在加入靶分子和它的细胞或细胞外结合伴侣后一段时间再加入。对照反应混合物孵育时不加入测试化合物或加入安慰剂。然后可以检测到靶物质与细胞或细胞外结合伴侣间形成的任何复合物。对照反应中形成复合物，而不是含有测试化合物的反应混合物，表明化合物干扰靶物质与相互作用结合伴侣间的反应。此外，含测试化合物和正常靶酶的反应混合物中形成的复合物，可以与含测试化合物和突变靶酶的反应混合物中形成的复合物相比较。在预期识别干扰突变靶酶而不是正常靶酶间反应的化合物中，这一比较非常重要。
此处描述的分析方法可以在异质或同质形式中进行。异质分析包括锚定靶酶或结合伴侣、基质或测试复合物至固相，并在反应最后检测锚定至固相上的复合物。在同质分析中，整个反应在液相中进行。在任何一种方法中，加入反应物的顺序不同，可以获得检测复合物的不同信息。例如，检测干扰靶酶和结合伴侣或基质反应的化合物，如通过竞争，可以通过在存在测试物质的情况下进行反应来鉴别。可选的，测试干扰预先形成的复合物的化合物，例如，较高结合常数的化合物可以从复合物中置换其中一种成分，可以通过形成复合物后向反应混合物中加入测试化合物来测试。下面对各种不同的形式进行了简单描述。
在异质分析系统中，靶酶或相互作用细胞或细胞外结合伴侣或基质锚定至固相上(例如微量滴定板)，而未锚定的种类将被直接或间接标记。锚定的种类可以通过非共价或共价结合固定。可选的，对被锚定种类特异的固定抗体可用于锚定该种类至固相表面。
为了进行此分析，固定种类的伴侣暴露于带有或不带有测试化合物的涂层表面。反应完毕以后，移除未反应的成分(例如，通过冲洗)形成的这些复合物将会持续固定在固体表面。未固定种类被预先标记，检测出固定于表面的标记则代表复合物已形成。若是未固定种类未被预先标记，则可使用间接标记检测固定于表面的复合体，如使用对最初未固定种类具有特异性的已标记抗体(此抗体可被已标记抗-Ig抗体等依次直接或间接标记)。依赖于反应组分的加入顺序，可以检测到抑制复合物形成或干扰预先形成复合物的测试化合物。
可选的，反应可在存在或不存在测试化合物的液相中进行，从未反应的成分中分离反应产物，并检测复合物，例如，使用对一种结合成分特异的固定抗体锚定溶液中形成的任何复合物，对另一种伴侣特异的标记抗体检测锚定的复合物。此外，依赖于反应物加入液相的顺序，可以识别抑制复合物或干扰预先形成复合物的测试化合物。
在本发明的可选实施例中，可以使用同质分析法。例如，制备靶酶和交互细胞或细胞外结合伴侣产物或基质预先形成的复合物，其中标记靶酶或它们的结合伴侣或基质，但是由于复合物形成，标记生成的信号将淬灭(例如见美国专利第4,109,496号使用本方法用于免疫测定)。加入一种测试物，它可以竞争和替代预先形成复合物中的种类，这将导致生成高于背景的信号。以此种方法，可以鉴别干扰靶酶-结合伴侣或基质接触的测试化合物。
然而另一方面，在双杂交分析或三杂交分析中，靶酶可用作“诱饵蛋白”(例如见美国专利号5,283,317；Zervos等(1993)细胞72：223-232；Madura 等91993)《生物化学期刊》268：12046-12054；Bartel等(1993)《生物技术》14：920-924；Iwabuchi 等(1993)癌基因8：1693-1696；和Brent，国际专利申请公开号WO94/10300)，以鉴别与靶酶结合或相互作用(“靶酶结合蛋白”或“靶酶-bp”)并参与靶酶通路活动的其它蛋白。此靶酶-bps可以是靶酶或靶酶目标(例如靶酶通路下游元素)的活化剂或抑制剂。
在另一实施例中，鉴别了靶酶基因表达的调解剂。例如，细胞或无细胞混合物与侯补化合物接触，评估的靶酶mRNA或蛋白表达与不存在侯补化合物的靶酶mRNA或蛋白表达水平相关。当存在候补化合物比不存在候补化合物时，靶酶成分mRNA或蛋白表达更高时，认为候补化合物为靶酶mRNA或蛋白表达的刺激物。可选的，当存在候补化合物比不存在候补化合物时，靶酶mRNA或蛋白表达更低时(统计上显著减少)，认为候补化合物为靶酶mRNA或蛋白表达的抑制物。通过检测靶酶mRNA或蛋白的方法，例如，Westerns、Northerns、PCR、质谱、2-D凝胶电泳等本领域技术人员熟知的普通技术，可以确定靶酶mRNA或蛋白表达的水平。
如下使用与脂肪酸生物合成相关的酶例子描述了生成酶靶、测试它们的活性、和对它们的抑制或活化进行筛选的分析方法。这些分析方法可由本领域的一种普通技术改造而成，或可使用本领域已知的其它分析方法，以测试本发明其它目标的活性。AMP活化蛋白激酶(AMPK)
在本发明的一实施例中，由于AMPK为乙酰辅酶A羧化酶的抑制剂，上调脂肪酸生物合成的一种病毒将受激活AMP-活化蛋白激酶(AMPK)化合物的抑制。在一较佳实施例中，AMPK抑制为首选结果，依靠上调糖酵解和依靠上调AMPK活性的病毒将受AMPK抑制剂的抑制。
作为示范，AMPK可从猪肝中纯化。将肝脏(1kg)在4000毫升缓冲液中匀质。制备2.5-7.0％(w/v)PEG 6000碎片，生成的碎片成批置入1,500毫升DEAE纤维素内(Whatman，Clifton，NJ)并用含0.25M NaCl的缓冲液洗脱。将洗脱液在蓝色琼脂糖凝胶(Pharmacia，Uppsala，Sweden)和含1M NaCl缓冲液洗脱的AMPK中进行色谱分析。进行色谱分析之前，采用肽基质亲和色谱，使用10％(w/v)PEG-6000沉淀对酶片段进行浓缩和脱盐。用相同的含0.1％(v/v)Triton X-100和0.5M NaCl的缓冲液，和含2M NaCl和30％(v/v)乙二醇的这一缓冲液洗脱的AMPK，冲洗肽基质亲和柱。
除了前述酶活性和化合物筛选的普通分析方法，测定AMPK活性的分析方法可用于测试潜在抗病毒化合物的作用，这已在美国专利公开号20060147947、美国专利公开号7220729、美国专利公开号6124125并由Feng等做了讲授。2004.抗病毒研究62，A43，它通过引用方式并入本文。一项AMPK活性的体外分析包括形成包括测试化合物的反应混合物、AMPK、AMP、基质(例如，蛋白)和ATP(例如，放射标记的ATP)，磷酸盐从ATP转移至基质的评估。评价磷酸盐的转移可包括，例如，检测磷酸盐(例如，化学的或使用一种标记，如，一种放射性标记)或检测基质的生理属性，例如，分子量、电荷或pI的改变。
AMPK活性可在体外进行分析。例如见Hardie 等(1997)《欧洲生物化学期刊》246：259；Hardie 等，(1998)《生物化学年度综述》67：851；Vavvas 等(1997)《生物化学期刊》272：13256；和Winder 等(1996)《美国生理内分泌代谢期刊》270：E299。反应混合物可包括放射标记的ATP，例如，[32P]ATP和人造肽基质，例如，称作“SAMS”的15-氨基酸肽，它是来自于乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的氨基酸序列。SAMS肽可包括序列：HMRSAMSGLHLVKRR.例如见Davies 等(1989)《欧洲生物化学期刊》，186：123。也可以使用来自于糖原合酶的肽，例如，含有序列PLSRTLSVAAKK的肽。
AMPK活性增加将导致肽磷酸化作用增加。在一些实施例中，反应混合物可包括AMP或磷酸肌酸。可以检测到磷酸化作用，例如，从肽中分离出游离ATP后使用闪烁计数器。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)
乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化脂肪酸生物合成的第一个步骤是脂肪酸生物合成的限速步骤之一，它将ATP、重碳酸盐和乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，ADP和无机磷酸盐。ACC酶分析可使用重组、纯化ACC1和/或ACC2来进行。人和大鼠ACC2的核苷酸和氨基酸序列已在美国专利号7,211,423中做了描述，在此并入本文。因此注意到在本发明的一些实施例中，通常希望确定特定化合物对特定同工酶或酶异形体的特异性。重组ACC1或ACC2可用标记物标记，例如，Myc，谷胱甘肽S-转移酶(GST)、多聚组氨酸、HA、标记、或甘露糖结合蛋白(MBP)，在任何适当的宿主细胞内表达，例如，细菌、昆虫细胞、酵母细胞、或哺乳动物细胞，并通过亲和色谱法纯化。在一项示范性分析中，通过监测ACC-和ATP-依赖性，结合酸不稳定性H[14C]O3 -转换为乙酰辅酶A以形成酸稳定性丙二酰辅酶A的放射活性，确定稳态运动参数。反应在37℃下进行，可以大规模进行，例如，96孔微孔反应板。反应淬灭，并移除未结合的标记。平板中14C的量可通过闪烁计数测定，每次孵育结合的放射活性与反应时间的线性回归分析可获得反应速率。KM和Vmax值可依据标准Henri-Michaelis-Menten方程式，通过对初始速度的非线性回归分析确定，kcat可通过将Vmax值除以酶的反应浓度获得，源于比色法蛋白质测定。基于特定化合物滴度的这些值的差异表明，该化合物可以调节ACC的活性(见Cheng 等2007.蛋白表达与纯化51：11-21，它在此并入本文)。其它ACC活性的分析方法讲授于美国专利号6069298、国际专利申请公开号WO 2003/072602、欧洲专利申请EP1607477；Oizumi 等1990.色谱期刊529：55-63；Bijleveld 等1987.生物化学生物物理学报918：274-283；和Haas A.1994.方法126：87-97，每项通过引用方式并入本文。
工艺中描述的测定ACC酶活性的分析方法，如，美国专利号6,994,956中所公开(它通过引用方式并入本文)，可用于测试化合物抑制ACC酶活性的能力。此种分析方法也可以用于高通量筛选分析。美国专利号6,994,956中所描述的方法通过使用ACC作为FAS的基质，催化NaHCO3和[1-14C]乙酰辅酶A间反应所得[2-14C]丙二酰辅酶A产物使信号分析增益增加，对ACC活性进行辐射度检测。ACC活性的辐射度检测通过分配ACC-FAS耦合分析放射活性产物(14C-放射标记油酸和棕榈酸)至PPSF(MicroscintTM-E)，随后将反应混合物酸化来调节。例如，96孔密度反应以如下方式分配。含酶(ACC和FAS)、基质、检测化合物、和缓冲成分的100μL酶分析抑制剂检测混合物在室温下孵育以生成脂肪酸产物。加入20μL 2N HCl，随后加入150μLMicroscintTM-E，酶反应即可停止。分配不需要特定混合步骤，但是建立这一过程需要若干小时，并可稳定存在24小时。放射性基质[1-14C]乙酰辅酶A和ACC反应产物[2-14C]丙二酰辅酶A均不可以划分为有机相。
酶活性与有机相中的放射性成比例，该放射性可通过液体闪烁计数确定。PPSF中检测到的放射活性的量(相分配闪烁流体)依赖于孔内FAS的量和酶反应进行的时间，也就是说，CPMs的反应时间和ACC浓度依赖于剂量。可使用已知量的可靠放射标记的棕榈酸评估酸化和PPSF分配长链脂肪酸至PPSF的有效性。分析所得理论信号与背景之比可通过，使用等摩尔和等量的放射性放射标记基质和产物，比较PPSF中的CPMs而确定。
下述样品反应可以在存在或不存在化合物的情况下进行。不同浓度的ACC和FAS，与4毫摩ATP，400微摩NADPH和在含50毫摩HEPES(pH 7.5)缓冲液的16微摩乙酰辅酶A(0.015μCi；[乙酰-1-14C]-辅酶A)、20毫摩NaHCO3、10毫摩柠檬酸、5毫摩DTT，10毫摩MgCl2，1毫摩EDTA、和0.03％BSA共计100μL，在室温下孵育75分钟。加入10μL 10N醋酸，随后加入150μL MicroscintTM-CAT，反应即终止。数据采集前，允许混合物孵育过夜。
其它测定ACC酶活性试验的无限制性例子列于下面。分光光度测定可用于测定ATP依赖性生物素的局部反应，其中生物素羟化酶水解ATP的速率可通过耦合ADP产物至丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶，利用分光光度计在340纳米处测得(见Levert 等，《生物化学》39：4122-3128，2000)。同时，光谱光度测量分析可用于监测ACC催化的丙二酰辅酶A脱羧，其中ACC反应生成的乙酰辅酶A通过草酰乙酸浓缩，该草酰乙酸由苹果酸脱氢酶与苹果酸盐和NAD反应，在柠檬酸合酶催化生成柠檬酸盐的情况下生成，在340纳米吸收峰测定NADH产物为增加(见Winder 等，《应用生理学期刊》882219-2226，2000)。放射标记分析可用于测定NaH14CO3和乙酰辅酶A的产物[3-14C]丙二酰辅酶A(见Herbert 等，《生物化学期刊》318：997-1006，1996)。溶血磷脂酸酰基转移酶(包括溶血磷脂酸乙酰基转移酶)(LPAAT) 分析法
LPAAT多肽可在众多不同的重组DNA表达系统中表达，例如，重组LPAAT可在大肠杆菌中表达并从中纯化，从而可以大规模生产纯的、有生物活性的hLPAAT-α、hLPAAT-β、hLPAAT-γ-1、hLPAAT-γ-2、和hLPAAT-δ，用于为本发明筛选化合物。
筛选抑制LPAAT酶的化合物包括，例如，在存在LPAAT化合物和基质，即LPA和脂肪酰辅酶A时，接触hLPAAT-α、hLPAAT-β、hLPAAT-γ1、hLPAAT-γ2、和/或hLPAAT-δ。这些hLPAAT蛋白可以在孵育前纯化，或者可包含于一个或多个细胞系(例如，Sf9，ECV304，A549)的提取物内，这些细胞系与编码这些多肽的cDNA转染(West 等，DNA细胞生物学16：691，1997).可选的，hLPAAT蛋白可从转染细胞中纯化，作为跨膜蛋白的蛋白可以在脂质双层中重组以形成脂质体用于转运至细胞内(Weiner，《免疫方法》4：201，1994)。
例如，可通过测定生成的PA和辅酶A确定化合物或合成物对hLPAAT-α、hLPAAT-β、hLPAAT-γ1、hLPAAT-γ2、或hLPAAT-δ的作用。例如，PA可由下述例3和7中所描述的TLC方法测定。可选的，LPAAT活性可通过检测反应中生成的游离辅酶A来分析。含有游离巯基的辅酶A可通过比色法或荧光法测定，测定时加入特异性巯基试剂，例如，5，5′-联硫二-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)或ThioGlo(共价结合，Woburn，MA)。观察到的对hLPAAT-α、hLPAAT-β、hLPAAT-γ1、hLPAAT-γ2、或hLPAAT-δ的作用可能为抑制，也可能为刺激。
对溶血磷脂酸乙酰转移酶活性的示范性分析见美国专利公开号20040043465，Bonham 等2003。治疗目标专家评论7/5：643-661，和美国专利第6136964号，每项通过引用方式并入本文。HMG CoA合酶
HMG-辅酶A合酶可从猪肝中纯化。在一项示范性方案中，将雄性查理士河CD大鼠的肝脏(225-350g)在0.25M蔗糖中匀浆，并加入苯基甲基磺酰氟化物(PMSF)和N-p-甲苯磺酰-1-赖氨酸氯甲基酮(TLCK)调整，使最终浓度分别为50和25微克/毫升。将匀浆首先在700xg离心10分钟，将上清液慢慢倒出，在7,700xg再次离心20分钟。将上清液通过一个较细的尼龙筛过滤以除去大部分的脂肪层，并在100,000xg再次离心1小时。移除上清液，加入1M磷酸钾、二硫苏糖醇(DTT)和乙二醇bis(β-氨乙基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，得到的最终浓度分别为0.1M(pH 7.2)、0.5毫摩和0.1毫摩。将固体氨盐基硫酸盐加入蛋白溶液中至50％饱和，在15,000xg离心，去除上清液。析出的蛋白可储存于-70℃至少一个月，而活性几乎不丧失。该氨盐基硫酸盐沉淀溶于最少0.06M的磷酸钾缓冲液中(pH 7.2)，该缓冲液中含0.5毫摩二硫苏糖醇和0.1毫摩EGTA(称为0.06M磷酸盐缓冲液)，与2L相同的缓冲液透析过夜，以移除氨盐基硫酸盐和失活HMG-辅酶A裂解酶(Clinkenbeard，等，《生物化学期刊》250，3108-3116(1975))。
将透析后的提取物加入DEAE-52(Whatman)柱，它等效于0.06M磷酸缓冲液(10毫克蛋白加入1毫升柱床体积的树脂)。将DEAE-纤维素用0.06M磷酸盐缓冲液洗脱，直至280纳米的光学密度实质上为零。这一部分含有β-酮乙酰-辅酶A硫解酶活性。HMG-辅酶A合酶用溶于0.06M磷酸盐缓冲液(pH 7.2)的0.1M KCl从柱上洗脱，该磷酸缓冲液内含0.5毫摩DTT and 0.1毫摩EGTA，所有的硫解酶实际上是游离的。加入氨盐基硫酸盐至50％饱和，使蛋白沉淀。将溶液在4℃下搅拌10分钟，在15,000rpm离心10分钟收集沉淀。将上清液丢弃，沉淀溶于至少0.06M磷酸盐缓冲液，pH 7.2(约10毫升)，将酶储存于-80℃。
如下体外分析中将测定HMG-辅酶A合酶的固有活性。酶蛋白(约12.2微克)加入含117毫摩Tris-HCl(pH 8.0)、11.7毫摩MgCl2、1.17毫摩乙二胺四乙酸(EDTA)、0.58毫摩二硫苏糖醇溶液中，其中存在或不存在测试化合物(例如，加入2微克/毫升溶液于二甲亚砜)。在体积为0.085毫升、温度为30℃的摇动水浴中孵育。5分钟后，将含有乙酰乙酰-辅酶A和0.1μCi 1[14C]-乙酰-辅酶A的15μl溶液加入其中，分别得到最终浓度0.1和0.4毫摩。再孵育2分钟，将50微升分析混合物加入玻璃闪烁瓶内的0.2毫升6N HCl中，反应将停止。将小瓶在110℃加热1小时，此后再次在每个小瓶中加入0.2毫升6N HCl，并再加热1小时。此后，每一小瓶中加入1.0毫升0.9％盐水，最后加入10毫升闪烁液体。在Packard Tri-Carb液体闪烁计数器内确定放射活性。用标准公式计算抑制百分比。绘制测试化合物浓度的对数与抑制百分比的曲线，确定IC50值，使用最小平方法对结果数据绘制适当的直线。
美国专利5064856、欧洲专利申请号EP99107413和Omura S.1992.《工业微生物期刊》10：135-156中给出了测定HMG-辅酶A合酶活性的示范性分析方法，每项均通过引用并入本文。ATP柠檬酸裂解酶
大鼠或人的ATP柠檬酸裂解酶均可纯化，并可依照本发明的方法使用。雄性Wistar大鼠固定24小时，然后在摘除肝脏前72小时内给予高碳水化合物饮食。按照Wraight 等人的方法制备ATP柠檬酸裂解酶。(分析生物化学，1985，144，604-609)依照Wells方法进行改进以适合大规模纯化(《欧洲生物化学期刊》，1991，199，163-168)。蛋白的纯度可由SDS-PAGE测定。按照欧洲生物化学期刊1992，204，491-99中所描述的方法制备人ATP柠檬酸裂解酶，按照上述提及的Wells方法将其改进以适合大规模纯化。通过本方法获得蛋白的纯度可由SDS-PAGE测定。
通过减少苹果酸脱氢酶和NADH生成的草酰乙酸盐，在25℃分析ATP柠檬酸裂解酶的活性，同时使用Beckman DU50分光光度计监测340纳米处值(按照Linnet等人的方法(《生物化学期刊》，1979，254，1691-1698))。简单的说，将ATP柠檬酸裂解酶(人或大鼠)加入1毫升比色杯内，其中含50毫摩Tris/HCl(pH＝8.0)、0.2毫摩NADH、10毫摩MgCl2、10毫摩KCl、5毫摩ATP、200微摩辅酶A、10毫摩二硫苏糖醇和苹果酸脱氢酶。加入抑制剂水溶液(对于溶于水的抑制剂，在DMSO中制备母液。然而比色杯中最终的DMSO浓度不允许超过1％)。最后，将三钾柠檬酸加入100微摩最终溶液中。这就是柠檬酸的KM(Wells等(《欧洲生物化学期刊》，1992，204，249-255)和Houston等(《生物化学和生物物理学报》，1985，844，233-239))使用曲线拟合程序包Enzfitter进行数据分析(Elsevier Biosoft)。
ATP柠檬酸盐裂解酶活性分析方法可见于美国专利5447954、国际专利申请公开号WO 2004/100885、以及Holdsworth 等人的关于酵母的分析方法，它们在此以参考资料的方式并入本文。1998.普通微生物学期刊134：2907-2915。脂肪酸合酶
典型情况下，破坏皮下脂肪组织、溶解细胞、且可溶性溶解产物可用于酶分析。加入丙二酰辅酶A后分析即开始，测定NADPH的氧化速率。Wiesner 等提供了分离和测试脂肪酸合酶活性的方法。1988欧洲生物化学期刊177：69-79A K Joshi和S Smith.1993.生物化学期刊296：143-149。
脂肪酸合酶的活性可通过改进的分光光度法测定(Lowry 等1951.“使用Folin苯酚试剂测定蛋白，”生物化学期刊193(1)：265-75).脂肪酸合酶活性的详细分析方法可见于美国专利号4735895、国际专利申请公开号WO 2003/051307、和美国专利申请公开号US20070099230和US20020151463，每一项均以引文方式并入本专利。5.3.1复合物和靶酶的高通量筛选
例如，在一实施例中，使用质谱进行高通量筛选，可同时筛选众多复合物和众多潜在靶酶。质谱可用于测定代谢物水平和酶活性。
特定代谢物的水平(例如，AMP、ATP)可通过液相色谱-质谱(LC-MS/MS)进行定量。感兴趣的代谢物将有一个特定的色谱存留时间，在此时间点，质谱仪将执行选定的反应监测扫描事件(SRM)，它由三种标志物组成：1)代谢物的质量(亲本离子)；2)在有氩气的碰撞中，使亲本离子成为碎片以产生特定质量碎片所需的能量；和3)特定碎片的质量。使用上述标志物，可以测定代谢物的累积，该代谢物的产量依赖于感兴趣代谢酶的活性。加入过量的酶基质至细胞溶解产物中，使酶的速率活性受限，随后如上所述采用LC-MS/MS测定随时间酶产物的累积情况，并作为代谢酶活性的函数。Munger等报告了此种分析方法的例子，2006PLoS病原体，2：1-11，在此以引文方式并入本发明，其中，通过加入过量磷酸果糖激酶基质ATP和果糖磷酸盐测定感染的溶解产物中磷酸果糖激酶的活性，通过LC-MS/MS测定果糖二磷酸盐的累积情况。这一方法可用于测定众多宿主靶酶的活性。5.3.2动力流概述(KFP)以评估潜在的抗病毒复合物
在本发明更进一步的实施例中，使用动力流概述(KFP)在存在或不存在病毒的情况下，概述了细胞的代谢流(见第6章，Munger等2006 PLoS病原体，2：1-11)在上述其中一种分析方法中，存在或不存在已发现可抑制靶酶的化合物。此代谢流概述额外提供了(i)宿主代谢物的哪些成分在抗病毒干扰中可作为靶目标的引导；(ii)不同病毒靶向代谢通路的引导；(iii)化合物作为潜在抗病毒药剂的有效性，基于它们抵消代谢流的能力，该代谢流由病毒引起或触发针对病毒感染细胞的细胞死亡性代谢紊乱。在一实施例中，本发明中的动力流概述方法可用于筛选以确定(i)不同病毒引起的代谢特异性改变和(ii)一种化合物抵消(或特异性增加)由不同病毒引起的代谢流改变的能力。
因此，在本发明的一个实施例中，细胞感染一种病毒，在病毒感染后的不同时间点测定代谢流，此时间点是本领域已知的一种技术。例如，可在感染后24、48或72小时后测定代谢流。如果存在病毒时，代谢流发生改变，那么在感染期间，病毒改变了细胞的代谢。观察到的代谢流改变类型(见上述和此处的例子)将引导病毒起作用的细胞通路。本领域技术人员熟知的分析方法和此处下面描述的分析方法，可用于确定病毒的靶目标。例如，如果病毒调节脂肪酸合酶的活性，在下述5.4章节部分的抗病毒活性描述中，可测试浅蓝菌素干扰病毒的能力。如果发现病毒调节ATP柠檬酸裂解酶，可测试根赤壳菌素及其衍生物的抗病毒作用。如果这些清楚定性的化合物可以有效的抗病毒，就可以识别特异性的病毒代谢靶，调节这些靶的其它化合物也可以作为潜在的抗病毒物质进行类似的评估。表2中列出了部分本发明中可用的测试化合物，可用作抗病毒物质的化合物、和可用于识别新型抗病毒药物或抗病毒干扰中其它病毒代谢靶的测试化合物。表2.与宿主细胞代谢相关的化合物和靶酶
  抑制剂(用于验证酶靶和/或潜在抗病毒化合物间相关性的测试化合物)   酶靶
  4S-羟基柠檬酸盐；化合物结构(X)   ATP柠檬酸盐裂解酶-大鼠肾脏
  根赤壳菌素(单孢菌素)及其衍生物；化合物结构(II)   体外大鼠肝脏内的ATP柠檬酸盐裂解酶I
  SB-204990(化合物结构(III))+SB-201076(化合物结构(IV))   体外大鼠肝脏酶中的ATP柠檬酸盐裂解酶I
  抑制剂(用于验证酶靶和/或潜在抗病毒化合物间相关性的测试化合物)   酶靶
  SB-204990；化合物结构(III)   体外大鼠肝脏酶中的ATP柠檬酸盐裂解酶I
  2，2-二氟代柠檬酸；化合物结构(X)   ATP柠檬酸裂解酶
  2-氯代-1，3，8-三羟基-6-甲基-9-蒽酮；化合物结构(V)   ATP柠檬酸盐裂解酶-大鼠肝脏
  硫醇-柠檬酸盐；化合物结构(X)   ATP柠檬酸盐裂解酶-大鼠肝脏
  Purpurone；化合物结构(VII)   ATP柠檬酸裂解酶
  3-氧代丁基增效砜-辅酶A；化合物结构(XI)   HMG-辅酶A合酶
  CP-610431，CP-640186；化合物结构(VI)   乙酰辅酶A羧化酶(ACC)
  Soraphen-A；化合物结构(VIII)   乙酰辅酶A羧化酶(ACC)
  Haloxyfop；化合物结构(IX)   乙酰辅酶A羧化酶(ACC)
  稀禾定；化合物结构(XII)   乙酰辅酶A羧化酶(ACC)
  浅蓝菌素；化合物结构(XIII)和化合物结构(XIV)   脂肪酸合酶酮酰基合酶区
  C75；化合物结构(XV)   脂肪酸合酶酮酰基合酶区
  Orlistat；化合物结构(I)   脂肪酸合酶；脂肪酸合酶硫酯酶区
  三氯生；化合物结构(XXI)   脂肪酸合酶
  标没食子儿茶精-3-没食子酸盐；化合物结构(XXII)   脂肪酸合酶
  自然生成的类黄酮(例如，毛地黄黄酮、槲皮黄酮、和堪非醇)   脂肪酸合酶
  CT32228；化合物结构(XVI)   溶血磷脂酸酰基转移酶-β
  羟苯甘氨酸；化合物结构(XIX)   肉毒碱棕榈酰转移酶(CPTI)
  依托莫司；化合物结构(XVII)   肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPTI)
  CBM-301106   丙二酰-辅酶A脱羧酶(对CPTI的下游起作用)
  3-羧丙基-辅酶A   甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶
  氯喹；化合物结构(XX)   谷氨酸脱氢酶
  化合物C(6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)]-3-吡啶-4-基-吡唑[1，5-a]-嘧啶)；化合物结构(XVIII)   AMP活化蛋白激酶(AMPK)
  TOFA(5-(十四烷氧基)-2-糠酸)；化合物结构(XXIII)   乙酰辅酶A羧化酶(ACC)
在本发明的一实施例中，一个感染病毒的细胞与一化合物接触，测定其代谢流。如果存在化合物时的代谢流与不存在化合物时的代谢流不同，一种病毒代谢作用受抑制或增强，即可识别一种通过调节病毒能力改变代谢流的化合物。观察到的代谢流改变类型将引导至化合物起作用的细胞通路。本领域技术人员熟知的分析方法和此处描述的分析方法，可用于确定抗病毒化合物的靶。
在一实施例中，可使用高通量代谢物组学定量质谱筛选病毒感染引起的代谢变化，无论化合物或化合物库是否抵消这些变化。见Munger 等2006.PLoS病原体，2：1-11.5.3.3化合物
采用基于代谢组学和通量组学的分析方法分析病毒感染的细胞，发明人发现表1中列出的宿主细胞靶酶(5.1章节)受病毒感染的影响。基于这些发现，由于它们对这些酶活性的特异性调节，识别和筛选结构上与这些酶的已知抑制剂相关的化合物，见表2，(上述5.3.2章节)。此外，可测试任何感兴趣的化合物调节这些酶活性的能力。可选的，可测试化合物抑制与代谢相关的任何其它宿主细胞酶的能力。一旦确认此化合物具有代谢酶-调节活性，可进一步如5.4章节的描述测试它们的抗病毒活性。可选的，可使用此处描述的代谢筛选分析方法，筛选化合物的抗病毒活性和任意特征。
在一实施例中，使用高通量筛选方法提供了含众多潜在治疗化合物(潜在调节剂或配体化合物)的组合化学或肽文库(例如，公共可用的文库)。然后如此处5.3章节的描述，用一种或多种分析方法筛选此“组合化学文库”或“配体文库”，以识别这些文库中具有预期特征性活性的成员(特别是化学种类或子类)。以此方法识别出的化合物可作为常规“主导化合物”或可用于潜在的或现行的治疗。
组合化学文库是通过化学合成或生物合成，结合若干化学“构成要素”，例如试剂，生成的多种化学化合物。例如，线性组合化学文库，例如多肽文库，是通过以所有可能的方式结合一系列化学构成要素达到给定化合物长度(即，多肽化合物中氨基酸的数量)而形成的。数百万的化学化合物可通过此化学构成成分的组合混合而合成。
制备和筛选组合化学文库为本领域技术人员所熟知。此组合化学文库包括，但不限于，肽文库(例如见，美国专利号5,010,175，Furka，《国际肽蛋白研究期刊》37：487-493(1991)和Houghton 等，《自然》354：84-88(1991))。也可以使用生成化学多样性文库的其它化学物。此化学物包括，但不限于：类肽(例如，PCT公开号WO 91/19735)、编码肽(例如，PCT公开号WO 93/20242)、随机生物寡聚物(例如，PCT公开号WO 92/00091)、苯二氮平类药物(例如，美国专利第5,288,514号)、diversomers例如乙内酰脲、苯二氮平类和二肽(Hobbs 等，美国科学院院刊90：6909-6913(1993))、插烯多肽(Hagihara 等，美国化学协会期刊114：6568(1992))、带葡萄糖骨架的非肽性类肽物(Hirschmann 等，美国化学协会期刊114：9217-9218(1992))、小化合物文库的同功有机综合体(Chen 等，美国化学协会期刊116：2661(1994))、寡氨基甲酸酯(Cho 等，科学261：1303(1993))、和/或肽基磷酸盐(Campbell 等，有机化学期刊59：658(1994))、核酸文库(见Ausubel，Berger和Sambrook，均在前面)、肽核苷酸文库(例如见，.美国专利第5,539,083号)、抗体文库(例如见，Vaughn 等，《自然生物技术》，14(3)：309-314(1996)和PCT/US96/10287)、碳水化合物文库(例如见，Liang 等，《科学》，274：1520-1522(1996)和国际专利申请公开号WO 1997/000271)、小有机分子文库(例如见，苯二氮平类药物、Baum C&EN，1月18日，33页(1993)；类异戊二烯、美国专利第5,569,588号；噻唑烷酮和间噻嗪酮，美国专利第5,549,974号；吡咯烷，美国专利Nos.5,525,735和5,519,134；吗啉代化合物，美国专利第5,506,337号；苯二氮平类药物，美国专利第5,288,514号，及其类似物)。其它合成分子文库方法的例子见本领域资料，例如：DeWitt等(1993)美国国家科学院院刊90：6909；Erb 等(1994)美国国家科学院院刊91：11422；Zuckermann 等(1994).药物化学期刊37：2678；Cho 等(1993)《科学》261：1303；Carrell 等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2059；Carell 等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2061；和Gallop 等(1994)《医学化学期刊》37：1233。
一些典型的文库用于从特定主导化合物生成变异体。一种方法包括生成组合文库，其中主导化合物的一或多个功能基团存在差异，例如，通过衍生。因此，组合文库可包括一类化合物，它们有共同的结构特征(例如，骨架或框架)。可用作文库生成启动分子的主导化合物例子包括，例如，在AMPK情况下，双胍类药物，例如二甲双胍；噻唑烷二酮类，例如，罗格列酮和吡格列酮；AMP类似物，例如AICAR＝5′-氨基咪唑-4-酰胺-核糖甙；瘦素和瘦素相关分子；脂联素和脂联素相关分子。
制备组合文库的仪器可在市场上购买到(例如见，357 MPS，390 MPS，Advanced Chem Tech，Louisville Ky.，Symphony，Rainin，Woburn，Mass.，433A Applied Biosystems，Foster City，Calif.，9050 Plus，Millipore，Bedford，Mass.)。此外，众多组合文库本身可在市场上购买到(例如见，ComGenex，Princeton，N.J.，Asinex，Moscow，Ru，Tripos，Inc.，St.Louis，Mo.，ChemStar，Ltd，Moscow，RU，3D Pharmaceuticals，Exton，Pa.，Martek Biosciences，Columbia，Md.，etc.)。测试化合物也可以获取自：生物文库；类肽文库(文库中的分子具有肽的功能，但是具有新型、非肽类骨架，它们耐受酶降解，但是尽管如此仍然有生物活性，例如见，Zuckermann，R.N.等(1994)《医学化学期刊》37：2678-85)；空间可寻址平行固相或溶液相文库；需要去卷积的合成文库法；‘一珠一化合物’文库法；和使用亲和色谱选择的合成文库方法。生物文库包括核酸文库和蛋白文库。一些核酸文库编码多种蛋白(例如，天然和人造蛋白；其它提供，例如，功能RNA和DNA分子，例如核酸寡核苷酸适配子或核糖酶。类肽文库可包括与肽文库类似的结构。(也可见于Lam(1997)抗癌药物设计12：145).蛋白文库可由表达文库或展示文库生成(例如，噬菌体展示文库)。化合物文库可能存在于溶液(例如，Houghten(1992)生物技术13：412-421)、或颗粒(Lam(1991)《自然》354：82-84)、碎片(Fodor(1993)《自然》364：555-556)、细菌(Ladner，美国专利第5,223,409号)、孢子(Ladner美国专利第5,223,409号)、质粒(Cull 等(1992)美国国家科学院院刊89：1865-1869)或在噬菌体(Scott和Smith(1990)科学249：386-390；Devlin(1990)《科学》249：404-406；Cwirla 等(1990)美国国家科学院院刊87：6378-6382；Felici(1991)《分子生物学期刊》222：301-310；Ladner如上)。可筛选酶用于识别化合物，该化合物可选自组合化学文库或任何其它适当的来源(Hogan，Jr.，《自然生物技术》15：328，1997)。
此处的任何分析，例如，体外分析或体内分析，均可单独进行，例如仅使用测试化合物，或仅使用适当的对照。例如，无测试化合物的平行分析，或无其它反应成分的其它平行分析，例如，无靶目标或无基质。可选的，可将分析结果与参考值进行比较，例如，参考值，例如，获取自文献的之前分析结果等。可采用适当的相关分析和本领域人员已知的统计方法来评估分析结果。见上述5.3.1章节。
一旦认定一种化合物具有预期的作用，就可以合成该化合物的生产量，例如，生产至少50毫克、500毫克、5g、或500g该化合物。虽然能够透过宿主细胞的化合物在本发明的实践中是最佳的，化合物可能结合可溶性药剂，或与其它一种或多种化合物联合给药以维持它的可溶性，或帮助它进入宿主细胞，例如，通过与脂质体形成混合物。该化合物可以制成配方，例如，给予被试者，也可以给被试者注射。5.4化合物抗病毒活性特征5.4.1病毒
本发明提供了用于预防、管理和/或治疗病毒感染的化合物。可使用此处下面5.4.2章节描述的技术检测化合物对任何病毒的抗病毒活性。病毒可能有包膜或裸露、有DNA或RNA基因组、或有双链或单链基因组。例如见图1修改自Flint等，《病毒学原理》：分子生物学，动物病毒的致病机制和控制。第二版，ASM出版，2003，对于病毒家族的子集及它们的分类，以及一个病毒的子集，可评估对抗它们的化合物的抗病毒活性。在具体的实施例中，该病毒感染人类。在其它实施例中，该病毒感染非人类动物。在一个具体的实施例中，该病毒感染猪、家禽、其它家畜、或宠物。
在某些实施例中，该病毒为有包膜病毒。有包膜的病毒包括，但是不限于，肝DNA病毒家族的成员、疱疹病毒家族、虹彩病毒家族、痘病毒家族、黄病毒家族、披膜病毒家族、逆转录病毒家族、冠状病毒家族、线状病毒家族、弹状病毒家族、本雅病毒家族、正粘病毒家族、副粘病毒家族、和沙粒病毒家族。属于这些家族病毒的非限定性例子列于表3.表3：包膜病毒家族
 病毒家族   成员
 肝DNA病毒(肝DNA病毒科)   肝炎B病毒(HBV)、土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、鸭子肝炎B病毒、苍鹭肝炎B病毒
 疱疹病毒(疱疹病毒科)   单纯性疱疹病毒(HSV)1和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、人巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)、人疱疹病毒6(变种A和B)、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8、卡波西肉瘤-相关疱疹病毒(KSHV)、B病毒
 痘病毒(痘病毒科)   牛痘病毒、天花病毒、痘疮病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒、鼠痘病毒、浣熊痘病毒、传染性软疣病毒、羊痘病毒、挤奶员结节病毒、牛丘疹性口炎病毒、羊痘病毒、山羊痘病毒、结节性皮肤病病毒、禽痘病毒、金丝雀痘病毒、鸽痘病毒、麻雀痘病毒、粘液瘤病毒、野兔纤维瘤病毒、兔纤维瘤病毒、松鼠纤维瘤病毒、猪痘病毒、树鼠痘病毒、亚巴猴痘病毒
 黄病毒(黄病毒科)   登革热病毒、肝炎C病毒(HCV)、GB肝炎病毒(GBV-A、GBV-B和GBV-C)、西尼罗河病毒、黄热病毒、圣路易脑炎病毒、日本脑炎病毒、波瓦桑病毒、蜱传播的脑炎病毒、科萨努尔森林病病毒
 披膜病毒(披膜病毒科)   委内瑞拉马脑炎病毒、基孔肯亚病毒、罗斯河病毒、马雅罗病毒、新德比病毒、风疹病毒
 逆转录病毒(逆转   人免疫缺陷病毒(HIV)1和2型、人T细胞白血
 录病毒科)   病病毒(HTLV)1、2和5型、小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)、劳斯氏肉瘤病毒(RSV)、慢病毒
 冠状病毒(冠状病毒科)   重度急性呼吸综合症(SARS)病毒
 线状病毒(线状病毒科)   埃博拉病毒、马堡病毒
 录病毒科)   病病毒(HTLV)1、2和5型、小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)、劳斯氏肉瘤病毒(RSV)、慢病毒
 弹状病毒(弹状病毒科)   狂犬病病毒、水泡性口腔炎病毒
