CN109223770A - 一种具有镇痛作用的化合物及其在制备镇痛药物中的应用 - Google Patents

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李伏君
王康华
杨秀伟
龚云
凌勇根
白璐
张英帅
郑元青
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Abstract

本发明公开了一种具有镇痛作用的化合物及其在制备镇痛药物中的应用。所述化合物的结构式如式(I)所示：

Description

一种具有镇痛作用的化合物及其在制备镇痛药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种具有镇痛作用的化合物及其在制备镇痛药物中的应用。
背景技术
疼痛是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的一种不愉快的反应，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应——躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，且常伴有强烈的情绪色彩。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列自我防御反应。但另一方面，疼痛作为警报也有其局限性，例如癌症，往往当患者感受到疼痛时，已到了晚期，同时，某些剧烈疼痛尤其是长期的剧烈疼痛会成为对机体的一种折磨，造成患者心理上的伤害，影响患者的生活质量。因此，镇痛一直以来是医务工作者面临的重要任务。
药物治疗是镇痛不可或缺的一项措施。目前临床使用的镇痛药主要有非甾体抗炎药(NSAIDs)和阿片类药物两类。虽然非甾体抗炎药如阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛等目前广泛用于治疗急、慢性疼痛，但其镇痛效果较弱，并且对胃肠道有刺激、至溃疡等副作用。治疗中等至严重疼痛的主力军无疑是阿片类药物，其中吗啡有着举足轻重的地位，1806年从阿片中被分离出，1833年用于临床，至今已有两百多年的历史。但是由于它的一些严重的毒副作用，尤其是连续使用易产生耐受和成瘾，寻找毒副作用少、成瘾性小的镇痛药一直以来是药物研发者的目标。虽然通过对吗啡的结构修饰、简化改造已经发展了一系列吗啡的替代品，如哌替啶等，但它们仍然存在不同程度的成瘾性和其他毒副作用，使得它们的临床应用受到很大的限制。因此，开发毒副作用少的非成瘾性镇痛药依然是药物研究热点。
天然产物在药物发现过程中起着举足轻重的作用，现今在临床上应用的药物大约有70％来源于天然产物或天然产物的衍生物，通过对现有复方制剂进行研究找到新的生物活性单体化合物是发展药物的一个重要途径，且成功率很高。现有的阿片类药物正是起源于生物活性单体化合物。
妇科千金方是由穿心莲、当归、党参、单面针、金樱根、鸡血藤、功劳木和千斤拔8味药材制成的药物。功效为清热除湿，补益气血。用于湿热瘀阻所致的带下病、腹痛，症见带下量多、色黄质稠、臭秽，小腹疼痛，腰骶酸疼，神疲乏力等。其中，穿心莲内酯是穿心莲的主要活性成分之一，其具有镇痛作用，且无明显毒副作用、药效长，一直是研究的热点。然而，进一步的研究发现，穿心莲内酯水溶性较差，具有多个不稳定的化学位点，在体内吸收少和生物利用度低，极大地限制了它的应用。而且，穿心莲中二萜内酯类化合物成分复杂，目前发现约四十种，而且不同化合物结构上的细微差别，也会使其功效相差甚远。
目前，穿心莲中二萜内酯类化合物的活性机制尚未有确切的研究成果，同时，本领域急需新型、高效、植物来源的非成瘾性镇痛化合物，以应用于疼痛疾病的有效治疗。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对穿心莲中二萜内酯类化合物的活性机制不明，以及新型、高效、植物来源的非成瘾性镇痛化合物的不足，提供一种从传统中药妇科千金片或妇科千金胶囊中提取、分离、纯化得到的具有镇痛作用的化合物。该化合物为非成瘾性的镇痛剂，无明显镇静作用，具有较高的安全指数，为镇痛药物的开发提供新的方向，可用于治疗疼痛相关的疾病，尤其针对痛经、子宫内膜异位等妇科疼痛具有良好的效果。
