CN112089841A - 用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物 - Google Patents

用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂选自下列至少一种：左旋咪唑、咪喹莫特、异丙肌苷、干扰素、茶多酚、聚肌胞、免疫球蛋白、或香菇多糖。本发明提供一种制备用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物的制备方法，将氯喹和免疫功能增强剂制备成凝胶剂、膏剂、喷雾剂、洗剂、含漱剂、栓剂等皮肤和黏膜使用的药物复方制剂。用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病，包括单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒。

Description

用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，具体应用形式为：将氯喹和免疫功能增强剂制备成凝胶剂、膏剂、喷雾剂、洗剂、含漱剂、栓剂等皮肤和黏膜使用的药物复方制剂。用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病，包括单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒。
背景技术:
上皮组织病毒感染性疾病主要表现在皮肤黏膜水疱和疣类赘生，单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒是导致皮肤黏膜水疱和疣类赘生的主要致病微生物。
单纯疱疹病毒：单纯疱疹病毒(Herps Simplex Virus,以下简称为“HSV”)属于疱疹病毒中的一类，内有线形dsDNA。单纯疱疹病毒，有两个血清型，即HSV-1和HSV-2。HSV和水痘-带状疱疹病毒一样，均能感染上皮细胞，并潜伏在神经细胞。
在人群中HSV感染非常普遍，密切接触和性接触是主要传播途径。病毒经过黏膜和破损皮肤进入人体，HSV-1感染以腰部以上感染为主，例如，反复发作的口唇，鼻腔黏膜皮肤交界处的成群水疱，角膜结膜炎等。HSV-2,感染则以腰以下及生殖器感染为主，男女生殖道均可被HSV-2侵袭，表现为疼痛性水疱损伤。
预防：目前为止，尚无HSV疫苗。
治疗：目前抗HSV药物有碘苷、干扰素、阿糖腺苷和阿昔洛韦等药物，但都不能清除潜伏状态的病毒或者防止潜伏病毒感染的复发。
人乳头瘤病毒：人乳头瘤病毒(Human Papillomaviruses，以下简称为“HPV”)是一种嗜上皮性病毒，属双链闭环的小DNA病毒，约有8000个碱基对，有8个早期开放读码框架(E1-E8)、2个晚期读码框架和1个非编码长控区。HPV的宿主为人类，主要生长在生殖器官附近皮肤、黏膜组织等，根据感染的部位不同分为皮肤寻常疣、皮肤尖锐湿疣、黏膜尖锐湿疣、黏膜乳头状瘤。HPV不感染人类其他组织，也不感染任何动物。现代研究证明，HPV感染与宫颈癌、头颈癌等癌症的发生发展有关。
预防：临床上通过接种疫苗预防HPV感染导致的部分相关疾病，应用的疫苗有2价疫苗(HPV16，18)，4价疫苗(2价+HPV11，6)，9价疫苗(4价+HPV31，33，45，52和58)，这些疫苗在临床上只能预防110多种HPV中的9种，且临床费用高，普及率低。
治疗：①物理疗法：主要有CO2激光、液氮冷冻等，该疗法作用于上皮细胞的表皮层，不能深入到基底细胞，无法消除基底细胞内的HPV，导致治疗后的高复发率。如果深入到基底细胞，基底细胞将被破坏，无法形成角质层，最终影响表皮的完整性形成疤痕。②药物治疗：鬼臼毒素、5％咪喹莫特乳膏、重组人干扰素α2b凝胶等制剂、15％茶多酚乳膏等。临床应有的中药方剂虽然较多，但大多是医生开具的方剂加减，尚未见批准上市的治疗HPV感染相关疾病的中药制剂。
综上所述，目前，HSV尚无彻底根治的疗法，本发明提供一个新的治疗选择。
HPV感染临床上尚无安全有效、彻底根治的药物和方法，物理疗法、鬼臼毒素、中药制剂，分别存在风险大、不良反应高、有效率低和易复发等缺陷。
已被批准上市的咪喹莫特、干扰素、茶多酚等免疫功能增强剂，单独使用虽然安全性较好，但有效率低，且不能达到根治目的。因此，开发出彻底清除HPV、根治HPV感染所导致的相关疾病的药物是目前亟待解决的课题。临床急需，且有巨大的社会效益。
氯喹是已上市超过60年的抗疟老药，且有明显的抗病毒作用。1969年英国的Ingot等首先报告氯喹抗新城堡病毒(New Castle Disease Virus,NDV)及其他病毒。2005年美国疾病控制中心(CDC)和加拿大蒙特利尔临床研究所报告了氯喹可明显抑制SARS-CoV。目前中国已经将氯喹药物纳入了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第六版)》中，用于治疗COVID-19感染。另外，氯喹对带状疱疹病毒、艾滋病病毒(HIV)、塞卡病毒(zika virus)、BK病毒，埃博拉，日本脑炎病毒，流感病毒等也有明显的体外抑制作用。
氯喹抗病毒机制尚不十分清楚。有研究显示：氯喹可能是通过抑制病毒与细胞膜血管紧张素2受体(ACER2)结合发挥抗病毒作用；也可能是通过提高细胞溶酶体pH致病毒的外环境改变，使病毒蛋白与核酸无法装配发挥抗病毒作用。
本发明人发现，氯喹对于HPV和HSV非常有效，在免疫功能增强剂的配合下，能起到更优异的治疗效果。氯喹无论对HPV和HSV都具有较强的抑制作用，在免疫功能增强剂的配合下，即可增强机体的免疫功能，还可以通过直接杀灭病毒，实现双机制的协同作用来治疗病毒感染的相关疾病。更进一步，我们将氯喹由传统的全身给药(口服和静脉)，创造性地改变为皮肤和黏膜外用给药，这样的给药方式最适合作用于这类亲噬上皮组织的病毒感染，以最小的药物暴露量达到病毒感染靶部位，其疗效和安全性将实现大幅提高。
发明内容
本发明中表述的氯喹包括氯喹、磷酸氯喹或可药用的氯喹其它盐。
本发明的目的是提供了用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂选自下列中的至少一种：左旋咪唑、咪喹莫特、异丙肌苷、干扰素、茶多酚、聚肌胞、免疫球蛋白、或香菇多糖。
本发明的另一目的是提供一种制备用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物的制备方法，该方法将氯喹、免疫功能增强剂以及常规的药用辅料混合，制备成药物制剂。
本发明的另一目的是提供一种用于制备治疗上皮组织病毒感染所致疾病药物的用途。
具体而言，本发明提供了一种用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂选自下列中的至少一种：左旋咪唑、咪喹莫特、异丙肌苷、干扰素、茶多酚、聚肌胞、免疫球蛋白、或香菇多糖。更优选免疫功能增强剂选自下列中的至少一种：左旋咪唑、咪喹莫特、异丙肌苷、干扰素、或茶多酚。
本发明的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂是左旋咪唑，氯喹和左旋咪唑的重量比优选1:0.2～6，更优选1:0.5～5，最优选1:0.75～5。
本发明的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂是咪喹莫特，氯喹和咪喹莫特的重量比优选1:0.1～4，更优选1:0.2～3，最优选1:0.25～2.5。
本发明的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂是异丙肌苷，氯喹和异丙肌苷的重量比优选1:0.1～10，更优选1:0.2～8，最优选1:0.2～5。
本发明的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂是干扰素，氯喹和干扰素的重量/活性比优选1:50万～1000万U，更优选1:80万～1000万U，最优选1:100万～1000万U。
本发明的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的免疫功能增强剂是茶多酚，氯喹和茶多酚的重量比优选1:0.5～10，更优选1:1.0～8.0，最优选1:1.5～7.5。
本发明的药物组合物，可以制成通过皮肤或黏膜外用给药的制剂形式。
