CN109248165A - 一种具有提高免疫力作用的化合物及其在制备提高免疫力药物中的应用 - Google Patents

一种具有提高免疫力作用的化合物及其在制备提高免疫力药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有提高免疫力作用的化合物及其在制备抗菌药物中的应用，所述化合物的结构式如式(I)所示：

Description

一种具有提高免疫力作用的化合物及其在制备提高免疫力药 物中的应用
技术领域
本发明涉及化合物的功效领域，更具体地，涉及一种具有提高免疫力作用的化合物及其在制备提高免疫力药物中的应用。
背景技术
免疫力是人体自身的防御机制，是人体识别和消灭外来侵入的任何异物(病毒、细菌等)，处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞，以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力，是人体识别和排除“异己”的生理反应。
免疫力可分为非特异性免疫和特异性免疫：1、先天性免疫，是人一生下来就有的；2、获得性免疫，是人生下来以后在生活过程中自然获得的，或者用人工辅助的方法被动得到。
现代社会，环境问题越来越突出，人们工作压力大、缺乏锻炼，进而导致人的免疫力越来越差，提高免疫力成为现代人关心的热门话题。
妇科千金方是由穿心莲、当归、党参、单面针、金樱根、鸡血藤、功劳木和千斤拔8味药材制成的药物。功效为清热除湿，补益气血，用于湿热瘀阻所致的带下病、腹痛，症见带下量多、色黄质稠、臭秽，小腹疼痛，腰骶酸疼，神疲乏力；慢性盆腔炎、子宫内膜炎，慢性宫颈炎见上述证候者。其中，穿心莲内酯是穿心莲的主要活性成分之一，其无明显毒副作用、药效长，一直是研究的热点。然而，进一步的研究发现，穿心莲内酯水溶性较差，具有多个不稳定的化学位点，在体内吸收少和生物利用度低，极大地限制了它的应用。而且，穿心莲中二萜内酯类化合物成分复杂，目前发现约四十种，而且不同化合物结构上的细微差别，也会使其功效相差甚远。
目前，穿心莲中二萜内酯类化合物的活性机制尚未有确切的研究成果，同时，本领域急需新型、高效、植物来源的提高免疫力的化合物。
发明内容
本发明的目的是针对穿心莲中二萜内酯类化合物的活性机制不明，新型、高效、稳定的提高免疫力的化合物的不足，提供一种穿心莲中二萜内酯类化合物或其药学上可接受的盐、或其前药在制备提高免疫力药物中的应用。
本发明另一目的是提供一种提高免疫力的组合物。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备提高免疫力药物中的应用，所述化合物的结构式如式(I)所示：
本发明进一步确认该化合物具有显著的提高免疫力活性，明显优越于现有已知的穿心莲中提取分离到的类似化合物，具有更好的提高免疫力效果，且没有明显的毒副作用。
因此，本发明提供式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备提高免疫力药物中的应用
优选地，所述提高免疫力为促进淋巴细胞的增殖、提高巨噬细胞的吞噬功能、和/或增加白细胞数量。本发明化合物或其药学上可接受的盐、或前药具有更为针对性或显著活性的应用效果。
所述前药通常指一种物质，当用适当的方法施用后，能够在应用对象体内进行代谢或化学反应而转变成所述化合物或其盐的物质。
本文所用的“药学上可接受的盐”指所述化合物的衍生物，其中通过制备其酸盐或碱盐而修饰母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于：碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的常规的母体化合物的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐；由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。通过本领域已知方法制备这些生理上可接受的盐，例如，将游离胺碱溶解于过量酸的水性醇溶液中，或用碱金属碱如氢氧化物或胺中和游离羧酸。药学上可接受的盐从可溶于水的和不溶于水的盐中选择。
所述化合物的应用对象包括但不限于哺乳动物。所述哺乳动物包括但不限于人类或鸡、鸭、猪、鹅、羊、牛等家用牲畜或猫、狗等宠物。
一种提高免疫力的组合物，含有前述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、或前药。
优选地，所述提高免疫力为促进淋巴细胞的增殖、提高巨噬细胞的吞噬功能、和/或增加白细胞数量。
优选地，提高免疫力的组合物还包含药学上可接受的辅料或载体。