本发明的目的在于提供一种对因各种原因导致的疼痛具有止痛作用的穿心莲中二萜内酯类化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备镇痛药物或保健护理品中的应用。
本发明的另一目的是提供一种含有所述化合物、或其药学上可接受的盐、或前药的用于镇痛的药物组合物。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
发明人从妇科千金片提取物中分离得到一种穿心莲内脂类似物，其结构式如式(I)所示：
本发明并进一步确认该化合物对因各种原因导致的疼痛具有显著的镇痛活性，明显优越于现有已知的穿心莲中提取分离到的类似化合物，同时稳定性较好；而且MTT实验结果显示，该化合物在设定浓度范围内，细胞存活率>95％，说明该化合物没有明显的毒副作用，安全性好。该化合物可用于治疗疼痛相关的疾病，尤其针对痛经、子宫内膜异位等妇科疼痛具有良好的效果。
因此，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备镇痛药物或保健护理品中的应用。
所述前药通常指一种物质，当用适当的方法施用后，能够在应用对象体内进行代谢或化学反应而转变成所述化合物或其盐的物质。
所述化合物的前药通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在应用对象体内进行代谢或化学反应而转变成所述化合物或其盐。本文所用的“药学上可接受的盐”指所述化合物的衍生物，其中通过制备其酸盐或碱盐而修饰母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的常规的母体化合物的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。通过本领域已知方法制备这些生理上可接受的盐，例如，将游离胺碱溶解于过量酸的水性醇溶液中，或用碱金属碱如氢氧化物或胺中和游离羧酸。药学上可接受的盐从可溶于水的和不溶于水的盐中选择。
所述化合物的应用对象包括但不限于哺乳动物。所述哺乳动物包括但不限于人类或鸡、鸭、猪、鹅、羊、牛等家用牲畜或猫、狗等宠物。
在本发明中，所述疼痛包括但不限于因晚期肿瘤、机械或化学创伤、烧伤、肌肉痉挛、病理性神经损伤、感染性或非感染性损伤、异物刺激、代谢紊乱或内分泌紊乱，以及组织缺氧所导致的疼痛。
本发明所述化合物可以应用于制备镇痛药物及与疼痛相关疾病的治疗药物中。本文所使用的术语“疼痛”包括所有类型的疼痛。在一个实施方案中，疼痛可以是急性的或慢性的。在另一个实施方案中，疼痛可以是感受伤害性、功能障碍性、特发性、神经性、躯体性、中枢性、内脏性、炎性和/或过程性的。例如，疼痛可以来自妇科疼痛、偏头痛、背痛、颈痛、产前疼痛或产痛、骨痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛或过程性疼痛、疱疹后神经痛、间质性膀肮炎、泌尿疼痛(例如尿道炎)、牙痛、头痛、来自创伤或医疗过程的疼痛，所述医疗过程例如手术(例如囊肿切除术或者髋、膝盖或其他关节置换)、缝合、处置骨折、活检等。疼痛还可以在癌症患者中发生，其可能是由于多种原因导致，例如炎症、神经压迫和由于肿瘤侵入和肿瘤转移入骨或其他组织导致的组织膨胀引起的机械力。
在一个实施方案中，疼痛是神经性疼痛，例如疱疹后神经痛。在另一个实施方案中，疼痛是炎性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛是感受伤害性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛是过程性疼痛。在另一个实施方案中，疼痛由食道癌、结肠炎、膀胱炎、肠易激综合征、结肠炎或特发性神经病引起。