 本雅病毒(本雅病毒科)   克里米亚-刚果出血热病毒、裂谷热病毒、拉克罗斯病毒、汉坦病毒
 正粘病毒(正粘病毒科)   流感病毒(A、B和C型)
 副粘病毒(副粘病毒科)   副流感病毒、呼吸合胞体病毒(A和B型)、麻疹病毒、腮腺炎病毒
 沙粒病毒(沙粒病毒科)   淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、马丘波出血热病毒、瓜那瑞特病毒、拉沙热病毒、大卡里孛病毒、Flexal病毒、、爱皮病毒、莫巴拉病毒、莫皮拉病毒、拉丁美洲病毒、巴拉那河病毒、皮钦德病毒、塔卡里伯病毒、塔米阿米病毒
在一些实施例中，病毒为无包膜病毒，即，病毒没有包膜，是裸露的。此病毒的非限定性例子包括如下病毒家族的成员：细小病毒家族、圆环病毒家族、多瘤病毒家族、乳头瘤病毒家族、腺病毒家族、虹彩病毒家族、呼吸道肠道病毒家族、双核糖核酸病毒家族、杯状病毒家族、和细小核糖核酸病毒家族。属于这些家族的病毒包括但不限于表4中所列出的例子。表4：无包膜(裸露)病毒家族
 病毒家族   成员
 细小病毒(细小病毒科)   犬细小病毒、细小病毒B19
 圆环病毒(圆环病毒科)   猪圆环病毒1和2型、BFDV(喙羽病病毒)、鸡贫血病毒
 多瘤病毒(多瘤病毒科)   猴病毒40(SV40)、JC病毒、BK病毒、鹦鹉幼雏病病毒
 乳头瘤病毒(乳头瘤病毒科)   人乳头瘤病毒、牛乳头瘤病毒(BPV)1型
 病毒家族   成员
 腺病毒(腺病毒科)   人腺病毒(HAdV-A、HAdV-B、HAdV-C、HAdV-D、HAdV-E、和HAdV-F)、鸡腺病毒A、羊腺病毒D、蛙腺病毒
 呼吸道肠道病毒(呼肠孤病毒科)   人环状病毒、人考蒂病毒(coltivirus)、哺乳动物正呼肠孤病毒、蓝舌病病毒、轮状病毒A、轮状病毒(B至G组)、科罗拉多蜱热病毒、水生呼肠孤病毒A、质型多角体病毒1、斐济病病毒、水稻矮缩病毒、水稻粗糙矮化病毒、诺瓦克(idnoreovirus)1、苍蝇呼肠病毒1
 双核糖核酸病毒(双核糖核酸病毒科)   法氏囊病病毒、胰坏死病毒
 杯状病毒(杯状病毒科)   猪传染性水疱病病毒、兔出血性病病毒、诺沃克因子(Norwalk)病毒、札幌(Sapporo)病毒
 细小核糖核酸病毒(细小核糖核酸病毒科)   人脊髓灰质炎病毒(1-3)、人柯萨基病毒A1-22、24(CA1-22和CA24，CA23＝埃克病毒9)、柯萨基病毒(B1-6(CB1-6))、人埃可病毒1-7、9、11-27、29-33、vilyuish病毒、猴肠道病毒(simianenteroviruses)1-18(SEV1-18)猪肠道病毒1-11(PEV1-11)、牛肠道病毒1-2(BEV1-2)、肝炎A病毒、鼻病毒、肝病毒、心病毒、口蹄疫病毒(aphthoviruses)、埃克病毒
在某些实施例中，该病毒为DNA病毒。在其它实施例中，该病毒为RNA病毒。在一实施例中，该病毒为带单链基因组的DNA或RNA病毒。在另一实施例中，该病毒为带双链基因组的DNA或RNA病毒。
在某些实施例中，该病毒有一线状基因组。在其它实施例中，该病毒有一环状基因组。在一些实施例中，该病毒有一分段基因组。在其它实施例中，该病毒有一非分段基因组。
在一些实施例中，该病毒为正链RNA病毒。在其它实施例中，该病毒为负链RNA病毒。在一实施例中，该病毒为分段、负链RNA病毒。在另一实施例中，该病毒为非分段、负链RNA病毒。
在一些实施例中，该病毒为二十面体病毒。在其它实施例中，该病毒为螺旋状病毒。然而在其它实施例中，该病毒为复合体病毒。
在某些实施例中，该病毒为疱疹病毒，例如，HSV-1、HSV-2、和CMV。在其它实施例中，该病毒不是疱疹病毒，(例如，HSV-1、HSV-2、和CMV)。在一个具体实施例中，该病毒为HSV。在一个可选实施例中，该病毒不是HSV。在另一实施例中，该病毒为HCMV。在一进一步可选实施例中，该病毒不是HCMV。在另一实施例中，该病毒为肝营养性病毒。在一可选实施例中，该病毒不是肝营养性病毒。在另一实施例中，该病毒为肝炎病毒。在一可选实施例中，该病毒不是肝炎病毒。在另一实施例中，该病毒为肝炎C病毒。在一进一步可选实施例中，该病毒不是肝炎C病毒。在另一具体实施例中，该病毒为流感病毒。在一可选实施例中，该病毒不是流感病毒。在一些实施例中，该病毒为HIV。在其它实施例中，该病毒不是HIV。在某些实施例中，该病毒为肝炎B病毒。在另一可选实施例中，该病毒不是肝炎B病毒。在一具体实施例中，该病毒为EBV。在一特定可选实施例中，该病毒不是EBV。在一些实施例中，该病毒为Kaposi肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)。在一些可选实施例中，该病毒不是KSHV。在某些实施例中，该病毒为天花病毒。在某些可选实施例中，该病毒不是天花病毒。在一实施例中，该病毒为登革热病毒。在一可选实施例中，该病毒不是登革热病毒。在其它实施例中，该病毒为SARS病毒。在其它可选实施例中，该病毒不是SARS病毒。在一特定实施例中，该病毒为埃博拉病毒。在一可选实施例中，该病毒不是埃博拉病毒。在一些实施例中，该病毒为马堡(Marburg)病毒。在一可选实施例中，该病毒不是马堡(Marburg)病毒。在某些实施例中，该病毒为麻疹病毒。在一些可选实施例中，该病毒不是麻疹病毒。在特殊实施例中，该病毒为牛痘病毒。在可选实施例中，该病毒不是牛痘病毒。在一些实施例中，该病毒为水痘-带状疱疹病毒(VZV)。在一个可选实施例中，该病毒不是VZV。在一些实施例中，该病毒为细小核糖核酸病毒。在可选实施例中，该病毒不是细小核糖核酸病毒。在某些实施例中，该病毒不是鼻病毒。在某些实施例中，该病毒为脊髓灰质炎病毒。在可选实施例中，该病毒不是脊髓灰质炎病毒。在一些实施例中，该病毒为腺病毒。在可选实施例中，该病毒不是腺病毒。在特殊实施例中，该病毒为柯萨基病毒(例如，柯萨基病毒B3)。在其它实施例中，该病毒不是柯萨基病毒(例如，柯萨基病毒B3)。在一些实施例中，该病毒为鼻病毒。在其它实施例中，该病毒不是鼻病毒。在某些实施例中，该病毒为人乳头状瘤病毒(HPV)。在其它实施例中，该病毒不是人乳头状瘤病毒。在某些实施例中，该病毒为选自表3和4中的病毒。在其它实施例中，该病毒不是选自表3和4中的病毒。在一实施例中，该病毒不是选自表3和4中的一个或多个病毒。
可评估化合物对任何病毒类型、子类型或菌株的抗病毒活性。例如，可评估化合物对自然生成的菌株、变异体或突变体、诱变处理病毒、重排列和/或遗传工程病毒的抗病毒活性。
某些病毒的致死率、作用于某些病毒的安全性问题和/或作用于某些病毒的难度可能预先排除(至少初步)化合物对此病毒的抗病毒活性特征。在此种情况下，可使用代表此病毒的其它动物病毒。例如，SIV可用于初步判定化合物抗HIV的抗病毒活性特征。此外，Pichinde(一种感染哥伦比亚啮齿动物的砂粒病毒)病毒可用于初步判定化合物抗拉沙热病毒的抗病毒活性特征。
在一些实施例中，病毒在细胞培养或被试者中达到峰值滴度需4小时或更少，6小时或更少，8小时或更少，12小时或更少，16小时或更少，或24小时或更少。在其它实施例中，病毒在细胞培养或被试者中达到峰值滴度需48小时或更少，72小时或更少，或1周或更少。在其它实施例中，病毒在超过1周后才达到峰值滴度。依据这些实施例，可在感染的组织或血清中测定病毒滴度。
在一些实施例中，在细胞培养中病毒滴度达到104pfu/毫升或以上、5x104pfu/毫升或以上、105pfu/毫升或以上、5x105pfu/毫升或以上、106pfu/毫升或以上、5x106pfu/毫升或以上、107pfu/毫升或以上、5x107pfu/毫升或以上、108pfu/毫升或以上、5x108pfu/毫升或以上、109pfu/毫升或以上、5x109pfu/毫升或以上、或1010pfu/毫升或以上。在某些实施例中，在细胞培养中，4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、或24小时以内或更少，病毒滴度达到104pfu/毫升或以上、5x104pfu/毫升或以上、105pfu/毫升或以上、5x105pfu/毫升或以上、106pfu/毫升或以上、5x106pfu/毫升或以上、107pfu/毫升或以上、5x107pfu/毫升或以上、108pfu/毫升或以上、5x108pfu/毫升或以上、109pfu/毫升或以上、5x109pfu/毫升或以上、或1010pfu/毫升或以上。在其它实施例中，在细胞培养中，48小时、72小时、或1周以内，病毒滴度达到104pfu/毫升或以上、5x104pfu/毫升或以上、105pfu/毫升或以上、5x105pfu/毫升或以上、106pfu/毫升或以上、5x106pfu/毫升或以上、107pfu/毫升或以上、5x107pfu/毫升或以上、108pfu/毫升或以上、5x108pfu/毫升或以上、109PFU/毫升或以上、5x109pfu/毫升或以上、或1010pfu/毫升或以上。
在一些实施例中，被试者体内病毒的产生量为1pfu/毫升或以上、10pfu/毫升或以上、5x101pfu/毫升或以上、102pfu/毫升或以上、5x102pfu/毫升或以上、103pfu/毫升或以上、2.5x103pfu/毫升或以上、5x103pfu/毫升或以上、104pfu/毫升或以上、2.5x104pfu/毫升或以上、5x104pfu/毫升或以上、或105pfu/毫升或以上。在某些实施例中，被试者在4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、或48小时以内，病毒的产生量为1pfu/毫升或以上、10pfu/毫升或以上、5x101pfu/毫升或以上、102pfu/毫升或以上、5x102pfu/毫升或以上、103pfu/毫升或以上、2.5x103pfu/毫升或以上、5x103pfu/毫升或以上、104pfu/毫升或以上、2.5x104pfu/毫升或以上、5x104pfu/毫升或以上、或105pfu/毫升或以上。在某些实施例中，被试者在48小时、72小时、或1周以内，病毒的产生量为1pfu/毫升或以上、10pfu/毫升或以上、101pfu/毫升或以上、5x101pfu/毫升或以上、102pfu/毫升或以上、5x 102pfu/毫升或以上、103pfu/毫升或以上、2.5x103pfu/毫升或以上、5x103pfu/毫升或以上、104pfu/毫升或以上、2.5x104pfu/毫升或以上、5x104pfu/毫升或以上、或105pfu/毫升或以上。依据这些实施例，可测定感染的组织或血清中病毒的生成量。在一具体实施例中，被试者有免疫活性。在另一实施例中，被试者有免疫减弱或免疫抑制。
在一些实施例中，被试者体内病毒的产生量为1pfu或以上、10pfu或以上、5x101pfu或以上、102pfu或以上、5x102pfu或以上、103pfu或以上、2.5x103pfu或以上、5x103pfu或以上、104pfu或以上、2.5x104pfu或以上、5x104pfu或以上、或105pfu或以上。在某些实施例中，被试者在4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、或48小时以内，病毒的产生量为1pfu或以上、10pfu或以上、5x101pfu或以上、102pfu或以上、5x102pfu或以上、103pfu或以上、2.5x103pfu或以上、5x103pfu或以上、104pfu或以上、2.5x104pfu或以上、5x104pfu或以上、或105pfu或以上。在某些实施例中，被试者在48小时、72小时、或1周以内，病毒的产生量为1pfu或以上、10pfu或以上、101pfu或以上、5x101pfu或以上、102pfu或以上、5x102pfu或以上、103pfu或以上、2.5x103pfu或以上、5x103pfu或以上、104pfu或以上、2.5x104pfu或以上、5x104pfu或以上、或105pfu或以上。依据这些实施例，可在感染的组织或血清中测定病毒生成量。在一具体实施例中，被试者有免疫活性。在另一实施例中，被试者有免疫减弱或免疫抑制。
在一些实施例中，被试者体内病毒的产生量为1感染单位或以上、10感染单位或以上、5x101感染单位或以上、102感染单位或以上、5x102感染单位或以上、103感染单位或以上、2.5x103感染单位或以上、5x103感染单位或以上、104感染单位或以上、2.5x104感染单位或以上、5x104感染单位或以上、或105感染单位或以上。在某些实施例中，被试者在4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、或48小时以内，病毒的产生量为1感染单位或以上、10感染单位或以上、5x101感染单位或以上、102感染单位或以上、5x102感染单位或以上、103感染单位或以上、2.5x103感染单位或以上、5x103感染单位或以上、104感染单位或以上、2.5x104感染单位或以上、5x104感染单位或以上、或105感染单位或以上。在一些实施例中，被试者在48小时、72小时、或1周以内，病毒的产生量为1感染单位或以上、10感染单位或以上、101感染单位或以上、5x101感染单位或以上、102感染单位或以上、5x102感染单位或以上、103感染单位或以上、2.5x103感染单位或以上、5x103感染单位或以上、104感染单位或以上、2.5x104感染单位或以上、5x104感染单位或以上、或105感染单位或以上。依据这些实施例，可在感染的组织或血清中测定病毒生成量。在一具体实施例中，被试者有免疫活性。在另一实施例中，被试者有免疫减弱或免疫抑制。在一具体实施例中，病毒的产生量少于104感染单位。在另一实施例中，病毒的产生量为105或以上感染单位。
在一些实施例中，被试者病毒的病毒滴度达到1感染单位/毫升或以上、10感染单位/毫升或以上、5x101感染单位/毫升或以上、102感染单位/毫升或以上、5x102感染单位/毫升或以上、103感染单位/毫升或以上、2.5x103感染单位/毫升或以上、5x103感染单位/毫升或以上、104感染单位/毫升或以上、2.5x104感染单位/毫升或以上、5x104感染单位/毫升或以上、或105感染单位/毫升或以上。在某些实施例中，被试者在4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时、或48小时以内，病毒滴度达到10感染单位/毫升或以上、5x101感染单位/毫升或以上、102感染单位/毫升或以上、5x102感染单位/毫升或以上、103感染单位/毫升或以上、2.5x103感染单位/毫升或以上、5x103感染单位/毫升或以上、104感染单位/毫升或以上、2.5x104感染单位/毫升或以上、5x104感染单位/毫升或以上、或105感染单位/毫升或以上。在某些实施例中，被试者在48小时、72小时、或1周以内，病毒滴度达到1感染单位/毫升或以上、10感染单位/毫升或以上、5x101感染单位/毫升或以上、102感染单位/毫升或以上、5x102感染单位/毫升或以上、103感染单位/毫升或以上、2.5x103感染单位/毫升或以上、5x103感染单位/毫升或以上、104感染单位/毫升或以上、2.5x104感染单位/毫升或以上、5x104感染单位/毫升或以上、或105感染单位/毫升或以上。依据这些实施例，可在感染的组织或血清中测定病毒滴度。在一具体实施例中，被试者有免疫活性。在另一实施例中，被试者有免疫减弱或免疫抑制。在一具体实施例中，病毒滴度少于104感染单位/毫升。在一些实施例中，病毒滴度达到105或以上感染单位/毫升。
在一些实施例中，病毒感染细胞，并在每个细胞内生成101或以上、2.5x101或以上、5x101或以上、7.5x101或以上、102或以上、2.5x102或以上、5x102或以上、7.5x102或以上、103或以上、2.5x103或以上、5x103或以上、7.5x103或以上、104或以上、2.5x104或以上、5x104或以上、7.5x104或以上、或105或以上个病毒颗粒。在某些实施例中，病毒感染细胞，并在4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、24小时以内，在每个细胞内生成10或以上、101或以上、2.5x101或以上、5x101或以上、7.5x101或以上、102或以上、2.5x102或以上、5x102或以上、7.5x102或以上、103或以上、2.5x103或以上、5x103或以上、7.5x103或以上、104或以上、2.5x104或以上、5x104或以上、7.5x104或以上、或105或以上个病毒颗粒。在其它实施例中，病毒感染细胞，并在48小时、72小时、或1周以内，在每个细胞内生成10或以上、101或以上、2.5x101或以上、5x101或以上、7.5x101或以上、102或以上、2.5x102或以上、5x102或以上、7.5x102或以上、103或以上、2.5x103或以上、5x103或以上、7.5x103或以上、104或以上、2.5x104或以上、5x104或以上、7.5x104或以上、或105或以上个病毒颗粒。
在其它实施例中，病毒的潜伏周期至少约为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天。在另一实施例中，病毒的潜伏周期至少约为1周、或2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、或10周。在一进一步实施例中，病毒的潜伏周期至少约为1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、或11个月。然而在另一实施例中，病毒的潜伏周期至少约为1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、13年、14年、或15年。在一些实施例中，该病毒的潜伏期超过15年。5.4.2体外分析以检测抗病毒活性
化合物的抗病毒活性可通过此处描述或其它本领域技术人员熟知的各种体外分析方法进行评估。上述5.4.1章节提供了非限制性例子，其中所述方法可用于检测针对此病毒具有抗病毒活性的化合物。在具体实施例中，化合物展示了一种活性属性，这与它们抑制病毒复制，同时维持对真核细胞，优选哺乳动物细胞，低毒性的能力相一致。例如，化合物对病毒复制的作用，可通过在存在或不存在不同浓度的化合物时，通过感染不同病毒稀释度细胞来确定，评估化合物对病毒基因组复制(例如，病毒复制)和/或病毒蛋白合成的作用。可选的，化合物对病毒复制的作用，可通过接触具有不同浓度的化合物或安慰剂的细胞来确定，感染不同病毒浓度的细胞，评估化合物对病毒基因组复制(例如，病毒复制)和/或病毒蛋白合成的作用。例如，通过空斑形成评估变异的病毒复制。例如，可通过ELISA、Western印迹、或流式细胞仪分析评估生成的病毒蛋白。例如，可通过RT-PCR、PCR、Norther印迹分析法、或Southern印迹评估生成的病毒核酸。
在某些实施例中，化合物可降低病毒复制约10％，在此处描述或其它本领域人员熟知的分析方法中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，较佳的为15％、25％、30％、45％、50％、60％、75％、95％或更高。在一些实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒的复制至少约为1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、75倍、100倍、500倍、或1000倍。在其它实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒的复制至少约为1.5至3倍、2至4倍、3至5倍、4至8倍、6至9倍、8至10倍、2至10倍、5至20倍、10至40倍、10至50倍、25至50倍、50至100倍、75至100倍、100至500倍、500至1000倍、或10至1000倍。在其它实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照的对数(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒复制约以10为底1的对数、1.5的对数、2的对数、2.5的对数、3的对数、3.5的对数、4的对数、4.5的对数、5的对数或更多。依据这些实施例，在于面5.4章节描述的分析中，应进一步评估此化合物的安全性和疗效。
在某些实施例中，化合物可降低病毒基因组复制约10％，在此处描述或其它本领域人员熟知的分析方法中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，较佳的为15％、25％、30％、45％、50％、60％、75％、95％或更高。在一些实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒基因组复制至少约为1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、75倍、100倍、500倍、或1000倍。在其它实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒基因组复制至少约为1.5至3倍、2至4倍、3至5倍、4至8倍、6至9倍、8至10倍、2至10倍、5至20倍、10至40倍、10至50倍、25至50倍、50至100倍、75至100倍、100至500倍、500至1000倍、或10至1000倍。在其它实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒基因组复制约以10为底1的对数、1.5的对数、2的对数、2.5的对数、3的对数、3.5的对数、4的对数、4.5的对数、5的对数或更多。依据这些实施例，在下面5.4章节描述的分析中，应进一步评估此化合物的安全性和疗效。
在某些实施例中，化合物可降低病毒蛋白合成约10％，在此处描述或其它本领域人员熟知的分析方法中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，较佳的为15％、25％、30％、45％、50％、60％、75％、95％或更高。在一些实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒蛋白合成至少约1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、75倍、100倍、500倍、或1000倍。在其它实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒蛋白合成至少约1.5至3倍、2至4倍、3至5倍、4至8倍、6至9倍、8至10倍、2至10倍、5至20倍、10至40倍、10至50倍、25至50倍、50至100倍、75至100倍、100至500倍、500至1000倍、或10至1000倍。在其它实施例中，在此处描述或其它本领域技术人员熟悉的分析中，相对于阴性对照(例如PBS、DMSO)，化合物可降低病毒蛋白合成约以10为底1的对数、1.5的对数、2的对数、2.5的对数、3的对数、3.5的对数、4的对数、4.5的对数、5的对数或更多。依据这些实施例，在下面5.5章节描述的分析中，应进一步评估此化合物的安全性和疗效。
在一些实施例中，在每个病毒复制循环中，化合物可以导致病毒产生量抑制/减少1.5倍或更多、2倍或更多、3倍或更多、4倍或更多、5倍或更多、6倍或更多、7倍或更多、8倍或更多、9倍或更多、10倍或更多、15倍或更多、20倍或更多、25倍或更多、30倍或更多、35倍或更多、40倍或更多、45倍或更多、50倍或更多、60倍或更多、70倍或更多、80倍或更多、90倍或更多、或100倍或更多。在某些实施例中，在每个病毒复制循环中，化合物可以导致病毒产生量抑制/减少2倍或更多。在具体实施例中，在每个病毒复制循环中，化合物可以抑制/减少病毒产生量10倍或更多。
可使用任何真核细胞，包括原代细胞和建立的细胞系，进行体外抗病毒分析。选定的细胞或细胞系应对感兴趣病毒的感染具有易感性。表5列于各病毒的可用于标准体外抗病毒分析(例如，病毒细胞病变作用分析、中性红吸附分析、病毒产量分析、空斑形成减少试验)的哺乳动物细胞系的非限制性例子。表5：抗病毒分析中的哺乳动物细胞系示例
  病毒   细胞系
  单纯疱疹病毒(HSV)   原代成纤维细胞(MRC-5细胞)非洲绿猴肾细胞
  人巨细胞病毒(HCMV)   原代成纤维细胞(MRC-5细胞)
  流感   马-达二氏(Madin Darby)犬肾(MDCK)原代鸡胚鸡肾小牛肾非洲绿猴肾(Vero)细胞貂肺人呼吸系统上皮细胞
  肝炎C病毒   Huh7(或Huh7.7)原代人肝细胞(PHH)无限增殖人肝细胞(IHH)
  HIV-1   MT-2细胞(T细胞)
  登革热病毒   非洲绿猴肾细胞
  麻疹病毒   非洲绿猴肾(CV-1)细胞
  SARS病毒   非洲绿猴肾76细胞
  呼吸系统合胞体病毒   非洲绿猴肾(MA-104)细胞
  委内瑞拉马脑炎病毒   非洲绿猴肾细胞
  西尼罗河病毒   非洲绿猴肾细胞
  黄热病毒   非洲绿猴肾细胞
  HHV-6   脐带血淋巴细胞(CBL)人T细胞淋巴母细胞样细胞系(HSB-2和SupT-1)
  HHV-8   B细胞淋巴瘤细胞系(BCBL-1)
  HHV-6   脐带血淋巴细胞(CBL)人T细胞淋巴母细胞样细胞系(HSB-2和SupT-1)
  EBV   脐带血淋巴细胞
下述5.4.2.1至5.4.2.7章节提供了抗病毒分析的非限定性例子，可用于描述化合物对抗各病毒的抗病毒活性特征。本领域技术人员熟知怎样将5.4.2.1至5.4.2.7章节描述的方法应用于其它病毒，例如，通过改变细胞系统和病毒病原体，如表5所描述。5.4.2.1病毒细胞病变效应(CPE)分析
CPE为形态学改变，培养的细胞经受大部分病毒的感染。在未固定、未染色的细胞中，这些形态学改变通过显微镜可以很容易的观察到。依赖于病毒，CPE的形式可以不同，包括但不限于围绕细胞、感染细胞细胞核和/细胞质内出现包涵体、和合胞体形成、或多核细胞(含有众多细胞核的大细胞质团块)。在腺病毒感染中，腺病毒衣壳的结晶阵列在细胞核内累积形成包涵体。
CPE分析可提供化合物抗病毒效应的测量值。在此分析的非限定性例子中，将化合物连续稀释(例如，1000、500、100、50、10、1微克/毫升)并加入96孔板的3个含单层细胞(较佳的是80-100％融合性的哺乳动物细胞)的孔内。在5分钟内，将病毒加入并将平板密封，在37℃孵育，孵育时间为诱导接近最大病毒CPE所需的标准时间(例如，约48至120小时，依赖于病毒和感染的多样性)。评估每一检测中与化合物平行的已知阳性对照药物后，在显微镜下阅读CPE。阳性对照的非限定性例子为用于治疗登革热、流感、麻疹、呼吸系统合胞体、副流感病毒、Pichinde、蓬塔托罗和委内瑞拉马脑炎病毒的三唑核苷；用于治疗腺病毒的西多福韦；用于治疗鼻病毒的pirodovir；用于治疗西尼罗河和黄热病的6-氮尿苷；和用于治疗SARS病毒的Alferon(干扰素α-n3)。数据表达为50％有效浓度或近似病毒-抑制浓度，50％终点(EC50)和细胞抑制浓度，50％终点(IC50)。常规选择指数(“SI”)由IC50除以EC50计算而得。这些值可使用本领域技术人员熟悉的任何方法计算而得到，例如，计算机软件程序MacSynergy II，它由密歇根州安阿伯市密歇根大学的M.N.Prichard、K.R.Asaltine和C.Shipman，Jr.开发。
在一实施例中，化合物有大于3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或20、或21、或22、或23、或24、或25、或30、或35、或40、或45、或50、或60、或70、或80、或90、或100、或200、或300、或400、或500、1,000、或10,000的SI。在一些实施例中，化合物有大于10的SI。在一特定实施例中，化合物有大于10的SI，在此处描述的或其它本领域熟知体外和体内分析中进行了进一步的评估，以确定它的安全性和疗效特征。5.4.2.2中性红(NR)染料摄入分析
NR染料摄入分析可用于验证CPE抑制分析法(见5.4.2.1章节)。在此分析的一个非限定性例子中，可使用与CPE抑制分析中相同的96孔微孔板。将中性红加入培养基，未被病毒破坏的细胞摄入的染料量更多些。表明细胞存活的摄入百分比可在405和540纳米的双工波长下，采用微孔板自动阅读器阅读，采用不同的波长是为了去除背景。(见McManus 等，《应用环境微生物学》31：35-38，1976)。测定感染细胞和接触化合物样品的EC50，测定未感染细胞接触化合物样品的IC50。5.4.2.3病毒产量分析
感染培养物中的溶解细胞和上清液，例如CPE抑制分析中的物质(见5.3.2.1章节)可用于分析病毒产量(初次感染后生成的病毒颗粒)。在一非限定性例子中，将这些上清液连续稀释，并加入单层易感细胞中(例如，Vero细胞)。这些细胞发生CPE表示上清液中存在感染性病毒。90％有效浓度(EC90)是按以10为底2的对数抑制病毒生成的测试化合物浓度，它可以使用本领域已知的计算方法根据这些数据确定。在一实施例中，化合物的EC90至少比阴性对照样品的EC90少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、或50倍。5.4.2.4空斑减少分析
在此分析的非限定性例子中，将该病毒稀释成不同的浓度，并加入含单层靶哺乳动物细胞一式三份的每一个孔内。然后将平板孵育一段时间，以达到对照样本的有效感染(例如，1小时内每隔15分钟进行摇动)。孵育完成后，将等量1％琼脂糖加入等体积的在2x浓度中制备的每一化合物的稀释液中。在某些实施例中，最终化合物浓度为0.03微克/毫升至100微克/毫升，可使用0.5％的最终琼脂糖覆盖浓度进行检测。向每一孔内加入2毫升的药物琼脂糖混合物，将平板孵育3天，此后将细胞用1.5％中性红溶液染色。在4-6小时孵育结束时，将中性红溶液抽出，使用立体显微镜计数空斑。可选的，可使用0.4％的最终琼脂糖浓度。在其它实施例中，平板孵育3天以上，适当时在第4天和第8天额外进行覆盖。在另一实施例中，覆盖基质为液体，而不是半固体。5.4.2.5病毒滴度分析
在本非限定性例子中，单层靶哺乳动物细胞系感染不同量(例如，多样性为3空斑形成单位(pfu)或5pfu)的病毒(例如，HCMV或HSV)，随后在存在或不存在不同稀释度化合物的情况下培养(例如，0.1微克/毫升、1微克/毫升、5微克/毫升、或10微克/毫升)。感染后48或72小时后收获感染的培养物，并对适当的靶细胞系(例如Vero细胞或MRC5细胞)采用本领域技术人员熟悉的标准空斑分析法进行滴定。在某些实施例中，相对于不存在化合物时培养的感染细胞，存在化合物时培养的感染细胞可以减少感染病毒的产量至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、100倍、500倍、或1000倍。在一特定实施例中，相对于不存在化合物时培养的感染细胞，存在化合物时培养感染的细胞，pfu/毫升可以减少至少10倍。
在某些实施例中，相对于不存在化合物时培养的感染细胞，存在化合物时培养的感染细胞可以减少感染病毒的产量至少以10为底0.5的对数、10为底1的对数、10为底1.5的对数、10为底2的对数、10为底2.5的对数、10为底3的对数、10为底3.5的对数、10为底4的对数、10为底4.5的对数、10为底5的对数、10为底5.5的对数、10为底6的对数、10为底6.5的对数、10为底7的对数、10为底7.5的对数、10为底8的对数、10为底8.5的对数、或10为底9的对数。在一特定实施例中，相对于不存在化合物时培养的感染细胞，存在化合物时培养感染的细胞，可以减少感染病毒的产量至少以10为底1的对数或10为底2的对数。在另一实施例中，相对于不存在化合物时培养的感染细胞，存在化合物时培养感染的细胞，可以减少感染病毒的产量至少10为底2的对数。5.4.2.6流式细胞仪分析法
流式细胞仪可用于检测，存在或不存在化合物时培养的感染靶细胞中病毒抗原的表达(例如见，McSharry 等，临床微生物学综述，1994，7：576-604)。流式细胞仪可检测的细胞表面病毒抗原的非限定性例子，包括但不限于HSV的gB、gC、gC和gE；日本脑炎的E蛋白；小鼠乳腺肿瘤病毒的病毒gp52；水痘-带状疱疹病毒的gpI；HCMV的gB；HIV的gp160/120；流感的HA；HHV-6的gp110/60和麻疹病毒的H和F。在其它实施例中，通过流式细胞仪采用本领域内技术人员熟悉的方法可检测细胞内病毒抗原或病毒核苷酸。5.4.2.7用于抗病毒分析的遗传工程细胞系
抗病毒分析中使用的各种细胞系可通过遗传工程生成，可在提供更适合的宿主用于病毒感染或病毒复制，并可提供更便利的基质用于快速检测病毒感染的细胞(例如见，Olivo，P.D，临床微生物学综述，1996，9：321-334)。在一些方面，这些细胞系可用于检测化合物阻断病毒复制任一步骤的抗病毒活性，例如，转录、翻译、前基因组壳体化、反转录、粒子组装和释放。下面将讨论用于各自病毒抗病毒分析的遗传工程细胞系的非限定性例子。
HepG2-2.2.15为稳定的细胞系，它含有肝炎B病毒(HBV)ayw菌株基因组，可用于识别和定性阻断病毒复制任一步骤的化合物，例如，转录、翻译、前基因组壳体化、反转录、粒子组装和释放。一方面，可将化合物加入HepG2-2.2.15培养物，使用实时定量PCR(TaqMan)分析测定HBV DNA副本，以检测化合物是否会减少细胞内分泌的HBV的量。具体来说，将96孔平底组织培养板中培养的HepG2-2.2.15细胞汇合，并使用不同浓度日剂量的化合物进行处理。最后一次处理后24小时，可使用定量印迹杂交或实时定量PCR(TaqMan)分析，以评估培养基内HBV病毒体的DNA。可使用中性红染料的摄入量(在510nM[A510]处内在染料的吸光度)来测定最后一次处理后24小时的相对毒性水平。结果值表达为同一平板上培养的未处理细胞各自培养物平均A510值的百分比。细胞内HBV DNA复制中间产物可通过定量Southern印迹杂交进行评估。细胞内的HBV粒子可从处理过的HepG2-2.2.15细胞中分离，前基因组RNA可通过Southern印迹分析法进行测定。ELISAs可用于对培养物中释放出的HBV包封蛋白，表面抗原(HBsAg)，和分泌的抗原(HBeAg)进行定量。拉米夫定(Lamivudine(3TC))可用作阳性分析对照。(见Korba & Gerin，《抗病毒综述》，19：55-70，1992)。
一方面，含有新的HCV RNA复制子，并带有稳定的荧光素酶(LUC)指针的Huh7ET(luc-ubi-neo/ET)细胞系，可用于分析化合物针对肝炎C病毒复制的抗病毒活性(见Krieger，N.，V.Lohmann，和R.Bartenschlager病毒学期刊，2001，75：4614-4624)。LUC报道基因的活性与HCV RNA水平直接成比例，使用LUC或RNA终点，阳性对照抗病毒化合物同样起作用。将Huh7ET细胞置于96孔板进行亚融合培养，第二天将化合物加入适当的孔内，样品以及阳性(例如，人干扰素-α2b)和阴性对照样本在72小时后细胞仍然亚融合时进行处理。也可以使用定量PCR(TaqMan)评估HCV RNA水平。在一些实施例中，相对于未处理的对照样品，化合物可减少LUC信号(或HCV RNA水平)20％、35％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、或95％或更多。在较佳实施例中，相对于未处理的对照细胞，化合物可减少LUC信号(或HCV RNA水平)50％或更多。研究HCV的其它相关细胞培养模型已有描述，例如见，Durantel 等，《肝脏学期刊》，2007，46：1-5。
可使用ELISA分析法，测定Daudi细胞中病毒衣壳抗原(VCA)产物的水平，分析化合物针对EBV的抗病毒作用。测试不同浓度的化合物(例如，50毫克/毫升至0.03毫克/毫升)，获取自未处理和化合物处理细胞的结果用于计算EC50值。选定具有良好的对抗EBVVCA产物活性且无毒的化合物，测定它们抑制EBV DNA合成的能力。
对于HSV的分析，可使用BHKICP6LacZ细胞系，它在HSV-1UL39启动子的控制下转录，可用大肠细菌lacZ基因稳定的转换(见Stabell等，1992，《方法》38：195-204)。感染的细胞可使用本领域技术人员熟悉的β-牛乳糖分析法检测，例如，比色分析。
流感病毒的标准抗病毒分析法已有描述，例如见，Sidwell等，《抗病毒研究》，2000，48：1-16。这些分析方法也可用于其它病毒的分析。5.5化合物的安全性和疗效特征
化合物的安全性和疗效可使用本领域技术人员熟知的技术进行评估。下述5.5.1和5.5.2章节分别提供了细胞毒性分析和动物模型分析的非限定性例子，以定性化合物的安全性和疗效。在某些实施例中，在上述5.4部分描述的体外抗病毒分析后，进行5.5.1章节描述的细胞毒性分析。在其它实施例中，5.5.1章节描述的细胞毒性分析，在上述5.4部分描述的体外抗病毒分析之前或同时进行。
在一些实施例中，化合物有区别的影响未感染的细胞和病毒感染的细胞的生存能力。可使用如下述5.5.1章节描述的技术、或其它本领域技术人员熟悉的技术，评估化合物对病毒感染和未感染细胞存活能力的有差别的影响。在某些实施例中，化合物对病毒感染细胞的毒性比未感染细胞大。在具体实施例中，化合物倾向于影响病毒感染细胞的生存能力。不受任何特定概念的束缚，化合物对未感染细胞和病毒感染细胞生存能力的不同影响，可能是由于化合靶向特定酶或蛋白的结果，该酶或蛋白在未感染和病毒感染的细胞中有不同的表达或调控或具有不同的活性。例如，感染的宿主细胞内的病毒感染和/或病毒复制可能改变酶和/或蛋白的表达、调控、和/或活性。相应的，在一些实施例中，测定靶向相同酶、蛋白或代谢通路其它化合物的抗病毒活性。在其它实施例中，设计并测试有差别的作用于感染病毒细胞生存能力的化合物同源物的抗病毒活性。上述5.4章节提供了可用于评估化合物抗病毒活性的抗病毒分析方法的非限定性例子。5.5.1细胞毒性研究
在一较佳实施例中，该细胞为动物细胞，包括原代细胞和细胞系。在一些实施例中，该细胞为人细胞。在某些实施例中，评估下述一或多个细胞系的细胞毒性。U937-人单细胞细胞系；原代外周血单核细胞(PBMC)Huh7-人肝母细胞癌细胞系；293T-人胚胎肾细胞系；和THP-1-单核细胞系。表5中提供了可用于测试化合物细胞毒性的，其它细胞系的非限定性例子。