本发明的药物组合物，可以是凝胶剂、膏剂、喷雾剂、洗剂、含漱剂、栓剂、膜剂、涂膜剂、搽剂、涂剂、或阴道泡腾片。更优选是凝胶剂、膏剂、喷雾剂、洗剂、含漱剂或栓剂。
本发明的药物组合物，与常规的药用辅料混合，制备成药物制剂。
制备凝胶剂的方法：将氯喹、免疫功能增强剂与适宜的凝胶基质混合均匀，制成具凝胶特性的半固体或稠厚液体，即制成含该药物组合物的凝胶剂。
制备喷雾剂的方法：将氯喹、免疫功能增强剂以及与适宜的溶剂、辅料溶解，混合均匀，装入带喷雾装置的瓶中，即制成含该药物组合物的喷雾剂。
制备膏剂的方法：将氯喹、免疫功能增强剂以及适宜的基质混匀，制成的半固体的溶液型或混悬型膏状物，包装于适宜的容器中，即制成含该药物组合物的膏剂。
制备栓剂的方法：将氯喹、免疫功能增强剂以及适宜的基质混合均匀，注模，冷却，分装，即制成含该药物组合物的栓剂。
制备含漱剂的方法：将氯喹、免疫功能增强剂以及适宜的辅料、矫味剂、溶剂溶解，混合均匀，分装，即制成含该药物组合物的含漱剂。
制备洗剂的方法：将氯喹、免疫功能增强剂以及适宜的辅料与溶剂溶解，混合均匀，分装，即制成含该药物组合物的洗剂。
本发明的药物组合物制备成药物制剂过程中，可以加入透皮促进剂，透皮吸收促透剂选自氮酮、油酸、肉豆蔻异丙酯、冰片、薄荷脑、精油、内脂、或它们的混合物。
本发明的药物组合物制备成药物制剂过程中，可以加入表面活性剂和/或助溶剂，表面活性剂或助溶剂选自吐温-80、乙醇、十二烷基硫酸钠、司盘-80等，以增加氯喹和免疫功能增强剂的溶解度。
本发明的药物组合物制备成药物制剂过程中，可以加入抑菌剂和/或防腐剂，抑菌剂和防腐剂可以选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、苯甲醇、苯甲酸、苯酚、乳酸、硼酸、三氯叔丁醇、山梨酸、丙二醇、苯甲酸钠、硫柳汞、醋酸、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠等。
本发明的药物活性成分，包括其各种药用形式，具体而言：
本发明药物活性成分氯喹包括氯喹，其可药用盐或类似衍生物。
本发明药物活性成分左旋咪唑包括左旋咪唑，其可药用盐或类似衍生物。
本发明药物活性成分异丙肌苷包括异丙肌苷，其可药用盐或类似衍生物。
本发明药物活性成分咪喹莫特包括咪喹莫特，其可药用盐或类似衍生物。
本发明药物活性成分干扰素包括各种类型的干扰素，例如I型干扰素(α和β干扰素)或II型干扰素(γ干扰素)。
本发明药物活性成分茶多酚包括茶多酚及其混合物。
我们采用含有氯喹和免疫功能增强剂的药物组合物及其制备的皮肤和黏膜用药物制剂，进行了各种药效学、毒理学研究。
经过我们对有希望的系列药物的筛选，非常惊奇地发现氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物具有潜在的临床治愈上皮组织病毒感染所致疾病的药效学特性。
我们发现，该药物组合物可以治疗上皮组织病毒感染所致相关疾病，包括HSV感染、HPV感染。
我们惊奇地发现，本发明的含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物具有明显的有益效果，具体体现在：
本发明惊奇地发现：氯喹，这个具有治疗疟疾60多年历史的老药，具有上皮组织病毒感染所致相关疾病的药效学特性。研究表明，氯喹对HSV和HPV均具有较强的抑制作用，而且呈现明显的量效关系。
另外，本发明惊奇地发现：为提高临床疗效，我们将氯喹与现有的抗病毒疗效确切的免疫功能增强剂组合成药物组合物，经过体外多细胞系抗病毒实验表明：氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物杀灭病毒效果明显，通过与氯喹单方、免疫功能增强剂单方试验比较表明，氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物显现出了明显的协同作用，是抗病毒药物西多福韦的20多倍。
更进一步，我们将氯喹由传统的全身给药(口服和静脉)，创造性地改变为皮肤和黏膜外用给药，这样的给药方式最适合作用于这类亲噬上皮组织的病毒感染，以最小的药物暴露量达到病毒感染靶部位。
本发明的含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物，可产生直接抑制和杀灭病毒以及增强机体免疫力、抵抗病毒感染的协同增效的药效作用，因此，本发明的药物组合物能够有效清除病毒，可用于预防与治疗上皮组织病毒感染所致相关疾病。
氯喹现有的口服片剂和注射液，药物体内暴露量很大，能达到上皮组织的药物浓度较小，对于局部上皮组织病毒的抑制作用不佳，且副作用明显。现有已被批准上市的咪喹莫特、干扰素、茶多酚等免疫功能增强剂，单独使用虽然安全性较好，但有效率低，且不能达到根治目的。我们发明的药物组合物，通过皮肤和黏膜外用给药，以最小的药物体内暴露量达到病毒感染靶部位，这样的给药方式最适合作用于这类亲噬上皮组织的病毒感染，可产生直接抑制和杀灭病毒以及增强机体免疫力、抵抗病毒感染的协同增效的药效作用。
尽管HPV只感染人类，不感染其他动物，限制了本发明在动物HPV感染模型上进行疗效实验的可行性，但是，我们通过体外细胞培养抗病毒实验，证明的本发明抗HPV的协同增效作用。
通过我们研究证明，本发明的药物组合物能够彻底清除上皮组织细胞中病毒，不良反应低，弥补了现有治疗药物和方法的临床应用风险大、不良反应高、有效率低和易复发的缺陷。
本发明的药物组合物如果应用于临床，即可增强机体的免疫功能，还可以直接杀灭病毒，实现双机制的协同作用来治疗病毒感染的相关疾病，其疗效和安全性将实现大幅提高。
可以预测，本发明的药物组合物一定会给人类在上皮组织病毒感染所致相关疾病的治疗领域带来新希望。
附图说明
附图1：氯喹联合咪喹莫特对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
附图2：氯喹联合异丙肌苷对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
附图3：氯喹联合左旋咪唑对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
附图4：氯喹联合干扰素对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
附图5：氯喹联合咪喹莫特对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
附图6：氯喹联合异丙肌苷对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
附图7：氯喹联合左旋咪唑对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
附图8：氯喹联合干扰素对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
附图9：氯喹联合左旋咪唑对家兔皮肤感染疱疹病毒的协同抑制作用
9-1：涂药前1天氯喹复方组，感染部位出现多个大疱和溃疡
9-2：涂药后第1天氯喹复方组，感染少部位分大疱萎缩和溃疡减轻
9-3：涂药后第3天氯喹复方组，感染部位分大疱萎缩和溃疡痊愈，存在少量小疱
9-4：涂药后第6天氯喹复方组，感染部位分大疱消失和溃疡痊愈，皮肤恢复正常
附图10：氯喹联合干扰素对家兔皮肤感染疱疹病毒的协同抑制作用
10-1：涂药前1天氯喹复方组，感染部位出现多个大疱和溃疡
10-2：涂药后第1天氯喹复方组，感染少部位分大疱萎缩和溃疡减轻
10-3：涂药后第3天氯喹复方组，感染部位分大疱萎缩和溃疡痊愈，存在少量小疱
10-4：涂药后第6天氯喹复方组，感染部位分大疱消失和溃疡痊愈，皮肤恢复正常
发明实施例
具体实施方式：下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本发明，而不是用于限制本发明。
实施例1：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，左旋咪唑0.75g。
制备方法：(1)取吐温80、肉豆蔻异丙酯，加入纯化水中，搅拌使溶解。(2)另取氯喹、左旋咪唑，加入上述溶液中，使溶解均匀。(3)将上述混合液，分装于适宜的包装瓶中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物的洗剂。
实施例2：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，左旋咪唑1.5g。