其中，感受伤害的疼痛包括来自切割、挫伤、骨折、挤压伤、烧伤、外伤、手术、分娩、扭伤、磕碰、注射、牙处置、皮肤活体组织检查或梗阻的疼痛。
所述功能失调性疼痛包括来自风湿性疾病、紧张型头痛、肠道易激症或红斑性肢痛的疼痛。
所述躯体痛包括来自于骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织的疼痛；
所述中枢痛包括来自脑外伤、脑卒中或脊髓损伤的疼痛。
所述内脏痛包括来自呼吸道、胃肠道、胰腺、尿路或生殖器官的疼痛。
所述神经性疼痛包括源自外伤、手术、椎间盘、脊髓损伤、糖尿病、感染带状疱疹、HIV/AIDS、晚期癌症、截肢、腕管综合症、慢性酗酒、暴露于辐射，或者神经毒性治疗剂的非预期的副作用的疼痛。
所述炎性疼痛包括源自由许多因素引起的炎症的疼痛。在一个实施方案中，炎性疼痛的发生源于组织损伤或炎症。在另一个实施方案中，炎性疼痛源于于损伤(包括关节、肌肉和内脏损伤)、外科手术、感染和/或关节炎。所述过程性疼痛包括来自医疗过程、牙科处置过程或外科手术过程的疼痛。
所述过程性疼痛包括指源自医疗过程的疼痛。医疗过程可以包括任何类型的医疗、牙科或手术过程。在一个实施方案中，过程疼痛是手术后的。在另一个实施方案中，疼痛与以下有关：注射、脓肿引流、手术、皮肤病、牙科过程、眼科过程、关节镜和其他医疗仪器的使用和/或整容手术。
在一个优选的实施方案中，所述妇科疼痛包括痛经和/或子宫内膜异位。本发明所述化合物对如痛经、子宫内膜异位等妇科疼痛具有良好的疗效。
本发明还涉及了一种用于镇痛的药物组合物，其包含有效量的所述化合物和药学上可接受的载体。
本发明所述药物中，所述化合物为镇痛的活性成分，可以作为唯一的活性成分，也可以作为活性成分之一，与当归、党参、单面针、金樱根、鸡血藤、功劳木、千斤拔中的一种或几种中药材或提取物的组合用作药物组合物，或者作为活性成分之一，与其他现已上市的镇痛药物联合使用，制备得到的镇痛药物的组合物。
本文中所用“药学上可接受的辅料”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。所述药物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂、膜剂、控释剂或缓释剂。
本发明所述化合物或其组合物可由任意途径给药，其中考虑已选择的任意途径所针对的特定病状。例如：经口、通过注射、吸入(包括经口、鼻内和气管内)、经眼、经皮(通过简单的被动扩散的制剂，或通过使用，例如离子电渗疗法、微针产生的微孔、射频消融等促进递送)、血管内、皮肤、皮下、肌内、舌下、颅内、硬膜外、经直肠、经膀胱和经阴道等。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
这些制剂的有效成分的量为制剂重量的0.01％～80％，优选为制剂重量的1％～45％，本发明化合物的使用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病种类调整，可以一次或多次使用。
本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药可直接通过市场购得，或者利用市售原料，参照现有技术中的合成方法合成获得。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
本发明提供所述化合物的一种优选制备方法，基于妇科千金片或妇科千金胶囊的处方，选取穿心莲的干燥地上部分，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化，得到本发明所述化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明从传统中药处方角度出发，利用现代技术手段，从传统中药妇科千金片或妇科千金胶囊中提取、分离、纯化得到一种新型镇痛化合物。更重要的是，本发明提供了所述化合物或其药学上可接受的盐、或前药显著的镇痛活性应用，可用于治疗疼痛相关的疾病，尤其针对痛经、子宫内膜异位等妇科疼痛具有良好的效果。所述化合物结构简单、纯度高、稳定性较好，提取分离方法简便、易于合成，且无毒副作用，安全性好，可适应新药的产业化应用，本发明为植物源为抗炎活性药物的开发和应用提供了新的方向。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
