CN104188969A - 一种预防和治疗生殖器官癌症的药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物中的一种或多种。本发明所述药物能预防和/或治疗由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的生殖器官肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体是一种能清除HPV病毒、治疗由HPV感染引起的生殖器官癌症的药物及其应用。
背景技术
生殖系统是产生生殖细胞,繁殖后代,分泌性激素维持副性征的器官的总称。根据所在的部位不同,可以分为内生殖器和外生殖器两部分。男性内生殖器包括睾丸、附睾、输精管、射精管、前列腺、精囊腺和尿道球腺。女性生殖器由内生殖器(卵巢、输卵管、子宫及阴道)和外生殖器(阴唇、阴蒂及阴道前庭)两部份组成。此外对于女性生殖,还有一个很重要的器官乳房,这些器官发生癌变就为生殖器癌变。
宫颈癌是发生于子宫颈的上皮恶性肿瘤,是常见的女性生殖器官恶性肿瘤之一,在发展中国家,是女性生殖器官发病率和死亡率鼓高的恶性肿瘤,发病呈年轻化和上升化趋势。全球每年发病达 50 万,约有20多万妇女死于子宫颈癌,是仅仅次于乳腺癌位居第二的恶性肿瘤。在我国它一直居妇科恶性肿瘤首位,我国每年新发病例约在 13 万以上,农村发病人数多于城市,山区多于平原,占女性生殖系统恶性肿瘤发病率的70%-90%,每年有 2-3万妇女死于子宫颈癌。
宫颈癌的潜在发病几率很大。在已婚女性的妇检中,50%-60%有不同程度的阴道炎和宫颈炎,如果不及时诊断治疗,由宫颈炎发生为宫颈癌的几率是正常人的7倍。由于环境污染加上生活中的不良卫生习惯,使原本多发于50岁左右的女性宫颈癌,如今也盯上了年轻女性。
然而,子宫颈癌的发生发展是一个相对缓慢的过程,从子宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级到宫颈原位癌、浸润癌,其间历经10余年时间。人乳头瘤病毒(HPV)是引起宫颈癌的主要“元凶”, 高危型HPV持续感染是宫颈癌的主要危险因素,该病毒存在两种编码的亚型嵌合蛋白,即E6和E7,可以促进细胞增殖影响宿主,调控各种相关蛋白的变化。HPV E6/E7蛋白调控的靶基因为NF-k B分子,其与NF-k B转到通路密切相关,这些转录因子可以启动与固有免疫应答相关蛋白变化,凋亡以及细胞增值过程。90%以上的宫颈癌伴有高危型HPV感染,并且已有的研究现实宫颈癌的发病可能是由于人乳头瘤病毒感染造成机体抑癌基因与原癌基因的失衡,从而引起癌基因高表达而致病。目前已发现超过200种型别的人乳头瘤病毒(HPV)。主要引起子宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变(CIN2/3)的发生相关的高危型HPV亚型有:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68等。人体自身具备有清除HPV病毒的能力,但因环境污染加上生活中的不良卫生习惯,身体免疫力下降等情况,容易给病毒的感染入侵提供机会,而长期的高危型HPV持续感染容易导致宫颈癌病变。若有及时检查,并采取预防或治疗,清除HPV病毒,能大大降低宫颈癌的发病率。
在临床上常见的宫颈癌治疗方法有手术治疗、药物治疗和物理治疗,但这三种主要治疗方法均存在一定的局限性。化学药物和放射药物的选择性不高,对于Ⅰb-Ⅱa期患者上一要采用手术治疗,但由于无法将微小转移癌灶完全切除而成为术后复发的根源。化学药物和放射药物的选择性不高,既能抑制和杀伤肿瘤细胞,也可以损伤体内正常组织和细胞,在治疗中出现明显毒副作用,且有耐药,费用昂贵等缺点,但有相当多的患者不能耐受不良反应而放弃治疗。而物理疗法,如激光、冷冻、电灼等治疗较多出现活动性渗学,造成下腹隐痛不适,出现阴道流液甚至感染等副作用,给病人带来极大的生理上和心理上的痛苦。诱导肿瘤细胞向正常细胞分化已经成为全球许多肿瘤学者的共识。因此,寻求疗效明确,尤其能阻断CIN进展、诱导微小转移灶癌细胞分化,清除HPV病毒,副作用轻微、价格低廉的治疗药物具有重要的社会价值和经济价值。
氯喹与羟氯喹均是一种抗疟疾类药物,也可用于减轻类风湿性关节炎以及红斑狼疮所导致的炎症。羟氯喹与氯喹的区别为侧链末端含羟基:其N-乙基的取代基被β-羟基化。两者口服的药代动力学类似,能在胃肠道中被快速吸收并在肾脏中排泄。而阿莫地喹药理作用及代谢与氯喹相似。在这里我们将利用以上药物,应用于生殖道肿瘤的预防和治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种预防和治疗生殖器官肿瘤的药物及其应用。
本发明通过下述技术方案实现。