制备方法：(1)取氯喹、左旋咪唑、羟苯乙酯置适宜的容器中，加80％处方量的纯化水，搅拌使溶解。(2)将薄荷脑加入上述溶液中，搅拌溶解均匀，加水定容至处方量。(3)将上述溶液灌装于特定带喷雾装置的容器中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂药物组合物的喷雾剂。
实施例3：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，左旋咪唑2.0g。
制备方法：(1)取聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、肉豆蔻异丙酯置适宜的容器中加热熔化，并保持60～70℃。(2)另取氯喹与左旋咪唑细粉，加入上述混合液，混合均匀中。(3)将上述混合液灌装于栓剂模具中，冷凝，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物凝胶栓剂。
实施例4：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，左旋咪唑3.0g。
制备方法：(1)取氯喹与左旋咪唑细粉，溶解于50％乙醇中，加入羟苯乙酯适量，混合均匀中。(3)将上述混合液灌装适宜的瓶中中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物搽剂。
实施例5:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，左旋咪唑4.0g。
制备方法：(1)取甘油、冰片，置于水中，搅拌，使溶解均匀。(2)取氯喹、左旋咪唑加入上述溶液中，搅拌使溶解，并混合均匀。(3)溶液分装于适宜的容器中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物的含漱剂。
实施例6:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，左旋咪唑5.0g。
制备方法：(1)在搅拌下，将卡波姆940聚合物分散在水中，滴加三乙醇胺至无色透明。(2)将氯喹、左旋咪唑、水溶性氮酮溶于水中。(3)分别将(2)加入第一步配制的卡波姆溶液中。(4)继续向上述混合溶液中滴加三乙醇胺，至pH5.5左右，即得有氯喹与免疫功能增强剂的凝胶剂。
实施例7：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，茶多酚1.5g。
制备方法：(1)取吐温80、茶多酚、肉豆蔻异丙酯，加入纯化水中，搅拌使溶解。(2)另取氯喹，加入上述溶液中，使溶解均匀。(3)将上述混合液，分装于适宜的包装中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物的洗剂。
实施例8：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，茶多酚3.0g。
制备方法：(1)取氯喹、羟苯乙酯置适宜的容器中，加纯化水，搅拌使溶解。(2)将茶多酚、薄荷脑加入95％乙醇中，搅拌溶解均匀，(3)将上述(1)溶液缓缓加入(2)的水溶液中，搅拌均匀。(4)将上述溶液灌装于特定带喷雾装置的容器中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂药物组合物的喷雾剂。
实施例9:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，茶多酚7.5g。
制备方法：(1)茶多酚、单硬酯酸甘油酯、白凡士林、硬酯酸、司盘80置适宜的容器中加热熔化，并保持80℃，混合均匀。(2)另取氯喹、甘油及水置另一容器，加热至80℃，混合均匀。(3)将水相缓缓加入上述油相，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏装，冷凝，分装，即得含氯喹和免疫功能增强剂组合物的膏剂。
实施例10：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0，咪喹莫特0.25g。
制备方法：(1)取氯喹、咪喹莫特、司盘-80、EDTA、羟苯乙酯置适宜的容器中，加80％处方量的纯化水，搅拌使溶解。(2)将薄荷脑加入上述溶液中，搅拌溶解均匀，加水定容至处方量。(3)将上述溶液灌装于特定带喷雾装置的容器中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂药物组合物的喷雾剂。
实施例11:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，咪喹莫特1.0g。
制备方法：(1)在搅拌下，将卡波姆940聚合物分散在水中，滴加三乙醇胺至无色透明。(2)将氯喹、咪喹莫特、吐温80、水溶性氮酮溶于丙二醇中。(3)分别将(2)加入第一步配制的卡波姆溶液中。(4)继续向上述混合溶液中滴加三乙醇胺，至pH5.5左右，即得有氯喹与免疫功能增强剂的凝胶剂。
实施例12:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，咪喹莫特2.5g。
制备方法：(1)取咪喹莫特、单硬酯酸甘油酯、白凡士林、硬酯酸、月桂酸乙酯置适宜的容器中加热熔化，并保持80℃，混合均匀。(2)另取氯喹、十二烷基硫酸钠、甘油及水置另一容器，加热至80℃，混合均匀。(3)将水相缓缓加入上述油相，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏装，冷凝，分装，即得含氯喹和免疫功能增强剂组合物的膏剂。
实施例13：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，异丙肌苷1.0g。
制备方法：(1)取甘油、冰片，置于水中，搅拌，使溶解均匀。(2)取氯喹、异丙肌苷加入上述溶液中，搅拌使溶解，并混合均匀。(3)溶液分装于适宜的容器中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物的含漱剂。
实施例14：本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，异丙肌苷3.0g。
制备方法：(1)取氯喹、异丙肌苷、羟苯乙酯置适宜的容器中，加80％处方量的纯化水，搅拌使溶解。(2)将薄荷脑加入上述溶液中，搅拌溶解均匀，加水定容至处方量。(3)将上述溶液灌装于特定容器中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂药物组合物的喷雾剂。
实施例15:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，干扰素100万U。
制备方法：(1)取冰片、氯喹、干扰素，加入纯化水中，使溶解均匀。(2)将上述混合液，分装于适宜的包装中，即得含有氯喹与免疫功能增强剂的药物组合物的洗剂。
实施例16:本发明药物组合物制备方法
组成：氯喹1.0g，干扰素1000万U。
制备方法：(1)在搅拌下，将卡波姆940聚合物分散在水中，滴加三乙醇胺至无色透明。(2)将氯喹、干扰素溶于水中。(3)分别将(2)加入第一步配制的卡波姆溶液中。(4)继续向上述混合溶液中滴加三乙醇胺，至pH5.5左右，即得有氯喹与免疫功能增强剂的凝胶剂。
实施例17:本发明的药物组合物制剂的稳定性试验
用上述实施例1～实施例16的制剂样品，模拟市售包装，分别进行加速稳定性(放置条件为40±2℃/75％±5％RH)和长期实验(放置条件为25±2℃/60％±5％RH)实验研究。
试验结果：氯喹的药物性质稳定，与所优选免疫功能增强剂没有相容性问题，二者复方不会产生相关影响从而导致降解等质量变化；药物组合物与制剂其它辅料相容性良好，不会影响药物组合物的成型性和制剂的物理性质和化学性质的变化。
实施例18:对HPV11.HaCaT细胞增殖活性测定(MTT法)
应用含HPV 11的HaCaT细胞(HPV11.HaCaT)，使用MTT测定法分析检测7种药物氯喹、咪喹莫特、异丙肌苷、左旋咪唑、干扰素、西多福韦对HPV11.HaCaT细胞活性的影响，其中西多福韦作为本研究的阳性对照药。