本领域技术人员熟知的众多分析方法可用于评估暴露于化合物后细胞(感染或未感染)或细胞系的存活能力，以此可以确定化合物的毒性。例如，细胞增殖可通过测定如下值进行分析：结合溴脱氧尿苷(BrdU)(例如见，Hoshino 等，1986，国际癌症期刊38，369；Campana等，1988，免疫方法期刊107：79)、结合(3H)胸苷(例如见，Chen，J.，1996，癌基因13：1395-403；Jeoung，J.，1995，生物化学期刊270：1836773)、直接细胞计数、或检测转录、翻译或已知基因活性变化、例如原癌基因(例如，fos，myc)、或细胞周期标志物(Rb、cdc2、细胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)。这些蛋白和mRNA的水平和活性可通过本领域已知的任何方法测定。例如，蛋白可以通过已知的免疫诊断方法定量，例如ELISA、Western印迹或使用抗体的免疫沉淀、包括市场上的各种抗体。mRNA可使用本领域人员熟悉的常规方法进行定量，例如，使用Northern分析法、核糖核酸酶、或与反转录相关的多聚酶链反应。细胞生存能力可使用本领域人员已知的台盼蓝染色或其它细胞死亡或生存能力标志物评估。在一具体实施例中，测定细胞ATP水平，以确定细胞的生存能力。
在具体实施例中，使用本领域的分析标准，在三天和七天周期内测定细胞生存能力，例如细胞滴度CellTiter-Glo分析试剂盒(Promega)，它测定细胞内ATP水平。细胞ATP减少表示有细胞毒性作用。在另一具体实施例中，可在中性红摄入分析中测定细胞生存能力。在另一实施例中，视觉上可观察到形态改变，包括增大、颗粒、细胞有锯齿边缘、膜状外观、变圆、与孔表面分离、或其它变化。将这些改变定义为T(100％毒性)、PVH(部分毒性-非常重-80％)、PH(部分毒性-重-60％)、P(部分毒性-40％)、Ps(部分毒性-轻-20％)、或0(无毒性-0％)，以确认观察到毒性的程度。通过对这些数据的回归分析确定细胞的50％抑制(细胞毒性)浓度(IC50)。
可在动物模型中测试化合物的体内毒性。例如，此处描述的和/或其它本领域已知的动物模型可用于测试抗病毒活性的化合物，也可以用于确定这些化合物的体内毒性。例如给动物注射一定浓度范围内的化合物。随后，一段时间内监测动物的致死率、体重减少或体重增加减少、和/或可指示组织损伤的血清标志物的水平(例如，肌酸磷酸激酶水平是常规组织损伤的指示物，谷氨草酸转氨酶或丙酮酸转氨酶水平可能是肝损伤的指示物)。这些体内分析法除了可用于测试剂量毒性外，还可用于测试不同给药方式和/或疗程的毒性。
依据本发明化合物的毒性和/或疗效可通过细胞培养物或实验动物标准制药规程测定，例如，测定LD50(50％个体致命的剂量)和ED50(50％个体治疗有效的剂量)。毒性和治疗有效剂量之比为治疗指数，可表达为LD50/ED50的比率。依照本发明识别的化合物，展现较大治疗指数时较佳。当依照本发明识别的化合物展示出毒副作用时，也可能使用，但是应谨慎设计一种运送系统，使此药剂靶向受影响的组织部位，以减少对未感染细胞的潜在损伤，从而可以减少副作用。
获取自细胞培养分析和动物研究的数据，可用于指定依照本发明识别化合物配方的剂量范围，以用于人类。该药物的剂量最好位于循环浓度范围内，该浓度包括几乎无毒或无毒的ED50。这一范围内的剂量可能有差异，这依赖于采用的剂型和使用的给药途径。本发明方法中使用的任何药剂，治疗有效剂量可根据细胞培养分析做出初步估计。可将一种剂量在动物模型中制成配方，以达到循环血浆浓度范围，该范围包括细胞培养中确定的IC50(即，测试化合物达到对症状半最大抑制的浓度)。此信息可用于更准确的确定人类的有用剂量。可测定血浆中的浓度，例如，通过高性能液相色谱。下文5.7.4章节提供了有关剂量确定的更多信息。5.5.2动物模型
在人类中使用之前，最好在体内分析化合物和成分的预期治疗或预防活性。例如，体内分析可确定给予化合物和/或另一种治疗药剂是否更合适。例如，为了评估使用化合物预防病毒感染的作用，在动物感染该病毒之前，给予该化合物。在另一实施例中，在动物感染该病毒的同时给予化合物。为了评估使用化合物治疗或管理病毒感染的能力，在一实施例中，在动物感染病毒后给予该化合物。在另一实施例中，在动物感染该病毒的同时给予化合物，以治疗和/或管理病毒感染。在一特定实施例中，给予动物该化合物一次以上。
可在动物模型系统中测试化合物的抗病毒活性，包括但不限于，大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、猪、山羊、绵羊、狗、兔、豚鼠等。在本发明的一具体实施例中，在小鼠模型系统中测试化合物的抗病毒活性。此模型系统已广泛应用，且本领域技术人员熟知。
动物感染病毒，同时或随后用化合物或安慰剂治疗。可通过本领域技术人员熟知的方法测试从这些动物中获得样本(例如，血清、尿、痰、精液、唾液、血浆、或组织样本)的病毒复制，例如测定变异的病毒复制(例如，通过血小板生成测定)或病毒蛋白产物(例如，通过Western印迹、ELISA、或流式细胞仪分析测定)或病毒核酸(例如，通过RT-PCR、Northern印迹分析或Southern印迹测定)。为了测定组织样本中病毒的量，将组织样本在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中匀质，稀释的澄清匀浆在37℃单层细胞(例如，Vero、CEF或MDCK细胞)吸附1小时。在另一分析中，感染后进行组织病理评估，最好评估已知病毒靶向感染的一个或多个器官。可使用特异性病毒单克隆抗体进行病毒免疫组织化学。可采用下述(5.5.2.1-5.5.2.5章节)非限定性典型动物模型，用于其它病毒系统。
一种化合物对病毒毒性的作用可采用体内分析方法确定，评估已给予化合物感染被试者的病毒滴度、已给予化合物感染被试者的存活时间、已给予化合物感染被试者的免疫响应、已给予化合物感染被试者的症状数量、持续时间和/或严重程度、和/或已给予化合物感染被试者的发生一或多项症状前的潜伏时间。本领域技术人员已知的技术可用于测定此作用。5.5.2.1单纯疱疹病毒(HSV)
可使用单纯疱疹病毒1型或2型(HSV-1或HSV-2)的小鼠模型评估化合物在体内的抗病毒活性。通常使用BALB/c小鼠，也可使用敏感的其它适当的小鼠菌株。小鼠通过多种途径接种适当的多重HSV感染(例如，105pfu HSV-1菌株E-377或4x104pfu HSV-2菌株MS)，随后给予化合物和安慰剂。i.p.接种后，HSV-1在肠、肝和肾中复制，并传播至CNS。i.n.接种后，HSV-1在鼻咽中复制，并传播至CNS。可测试任何适当的给药途径(例如，口服、局部、全身、经鼻)、频率和给药剂量，以确定使用化合物、可选的与其它疗法联合使用时的最佳剂量和治疗疗程。
在HSV-2生殖器疾病的小鼠模型中，雌性Swiss Webster小鼠阴道内接种HSV-1或HSV-2，采集阴道拭子以评估对病毒复制的治疗作用(例如见，Crute 等，天然药物，2002，8：386-391)。例如，通过空斑分析确定阴道拭子的病毒滴度。本领域也有描述使用SKH-1小鼠(有免疫力无毛小鼠品系)的HSV-1小鼠模型，研究皮肤病变(例如见，天然药物，002，8：386-391和Bolger 等 抗病毒研究，1997，35：157-165)。也有豚鼠HSV模型的描述，例如见，Chen 等，病毒学期刊。2004年11月23日，1:11。进行统计学分析计算显著性(例如，P值为0.05或更小)。5.5.2.2HCMV
由于HCMV通常不感染实验室动物，可使用感染鼠科CMV(MCMV)的小鼠模型分析化合物的体内抗病毒活性。例如，BALB/c小鼠的MCMV小鼠模型，当给予感染的小鼠化合物时，可用于测定化合物的抗病毒活性(例如见，Kern 等，抗菌药剂化疗，2004，48：4745-4753)。使用小鼠胚胎纤维母细胞(MEFs)的标准空斑分析法，检测经化合物处理或未经化合物处理的从感染小鼠分离的组织匀浆。然后进行统计学分析，计算显著性(例如，P值为0.05或更低)。
可选的，将人体组织(即，视网膜组织或胎儿胸腺和肝组织)植入SCID小鼠，随后小鼠感染HCMV，最好在组织皮片部位(例如见，Kern 等，抗菌。药剂化疗，2004，48：4745-4753)。用于接种HCMV的pfu依据试验和病毒菌株会有差异。可测试任何适当的给药途径(例如，口服、局部、全身、经鼻)、频率和给药剂量，以确定使用化合物、可选的与其它疗法联合使用时的最佳剂量和治疗疗程。使用人包皮纤维母细胞(HFFs)的标准空斑分析法，在不同时间点检测经化合物处理或未经化合物处理的从感染小鼠分离的移植组织匀浆。然后进行统计学分析，计算显著性(例如，P值为0.05或更小)。
也有关于豚鼠的CMV模型用以研究抗病毒药剂的描述，例如见，Bourne 等，抗病毒研究，2000，47：103-109；Bravo 等，抗病毒研究，2003，60：41-49；和Bravo等，感染疾病期刊，2006，193：591-597。5.5.2.3流感
已开发出雪貂、小鼠和鸡等动物模型用于测试对抗流感病毒的抗病毒药剂，例如见，Sidwell 等，抗病毒研究，2000，48：1-16；和McCauley 等，抗病毒研究，1995，27：179-186。小鼠流感病毒模型中，给予流感病毒感染小鼠化合物，可用于分析该化合物抗病毒活性参数的非限定性例子包括肺炎相关死亡、血清α1-酸糖蛋白增加、动物体重、通过血凝素分析的肺病毒、通过空斑分析法分析的肺病毒、和肺组织病理学变化。然后进行统计学分析，计算显著性(例如，P值为0.05或更小)。
可检查鼻甲和呼吸道上皮变化和上皮下的炎症。可检查肺的细支气管上皮变化和大、中和小或末端细支气管周围的炎症。也评估了肺泡的炎症变化。将中支气管分为如下的0至3+级：0(正常：中至高柱状上皮细胞作为正常衬里，有纤毛顶端边界和基底假复层核；炎症最小)；1+(柱状上皮层，甚至轮廓仅有轻微的细胞增殖增加；许多细胞的纤毛仍然可见)；2+(上皮层显著变化，从减弱至显著增殖；细胞紊乱并且腔边界处层轮廓不规则)；3+(上皮层显著破坏和紊乱，腔内可见可见坏死细胞；一些细支气管减弱，其它有显著的反应性增殖)。
将气管分为如下的0至2.5+级：0(中至高的柱状上皮细胞作为正常衬里，有纤毛顶端边界、基底核和假复层。顶端边界和核之间的细胞质明显。偶尔有鳞状细胞的小聚集)；1+(上皮层局灶鳞状化生)；2+(上皮层有大量的弥散性鳞状化生，局灶纤毛可能明显)；2.5+(弥散性鳞状化生，极少量纤毛明显)。
可使用特异性病毒单克隆抗体进行病毒免疫组织化学。(例如NP-，N-或HN-特异性单克隆抗体)。染色按如下分为0至3+级：0(无感染细胞)；0.5+(少数感染细胞)；1+(少数感染细胞，个体细胞广泛分离)；1.5+(少量感染细胞，细胞个体广泛分离，并有小簇)；2+(中等数量的感染细胞，通常影响细支气管衬里上皮层部分临近细胞簇，或在小肺叶病灶的肺泡内)；3+(大量感染细胞，影响细支气管的大部分上皮层，或在大肺叶病灶的肺泡内广泛分布)。5.5.2.4肝炎
之前有描述HBV转基因小鼠模型，家系1.3.46(官方指定，Tg[HBV 1.3基因组]Chi46)可用于测试化合物的体内抗病毒活性，以及剂量和给药疗程(例如见，Cavanaugh 等，病毒学期刊，1997，71：3236-3243；和Guidotti 等，病毒学期刊，1995，69：6158-6169)。在这些HBV转基因小鼠中，肝薄壁组织细胞内有大量病毒复制，这些转基因小鼠肾近侧肾曲小管病毒水平，与慢性HBV肝炎患者感染的肝脏中观察到的病毒水平相当。按年龄(即6-10周)、性别(即雄性)、和血清中肝炎B表面抗原(HBsAg)水平对HBV转基因小鼠进行匹配，用化合物或安慰剂进行处理，随后进行抗病毒活性分析，评估化合物的抗病毒活性。可对这些接受或未接受化合物处理小鼠进行的分析的非限定性例子包括，Southern分析-用以测定肝脏中的HBV DNA，定量反转录PCR(qRT-PCR)-用以测定肝脏中的HBV RNA，免疫分析-用以测定血清中的肝炎e抗原(HBeAg)和HBV表面抗原(HBsAg)，免疫组织化学-用以测定肝脏中的HBV抗原，和定量PCR(qPCR)-用以测定血清HBV DNA。可按照需要进行整体和显微病理检查。
本领域中描述的各种肝炎C病毒(HCV)小鼠模型，可用于评估化合物对抗HCV感染的抗病毒活性(见Zhu 等，抗菌剂和化疗，2006，50：3260-3268；Bright 等，自然，2005，436：973-978；Hsu 等，自然生物技术2003，21：519-525；Ilan 等，感染疾病期刊。2002，185：153-161；Kneteman 等，肝脏学，2006，43：1346-1353；Mercer 等，自然药物，2001，7：927-933；和Wu 等，胃肠病学，2005，128：1416-1423)。例如，通过移植正常人肝细胞至载有纤溶酶原活化转基因的SCID小鼠中，生成有嵌合人肝脏(Alb uPA)的小鼠(见Mercer 等，自然药物，2001，7：927-933)。这些小鼠接种HCV后，可发生有较高病毒滴度的长期HCV感染(例如，来自感染的人血清)。因此，这些小鼠可以再HCV感染之前、同时、或之后给予化合物或安慰剂，病毒的复制可通过检测移植肝脏内的阴性链病毒RNA，或移植的肝细胞结节内HCV病毒蛋白表达来证实。确定病毒复制水平减少的统计显著性。
另一个小鼠HCV模型的例子涉及，将表达荧光素酶指针(链接至HCV亚基因组)的HuH7细胞系移植至SCID小鼠的皮下或直接至肝脏(见Zhu 等，抗菌剂和化疗，2006，50：3260-3268)。用化合物或安慰剂治疗小鼠，用全身影像检测和定量生物荧光信号强度。使用有效对抗HCV化合物治疗的小鼠生物荧光信号强度，比安慰剂或阴性对照治疗小鼠的强度要弱。5.5.2.5HIV
对抗HIV化合物的安全性和疗效可用本领域技术人员熟知的已建立动物模型进行体内评估。例如，通过重组经辐照的正常BALB/c小鼠和鼠SCID骨髓，并输入人外周血单核细胞，开发了Trimera小鼠HIV-1感染模型(见Ayash-Rashkovsky 等，FASEB期刊，2005，19：1149-1151)。给这些小鼠腹腔注射T-和M-翻转HIV-1实验室菌株。HIV感染后可观察到，人CD4+T细胞迅速丧失、CD4/CD8比率减小和T细胞活性增加。可将化合物给予这些小鼠，可使用本领域人员已知的标准分析法测定化合物治疗或未治疗动物的病毒复制能力。此分析的非限定性例子包括COBAS
Figure GPA00001011168301631
RT-PCR分析(Roche诊断，Branchberg，NJ)，可确定血浆病毒载量(HIV-1RNA拷贝数/毫升)；活性HIV-1病毒复制分析法，从感染的Trimera小鼠恢复的人淋巴细胞与靶T细胞(MT-2细胞)共同培养，并检测HIV依赖性合胞体的生成；以及从感染的Trimera小鼠恢复的人淋巴细胞与cMAGI指示细胞共同培养，测定HIV-1 LTR驱动的β-牛乳糖反式活化。也可以通过ELISA测定这些小鼠的抗HIV-1抗体产物的水平。其它本领域内已建立的小鼠模型也可用于检测化合物的体内抗病毒活性(见，Mosier 等，免疫学杂志，1996，8：255-262；Mosier 等，Hosp.Pract.(Off Ed)，1996，31：41-48，53-55，59-60；Bonyhadi 等，今日分子药物，1997，3：246-253；Jolicoeur 等，白血病，1999，13：S78-S80；Browning 等，美国国家科学院院刊，1997，94：14637-14641；和Sawada 等，失效药物期刊，1998，187：1439-1449)。已有关于猴免疫缺陷病毒(SIV)非人类灵长类模型的描述(见Schito等，当今HIV研究，2006，4：379-386)。5.6药物成分
任何在此描述或通过引文并入的化合物可选择的形式是，含有该化合物的合成物。
在此提供的某些实施例中，成分(包括药物成分)由化合物和成药中可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成。
在其它实施例中，此处提供的是药物成分，由有效量的化合物和成药中可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成。药物成分适用于动物疾病和/或人使用。
此处提供的药物成分可为，允许该成分提供给被试者的任何形式，所述被试者较佳的为动物，包括但不限于人、哺乳动物、或非人动物，例如牛、马、羊、猪、家禽、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，更佳的为哺乳动物，最佳的为人。
在一具体实施例和此上下文中，术语“成药可接受的载体、赋形剂或稀释剂”表示载体、赋形剂或稀释剂已经联邦管理机构或州政府批准或列于美国药典或其它普遍认可的用于动物、特别是用于人的处方。术语“载体”是指稀释剂、辅药(例如，Freund辅药(完整和不完整))，赋形剂或载体，它们共同用于治疗。此药物载体可以是灭菌的液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成物质，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油及类似物。药物成分静脉注射时，水是较佳的载体。盐溶液和和含水右旋葡萄糖和丙三醇溶液也可用作液体载体，特别是在注射液中。E.W.Martin在“Remington制药科学”中描述了适当的药物载体例子。
典型的成分和剂型由一或多种赋形剂组成。制药领域技术人员熟知适当的赋形剂，适当赋形剂的非限定性例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、防滑粉、硅凝胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇及其类似物。一种特定的赋形剂是否适合并入药物合成物或剂型中，依赖于本领域技术人员已知的多种因素，包括但不限于剂型给予患者的方式，和剂型中的具体活性成分。如果希望，合成物或一单位剂型也可以含有最少量的湿润或乳化剂、或pH缓冲剂。
无乳糖成分可构成赋形剂，该赋形剂为本领域熟知并且收录在，例如，美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。一般来说，制药兼容量和制药可接受量的无乳糖成分可构成活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。较佳的无乳糖剂型由化合物、微晶纤维素、前糊化淀粉、和硬脂酸镁组成。
此处进一步提供包含一种或多种化合物的无水药物合成物和剂型，由于水可有助于一些化合物降解。例如，在制药行业加水(例如，5％)广泛用作模拟长期储存，测定特性的方法，例如货架期或一段时间内制剂的稳定性。例如见，Jens T.Carstensen，药物稳定性：原理和实践，第二版Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379 80.事实上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，制剂中水的作用具有重大意义，由于生产、搬运、包装、储存、出货、和制剂使用经常会遇到湿气和/或潮湿的情况。
此处提供的无水成分和剂型，可使用含有成分的无水或低湿气和低湿气或低湿度条件制备。含有乳糖的化合物和剂型，和至少一种含有主要或次要胺类的化合物，最好为无水，如果预计生产、包装和/或储存期间大量接触湿气和/或潮湿环境。
应制备和储存无水合成物，这样才能维持它的无水特征。相应的，无水合成物最好使用已知可防止接触水的材料包装，这样可将它们放入适当的处方盒。适当包装的例子包括但不限于密闭的铝箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、罩板包装和垫条。
此处进一步提供含有一种或多种药剂的合成物和剂型，其中的药剂可减缓化合物的分解速率。此处提及的该药剂为“稳定剂”，它包括但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲液、或盐缓冲液。
化合物和一单位剂型的形式可以为溶液、混悬液、乳液、片剂、药丸、胶囊、粉末、缓释剂型及其类似物。口服剂型可包括标准载体，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此组合物和剂型将含有预防或治疗作用量的化合物，最好为纯化形式，连同适量的载体，以提供给予患者的适当形式。配方应适合给药方式。在一较佳实施例中，所有成分或一单位剂型已灭菌，并且为可给予受试者的适当形式，较佳的为动物受试者，更加的为哺乳动物受试者，最佳的为人受试者。
此处提供成分制成的配方与目的给药途径兼容。给药途径的例子包括但不限于肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、鼻内、经皮(局部)、跨粘膜、滑液内和直肠给药。在一具体实施例中，将成分依照常规流程制成配方，得到的合成物适用于静脉、皮下、肌内、口服、鼻内或局部给药至人类。在一较佳实施例中，一种成分依照常规流程制成配方用于人类的皮下注射。典型的，用于静脉内注射的成分为无菌等渗水缓冲溶液。必要时，合成物中可能也包括可溶性药剂和局部麻醉剂，例如，利多卡因，用以缓解注射部位的痛疼。剂型例子包括但不限于：片剂；囊片；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；软膏剂；泥敷剂(糊药)；糊剂；粉末；敷料剂；霜剂；膏药；溶液；补片；气雾剂(例如，鼻喷雾或吸入剂)；凝胶；适用于口服或粘膜给予患者的液体剂型，包括混悬剂(例如，含水或不含水的液体混悬剂，油悬于水乳剂，或水悬于油液体乳剂)，溶液，和酏剂；适用于非口服给予患者的液体剂型；和无菌固体(例如，结晶或无定型固体)，它可以在提供的液体剂型中重组，适合于注射给予患者。
本发明的成分、形状、和剂型类型，依据不同的用途将会有典型的差异。
一般说来，此处提供的合成物成分以单独或单剂型混合的形式供应，例如，冻干粉或密闭容器中的无水浓缩物，例如，指明活性药剂量的安瓿或囊。化合物通过注射给予时，它可以用含有无菌药物级水或盐的注射瓶分配。当化合物通过注射给予，提供一安瓿注射用无菌水，那么注射前就可以与成分混合。
此处提供的适合于口服的药物成分可为分散剂型，例如，但不限于片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊、和液体(例如，较佳口味的糖浆)。这些剂型含有预设量的活性成分，并可通过本领域技术人员熟知的制药方法制备。见通用Remington制药科学，第18版，Mack出版社，Easton PA(1990)。
此处提供的典型口服剂型，依照传统的药剂混合技术，将紧密掺和剂内的化合物与至少一种赋形剂结合。赋形剂可为多种形式，依赖于预期给予制剂的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂形式使用的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、芳香剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂形式使用的赋形剂例子(例如，粉末、片剂、胶囊和囊片)包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂和离解剂。
由于它们易于给药，片剂和胶囊是最佳的剂量单位形式，在此情况下使用固体赋形剂。如果要求，片剂可通过标准含水或不含水技术涂覆。此剂型可通过制药业的任何方法制备。一般说来，将活性成分和液体载体、精细分离的固体载体或两者均匀化和紧密掺和，即可制备药物合成物和剂型，如果需要然后将产品制成期望的形状。
例如，可通过压缩或成型制备片剂。将自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分在适当的机器中压缩，可选的，其中混合赋形剂，即可制成压缩片剂。将粉末化合物用惰性液体稀释剂弄湿，在适当的机器中成型，即可制成成形片剂。
此处提供的可用于口服剂型的赋形剂例子包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、和润滑剂。适合于药物成分和剂型中使用的粘结剂，包括但不限于，玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶，例如阿拉伯胶、藻朊酸钠、藻朊酸、其它海藻酸盐、粉末状黄芪胶、凝胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、纤维素醋酸盐、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、前胶凝淀粉、羟丙甲纤维素(例如，第2208号，2906号，2910号)，微晶纤维素及含它的混合物。
此处提供的适合于药物合成物和剂型使用的填充剂例子，包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、前胶凝淀粉和含它们的混合物。此处提供的粘结剂或填充剂在药物合成物或剂型中的典型重量百分比为50至99。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于按AVICEL PH 101，AVICEL PH 103 AVICEL RC 581，AVICEL PH 105(可购买自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)销售的物质，及含它们的混合物。一种具体的结合剂为微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物，它可按AVICEL RC 581销售。适合的无水或低湿气赋形剂或添加剂包括AVICEL PH 103TM和Starch 1500LM。
崩解剂也用于此处提供的合成物，可制成暴露于含水环境即崩解的片剂。含太多崩解剂的片剂在储存时可能崩解，而含量太少的片剂可能不能以预期的速率或在预期的情况下崩解。因此，应使用足量的崩解剂制成此处提供的固体口服剂型，崩解剂的量太多或太少都会对活性成分的释放造成有害的改变。基于制剂的类型，使用的崩解剂的量存在差异，本领域的普通技术人员即可辨别。典型的药物合成物中含有重量百分比为0.5至约15的崩解剂，特别是重量百分比在1至约5的崩解剂。
此处提供的药物合成物和剂型中可用的崩解剂，包括但不限于琼脂、藻朊酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羟甲淀粉钠、土豆或木薯淀粉、前凝胶淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸、其它纤维素、树胶和含它们的混合物。
可用于此处提供药物合成物和剂型的润滑剂，包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙烯乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、月桂基磺酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和含它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，Syloid二氧化硅胶(马里兰州巴尔迪摩的W.R.Grace Co.生产的AEROSIL 200)、合成硅凝固喷雾(由德克萨斯州普莱诺的Degussa Co.销售)、CAB O SIL(马萨诸塞州波士顿的Cabot Co.销售的热解二氧化硅产品)和含它们的混合物。如果使用，典型的润滑剂用量为小于它们参与合成的药物合成物或剂型质量的百分之一。
化合物可由本领域普通技术人员熟知的控释方法或给药设备给予。例子包括但不限于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566中的描述，在此它们已全部通过引文方式并入本专利。此剂型可用于提供缓释或控释一或多种活性成分，例如使用羟丙甲纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗膜、渗透系统、多层膜、微粒、脂质体、微球或它们的结合物，提供不同比率的预期释放情况。本领域普通技术人员已知的适当的控释制剂，包括此处描述的制剂，可以容易的选定用于本发明的活性成分。因此本发明包括适合于口服给药的单一单位剂型，例如，包括但不限于片剂、胶囊、软胶囊和胶囊片，它们适于控释。
所有的控释药物产品有一个共同的目标，改善药物治疗效果，使其优于它们非对照等同物所达到的效果。理想情况下，在药物治疗中使用优选设计的控释制剂，通过使用最小的药物量，在最短的时间内治愈或控制疾病状况。控释配方的优点包括延伸药物活性、减少给药频率和增加患者顺从性。此外，控释制剂可用于影响起作用时间或其它特征，例如血液药物水平，因此可影响副(例如，不良)作用的发生。
大部分控释制剂设计为，在最初时释放一定量的药物(活性成分)，它可以迅速产生预期治疗作用，随后逐渐连续释放其它部分药物，以维持延伸周期治疗或预防作用的药物水平。为了维持体内药物的这一恒定水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放，这将替代体内代谢和排除的药物的量。各种条件可刺激活性成分的控释，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理状况或药剂。
可通过各种途径给予患者非口服剂型，包括但不限于皮下、静脉内(包括静脉团注)、肌内、和动脉内。由于它们给药时，通常会绕过患者对抗污物的天然屏障，非经口剂型最好为无菌，或给予患者前能够进行灭菌。非经口剂型的例子包括但不限于，可直接注射的溶液、可直接溶解或悬浮于药用级载体注射的干燥物，可直接注射的混悬液、和乳液。
此处提供的可用于不经肠剂型的适当赋形剂是本领域技术人员熟知的。例子包括但不限于：用于注射的水USP；水合赋形剂例如，但是不限于，氯化钠注射液、林格氏(Ringer)注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、和乳酸林格氏注射液、与水混溶的赋形剂例如，但是不限于，酒精、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水合赋形剂例如，但是不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
此处提供的可增加一种或多种化合物溶解度的药剂，也可以并入此处提供的不经肠剂型。
此处提供的经皮、局部和粘膜剂型，包括但不限于，眼用溶液、喷雾、气溶胶、乳膏、洗剂、油膏、凝胶、溶液、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其它形式。例如见，Remington制药科学，第16和18版，Mack出版社，Easton PA(1980 & 1990)，和《制药剂型简介》，第4版，Lea & Febiger，费城(1985)。适合于治疗口腔内粘膜组织的剂型可制成漱口水或口内胶。此外，经皮剂型包括“药库型”或“基质型”贴片，它们可敷于皮肤一段时间，使预期量的活性成分渗入。
此处提供的可用于制成经皮、局部、和粘膜剂型的适当赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其它材料是制药领域技术人员熟知的，依赖于将要使用给定的药物合成物或剂型的特定组织。考虑到这些情况，典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷1，3二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和含它们的化合物制成的洗剂、酊剂、乳膏、乳液、凝胶或油膏，它们无毒并且为药用级。如果愿意，保湿剂或湿润剂也可加入药物合成物和剂型中。此添加成分的例子是本领域所周知的，例如见，Remington制药科学，第16和18版，Mack出版社，Easton PA(1980 & 1990)。
依赖于要治疗的具体组织，额外的成分可能先于、同时或随后用于化合物治疗组织。例如，可使用穿透促进剂辅助运送活性成分至组织。适当的穿透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇类，例如乙醇、油醇、和四氢糠醇；烷基亚砜，例如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮；各等级科利当(Povidone聚维酮，Polyvidone聚维酮)；尿素和各种水溶或不溶的糖酯类，例如吐温80(聚山梨醇酯)和司盘(Span)60(山梨醇酐单硬脂酸酯)。
也可以药物合成物或剂型的pH，或药物合成物或剂型作用的组织的pH值，改善一种或多种化合物的运送。类似的，可调整溶剂载体的极性、它的离子强度或张力以改进运送能力。也可将硬脂酸盐等药剂加入药物合成物或剂型内，有利于改变一种或多种化合物的亲水性或亲油性，改善运送情况。就此而言，在制剂中硬脂酸盐可用作脂质载体，乳化剂或表面活性剂，和运送促进剂或渗透促进剂。可使用化合物的不同的盐、水合物或溶剂进一步调整生成合成物的属性。
在某些具体实施例中，合成物可为口服、注射、或经皮剂型。在一具体实施例中，合成物为口服剂型。在另一具体实施例中，合成物为注射剂型。在另一具体实施例中，合成物为经皮剂型。5.7预防和治疗方法
本发明提供了预防、治疗和/或管理病毒感染的方法，所述方法包括将含有一种或多种化合物的药物按照需要给予被试者。在一具体实施例中，本发明提供了预防、治疗和/或管理病毒感染的方法，所述方法包括将一种或多种化合物或含有化合物的合成物，一剂预防或治疗有效量药物按照需要给予被试者。化合物或含有化合物的合成物可用于任何线病毒感染的治疗(例如，一线、二线、三线、四线或五线治疗)。
在另一实施例中，本发明涉及一种反转或重定向病毒感染受试者已改变的代谢流的方法，它通过按照需要给予人受试者有效量的一种或多种化合物或含有一种或多种化合物的合成物。例如，采用几种酶抑制化合物联合治疗病毒感染，得到有益效果，例如，协同作用、减轻副作用、较高的治疗指数。在其中一个此类实施例中，柠檬酸裂解酶抑制剂可与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)联合使用。
在具体实施例中，化合物是给予药物中唯一的活性成分，它可预防、治疗、管理或改善所述病毒感染。在某一实施例中，由一种化合物组成的合成物是唯一的活性成分。
将要使用化合物的选择取决于若干因素，包括但不限于，病毒感染的类型，患者的健康状况和年龄，以及毒性或副作用。例如，抑制酶的治疗需要核心ATP产物，例如质子ATP酶不是最佳的，除非在补偿毒性的疗程中给予；例如，使用限定药物全身分布的局部运送系统。
本发明实现了预防、治疗和/或管理病毒感染的方法，该病毒感染已没有有效的抗病毒疗法。本发明实现了预防、治疗和/或管理病毒感染的方法，该方法作为其它传统疗法的替代。
本发明也提供了预防、治疗和/或管理病毒感染的方法，所述方法包括按照需要给予被试者一种或多种化合物和一种或多种其它疗法(例如，预防或治疗药剂)。在一具体实例中，其它疗法同时在使用，或已经使用过或已知在病毒感染的预防、治疗和/或管理中有用。下文5.6.3章节描述了此疗法的非限定性实例。在一具体实施例中，将一种或多种化合物联合一种或多种下文5.6.3章节描述的疗法给予被试者。在另一实施例中，将一种或多种化合物联同支持疗法、痛疼缓解疗法、或不具有抗病毒活性的其它疗法给予被试者。
本发明的联合疗法可以顺序给予或同时给予。在一实施例中，本发明的联合疗法由一种化合物和至少一种有相同作用机制的其它疗法组成。在另一实施例中，本发明的联合疗法由一种化合物和至少一种与化合物不同作用机制的其它疗法组成。
在一具体实施例中，本发明的联合疗法通过与化合物共同起作用达到加成或协同作用，改善了化合物的预防和/或治疗作用。在另一实施例中，本发明中的联合疗法减轻了与单独使用其中一种疗法相关的副作用。
本联合疗法中的预防或治疗药剂可在同一药物合成物中给予受试者。可选的，本联合疗法中的预防或治疗药剂可在不同的药物合成物中同时给予受试者。该预防或治疗药剂可通过相同或不同的给药途径给予受试者。5.7.1患者人群
在一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予病毒感染患者。在其它一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予有病毒感染倾向或对病毒感染敏感的患者。在一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予生活在已经有或可能有病毒感染爆发区域的受试者。在一些实例中，病毒感染为潜在的病毒感染。在一实施例中，将化合物或联合疗法给予人类婴儿。在一实施例中，将化合物或联合疗法给予早产人类婴儿。在其它一些实实例中，病毒感染为主动感染。而在其它一些实施例中，病毒感染为慢性病毒感染。病毒感染类型的非限定性例子包括上述5.4.1章节提供的原因引起的感染。在一具体实施例中，病毒感染为包膜病毒感染。在一些实施例中，包膜病毒为DNA病毒。在其它实施例中，包膜病毒为RNA病毒。在一些实施例中，包膜病毒有双链DNA或RNA基因组。在其它一些实施例中，包膜病毒有单链DNA或RNA基因组。在一具体实施例中，该病毒感染人类。
在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予0至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁、10至15岁、15至20岁、20至25岁、25至30岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100岁的哺乳动物。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予有病毒感染风险的人。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予病毒感染的人。在某些实施例中，患者为0至6个月、6至12个月、1至5岁、5至10岁、5至12岁、10至15岁、15至20岁、13至19岁、20至25岁、25至30岁、20至65岁、30至35岁、35至40岁、40至45岁、45至50岁、50至55岁、55至60岁、60至65岁、65至70岁、70至75岁、75至80岁、80至85岁、85至90岁、90至95岁或95至100岁的人。在一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予人类婴儿。在其它一些实施例中，将化合物或联合疗法给予人类儿童。在其它一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予人类成人。而在其它一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予人类老人。
在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予宠物，例如，狗或猫。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予农场动物或家畜，例如，猪、牛、马、鸡等。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予鸟，例如，鸭子或鸡。