术语“治疗”或其任何变化表示包括用于修复患者或受试者的健康问题或病症的疗法。在一个实施方案中，可以永久或在一段短时间内消除健康问题或病症。在另一个实施方案中，健康问题或病症的严重度，或者健康问题或病症的一种或多种症状特征的严重度可以被永久或在一段短时间内减轻。疼痛治疗的效力可以使用任何标准的疼痛指数，例如本文描述的那些来确定，或者可以基于患者主观疼痛来确定。如果有报道疼痛减轻，或者对应该引起疼痛的剌激的反应减少，则认为患者被“治疗”。
实施例1镇痛化合物的制备
本实施例提供式(I)所示化合物的一种制备方法，包括如下步骤：
S1.按《中华人民共和国药典》妇科千金胶囊项下方法[1]由株洲千金药业股份有限公司提取、制备妇科千金方提取物干膏(FKQJ)1.5kg。将此干膏用3倍体积的EtOAc萃取8次，得到EtOAc萃取物(FKQJE，156g)；
S2.取EtOAc萃取物(FKQJE,142.2g)硅胶拌样后经硅胶(1kg,200～300目)柱色谱，环己烷-EtOAc(9:1，8:2，7:3，6:4，5:5，v/v)梯度洗脱，TLC检识合并相似流分，共得到10个流分，分别命名为：Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6、Fr.7、Fr.8、Fr.9、Fr.10，备用；
S3.将步骤S2中的收集到的流分Fr.5(11g)通过MCI柱色谱除去色素(MeOH:H2O＝5:5，6:4，7:3，8:2，9:1，v/v)，TLC检识合并相似流分，共得到3个亚流分，分别命名为：Fr.5-1、Fr.5-2、Fr.5-3，备用；
S4.将步骤S3中的收集到的亚流分Fr.5-1(1.1g)经反复硅胶柱色谱分离(环己烷-EtOAc 30:1，10:1，5:1，1:1，v/v)，最终经SP-HPLC(ACN:H2O＝45:55，v/v)分离，得到式(I)所示化合物(5mg)。
将实施例1制备得到的化合物进行质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱的检测，结果证明所得化合物为：19-羟基-8(17),13-半日花二烯-15,16-内酯。其结构式如式(I)所示：
其质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱的谱图数据如下：
无色针状结晶(MeOH)，mp 153～154℃；EI-MS m/z 318[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.38–2.22(2H,m,H2-1),1.30–1.24(2H,m,H2-2),1.55(1H,dd,J＝10.8,3.3Hz,H-5),2.00–1.72(3H,m,H2-7,H-9),1.43–1.31(2H,m,H2-11),2.56(1H,m,Ha-12),2.43(1H,m,Hb-12),5.87(1H,t-like,J＝1.6Hz,H-14),4.75(1H,d,J＝1.6Hz,Ha-16),4.73(1H,d,J＝1.6Hz,Hb-16),4.89(1H,br s,Ha-17),4.48(1H,br s,Hb-17),3.77(1H,d,J＝10.9Hz,Ha-19),3.42(1H,br d,J＝10.9Hz,Hb-19),1.01(3H,s,4-CH3),0.70(3H,s,10-CH3)。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:35.3(C-1),24.4(C-2),38.5(C-3),38.9(C-4),56.2(C-5),21.4(C-6),39.1(C-7),147.4(C-8),56.2(C-9),39.7(C-10),18.9(C-11),27.2(C-12),170.9(C-13),115.2(C-14),174.2(C-15),73.1(C-16),106.8(C-17),27.4(C-18),65.0(C-19),15.2(C-20)。