分别取氯喹(纯度>99.0％)、咪喹莫特(纯度>99.0％)、异丙肌苷(纯度>99.0％)、左旋咪唑(纯度>99.0％)、干扰素(纯度>95.0％)以及西多福韦(纯度>99.0％)适量，用含10％小牛血清的DMEM细胞培养液稀释，每种药物均有7种不同浓度，浓度范围见表1。将HPV11.HaCaT细胞接种到96孔板上，接种密度为每孔6×104个细胞，每种药物的每个浓度均有3个复孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养，在细胞处于指数增殖期时，分别加入已稀释好的上述7种药物不同浓度的含药细胞培养液，于37℃、5％CO2培养箱中继续培养24小时后，吸出培养液。MTT法测定HPV11.HaCaT细胞活性。结果发现，上述7种药物在实验浓度范围内HPV11.HaCaT细胞存活率均大于90％。根据使90％细胞存活的浓度范围进行预实验，确定IC50实验的浓度范围(表1)。
表1 7种药物对HPV11.HaCaT细胞活性的影响及IC50的浓度范围
试验药物 药物试验浓度范围 使90％细胞存活的浓度范围 IC<sub>50</sub>的浓度范围
氯喹 0.05～15μg/ml 0.05～15μg/ml 0.125～8μg/ml
咪喹莫特 5～640μg/ml 5～640μg/ml 7.5～480μg/ml
异丙肌苷 5～640μg/ml 5～640μg/ml 7.5～480μg/ml
左旋咪唑 10～800μg/ml 10～800μg/ml 10～640μg/ml
干扰素 0.2×10<sup>6</sup>～25×10<sup>6</sup>U/ml 0.2×10<sup>6</sup>～25×10<sup>6</sup>U/ml 0.3×10<sup>6</sup>～20×10<sup>6</sup>U/ml
西多福韦 5～640μg/ml 5～640μg/ml 5～320μg/ml
实施例19:对HPV11.HaCaT细胞HPV11 DNA拷贝数的影响(IC50)
应用HPV11.HaCaT细胞，每个细胞中HPV11DNA的拷贝数为18～22，检测氯喹、咪喹莫特、异丙肌苷、左旋咪唑、干扰素以及西多福韦单独使用时，对HPV11.HaCaT细胞HPV11DNA复制的抑制作用。
将HPV11.HaCaT细胞以每孔5×104个细胞的密度接种到96孔板上，在37℃，5％CO2培养箱中培养24小时后，除去培养液。按照表1中预实验确定IC50的浓度范围稀释，用含10％小牛血清的DMEM细胞培养液将上述7种药物稀释成不同梯度浓度。将已稀释好的不同浓度的含药细胞培养液，加入上述除去培养液的细胞孔中，置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养24小时。另设不含HPV11正常HaCaT细胞的空白组和加入等量培养液的对照组，每组3个复孔。通过FQPCR检测HPV11 DNA拷贝数。结果表明，上述7种药物抑制HPV11 DNA拷贝数50％的浓度(IC50)，分别为氯喹1.0μg/ml、咪喹莫特62.1μg/ml、异丙肌苷56.6μg/ml、左旋咪唑77.8μg/ml，干扰素2.5×106U/ml、以及西多福韦40.2μg/ml(表2)。
表2 7种药物的IC50
药物 氯喹 咪喹莫特 异丙肌苷 左旋咪唑 干扰素 西多福韦
IC<sub>50</sub> 1.0μg/ml 62.1μg/ml 56.6μg/ml 77.8μg/ml 2.5×10<sup>6</sup>U/ml 40.2μg/ml
实施例20：氯喹联合咪喹莫特对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例19HPV11.HaCaT细胞，以及获得的咪喹莫特1/2IC50(31.0μg/ml)，分别与氯喹的3个浓度0.5μg/ml(1/2IC50)、1.0μg/ml(IC50)和2.0μg/ml(2倍IC50)联合使用，以及氯喹3个浓度0.5μg/ml(1/2IC50)、1.0μg/ml(IC50)和2.0μg/ml(2倍IC50)单独使用，考察各组对HPV11 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与咪喹莫特联合使用对HPV11 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例19项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与咪喹莫特联合使用各组、咪喹莫特组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV11 DNA的复制(P<0.05或P<0.01)。
0.5μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为16，31.0μg/ml咪喹莫特单方组HPV11DNA平均拷贝数为17，氯喹(0.5μg/ml)+咪喹莫特(31.0μg/ml)联合使用组平均拷贝数为6。据此分析：0.5μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为4，31.0μg/ml咪喹莫特单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为3，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为7，联合使用组抑制HPV11DNA拷贝数为14，远大于两个单方组的加和数，显示了明显的协同抑制作用。
1.0μg/ml和2.0μg/ml氯喹与咪喹莫特(31.0μg/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表3和图1)。
结论：氯喹与咪喹莫特联合使用对HPV11 DNA复制具有明显的协同抑制作用。
表3氯喹联合咪喹莫特对HPV11 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 20±3
C组：咪喹莫特(31.0μg/ml) 17±3<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.5μg/ml) 16±3<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.5μg/ml)+咪喹莫特(31.0μg/ml) 6±3<sup>a,b,c</sup>
E1组：氯喹(1.0μg/ml) 12±3<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.0μg/ml)+咪喹莫特(31.0μg/ml) 3±2<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(2.0μg/ml) 8±2<sup>a</sup>
F2组：氯喹(2.0μg/ml)+咪喹莫特(31.0μg/ml) 0<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.05或P<0.01；与咪喹莫特组比较，b P<0.01。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.01；
实施例21：氯喹联合异丙肌苷对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例19HPV11.HaCaT细胞，以及获得的异丙肌苷1/2IC50(28.3μg/ml)，分别与氯喹的3个浓度联合使用，以及氯喹的3个浓度单独使用，氯喹的3个浓度同实施例20。考察各组对HPV11 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与异丙肌苷联合使用对HPV11 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例19项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与异丙肌苷联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV11 DNA的复制(P<0.05或P<0.01)。
0.5μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为15，28.3μg/ml异丙肌苷单方组HPV11DNA平均拷贝数为17，氯喹(0.5μg/ml)+异丙肌苷(28.3μg/ml)联合使用组平均拷贝数为10。据此分析：0.5μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为4，28.3μg/ml咪喹莫特单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为2，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为6，联合使用组抑制HPV11 DNA拷贝数为9，大于两个单方组的加和数，显示了协同抑制作用。