在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予处于免疫缺陷状态或免疫抑制状态或发生免疫缺陷状态或免疫抑制状态风险的灵长类动物，最佳的为人，或其它哺乳动物、例如猪、牛、马、绵羊、山羊、狗、猫和啮齿类。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予接受免疫抑制治疗或从免疫抑制治疗中恢复的被试者。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予已患有或有患癌症、AIDS、其它病毒感染、或细菌感染风险的受试者。在某些实施例中，被试者将或已经经受手术、化疗和/或放疗。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予患有胆囊纤维化、肺纤维化、或其它疾病的被试者，这使这些被试者对病毒感染敏感。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予已经接受、将要接受或已接受过组织移植的被试者。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予生活在疗养院、团体家庭(即，一个家庭有10名及以上的被试者)或监狱中的被试者。在一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予学生(例如，小学、中学、高中、大学)或接受日托的被试者。在一些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予工作在保健领域的被试者，例如医生或护士，或医院中的人员。在某些实施例中，将化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法给予怀孕或将怀孕的被试者。
在一些实施例中，在不是由化合物引起的任何不良反应或对治疗不耐受的情况发生之前，给予患者化合物、含有化合物的合成物、或联合疗法。在一些实施例中，将化合物、含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法给予难治性患者。在某些实施例中，难治性患者为标准抗病毒治疗难治的患者。在某些实施例中，有病毒感染的患者，当感染未明显根除和/或症状未显著缓解，对治疗无反应。确定一名患者是否难治，可通过本领域已知的任何体内或体外方法，用于分析感染治疗的效果，在此种环境中使用本领域接受的“难治”的含义。在各种实施例中，有病毒感染的患者，当病毒复制未减弱或有增加时，难治。
在一些实施例中，将化合物、含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法给予有发生病毒感染风险的患者，预防病毒感染的发作或复发。在一些实施例中，将化合物、含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法给予对传统疗法中的副作用敏感的患者。
在一些实施例中，将一种或多种化合物、含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法给予已证明除了化合物，其它疗法难治的患者，而且患者不再使用这些疗法。在某些实施例中，患者接受依照本发明方法的管理或治疗，就是说患者正接受抗生素、抗病毒、抗真菌、或其它生物疗法/免疫疗法的治疗。难治性患者包括年龄太小而不能使用传统疗法的患者，和尽管使用现有疗法管理或治疗，病毒感染仍复发的患者。
在一些实施例中，接受一种或多种化合物、或含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法的受试者，在接受化合物、或合成物、或联合疗法之前，未接受治疗。在其它实施例中，给予受试者一种或多种化合物、或含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法，该受试者在接受一种或多种化合物、或含有一种或多种化合物的合成物、或联合疗法之前，已接受治疗。在一些实施例中，接受一种化合物或含有化合物的合成物治疗的患者，之前的疗法难治，或之前的疗法中经历了不良副作用，或由于对受试者造成了不能接受的毒性水平而中止治疗。5.7.2给药方式
当给予受试者时，化合物最好是作为合成物的一种成分给予，该合成物可含有药用级赋形剂。合成物可以经口、或通过任何其它传统途径给予，例如，通过输液或弹丸注射，或通过上皮或粘膜皮肤内层吸收(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜)，也可以与其它生物活性药剂同时给予。可以是全身性给药，也可以是局部给药。已知有各种不同的运送系统，例如，包封在脂质体内、微粒、微囊、胶囊，并且这些系统可用于给予化合物和它们的药用级盐。
给药方法包括但不限于肠胃外、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、或局部，特别是耳朵、鼻子、眼睛或皮肤。给药方式留待从业者酌情处理。在大部分例子中，给药将使化合物释放进入血流。
在具体实施例中，可能希望局部给予化合物。它实现的方式有，但是不限于此，通过局部注射、局部涂敷，例如，连同伤口敷料、通过注射、通过导管方式、通过栓剂方式、或通过植入方式，所述植入物为多孔、非多孔、或胶状物，包括膜，例如硅橡胶膜、或纤维。
在某些实施例中，可能希望通过任何适当的途径将化合物引入中枢系统，包括心室内、鞘内和硬膜外注射。心室内注射可通过一根心室内导管，例如，连接至储液池(例如Ommaya储液池)。
也可以采用肺部给药，例如，吸入器或雾化器，且制剂中含有雾化剂，或通过在碳氟化合物或人工肺表面活性剂中灌注。在某些实施例中，化合物制成栓剂，其中加入了额外的粘合剂和赋形剂(例如甘油三酯)。
在有皮肤症状的病毒感染中，可以局部给予化合物。类似的，在眼部有症状的病毒感染中，可以在眼部给予化合物。
在另一实施例中，化合物通过小泡给药，特别是微脂粒(见Langer，1990，科学249：1527 1533；Treat 等，利用微脂粒治疗感染疾病和细菌感染，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，纽约，第353-365页(1989)；Lopez Berestein，ibid.，第317-327页；见通常出处同上)。
在另一实施例中，化合物在控释系统中运送(例如见，Goodson，控释在医学中的应用，如上，vol.2，pp。115 138(1984))。可使用Langer，1990，科学249：1527 1533综述中讨论的控释系统的例子。在一实施例中，可使用泵(见Langer，如上；Sefton，1987，CRC生物医学工程述评14：201；Buchwald 等，1980，外科学88：507；Saudek 等，1989，新英格兰医学期刊.321：574)。在另一实施例中，可使用聚合物(见控释的医学应用，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，佛罗里达(1974)；控释药物的生物相容性，药物产物设计和性能，Smolen和Ball(篇者)，Wiley，纽约(1984)；Ranger和Peppas，1983，高分子科学综述与高分子化学期刊23：61；也见Levy等，1985，科学228：190；During 等，1989，神经病学纪事.25：351；Howard 等，1989，神经外科期刊71：105)。在一具体实施例中，将含有化合物的控释系统置于非常接近病毒感染组织的地方，以预防、处理和/或管理。依照这一实施例，如果是全身给药，控释系统非常接近感染部位，将仅使一小部分需要的化合物剂量进入病患处。
在某些实施例中，较佳的是通过病毒感染的天然途径给予化合物，化合物具有对抗该病毒的抗病毒活性。例如，可能希望通过任何适当的途径给予本发明中的化合物至肺，以治疗或预防呼吸道病毒感染(例如，流感病毒)。也可以采用肺部给药，例如，通过使用吸入器或雾化器，和含有雾化剂的配方用作喷雾。5.7.3与化合物共同使用的药剂
可与化合物共同使用以预防、治疗和/或管理病毒感染的治疗或预防药剂包括但不限于，小分子、合成药物、肽(包括环肽)、多肽、蛋白、核酸(例如，DNA和RNA核苷酸，包括但不限于，反义核苷酸序列、三链、RNAi、和编码生物活性蛋白的核苷酸序列、多肽或肽)、抗体、合成或天然无机分子、模拟剂和合成或天然有机分子。此药剂的具体例子包括但不限于，免疫调节剂(例如，干扰素)、抗炎剂(例如，肾上腺皮质激素，皮质类固醇(例如，倍氯米松，布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、曲安西龙、甲泼尼龙、强的松龙、强的松、氢化可的松)、糖皮质激素、类固醇和非甾体抗炎药(例如，阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和COX-2抑制剂)、痛疼缓解剂、白三烯拮抗剂(例如，盂鲁司特、甲基黄嘌呤、扎鲁司特和齐留通)、β2-拮抗剂(例如，沙丁胺醇、biterol、菲诺特罗、新异丙肾上腺素、奥西那林、吡布特罗、沙丁胺醇、特普他林福莫特罗、沙美特罗、和沙丁胺醇特普他林)、抗胆碱药(例如，异丙托溴铵和氧托溴铵)、硫代磺胺吡啶、青霉胺、氨苯砜、抗组胺、抗疟疾药(例如，羟氯喹)、抗病毒剂(例如，核苷类似物(例如，齐多夫定、阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷和三唑核苷)、膦甲酸钠、金刚烷胺、金刚烷乙胺、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、和AZT)和抗生素(例如，更生霉素(之前称为放线菌素)、博来霉素、红霉素、青霉素、光神霉素、和氨曲霉素(AMC))。
任何已知有效的疗法、或任何已用于或正用于预防、管理、和/或治疗病毒感染的疗法，或可与此处描述的依照本发明的化合物联合使用的疗法。例如见Gilman 等，Goodman和Gilman′s：治疗的药理学基础，第10版，McGraw-Hill，纽约，2001；Merck诊断和治疗手册，Berkow，M.D.等。(eds.)，第17版，Merck Sharp & Dohme研究实验室，Rahway，NJ，1999；Cecil医学教科书，第20版，Bennett和Plum(编者)，W.B.Saunders，Philadelphia，1996，和医师案头参考书(第61版1007)用于治疗相关的资料(例如，预防或治疗药物)，已用于或正用于预防、治疗和/或管理病毒感染。5.7.3.1抗病毒药剂
可与化合物共同使用的抗病毒药剂包括但不限于，非核苷酸反转录酶抑制剂，核酸反转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂和融合抑制剂。在一实施例中，从含有金刚烷胺、奥司他韦磷酸盐、金刚烷乙胺和扎那米韦中选择抗病毒药剂。在另一实施例中，抗病毒药剂为非核苷反转录酶抑制剂，它选自含有地拉韦啶、依法韦伦、和奈韦拉平的组。在另一实施例中，抗病毒药剂为核苷反转录酶抑制剂，它选自含有阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦DF、扎西他滨、和齐多夫定的组。在另一实施例中，抗病毒药剂为蛋白酶抑制剂，它选自含有安瑞那韦、阿扎那韦、fosamprenavir、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦的组。在另一实施例中，抗病毒药剂为融合抑制剂，例如恩夫韦地。
此外，用于和化合物联合使用的抗病毒药剂的非限定性例子如下：利福平，核苷反转录酶抑制剂(例如，AZT、ddI、ddC、3TC、d4T)，非核苷反转录酶抑制剂(例如，地拉韦啶依法韦伦、奈韦拉平)，蛋白酶抑制剂(例如，aprenavir、茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦)，碘苷、西多福韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、金刚烷胺和帕利珠单抗。其它抗病毒药剂的例子包括但不限于，醋孟南、阿昔洛韦、阿昔洛韦钠、阿德福韦、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸金刚烷胺、阿拉诺丁、阿立酮、阿替韦啶甲磺酸盐、阿夫立定、西多福韦、西潘茶碱、盐酸阿糖胞苷、地拉韦啶甲磺酸盐、地昔洛韦、地达诺新、二恶沙利、依度尿苷、恩韦拉登、恩韦胯、泛昔洛韦、盐酸法莫汀、非西他滨、非阿尿苷、磷利酯、膦甲酸钠、膦乙酸钠、更昔洛韦、更昔洛韦钠、碘苷、乙氧丁酮醛、拉米夫定、洛布卡韦、盐酸美漠汀、甲吲噻腙、奈韦拉平、奥司他韦磷酸盐、喷昔洛韦、吡罗达韦、利巴韦林、盐酸金刚烷乙胺、甲磺酸沙奎那韦、盐酸索金刚胺、索立夫定、维斯托隆、司他夫定、盐酸替洛隆、三氟尿苷、盐酸伐昔洛韦、阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷钠、韦罗胯、扎西他滨、扎那米韦、齐多夫定、和净韦胯。5.7.3.2抗菌剂
包括抗菌剂在内的抗生素药剂，可与化合物共同使用的例子包括但不限于，氨基糖苷类抗生素、糖肽类、酰胺醇抗生素、袢霉素抗生素、头孢菌素、头霉素恶唑烷酮、青霉素、喹诺酮、加明链霉素、四环素和含它们的类似物。在一些实施例中，抗生素与化合物联合给予，以预防和/或治疗细菌感染。
在一具体实施例中，化合物与其它蛋白合成抑制物共同使用，它们的例子包括但不限于，链霉素、新霉素、红霉素、碳霉素和螺旋霉素。
在一实施例中，抗菌剂从含有氨苄青霉素、阿莫西林、环丙沙星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、青霉素G、链霉素、磺胺和万古霉素的组中选择。在另一实施例中，抗菌剂从含有阿奇霉素、头孢尼西、头孢替坦、头孢菌素、头霉素、氯四环素、克拉霉素、氯林肯霉素、环丝氨酸、达福普丁、强力霉素、红霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、氧四环素、奎奴普丁、利福平、大观霉素、和甲氧苄氨嘧啶的组中选择。
此外，用于和化合物联合使用的抗菌剂的非限定性例子如下：氨基糖甙抗生素(例如，阿泊拉霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁苷菌素、地贝卡星、新霉素、新霉素、十一碳烯酸盐、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索霉素、和大观霉素)、酰胺醇抗生素(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟甲砜霉素和甲砜霉素)、袢霉素抗生素(例如，利福米特和利福平)、碳头孢烯类(例如，氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如，比阿培南和亚胺培南)、头孢菌素(例如，头孢克洛、头孢拉定、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、和头孢匹罗)、头霉素类(例如，头孢拉宗、头孢美唑、和头孢米诺)、叶酸类似物(例如，甲氧苄氨嘧啶)、糖肽类(例如，万古霉素)、林可胺类(例如，氯林肯霉素和林肯霉素)、大环内酯类(例如，阿奇霉素、碳霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素和醋硬脂红霉素)、内酰胺类(例如，氨曲南、卡芦莫南、和替吉莫南)、硝基呋喃类(例如，呋喃他酮和呋唑氯胺)、氧头孢烯类(例如，氟氧头孢和拉氧头孢)、唑烷酮类(例如，利奈唑胺)、青霉素(例如，氮卓西林、匹伏氮卓西林、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉素酸、苄基青霉素钠、依匹西林、芬贝西林、氟氯青霉素、penamccillin、青霉素G乙胺酯、o苯明青霉素、青霉素0、青霉素V、苄星青霉素V、海巴青霉素V、青哌环素、和青霉素钾)、喹诺酮和含它的类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、氟甲喹、[grepafloxacin]、左氧氟沙星和莫西沙星)、链阳性菌素(例如，奎奴普丁和达福普丁)、磺胺类药(例如，乙酰磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、诺丙磺胺、酞磺胺醋酰、磺胺柯定和磺胺西汀)、砜类(例如，地百里砜、葡糖砜钠、和苯丙砜)和四环素类(例如，阿哌环素、氯四环素、氯莫环素、和地美环素)。其它例子包括环丝氨酸、莫匹罗星、薯球蛋白安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、粘菌素、持久杀菌素、恩维酶素、和2，4二氨基嘧啶(例如，溴莫普林)。5.7.4给药的剂量和频率
可使用标准临床技术确定能够有效预防、治疗和/或管理病毒感染的化合物、或含化合物合成物的量。可选择体外或体内分析法帮助确定最佳的剂量范围。将要使用药物的精确剂量也依赖于，例如，给药途径、发明类型和感染的严重程度，确定精确剂量时也应依照从业者对每名患者或受试者情况的判断。
在一些实施例中，化合物的剂量通过动物试验中未观察到不良反应的有效剂量(NOAEL)外推而确定。这一外推剂量可用于确定人临床试验的最大推荐起始剂量。例如，可从NOAEL外推确定人的等效剂量(HED)。典型情况下，基于标准化体表面积的剂量(即毫克/平方公尺)，从非人类动物的剂量外推HED。在一具体实施例中，在小鼠、仓鼠、大鼠、雪貂、豚鼠、兔、狗、灵长类、灵长类(猴子、绒猴、松鼠、狒狒)、微型猪或迷你猪中确定NOAEL。使用NOAEL和从它外推以确定人等效剂量的讨论见制药业估计成人健康志愿者治疗目的初步临床试验中最大安全起始剂量指南，美国保健与人类食品和药品服务管理中心药品评估与研究部(CDER)，药理学与毒性，2005年7月。在一实施例中，化合物或含它的合成物给药剂量在1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、1年、2年、3年、4年或更久的时间段内低于NOAEL的人体等效剂量(HED)。
在某些实施例中，人体受试者的剂量疗程可从动物模型研究中外推，使用10％动物死亡的剂量(LD10)。一般情况下，I期临床试验的初始剂量是基于临床前试验。临床前试验药物毒性的标准指标为由于治疗而死亡动物的百分比。本领域人员熟知动物研究LD10与人类最大耐受剂量(MTD)间的关系，调整体表面积，基于此外推人类起始剂量。在一些实施例中，一种动物模型的剂量相互关系可使用转换系数(基于每平方米体表面积的毫克量)转换后用于其它动物，包括人类，相关描述见于Freireich 等，癌症化疗。Rep.，1966，50：219-244.体表面积可从患者高度和体重做出近似估计。例如见，科学表，精化制药，Ardley，N.Y.，1970，537。在某些实施例中，体表面积的调整包括主体因素，例如表面积、体重、代谢、组织分布、吸收率和排泄率。此外，给药途径、赋形剂的使用和具体的疾病或病毒靶也是应考虑的因素。在一实施例中，标准保守开始剂量为鼠科LD10的十分之一，如果其它物种(例如，狗)对化合物更敏感，剂量还可能会更低。在其它实施例中，标准保守起始剂量为鼠科动物LD10的1/100、1/95、1/90、1/85、1/80、1/75、1/70、1/65、1/60、1/55、1/50、1/45、1/40、1/35、1/30、1/25、1/20、1/15、2/10、3/10、4/10或5/10。在其它实施例中，人的化合物起始剂量低于从动物模型研究外推的剂量。在其它实施例中，人的化合物起始剂量高于从动物模型研究外推的剂量。本领域技术人员熟知在相对低的活性合成物剂量水平起始给药，并按照需要增加或减少剂量，以达到预期效果，同时毒性最小。
化合物或合成物的典型剂量包括，受试者或样品每千克重量给予毫克或微克的药物量(例如，每千克约1微克至每千克约500毫克，每千克约5微克至每千克约100毫克，或者每千克约1微克至每千克约50微克)。在具体实施例中，日剂量至少50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、250毫克、500毫克、750毫克或至少1克。
在一实施例中，剂量浓度为0.01至5000毫摩、1至300毫摩、10至100毫摩和10毫摩至1摩。在另一实施例中，剂量浓度为至少5微摩、至少10微摩、至少50微摩、至少100微摩、至少500微摩、至少1毫摩、至少5毫摩、至少10毫摩、至少50毫摩、至少100毫摩或至少500毫摩。
在一实施例中，剂量浓度为0.01至5000毫摩、1至300毫摩、10至100毫摩和10毫摩至1摩。在另一实施例中，剂量浓度为至少5微摩、至少10微摩、至少50微摩、至少100微摩、至少500微摩、至少1毫摩、至少5毫摩、至少10毫摩、至少50毫摩、至少100毫摩或至少500毫摩。在一具体实施例中，剂量为按患者体重计算0.25微克/千克或以上，较佳的为0.5微克/千克或以上、1微克/千克或以上、2微克/千克或以上、3微克/千克或以上、4微克/千克或以上、5微克/千克或以上、6微克/千克或以上、7微克/千克或以上、8微克/千克或以上、9微克/千克或以上、或10微克/千克或以上、25微克/千克或以上、较佳的为50微克/千克或以上、100微克/千克或以上、250微克/千克或以上、500微克/千克或以上、1微克/千克或以上、5微克/千克或以上、6微克/千克或以上、7微克/千克或以上、8微克/千克或以上、9微克/千克或以上或10微克/千克或以上。
在另一实施例中，剂量为5毫克，较佳的为10毫克、50毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、400毫克、500毫克、550毫克、600毫克、650毫克、700毫克、750毫克、800毫克或以上的单位剂量。在另一实施例中，剂量为范围从约5毫克至约100毫克、约100毫克至约200微克、约150毫克至约300毫克、约150毫克至约400毫克、250微克至约500毫克、约500毫克至约800毫克、约500毫克至约1000毫克、或约5毫克至约1000毫克的单位剂量。
在某些实施例中，口服给药的适当剂量范围为0.001毫克至约500毫克化合物/千克体重/天。在本发明的一些具体实施例中，口服剂量为约0.01毫克至约100毫克/千克体重/天、约0.1毫克至约75毫克/千克体重/天、或约0.5毫克至5毫克/千克体重/天。此处描述的剂量总量是指给予的总量，也就是说，如果给予的是一种以上的化合物，那么在一些实施例中，剂量对应的是总的给予量。在一具体实施例中，口服合成物中含有本发明化合物的质量为10％至约95％。
静脉内(i.v.)注射的适当剂量范围为约0.01毫克至约100毫克/千克体重/天、约0.1毫克至约35毫克/千克体重/天、和约1毫克至10毫克/千克体重/天。在一些实施例中，鼻内给药的适当剂量范围为0.01微微克/千克体重/天至约1毫克/千克体重/天。栓剂通常含有约0.01毫克至约50毫克本发明化合物/千克体重/天，其中活性成分的质量范围约为0.5％至约10％。
皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮给药或吸入给药的推荐剂量范围为约0.001毫克至约500毫克/千克体重/天。局部给药的适当剂量范围为约0.001毫克至约50毫克，依赖于给药的面积。有效剂量可由体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推而得。此动物模型和系统为本领域所熟知。
在另一实施例中，给予受试者一剂或多剂预防或治疗有效量的化合物或合成物，其中每一剂的预防或治疗有效量不相同。在另一实施例中，给予受试者一剂或多剂预防或治疗有效量的化合物或合成物，其中给予所述受试者的预防或治疗有效量按照治疗进展增加，例如，0.01微克/千克、0.02微克/千克、0.04微克/千克、0.05微克/千克、0.06微克/千克、0.08微克/千克、0.1微克/千克、0.2微克/千克、0.25微克/千克、0.5微克/千克、0.75微克/千克、1微克/千克、1.5微克/千克、2微克/千克、4微克/千克、5微克/千克、10微克/千克、15微克/千克、20微克/千克、25微克/千克、30微克/千克、35微克/千克、40微克/千克、45微克/千克或50微克/千克。在另一实施例中，给予受试者一剂或多剂预防或治疗有效量的化合物或合成物，其中给予所述受试者的预防或治疗有效量按照治疗进展增加，例如，0.01微克/千克、0.02微克/千克、0.04微克/千克、0.05微克/千克、0.06微克/千克、0.08微克/千克、0.1微克/千克、0.2微克/千克、0.25微克/千克、0.5微克/千克、0.75微克/千克、1微克/千克、1.5微克/千克、2微克/千克、4微克/千克、5微克/千克、10微克/千克、15微克/千克、20微克/千克、25微克/千克、30微克/千克、35微克/千克、40微克/千克、45微克/千克或50微克/千克。
在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒基因组复制的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在其它实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒基因组复制的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒基因组复制的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、或2至5倍、2至10倍、5至10倍或5至20倍。
在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒蛋白合成的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在其它实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒蛋白合成的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒蛋白合成的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、或2至5倍、2至10倍、5至10倍或5至20倍。
在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒感染的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在一些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒感染的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、或2至5倍、2至10倍、5至10倍、或5至20倍。
在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒复制的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在一些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒复制的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、或2至5倍、2至10倍、5至10倍、或5至20倍。在其它一些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒复制的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为10为底1的对数、1.5的对数、2的对数、2.5的对数、3的对数、3.5的对数、4的对数、4.5的对数、5的对数或更多。
在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒传播至其他个体能力的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒传播至被试者其他细胞、组织或器官能力的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。
在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒诱导脂质合成的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在其它实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒诱导脂质合成的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为20％至25％、较佳的为至少25％至30％、至少30％至35％、至少35％至40％、至少40％至45％、至少45％至50％、至少50％至55％、至少55％至60％、至少60％至65％、至少65％至70％、至少70％至75％、至少75％至80％或多达至少85％。在某些实施例中，给予受试者可有效抑制或减少病毒诱导脂质合成的化合物或合成物，使用此处描述的分析法或其它本领域技术人员熟知的分析方法确定的相对于阴性对照的量至少为1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、20倍、或2至5倍、2至10倍、5至10倍或5至20倍。
在某些实施例中，每天、每隔一天、每隔几天、每三天、每周一次、每周两次、每周三次、或每两周一次给予受试者一剂化合物或合成物。在其它一些实施例中，每天、每隔几天、每隔一天、每周一次、或每两周一次给予受试者二剂、三剂或四剂化合物或合成物。在一些实施例中，在2天、3天、5天、7天、14天、或21天中给予受试者一剂或多剂化合物或合成物。在某些实施例中，在1个月、1.5个月、2个月、2.5个月、3个月、或4个月、5个月、6个月或更长的时间内中给予受试者一剂化合物或合成物。
已经或正用于预防、治疗和/或管理病毒感染的预防或治疗药剂的量，可使用临床医师的参考资料确定，例如，医师桌上参考手册(第61版，2007)。低于已经或正在使用的预防、治疗和/或管理感染的药物剂量，与一种或多种化合物或合成物联合使用。
已经批准可用于除了预防、治疗或管理病毒感染的化合物，可使用临床医师的参考资料立即确定安全剂量范围，例如，医师桌上参考手册(第61版，2007)。
提供上述给药时间表仅是为了作为例证说明，不应作为限定。本领域的普通技术人员能立即明白所有的剂量均在本发明的范围内。
在一实施例中，Orlistat(也按商标名
Figure GPA00001011168301861
销售)按照120毫克胶囊、每日三次与含脂饮食共同服用。不受理论的限制，Orlistat剂量高于120毫克时未显示出对此适应症的任何额外益处，剂量高达每日一次800毫克和每日3次400毫克时，未显示出不良副作用。
在某些实施例中，将具有(I)结构的化合物以固体剂型给予，例如，胶囊。
在其它一些实施例中，给予剂量从约100毫克至约800毫克的(I)结构化合物。在一具体实施例中，给予剂量120毫克、400毫克或800毫克的(I)结构化合物。
在其它实施例中，每日一次、两次或三次给予(I)结构的化合物。
在一具体实施例中，每日三次给予120毫克(I)结构化合物的胶囊。(I)结构化合物可与膳食同时服用，例如，含脂饮食。
在一实施例中，(II)结构化合物的给药剂量范围为，0.001微克/千克至约50微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(II)结构化合物的给药剂量范围为，0.01微克/千克至约25微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(II)结构化合物的给药剂量范围为，0.1微克/千克至约10微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(II)结构化合物的给药剂量范围为，50微克/千克至约100微克/千克/天。
在另一实施例中，(II)结构化合物的给药剂量为低于0.001微克/千克/天。
在一实施例中，(III)结构化合物的给药剂量范围为，0.001微克/千克至约100微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(III)结构化合物的给药剂量范围为，0.01微克/千克至约50微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(III)结构化合物的给药剂量范围为，10微克/千克至约30微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(III)结构化合物的给药剂量范围为，50微克/千克至约100微克/千克/天。
在另一实施例中，(III)结构化合物的给药剂量为低于0.001微克/千克/天。
在一实施例中，(IV)结构化合物的给药剂量范围为，0.001微克/千克至约100微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(IV)结构化合物的给药剂量范围为，0.01微克/千克至约50微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(IV)结构化合物的给药剂量范围为，10微克/千克至约30微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(IV)结构化合物的给药剂量范围为，50微克/千克至约100微克/千克/天。
在另一实施例中，(IV)结构化合物的给药剂量为低于0.001微克/千克/天。
在一实施例中，(VI)结构化合物的给药剂量范围为，0.001微克/千克至约50微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(VI)结构化合物的给药剂量范围为，0.01微克/千克至约25微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(VI)结构化合物的给药剂量范围为，0.1微克/千克至约10微克/千克体重/天。
在另一实施例中，(VI)结构化合物的给药剂量范围为，50微克/千克至约100微克/千克/天。
在另一实施例中，(VI)结构化合物的给药剂量为低于0.001微克/千克/天。
在另一实施例中，经口给予(VI)结构化合物的胶囊，剂量范围为0.25毫克至约500毫克。
在另一实施例中，经口给予(VI)结构化合物的片剂，剂量范围为0.25毫克至约500毫克。
在另一实施例中，经口给予(VI)结构化合物的混悬剂，剂量范围为0.25毫克至约500毫克。
在另一实施例中，以吸入气雾剂形式给予(VI)结构化合物，剂量范围为0.10毫克至约100毫克。
在另一实施例中，给予(VI)结构化合物的栓剂，剂量范围为10毫克至约500毫克。
在另一实施例中，静脉注射(VI)结构化合物，剂量范围为0.1毫克/毫升至约100毫克/毫升。
在一实施例中，给予(VIII)结构化合物，剂量范围为1毫克至约100毫克/天。
在另一实施例中，给予(VIII)结构化合物，剂量范围为1毫克至约10毫克/天。
在另一实施例中，经口给予(VIII)结构化合物的片剂，剂量范围为1毫克至约100毫克。
在另一实施例中，经口给予(VIII)结构化合物的胶囊，剂量范围为1毫克至约100毫克。
在另一实施例中，经口给予(VIII)结构化合物的香囊，剂量范围为1毫克至约100毫克。
在另一实施例中，注射(VIII)结构化合物，剂量范围为1毫克至约100毫克。
在一实施例中，给予(XIII)结构化合物，剂量范围为10微克/千克/天至约100微克/千克/天。
在另一实施例中，以口服(例如，片剂)或不经肠剂型给予(XIII)结构化合物。
在另一实施例中，以含有约2微克至约1000毫克(XIII)结构化合物固体剂型给予(XIII)结构化合物。在一具体实施例中，以含有约500毫克(XIII)结构化合物固体剂型给予(XIII)结构化合物。
在一实施例中，给予(XIV)结构化合物，剂量范围为0.5微克/千克至约100微克/千克。
在另一实施例中，经口或全身给予(XIV)结构化合物。
在一实施例中，给予(XV)结构化合物，剂量范围为1微克/千克至约100微克/千克。在一具体实施例中，给予(XV)结构化合物，剂量为10微克/千克。
在另一实施例中，以液体剂型腹膜内给予(XV)结构化合物。在一具体实施例中，以液体剂型腹膜内给予浓度为10微克/千克的(XV)结构化合物。
在一实施例中，每日给予(XVI)结构化合物，剂量范围为5微克/千克至约200微克/千克体重。在另一实施例中，每日给予(XVI)结构化合物，剂量范围为10微克/千克至约100微克/千克体重，每日给予一剂或多剂。
在一具体实施例中，给予人TOFA化合物，剂量范围为500毫克/天至约1,000毫克/天。
在另一实施例中，给予啮齿动物AAC抑制剂化合物，例如，TOFA，剂量为150微克/千克/天，达到血浆水平约75微摩(或近似30微克/毫升)。在某一实施例中，给予人AAC抑制剂化合物，例如TOFA，剂量近似为1,500毫克/天(基于BSA)。在一具体实施例中，给予人AAC抑制剂化合物，例如TOFA，剂量范围为约1,000毫克/天至约1,500毫克/天(基于BSA)。在另一实施例中，给予人AAC抑制剂化合物，例如TOFA，剂量范围为约1,500毫克/天至约2,000毫克/天(基于BSA)。在具体实施例中，给予人ACC抑制剂化合物，例如，TOFA，其中组织中化合物的浓度，例如，肺组织或肝组织，高于血浆中化合物的浓度。在一些实施例中，给予人ACC抑制剂化合物，例如，TOFA，其中肺组织中化合物的浓度高于血浆中化合物浓度约1.5倍或约2倍或约3倍或约4倍或约5倍。在具体实施例中，给予人ACC抑制剂化合物，例如，TOFA，其中肺组织中化合物的浓度高于血浆中化合物浓度约3倍。在某些实施例中，给予人ACC抑制剂化合物，例如，TOFA，其中肝组织中化合物的浓度高于血浆中化合物浓度的约5倍或约10倍或约15倍或约20倍或约25倍或约30倍或约35倍或约40倍或约50倍。在具体实施例中，给予人ACC抑制剂化合物，例如，TOFA，其中肝组织中化合物的浓度高于血浆中化合物浓度约30倍。5.7.5细胞培养中使用