实施例2毒性实验
本发明所述化合物对LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞氧化应激与炎症的影响。(为了实验过程中记录方便，以下将本发明式(I)所示的化合物标号为：药物Fr.5-1，即本发明中所述的药物Fr.5-1即是指本发明式(I)所示化合物。)
1、急性经口毒性试验
(1)方法：
取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌、雄各半。试前禁食过夜，不限饮水，经口灌胃染毒，在预备试验基础上进行正式试验。采用一次最大限度试验法，设计5000mg/kg体重一个剂量，取实施例1药物Fr.5-1用DMSO溶解后，按15g/kg体重一次经口灌胃染毒。染毒后观察动物一般状况，中毒症状及死亡情况。
(2)结果：
急性经口毒性试验显示，受试组动物在染毒后观察期间，情况良好，反应灵活，饮食正常，无死亡。试验结束后处死动物，大体解剖未见内脏有明显病理改变。
2、完整皮肤刺激试验
(1)方法：
取体重2.0～2.2kg新西兰兔4只，雌、雄各半。实验前24h，剪去兔背部脊柱两侧的毛，去毛面积各为3cm×3cm。在确认去毛范围无皮肤损伤后，取实施例1药物Fr.5-1用DMSO溶解后，取0.5mL滴于2.5cm×2.5cm双层纱布上，并敷贴在左侧去毛区皮肤表面，然后用一层无刺激塑料薄膜覆盖，再用无刺激胶布和绷带固定，右侧皮肤作为空白对照。涂敷4h后，用温蒸馏水除去残留受试物，观察除去受试物后1h、24h、48h皮肤反应。按2002年版《消毒技术规范》规定的标准计算积分和刺激强度评价。
(2)结果：
皮肤刺激试验显示，本发明所制备的滴剂对新西兰兔皮肤一次完整皮肤刺激试验，皮肤无不良反应，刺激指数为0，属无刺激性。
3、皮肤变态反应试验
(1)方法：
取体重200～300g豚鼠，设试验组、阳性对照组和阴性对照组，每组10只，雌雄各半。实验前24h，剪去豚鼠背部脊柱左侧的毛，去毛面积为3cm×3cm，在确认去毛范围无皮肤损伤后，取实施例1药物Fr.5-1用DMSO溶解后，取0.5mL滴于2.0cm×2.0cm双层纱布上，并敷贴在左侧去毛区皮肤表面，后用一层无刺激塑料薄膜覆盖，再用无刺激胶布和绷带固定，持续6h、7d和14d以同样方法重复一次。末次诱导后14d，取实施例1药物Fr.5-1重复敷贴药物1次，于6h后，用温蒸馏水除去残留受试物；24h和48h后观察皮肤反应。阳性对照组用浓度40g/L的2,4-二硝基氯苯作诱导物，按上述方法敷贴，然后用激发浓度12g/L的该诱导物进行激发。阴性对照组动物仅于末次诱导后14d，给实施例1药物Fr.5-1进行激发接触。
(2)结果：
皮肤变态反应试验显示，本发明所制备的药物Fr.5-1经致敏试验激发接触处理后，豚鼠皮肤试验区域未见明显红斑和水肿，致敏率为0，对豚鼠完整皮肤无变态反应。
5、慢性毒性实验
(1)方法：
取体重140～170g的SD大鼠20只，雌雄各半，按体重随机分为两组。组1每只动物每日在尾部皮肤涂擦实施例1药物Fr.5-1(将实施例1药物Fr.5-1用DMSO溶解)0.5mL，组2每只动物每日在尾部皮肤涂擦DMSO 0.5mL，涂擦面积为4cm×5cm。另设空白对照组动物5只。给药前动物抽心血查谷丙转氨酶及尿素氮。涂擦15天后处死一半动物，取肝组织进行病理学检查。给药30天后处剩余一半动物，处死前取心血复查谷丙转氨酶及尿素氮，并取肝、肾组织做病理学检查。检查结果见表1。
表1对大鼠体重及血中谷丙转氨酶及尿素氮的影响
(2)结果：
大鼠涂擦本发明实施例1药物Fr.5-1后，对血中谷丙转氨酶及尿素氮没有显著的影响。解剖时肉眼观察心、肝、肾、肺、胃肠等脏器，没有明显的病理改变。
上述实验说明，本发明所制备的药物Fr.5-1没有明显的毒性，对皮肤无明显刺激性，是比较安全的。