所述提高免疫力的组合物的剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。优选地，所述提高免疫力的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂、膜剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
本文中所用“药学上可接受的辅料”指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
优选地，所述提高免疫力的组合物经静脉、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔、直肠中任一方式给予。
优选地，所述提高免疫力的组合物为药物、保健品或食品。
优选地，所述提高免疫力的组合物中所述化合物的含量为所述组合物重量的0.01％～80％，优选为组合物重量的1％～45％，本发明化合物的使用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病种类调整，可以一次或多次使用。
本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药可直接通过市场购得，或者利用市售原料，参照现有技术的合成方法合成获得。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
本发明提供所述化合物的一种优选制备方法，基于妇科千金片或妇科千金胶囊的处方，选取穿心莲的干燥地上部分，通过溶剂提取、柱层析分离、制备液相分离、纯化，得到本发明所述化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明利用现代技术手段，对传统中药进行二次开发，从传统中药妇科千金片、妇科千金胶囊中提取、分离、纯化得到一种新的具有提高免疫力效果的化合物。更重要的是，本发明提供了所述化合物或其药学上可接受的盐、或前药显著的提高免疫力活性应用，所述化合物结构简单、纯度高、稳定性较好、生物利用度高，提取分离方法简便、易于合成，且无毒副作用，安全性好，可适应新药的产业化应用，本发明为植物源为提高免疫力活性的药物开发和应用提供了新的方向。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
S1.按《中华人民共和国药典》妇科千金胶囊项下方法[1]由株洲千金药业股份有限公司提取、制备妇科千金方提取物干膏(FKQJ)1.5kg。将此干膏用3倍体积的EtOAc萃取8次，得到EtOAc萃取物(FKQJE，156g)；
S2.取EtOAc萃取物(FKQJE,142.2g)硅胶拌样后经硅胶(1kg,200～300目)柱色谱，环己烷-EtOAc(9:1，8:2，7:3，6:4，5:5，v/v)梯度洗脱，TLC检识合并相似流分，共得到10个流分，分别命名为：Fr.1、Fr.2、Fr.3、Fr.4、Fr.5、Fr.6、Fr.7、Fr.8、Fr.9、Fr.10，备用；
S3.将步骤S2中的收集到的流分Fr.5(11g)通过MCI柱色谱除去色素(MeOH:H2O＝5:5，6:4，7:3，8:2，9:1，v/v)，TLC检识合并相似流分，共得到3个亚流分，分别命名为：Fr.5-1、Fr.5-2、Fr.5-3，备用；
S4.将步骤S3中的收集到的亚流分Fr.5-1(1.1g)经反复硅胶柱色谱分离(环己烷-EtOAc 30:1，10:1，5:1，1:1，v/v)，最终经SP-HPLC(ACN:H2O＝45:55，v/v)分离，得到式(I)所示化合物(5mg)。
将实施例1制备得到的化合物进行质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱的检测，结果证明所得化合物为：19-羟基-8(17),13-半日花二烯-15,16-内酯。其结构式如式(I)所示：
其质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱的谱图数据如下：
无色针状结晶(MeOH)，mp 153～154℃；EI-MS m/z 318[M+H]+。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.38–2.22(2H,m,H2-1),1.30–1.24(2H,m,H2-2),1.55(1H,dd,J＝10.8,3.3Hz,H-5),2.00–1.72(3H,m,H2-7,H-9),1.43–1.31(2H,m,H2-11),2.56(1H,m,Ha-12),2.43(1H,m,Hb-12),5.87(1H,t-like,J＝1.6Hz,H-14),4.75(1H,d,J＝1.6Hz,Ha-16),4.73(1H,d,J＝1.6Hz,Hb-16),4.89(1H,br s,Ha-17),4.48(1H,br s,Hb-17),3.77(1H,d,J＝10.9Hz,Ha-19),3.42(1H,br d,J＝10.9Hz,Hb-19),1.01(3H,s,4-CH3),0.70(3H,s,10-CH3)。