本发明提供将化合物作为细胞培养相关产品成分，预期它具有抗病毒活性。在一实施例中，将一种或多种化合物添加至细胞培养基。在某些实施例中，将已证明毒性太大而不用于受试者的化合物添加至细胞培养相关产物，例如培养基。6.实例
生物试剂和细胞培养将MRC-5纤维母细胞(ATCC)在含7.5％乳牛血清和4.5克/升葡萄糖的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。均用BADwt感染人巨细胞病毒，BADwt源自HCMV的AD169菌株细菌人造染色体(BAC)群落(见Giaever 等，自然418，387(2002年7月25日))。将BAC插入无任何病毒序列缺失的HCMV基因组，并用共转录CRE重组酶切割，该酶在loxP部位调节重组，它在侧面与BAC相接，只剩loxP部位在病毒菌落中。将这一菌落在各种分析中进行测试，通常显示野生型AD169显型。
在所有的代谢试验中，纤维母细胞在10-cm培养皿中生长至融合，使每皿的细胞达～1.5x106。融合后培养3-5天，移除含血清的培养基，加入不含血清的培养基，将细胞在无血清DMEM中保存24小时，之前证明这可以使细胞同步在细胞周期的G0期(Munger等，PLoSPathog 2，e132(2006年12月15日))。在多达3.0pfu/细胞中，细胞模拟感染或感染HCMV。在2个小时的吸收周期后，抽出接种液，加入新鲜的无血清DMEM。为了测定在存在代谢抑制剂中生长的HCMV，通过对MRC-5细胞的标准空斑分析测定病毒滴度。
将取自ATCC的Madin-darby犬肾上皮细胞(MDCK细胞)在含7.5％乳牛血清和4.5克/升葡萄糖的DMEM中培养。在含0.2％BSA、0.01％CaCl2、0.01％MgCl2、1微克/毫升胰蛋白酶(Worthington)和0.1％FBS的DMEM中，MDCK细胞感染A/WSN/33流感菌株(ATCC)。为了测定流感病毒A在存在代谢抑制剂中的生长，通过对MDCK细胞的标准空斑分析测定病毒滴度。
代谢流试验和代谢物提取为了限制代谢流试验期间的试验伪迹，引入代谢扰动尽可能少的标记营养细胞是非常重要的。由于我们发现基质和细胞中某些代谢物的水平随时间变化(Munger 等，PLoS病理学2，e132(2006年12月15日))，将模拟和HCMV感染培养物的基质抽出，并在感染后置于新鲜DMEM(含10毫摩HEPES)中24小时，并在感染后47小时再次置入其中，以预防在引入标记时新鲜基质引入的代谢变化。感染后48小时，将模拟的基质和HCMV感染的培养物抽出，在t＝0时间点替换为含4.5克/升12C葡萄糖的DMEM(含10毫摩HEPES)，或在其它时间点替换为含4.5克/升普遍13C标记葡萄糖(Cambridge同位素，http://www.isotope.com/)的DMEM(含10毫摩HEPES)。加入乙醇∶水80∶20(80％乙醇)萃取代谢物，在-75℃的t＝0时间点迅速加入，或孵育0.5、1、2、5、15、30、60、或120分钟后迅速加入。代谢淬灭后，在干冰上将细胞从塑料组织培养皿中刮除。将获得的细胞混悬液涡旋，在6000×g离心5分钟，在-75℃用80％乙醇再次提取两次。将这三组提取物混合后，在氮气中将样品完全干燥，溶解于220微升50％乙醇，在13,000×g离心5分钟以去除碎片，用下述LC-MS/MS法轮流分析病毒感染和模拟感染的样品(以避免由于不同的处理时间，不稳定化合物在测定中造成的人工伪迹)。从基质中取样用于代谢物提取时，取得基质并与一体积-75℃100％乙醇混合，制成80∶20乙醇∶基质混合物。然后将基质样品如上所述，离心、干燥和再混悬。
测定代谢物浓度通过质谱测定代谢物绝对量需要加入内标准。重同位素标准物非常昂贵，不适合于对众多相关代谢物的测定。为了跨越这一障碍，我们用13C重组了纤维母细胞的代谢网络，并使用12C-代谢物作为内标准。为了达到这一目标，我们在双倍DMEM缺陷的12C-葡萄糖和12C-谷氨酰胺中培养原代纤维母细胞～3次传代倍增，但是用13C-葡萄糖和13C-谷氨酰胺补充至初始水平。碳置换的效果列于表S1。在融合状态下孵育细胞3天，用上述预期含13C-葡萄糖和13C-谷氨酰胺的DMEM基质指示血清饥饿和感染。在表S4指出的浓度下，将含12C-代谢物内标准的-75℃80％乙醇加入，收获细胞。为了对代谢物进行定量，测定12C-内标准和13C-代谢库的SRM峰值高度。基于特定内标准的峰值高度、起始内标准浓度和原始13C置换效率，计算代谢物库浓度。结果为三组独立感染的均值。
为了测定各种代谢物的摄入和排除，从未培养的基质，或模拟或HCMV感染的培养物中在感染后44小时起，及随后的0.5、1、2、4、6、8小时取样。结果为6组独立感染物的均值。为了获取葡萄糖摄入量，使用标准血糖测试仪测定细胞培养基中葡萄糖浓度的变化。断裂较差的乳酸盐在单离子模式下测定(SIM)，而谷氨酰胺、天冬氨酸盐和谷氨酸盐的水平则通过下述SRM峰值高度测定。用于乳酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐的已知浓度13C内标准加入80％甲醇萃取溶剂(Cambridge同位素，http://www.isotope.com)。
糖酵解和戊糖磷酸酶通路评估如Lee 等，美国生理学期刊274，E843(May，1998)的描述，已进行了大量糖酵解和戊糖磷酸酶通路间碳流量相关性的评估。具体来说，模拟或病毒感染MRC5细胞48小时后，吸取组织培养基，加入含30％1，2-C13-葡萄糖和70％C12葡萄糖(4.5克/升总葡萄糖)的DMEM。孵育4小时后，如上所述提取细胞，并通过质谱分析1-C13-乳酸盐和1，2-C13-乳酸盐的相对水平。通过氧化戊糖磷酸盐通路的乳酸盐产物的相对比率，等于1-C13-乳酸盐标记的乳酸盐与1-C13-乳酸盐和1，2-C13-乳酸盐之和的比值。用自然生成的碳-13同位素丰度，1.1％，纠正1-C13-乳酸盐的量。
评估丙酮酸盐对TCA循环中氧化和羧化的贡献。基于丙酮酸盐氧化至乙酰辅酶A时，丙酮酸盐的第三个碳将释放为CO2，而丙酮酸盐羧化时，不会发生这种情况。模拟或病毒感染MRC5细胞48小时后，吸取组织培养基，加入含100％3-C13-葡萄糖的DMEM。在含3-C13-葡萄糖的DMEM中孵育6小时后，提取细胞代谢物，并按上述方法处理。用天然同位素丰度和不完全标记3-碳糖酵解化合物，纠正3-C13标记TCA组分的相对量(如果细胞仅氧化3-C13-葡萄糖，仅有50％的三碳糖酵解成分将从葡萄糖收到3-碳)。
LC-MS/MS仪器采用LC-10A HPLC系统(Shimadzu，http://www.shimadzu.com)进行阳性模式LC-MS/MS，该系统为Luna氨丙基柱(100毫米×1毫米粒度3-μm或250毫米x 2粒度5-微摩产自Phenomenex，http://www.phenomenex.com)耦合至质谱中。LC参数如下：自动取样温度：4℃；注射体积：20微升；柱温度：15℃；和流速：100毫米柱为50微升/分钟，250毫米柱为150微升/分钟。两个柱的LC溶剂均为溶剂A：20毫摩醋酸铵+20毫摩氢氧化铵于95∶5水∶乙腈中(pH 9.45)；溶剂B：乙腈。100毫米柱的梯度如下：t＝0，85％B；t＝12，0％B；t＝24，0％B，t＝26，85％B，t＝40，85％B，250毫米柱为：t＝0，85％B；t＝15分钟，0％B；t＝28分钟，0％B；t＝30分钟，85％B；t＝40分钟，85％B；阴性模式-t＝0，85％B；t＝15分钟，0％B；t＝38分钟，0％B；t＝40分钟，85％B；t＝50分钟，85％B。
按照(Luo等，色谱学期刊，A 1147，153(2007年4月20日))所述做轻度改进后进行阴性模式LC-MS/MS。采用LC-20AD HPLC系统(Shimadzu，http://www.shimadzu.com)分析样品，该系统为lunaC 18柱(150x2毫米粒度4μM产自Phenomenex，http://www.phenomenex.com)耦合至质谱中。LC参数如下：自动取样温度：4℃；注射体积：20微升；柱温度：25℃；和流速：200微升/分钟。LC溶剂为溶剂A：15毫摩醋酸，10毫摩三丁胺于97∶3水∶醋酸中(pH 4.95)；溶剂B：甲醇。梯度如下：t＝0，0％B；t＝5，0％B；t＝10，20％B；t＝20，20％B；t＝35，65％B；t＝38，95％B；t＝42，95％B，t＝43，0％B；t＝50，0％B。
在Finnigan TSQ Quantum Ultra(用于阳性模式)或FinniganTSQ Discovery Max(用于阴性模式)三-四极质谱仪(Thermo ElectronCorporation，http://www.thermo.com)，配备电喷射离子化(ESI)源，中进行质谱分析。在两种模式下，ESI喷雾电压为3,200V，氮气用作保护，辅助气体分别为20psi和10psi。在1.5毫托氩气用作碰撞气体，毛细柱温度设置为325℃。每一SRM转换的扫描时间为0.1秒，扫描宽度为1m/z。LC运行分为时间部分，每一时间段内的SRM扫描限制于在此时间间隔内洗脱的化合物。在时间段边界处洗脱的化合物，两个时间段内都会执行对应化合物的SRM扫描。Xcalibar软件将进行仪器控制、数据采集和数据分析(Thermo Electron Corporation，版本1.4SR1)，它也控制色谱分析系统。
脂质合成的测定为了定量用于磷脂合成的葡萄糖的量，将原代纤维母细胞在12个孔内培养，并维持3-5天，在此时间内移除含血清培养基，加入无血清培养基。在无血清DMEM中维持24小时后，细胞模拟感染或感染BADwt(MOI＝3.0)。感染后48小时，将8μC/毫升D-[6-14C]葡萄糖加入含1g/L葡萄糖DMEM中的模拟或病毒感染细胞。在37℃孵育4小时后，将细胞培养基吸出，用PBS冲洗细胞，加入500微升己烷∶异丙醇(3∶2)萃取磷脂。另外加入400微升己烷∶异丙醇(3∶2)冲洗各孔。然后将磷脂提取物在N2气下干燥，在500微升1NKOH溶于90％甲醇∶水中再悬浮，在70℃孵育60分钟，此后加入100微升2.5m H2SO4。然后加入700微升己烷提取脂肪酸。通过离心分离有机和水相，进行闪烁计数。报告带有平均标准差的三份独立感染的结果。6.1实例1：识别病毒感染上调的代谢流的方法
病毒复制需要源自宿主细胞代谢网络的能量和大分子前体。然而，直到最近才出现能够评价病毒感染对宿主新陈代谢作用的技术。
病毒可通过多种途径改变细胞代谢活性。它们包括影响转录、翻译和/或降解mRNA和/或蛋白、重定位mRNA和/或蛋白、共价修饰蛋白和变构调节酶或其它蛋白，以及改变含复合体蛋白的构成，该复合体可修改它们的活性。所有这些改变的实际结果是调节代谢流以满足病毒的需要。因此，代谢流变化代表了病毒调节宿主细胞代谢的最终作用点。相应的，病毒增加的流动非常有可能对病毒的存活和复制非常关键，也是非常有价值的药物靶。
已开发出一种新颖的方法可以知道代谢流的总体状况。它基于Rabinowitz和他的同僚(Yuan 等，2006，天然化学和生物学2：529-530)开发的大肠杆菌氮代谢流测定方法，在此它已经以引文方式并入本发明。这一动力流框架(KFP)法的本质如下：(1)细胞(未感染或病毒感染)迅速从未标记转换为同位素标记的营养(或反之亦然)；为了达到当前目的，较佳的营养物包括均一或部分13C-标记或15N-标记的葡萄糖、谷氨酰胺、谷氨酸盐或相关的化合物包括但不限于丙酮酸盐、乳酸盐、甘油、醋酸盐、天冬酸盐、精氨酸和尿素。标记可包括所有已知的同位素H、C、N、O、P、或S，稳定和放射活性标记均包括在内。结果依赖于宿主细胞类型和病毒病原体间的相互作用，包括病毒载量和感染后的时间。(2)代谢物在同位素转换后的不同时间点熄灭(例如，0.2、0.5、1、2、5、10、20、30分钟和1、2、4、8、12、16、24、36、48小时或含它们的子集或变量)。代谢物熄灭的一种便利的方法是加入冷(例如，干冰温度)的甲醇，虽然其他溶剂和温度也可以，也包括沸腾的溶剂。(3)代谢组学(包括它的同位素标记程度)用于定量收集的每一份样品。此定量的一种便利的方法是从细胞中提取代谢物，随后采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析提取物。本领域人员已知适当的提取方案和LC-MS/MS方法。见如下引文，在此它以参考文献并入本发明(Bajad 等，2006，色谱学期刊A 1125：76-88；Bolling和Fiehn，2005，植物生理学139：1995-2005；Coulier 等，2006，分析化学78：6573-6582；Kimball和Rabinowitz，2006，分析生物化学358：273-280；Lu 等，2006，美国质谱协会期刊17：37-50；Lu 等，2007，美国质谱协会期刊18：898-909；Luo 等，2007，色谱学期刊A 1147：153-164；Maharjan和Ferenci，2003，分析生物化学313：145-154；Milne 等，2006，方法39：92-103；Munger 等，2006，PLoS病原学2：e132；Olsson 等，2004，分析化学76：2453-2461；Rabinowitz和Kimball，2007，分析化学79：6167-73；Schaub 等，2006，生物技术进展22：1434-1442；van Winden 等，2005，FEMS酵母研究5：559-568；Villas-Boas 等，2005，酵母22：1155-1169.；Wittmann 等，2004，分析生物化学327：135-139；Wu 等，2005，分析生物化学336：164-171；Yuan 等，2006，自然·化学生物学2：529-530)。(4)分析结果数据，确定细胞代谢流。
基于如下原理分析KFP数据，凭借这些数据的应用，细胞代谢领域的技术人员通过比较感染和未感染样品的结果，可以识别与病毒感染相关的代谢流变化。(1)在代谢网络中靠近加入营养物的代谢物，将在它们的下游产物之前被标记。因此，标记的类型提供了洞察特定代谢物形成途径的方法。例如，基于从未标记细胞转换至均一13C-标记葡萄糖细胞过程中，草酰乙酸盐的标记速度要快于柠檬酸盐，这暗示草酰乙酸盐的形成是通过磷酸烯醇丙酮酸盐羧化酶或磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，而不是通过三羧酸循环中的顺时针转化。(2)标记的速度提供了洞察通过不同代谢通路代谢流量的方法，代谢物库标记快是源于大量的代谢流通过该库和/或库的绝对大小较小。理想情况下混合良好的系统中，营养物直接转换为细胞内代谢物，输入的营养瞬时转换为同位素标记形式，而无需对系统做出其它的调节，导致未标记代谢物随时间消逝。dXU/dt＝-fXXU/XT    公式(A)其中XT为全部代谢物X；XU为未标记形式；fX为消耗代谢物的所有代谢流之和。对于常量fX和XT(即，同位素转换之前，系统假定的稳态)，XU/XT＝exp(-fXt/XT)公式(B)和fX＝XTkX         公式(C)其中kX为用于未标记代谢物消失的表观一阶速率常数。依据公式(C)，基于两个实验中可直接测定的参数，可确定通过代谢物X的总代谢流。代谢物细胞内库的大小，和未标记形式的消失速率。而在实际中，同位素转换不是瞬时的，需要稍加复杂的公式，该全微分方程通常仍可通过分析而解出，典型情况下仅涉及两个自由参数，其中一个为kX，它直接生成上文列出的总代谢流(Yuan 等，2006，自然化学生物学2：529-530)。
然而，在某些情况下，涉及分支和循环通路，数学公式将变得更加复杂，可能需要使用更复杂的算法才能更好的分析数据。细胞代谢网络可通过一组描述代谢水平随时间变化的微分公式来表示(包括同位素标记类型变化)。见如下引文，它们在此以引文方式并入本发明(Reed 等，2003，基因组生物学4：R54；Sauer，2006，分子系统生物学2：62；Stephanopoulos，1999，代谢工程1：1-11；Szyperski 等，1999，代谢工程1：189-197；Zupke 等，1995)。基于试验观察到的描述代谢物浓度和标记动力的数据(在假定稳态的XT，XU/XT作为时间的函数)，从与上述公式(A)类似形式的公式组中可解出代谢流fx1，fx2等。解此方程组的一种适当算法见于如下引文，它们在此以引文方式并入本发明(Feng和Rabitz，2004，生物物理学期刊86：1270-1281；Feng 等，2006，物理化学期刊A.分子、光谱、动力、环境一般理论110：7755-7762)。
一般情况下，相对于代谢物的流动，病毒感染引起的代谢流变化通常较慢。相应的，稳态假设通常适用于在较短或中度时间内病毒扰动的代谢网络(例如，对于CMV，多达～2小时，实际的时间长度依赖于病原体的类型，病原体侵袭性越强，通常时间越短)。
在稳态情况下，通过线性代谢通路所有步骤的代谢流必须相等。相应的，如果代谢通路的一个步骤受病毒感染影响，代谢流显著增加，那么通过其它步骤的代谢流可能也会增加。然而，分支使其复杂化。当侧支的代谢流相对较低时，分支的影响较小，相对于仅测定一条代谢通路，分支(以及非稳态条件)的需要量可能需要更多的试验数据，以确定代谢通路其它步骤为可行的药物靶。如果实验证实通路中某一未测定步骤的上游和下游代谢流均增加，那么你可以更加相信中间步骤(未测定步骤)的代谢流也增加。相应的，在此我们认为，证明上游和下游步骤的代谢流均增加(但是，在选定的实施例中，没有单独的实例)就足够验证中间节点的代谢流(和相关的催化酶)，可将其作为有效的抗病毒药物靶。6.2实例2：通过人巨细胞病毒上调丙三醇-3-磷酸盐脱氢酶，柠檬酸转运蛋白，和柠檬酸裂解酶流量
使用此处描述的动力流概况(KFP)法，检查主要在人包皮纤维母细胞感染的人巨细胞病毒(CMV)引起的碳代谢流变化。使用均一13C-标记的葡萄糖作为同位素示踪物。如下的糖分解和糖酵解相关代谢物，感染后48小时浓度有实质的增加(hpi)(相对于未感染，静止的纤维母细胞)，同位素标记率未变化或增加：己糖磷酸盐(与代谢物有联合信号，包括葡萄糖-6-磷酸盐、葡萄糖-1-磷酸盐和果糖-6-磷酸盐)、果糖二磷酸盐、甘油醛-3-磷酸盐、磷酸烯醇丙酮酸盐和乙酰辅酶A。浓度增加联合未变化或增加的流通量速率，暗示代谢流增加(见公式C)。
也发现CMV感染后标记的丙三醇-3-磷酸盐(糖酵解的副产物，用于形成磷脂)、二酰甘油和甘油三酯增加。这表明甘油-3-磷酸盐脱氢酶流是由CMV感染引起。
也检查了柠檬酸循环的标记成分。结果总结于图2A，两个特别重要代谢物(柠檬酸盐和苹果酸盐)的全部数据列于图2B。
观察到CMV感染显著增加标记的柠檬酸盐，而类似的增加在标记的苹果酸盐中未观察到，该结果诊断为病毒引起柠檬酸盐转运蛋白和柠檬酸裂解酶流量剧烈上调：由于总的柠檬酸盐浓度实质上没有改变(即，未标记柠檬酸盐浓度的下降与标记柠檬酸盐的上升类似)，必然有病毒上调的柠檬酸盐的流出。这一流出必然不会生成标记的酮戊二酸盐、琥珀酸盐或苹果酸盐(由于未观察到这些种类的快速标记)。相应的，流出物不能通过异柠檬酸至酮戊二酸(TCA循环将形成标记的酮戊二酸盐、琥珀酸盐和苹果酸盐)或通过异柠檬酸至琥珀酸盐(乙醛酸盐循环将形成标记的琥珀酸盐和苹果酸盐)。剩余唯一的可能性为增加的流量通过下述步骤至胞浆乙酰辅酶A+苹果酸盐。(1)线粒体柠檬酸转运蛋白催化柠檬酸盐和一个质子的互换，利于苹果酸盐通过线粒体内膜。(2)胞液中的柠檬酸裂解酶催化反应：柠檬酸盐+ATP+CoA+水→乙酰辅酶A+ADP+Pi+草酰乙酸(3)得到的草酰乙酸盐通过NADH胞液苹果酸盐脱氢酶还原为苹果酸盐。
应注意，相对于乙醛酸盐循环或TCA循环，这些步骤从2C-标记的柠檬酸盐形成未标记的苹果酸盐(标记的柠檬酸盐来源于线粒体中AcCoA[一半标记的乙酰]与未标记的草酰乙酸盐浓缩；由MS/MS分析确认CMV感染引起的柠檬酸盐标记类型，以匹配预期柠檬酸盐合酶催化乙酰辅酶A[标记的乙酰组]与草酰乙酸盐[未标记]浓缩所得柠檬酸盐)。
所得胞浆苹果酸盐有可能通过NADP+-链接的苹果酸盐酶(也称作苹果酸酶)转换为丙酮酸盐+NADPH。
由于本方案中的步骤(1)和(2)对其非常关键。图2中观察到的数据证明，增加的柠檬酸盐转运蛋白和柠檬酸盐裂解酶流量是由CMV引起。6.3实例3：人巨细胞病毒上调谷氨酰胺酶和谷氨酸脱氢酶流：
在本例中，使用均一13C-标记的谷氨酰胺作为同位素示踪物。在CMV感染后48小时的纤维母细胞和未感染的静止纤维母细胞，观察到氨基酸谷氨酸盐以及TCA循环成分酮戊二酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐的标记动力学。代谢物的浓度增加，在CMV感染的样品中，同位素标记率也增加。从标记的谷氨酰胺生成标记的谷氨酸盐(和下游TCA循环化合物，例如酮戊二酸、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐)涉及通过谷氨酰胺酶的流量。相应的，KFP数据表明谷氨酰胺酶流量增加。谷氨酸盐必须通过谷氨酸盐脱氢酶转化为酮戊二酸盐。相应的，KFP数据表明谷氨酸盐酶流量增加。人类基因组内谷氨酸盐脱氢酶有两种形式：谷氨酸盐脱氢酶I和谷氨酸盐脱氢酶II，它们分别生成NADH和NADPH，基于谷氨酸盐脱氨基生成酮戊二酸+氨气。基于这些数据，谷氨酰胺酶和两种形式的谷氨酸盐脱氢酶组成新的抗病毒药物靶，将抑制剂运送至感染的个体，构成了治疗病毒感染的方法。通过谷氨酸盐脱氢酶增加的流量非常有趣，因为由此生成的NADPH使脂肪酸生物合成的还原步骤得以进行。相应的，抑制谷氨酸盐脱氢酶II构成了阻止脂肪酸生物合成的方法，因此可用于治疗病毒感染。6.4实例4：通过人巨细胞病毒上调游离脂肪酸和脂质的生物合成
在本例中，14C-标记的葡萄糖用作同位素示踪物，基于放射活度(通过闪烁计数测定)而不是通过质谱，测定标记的下游代谢物。靶代谢物为总的游离(即非共价蛋白-结合)脂质和脂肪酸，使用氯仿-乙酸乙酯混合物等疏水溶剂萃取，使其与其它细胞物质分离(主要包括与蛋白共价链接的脂质)。CMV感染导致如图3所示的，标记的葡萄糖至游离脂质和脂肪酸的流量增加。相应的，抑制脂肪酸生物合成(包括无限制的抑制游离脂肪酸和脂质的生物合成，不同于通过脂质抑制蛋白的共价修饰，例如，蛋白棕榈酰化)构成了一种治疗病毒感染的方法。由于脂肪酸生物合成依赖于脂肪酸合酶(包括它的酰基载体蛋白)，这些数据表明脂肪酸合酶为抗病毒药物靶。6.5实例5：脂肪酸合酶作为抗病毒药物靶的验证
在存在和不存在脂肪酸合酶抑制剂C75的情况下，确定CMV和简单疱疹病毒1(HSV-1)的复制能力。注意C75不同于浅蓝菌素，它不直接抑制蛋白棕榈酰化。用5-10微摩C75治疗，导致CMV和HSV-1滴度减少超过100倍。这些结果验证脂肪酸合酶不同于蛋白棕榈酰化，它是抗病毒药物靶。6.6实例6：乙酰辅酶A羧化酶作为抗病毒药物靶的确认
CMV感染人纤维母细胞，观察到柠檬酸盐裂解酶流量和脂肪酸合酶流量均增加，基于流量平衡的约束，乙酰辅酶A羧化酶这一中间物流量必然也增加。乙酰辅酶A羧化酶流量增加暗示，乙酰辅酶A羧化酶构成抗病毒药物靶。6.7实例7：确定CMV感染引起的酶转录变化。
在模拟或CMV感染后4、24、48或72小时后，按照生产商的建议使用Trizol制备RNA(Invitrogen，Carisbad，CA)，随后通过RNAeasy柱纯化(Quiagen，Valencia，CA)。按照生产商的说明，使用低RNA线性扩增试剂盒(Agilent，Palo Alto，CA)，从所有的样品以及对照RNA组(试剂盒中的人通用参考总RNA)制备荧光cRNA(Cy3和Cy5)。依照生产商的说明书，将独立复制样品反转染色，样品cRNA与选择标记(Cy3和Cy5)的对照cRNA混合，并与人整体基因组寡核苷酸微阵列杂交(Agilent，Palo Alto，CA)。使用Agilent扫描仪(型号#G2505B)对片子进行扫描，并使用Feature Extractor 7.5软件提取数据。将结果数据文件导入Genespring GX 7.3。随后对记录的荧光值使用活动的跨基因错误模型，进行默认每芯片和每基因Lowess归一化。仅检测荧光信号标记为存在或未知的探针集。通过对照通道表达进一步过滤探针集，cRNA对照信号小于33荧光单位的所有探针不再做进一步分析。使用模拟和CMV感染作为参数，在剩余的探针中进行方差分析(ANOVA)，将模拟24、48和72小时时间点的各组结合在一起，CMV感染24、48、和72小时时间点的各组结合在一起。将4小时时间点忽略，由于在这一时间点模拟和CMV感染代谢基因间均基本无变化。使用误差方差模型和截止P值为0.05的Benjamini/Hochberg多重检验校正进行Welsh ANOVA分析。已知或怀疑满足这一截止P值的酶列于表6。
在柠檬酸盐裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶、谷氨酰胺酶、谷氨酸盐脱氢酶I或II或丙三醇-3-磷酸盐脱氢酶中未见显著影响。基于转录数据不能识别这些酶(尽管通过它们反应的流量增加已得到KFP的证实)，证明之前的方法不够完善，例如在代谢中用于识别抗病毒药物靶的转录概况。因此，它们将指向具有新颖和无法预期特性的靶，这些靶是通过此处描述的KFP方法选定的。尽管如此，凭借它们自身的能力，通过病毒转录上调的酶仍能构成抗病毒药物靶。应注意苹果酶1，它是一种与NADPH生成以驱动脂质生物合成相关的酶，病毒在转录过程中将其上调。表6：CMV感染诱导宿主代谢酶转录变化
  代谢通路   酶   感染后变化
  脂肪酸代谢   甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶   -
  代谢通路   酶   感染后变化
  乙酰辅酶A羧化酶β   -
  酰基辅酶A氧化酶2，支链   -
  假定酰基辅酶A脱氢酶   -
  酰基辅酶A脱氢酶，短/支链   +
  假定酰基辅酶A脱氢酶   -
  异生/中链脂肪酸辅酶A连接酶   +
  ECHDC3   +
  磷脂爬行酶1   +
  磷脂爬行酶2   -
  磷脂爬行酶4   -
  脂肪酸去饱和酶1   -
  CPT-肉碱棕榈酰转移酶   +
  脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)   +
  脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)   +
  脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)   +
  脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)   +
  脂肪酸结合蛋白3，肌肉和心脏(源自乳腺的生长抑制剂)   -
  葡萄糖转运   葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)   +
  代谢通路   酶   感染后变化
  醣酵解   磷酸葡糖异构酶   +
  磷酸丙糖异构酶1   +
  磷酸甘油酸激酶1   +
  烯醇酶1，(α)   +
  丙酮酸激酶，肌肉   -
 TCA   顺乌头酸酶2，线粒体   +
  异柠檬酸盐脱氢酶3-(NAD+)α   +
  琥珀酸辅酶A连接酶，α亚单位   +
  琥珀酸盐脱氢酶，亚单位A   +
  苹果酸盐脱氢酶2，NAD(线粒体)   +
  苹果酸酶1，NADP(+)-从属，胞液   +
 质子ATP酶   F0复合体，亚单位b，同工型1   +
  F0复合体，亚单位c(亚单位9)，同工型3   +
  F0复合体，亚单位c(亚单位9)，同工型1   +
  F0复合体，亚单位e   +
  F0复合体，亚单位F6   +
  F0复合体，亚单位g   +
  F1复合体，α亚单位，同工型1   +
  F 1复合体，β-多肽   +
  F 1复合体，ε亚单位   +
  F1复合体，O亚单位   +
 Misc   乳酸脱氢酶B   +
  二羰基/L-木酮糖还原酶   +
  羟基前列腺素脱氢酶15-(NAD)   -
  核酮糖-5-磷酸盐-3-差向异构酶   +
6.8实例8：化合物抑制HSV和HCMV病毒复制
这些实例证明脂肪酸合酶抑制剂，即C75、反式-4-羰基-5-辛基-3-亚甲基-丁内酯，和肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)抑制剂，即乙莫克舍，在减少HSV和/或HCMV病毒复制中的效果。6.8.1C75抑制单纯疱疹病毒(HSV)复制
原代纤维母细胞(MRC-5细胞)生长于含7.5％FBS的DMEM中(高糖)。感染前24小时，通过在DMEM(无血清)中孵育，对细胞进行血清饥饿。随后，细胞在多样性为5.0空斑形成单位(PFU)/细胞的环境中感染，其中存在C75(5微克/毫升)或等效量的载体(DMSO)。在37℃进行病毒吸附2小时后，将病毒接种物吸出，用低pH柠檬酸钠缓冲液冲洗细胞一次(40毫摩柠檬酸钠，10毫摩KCl，135毫摩NACl，pH 3.0)，以失活未结合的病毒，然后在加入含C75(5微克/毫升)或等效量载体的生长培养基之前，用PBS缓冲液冲洗一次。感染后48小时收获感染的纤维母细胞培养物，在Vero细胞通过标准空斑分析测定病毒滴度。如图4所示，C75减少病毒复制10为底2的对数以上。6.8.2C75抑制人巨细胞病毒(HCMV)复制
原代纤维母细胞(MRC-5细胞)生长于含7.5％FBS的DMEM中(高糖)。随后，细胞在多样性为3.0空斑形成单位(PFU)/细胞的环境中感染，其中存在C75(10微克/毫升)或等效量的载体(DMSO)。在37℃进行病毒吸附2小时后，将病毒接种物吸出，用低pH柠檬酸钠缓冲液冲洗细胞一次(40毫摩柠檬酸钠，10毫摩KCl，135毫摩NACl，pH 3.0)，以失活未结合的病毒，然后在加入含C75(10微克/毫升)或等效量载体的生长培养基之前，用PBS缓冲液冲洗一次。感染后72小时收获感染的纤维母细胞培养物，在MRC-5细胞中通过标准空斑分析测定病毒滴度。如图5所示，C75减少病毒复制10为底3的对数以上。6.8.3乙莫克舍(Etomoxir)抑制HCMV病毒复制
乙莫克舍是肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)的抑制剂，在一项体外病毒复制分析中，它具有对抗HCMV的抗病毒活性。在存在乙莫克舍(5微摩)或等效量载体(DMSO)的HCMV(AD169，感染多样性1.0)感染之前，将原代纤维母细胞血清饥饿24小时。感染后96小时收获感染的纤维母细胞培养物，通过标准空斑分析测定病毒滴度。如图6所示，乙莫克舍减少病毒复制10为底1的对数以上。6.9实例9：CMV调节代谢流6.9.1CMV感染直接作用于糖分解及相关化合物的代谢流。
图7示(A)糖分解(按照通路中的先后顺序)和(B)模拟感染和CMV感染人纤维母细胞中的相关化合物的标记动力学。使用均一13C葡萄糖进行标记，在时间t＝0从未标记转换为均一标记的葡萄糖。病毒感染细胞标记为“1”，模拟感染的细胞标记为“2”。实心方块表示未标记化合物的水平(均一12C)，同位素变换后将降低。空心圆圈表示部分或全部13C-标记化合物的水平，同位素变换后将升高。本图中列出的每一种化合物，标记化合物的主要形式涉及完全标记(均一13C)。未标记形式下降和标记形式上升越快(适用于预期核糖磷酸化的化合物)表明感染细胞中糖分解流和甘油磷酸化流越快。6.9.2CMV感染引导核苷三磷酸及其前体PRPP的代谢流
图8示在模拟感染和CMV感染的人纤维母细胞中，核苷三磷酸及其前体PRPP的标记动力学。使用均一的13C-葡萄糖进行标记，在时间t＝0从未标记转换为一致标记的葡萄糖。病毒感染细胞标记为“1”，模拟感染的细胞标记为“2”。实心方块表示未标记化合物的水平(均一12C)，同位素变换后将降低。空心圆圈表示部分或全部13C标记化合物的水平，同位素变换后将升高。对于PRPP，标记化合物的主要形式涉及完全标记(均一13C)。对于ATP和UTP，核糖体部分通常完全标记，而碱基部分通常不是。未标记形式下降和标记形式上升越快，表明感染细胞中核苷酸生物合成流越快。6.9.3CMV感染直接作用于TCA循环化合物的代谢流：葡萄糖标记
图9示(A)TCA循环化合物的标记动力学(B)这些化合物的标记分数(标记的比例＝[已标记的量]/[已标记的量+完全未标记的量])。结果为模拟感染和CMV感染的人纤维母细胞。使用均一的13C葡萄糖进行标记，在时间t＝0从未标记转换为一致标记的葡萄糖。在(A)部分，病毒感染细胞标记为“1”，模拟感染的细胞标记为“2”。此外在(A)部分，实心方块代表未标记化合物的水平(均一12C)，同位素变换后降低，圆圈代表含2x13C原子的苹果酸盐和柠檬酸盐的水平(主要的标记形式)，同位素变换后升高。未标记形式下降和标记形式上升越快，表明感染细胞中TCA循环流越快。然而，最惊人的结果是，标记的柠檬酸盐远超过标记的苹果酸盐，指明重新生物合成脂肪酸中实质上使用的是柠檬酸盐(通过柠檬酸盐裂解酶和AcCoA羧化酶)。6.9.4CMV感染直接作用于TCA循环化合物的代谢流：标记的谷氨酰胺
图10示(A)TCA循环化合物的标记动力学(B)这些化合物的标记分数(标记的比例＝[已标记的量]/[已标记的量+完全未标记的量])。结果为模拟感染和CMV感染的人纤维母细胞。使用均一的13C谷氨酰胺进行标记，在时间t＝0从未标记转换为一致标记的谷氨酰胺。在(A)部分，病毒感染细胞标记为“1”，模拟感染的细胞标记为“2”。此外在(A)部分，实心方块代表未标记化合物的水平(均一12C)，同位素变换后降低，圆圈代表部分或全部标记化合物的水平，同位素变换后升高。未标记形式下降和标记形式上升越快，表明感染细胞中TCA循环流越快。柠檬酸盐和苹果酸盐的标记动力学(苹果酸盐的标记稍快于柠檬酸盐的标记)，结合前文的结果(有关这些化合物的葡萄糖标记)，表明谷氨酰胺(而不是葡萄糖)是驱动TCA循环顺时针从酮戊二酸至草酰乙酸的主要刺激因素。6.9.5CMV感染细胞中中央碳代谢流示意图
图11示病毒感染细胞内中央碳代谢流的示意图(使用来自CMV的数据建立本示意图，但是该示意图可适用于所有的快速生长包膜病毒)，从其形成的葡萄糖及代谢物列于阴影中，从其形成的谷氨酰胺及代谢物列于无阴影处。柠檬酸盐同时从谷氨酰胺和葡萄糖处接收碳，但是是葡萄糖的碳驱动脂质生物合成。6.10实例10：细胞响应病毒感染的整体代谢体及流分析。
图12提供了细胞响应病毒感染的整体代谢和流分析概观，包括，例如，目标、测定代谢物和流的方法、分析病毒感染是否会打破代谢内稳态、确定是否涉及转录、分析病毒感染怎样影响糖酵解(关于相关代谢物的流和浓度)。此处列出的数据表明，病毒感染可能上调糖酵解，以驱动脂质生物合成。因此，阻断病毒诱导的脂质生物合成，可能可以抑制病毒复制。6.11实例11：C75和TOFA在抑制HCMV复制中的剂量响应
原代纤维母细胞(MRC-5细胞)生长于含10％FBS的DMEM中(高糖)，在多样性为3.0空斑形成单位/细胞的情况下感染。使用的HCMV为野生型病毒，除了带有利于测定病毒滴度的绿色荧光蛋白受体。允许感染灶37℃下进行1.5小时。此后，将病毒接种液吸出，用低pH柠檬酸钠缓冲液洗涤一次，以失活未结合的病毒和仍然在细胞表面的病毒粒子，然后用PBS缓冲液冲洗一次后，再加入新鲜DMEM+10％FBS，其中含有标明浓度的C75或TOFA或等效量的载体(DMSO)。通过收集细胞和上清液物质，在感染后72小时收获感染的纤维母细胞培养物，在MRC-5细胞中通过标准空斑分析(带有空斑荧光绿)测定病毒滴度。如图13所示：10微克/毫升的两种药剂足以使病毒复制减少约10为底1的对数，药物浓度越高，效果越重大。图13中的误差条显示了重复测量的标准偏差。6.12实例12：TOFA在抑制HCMV复制中的剂量响应。
原代纤维母细胞(MRC-5细胞)生长于含10％FBS的DMEM中(高糖)，在多样性为3.0空斑形成单位/细胞的情况下感染。使用的HCMV为野生型病毒，除了带有利于测定病毒滴度的绿色荧光蛋白受体。允许感染灶37℃下进行1.5小时。此后，将病毒接种物吸出，然后用PBS缓冲液冲洗一次后，再加入新鲜DMEM+10％FBS，其中含有标明浓度的TOFA或等效量的载体(DMSO)。仅通过收集释放的病毒(见于上清液中)，在感染后72小时收获感染的纤维母细胞培养物，在MRC-5细胞中通过标准空斑分析(带有空斑荧光绿)测定病毒滴度。如图14所示：20微克/毫升的TOFA可使病毒复制减少约10为底2的对数，药物浓度越高，效果越重大。图14中的误差条显示了重复测量的标准偏差。6.13实例13：C75和TOFA对HCMV和甲型流感病毒复制的效果。
为了使HCMV生长，将MRC-5纤维母细胞(获取自ATCC)在含7.5％乳牛血清和4.5克/升葡萄糖的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。用BADwt感染人巨细胞病毒，BADwt源自HCMV的AD169菌株细菌人造染色体(BAC)群落(见Giaever 等，自然418，387(2002年7月25日))。将BAC插入无任何病毒序列缺失的HCMV基因组，并用共转录CRE重组酶切割，该酶在loxP部位调节重组，它在侧面与BAC相接，只剩loxP部位在病毒菌落中。将这一菌落在各种分析中进行测试，通常显示野生型AD169显型。在MCR-5细胞中采用标准空斑分析测定病毒滴度。
为了使甲型流感病毒生长，将取自ATCC的Madin-darby犬肾上皮细胞(MDCK细胞)在含7.5％乳牛血清和4.5克/升葡萄糖的DMEM中培养。在含0.2％BSA、0.01％CaCl2、0.01％MgCl2、1微克/毫升胰蛋白酶(Worthington)和0.1％FBS的DMEM中，MDCK细胞感染A/WSN/33流感菌株(ATCC)。在MDCK细胞中采用标准空斑分析测定病毒滴度。
图15A-B示，TOFA(10微克/毫升)、C75(10微克/毫升)和仅载体(DMSO)在(A)HCMV(MOI＝3.0)和(B)甲型流感病毒(MOI＝0.1)复制中的效果。在这些分析中，C75或TOFA(10微克/毫升)与病毒同时添加至宿主细胞中。感染HCMV96小时，然后收集病毒颗粒，采用空斑分析计数(图15A)。感染甲型流感病毒24小时，然后收集病毒颗粒，采用空斑分析计数(图15B)。图15A示，在存在载体、TOFA(10微克/毫升)或C75(10微克/毫升)情况下，高度多样性感染(MOI＝3.0)后96小时的感染性HCMV病毒颗粒产物(平均值+标准差)。图15B示，在存在载体、TOFA(10微克/毫升)或C75(10微克/毫升)情况下，感染(MOI＝1.0)后24小时的感染性甲型流感病毒颗粒物(平均值+标准差)。如图15A-B所示，10微克/毫升TOFA可使HCMV复制减少1000倍以上，甲型流感病毒复制减少1000倍以上。10微克/毫升C75可使HCMV复制减少100倍以上，甲型流感病毒复制减少10倍以上。6.14实例14：在未感染和病毒感染细胞中，整合试验和计算以获得代谢物浓度值和流估计值