预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物中的一种或多种。
上述氯喹、羟氯喹、阿莫地喹的化学结构分别为:
氯喹: 羟氯喹:
阿莫地喹:
所述氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物,为磷酸氯喹、硫酸氯喹、硫酸羟氯喹及盐酸阿莫地喹。
预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物中的一种,且其占药物总重量的0.5-20%。
预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物和羟氯喹的盐基化合物,其中氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-12%,羟氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-8%。
预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物和阿莫地喹的盐基化合物,其中氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-11%,阿莫地喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-9%。
预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有羟氯喹的盐基化合物和阿莫地喹的盐基化合物,其中羟氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-11%,阿莫地喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-9%。
预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物和阿莫地喹的盐基化合物,其中氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-12%,羟氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-11%,阿莫地喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-9%。
本发明所述药物能预防和/或治疗由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的生殖器官肿瘤。
本发明所述药物预防和/或治疗生殖器官肿瘤包括:宫颈上皮内瘤样病变(CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级)、宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、直肠癌等。
本发明所述的药物,可以和其他药学上可接受的抗生殖器官肿瘤药物联合应用,提高对癌症的疗效。抗生殖器官肿瘤药物包括氟尿嘧啶、顺铂、甲氨蝶呤、环磷酰胺、紫杉醇、阿糖胞苷、博来霉素等。
本发明的药物预防和治疗生殖器官肿瘤,其作用机制如下:
1.直接与DNA结合防止细胞突变;2.可抑制端粒酶活性,阻止肿瘤细胞无限增殖;3.促进Tp53基因合成(Tp53可保护DNA不受损伤);4.促进受损细胞DNA修复;5.阻碍丝裂原活化蛋白激酶(MEKI/2)及胞外信号调节激酶(ERKl/2)磷酸化,导致海拉细胞及滑膜细胞等细胞对Fas基因介导的凋亡敏感性增加,从而促进细胞凋亡。6.渗入皮肤基底层,与黑色素结合,跟深层地清除导致宫颈癌等生殖器官疾病的人乳头瘤病毒(HPV),从而达到预防和防复发的效果;
其中氯喹作为自噬抑制剂,与其他化疗药物联合应用,在肿瘤治疗上有更良好的效果,其机制是环磷酰胺、紫杉醇等化疗药物可诱导白噬发生,而氯喹通过破坏溶酶体的功能抑制自噬,提高化疗药物对癌细胞的杀伤作用抑制肿瘤生长。氯喹本身具有弱碱性.同时具有趋溶酶体的特性.一旦其选择性地进入溶酶体内,就会破坏溶酶体的酸性环境。抑制单酰基甘油脂肪酶、磷脂酶A2等酶的活性。使自噬体包裹的长寿命蛋白质等物质不能被溶酶体降解.导致自噬性囊泡在细胞内堆积,不但影响了细胞的吞噬作用.而且使溶酶体的通透性也发生了改变,最终使溶酶体肿胀破裂致细胞死亡。
本发明所述的药物可以和其他药学上可接受的药用辅料制备成药物制剂。
本发明所述的药物可以和其他药学上可接受的药用辅料,根据其给药途径不同制备成的药物制剂包括:栓剂、凝胶剂、软膏剂、泡腾片、洗剂、胶囊剂、注射剂、霜剂、气雾剂、阴道片、膜剂或泡沫剂。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