1.0μg/ml和2.0μg/ml氯喹与异丙肌苷(28.3μg/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表4和图2)。
结论：氯喹与异丙肌苷联合使用对HPV11 DNA复制具有协同抑制作用。
表4氯喹联合异丙肌苷对HPV11 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 19±2
C0组：异丙肌苷(28.3μg/ml) 17±1<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.5μg/ml) 15±2<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.5μg/ml)+异丙肌苷(28.3μg/ml) 10±3<sup>a,b,c</sup>
E1组：氯喹(1.0μg/ml) 11±3<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.0μg/ml)+异丙肌苷(28.3μg/ml) 8±2<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(2.0μg/ml) 8±2<sup>a</sup>
F2组：氯喹(2.0μg/ml)+异丙肌苷(28.3μg/ml) 5±1<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.05或P<0.01；与异丙肌苷组比较，b P<0.05。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.05；
实施例22：氯喹联合左旋咪唑对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例19HPV11.HaCaT细胞，以及获得的左旋咪唑1/2IC50(38.9μg/ml)，分别与氯喹的3个浓度联合使用，以及氯喹的3个浓度单独使用，氯喹的3个浓度同实施例20。考察各组对HPV11 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与左旋咪唑联合使用对HPV11 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例19项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与左旋咪唑联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV11 DNA的复制(P<0.05或P<0.01)。
0.5μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为16，38.9μg/ml左旋咪唑单方组HPV11DNA平均拷贝数为16，氯喹(0.5μg/ml)+左旋咪唑(38.9μg/ml)联合使用组平均拷贝数为7。据此分析：0.5μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为4，38.9μg/ml左旋咪唑单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为4，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为8，联合使用组抑制HPV11DNA拷贝数为13，远大于两个单方组的加和数，显示了明显的协同抑制作用。
1.0μg/ml和2.0μg/ml氯喹与左旋咪唑(38.9μg/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表5和图3)。
结论：氯喹与左旋咪唑联合使用对HPV11 DNA复制具有明显的协同抑制作用。
表5氯喹联合左旋咪唑对HPV11 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 20±3
C0组：左旋咪唑(38.9μg/ml) 16±4<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.5μg/ml) 16±3<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.5μg/ml)+左旋咪唑(38.9μg/ml) 7±3<sup>a,b,c</sup>
E1组：氯喹(1.0μg/ml) 13±3<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.0μg/ml)+左旋咪唑(38.9μg/ml) 2±2<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(2.0μg/ml) 9±2<sup>a</sup>
F2组：氯喹(2.0μg/ml)+左旋咪唑(38.9μg/ml) 0<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.05或P<0.01；与左旋咪唑组比较，b P<0.01。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.01；
实施例23：氯喹联合干扰素对HPV11 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例19HPV11.HaCaT细胞，以及获得的干扰素1/2IC50(1.25×106U/ml)，分别与氯喹的3个浓度联合使用，以及氯喹的3个浓度单独使用，氯喹的3个浓度同实施例20。考察各组对HPV11 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与干扰素联合使用对HPV11 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例19项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与干扰素联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPVDNA的复制(P<0.05)；
0.5μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为17，1.25×106U/ml干扰素单方组HPV11DNA平均拷贝数为18，氯喹(0.5μg/ml)+干扰素(1.25×106U/ml)联合使用组平均拷贝数为14。据此分析：0.5μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为3，1.25×106U/ml干扰素单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为2，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为5，联合使用组抑制HPV11 DNA拷贝数为6，显示了协同抑制作用。
1.0μg/ml和2.0μg/ml氯喹与干扰素(1.25×106U/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表6和图4)。
结论：氯喹与干扰素联合使用对HPV11 DNA复制具有协同抑制作用。
表6氯喹联合干扰素对HPV11 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 20±2
C0组：干扰素(1.25×106U/ml) 18±2<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.5μg/ml) 17±3<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.5μg/ml)+干扰素(1.25×10<sup>6</sup>U/ml) 14±2<sup>a,b,c</sup>