当前实例是建立在如下基础之上的：能够使用此处描述的方法，和使用包括质谱和核磁共振谱在内的分析技术，收集未感染和病毒感染细胞中有关代谢物浓度和同位素标记类型的各种类型数据的能力。它始于描述一个典型的计算框架，然后描述将数据整合至此框架中，获得HCMV感染的结果。通用试验和计算流程图可用于研究代谢中更多和/或不同的元素，以及其它宿主细胞和病毒。
基于图16所示原理图，建立了中心碳代谢的普通微分方程(ODE)模型，它由68个微分方程组成，以维持流的平衡。基于摄取U-13C-葡萄糖或U-13C谷氨酰胺基质，模型中的公式描述了未标记形式代谢物的丢失(和特定标记形式的产生)速率。虽然假定两种情况下的流完全相同，但是使用单独的公式描述葡萄糖和谷氨酰胺的标记情况。模型中明确包括的标记形式包括柠檬酸盐(有2、3、4、或5个13C-原子，每一个单独处理)、酮戊二酸盐和谷氨酸盐(有1、2、3、或4个13C-原子，每一个单独处理)和苹果酸盐、草酰乙酸和天冬氨酸盐(有1、2、或3个13C-原子，每一个单独处理)。由于葡萄糖摄取比谷氨酰胺摄取会产生更多的信息性部分标记TCA成分，虽然也可以内含谷氨酰胺标记，但是当前实施例中部分标记形式显式处理方法局限在葡萄糖。依照相关酶的已知反应，可确定部分标记形式间的反应(表10)。
该模型由20个参数组成：12个细胞内流量、2个营养吸收率、2个分泌率和4个细胞内浓度，此处它们不是通过试验直接测得(葡萄糖、谷氨酰胺和草酰乙酸、和糖酵解分离的部分己糖-磷酸盐组合物)。图11列出的其它细胞内流量，减化为上述16个流量的线性组合。
采用整体翻转算法识别参数(流量和未测定的浓度)，该算法通过成本函数测定，试图找到可使实验观察和模拟结果间的差异最小化的参数值。该最小限度是基于在“GAlib”中执行的遗传算法(GA)，“GAlib”是由Matthew Wall在马萨诸塞技术研究院书写的遗传算法包(Wall，1995；Feng和Rabitz，生物物理学期刊，86：1270-1281(2004年3月))。每一个参数(表11)搜索范围的选择是基于之前的文献知识和初步的研究的扩充范围。模拟和病毒模型使用相同的搜索范围。
按照一套原理运行的GA类似于自然选择。首先，随机生成一组参数集群。使用刚性Gear积分器通过对ODEs系统积分，使每一个参数集生成类似的结果(例如见，Hindmarsh，A.C.，和L.R.Petzold，“普通微分方程和微分代数等式用算法和软件，”计算机在物理学中的应用，9，(1995)，pp.34-41和148-155，也见于Lawrence Livermore国家实验室技术报告UCRL-JC-116619，1994年4月)。基于输出数据和实验室数据的匹配程度，为参数集指定一个适当的分值。将与实验室数据匹配最佳的参数集(50％)保留，剩余的数据集通过如下的匹配过程替换：随机的选择成对的参数集，基于它们的适当分值，以给出成对的子代参数集(下一代的成员)，这样可以使第一子代的每一参数值有56％的机会来自于第一父系，24％的机会来自于第二父系，20％的机会从预定搜索范围(“突变”)接收随机参数值。然后将这一过程迭代。
评分函数评估实验室结果和如下规模模拟数据间的一致性：(1)U-13C-葡萄糖摄取的动力流概况数据；(2)U-13C谷氨酰胺摄取的动力流概况数据；(3)测定的谷氨酰胺和葡萄糖的摄取率；(4)测定的乳酸盐、丙氨酸和谷氨酸盐的分泌率；(5)1，2-13C-葡萄糖摄取后的稳态下，乳酸盐与1和2标记碳的分数；和(6)3-13C葡萄糖摄取后的稳态下，标记的TCA中间体的分数。此外，已知单向呈现负值的流应尽量避免(虽然所有参数的搜索范围都限制为正值，但是一些流不是本身作为参数输入，相反是基于流平衡约束条件从两个或多个参数化流的差异计算而得)。附加额外的限制条件，以限制代谢流出量在生理合理比率：葡萄糖-1-磷酸盐的消耗量(例如，糖蛋白或糖原)限制在糖分解比率的20％，氨基酸的消耗量限制在2纳摩尔蛋白/(每板细胞×小时)(这一限制基于病毒感染期间直接测定蛋白生物量的净变化；基于总蛋白中特定氨基酸的发生率，而后估计特定氨基酸的比率)。
所有成分各自的函数形式分别列于表12。通用方法是仅当模拟结果在试验数据的95％置信限之外时(±2标准误差)应用罚分。对每一试验指标，通过评估模拟数据在95％置信限之内(在此情况下分值＝1)还是之外(在此情况下分值＝偏差的绝对量值/2SE)以达到要求。
在代谢流概况试验中，上述公式中使用的SE为给定代谢物所有试验点的平均SE。执行这一平均误差是为了占用小的样本数量。为了防止低丰度种属的过度拟合，为所有种属设定最小误差0.02纳摩尔。其它试验的误差估计直接根据实验的重复性设置。无动态标记数据可用的代谢物，从评分函数中去除。代谢物模型含有多个种属，它们具有相同标记碳个数的情况下，将它们的浓度加和，再与实验室数据进行比较。
3-13C-葡萄糖摄入后，稳态TCA标记试验的目的是，调查通过丙酮酸羧化酶和柠檬酸盐合酶进入TCA循环的相对流量。将试验数据(具体来说，用于柠檬酸盐和天冬氨酸盐(它们应完全相同)以及苹果酸盐)与给定流量参数预测的稳态标记分数进行比较。这些预测是基于求解描述稳态TCA活性的线性等式。数学上，预计每一种属的标记分数如下： OAA label = PEP label ( f 3 + 2 f 4 - f 5 - f 6 - lac out - 1.5 6.75 X ) + ( f 6 + f 7 + Q in - E out - 3.5 6.75 X + f 10 ) Malate label f 3 + 2 f 4 - f 5 - f 6 - lac out - 1.5 6.75 + f 6 + f 7 + Q in - E out - 3.5 6.75 X + f 10 (等式1) Malate albel = ( 10 f 5 + f 11 + f 10 ) OAA label f 6 + f 7 + Q in - E out - 3.5 6.75 X + f 10 + f 11 (等式2)Citratelabel＝Asplabel＝OAAlabel    (等式3)流量和X的定义见图16。标记分数来源于实验数据。
准确获取流量的关键在于正确地确定主要途径中关键步骤的流量。这有助于大多数途径获取动力学流量分析数据之外的具体数据(如，糖酵解途径中葡萄糖摄取；磷酸戊糖途径中1，213C-葡萄糖标记的葡萄糖摄取)。对于TCA循环的，此313C-葡萄糖数据可给出进入此循环中丙酮酸羧化酶比柠檬酸合酶的比值；然而，还是需要绝对流量估算。由于无法直接测量进入TCA循环的碳总量，我们将额外的重量(额外的4倍)置于未标记柠檬酸盐信号衰变中的5和15分钟时点，而这些时点对从葡萄糖至TCA循环的整体流量的信息获取存在特异性。在特定环境中，其它计分函数及其它类型数据的合集为可用并具有价值。此处的确切细节仅为范例性。
各方面的计分均通过加权平均法整合。所接收的每次代谢产物时间分析(总共8次测量)权重等于每个其它输入数据(如，葡萄糖摄取测量；3-13C-葡萄糖稳态TCA标记)权重。最终积分被输入的总数(及其权重)标准化，如此所得的完美分数为1： S = S KFP + S flux + S PPP + S pyruvatecarboxylase + S proteinout + S hexoseout + S citrate &Sigma; data weight + S neg (方程4)
以上方法适用于上文所描述数据类型，并可如此处所描述收集以用于在感染后48小时的模拟感染和HCMV感染纤维原细胞。
代谢物的浓度通过HPLC-MS/MS直接测量。培养基中的纤维原细胞为HCMV或模拟感染，并在U-13C-葡萄糖和U-13C-谷氨酸中培养一周。如本文所述，在感染后48小时代谢停止，并在于-80℃80∶20甲醇∶水条件下提取代谢物。内源性代谢物的标记含量见于表7。相同标记感染和模拟感染细胞也可通过混有已知浓度未标记形式的表8所示代谢物的溶剂提取。标记峰值(来源于标记细胞的代谢物)和未标记峰值(大部分来源于混入的标准)的比值结合标准浓度的知识及细胞内代谢物的标记范围(表8)共同用于确定感染和未感染细胞代谢物的绝对量。许多细胞的代谢物在HCMV感染后，其浓度有显著升高。这些特定代谢物(如，柠檬酸盐)的增长表明病毒可促进脂肪酸生物合成相关进程。
通过表8中浓度乘以KFP研究中所获得的代谢物标记分数可将KFP研究的数据转换为标记和未标记种属的绝对浓度。(如，未标记的绝对浓度＝表8中代谢物的绝对浓度×KFP研究中未标记峰值/(KFP研究中未标记和所有标记形式的峰值总和))。
使用反复进行KFP，确定代谢物流入和流出的反复试验及1，2-13C-葡萄糖标记和3-13C-葡萄糖标记的反复研究所得到的数据，通过上述的GA可确定细胞内代谢流。运行总计20个独立GA以运算来自HCMV感染细胞的数据，并且使用来自模拟感染细胞的数据作为对比数值。从这些计算运行所得中收集100个最符合实验数据的流量。每个流量集的中值，最大值及最小值报告于表9。多种流量被病毒显著上调。它们包括至核苷酸生物合成(戊糖-P至ATP，GTP，UTP，或CTP；上升～2.5倍)的流量及至脂肪酸合成的流量(柠檬酸盐至丙二酰-辅酶A；上升～20倍)。丙二酰-辅酶A流量因病毒显著上升的幅度表明以脂肪酸合成作为目标的病毒感染治疗在治疗学的独特价值。
因此，表8和9中所示被病毒显著上调的流量可能为抗病毒治疗所需的目标，其抑制幅度为不对未感染细胞产生不利影响。哺乳动物通常可较好的耐受脂肪酸合成及相关进程(如，延伸，去饱和，胆固醇合成)的抑制。因此，单独或联合抑制这些进程为治疗病毒感染有价值的方法。
下表7显示在包含13C-葡萄糖和13C-谷氨酰胺的介质中培养的纤维原细胞的中央碳代谢物的标记百分比。这些纤维原细胞已被模拟或HCMV感染48小时。表7：中央碳代谢物的标记百分比
Figure GPA00001011168302121
下表8显示模拟或HCMV感染纤维原细胞中代谢物浓度(纳摩尔/10厘米板的纤维原细胞)。表8：代谢物流浓度
Figure GPA00001011168302131
下表9显示模拟和HCMV感染中的中央碳代谢流值。表9：模型导出的代谢流值
Figure GPA00001011168302141
Figure GPA00001011168302151
在下表10中，在第3列的柠檬酸盐产自第1和2列的草酰乙酸盐(OAA)及乙酰辅酶A(AcCoA)。第4列的丙二酰辅酶A(MalCoA)及第5列的苹果酸和OAA通过柠檬酸裂解酶产自第三列的柠檬酸。第6列的酮戊二酸盐(KG)通过异柠檬酸裂解酶产自第三列的柠檬酸。第7列的苹果酸盐和OAA通过TCA循环的顺时针反应产自第6列的酮戊二酸盐。表中的数字和希腊字母表示标记碳的位置。表10：传递部分标记TCA循环成分中13C的反应 a此α-碳特指其结合于CoA的硫，β指与α相邻的碳。b我们指定柠檬酸盐的碳1为源自乙酰辅酶A的羧酸。通过相连主干与最远端羧酸相连的碳分别被编为2、3、4和(对最远端羧酸)5。我们将与含乙醇碳结合的羧酸作为碳6。c由于产自KG的琥珀酸盐，苹果酸盐及OAA上标记的混乱，以1∶1的比率产生两种不同的标记模式。两者都显示与此栏，以斜线分割。d我们假定这些形式在模拟时长全程中微量累积，与我们的实验观察相一致。因此，他们所产生的产品不被考虑。e这种形式的OAA为在丙酮酸羧化酶作用下已标记丙酮酸盐和未标记碳酸盐的反应产生。表11：模型参数的搜索范围(流定义于图16)
 参数   最小值   最大值
 F0   101.5   10-1
 F1   101   10-1
 F2   10-0.5   100.3
 F3   101   10-2
 F4   101.6   100.8
 F5   100   10-4
 F6   101   10-3
 F7   100.5   10-2.5
 F8   104   101
 参数   最小值   最大值
 分配的己糖-P   100.75   100.75
 F10   104   100
 F11   102   10-2
 F12   104   100
 葡萄糖浓度   101.5   10-0.5
 OAA浓度   100.3   10-1.7
 谷氨酸浓度   103   100
 葡萄糖摄取(A)   101.75   100.5
 乳酸分泌(B)   101.7   101.3
 谷氨酸摄取(C)   101.5   100.5
 谷氨酸盐分泌(D)   101.5   100.5
表12.计分函数的组成及其功能型
Figure GPA00001011168302181
Figure GPA00001011168302191
6.15实例15：通过ACC抑制剂对乙型肝炎病毒(HBV)复制的抑制
如5.4和5章节所述，可使用各种分析以测量一种化合物对病毒感染的潜在治疗效果，包括单独的病毒进程分析，病毒成份，颗粒或传染性子代的分析，病毒在培养细胞或动物中传播的分析，或在感染动物中病毒发病机制的分析。HBV对人类导致严重的、危及生命的慢性疾病。一种分析的非限制性例子可被用来评价ACC抑制剂对HBV复制的效果。如5.4章节所记，HepG2-2.2.15(Sells 等人，PNAS 84，1005-9，1987)为包含HBV ayw菌株基因组的一种稳定细胞株。阻断病毒复制及释放任何步骤的化合物均可在这些细胞中进行分析(Korba和Milman，抗病毒研究15：217-28，1991).ACC抑制剂，例如，TOFA，以各种不同浓度(1，3，10，30，90微克/毫升)加入至培养在无血清介质或含血清介质中的HepG2-2.2.15细胞。含ACC抑制剂的介质每24小时更换一次，并且介质样本在药物治疗24，48，72或96小时后被移除，然后通过实时定量PCR分析细胞外病毒DNA的存在。在使用ACC抑制剂治疗期间，细胞外病毒DNA总量的降低或其积聚的延迟表明抗HBV活性。中性红染料的摄取用来确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。拉米夫定(3TC)用作抑制细胞外HBV DNA产物的阳性分析对照。(Korba &Gerin，抗病毒研究19：55-70，1992)。在一个代表性分析中，拉米夫定产生其典型的抗HBV效果。载体(DMSO)没有改变细胞外HBV DNA的产物。3微克/毫升的TOFA使细胞外HBV DNA的减少量较小但却在统计学上具有重要意义。10微克/毫升的TOFA使细胞外HBV DNA生产量减少～10倍(范围～3至～30倍)。30微克/毫升的TOFA明显削弱细胞外HBV DNA的生产，其效果大于10倍，在一些案例中甚至大于100倍。90微克/毫升的TOFA几乎完全阻断了细胞外HBV DNA的生产但也对一些未感染宿主细胞株产生负面影响。6.16实例16通过ACC抑制剂对丙型肝炎病毒(HCV)复制的抑制。
如5.4和5.5章节所述，可使用各种分析以测量一种药物对病毒感染的潜在治疗效果，包括单独的病毒进程分析，病毒成份，颗粒或传染性子代的分析，病毒在培养细胞或动物中传播的分析，或在感染动物中病毒发病机制的分析。HCV在感染人群中引起严重的、危及生命的慢性疾病。HCV为黄病毒科的一种，它将一正性RNA链(正义mRNA)包装入其病毒体。很多正链RNA病毒在感染细胞中独特的细胞膜位点复制其基因组(Sagan 等人，生物化学细胞生物学84，67-79，2006并被本文引用)，并可被预期为对调节细胞内脂质合成及组成的药物敏感。值得注意的是，一正链RNA病毒已被测试(柯萨奇病毒B3)并报告为对ACC抑制剂TOFA不敏感(Rassmann 等人，抗病毒研究76，150-8，2007).已有研究报告TOFA在包含HCV复制子的Huh-7细胞中仅适当幅度(约3倍)地抑制HCV复制(Kapadia和Chisari，PNAS 102，2561-6，2004)，其抑制水平不表明TOFA对HCV疾病的治疗效果。然而更重要的是，只有单一低剂量的TOFA(5微克/毫升)被测试。一种分析的非限制性例子可被用来评价可更完全抑制HCV复制中ACC活性的更高剂量TOFA的效果。如5.4章节所述，Huh7ET细胞，它包含一具有稳定萤光素酶(LUC)指针的HCV RNA复制子，可被用于分析化合物对HCV的抗病毒活性。(Krieger 等人.病毒学期刊，2001，75，4614-24)。此LUC指针的活性与HCV RNA水平成直接比例，并且使用LUC或RNA端点可相应地阳性控制抗病毒化合物。TOFA以各种不同浓度(1，3，10，30，90微克/毫升)加入至培养在无血清介质或含血清介质中的Huh7ET细胞。含有药物的介质每24小时替换一次，并且在TOFA治疗开始24，48，72和96小时后提取细胞并分析LUC活性。药物治疗后降低的LUC活性与未接受药物的细胞相比较，显示其抗病毒活性。阳性控制，如人α干扰素2b，被用于确认LUC分析对HCV复制抑制作用的响应；中性红染料的摄取被用于确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。10微克/毫升的TOFA导致LUC活性降低～10倍，此效果大于以前的文献(它表明TOFA对HCV疾病不会产生治疗效果)所显示的效果。30微克/毫升的TOFA导致LUC活性显著降低，在一些实例中达到100倍或更高。10微克/毫升或30微克/毫升的TOFA不会导致细胞内中性红染料的摄取，这表明不存在对宿主细胞的毒性。使用在剂量上和抑制ACC活性相当的其它ACC抑制剂治疗产生相似效果。6.17实例17：通过ACC抑制剂对西尼罗河病毒(WNV)或登革病毒(DV)复制的抑制。
如5.4和5.5章节所述，可使用各种分析以测量一种药物对病毒感染的潜在治疗效果，包括单独的病毒进程分析，病毒成份，颗粒或传染性子代的分析，病毒在培养细胞或动物中传播的分析，或在感染动物中病毒发病机制的分析。WNV和DV，属于黄病毒科的RNA正链病毒，导致人类严重疾病。一种分析的非限制性例子可被用来评价ACC抑制剂对WNV和DV复制的效果。ACC抑制剂TOFA以各种不同浓度(1，3，10，30，90微克/毫升)加入至培养在无血清介质或含血清介质中的WNV-感染或DV感染非洲绿猴肾细胞。含药物的介质每24小时更换一次，并且介质样本在药物治疗24，48，72或96小时后被移除，然后通过实时定量RT-PCR分析细胞外病毒RNA的存在。在药物治疗期间，细胞外病毒RNA总量的降低或细胞外病毒RNA积聚的延迟将显示抗-WNV或抗-DV活性。中性红染料的摄取被用来确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。20微克/毫升的TOFA导致细胞外病毒RNA积聚量降低～10倍，有时则更多。与未被治疗细胞相比，细胞外病毒RNA的积聚也被延迟。6.18实例18：通过ACC抑制剂对1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的抑制
如5.4和5.5章节所述，可使用各种分析以测量一种药物对病毒感染的潜在治疗效果，包括单独的病毒进程分析，病毒成份，颗粒或传染性子代的分析，病毒在培养细胞或动物中传播的分析，或在感染动物中病毒发病机制的分析。HIV-1是AIDS综合症的病原体。一种分析的非限制性例子可被用来评价ACC抑制剂对HIV-1复制的效果。ACC抑制剂TOFA以各种不同浓度(1，3，10，30，90微克/毫升)加入至培养于含有10％乳牛血清介质中的HIV-1IIIB链(Popovic 等人，科学224，497-500，1984)-感染C8166细胞，允许HIV-1复制的淋巴细胞株(Somasundaran和Robinson，科学242，1554-7，1988)。含药物的介质每24小时更换一次，并且介质样本在药物治疗24，48，72，96，120或144小时后被移除，然后通过实时定量RT-PCR分析细胞外病毒DNA的存在或通过ELISA分析HIV的存在。在药物治疗期间，细胞外病毒RNA或p24抗原总量的降低或细胞外病毒RNA或p24积聚的延迟将显示其抗HIV-1活性。中性红染料的摄取被用来确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。6.19实例19：通过ACC抑制剂对痘病毒及牛痘病毒(VV)复制的抑制。
如5.4和5.5章节所述，可使用各种分析以测量一种药物对病毒感染的潜在治疗效果，包括单独的病毒进程分析，病毒成份，颗粒或传染性子代的分析，病毒在培养细胞或动物中传播的分析，或在感染动物中病毒发病机制的分析。VV属于正痘病毒属，并作为天花病毒(小痘病毒)的一个模型被研究。虽然通过种痘已消除了自然的痘病毒感染，但关于使用痘病毒作为生物武器的担忧已日渐加重。一种分析的非限制性例子可被用来评价ACC抑制剂对VV复制的效果，此效果具有前瞻性。ACC抑制剂TOFA以各种不同浓度(1，3，10，30，90微克/毫升)加入至培养在无血清介质或含血清介质中的VV(改良型痘苗病毒安卡拉株)-感染BHK-21仓鼠肾细胞。含药物的介质每24小时更换一次，并且介质加细胞样本在药物治疗24，48，72或96小时后被移除，然后细胞溶解于介质中并通过实时定量RT-PCR分析溶菌液中病毒DNA的存在。在药物治疗期间，病毒DNA总量降低或病毒DNA积聚延迟将显示其抗VV活性。中性红染料的摄取被用来确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。6.20实例20：ACC抑制剂和HMG-辅酶A还原酶抑制剂联合可增强对HCMV、甲型流感病毒、HIV-1、HBV或HCV的抑制。
他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-辅酶A)还原酶(在甲羟戊酸及胆固醇合成中发挥作用)的竞争性抑制剂。多种他汀类药物已被发现为可部分干扰特定病毒的复制周期。例如，氟伐他汀(Fluvastatin)可部分抑制所培养内皮细胞中得HCMV复制(Potena等人，血液循环109，532-6，2004)；洛伐他汀(Lovastatin)可部分抑制Huh-7细胞中HCV的复制(Kapadia和Chisari，PNAS 102，2561-6，2005；Sagan 等人，生物化学生物化学细胞生物学84，67-79，2006).洛伐他汀(Lovastatin)不会阻断传染性HBV颗粒的生产，但可抑制HBV表面抗原(即HBsAg，它在感染个体中被大量生产并可能影响HBV的发病机制)的分泌(Lin 等人，病毒学原理314，253-60，2003)。有趣的是，虽然他汀类削弱甲型流感病毒生长和/或复制的潜力最初未被提及，但接受他汀类的患者却更少表现为呼吸系统疾病的发展或死于流感爆发(Hak等人.第16届临床微生物学和传染性疾病欧洲会议，Nice，摘要；http://www.blackwellpublishing.com/eccmid16/abstract.asp？id＝49073，2006)。如上所述，本发明的一个实例涉及使用HMG-辅酶A还原酶抑制剂以治疗甲型流感病毒及其它最初未被认知为对他汀类治疗敏感的病毒。此实例也涉及联合使用他汀类和ACC抑制剂以拮抗病毒复制和传播。这种联合用药存在多种依据。这些依据的非限制性实例包括如下：脂类代谢过程中起作用的两种酶：ACC催化脂肪酸合成的限速反应和HMG-辅酶A还原酶催化甲戊二羟酸途径中的一个关键步骤。两种酶均将乙酰辅酶A用作脂质合成的底物；两种酶均在生产脂质以修饰蛋白质的途径中起到关键作用(如ACC：棕榈酰化；HMG-辅酶A还原酶：异戊烯化)，并且两种酶均被AMP-激活的蛋白激酶磷酸化和灭活。多种分析的非限制性实例可被用来分析联合使用ACC抑制剂和他汀类对HCMV、甲型流感病毒、HBV或HCV复制的效果。此处描述的是使用HCMV-感染人纤维原细胞，甲型流感病毒感染MDCK细胞，HIV-1感染C8166细胞，HBV生产HepG2-2.2.15细胞，和包含HCV RNA复制子的Huh7ET细胞分析TOFA介导的抗病毒活性。在每个分析中，各种浓度的TOFA可与各种浓度的洛伐他汀联合使用并被用来分析它们对病毒复制的作用。洛伐他汀在用于此分析之前必须通过将其内酯药物前体形式转换为其活性形式以活化之。在一个优选实例中，我们增加TOFA的剂量并维持洛伐他汀的生理浓度。给予的控制培养分别为无药，只用洛伐他汀或TOFA的各种浓度。在药物治疗开始后24、48、72和96小时后提取样本。然后我们将洛伐他汀加各种浓度TOFA的抗病毒效果与单独使用洛伐他汀的活性或单独使用各种浓度的TOFA的活性相比较。中性红染料的摄取可被用来确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。降低病毒生长和/或复制量10倍所需要的TOFA浓度降低2倍，在药学有效浓度的洛伐他汀活性形式存在时则有时更多。6.21实例21：通过联合使用ACC抑制剂和Cox抑制剂对HCMV复制的增强抑制
环氧合酶2(Cox2)在HCMV感染纤维原细胞后被强烈诱导，前列腺素E2合成在感染后被强烈诱导，并且超生理浓度的Cox抑制剂可抑制HCMV复制(Zhu等人，PNAS 99，3932-3937，2002)。Cox抑制剂阻断作为第二信使的前列腺素，脂质化合物的生产，并在细胞和组织中诱导出大范围的生理反应。联合使用ACC抑制剂和Cox抑制剂所得到抗病毒效果的依据的一个非限制性实例源自COX与花生四烯酸反应合成二十烷类的事实。花生四烯酸衍生自饮食及脂肪酸合成，因此其利用率受到ACC活性的影响。一种分析的非限制性例子可被用来评价联合使用ACC抑制剂和Cox抑制剂对HCMV复制的效果。本文已描述了使用HCMV感染人纤维原细胞对TOFA介导的抗病毒活性的分析。在每个分析中，各种浓度的TOFA可与各种浓度的吲哚美辛联合使用并被用来分析它们对病毒复制的作用。在一个优选实例中，我们增加TOFA的剂量并维持吲哚美辛的生理浓度。给予的控制培养分别为无药，只用吲哚美辛或各种浓度的TOFA。在药物治疗开始后24、48、72和96小时后提取样本。然后我们将吲哚美辛加各种浓度TOFA的抗病毒效果与单独使用吲哚美辛的活性或单独使用各种浓度的TOFA的活性相比较。中性红染料的摄取被用来确定每次收取样本时复制培养菌的毒性相关水平。当存在药学可接受浓度的吲哚美辛(与使用FDA许可剂量药物治疗疼痛时所得到的血浆水平相同)时，降低HCMV复制10倍所需的TOFA浓度从～10微克/毫升显著降低至≤5微克/毫升。在TOFA为10微克/毫升时，其联合吲哚美辛所产生的治疗效果等级从～10倍增加至～100倍。通过中性红染料分析得出，联合使用TOFA和吲哚美辛不会增加宿主细胞毒性。使用其他Cox2抑制剂和ACC抑制剂也可获得相似结果。6.22实例22：TOFA对HCMV感染纤维原细胞代谢组的效果表明其对ACC和脂肪酸合成的有效阻断。
原代纤维原细胞(MRC-5细胞)在含有7.5％FBS的DMEM(高糖)中生长并在多样性为3.0空斑形成单位/细胞时被感染(对照细胞被模拟感染而非病毒感染)。在37℃条件下病毒吸附2小时后，我们将此病毒吸附体吸出并使用低pH柠檬酸钠缓冲液(40毫摩柠檬酸钠，10毫摩KCl，135毫摩NACl，pH 3.0)冲洗这些细胞一次以灭活未结合病毒，然后再用PBS缓冲液冲洗一次。然后将模拟感染细胞送回至培养基(+DMSO)中培养48小时，将HCMV感染细胞送回至培养基(+DMSO赋形剂)或含有TOFA(20微克/毫升)的培养基中培养48小时。在48小时培养周期末(HCMV感染细胞中病毒复制最大量的时间)，将培养基吸出并立即使用-70℃80∶20甲醇∶水替换。提取代谢物至甲醇∶水并如本文所述通过LC-MS/MS分析样本中的各种代谢物。四种高信息性细胞内代谢物的结果显示于图17。
丙二酰辅酶A是ACC的直接产物。其浓度因HCMV感染增加～8倍。在HCMV感染细胞中加入TOFA使丙二酰辅酶A得浓度降低至检测限制以下。丙二酰辅酶A的这种大幅下降与TOFA对ACC的有效抑制相符合。
脂肪酸合酶以丙二酰辅酶A作为底物添加2个碳原子单位以延长脂肪酸链。一旦添加，这些二碳单位必须用NADPH还原两次。如图A所示，HCMV感染细胞中的NADPH水平低于模拟感染细胞，与病毒诱导的脂肪酸生物合成所快速消耗的NADPH相一致。TOFA显著增加病毒感染细胞中的NADPH浓度，与其通过停止脂肪酸生物合成中消耗NADPH的还原步骤以间接阻断NADPH消耗相一致。NADP+与NADPH呈反相关，病毒感染时上升，TOFA治疗时下降，并与TOFA间接阻断NADPH的利用(及NADP+的生成)相一致。
柠檬酸的作用为将二碳单位从线粒体搬运至细胞溶质(他们在其中被ACC使用)。柠檬酸浓度因HCMV感染增加并与HCMV增加的柠檬酸搬运活性一致。TOFA通过削弱ACC及柠檬酸利用，导致病毒感染细胞中柠檬酸浓度进一步提高。6.23实例23：结构不同的ACC抑制剂阻断HCMV复制。
ACC1/ACC2双通道抑制剂如CP-640186(见于5.2中的结构VI)，CP-610431(见于5.2中的结构VI)，及图18所示化合物8a(见于5.2中的结构XXIVb)也可抑制HCMV复制，其幅度分别接近50倍，50倍，和100倍。见于，如Harwood 等人，生物化学期刊2003278：37099-37111；Clark 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.200717：1961-1965；及Gu 等人，药物化学期刊200649：3770-3773。
ACC2选择性抑制剂，如化合物7a(见于5.2章节中的结构XXIVa3)，化合物8b(见于5.2章节中的结构XXIVb)，及图19所示化合物9c(见于5.2章节中的结构XXIVa1)也可抑制HCMV复制，其幅度分别接近40倍，100倍，和大于100倍。见于，如Harwood 等人，生物化学期刊2003 278：37099-37111；Clark 等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007 17：1961-1965；及Gu 等人，药物化学期刊2006 49：3770-3773。
图20显示使用图18和19中列出的ACC抑制剂化合物7b，8a，8b和9c所得到实际结果的条形图。用来生成图20中条形图的原始数据显示于表13中。表13：ACC抑制剂阻断HCMV感染细胞中病毒的复制
治疗   剂量(微克/毫升)   病毒产量(pfu/毫升)   病毒复制的抑制量Fold
  培养基控制   不适用   3100000   0.0
治疗   剂量(微克/毫升)   病毒产量(pfu/毫升)   病毒复制的抑制量Fold
  载体控制(DMSO 2微升/毫升)   不适用   3700000   -0.2
  化合物7b   10   76000   39.8
  化合物7b   3.3   1500000   1.1
  化合物7b   1.1   1700000   0.8
  化合物7b   0.33   2300000   0.3
  化合物7b   0.11   4400000   -0.3
  化合物8a   10   7700   401.6
  化合物8a   3.3   490000   5.3
  化合物8a   1.1   820000   2.8
  化合物8a   0.33   1700000   0.8
  化合物8a   0.11   2600000   0.2
  化合物8b   10   32000   95.9
  化合物8b   3.3   1200000   1.6
  化合物8b   1.1   1600000   0.9
  化合物8b   0.33   2100000   0.5
  化合物8b   0.11   2600000   0.2
  化合物9c   10   1400   2213.3
  化合物9c   3.3   1200000   1.6
  化合物9c   1.1   2000000   0.6
治疗   剂量(微克/毫升)   病毒产量(pfu/毫升)   病毒复制的抑制量Fold
  化合物9c   0.33   2600000   0.2
  化合物9c   0.11   4200000   -0.3
表14：来自2个病毒复制抑制试验的结果
治疗   剂量(微克/毫升)   病毒产量(pfu/毫升)   病毒复制的抑制量Fold
  培养基控制   不适用   1450000   0.0
  载体控制(DMSO 6微升/毫升)   不适用   480000   2.0
  化合物CP31   30   7700   187.3
  化合物CP86   30   16000   89.6
  培养基控制   不适用   3300000   0.0
  载体控制(DMSO 6微升/毫升)   不适用   1500000   1.2
  TOFA   30   7700   427.6
  TOFA   60   40   82499.0
图20及表13和14所描述的试验简要步骤如下：原代纤维原细胞(MRC-5细胞)在含有7.5％FBS的DMEM(高糖)中生长并在3.0空斑形成单位/细胞时被感染(当ACC抑制剂或载体控制(DMSO)存在时)。在37℃进行病毒吸附2小时后，将病毒接种物吸出，用低pH柠檬酸钠缓冲液冲洗细胞一次(40毫摩柠檬酸钠，10毫摩KCl，135毫摩NACl，pH 3.0)，以灭活未结合的病毒，然后在加入含ACC抑制剂或载体控制的培养基之前，用PBS缓冲液冲洗一次。感染后72小时收获感染的纤维母细胞培养物，在MRC-5细胞中通过标准空斑分析测定病毒滴度。如表13和14所示，所有测试的ACC抑制剂，包括对ACC2异构酶特异的化合物，可有效阻断HCMV复制。在表13中，所有结果均收集自一个单独的试验。在表14中，结果来自两个独立的试验(用空白行分割)，每个实验日均需分别报告其培养基控制和载体控制结果。
宿主细胞中不同ACC抑制剂的毒性通过直观检查细胞菌苔及中性红可行性分析确定。通过中性红分析未发现证据表明以上测试浓度的任何抑制剂具有毒性。直观检查未发现细胞形态学中药物诱导的改变，除了CP化合物，CP31(CP610431)比CP86(CP640186)具有更强效果(对这些测试浓度化合物的中性红分析与DMSO组相比没有明显差别).6.24实例24：使用高分辨质谱法检测被HCMV感染上调的代谢物。
寻找被病毒感染上调的代谢途径的另一个非限制性方法基于无偏高分辨质谱分析法。例如，这种分析法的应用描述如下。
原代纤维母细胞(MRC-5细胞)生长并汇合于含7.5％FBS的DMEM中(高糖)。这些细胞然后被转至无血清DMEM(高糖)并维持培养3-5天。其后，这些细胞在病毒为3.0空斑形成单位/细胞时被感染(对照细胞被模拟感染而非病毒感染)。在37℃条件下病毒吸附2小时后，我们将此病毒吸附体吸出并使用低pH柠檬酸钠缓冲液(40毫摩柠檬酸钠，10毫摩KCl，135毫摩NACl，pH 3.0)冲洗这些细胞一次以灭活未结合病毒，然后再用PBS缓冲液冲洗一次。然后将细胞送回至DMEM(高糖)并通过在冷甲醇∶水中冷却提取位于不同时点的代谢组样本。然后通过使用Orbitrap仪器的全扫描模式液相色谱-高分辨率质谱法分析所产生的提取物(使用TOF仪器也可获得相似结果)。检查所得原始数据在病毒感染中显著增加的LC-MS/MS峰。这些峰显示因病毒感染可能导致其产量增加的代谢物，因此抑制其生产途径可能具有抗病毒效果。如图21所示，其中的一个峰见于m/z 174。准确质量的分析可识别分子式C6H8NO5-它相当于C6H9NO5的去质子化分子离子。公式C6H9NO5与包括N-乙酰基-天冬氨酸盐的化合物相匹配，这种化合物是一种由天冬氨酸盐与乙酰辅酶A反应所生成的天冬氨酸衍生物(它也在HCMV诱导的脂肪酸生物合成过程中起关键作用)，对N-乙酰基-天冬氨酸盐的识别基于与纯化标准和MS/MS分析相匹配的LC保留时间。N-乙酰基-天冬氨酸盐在脑中含量仅次于谷氨酸盐并在液体平衡及能量代谢中起关键作用。N-乙酰基-天冬氨酸盐在HCMV诱导的巨细胞化起关键作用，并且对其生产的抑制可削弱这一进程及HCMV复制。N-乙酰基-天冬氨酸盐在HCMV感染细胞中2碳转移反应或能量代谢中也发挥不可或缺的作用。6.25实例25：磷酸肌醇3-激酶的抑制剂作为抗病毒药剂。6.25.1通过3-甲基腺嘌呤对HCMV复制的抑制：一种III型磷酸肌醇3-激酶。
磷脂酸由甘油主干，与碳-1结合的饱和脂肪酸，与碳-2结合的不饱和脂肪酸，及于碳-3结合的磷酸盐基团组成。磷脂酰肌醇[PI]是一种磷脂，它主要由磷脂酸主干及与其磷酸盐基团相连的肌醇组成。重要的是，PI的生产取决于脂肪酸利用率。
磷酸肌醇3-激酶[PI(3)Ks]是激酶的一种，它可磷酸化磷酸肌醇的肌醇环。III型PI(3)K，也被称为人体液泡蛋白分拣(hVps34)，磷酸化PI肌醇环上的3’-羟基基团以生成PI(3)P。
3-甲基腺嘌呤抑制III型PI(3)K(Petiot 等人，生物化学期刊275，992-998，2000)，也可抑制人巨细胞病毒的复制(图22)。此项观察表明，III型PI(3)K酶及其产物对人巨细胞病毒子代的高效生产尤为重要。因此，III型PI(3)K的抑制剂可为新型的抗病毒药剂。在特定实例中，本文所描述的一种治疗病毒感染的方法包括抑制遭受病毒感染的哺乳动物中的III型PI(3)K。抑制III型PI(3)K的一种化合物的非限制性实例为3-甲基腺嘌呤。
图22所示的结果出自下文简要描述的试验。当3-甲基腺嘌呤(5毫摩)，存在或不存在时，纤维原被0.01pfu/细胞的HCMV感染，然后分析培养基以研究感染后各时点的传染性病毒。6.25.2通过隐蔽保护含肌醇的化学物种抑制病毒复制。
PI(3)P调节多细胞内进程，包括膜运输，含有FYVE(序列号：55)区蛋白质的相互作用。我们将一含有串FYVE(序列号：55)区(Gillooly 等人，EMBO J.19：4577-4588，2000)的多肽导入细胞中，发现它可阻断细胞质小囊泡(它在人巨细胞病毒感染的晚期生成)的形成。这些小囊泡的出现与传染性病毒生成相关。未与任何特殊理论绑定，一种解释是FYVE区可隐蔽PI(3)P并阻止它与蛋白质的相互反应及构成传染性病毒所必须的小囊泡形成。此观察表明与PI(3)P结合的药物可阻断其正常功能从而作为新型抗病毒药物使用。因此，在特定实例中，本文所述的治疗病毒感染的一种方法涉及掩蔽PI(3)P。PI(3)P掩蔽剂的非限制性实例包括含有一或多个FYVE(序列号：55)修饰的肽或化学修饰肽，包括含有用如HIV-1Tat蛋白(氨基酸序列：YGRKKRRQRRR(序列号：56)或其亚基或延伸版)。的细胞膜转导区等细胞转导区修饰FYVE(序列号：55)的肽。其它细胞-膜转导区为本领域所已知并且可结合于FYVE(序列号：55)序列(包括其多重复制或变种)或和其它PI(3)P-螯合序列在抗病毒治疗的设计中，此FYVE(序列号：55)修饰(带有或不带有一个细胞-膜转导区)可结合于其它化学分子以增加其血浆半衰期(如，通过保护FYVE(序列号：55)修饰免受循环和/或细胞蛋白酶水解)。
通过使用不超越常规的试验法，本领域技术人员将认知或能够弄清本文所述的本发明的具体实例的等价物。这些等价物包括以下要求。
本文所引用的参考文献均通过全文引用方式并入本文，其引用程度就如同将每一个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以全文引用的方式并入。
本发明不限于本文所描述的具体实例的范围。事实上，除了本文所描述的内容外，该领域的技术人员根据先前的描述及相应附图可清楚理解本发明的各种修改。这些修改也适用于附加的权利要求范围内。