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:35.3(C-1),24.4(C-2),38.5(C-3),38.9(C-4),56.2(C-5),21.4(C-6),39.1(C-7),147.4(C-8),56.2(C-9),39.7(C-10),18.9(C-11),27.2(C-12),170.9(C-13),115.2(C-14),174.2(C-15),73.1(C-16),106.8(C-17),27.4(C-18),65.0(C-19),15.2(C-20)。
为了实验过程中记录方便，以下将本发明式(I)所示的化合物标号为：药物Fr.5-1，即本发明中所述的药物Fr.5-1即是指本发明式(I)所示化合物。
实施例2本发明化合物对小鼠脾脏淋巴细胞增殖的影响
一、实验方法
(1)脾淋巴细胞培养
Balb/c纯系小鼠，雌雄不限，8周龄。颈椎脱臼处死小鼠，无菌取出小鼠脾脏，置RPMI1640完全培养基中剪碎、研磨，经180目筛网过滤得单细胞悬液，调整细胞数至1×106/mL。将细胞悬液加入96孔灭菌细胞培养板中，每孔100μl；
(2)实验分组
实验分为空白组，脂多糖组和刀豆蛋白A组，均加入含有不同成分的RPMI1640完全培养基，体积为100μl。
空白组：加100μl RPMI1640完全培养基；
脂多糖(LPS)组：加入LPS至终浓度为20μg/mL；
刀豆蛋白A(ConA)组：加入ConA至终浓度为10μg/mL。
每组均进行5个处理：(1)含有终浓度为20μg/mL的药物Fr.5-1、(2)含有终浓度为40μg/mL的药物Fr.5-1、(3)含有终浓度为60μg/mL的药物Fr.5-1、(4)含有终浓度为80μg/mL的药物Fr.5-1、(5)含有终浓度为100μg/mL的药物Fr.5-1；
每个组5个重复，每孔终体积200μl。
(3)MTT法测定细胞增殖
混匀后置5％CO2培养箱内37℃培养3天，之后加入MTT(5mg/mL)20μl/孔，继续培养4h后1500rpm离心10min，弃上清，每孔加入DMSO100μl，震荡5min，用酶标仪在570nm测OD值，计算5孔均值。
二、实验结果
结果如表1所示。
表1：
OD<sub>570</sub> 空白组 LPS组 ConA组
空白组 0.213±0.003 0.276±0.013 0.227±0.011
1 0.235±0.009 0.304±0.008 0.362±0.005
2 0.256±0.005 0.339±0.004 0.396±0.018
3 0.281±0.016 0.361±0.007 0.432±0.009
4 0.286±0.011 0.367±0.009 0.439±0.004
5 0.286±0.008 0.366±0.004 0.440±0.009
如表1所述，药物Fr.5-1与空白对照组相比在LPS或ConA协同作用下，可以显著促进淋巴细胞的增殖，并且当使用浓度达到80μg/mL时，再提高使用浓度也不会再提高其促进效果，使用浓度小于80μg/mL时，促进效果存在剂量依赖性。药物Fr.5-1具有促进淋巴细胞的增殖的作用。
实施例3本发明化合物对巨噬细胞吞噬功能的影响
一、实验方法
(1)实验分组
Balb/c纯系小鼠70只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成7组，10只/组。实验设空白对照组，环磷酰胺组(CY组)，5个给药组。
空白对照组不进行注射；
CY组：注射环磷酰胺50mg/kg，注射两次；
5个给药组：每天灌胃给药药物Fr.5-110mg/kg，50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、500mg/kg。
(2)实验处理
空白对照组和CY组连续2周(14天)灌胃蒸馏水，每天1次；给药组连续2周(14天)灌胃给药，每天1次；除空白对照组外，CY组和给药组于第13、14天每天各腹腔注射CY 50mg/kg。
第15天给每只小鼠腹腔注射6％淀粉肉汤1mL；第16天给每只小鼠腹腔注射5％鸡红细胞悬液0.5mL，2h后处死小鼠，正中剪开腹壁皮肤，用2mL生理盐水冲洗腹腔，收集冲洗液于加盖的塑料试管内。将试管置37℃孵箱温育30min后，于500rpm离心5min，弃上清夜，将试管底部细胞吸出推片、固定，用瑞氏染液染色，在油镜下计数500个巨噬细胞，按照以下公式计算吞噬百分率和吞噬指数：