实施例3药物Fr.5-1的镇痛作用
1、材料与动物
(2)实验材料、供试品与对照品
药物Fr.5-1按实施例1制备，纯度经高效液相色谱分析大于96％，以溶剂DMSO溶解后，制成一定浓度的溶液；戊巴比妥钠，广州化学试剂厂；杜冷丁注射液，沈阳制药厂；GJ-8402型热板测痛仪，浙江臼石电子仪器厂；穿心莲内酯和穿心莲宁均为分析纯。
(2)实验动物
动物体重和性别：昆明小鼠，体重10～12g，18～22g，雌雄各半；SD大鼠，160～180g，雌雄各半，均由湖南省药检所动物房提供。
饲养条件：SPF级动物实验室，室温23～25℃，相对湿度40～70％，每小时换新风9次。标准饲养笼内喂养，笼内保持清洁干燥，房间定时通风消毒，自然光照。
检疫过程：新购进的动物检疫期至少一周，在检疫期间观察动物饮水、摄食和健康状况，确认动物健康无病，方能使用。
饲料：由湖南省药检所动物房提供。
饮水：纯化水灌装聚乙烯塑料瓶，供动物自由饮用，每日冲洗饮水瓶并换水一次。
2、实验方法
(1)对小鼠热板刺激痛阈的影响
采用小鼠热板法。取体重18～22g雌性昆明小鼠70只，随机分组，每组10只。DMSO组、药物Fr.5-1高、中、低剂量组、穿心莲内酯组、穿心莲宁组和杜冷丁组，给药前，将小鼠放在预先加热到55±1℃的GJ-8402型热板测痛仪的金属板上，测定给药前痛阈(秒)，以小鼠自放到热板上至舔后足所需的时间作为痛阈(小于5秒和超过30秒者不用)，然后依表2剂量灌胃给药(杜冷丁组小鼠腹腔注射)。给药后60、90、150min再测定小鼠痛阀值，结果见表2。
表2药物Fr.5-1的小鼠镇痛作用(热板法)
注：与自身给药前痛阈比较：*P<0.05；**P<0.01。
表2结果显示，药物Fr.5-1中、高剂量组在给药后60、90分钟，低剂量组在给药后90分钟能明显提高热板法刺激的小白鼠痛阈，且高剂量组提高程度与杜冷丁相似；药物Fr.5-1虽较穿心莲宁和穿心莲内酯仅是结构的稍微改变，但药物Fr.5-1对热板法刺激的小鼠的痛阈却明显提高，可见不同化合物结构上的细微差别，对二萜内酯类化合物的镇痛效果影响显著。
(2)对小鼠甩尾试验痛阈的影响
实验采用温度刺激甩尾试验法。在56℃水浴中，将小鼠尾尖浸入0.5cm，以甩尾离开水面为疼痛反应指标，记录从入水至甩尾离开水面的时间作为痛阈的指标(秒)，选取甩尾潜伏期在30秒以下18～22g昆明小鼠70只，雌雄兼有，随机分成7组。给药前各组动物分别测定痛阈，按表3所列剂量灌胃给药(杜冷丁组小鼠腹腔注射)，在给药后60、90、120分钟再分别测定各组小鼠的甩尾痛阈，结果见表3。
表3药物Fr.5-1对小鼠甩尾痛阈的影响
注：与自身给药前痛阈比较：*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。
表3结果显示，药物Fr.5-1低、中、高剂量组在给药后60分钟内能明显提高热板法刺激的小白鼠痛阈，且高剂量组提高程度与杜冷丁相似；药物Fr.5-1虽较穿心莲宁和穿心莲内酯仅是结构的稍微改变，但药物Fr.5-1对热板法刺激的小鼠的痛阈却明显提高，可见不同化合物结构上的细微差别，对二萜内酯类化合物的镇痛效果影响显著。
(3)对实验性小鼠痛经的影响
取18～22g小鼠70只，雌性，随机分成7组,每组10只，每只动物均皮下注射己烯雌盼0.2mg/20g，连续3天，于第一天开始按表4给药，连续灌胃给药4天，每天给药一次，于末次给药后1hr，每只动物腹腔注射缩宫素2u/20g，观察并计录20分钟内小鼠的扭体次数和扭体反应产生的潜伏期，结果见表4。
表4药物Fr.5-1对实验性痛经小鼠扭体反应的影响
注：与DMSO组比较：*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。
动物腹腔注射缩宫素后，各组动物均不同程度出现了扭体反应。实验结果表明各给药组分别与对照组比较，均能明显减少缩宫素所致小鼠的扭体次数，并能显著延长动物出现扭体反应的潜伏期，其中，药物Fr.5-1的抑制作用最强。提示药物Fr.5-1对痛经有一定的抑制作用。