可通过以下编码后的附加条款阐述的实例进一步描述本发明。1.一种治疗或预防哺乳动物中病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的一或多种化合物或其前药，或所述化合物或前药的药学可接受盐，其中该化合物为：i)一种具有公式I的化合物：
Figure GPA00001011168302311
其定义如上文中[00101]-[00108]；ii)一种具有公式II的化合物：
Figure GPA00001011168302312
其定义如上文中[00109]-[00125]；iii)一种具有公式III的化合物：
Figure GPA00001011168302321
其定义如上文中[00126]-[00132]；iv)一种具有公式IV的化合物：
Figure GPA00001011168302322
其定义如上文中[00123]-[00141]；v)一种具有公式V的化合物：其定义如上文中[00142]-[00151]；vi)一种具有公式VI的化合物：
Figure GPA00001011168302324
其定义如上文中[00152]-[00166]；vii)一种具有公式VII的化合物：其定义如上文中[00167]-[00179]；viii)一种具有公式VIII的化合物：
Figure GPA00001011168302331
其定义如上文中[00180]-[00195]；ix)一种具有公式IX的化合物：
Figure GPA00001011168302332
其定义如上文中[00196]-[00210]；x)一种具有公式X的化合物：
Figure GPA00001011168302333
其定义如上文中[00211]-[00229]；xi)一种具有公式XI的化合物：
Figure GPA00001011168302334
其定义如上文中[00230]-[00240]；xii)一种具有公式XII的化合物：其定义如上文中[00241]-[00258]；xiii)一种具有公式XIII的化合物：
Figure GPA00001011168302341
其定义如上文中[00259]-[00269]；xiv)一种具有公式XIV的化合物：
Figure GPA00001011168302342
其定义如上文中[00270]-[00279]；xv)一种具有公式XV的化合物：
Figure GPA00001011168302343
其定义如上文中[00280]-[00289]；xvi)一种具有公式XVI的化合物：
Figure GPA00001011168302344
其定义如上文中[00290]-[00299]；xvii)一种具有公式XVII的化合物：
Figure GPA00001011168302345
其定义如上文中[00300]-[00307]；xviii)一种具有公式XVIII的化合物：其定义如上文中[00308]-[00309]；xix)一种具有公式XIX的化合物：其定义如上文中[00310]-[00311]；xx)一种具有公式XX的化合物：
Figure GPA00001011168302353
其定义如上文中[00312]-[00313]；xxi)一种具有公式XXI的化合物：其定义如上文中[00314]-[00315]；xxii)一种具有公式XXII的化合物：
Figure GPA00001011168302355
其定义如上文中[00316]-[00323]；xxiii)一种具有公式XXIII的化合物：
Figure GPA00001011168302361
其定义如上文中[00452]；xxiv)一种具有公式XXIV的化合物：
Figure GPA00001011168302362
其定义如上文中[00324]-[00348]；xxv)一种具有公式XXV的化合物：其定义如上文中[00349]-[00364]；xxvi)一种具有公式XXVI的化合物：
Figure GPA00001011168302364
其定义如上文中[00365]-[00380]；xxvii)一种具有公式XXVII的化合物：
Figure GPA00001011168302365
其定义如上文中[00381]-[00395]；xxviii)一种具有公式XXVIII的化合物：
Figure GPA00001011168302366
其定义如上文中[00396]-[00421]；xxix)一种具有公式XXIX的化合物：
Figure GPA00001011168302371
其定义如上文中[00422]-[00425]；xxx)一种具有公式XXX的化合物：
Figure GPA00001011168302372
其定义如上文中[00426]-[00428]；xxxi)一种具有公式XXXI的化合物：
Figure GPA00001011168302373
其定义如上文中[00429]-[00433]；xxxii)一种具有公式XXXII的化合物：
Figure GPA00001011168302374
其定义如上文中[00447]-[00451]；xxxiii)一种具有公式XXXIII的化合物：其定义如上文中[00434]-[00446]和[00452]-[00453]；xxxiv)一种具有公式XXXIV的化合物：
Figure GPA00001011168302376
其定义如上文中[00454]-[00477]；xxxv)一种具有公式XXXV的化合物：
Figure GPA00001011168302377
其定义如上文中[00478]-[00492]；xxxvi)一种具有公式XXXVI的化合物：
Figure GPA00001011168302381
其定义如上文中[00493]-[00521]；xxxvii)一种具有公式XXXVII的化合物：
Figure GPA00001011168302382
其定义如上文中[00522]-[00529]；xxxviii)一种具有公式XXXVIII的化合物：
Figure GPA00001011168302383
其定义如上文中[00530]-[00548]；xxxix)一种具有公式XXXIX的化合物：其定义如上文中[00549]-[00562]；xl)一种具有公式XL的化合物：
Figure GPA00001011168302385
其定义如上文中[00563]-[00573]；xli)一种具有公式XLI的化合物：
Figure GPA00001011168302386
其定义如上文中[00574]-[00584]；xlii)一种具有公式XLII的化合物：
Figure GPA00001011168302391
其定义如上文中[00585]-[00591]；xliii)一种具有公式XLIII的化合物：
Figure GPA00001011168302392
其定义如上文中[00592]-[00607]；xliv)一种具有公式XLIV的化合物：
Figure GPA00001011168302393
其定义如上文中[00608]-[00618]；xlv)一种具有公式XLV的化合物：
Figure GPA00001011168302394
其定义如上文中[00619]-[00620]；xlvi)一种具有公式XLVI的化合物：
Figure GPA00001011168302395
其定义如上文中[00621]-[00622]；xlvii)一种具有公式XLVII的化合物：
Figure GPA00001011168302401
其定义如上文中[00623]-[00624]；2.一种治疗或预防哺乳动物中病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的一或多种化合物或其前药，或所述化合物或前药的药学可接受盐，其中该化合物为一种具有公式XXXIII的化合物：
Figure GPA00001011168302402
其中：a)X为-COOH，-CO2(C1-C6)烷基，-CONH2，-H，-CO(C1-C6)烷基，-COC(卤素)3，或一个可与辅酶A形成加合物的分子；b)Y为O或S；-NH或N(C-1-C6)烷基；和c)Z为-(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基，-(C5-C20)卤烷基，-O-(C5-C20)卤烷基或-(C5-C20)卤烷基，-卤素，-OH，-(C5-C20)烯基，-(C5-C20)炔基，-(C5-C20)烷氧基-烯基，-(C5-C20)羟烷基，-O(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C5-C20)烯基，-O(C5-C20)炔基，-O(C5-C20)环烷基；，-S(C5-C20)烷基，-NH(C5-C20)烷基，-NHCO(C5-C20)烷基，-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基。3.第2段的方法，其中具有公式XXXIII的化合物中的X为一个可和辅酶A形成一种酯链的分子。4.如第2小段所述，其中具有公式XXXIII的化合物中的X为一个可形成如下公式化合物的分子：
Figure GPA00001011168302403
5.第2小段的方法，其中公式XXXIII中的X为-COOH。6.第2小段的方法，其中公式XXXIII中的Y为O。7.第2小段的方法，其中公式XXXIII中的Z为-O(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)卤代烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基或-O(C5-C20)烷氧基。8.第2小段的方法，其中公式XXXIII中的Y为O，X为-COOH和Z为-O(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)卤代烷基，-O(C5-C20)烯基，-O(C5-C20)炔基或-O(C5-C20)烷氧基。9.第2小段的方法，其中具有公式XXXIII化合物具有如下结构：
Figure GPA00001011168302411
其中X为-COOH，-CO2(C1-C6)烷基，-CONH2，-H，-CO(C1-C6)烷基，-COC(卤素)3，或
Figure GPA00001011168302412
10.第2小段的方法，其中具有公式XXXIII化合物具有如下结构：
Figure GPA00001011168302413
11.第2小段的方法，其中具有公式XXXIII化合物具有如下结构：
Figure GPA00001011168302414
其中：i)X为-(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基，-(C5-C20)卤代烷基，-O(C5-C20)卤代烷基或-(C5-C20)卤代烷氧基，-卤素，-OH，-(C5-C20)烯基，-(C5-C20)炔基，-(C5-C20)烷氧基-烯基，-(C5-C20)羟烷基，-O(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C5-C20)烯基，-O(C5-C20)炔基，-O(C5-C20)环烷基，-S(C5-C20)烷基，-NH(C5-C20)烷基，-NHCO(C5-C20)烷基，-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基；及ii)Y为O，S，-NH或N(C1-C6)烷基。12.第2小段的方法，其中具有公式XXXIII化合物具有如下结构：13.第2小段的方法，其中该化合物为5-(十四烷基氧)-2-糠酸[TOFA]。14.第2小段的方法，其中该化合物不是TOFA。15.一种治疗和预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制脂肪酸生物合成途径中一种酶的活性。16.第15小段的方法，其中该宿主酶为：i)一种乙酰辅酶A羧化酶；ii)一种ATP柠檬酸裂解酶；iii)一种HMG-辅酶A合酶；iv)一个脂肪酸合酶区；v)一个脂肪酸合酶酮酰基合酶区；vi)一个脂肪酸合酶硫酯酶区；vii)一种溶血磷脂酸酰基转移酶；viii)一种β-溶血磷脂酸酰基转移酶；ix)一种丙二酰-辅酶A脱羧酶；x)一种AMP活化蛋白激酶(AMPK)；xi)一种脂肪酸延长酶；xii)一种ELOVL(极长链脂肪酸的延长)；xiii)一种硬脂酰辅酶A去饱和酶1-5；xiv)一种δ-6-去饱和酶；或xv)一种δ-5-去饱和酶。17.一种治疗和预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制脂肪酸代谢途径中一种宿主酶的活性。18.第17小段的方法，其中该宿主酶为：i)一种甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶；ii)一种酰基辅酶A羧化酶β；iii)一种酰基辅酶A氧化酶2，支链；iv)一种假定酰基辅酶A脱氢酶；v)一种短支链酰基辅酶A脱氢酶；vi)一种异生/中链脂肪酸辅酶A连接酶；vii)一种ECHDC3；viii)一种磷脂爬行酶1；ix)一种磷脂爬行酶2；x)一种磷脂爬行酶4；xi)一种脂肪酸去饱和酶1；xii)一种肉碱棕榈酰转移酶(CPT)；xiii)一种脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)；或xiv)一种脂肪酸结合蛋白3，肌肉和心脏(源自乳腺的生长抑制剂)。19.一种治疗和预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制葡萄糖转运途径中一种宿主酶的活性。20.第19小段的方法，其中该宿主酶为GLUT4。21.一种治疗和预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制糖酵解途径中一种宿主酶的活性。22.第21小段的方法，其中该酶为：i)一种磷酸葡糖异构酶；ii)一种磷酸丙糖异构酶1；iii)一种磷酸甘油酸激酶1；iv)一种烯醇酶1(α)；或v)一种丙酮酸激酶，肌肉。23.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制TCA循环中一种宿主酶的活性。24.第23小段的方法，其中该酶为：i)一种异柠檬酸脱氢酶；ii)一种琥珀酸辅酶A连接酶；iii)一种琥珀酸脱氢酶；iv)一种苹果酸脱氢酶；v)一种苹果酸酶；或vi)一种TCA顺乌头酸酶25.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制糖酵解途径中一种宿主质子ATP酶的活性。26.第25小段的方法，其中该酶为一种：i)F0复合体，亚单位b，同工型1；ii)F0复合体，亚单位c(亚单位9)，同工型3；iii)F0复合体，亚单位c(亚单位9)，同工型1；iv)F0复合体，亚单位e；v)F0复合体，亚单位F6；vi)F0复合体，亚单位g；vii)F1复合体，α亚单位，同工型1；viii)F 1复合体，β-多肽；ix)F1复合体，ε亚单位；或x)F1复合体，O亚单位。27.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的化合物，此化合物可抑制胆固醇合成或代谢途径相关的一种宿主酶的活性。28.第27小段的方法，其中该酶为一种：i)乙酰辅酶A乙酰基转移酶；ii)一种HMG-辅酶A合酶；iii)一种HMG-辅酶A还原酶；iv)一种异戊二磷酸异构酶；v)一种甲羟戊酸激酶；vi)一种磷酸甲羟戊酸激酶；vii)一种栊牛儿糖牛儿基焦磷酸合成酶；viii)一种法呢基焦磷酸合成酶；ix)一种法呢基焦磷酸法呢酰基转移酶；x)一种鲨烯单氧化酶；xi)一种羊毛甾醇合酶；xii)一种鲨烯环氧酶；或xiii)一种鲨烯环氧化酶。29.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以一或多种治疗有效量的化合物，此化合物可抑制一种宿主代谢或生物合成酶的活性。30.第29小段的方法，其中该酶为：i)一种乳酸脱氢酶B；ii)一种二羰基/L-木酮糖还原酶；iii)一种羟基前列腺素脱氢酶15-(NAD)；iv)一种核酮糖-5-磷酸盐-3-差向异构酶；v)一种谷氨酸脱氢酶；vi)一种谷氨酸酶；vii)一种磷脂酶A2；viii)一种环氧合酶1；或ix)一种环氧合酶2。31.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括给予哺乳动物主体以治疗有效量的脂肪酸生物合成抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂或其前药，或该抑制剂的药学可接受盐或前药。32.第31小段的方法，其中此脂肪酸生物合成抑制剂为一种ACC[乙酰辅酶A羧化酶]抑制剂而胆固醇生物合成抑制剂为一种HMGCoA(3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A)还原酶抑制剂。33.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中脂肪酸生物合成途径中宿主酶活性。34.第33小段的方法，其中该宿主酶为一种：i)一种乙酰辅酶A羧化酶；ii)一种ATP柠檬酸裂解酶；iii)一种HMG-辅酶A合酶；iv)一个脂肪酸合酶区；v)一个脂肪酸合酶酮酰基合酶区；vi)一个脂肪酸合酶硫酯酶区；vii)一种溶血磷脂酸酰基转移酶；viii)一种β-溶血磷脂酸酰基转移酶；ix)一种丙二酰-辅酶A脱羧酶；x)一种AMP活化蛋白激酶(AMPK)；xi)一种脂肪酸延长酶；xii)一种ELOVL(极长链脂肪酸的延长)；xiii)一种硬脂酰辅酶A去饱和酶1-5；xiv)一种δ-6-去饱和酶；或xv)一种δ-5-去饱和酶。35.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中脂肪酸代谢途径中宿主酶活性。36.第35小段的方法，其中该宿主酶为：i)一种甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶；ii)一种酰基辅酶A羧化酶β；iii)一种酰基辅酶A氧化酶2，支链；iv)一种假定酰基辅酶A脱氢酶；v)一种短支链酰基辅酶A脱氢酶；vi)一种异生/中链脂肪酸：辅酶A连接酶；vii)一种ECHDC3；viii)一种磷脂爬行酶1；ix)一种磷脂爬行酶2；x)一种磷脂爬行酶4；xi)一种脂肪酸去饱和酶1；xii)一种肉碱棕榈酰转移酶(CPT)；xiii)一种脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)；或xiv)一种脂肪酸结合蛋白3，肌肉和心脏(源自乳腺的生长抑制剂)。37.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中葡萄糖转运途径中宿主酶活性。38.第37小段的方法，其中该宿主酶为GLUT4。39.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中糖酵解途径中宿主酶活性。40.第39小段的方法，其中该酶为：i)一种磷酸葡糖异构酶；ii)一种磷酸丙糖异构酶1；iii)一种磷酸甘油酸激酶1；iv)一种烯醇酶1(α)；或v)一种丙酮酸激酶，肌肉。41.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中TCA循环中宿主酶活性。42.第41小段的方法，其中该酶为：i)一种异柠檬酸脱氢酶；ii)一种琥珀酸辅酶A连接酶；iii)一种琥珀酸脱氢酶；iv)一种苹果酸脱氢酶；v)一种苹果酸酶；或vi)一种TCA顺乌头酸酶。43.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中宿主质子ATP酶活性。44.第43小段的方法，其中该酶为：i)F0复合体，亚单位b，同工型1；ii)F0复合体，亚单位c(亚单位9)，同工型3；iii)F0复合体，亚单位c(亚单位9)，同工型1；iv)F0复合体，亚单位e；v)F0复合体，亚单位F6；vi)F0复合体，亚单位g；vii)F1复合体，α亚单位，同工型1；viii)F1复合体，β-多肽；ix)F1复合体，ε亚单位；或x)F1复合体，O亚单位。45.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中胆固醇合成或代谢相关宿主酶活性。46.第45小段的方法，其中该酶为：i)乙酰辅酶A乙酰基转移酶；ii)一种HMG-辅酶A合酶；iii)一种HMG-辅酶A还原酶；iv)一种异戊二磷酸异构酶；v)一种甲羟戊酸激酶；vi)一种磷酸甲羟戊酸激酶；vii)一种栊牛儿糖牛儿基焦磷酸合成酶；viii)一种法呢基焦磷酸合成酶；ix)一种法呢基焦磷酸法呢酰基转移酶；x)一种鲨烯单氧化酶；xi)一种羊毛甾醇合酶；xii)一种鲨烯环氧酶；或xiii)鲨烯环氧化酶。47.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其包括降低哺乳动物主体中宿主代谢或生物合成酶活性。48.第47小段的方法，其中该酶为：i)一种乳酸脱氢酶B；ii)一种二羰基/L-木酮糖还原酶；iii)一种羟基前列腺素脱氢酶15-(NAD)；iv)一种核酮糖-5-磷酸盐-3-差向异构酶；v)一种谷氨酸脱氢酶；vi)一种谷氨酸酶；vii)一种磷脂酶A2；viii)一种环氧合酶1；或ix)一种环氧合酶2。49.第1，2，15，17，19，21，23，25，27，29，31，32，33，34，35，37，39，41，43，45，或47小段的方法，其中病毒感染有以下因素引起：肝DNA病毒，包括肝炎B病毒(HBV)，土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、鸭子肝炎B病毒、和苍鹭肝炎B病毒；疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒(HSV)1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人疱疹病毒6(变种A和B)、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、和B病毒；痘病毒(痘病毒科)；牛痘病毒，包括天花病毒、小毒疹病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒、小鼠痘病毒、浣熊痘病毒、传染性软疣病毒、羊痘病毒、挤奶员结节病毒、牛丘疹性口炎病毒、绵羊痘病毒、山羊痘病毒、疙瘩皮肤病病毒、鸡痘病毒、金丝雀痘病毒、鸽子痘病毒、麻雀痘病毒、粘液瘤病毒、野兔纤维瘤病毒、兔纤维瘤病毒、松鼠纤维瘤病毒、猪痘病毒、树鼠病毒、和亚巴猴痘病毒；黄病毒(黄病毒科)，包括登革热病毒、肝炎C病毒(HCV)、GB肝炎病毒(GBV-A，GBV-B和GBV-C)、西尼罗河病毒、黄热病毒、圣路易脑炎病毒、日本脑炎病毒、波瓦森病毒、蜱传播的脑炎病毒和基亚萨努森林病病毒；披膜病毒(披膜病毒科)，包括委内瑞拉马脑炎病毒、切昆贡亚热病毒、罗斯河病毒、马雅罗病毒、新德比病毒和风疹病毒；逆转录病毒(逆转录病毒科)，包括人免疫缺陷病毒(HIV)1型和2型、人T细胞白血病病毒(HTLV)1、2和5型、小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)、劳氏肉瘤病毒(RSV)、慢病毒；冠状病毒(冠状病毒科)，包括严重急性呼吸道综合症(SARS)病毒；丝状病毒(丝状病毒科)，包括埃博拉病毒、马尔堡病毒；弹状病毒(弹状病毒科)，包括狂犬病病毒和疱疹性口炎病毒；布尼亚病毒(布尼亚病毒科)，包括克里米亚-刚果出血热病毒、立夫特山谷热病毒、克罗斯病毒和汉坦病毒；正粘病毒(正粘病毒科)，包括流感病毒(A、B和C型)；副粘病毒(副粘病毒科)，包括副流感病毒、呼吸道合胞体病毒(A和B型)、麻疹病毒和腮腺炎病毒；沙粒病毒(沙粒病毒科)，包括淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、出血热病毒、瓜那瑞特病毒、拉沙热病毒、大卡里孛病毒、Flexal病毒、爱皮病毒、莫巴拉病毒、莫皮拉病毒、拉丁美洲病毒、巴拉那河病毒、皮钦德病毒、塔卡里伯病毒和塔米阿米病毒；细小病毒(细小病毒科)，包括犬细小病毒和细小病毒B19；环状病毒(环状病毒科)，包括猪圆环病毒1和2型、BFDV(喙羽病病毒)和鸡贫血病毒；多瘤病毒(多瘤病毒科)，包括类人猿病毒40(SV40)、JC病毒、BK病毒和鹦鹉幼雏病毒；乳头瘤病毒(乳头瘤病毒科)，包括人乳头瘤病毒和牛乳头瘤病毒(BPV)1型；腺病毒(腺病毒科)，包括人腺病毒(HAdV-A、HAdV-B、HAdV-C、HAdV-D、HAdV-E和HAdV-F)、家禽腺病毒A、绵羊腺病毒D、和青蛙腺病毒；呼肠孤病毒(呼肠孤病毒科)，包括人环状病毒、人科罗拉多壁虱热病毒、哺乳动物正呼肠孤病毒、蓝舌病病毒、轮状病毒A、轮状病毒(B至G组)、科罗拉多壁虱热病毒、水生呼肠孤病毒A、质型多角体病毒1、斐济病病毒、水稻矮缩病毒、水稻齿叶矮缩病毒、昆虫非包裹呼肠孤病毒1和苍蝇呼肠病毒1；核酸病毒(核酸病毒科)，包括粘液囊病病毒、胰腺坏死病毒；杯状病毒(杯状病毒科)，包括猪小囊泡疹病病毒、兔出血病病毒，诺瓦克病毒和札幌病毒；或小核糖核酸病毒(小核糖核酸病毒科)，包括人脊髓灰质炎病毒(1-3)、人柯萨奇病毒A1-22、24(CA1-22和CA24，CA23＝艾柯病毒9)，人柯萨奇病毒(B1-6(CB1-6))、人艾柯病毒1-7、9、11-27、29-33、人脑脊髓炎病毒、类人猿肠病毒1-18(SEV1-18)、猪肠道病毒1-11(PEV1-11)、牛肠道病毒1-2(BEV1-2)、肝炎A病毒、鼻病毒、肝病毒、心病毒、鹅口疮病毒和艾柯病毒。50.第1，2，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35，37，39，41，43，45，或47小段的方法，其中哺乳动物指的是人类。51.一种治疗或预防病毒感染的药学成份，其包括治疗有效量的以下成份(i)一或多种化合物及其前药，或该化合物或前药的药学可接受盐；和(ii)一种药学可接受载体，其中此化合物为：i)一种具有公式I的化合物：
Figure GPA00001011168302501
其定义如上文中[00101]-[00108]；ii)一种具有公式II的化合物：
Figure GPA00001011168302511
其定义如上文中[00109]-[00125]；iii)一种具有公式III的化合物：
Figure GPA00001011168302512
其定义如上文中[00126]-[00132]；iv)一种具有公式IV的化合物：
Figure GPA00001011168302513
其定义如上文中[00123]-[00141]；v)一种具有公式V的化合物：
Figure GPA00001011168302514
其定义如上文中[00142]-[00151]；vi)一种具有公式VI的化合物：
Figure GPA00001011168302515
其定义如上文中[00152]-[00166]；vii)一种具有公式VII的化合物：
Figure GPA00001011168302521
其定义如上文中[00167]-[00179]；viii)一种具有公式VIII的化合物：
Figure GPA00001011168302522
其定义如上文中[00180]-[00195]；ix)一种具有公式IX的化合物：
Figure GPA00001011168302523
其定义如上文中[00196]-[00210]；x)一种具有公式X的化合物：
Figure GPA00001011168302524
其定义如上文中[00211]-[00229]；xi)一种具有公式XI的化合物：
Figure GPA00001011168302525
其定义如上文中[00230]-[00240]；xii)一种具有公式XII的化合物：
Figure GPA00001011168302531
其定义如上文中[00241]-[00258]；xiii)一种具有公式XIII的化合物：其定义如上文中[00259]-[00269]；xiv)一种具有公式XIV的化合物：
Figure GPA00001011168302533
其定义如上文中[00270]-[00279]；xv)一种具有公式XV的化合物：
Figure GPA00001011168302534
其定义如上文中[00280]-[00289]；xvi)一种具有公式XVI的化合物：
Figure GPA00001011168302535
其定义如上文中[00290]-[00299]；xvii)一种具有公式XVII的化合物：
Figure GPA00001011168302536
其定义如上文中[00300]-[00307]；xviii)一种具有公式XVIII的化合物：
Figure GPA00001011168302541
其定义如上文中[00308]-[00309]；xix)一种具有公式XIX的化合物：
Figure GPA00001011168302542
其定义如上文中[00310]-[00311]；xx)一种具有公式XX的化合物：
Figure GPA00001011168302543
其定义如上文中[00312]-[00313]；xxi)一种具有公式XXI的化合物：
Figure GPA00001011168302544
其定义如上文中[00314]-[00315]；xxii)一种具有公式XXII的化合物：
Figure GPA00001011168302545
其定义如上文中[00316]-[00323]；xxiii)一种具有公式XXIII的化合物：其定义如上文中[00452]；xxiv)一种具有公式XXIV的化合物：
Figure GPA00001011168302552
其定义如上文中[00324]-[00348]；xxv)一种具有公式XXV的化合物：
Figure GPA00001011168302553
其定义如上文中[00349]-[00364]；xxvi)一种具有公式XXVI的化合物：
Figure GPA00001011168302554
其定义如上文中[00365]-[00380]；xxvii)一种具有公式XXVII的化合物：
Figure GPA00001011168302555
其定义如上文中[00381]-[00395]；xxviii)一种具有公式XXVIII的化合物：
Figure GPA00001011168302556
其定义如上文中[00396]-[00421]；xxix)一种具有公式XXIX的化合物：
Figure GPA00001011168302557
其定义如上文中[00422]-[00425]；xxx)一种具有公式XXX的化合物：
Figure GPA00001011168302561
其定义如上文中[00426]-[00428]；xxxi)一种具有公式XXXI的化合物：
Figure GPA00001011168302562
其定义如上文中[00429]-[00433]；xxxii)一种具有公式XXXII的化合物：其定义如上文中[00447]-[00451]；xxxiii)一种具有公式XXXIII的化合物：
Figure GPA00001011168302564
其定义如上文中[00434]-[00446]和[00452]-[00453]；xxxiv)一种具有公式XXXIV的化合物：
Figure GPA00001011168302565
其定义如上文中[00454]-[00477]；xxxv)一种具有公式XXXV的化合物：其定义如上文中[00478]-[00492]；xxxvi)一种具有公式XXXVI的化合物：
Figure GPA00001011168302567
其定义如上文中[00493]-[00521]；xxxvii)一种具有公式XXXVII的化合物：
Figure GPA00001011168302568
其定义如上文中[00522]-[00529]；xxxviii)一种具有公式XXXVIII的化合物：
Figure GPA00001011168302571
其定义如上文中[00530]-[00548]；xxxix)一种具有公式XXXIX的化合物：
Figure GPA00001011168302572
其定义如上文中[00549]-[00562]；xl)一种具有公式XL的化合物：
Figure GPA00001011168302573
其定义如上文中[00563]-[00573]；xli)一种具有公式XLI的化合物：
Figure GPA00001011168302574
其定义如上文中[00574]-[00584]；xlii)一种具有公式XLII的化合物：
Figure GPA00001011168302575
其定义如上文中[00585]-[00591]；xliii)一种具有公式XLIII的化合物：
Figure GPA00001011168302576
其定义如上文中[00592]-[00607]；xliv)一种具有公式XLIV的化合物：其定义如上文中[00608]-[00618]；xlv)一种具有公式XLV的化合物：
Figure GPA00001011168302582
其定义如上文中[00619]-[00620]；xlvi)一种具有公式XLVI的化合物：
Figure GPA00001011168302583
其定义如上文中[00621]-[00622]；xlvii)一种具有公式XLVII的化合物：
Figure GPA00001011168302584
其定义如上文中[00623]-[00624]；52.一种治疗或预防病毒感染的药学成份，其包括治疗有效量的脂肪酸生物合成抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂及药学可接受载体。53.第52小段的药学成份，其中此脂肪酸生物合成抑制剂为一种ACC[乙酰辅酶A羧化酶]抑制剂而胆固醇生物合成抑制剂为一种HMGCoA(3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A)还原酶抑制剂。54.一种治疗或预防人类主体中病毒感染的方法，其包括给予人类主体所需的有效剂量的4S-羟基柠檬酸，2，2-二氟代柠檬酸，巯基柠檬酸，sb201076，sb204990，2-氯代-1，3，8-三羟基-6-甲基-9-蒽酮，purpurone，3-氧代丁基增效砜-辅酶A，CP610431，CP640186，soraphen-A，稀禾定，奥利斯特或CT32228，或其药学可接受盐。
参考文献Bajad等人，(2006)色谱学期刊A 1125，76-88.Bolling，C.，和Fiehn，O.(2005)植物生理学139：1995-2005.Clark 等人，(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17：1961-1965.Clayton 等人，(2006)自然.440：1073-1077.Coulier 等人，(2006)分析化学78：6573-6582.Feng，X.J.，和Rabitz，H.(2004)生物物理学期刊86：1270-1281.Feng 等人，(2006).物理化学期刊A.分子、光谱、动力、环境一般理论110：7755-7762.Fiehn，O.，(2002)植物分子生物学48：155-171.Giaever 等人，(2002)自然418：387-391.Gibson 等人，(1981)Fundam.Appl.Toxicol.1：19-25.Gillooly 等人，EMBO J.19：4577-4588，2000.Gu等人，(2006)药物化学期刊49：3770-3773.Harwood 等人，(2003)生物化学期刊278：37099-37111.Holmes 等人，(2006)PLoS Med.3：e327.Kapadia 等人，(2007)病毒学期刊81，374-383.Kapadia 等人，(2005)美国国家科学院院刊102：2561-2566.Kariya 等人，(1978)Biochem Biophys Res Commun 80，1022-1024.Kind 等人，(2007)分析生物化学363：185-195.Kimball，E.，和Rabinowitz，J.D.(2006)分析生物化学358：273-280.Landini，M.P.，(1984)普通病毒学65(Pt7)：1229-1232.Lee 等人，(1998)美国生理学期刊274：E843-E851.Lu，W.，Kimball，E.和Rabinowitz，J.D.(2006)美国质谱协会期刊17：37-50.Lu，W.，Kwon，Y.K.和Rabinowitz，J.D.(2007)美国质谱协会期刊18：898-909.Luo 等人，(2007)色谱学期刊A 1147：153-164.Maharjan，R.P.，和Ferenci，T.(2003)分析生物化学313：145-154.Milne 等人，(2006)方法39：92-103.Munger 等人，(2006)PLoS病原学2：e132.Nicholson 等人，(2002)自然评论：药物发现1：153-161.Olsson 等人，(2004)分析化学76：2453-2461.Petiot 等人，(2000)生物化学期刊275，992-998.Pizer 等人，(1998)癌症研究58：4611-4615.Rabinowitz，J.D.和Kimball，E.K.(2007).分析化学79：6167-73.Reed 等人，(2003)基因组生物学4：R54.Rezzi 等人，(2007)蛋白质组研究杂志6：4469-4477.Sabatine 等人，(2005)血液循环112：3868-3875.Sauer，U.(2006)分子系统生物学2：62.Schaub 等人，(2006)生物技术进展22：1434-1442.Schilling和Palsson，(1998)美国国家科学院院刊95：4193-4198.Stephanopoulos，G.(1999)代谢工程1：1-11.Szyperski 等人，(1999)代谢工程1：189-197.van Winden 等人，(2005)FEMS酵母研究5：559-568.Villas-Boas 等人，(2005)酵母22：1155-1169.Wikoff 等人，(2007)临床化学53：2169-2176.Wittmann 等人，(2004)分析生物化学327：135-139.Wu 等人，(2005)分析生物化学336：164-171.Yuan 等人，(2006)自然化学生物学2：529-530.Zupke 等人，(1995)应用微生物技术44：27-36.
序列列表
 