实施例1.凝胶剂的制备
处方:磷酸氯喹 150g
羧甲基纤维素 20g
尼泊金乙酯 0.2g
甘油 300ml
水 加至 1000ml
全量 1000ml
制备方法:取处方羧甲基纤维素加入适量水溶液中,再加入处方量甘油,搅拌均匀待其充分溶胀。取处方量磷酸氯喹,用适量水溶解,分次加入到凝胶基质中并搅拌,加入处方量尼泊金乙酯,加水至1000ml即得。
实施例2. 凝胶剂的制备
处方:磷酸氯喹 110g
硫酸羟氯喹 50g
海藻酸钠 15g
尼泊金乙酯 0.2g
丙二醇 300ml
月桂氮卓酮 50ml
三乙醇胺 调节pH至7-8
水 加至 1000ml
全量 1000ml
制备方法:取处方量海藻酸钠,边研磨边加入丙二醇至充分溶胀未凝胶基质,取月桂氮卓酮加适量水混匀,加入处方量磷酸氯喹、硫酸羟氯喹、尼泊金乙酯搅拌溶解后分次加入凝胶基质,水补至全量即得。
实施例3.软膏剂的制备
处方:磷酸氯喹 70g
盐酸阿莫地喹 50g
硬脂酸 20g
羟苯乙酯 0.1g
白凡士林 20g
液体石蜡 160g
三乙醇胺 10g
甘油 50g
羊毛脂 60g
水 加至 1000ml
全量 1000ml
制备方法:取处方量硬脂酸、白凡士林、液体石蜡、三乙醇胺、甘油、羊毛脂、羟苯乙酯加入适量水混合于一体,制成软膏基质,取处方量磷酸氯喹和盐酸阿莫地喹用水溶解,分次加入到软膏基质中,充分搅拌即得。
实施例4.栓剂的制备
处方:磷酸氯喹 200g
硫酸羟氯喹 10g
聚乙二醇400 1000g
聚乙二醇6000 740g
吐温-80 50g
制成 1000粒
制备方法:将处方量的聚乙二醇400、聚乙二醇6000置于5000ml烧杯中,于80℃水浴中加热至完全溶化,搅拌均匀并保温30分钟,加入处方量的磷酸氯喹、硫酸羟氯喹及吐温-80,搅拌至完全溶解,将药物的溶液灌装入栓剂外壳中即得。
实施例5.栓剂的制备
处方:硫酸羟氯喹 180g
盐酸阿莫地喹 20g
聚乙二醇400 1200g
泊洛沙姆 300g
甘油 100g
水 200g
制成 1000粒
制备方法:将处方量的聚乙二醇400、泊洛沙姆、甘油及水置于5000ml的烧杯中,于80℃水浴中加热至完全溶化,搅拌均匀并保温30分钟,加入处方量的硫酸羟氯喹,盐酸阿莫地喹,搅拌至完全溶解,将药物的熔融溶液灌装入栓剂外壳中即得。
试验一.抗人乳头瘤病毒(HPV)的作用
试验试剂:HPV 核酸扩增(PCR) 荧光检测试剂盒( 包括DNA 提取液1、DNA 提取液2、PCR 反应液、Taq 酶、UNG)。其他试剂均为分析纯。以下药物含量皆为重量百分比。
试验药物:
试验1组:磷酸氯喹加入适量灭菌注射用水,制备成含磷酸氯喹12%的药物水溶液;
试验2组:磷酸氯喹、硫酸羟氯喹加入适量灭菌注射用水,制备成含磷酸氯喹6%、硫酸羟氯喹6%的药物水溶液;
试验3组:磷酸氯喹、硫酸羟氯喹、阿莫地喹加入适量灭菌注射用水,制备成含磷酸氯喹、硫酸羟氯喹、阿莫地喹各含4%的药物水溶液;
试验4组:按照实施例1方法配制的不含主药成份空白凝胶基质;
试验5组:按照实施例1方法配制的含磷酸氯喹12%的凝胶剂;
试验6组:按照实施例4方法配制的不含主药成份空白栓剂基质一颗,用适量灭菌注射用水将其溶解溶解,以备能加入到样品液中;
试验7组:按照实施例4方法配制的含磷酸氯喹12%的栓剂一颗,并将含药栓剂用适量灭菌注射用水溶解,以备能加入到样品液中;
试验方法:
HPV 感染标本制备:从医院门诊确诊HPV感染采取的标本,HPV 亚型为11、16 混合型,集中到1 只离心管中,称重50mg,用玻璃匀浆器匀浆,在加入10ml 生理盐水,配成5mg/ml 的离体混悬液,备用
样品处理方法:用移液枪吸取25μl样品液和25μl标本悬浊液至15ml 离心管中,振摇均匀,使样品与标本能充分作用,置37℃水浴箱中培养,在样品处理标本1 天、3 天、5 天、7 天后,各取1 组进行以下试验。
HPV- DNA 的提取:从水浴箱中取出经样品处理的标本混悬液,按试剂盒步骤提取DNA :加入50μl 生理盐水,混匀后再加入100μlDNA 提取液,振摇均匀,1200r/min 离心10min,弃去上清液,再加入25μlDNA 提取液2,充分混匀,100℃沸水煮10min,1200r/min 离心10min,上清液则为HPV-DNA 模板。
DNA 扩增:取检测试剂盒中的PCR 反应液37.6μl,TaqDNA聚合酶0.4μl,UNG酶0.03μl于PCR反应管中,在加入HPV-DNA 模板2μl,扣严管盖,置于定量PCR仪上循环扩增。HPV-DNA 经高温变性、低温退火及延伸进行循环扩增,循环程序设置为:37℃,5min ;94℃,1min ;95℃,5sec ;60℃,30sec,循环40 次。