吞噬率＝吞噬的鸡红细胞的巨噬细胞总数/计数的细胞总数
吞噬指数＝被吞噬鸡红细胞总数/计数的细胞总数
二、实验结果
药物Fr.5-1对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响如表2所示：
表2：
如表2所示，药物Fr.5-1处理后，小鼠吞噬百分率和吞噬指数与CY组相比均有显著提高，显著提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能。并且当给药量达到200mg/kg后，吞噬百分率和吞噬指数不再依赖于给药量的提高而增加。表明药物Fr.5-1有明显的提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能。
实施例4本发明化合物对动物体内白细胞数量的影响
一、实验方法
Balb/c纯系小鼠70只，体重18～22g，雌雄各半，随机分成7组，10只/组。实验设空白对照组，环磷酰胺组(CY组)，5个给药组。
空白对照组不进行注射；
CY组：注射环磷酰胺100mg/kg，注射三次；
5个给药组：每天灌胃给药药物Fr.5-1mg/kg，50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、500mg/kg。
同实施例3。
(2)实验处理
空白对照组和CY组连续2周(14天)灌胃蒸馏水，每天1次；给药组连续2周(14天)灌胃给药，每天1次；除空白对照组外，CY组和给药组于第12、13、14天每天各腹腔注射CY/100mg/kg，最后1次注射后3、6、9、12天尾部采血，用血细胞计数板计数白细胞数，
二、实验结果
药物Fr.5-1的提升白细胞数目的结果如表3所示：
表3：
如表3所示，本发明化合物组在注射CY后可以明显改善由于环磷酰胺所致小鼠白细胞减少；并且当使用浓度达到200mg/kg后，改善效果不再继续随着使用剂量的增加提高。
实施例5本发明化合物的毒性实验
1、急性经口毒性试验
(1)方法：
取体重18～22g昆明种小鼠20只，雌、雄各半。试前禁食过夜，不限饮水，经口灌胃染毒，在预备试验基础上进行正式试验。采用一次最大限度试验法，设计5000mg/kg体重一个剂量，取药物Fr.5-1用DMSO溶解后，按15g/kg体重一次经口灌胃染毒。染毒后观察动物一般状况，中毒症状及死亡情况。
(2)结果：
急性经口毒性试验显示，受试组动物在染毒后观察期间，情况良好，反应灵活，饮食正常，无死亡。试验结束后处死动物，大体解剖未见内脏有明显病理改变。
2、完整皮肤刺激试验
(1)方法：
取体重2.0～2.2kg新西兰兔4只，雌、雄各半。实验前24h，剪去兔背部脊柱两侧的毛，去毛面积各为3cm×3cm。在确认去毛范围无皮肤损伤后，取药物Fr.5-1用DMSO溶解后，取0.5mL滴于2.5cm×2.5cm双层纱布上，并敷贴在左侧去毛区皮肤表面，然后用一层无刺激塑料薄膜覆盖，再用无刺激胶布和绷带固定，右侧皮肤作为空白对照。涂敷4h后，用温蒸馏水除去残留受试物，观察除去受试物后1h、24h、48h皮肤反应。按2002年版《消毒技术规范》规定的标准计算积分和刺激强度评价。
(2)结果：
皮肤刺激试验显示，本发明所制备的滴剂对新西兰兔皮肤一次完整皮肤刺激试验，皮肤无不良反应，刺激指数为0，属无刺激性。
3、皮肤变态反应试验
(1)方法：
取体重200～300g豚鼠，设试验组、阳性对照组和阴性对照组，每组10只，雌雄各半。实验前24h，剪去豚鼠背部脊柱左侧的毛，去毛面积为3cm×3cm，在确认去毛范围无皮肤损伤后，取药物Fr.5-1用DMSO溶解后，取0.5mL滴于2.0cm×2.0cm双层纱布上，并敷贴在左侧去毛区皮肤表面，后用一层无刺激塑料薄膜覆盖，再用无刺激胶布和绷带固定，持续6h、7d和14d以同样方法重复一次。末次诱导后14d，取药物Fr.5-1重复敷贴药物1次，于6h后，用温蒸馏水除去残留受试物；24h和48h后观察皮肤反应。阳性对照组用浓度40g/L的2,4-二硝基氯苯作诱导物，按上述方法敷贴，然后用激发浓度12g/L的该诱导物进行激发。阴性对照组动物仅于末次诱导后14d，给药物Fr.5-1进行激发接触。
(2)结果：
皮肤变态反应试验显示，药物Fr.5-1经致敏试验激发接触处理后，豚鼠皮肤试验区域未见明显红斑和水肿，致敏率为0，对豚鼠完整皮肤无变态反应。
5、慢性毒性实验
(1)方法：
取体重140～170g的SD大鼠20只，雌雄各半，按体重随机分为两组。组1每只动物每日在尾部皮肤涂擦药物Fr.5-1(将药物Fr.5-1用DMSO溶解)0.5mL，组2每只动物每日在尾部皮肤涂擦DMSO 0.5mL，涂擦面积为4cm×5cm。另设空白对照组动物5只。给药前动物抽心血查谷丙转氨酶及尿素氮。涂擦15天后处死一半动物，取肝组织进行病理学检查。给药30天后处剩余一半动物，处死前取心血复查谷丙转氨酶及尿素氮，并取肝、肾组织做病理学检查。检查结果见表4。