<110>普林斯顿大学理事会
 
<120>通过调节宿主细胞代谢途径治疗病毒感染
 
<130>12171-002-228
 
<140>待指派
<141>
 
<150>60/932,769
<151>2007-06-01
 
<150>61/033,243
<151>2008-03-03
 
<160>56
 
<170>FastSEQ适用于Windows版本4.0
 
<210>1
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列1
 
<400>1
aatcactttg cccgtgtggc g                                          21
 
<210>2
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 1
 
<400>2
ucacuuugcc cguguggcgu u                                          21
<210>3
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 1
 
<400>3
cgccacacgg gcaaagugau u                                          21
 
<210>4
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列2
 
<400>4
aacgttccca tctccacccc t                                          21
 
<210>5
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 2
 
<400>5
cguucccauc uccaccccuu u                                          21
 
<210>6
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 2
 
<400>6
agggguggag augggaacgu u                                          21
<210>7
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列3
 
<400>7
aagggaaatt gaggctgagg g                                           21
 
<210>8
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 2
 
<400>8
gggaaauuga ggcugagggu u                                           21
 
<210>9
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 2
 
<400>9
cccucagccu caauuucccu u                                           21
 
<210>10
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列4
 
<400>10
aaattgaggc tgagggaact g                                          21
 
<210>11
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 4
 
<400>11
auugaggcug agggaacugu u                                          21
 
<210>12
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 4
 
<400>12
caguucccuc agccucaauu u                                          21
 
<210>13
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列5
 
<400>13
aactgggccc agggacggcg a                                          21
 
<210>14
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 5
 
<400>14
cugggcccag ggacggcgau u                                          21
 
<210>15
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 5
 
<400>15
ucgccguccc ugggcccagu u                                          21
 
<210>16
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列6
 
<400>16
aagggctgct cgtggatgaa c                                          21
 
<210>17
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 6
 
<400>17
gggcugcucg uggaugaacu u                                          21
 
<210>18
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 6
 
<400>18
guucauccac gagcagcccu u                                           21
 
<210>19
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列7
 
<400>19
aatcagatgc ttctggaacg t                                           21
 
<210>20
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 7
 
<400>20
ucagaugcuu cuggaacguu u                                           21
 
<210>21
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 7
<400>21
acguuccaga agcaucugau u                                           21
 
<210>22
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列8
 
<400>22
aataatggat gaaccatctc c                                           21
 
<210>23
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 8
 
<400>23
uaauggauga accaucuccu u                                           21
 
<210>24
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 8
<400>24
ggagaugguu cauccauuau u                                          21
 
<210>25
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC1靶序列9
 
<400>25
aatggatgaa ccatctccct t                                          21
 
<210>26
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 9
 
<400>26
uggaugaacc aucucccuuu u                                          21
<210>27
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 9
<400>27
aagggagaug guucauccau u                                          21
 
<210>28
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列1
 
<400>28
aatggtcttg cttctttgtc t                                          21
 
<210>29
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 1
 
<400>29
uggucuugcu ucuuugucuu u                                          21
 
<210>30
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 1
 
<400>30
agacaaagaa gcaagaccau u                                          21
 
<210>31
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列2
 
<400>31
aagccgatca ccaagagtaa a                                           21
 
<210>32
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 2
 
<400>32
gccgaucacc aagaguaaau u                                           21
 
<210>33
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 2
 
<400>33
uuuacucuug gugaucggcu u                                           21
 
<210>34
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列3
<400>34
aagaaacccc ctttcttcca g                                          21
 
<210>35
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 3
 
<400>35
gaaacccccu uucuuccagu u                                          21
 
<210>36
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 3
 
<400>36
cuggaagaaa ggggguuucu u                                          21
 
<210>37
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列4
 
<400>37
aaagaagaca agaagcaggc a                                          21
 
<210>38
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 4
<400>38
agaagacaag aagcaggcau u                                           21
 
<210>39
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 4
 
<400>39
ugccugcuuc uugucuucuu u                                           21
 
<210>40
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列5
 
<400>40
aaggtgctta ttgccaacaa c                                           21
 
<210>41
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 5
 
<400>41
ggugcuuauu gccaacaacu u                                           21
 
<210>42
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 5
 
<400>42
guuguuggca auaagcaccu u                                          21
 
<210>43
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列6
 
<400>43
aatcagtgtc ccagaagatg t                                          21
 
<210>44
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 6
 
<400>44
ucaguguccc agaagauguu u                                          21
 
<210>45
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 6
 
<400>45
acaucuucug ggacacugau u                                          21
 
<210>46
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列7
 
<400>46
aatttccgga gcagcaagaa c                                          21
 
<210>47
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 7
 
<400>47
uuuccggagc agcaagaacu u                                          21
 
<210>48
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 7
 
<400>48
guucuugcug cuccggaaau u                                          21
 
<210>49
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列8
 
<400>49
aatttgggca ctgcttctcc t                                          21
 
<210>50
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 8
 
<400>50
uuugggcacu gcuucuccuu u                                          21
 
<210>51
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>反义链siRNA 8
 
<400>51
aggagaagca gugcccaaau u                                          21
 
<210>52
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>ACC2靶序列9
 
<400>52
aatacctcat taacctcctg g                                          21
 
<210>53
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
 
<220>
<223>正义链siRNA 9
 
<400>53
uaccucauua accuccuggu u                                          21
 
<210>54
<211>21
<212>RNA
<213>人工序列
<220>
<223>反义链siRNA 9
 
<400>54
ccaggagguu aaugagguau u                                          21
 
<210>55
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>FYVE区
 
<400>55
Phe Tyr Val Glu
 1
 
<210>56
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
 
<220>
<223>HIV-1 Tat
 
<400>56
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
 1               5                  10

Claims (36)

1.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的一种或多种化合物或含有它的前体药物或所述化合物或前体药物的药用级盐，其中该化合物为：
i)制剂I的化合物：
按照上文[00101]-[00108]段的定义；
ii)制剂II的化合物：
Figure FPA00001011168200012
按照上文[00109]-[00125]段的定义；
iii)制剂III的化合物：
Figure FPA00001011168200013
按照上文[00126]-[00132]段的定义；
iv)制剂IV的化合物：
Figure FPA00001011168200014
按照上文[00123]-[00141]段的定义；
v)制剂V的化合物：
Figure FPA00001011168200015
按照上文[00142]-[00151]段的定义；
vi)制剂VI的化合物：
Figure FPA00001011168200021
按照上文[00152]-[00166]段的定义；
vii)制剂VII的化合物：
Figure FPA00001011168200022
按照上文[00167]-[00179]段的定义；
viii)制剂VIII的化合物：
Figure FPA00001011168200023
按照上文[00180]-[00195]段的定义；
ix)制剂IX的化合物：
Figure FPA00001011168200024
按照上文[00196]-[00210]段的定义；
x)制剂X的化合物：
Figure FPA00001011168200025
按照上文[00211]-[00229]段的定义；
xi)制剂XI的化合物：
Figure FPA00001011168200031
按照上文[00230]-[00240]段的定义；
xii)制剂XII的化合物：
Figure FPA00001011168200032
按照上文[00241]-[00258]段的定义；
xiii)制剂XIII的化合物：
Figure FPA00001011168200033
按照上文[00259]-[00269]段的定义；
xiv)制剂XIV的化合物：
按照上文[00270]-[00279]段的定义；
xv)制剂XV的化合物：
Figure FPA00001011168200035
按照上文[00280]-[00289]段的定义；
xvi)制剂XVI的化合物：
Figure FPA00001011168200041
按照上文[00290]-[00299]段的定义；
xvii)制剂XVII的化合物：
Figure FPA00001011168200042
按照上文[00300]-[00307]段的定义；
xviii)制剂XVIII的化合物：
Figure FPA00001011168200043
按照上文[00308]-[00309]段的定义；
xix)制剂XIX的化合物：
Figure FPA00001011168200044
按照上文[00310]-[00311]段的定义；
xx)制剂XX的化合物：
Figure FPA00001011168200045
按照上文[00312]-[00313]段的定义；
xxi)制剂XXI的化合物：
按照上文[00314]-[00315]段的定义；
xxii)制剂XXII的化合物：
按照上文[00316]-[00323]段的定义；
xxiii)制剂XXIII的化合物：
Figure FPA00001011168200053
按照上文[00452]段的定义；
xxiv)制剂XXIV的化合物：
Figure FPA00001011168200054
按照上文[00324]-[00348]段的定义；
xxv)制剂XXV的化合物：
Figure FPA00001011168200055
按照上文[00349]-[00364]段的定义；
xxvi)制剂XXVI的化合物：
Figure FPA00001011168200056
按照上文[00365]-[00380]段的定义；
xxvii)制剂XXVII的化合物：
Figure FPA00001011168200061
按照上文[00381]-[00395]段的定义；
xxviii)制剂XXVIII的化合物：
Figure FPA00001011168200062
按照上文[00396]-[00421]段的定义；
xxix)制剂XXIX的化合物：
按照上文[00422]-[00425]段的定义；
xxx)制剂XXX的化合物：
Figure FPA00001011168200064
按照上文[00426]-[00428]段的定义；
xxxi)制剂XXXI的化合物：
Figure FPA00001011168200065
按照上文[00429]-[00433]段的定义；
xxxii)制剂XXXII的化合物：
Figure FPA00001011168200066
按照上文[00447]-[00451]段的定义；
xxxiii)制剂XXXIII的化合物：
Figure FPA00001011168200067
按照上文[00434]-[00446]和[00452]-[00453]段的定义；
xxxiv)制剂XXXIV的化合物：
Figure FPA00001011168200068
按照上文[00454]-[00477]段的定义；
xxxv)制剂XXXV的化合物：
Figure FPA00001011168200071
按照上文[00478]-[00492]段的定义；
xxxvi)制剂XXXVI的化合物：
Figure FPA00001011168200072
按照上文[00493]-[00521]段的定义；
xxxvii)制剂XXXVII的化合物：
Figure FPA00001011168200073
按照上文[00522]-[00529]段的定义；
xxxviii)制剂XXXVIII的化合物：
Figure FPA00001011168200074
按照上文[00530]-[00548]段的定义；
xxxix)制剂XXXIX的化合物：
Figure FPA00001011168200075
按照上文[00549]-[00562]段的定义；
xl)制剂XL的化合物：
Figure FPA00001011168200076
按照上文[00563]-[00573]段的定义；
xli)制剂XLI的化合物：
按照上文[00574]-[00584]段的定义；
xlii)制剂XLII的化合物：
Figure FPA00001011168200082
按照上文[00585]-[00591]段的定义；
xliii)制剂XLIII的化合物：
Figure FPA00001011168200083
按照上文[00592]-[00607]段的定义；
xliv)制剂XLIV的化合物：
Figure FPA00001011168200084
按照上文[00608]-[00618]段的定义；
xlv)制剂XLV的化合物：
Figure FPA00001011168200085
按照上文[00619]-[00620]段的定义；
xlvi)制剂XLVI的化合物：
Figure FPA00001011168200086
按照上文[00623]-[00624]段的定义；
xlvii)制剂XLVII的化合物：
Figure FPA00001011168200091
按照上文[00620]-[00621]段的定义；
2.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的一种或多种化合物或含有它的前体药物或所述化合物或前体药物的药用级盐，其中该化合物为制剂XXXIII的化合物：
Figure FPA00001011168200092
其中：
a)X为可与辅酶A形成加合物的-COOH、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-H、-CO(C1-C6)烷基、-COC(卤素)3或配基；
b)Y为O或S；-NH或N(C-1-C6)烷基；和
c)Z为-(C5-C20)烷基，-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基，-(C5-C20)卤代烷基，-O-(C5-C20)卤代烷基或-(C5-C20)卤代烷氧基，-卤素，-OH，-(C5-C20)链烯基，-(C5-C20)炔基，-(C5-C20)烷氧基-链烯基，-(C5-C20)羟烷基，-O(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-O(C5-C20)链烯基，-O(C5-C20)炔基，-O(C5-C20)环烷基；，-S(C5-C20)烷基，-NH(C5-C20)烷基，-NHCO(C5-C20)烷基，-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基。
3.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII化合物的X是一种配基，它可以与辅酶A形成酯键。
4.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII化合物的X是一种配基，它用于形成制剂中的化合物。
Figure FPA00001011168200093
5.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的X为-COOH。
6.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的Y为O。
7.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的Z为-O(C5-C20)烷基、-O(C5-C20)卤代烷基、-O(C5-C20)链烯基、-O(C5-C20)炔基或-O(C5-C20)烷氧基。
8.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的Y为O，X为-COOH并且Z为-O(C5-C20)烷基、-O(C5-C20)卤代烷基、-O(C5-C20)链烯基、-O(C5-C20)炔基或-O(C5-C20)烷氧基。
9.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的化合物具有结构：
Figure FPA00001011168200101
其中
X为-COOH、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-H、-CO(C1-C6)烷基、-COC(卤素)3、或
Figure FPA00001011168200102
10.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的化合物具有结构：
Figure FPA00001011168200103
11.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的化合物具有结构：
Figure FPA00001011168200104
其中：
i)X为-(C5-C20)烷基、-O(C5-C20)烷基或-(C5-C20)烷氧基、-(C5-C20)卤代烷基、O(C5-C20)卤代烷基或-(C5-C20)卤代烷氧基、-卤素、-OH、-(C5-C20)链烯基，-(C5-C20)炔基、-(C5-C20)烷氧基-链烯基、-(C5-C20)羟烷基、-O(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C5-C20)链烯基、-O(C5-C20)炔基、-O(C5-C20)环烷基、-S(C5-C20)烷基、-NH(C5-C20)烷基、-NHCO(C5-C20)烷基、-N(C1-C6)烷基CO(C5-C20)烷基或-O(C5-C20)烷氧基；和
ii)Y为O，S；-NH或N(C1-C6)烷基。
12.根据权利要求2所述方法，其中所述制剂XXXIII的化合物具有结构：
Figure FPA00001011168200111
13.根据权利要求2所述方法，其中所述化合物为5-(十四烷氧基)-2-糠酸[TOFA]。
14.根据权利要求2所述方法，其中所述化合物不是TOFA。
15.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的化合物，所述化合物抑制脂肪酸生物合成通路中酶的活性。
16.根据权利要求15所述方法，其中宿主酶为：
i)乙酰辅酶A羧化酶；
ii)ATP柠檬酸裂解酶；
iii)HMG-辅酶A合酶；
iv)脂肪酸合酶结构域；
v)脂肪酸合酶酮酰基合酶结构域；
vi)脂肪酸合酶硫酯酶结构域；
vii)溶血磷脂酸酰基转移酶；
viii)溶血磷脂酸酰基转移酶-β；
ix)丙二酰-辅酶A脱羧酶；
x)AMP活化蛋白激酶(AMPK)；
xi)脂肪酸延长酶；
xii)ELOVL(脂肪酸极长链的延长)；
xiii)硬脂酰辅酶A去饱和酶1-5；
xiv)δ-6-去饱和酶；或
xv)δ-5-去饱和酶。
17.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的化合物，所述化合物抑制脂肪酸代谢通路中宿主酶的活性。
18.根据权利要求17所述方法，其中宿主酶为：
i)一种甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶
ii)一种酰基辅酶A羧化酶β；
iii)一种酰基辅酶A氧化酶2，支链；
iv)一种假定酰基辅酶A脱氢酶；
v)一种短支链酰基辅酶A脱氢酶；
vi)一种异生/中链脂肪酸：辅酶A连接酶；
vii)一种ECHDC3；
viii)一种磷脂爬行酶1；
ix)一种磷脂爬行酶2；
x)一种磷脂爬行酶4；
xi)一种脂肪酸去饱和酶1；
xii)一种肉碱棕榈酰转移酶(CPT)；
xiii)一种脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)；或
xiv)一种脂肪酸结合蛋白3，肌肉和心脏(源自乳腺的生长抑制剂)。
19.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的化合物，所述化合物抑制参与胆固醇合成或代谢的宿主酶的活性。
20.根据权利要求19所述方法，其中该酶为：
i)乙酰辅酶A乙酰基转移酶；
ii)HMG-辅酶A合酶；
iii)HMG-辅酶A还原酶；
iv)异戊二磷酸异构酶；
v)甲羟戊酸激酶；
vi)磷酸甲羟戊酸激酶；
vii)牻牛儿-二磷酸合酶；
viii)法呢基-二磷酸合酶；
ix)法呢基-二磷酸法呢酰转移酶；
x)角鲨烯单氧合酶；
xi)羊毛固醇合酶；
xii)角鲨烯环氧酶；或
xiii)氧化角鲨烯环化酶。
21.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的一种或多种化合物，所述化合物抑制宿主代谢或生物合成酶的活性。
22.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要给予哺乳动物受试者治疗有效量的脂肪酸生物合酶抑制剂和胆固醇生物和酶抑制剂或含有它的前体药物或所述抑制剂或前体药物的可入药的盐。
23.根据权利要求22所述方法，其中该脂肪酸合酶抑制剂ACC[乙酰辅酶A羧化酶]抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂为HMG-辅酶A(3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A)还原酶抑制剂。
24.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要减低哺乳动物受试者脂肪酸生物合成通路中宿主酶的活性。
25.根据权利要求24所述方法，其中该宿主酶为：
i)乙酰辅酶A羧化酶；
ii)ATP柠檬酸裂解酶；
iii)HMG-辅酶A合酶；
iv)脂肪酸合酶结构域；
v)脂肪酸合酶酮酰基合酶结构域；
vi)脂肪酸合酶硫酯酶结构域；
vii)溶血磷脂酸酰基转移酶；
viii)溶血磷脂酸酰基转移酶-β；
ix)丙二酰-辅酶A脱羧酶；
x)AMP活化蛋白激酶(AMPK)；
xi)脂肪酸延长酶；
xii)ELOVL(脂肪酸极长链的延长)；
xiii)硬脂酰辅酶A去饱和酶1-5；
xiv)δ-6-去饱和酶；或
xv)δ-5-去饱和酶。
26.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要减低哺乳动物受试者脂肪酸代谢通路中宿主酶的活性。
27.根据权利要求26所述方法，其中宿主酶为：
i)甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶；
ii)酰基辅酶A羧化酶β；
iii)酰基辅酶A氧化酶2，支链；
iv)假定酰基辅酶A脱氢酶；
v)短-支链酰基辅酶A脱氢酶；
vi)异生/中链脂肪酸：辅酶A连接酶；
vii)含3的烯酰基辅酶A水合酶结构域；
viii)磷脂爬行酶1；
ix)磷脂爬行酶2；
x)磷脂爬行酶4；
xi)脂肪酸去饱和酶1；
xii)肉碱棕榈酰转移酶(CPT)；
xiii)脂肪酸结合蛋白5(银屑病相关)；或
xiv)脂肪酸结合蛋白3，肌肉和心脏(源自乳腺的生长抑制剂)。
28.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要减低哺乳动物受试者参与胆固醇合成或代谢的宿主酶的活性。
29.根据权利要求28所述方法，其中该酶为：
i)乙酰辅酶A乙酰基转移酶；
ii)HMG-辅酶A合酶；
iii)HMG-辅酶A还原酶；
iv)异戊二磷酸异构酶；
v)甲羟戊酸激酶；
vi)磷酸甲羟戊酸激酶；
vii)牻牛儿-二磷酸合酶；
viii)法呢基-二磷酸合酶；
ix)法呢基-二磷酸法呢酰转移酶；
x)角鲨烯单氧合酶；
xi)羊毛固醇合酶；
xii)角鲨烯环氧酶；或
xiii)氧化角鲨烯环化酶。
30.一种治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，包括按照需要减低哺乳动物受试者宿主代谢或生物合成酶的活性。
31.一种由治疗有效量的合成物组成的用于治疗或预防病毒感染的药物合成物，该合成物由(i)一种或多种化合物、含有该化合物的前体药物、或所述化合物可入药的盐或前体药物；和(ii)可入药的载体组成，其中该化合物为：
i)制剂I的化合物：
Figure FPA00001011168200151
按照上文[00101]-[00108]段的定义；
ii)制剂II的化合物：
Figure FPA00001011168200152
按照上文[00109]-[00125]段的定义；
iii)制剂III的化合物：
Figure FPA00001011168200153
按照上文[00126]-[00132]段的定义；
iv)制剂IV的化合物：
Figure FPA00001011168200154
按照上文[00123]-[00141]段的定义；
v)制剂V的化合物：
Figure FPA00001011168200155
按照上文[00142]-[00151]段的定义；
vi)制剂VI的化合物：
Figure FPA00001011168200161
按照上文[00152]-[00166]段的定义；
vii)制剂VII的化合物：
Figure FPA00001011168200162
按照上文[00167]-[00179]段的定义；
viii)制剂VIII的化合物：
Figure FPA00001011168200163
按照上文[00180]-[00195]段的定义；
ix)制剂IX的化合物：
按照上文[00196]-[00210]段的定义；
x)制剂X的化合物：
Figure FPA00001011168200165
按照上文[00211]-[00229]段的定义；
xi)制剂XI的化合物：
Figure FPA00001011168200171
按照上文[00230]-[00240]段的定义；
xii)制剂XII的化合物：
按照上文[00241]-[00258]段的定义；
xiii)制剂XIII的化合物：
Figure FPA00001011168200173
按照上文[00259]-[00269]段的定义；
xiv)制剂XIV的化合物：
Figure FPA00001011168200174
按照上文[00270]-[00279]段的定义；
xv)制剂XV的化合物：
Figure FPA00001011168200175
按照上文[00280]-[00289]段的定义；
xvi)制剂XVI的化合物：
Figure FPA00001011168200181
按照上文[00290]-[00299]段的定义；
xvii)制剂XVII的化合物：
Figure FPA00001011168200182
按照上文[00300]-[00307]段的定义；
xviii)制剂XVIII的化合物：
Figure FPA00001011168200183
按照上文[00308]-[00309]段的定义；
xix)制剂XIX的化合物：
Figure FPA00001011168200184
按照上文[00310]-[00311]段的定义；
xx)制剂XX的化合物：
Figure FPA00001011168200185
按照上文[00312]-[00313]段的定义；
xxi)制剂XXI的化合物：
按照上文[00314]-[00315]段的定义；
xxii)制剂XXII的化合物：
Figure FPA00001011168200192
按照上文[00316]-[00323]段的定义；
xxiii)制剂XXIII的化合物：
Figure FPA00001011168200193
按照上文[00452]段的定义；
xxiv)制剂XXIV的化合物：
Figure FPA00001011168200194
按照上文[00324]-[00348]段的定义；
xxv)制剂XXV的化合物：
Figure FPA00001011168200195
按照上文[00349]-[00364]段的定义；
xxvi)制剂XXVI的化合物：
按照上文[00365]-[00380]段的定义；
xxvii)制剂XXVII的化合物：
Figure FPA00001011168200201
按照上文[00381]-[00395]段的定义；
xxviii)制剂XXVIII的化合物：
Figure FPA00001011168200202
按照上文[00396]-[00421]段的定义；
xxix)制剂XXIX的化合物：
Figure FPA00001011168200203
按照上文[00422]-[00425]段的定义；
xxx)制剂XXX的化合物：
Figure FPA00001011168200204
按照上文[00426]-[00428]段的定义；
xxxi)制剂XXXI的化合物：
Figure FPA00001011168200205
按照上文[00429]-[00433]段的定义；
xxxii)制剂XXXII的化合物：
Figure FPA00001011168200206
按照上文[0047]-[00451]段的定义；
xxxiii)制剂XXXIII的化合物：
按照上文[00434]-[00446]和[00452]-[00453]段的定义；
xxxiv)制剂XXXIV的化合物：
Figure FPA00001011168200208
按照上文[00454]-[00477]段的定义；
xxxv)制剂XXXV的化合物：
Figure FPA00001011168200211
按照上文[00478]-[00492]段的定义；
xxxvi)制剂XXXVI的化合物：
Figure FPA00001011168200212
按照上文[00493]-[00521]段的定义；
xxxvii)制剂XXXVII的化合物：
Figure FPA00001011168200213
按照上文[00522]-[00529]段的定义；
xxxviii)制剂XXXVIII的化合物：
Figure FPA00001011168200214
按照上文[00530]-[00548]段的定义；
xxxix)制剂XXXIX的化合物：
Figure FPA00001011168200215
按照上文[00549]-[00562]段的定义；
xl)制剂XL的化合物：
Figure FPA00001011168200216
按照上文[00563]-[00573]段的定义；
xli)制剂XLI的化合物：
Figure FPA00001011168200221
按照上文[00574]-[00584]段的定义；
xlii)制剂XLII的化合物：
Figure FPA00001011168200222
按照上文[00585]-[00591]段的定义；
xliii)制剂XLIII的化合物：
Figure FPA00001011168200223
按照上文[00592]-[00607]段的定义；
xliv)制剂XLIV的化合物：
Figure FPA00001011168200224
按照上文[00608]-[00618]段的定义；
xlv)制剂XLV的化合物：
Figure FPA00001011168200225
按照上文[00619]-[00620]段的定义；
xlvi)制剂XLVI的化合物：
Figure FPA00001011168200226
按照上文[00621]-[00622]段的定义；
xlvii)制剂XLVII的化合物：
Figure FPA00001011168200231
按照上文[00623]-[00624]段的定义。
32.一种用于治疗或预防病毒感染的药物合成物，由治疗有效量的脂肪酸生物合成抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂和可入药载体组成。
33.根据权利要求32所述药物合成物，其中该脂肪酸合酶抑制剂ACC[乙酰辅酶A羧化酶]抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂为HMG辅酶A(3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A)还原酶抑制剂。
34.一种治疗或预防人类受试者病毒感染的方法，包括按照需要给予人类受试者有效量的4S-羟基柠檬酸、2，2-二氟代柠檬酸、硫醇-柠檬酸、sb201076、sb204990、2-氯-1，3，8-三羟基-6-甲基-9-蒽酮、purpurone、3-氧代丁基增效砜-辅酶A、CP610431，CP640186、soraphen-A、稀禾定、奥利司他或CT32228，或含有它们的可入药盐。
35.根据权利要求1、2、15、17、19、21、22、24、26、28、30、31、32和34所述方法，其中病毒感染是由如下病毒引起：肝DNA病毒，包括肝炎B病毒(HBV)，土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、鸭子肝炎B病毒、和苍鹭肝炎B病毒；疱疹病毒，包括单纯疱疹病毒(HSV)1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、人巨细胞病毒(HCMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人疱疹病毒6(变种A和B)、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8、卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、和B病毒；痘病毒(痘病毒科)；牛痘病毒，包括天花病毒、小毒疹病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、骆驼痘病毒、小鼠痘病毒、浣熊痘病毒、传染性软疣病毒、羊痘病毒、挤奶员结节病毒、牛丘疹性口炎病毒、绵羊痘病毒、山羊痘病毒、疙瘩皮肤病病毒、鸡痘病毒、金丝雀痘病毒、鸽子痘病毒、麻雀痘病毒、粘液瘤病毒、野兔纤维瘤病毒、兔纤维瘤病毒、松鼠纤维瘤病毒、猪痘病毒、树鼠病毒、和亚巴猴痘病毒；黄病毒(黄病毒科)，包括登革热病毒、肝炎C病毒(HCV)、GB肝炎病毒(GBV-A，GBV-B和GBV-C)、西尼罗河病毒、黄热病毒、圣路易脑炎病毒、日本脑炎病毒、波瓦森病毒、蜱传播的脑炎病毒和基亚萨努森林病病毒；披膜病毒(披膜病毒科)，包括委内瑞拉马脑炎病毒、切昆贡亚热病毒、罗斯河病毒、马雅罗病毒、新德比病毒和风疹病毒；逆转录病毒(逆转录病毒科)，包括人免疫缺陷病毒(HIV)1型和2型、人T细胞白血病病毒(HTLV)1、2和5型、小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)、劳氏肉瘤病毒(RSV)、慢病毒；冠状病毒(冠状病毒科)，包括严重急性呼吸道综合症(SARS)病毒；丝状病毒(丝状病毒科)，包括埃博拉病毒、马尔堡病毒；弹状病毒(弹状病毒科)，包括狂犬病病毒和疱疹性口炎病毒；布尼亚病毒(布尼亚病毒科)，包括克里米亚-刚果出血热病毒、立夫特山谷热病毒、克罗斯病毒和汉坦病毒；正粘病毒(正粘病毒科)，包括流感病毒(A、B和C型)；副粘病毒(副粘病毒科)，包括副流感病毒、呼吸道合胞体病毒(A和B型)、麻疹病毒和腮腺炎病毒；沙粒病毒(沙粒病毒科)，包括淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、胡宁病毒、出血热病毒、瓜那瑞特病毒、拉沙热病毒、大卡里孛病毒、Flexal病毒、爱皮病毒、莫巴拉病毒、莫皮拉病毒、拉丁美洲病毒、巴拉那河病毒、皮钦德病毒、塔卡里伯病毒和塔米阿米病毒；细小病毒(细小病毒科)，包括犬细小病毒和细小病毒B19；环状病毒(环状病毒科)，包括猪圆环病毒1和2型、BFDV(喙羽病病毒)和鸡贫血病毒；多瘤病毒(多瘤病毒科)，包括类人猿病毒40(SV40)、JC病毒、BK病毒和鹦鹉幼雏病毒；乳头瘤病毒(乳头瘤病毒科)，包括人乳头瘤病毒和牛乳头瘤病毒(BPV)1型；腺病毒(腺病毒科)，包括人腺病毒(HAdV-A、HAdV-B、HAdV-C、HAdV-D、HAdV-E和HAdV-F)、家禽腺病毒A、绵羊腺病毒D、和青蛙腺病毒；呼肠孤病毒(呼肠孤病毒科)，包括人环状病毒、人科罗拉多壁虱热病毒、哺乳动物正呼肠孤病毒、蓝舌病病毒、轮状病毒A、轮状病毒(B至G组)、科罗拉多壁虱热病毒、水生呼肠孤病毒A、质型多角体病毒1、斐济病病毒、水稻矮缩病毒、水稻齿叶矮缩病毒、昆虫非包裹呼肠孤病毒1和苍蝇呼肠病毒1；核酸病毒(核酸病毒科)，包括粘液囊病病毒、胰腺坏死病毒；杯状病毒(杯状病毒科)，包括猪小囊泡疹病病毒、兔出血病病毒，诺瓦克病毒和札幌病毒；或小核糖核酸病毒(小核糖核酸病毒科)，包括人脊髓灰质炎病毒(1-3)、人柯萨奇病毒A1-22、24(CA1-22和CA24，CA23＝艾柯病毒9)，人柯萨奇病毒(B 1-6(CB 1-6))、人艾柯病毒1-7、9、11-27、29-33、人脑脊髓炎病毒、类人猿肠病毒1-18(SEV1-18)、猪肠道病毒1-11(PEV1-11)、牛肠道病毒1-2(BEV1-2)、肝炎A病毒、鼻病毒、肝病毒、心病毒、鹅口疮病毒和艾柯病毒。
36.根据权利要求1、2、15、17、19、21、22、24、26、28、30、31、32和34所述方法，其中哺乳动物为人类受试者。
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