上述3项试验结果表明，药物Fr.5-1具有良好的镇痛作用。
实施例4药物Fr.5-1不同剂型的制备
1)丸剂：取药物Fr.5-1、淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别粉碎过100目筛，混合均匀，用水泛丸，干燥，每丸含药物Fr.5-1为0.1～450mg，检验合格，包装即得。
2)口服液：取药物Fr.5-1，加水溶解，加矫味剂适量，加活性炭5g，加热30min，滤过，加水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL含药物Fr.5-1为0.1～450mg，检验合格，包装即得。
3)糖浆：取药物Fr.5-1，加水溶解，加蔗糖500g及防腐剂适量，煮沸使溶解，滤过，加水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL含药物Fr.5-1为0.1～800mg，检验合格，包装即得。
4)散剂、片剂、胶囊、颗粒剂、浸膏剂：均按常规工艺制备，每片或每颗胶囊中含药物Fr.5-1为0.1～800mg；散剂或颗粒剂每小袋为1g含药物Fr.5-1为0.1～800mg，经检验合格后，包装即得。
5)外用制剂：取药物Fr.5-1，加乙醇溶解，加热30min，滤过，加乙醇至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL外用制剂含药物Fr.5-1为450mg，检验合格，包装即得。
实施例5稳定性实验
按照实施例4中的制备方法，将穿心莲内酯、穿心莲宁分别制备成丸剂，制备方法中除了将药物Fr.5-1分别替换成穿心莲内酯、穿心莲宁外，其他制备条件与实施例4中丸剂的制备方法相同。然后，将该处方工艺制备的3种不同的丸剂进行稳定性考察，按照实施例3的实验方法测试各受试药物对实验性小鼠痛经的影响，具体结果见表10。
表10稳定性实验结果
从稳定性实验结果可以发现，药物Fr.5-1在室温(25℃、RH60％)及40℃/RH75％加速条件下长期放置时，对实验性痛经小鼠的镇痛效果下降不明显；同等条件下，与穿心莲内酯和穿心莲宁对比，药物Fr.5-1依然具有很好的抗炎效果，药物Fr.5-1的稳定性较好。
实施例6临床资料
应用本申请实施例4药物Fr.5-1的外用制剂、对照组1(取药物穿心莲内酯，加乙醇溶解，加热30min，滤过，加乙醇至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL外用制剂含穿心莲内酯为450mg)、以及对照组2(消炎痛，广东石歧制药厂)，采用多中心对照研究，观察本发明实施例4的外用制剂镇痛的临床疗效及安全性，共观察150例，每组50例。
(1)对象和方法
全部病人年龄18～65岁，性别男女各半，中医主要症状为外伤劳损而发病，多发生于损伤时期，局部肿胀、刺痛、痛有定处，出现青紫瘀血斑或有较大血肿、关节活动受限。西医标准为有明显外伤史，疼痛剧烈，局部迅速肿胀，肢体活动功能障碍；伤处压痛明显，可出现局部青紫瘀血斑，严重者出现皮下血肿，波动征阳性；损伤后2周左右，瘀肿大部分消退中转为黄褐色，疼痛逐渐消失，功能恢复或轻度障碍；少数损伤较重的患者，恢复期长、局部仍有肿胀或有硬结，隐隐作痛，肢体活动有不同程度受限；X光线检查，主要排除骨折、脱位及骨病等。
(2)治疗方法
分别用本发明实施例4的外用制剂外敷治疗，以消毒棉纱布覆盖患处，往纱布上滴加至湿而不流，一日3次。对照组1：将药物穿心莲内酯，加乙醇溶解，加热30min，滤过，加乙醇至1000mL，滤过，灌封，灭菌，制成外用制剂(每mL外用制剂含穿心莲内酯为450mg)外敷治疗，以消毒棉纱布覆盖患处，往纱布上滴加至湿而不流，一日3次。另一对照组2用消炎痛外涂治疗，一日3次。
(3)疗效判断标准
痊愈：疼痛消失，肌肉紧张与痉挛消失，关节活动正常。无压痛点，可以恢复原来功能活动，患肢肿胀完全消退。
显效：疼痛基本消失，肿胀基本消退，无压痛或轻微压痛，主要关节活动不受限，功能活动正常或基本正常，疲劳后偶现轻度酸痛。