E1组：氯喹(1.0μg/ml) 14±3<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.0μg/ml)+干扰素(1.25×10<sup>6</sup>U/ml) 10±2<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(2.0μg/ml) 8±2<sup>a</sup>
F2组：氯喹(2.0μg/ml)+干扰素(1.25×10<sup>6</sup>U/ml) 5±2<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.05或P<0.01；与干扰素组比较，b P<0.05。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.05；
实施例24：对HPV18.SiHa细胞增殖活性测定(MTT法)
应用含HPV 18的SiHa细胞系(HPV18.SiHa)，使用MTT测定法分析检测7种药物氯喹、咪喹莫特、异丙肌苷、左旋咪唑、干扰素、以及西多福韦对HPV18.SiHa细胞活性的影响，其中西多福韦作为本研究的阳性对照药。
按照实施例18方法，用含10％小牛血清的DMEM细胞培养液配制7种药物的系列浓度的含药细胞培养液，每种药物均有7种不同浓度，浓度范围见表1。HPV18.SiHa细胞接种、培养、加药及MTT检测方法与实施例18相同。
结果发现：上述7种药物在实验浓度范围内HPV18.SiHa细胞存活率均大于90％。
实施例25：对HPV18.SiHa细胞HPV18 DNA拷贝数的影响(IC50)
应用HPV18.SiHa细胞，每个细胞中HPV18 DNA的拷贝数为90～110，检测氯喹、咪喹莫特、异丙肌苷、左旋咪唑、干扰素、茶多酚以及西多福韦单独使用时，对HPV18.SiHa细胞HPV18 DNA复制的抑制作用。
HPV18.SiHa细胞以每孔1×105的密度接种到96孔板上，培养、加药及FQPCR检测方法与实施例19。
结果表明，上述7种药物抑制HPV18 DNA拷贝数50％(IC50)的浓度，分别为氯喹1.5μg/ml、咪喹莫特74.4μg/ml、异丙肌苷65.7μg/ml、左旋咪唑82.5μg/ml，干扰素3.2×106U/ml以及西多福韦32.4μg/ml(表7)。
表7 7种药物的IC50
药物 氯喹 咪喹莫特 异丙肌苷 左旋咪唑 干扰素 西多福韦
IC<sub>50</sub> 1.5μg/ml 74.4μg/ml 65.7μg/ml 82.5μg/ml 3.2×10<sup>6</sup>U/ml 32.4μg/ml
实施例26:氯喹联合咪喹莫特对HPV18DNA复制的协同抑制作用
应用实施例25HPV18.SiHa细胞，以及获得的咪喹莫特1/2IC50(37.2μg/ml)，分别与氯喹的3个浓度0.75μg/ml(1/2IC50)、1.5μg/ml(IC50)和3.0μg/ml(2倍IC50)联合使用，以及氯喹3个浓度0.75μg/ml(1/2IC50)、1.5μg/ml(IC50)和3.0μg/ml(2倍IC50)单独使用，考察各组对HPV18 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与咪喹莫特联合使用对HPV18 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例25项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与咪喹莫特联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV18 DNA的复制(P<0.01)；
0.75μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为73，37.2μg/ml咪喹莫特单方组HPV11DNA平均拷贝数为90，氯喹(0.75μg/ml)+咪喹莫特(37.2μg/ml)联合使用组平均拷贝数为31。据此分析：0.75μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为27，37.2μg/ml咪喹莫特单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为10，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为37，联合使用组抑制HPV11 DNA拷贝数为69，远大于两个单方组的加和数，显示了明显的协同抑制作用。
1.5μg/ml和3.0μg/ml氯喹与咪喹莫特(37.2μg/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表8和图5)。
结论：氯喹与咪喹莫特联合使用对HPV18 DNA复制具有明显的协同抑制作用。
表8氯喹联合咪喹莫特对HPV18 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 100±7
C0组：咪喹莫特(37.2μg/ml) 90±4<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.75μg/ml) 73±5<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.75μg/ml)+咪喹莫特(37.2μg/ml) 31±8<sup>a,b,c</sup>
E1组：氯喹(1.5μg/ml) 50±5<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.5μg/ml)+咪喹莫特(37.2μg/ml) 15±3<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(3.0μg/ml) 25±4<sup>a</sup>
F2组：氯喹(3.0μg/ml)+咪喹莫特(37.2μg/ml) 0<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.01；与咪喹莫特组比较，b P<0.01。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.01；
实施例27氯喹联合异丙肌苷对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例25HPV18.SiHa细胞，以及获得的异丙肌苷1/2IC50(32.8μg/ml)，分别与氯喹的3个浓度联合使用，以及氯喹的3个浓度单独使用，氯喹的3个浓度同实施例26。考察各组对HPV18 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与异丙肌苷联合使用对HPV18 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例25项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与异丙肌苷联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV18 DNA的复制(P<0.01)。
1.5μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为55，32.8μg/ml异丙肌苷单方组HPV11DNA平均拷贝数为92，氯喹(1.5μg/ml)+异丙肌苷(32.8μg/ml)联合使用组平均拷贝数为42。据此分析：1.5μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为41，32.8μg/ml异丙肌苷单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为4，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为45，联合使用组抑制HPV11 DNA拷贝数为54，大于两个单方组的加和数，显示了协同抑制作用。
3.0μg/ml氯喹与异丙肌苷(32.8μg/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表8和图5)。
结论：氯喹与异丙肌苷联合使用对HPV18 DNA复制具有协同抑制作用。