量标准曲线:用荧光探针检测定量,按照检测试剂盒要求,设立4 个系列浓度的HPV-DNA 定量阳性标准品,依次为5×107/ml,5×106/ml,5×105/ml,5×104/ml,经PCR 检测(其检测灵敏度为1×103/ml,结果小于该浓度者判定为阴性)。以起始拷贝数的自然对数为横坐标,循环阙值为纵坐标,得到的回归直线为标准曲线,据此对样品的扩增倍数进行定量。
试验结果:见表1。
注:其中“—”为阴性
按照上述相同的条件及方法,测定其他含有其他HPV病毒亚型(包括6、31、33、 35、39、51、52、56、58、59、68)的标本,结果发现:试验1、2、3、5、7组培养1 天、3 天、5 天、7 天的结果均为阴性。
试验二:临床治疗试验
1. 所用药物:采用本发明实施例4方法制备的含磷酸氯喹10%和硫酸羟氯喹0.5%的栓剂。
2.使用方法:阴道或肛门给药,一般病症为一天一粒,于每晚使用,7天为一个疗程;坚持使用三个疗程后停药观察并统计。
3. 治疗对象与疗效:参加试用的患者共有49人,具体诊断和疗效见下表:
由上表结果可知,该药物能治疗宫颈上皮瘤变CIN1、CIN2、CIN3,抑制宫颈癌病,并对治疗外阴癌有一定疗效;
试验三:与其他抗肿瘤药物联合应用试验经典病例
病例1:刘女士,52岁,山西人。该患者宫颈出血,经检查确诊为宫颈癌早期。在使用抗肿瘤药物氟尿嘧啶等的同时,使用本发明实施例4的栓剂治疗三个疗程后,宫颈再未出现出血症状,阴道分泌物也基本正常了,继续用药一个疗程后,症状消失,恢复正常,检测HPV病毒为阴性;
病例2,李女士,年龄40。患者半年来时常下腹痛,出现性交出血症状,近期白带多且有异味。去医院经检查确诊是宫颈癌,在使用抗肿瘤药物顺铂、甲氨蝶呤的同时,使用本发明实施例4的药物栓剂治疗两个疗程后,出血症状基本消除,下腹疼痛减轻,白带正常,继续用药一个疗程后,康复痊愈。
病例3,赵女士,39 岁,浙江人。患者阴道不规则出血半年余,经某医院病理切片诊断为宫颈癌。因自身体质较弱,经手术、化疗治疗后病情加重。而后试用本发明实施例4的栓剂治疗两个疗程后,症状减轻,体质变好,继续服用本发明药物三个疗程后,症状全部消失。
Claims (8)
1.预防和治疗生殖器官肿瘤的药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物,为磷酸氯喹、硫酸氯喹、硫酸羟氯喹及盐酸阿莫地喹。
3.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物、阿莫地喹的盐基化合物中的一种,且其占药物总重量的0.5-20%。
4.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物和羟氯喹的盐基化合物,其中氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-12%,羟氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-8%。
5.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物和阿莫地喹的盐基化合物,其中氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-11%,阿莫地喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-9%。
6.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述药物含有羟氯喹的盐基化合物和阿莫地喹的盐基化合物,其中羟氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-11%,阿莫地喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-9%。
7.根据权利要求1所述药物,其特征在于,所述药物含有氯喹的盐基化合物、羟氯喹的盐基化合物和阿莫地喹的盐基化合物,其中氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-12%,羟氯喹的盐基化合物占药物总重量的0.5%-11%,阿莫地喹的盐基化合物占药物总重量的0.5-9%。
8.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述药物,其特征在于,所述药物是栓剂、凝胶剂、软膏剂、泡腾片、洗剂、胶囊剂、注射剂、霜剂、气雾剂、阴道片、膜剂或泡沫剂。
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