有效：疼痛明显减轻，肿胀明显消退，关节活动受限好转，可参与较轻活动。
无效：症状与体征改善较小或无改善。
(4)结果
表5临床疗效数据
结果表明，本发明药物Fr.5-1的总有效率稍好于对照组消炎痛组和穿心莲内酯组。本发明药物Fr.5-1组全部病例患者临床观察未见发生不良反应。因此，本发明产品是一种治疗急性扭挫伤疗效显着，安全性高的药物。可用于机械或化学创伤、烧伤、肌肉痉挛、病理性神经损伤、感染性或非感染性损伤、异物刺激、代谢紊乱或内分泌紊乱，以及组织缺氧所导致的疼痛的止痛治疗。
典型病例：
病例1：患者符XX，年龄16岁，籍贯湖南；患者于某日与摩托车相撞跌落，右脚内翻着地造成右踝关节扭伤合并外踝骨折(X光片未见错位)，体征：踝关节严重肿胀、淤血、疼痛、功能丧失。下午在某医院打石膏，当晚患处肿胀和疼痛加剧，感觉石膏对患处有严重压迫，患者自行拆开石膏，随即用纱布包裹整个脚踝部，给本发明实施例4的外用制剂湿敷(以消毒棉纱布覆盖患处，往纱布上施加实施例1的外用制剂至湿而不流)，4小时后肿胀和疼痛明显减轻，连续用药2周后，治愈。
病例2：患者李某，年龄50岁，籍贯湖南；患者因走路不慎左侧滑落，致左侧骶尾、臀部疼痛并向左下肢放射，X光片显示髂后上棘处有隐裂，体征：左侧骶尾、臀、骶髂韧有轻微肿胀，疼痛明显，给本发明实施例4的外用制剂湿敷(以消毒棉纱布覆盖患处，往纱布上施加实施例4的外用制剂至湿而不流)，5小时后疼痛明显减轻，用药3周后全愈。
病例3：李女士，年龄30。患者半年来时常下腹痛，出现性交出血症状，近期白带多且有异味。去医院经检查确诊是宫颈癌，在使用抗肿瘤药物顺铂、甲氨蝶呤的同时，使用本发明实施例4的外用制剂治疗半个月后，出血症状基本消除，下腹疼痛减轻，白带正常。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种对因各种原因导致的疼痛具有止痛作用的化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备镇痛药物或保健护理品中的应用，所述化合物的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述疼痛为感受伤害的、功能失调性的、特发性的、神经性的、躯体的、中枢的、内脏的、炎性的或过程性的疼痛。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述感受伤害的疼痛包括来自切割、挫伤、骨折、挤压伤、烧伤、手术、分娩、扭伤、磕碰、注射、牙处置、皮肤活体组织检查或梗阻的疼痛。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述过程性的疼痛包括来自医疗过程、牙科处置过程或外科手术过程的疼痛。
5.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述特发性的疼痛指没有潜在原因的疼痛，或者指由未确诊的病症引起的疼痛。
6.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述疼痛包括妇科疼痛、分娩前疼痛、分娩疼痛、脑卒中后疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、疱疹后神经痛、间质性膀胱炎、泌尿道疼痛、骨科疼痛、牙痛、腹痛、头痛、背痛、颈部疼痛、伤口疼痛或骨折复位疼痛。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述妇科疼痛包括痛经和/或子宫内膜异位。
8.一种用于镇痛的药物组合物，其特征在于，包含有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的施用方式包括口服给药、注射给药或外用给药。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂或膜剂。
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