表9氯喹联合异丙肌苷对HPV18 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 96±5
C0组：异丙肌苷(32.8μg/ml) 92±4
D1组：氯喹(0.75μg/ml) 73±7<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.75μg/ml)+异丙肌苷(32.8μg/ml) 71±7<sup>a,b</sup>
E1组：氯喹(1.5μg/ml) 55±6<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.5μg/ml)+异丙肌苷(32.8μg/ml) 42±7<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(3.0μg/ml) 27±4<sup>a</sup>
F2组：氯喹(3.0μg/ml)+异丙肌苷(32.8μg/ml) 22±3<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.01；与异丙肌苷组比较，b P<0.01。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，对照组比较，c P<0.01；
实施例28：氯喹联合左旋咪唑对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例25HPV18.SiHa细胞，以及获得的左旋咪唑1/2IC50(41.2μg/ml)，分别与氯喹的3个浓度联合使用，以及氯喹的3个浓度单独使用，氯喹的3个浓度同实施例26。考察各组对HPV18 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与左旋咪唑联合使用对HPV18 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例25项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与左旋咪唑联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV18 DNA的复制(P<0.01)。
0.75μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为76，41.2μg/ml左旋咪唑单方组HPV11DNA平均拷贝数为87，氯喹(0.75μg/ml)+左旋咪唑(41.2μg/ml)联合使用组平均拷贝数为34。据此分析：0.75μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为25，41.2μg/ml左旋咪唑单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为14，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为39，联合使用组抑制HPV11 DNA拷贝数为67，远大于两个单方组的加和数，显示了明显的协同抑制作用。
1.5μg/ml和3.0μg/ml氯喹与左旋咪唑(41.2μg/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表10和图7)。
结论：氯喹与左旋咪唑联合使用对HPV18 DNA复制具有明显的协同抑制作用。
表10氯喹联合左旋咪唑对HPV18 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 101±6
C0组：左旋咪唑(41.2μg/ml) 87±6<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.75μg/ml) 76±5<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.75μg/ml)+左旋咪唑(41.2μg/ml) 34±7<sup>a,b,,c</sup>
E1组：氯喹(1.5μg/ml) 51±4<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.5μg/ml)+左旋咪唑(41.2μg/ml) 13±4<sup>a,b,,c</sup>
F1组：氯喹(3.0μg/ml) 30±3<sup>a</sup>
F2组：氯喹(3.0μg/ml)+左旋咪唑(41.2μg/ml) 0<sup>a,b,,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.01；与左旋咪唑组比较，b P<0.01。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.01；
实施例29：氯喹联合干扰素对HPV18 DNA复制的协同抑制作用
应用实施例25HPV18.SiHa细胞，以及获得的干扰素1/2IC50(1.6×106U/ml)，分别与氯喹的3个浓度联合使用，以及氯喹的3个浓度单独使用，氯喹的3个浓度同实施例26。考察各组对HPV18 DNA复制的抑制作用，并评价氯喹与干扰素联合使用对HPV18 DNA复制的协同抑制作用。其他实验操作按照实施例25项下方法进行。统计方法采用组间T检验，P<0.05为有统计学意义，P<0.01为有显著统计学意义。
结果表明，氯喹与干扰素联合使用各组及氯喹单独使用各组均可明显抑制HPV18DNA的复制(P<0.05)。
0.75μg/ml氯喹单方组HPV11 DNA平均拷贝数为78，1.6×106U/ml干扰素单方组HPV11DNA平均拷贝数为93，氯喹(0.75μg/ml)+干扰素(1.6×106U/ml)联合使用组平均拷贝数为65。据此分析：0.75μg/ml氯喹单方组抑制HPV11 DNA平均拷贝数为25，1.6×106U/ml干扰素单方组抑制HPV11 DNA拷贝数为10，两组加和抑制HPV11 DNA拷贝数为35，联合使用组抑制HPV11 DNA拷贝数为38，大于两个单方组的加和数，显示了明显的协同抑制作用。
1.5μg/ml和3.0μg/ml氯喹与干扰素(1.6×106U/ml)联合使用组，也得到同样的结果(表11和图8)。
结论：氯喹与干扰素联合使用对HPV18 DNA复制具有协同抑制作用。
表11氯喹联合干扰素对HPV18 DNA复制的协同抑制作用(平均值±S,n＝3)
分组 DNA拷贝数
A0组：空白组 0
B0组：对照组 103±7
C0组：干扰素(1.6×10<sup>6</sup>U/ml) 93±5<sup>a</sup>
D1组：氯喹(0.75μg/ml) 78±6<sup>a</sup>
D2组：氯喹(0.75μg/ml)+干扰素(1.6×10<sup>6</sup>U/ml) 65±5<sup>a,b,c</sup>
E1组：氯喹(1.5μg/ml) 49±5<sup>a</sup>
E2组：氯喹(1.5μg/ml)+干扰素(1.6×10<sup>6</sup>U/ml) 34±5<sup>a,b,c</sup>
F1组：氯喹(3.0μg/ml) 29±4<sup>a</sup>
F2组：氯喹(3.0μg/ml)+干扰素(1.6×10<sup>6</sup>U/ml) 17±2<sup>a,b,c</sup>
注：与对照组比较，a P<0.01；与干扰素组比较，b P<0.01。与作用浓度为0.5、1.0、2.0μg/ml的氯喹组比较，c P<0.01；
实施例30氯喹联合左旋咪唑抗HSV的协同作用
1.动物模型制备：取健康大耳白家兔50只，体重(2.2±0.2)kg，雌雄兼用。
用手术剪剪去家兔身体一侧毛后，用脱毛剂脱毛，脱毛直径大约为6.0cm的圆形。观察24小时后，选择脱毛后家兔皮肤未受伤的家兔，于脱毛处选取3.0×3.0cm的面积，取40μl HSV-1(106TCID50/L)病毒液皮下注射。
2.涂药与分组：上述家兔皮肤感染模型建立后的第4天，取感染家兔40只，随机分为5组，每组8只。模型组不做任何处理；氯喹组：于皮肤感染处均匀涂2％氯喹凝胶1g；左旋咪唑组：于皮肤感染处均匀涂10％左旋咪唑凝胶1g；复方氯喹组：于皮肤感染处均匀涂复方氯喹凝胶(2％氯喹+10％左旋咪唑)1g；空白组：于皮肤感染处均匀涂空白凝胶基质1g。除模型组外各组，每天每只动物早晚各涂药1次。连续涂药10天。
3.记录与观察：分别在涂药前1天和涂药后第1天，第3天，第6天和第10天每上午涂药前观察记录各组家兔皮损程度。
4.家兔皮损程度评分：正常为“0”，局部红肿和/或出现1-2个小疱为“1”分，出现3个以上单个小疱为“2”分，疱疹连成片为“3”分，出现溃疡为“4”分。
5.统计学分析：统计涂药前1天，涂药后第1天，涂药后第3天，涂药后第6天，以及涂药后第10天，4个涂药组间及分别与模型组间的差异，使用t检验，p＜0.05具有统计学意义。
6.结果
氯喹复方组给药后第6天家兔感染HSV-1病毒皮肤完全恢复正常，明显优于其他个实验组。结果见表12和附图9。
表12：氯喹复方组对家兔皮肤感染HSV-1病毒的抑制作用比较(平均值±S，n＝8)
Figure BDA0002439618890000201
注：与空白基质组和模型组比较a p＜0.05；与左旋咪唑单药组b p＜0.05；与氯喹单药组c p＜0.05
实施例31氯喹联合干扰素抗HSV的协同作用
1.动物模型制备：同实施例30。
2.涂药与分组：上述家兔皮肤感染模型建立后的第4天，取感染家兔40只，随机分为5组，每组8只。模型组不做任何处理；氯喹组：于皮肤感染处均匀涂2％氯喹凝胶1g；干扰素单药组：于皮肤感染处均匀涂20万IU/g凝胶1g；复方氯喹组：于皮肤感染处均匀涂复方氯喹凝胶(2％氯喹+20万IU/g)1g；空白组：于皮肤感染处均匀涂空白凝胶基质1g。除模型组外各组，每天每只动物早晚各涂药1次。连续涂药10天。
3.记录与观察：同实施例30。
4.豚鼠皮损程度评分：同实施例30。
5.统计学分析：同实施例30。
6.结果
氯喹复方组给药后第6天家兔感染HSV-1病毒皮肤完全恢复正常，明显优于其他个实验组。结果见表13和附图10。
表13：氯喹复方组对家兔皮肤感染HSV-1病毒的抑制作用比较(平均值±S，n＝8)
Figure BDA0002439618890000211
注：与空白基质组和模型组比较a p＜0.05；与干扰素单药组b p＜0.05；与氯喹单药组c p＜0.05
实施例32：初步安全性试验
试验药物：实施例30中复方氯喹凝胶(2％氯喹+10％左旋咪唑)、实施例31中复方氯喹凝胶(2％氯喹+干扰素20万IU/g)、实施例11中5％氯喹和5％咪喹莫特复方凝胶、氯喹凝胶(5％)、左旋咪唑凝胶(10％)、干扰素凝胶(20万IU/g)、5％咪喹莫特凝胶。
实验方法：取家兔40只，雌雄兼用，随机分成8组，每组5只。将家兔背部去毛，去毛面积为6×6cm，于去毛处均匀涂抹试验药物或空白基质，药物涂抹面积为4×4cm。实验分氯喹(5％)单方组、左旋咪唑(10％)单方组、干扰素(20万IU/g)单方组、咪喹莫特(5％)单方组、氯喹+左旋咪唑复方组、氯喹+干扰素复方组、氯喹+咪喹莫特复方组，空白对照组为凝胶基质。每组动物每天涂抹实验药物2次，连续涂抹4周。每天观察并记录实验动物的一般症状(饮食、饮水、尿便、活动、反应等)，皮肤刺激(红肿、皮疹、疱疹、溃烂等)。每周称体重1次，观察体重变化情况。末次给药后24小时每组处死3只动物和末次给药后14天处死2只动物，取涂药部位的皮肤，用甲醛固定液固定，做组织切片，镜下观察组织的病理学改变情况。
结果：5％咪喹莫特单方组在给药后18天有2只动物皮肤出现轻度红肿，继续给药有逐渐加重的趋势。末次给药后24小时处死3只实验动物，其中1只为出现皮肤刺激症状的实验动物，组织切片观察显示：出现皮肤刺激症状的实验动物的真皮血管有轻度扩张、充血及皮内有炎性细胞浸润的病理学改变。末次给药后14天处死剩余实验动物，其中1只为出现过皮肤刺激症状的实验动物，组织切片观察显示：出现过皮肤刺激症状的实验动物皮肤组织的病理学改变恢复正常。
5％氯喹+5％咪喹莫特复方凝胶组22天有1只实验动物皮肤出现轻微红肿，继续给药未见有加重的趋势。末次给药后14天处死剩余2只实验动物，其中1只为出现过皮肤刺激症状的实验动物，组织切片观察显示：出现过皮肤刺激症状的实验动物皮肤组织的病理学改变恢复正常。
其余各组实验动物的各项观察和检查指标亦未见异常，与空白对照组比较无明显差异(表14)。
结论：(1)5％氯喹凝胶、10％左旋咪唑凝胶、干扰素凝胶(20万IU/g)和空白凝胶基质家兔皮肤给药无明显的毒性和皮肤刺激性。
(2)实施例30(2％氯喹+10％左旋咪唑)和实施例31(2％氯喹+干扰素20万IU/g)复方制剂家兔皮肤给药无明显的毒性和皮肤刺激性。
(3)5％咪喹莫特凝胶及实施例11中5％氯喹+5％咪喹莫特复方凝胶家兔皮肤给药有轻度的皮肤刺激性，停药14天后恢复正常。
表14安全性实验结果
Figure BDA0002439618890000221

Claims (21)

1.一种用于治疗上皮组织病毒感染所致疾病的药物组合物，其含有氯喹和免疫功能增强剂，其中所述的氯喹包括磷酸氯喹及其可药用盐；所述的免疫功能增强剂选自下列中的至少一种：左旋咪唑、咪喹莫特、异丙肌苷、干扰素、茶多酚、聚肌胞、免疫球蛋白、或香菇多糖。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，所述的免疫功能增强剂选自下列中的至少一种：左旋咪唑、咪喹莫特、异丙肌苷、干扰素、或茶多酚。
3.根据权利要求1～2之一的药物组合物，其特征在于，所述免疫功能增强剂是左旋咪唑。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，氯喹和左旋咪唑的重量比优选1:0.2～6，更优选1:0.5～5，最优选1:0.75～5。
5.根据权利要求1～2之一的药物组合物，其特征在于，所述免疫功能增强剂是咪喹莫特。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，氯喹和咪喹莫特的重量比优选1:0.1～4，更优选1:0.2～3，最优选1:0.25～2.5。
7.根据权利要求1～2之一的药物组合物，其特征在于，所述免疫功能增强剂是异丙肌苷。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，氯喹和异丙肌苷的重量比优选1:0.1～10，更优选1:0.2～8，最优选1:0.2～5。
9.根据权利要求1～2之一的药物组合物，其特征在于，所述免疫功能增强剂是干扰素。
10.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于，氯喹和干扰素的重量/活性比优选1:50万～1000万U，更优选1:80万～1000万U，最优选1:100万～1000万U。
11.根据权利要求1～2之一的药物组合物，其特征在于，所述免疫功能增强剂是茶多酚。
12.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于，氯喹和茶多酚的重量比优选1:0.5～10，更优选1:1.0～8.0，最优选1:1.5～7.5。
13.根据权利要求1～12之一的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制成通过皮肤或黏膜外用给药的制剂形式。
14.根据权利要求1～12之一的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是凝胶剂、膏剂、喷雾剂、洗剂、含漱剂、栓剂、膜剂、涂膜剂、搽剂、涂剂、或阴道泡腾片。
15.根据权利要求14的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是凝胶剂、膏剂、喷雾剂、洗剂、含漱剂、或栓剂。
16.根据权利要求1～15之一的药物组合物的制备方法，其特征在于，将氯喹、免疫功能增强剂以及常规的药用辅料混合，制备成药物制剂。
17.根据权利要求16的药物组合物的制备方法，其特征在于，将氯喹、免疫功能增强剂将与适宜的凝胶基质混合均匀，制成具凝胶特性的半固体或稠厚液体，即制成含该药物组合物的凝胶剂。
18.根据权利要求16的药物组合物的制备方法，其特征在于，将氯喹、免疫功能增强剂以及与适宜的溶剂、辅料溶解、混合均匀，分装，即制备成含该药物组合物的洗剂。
19.根据权利要求16的药物组合物的制备方法，其特征在于，将氯喹、免疫功能增强剂以及适宜的基质混合均匀，注模，冷却，分装，即成含该药物组合物的栓剂。
20.根据权利要求1～15之一的药物组合物用于制备治疗上皮组织病毒感染所致疾病药物的用途。
21.根据权利要求20用于制备治疗上皮组织病毒感染所致疾病药物的用途，所述病毒是单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒。
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