表4：
(2)结果：
大鼠涂擦本发明药物Fr.5-1后，对血中谷丙转氨酶及尿素氮没有显著的影响。解剖时肉眼观察心、肝、肾、肺、胃肠等脏器，没有明显的病理改变。
上述实验说明，药物Fr.5-1没有明显的毒性，对皮肤无明显刺激性，是比较安全的。
对照例
按照实施例2～4的方法考察药物Fr.5-1在室温下储存6个月后提高免疫力的效果。黄芪多糖作为阳性对照，并与对照化合物1～4进行比较，其具体结构如下：
对照化合物1(穿心莲宁)：
对照化合物2(穿心莲内酯)：
对照化合物3(脱水穿心莲内酯)：
对照化合物4(异穿心莲内酯)：
一、对小鼠脾脏淋巴细胞增殖的影响
1、实验方法
按照实施例2所述的方法，每孔100μl的1×106/mL单细胞悬液，空白组，脂多糖组和刀豆蛋白A组均加入100μl终浓度为60μg/mL的不同化合物的RPMI1640完全培养基。
2、实验结果
表5：
结果如表5所示，与对照化合物1～4相比，药物Fr.5-1具有更好的促进淋巴细胞的增殖的效果，并且在室温下储存6个月后，依然可以保持很好的促进淋巴细胞的增殖的效果，说明其稳定性好。
二、巨噬细胞吞噬功能的影响
1、实验方法
按照实施例3所述的方法，仅改为给药组每天分别灌胃给药各化合物200mg/kg，其余不变。
2、实验结果
表6：
结果如表6所示，与对照化合物1～4相比，药物Fr.5-1具有更好的提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能的效果，并且在室温下储存6个月后，依然可以保持很好的提高小鼠巨噬细胞的吞噬功能的效果，说明其稳定性好。
三、白细胞数量的影响
1、实验方法
按照实施例4所述的方法，仅改为给药组每天分别灌胃给药各化合物200mg/kg，其余不变。
2、实验结果
表7：
结果如表7所示，与对照化合物1～4相比，药物Fr.5-1具有更好的增加白细胞数量的效果，并且在室温下储存6个月后，依然可以保持很好的增加白细胞数量的效果，说明其稳定性好。
实施例6药物Fr.5-1不同剂型的制备
(1)丸剂：取药物Fr.5-1、淀粉、交联羧甲基纤维素钠分别粉碎过100目筛，混合均匀，用水泛丸，干燥，每丸含药物Fr.5-1为0.1～500mg，检验合格，包装即得。
(2)口服液：取药物Fr.5-1，加水溶解，加矫味剂适量，加活性炭5g，加热30min，滤过，加水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL含药物Fr.5-1为0.1～500mg，检验合格，包装即得。
(3)糖浆：取药物Fr.5-1，加水溶解，加蔗糖500g及防腐剂适量，煮沸使溶解，滤过，加水至1000mL，滤过，灌封，灭菌，每mL含药物Fr.5-1为0.1～850mg，检验合格，包装即得。
(4)散剂、片剂、胶囊、颗粒剂、浸膏剂：均按常规工艺制备，每片或每颗胶囊中含药物Fr.5-1为0.1～850mg；散剂或颗粒剂每小袋为1g含药物Fr.5-1为0.1～850mg，经检验合格后，包装即得。

Claims (10)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药在制备提高免疫力药物中的应用，所述化合物的结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1的应用，其特性在于，所述提高免疫力为促进淋巴细胞的增殖、提高巨噬细胞的吞噬功能、和/或增加白细胞数量。
3.一种提高免疫力的组合物，其特征在于，含有权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐、或前药。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特性在于，所述提高免疫力为促进淋巴细胞的增殖、提高巨噬细胞的吞噬功能、和/或增加白细胞数量。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的辅料或载体。
6.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、喷雾剂、软膏剂、栓剂、膜剂、控释剂或缓释剂。
7.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物经静脉、口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹腔、直肠中任一方式给予。
8.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药物、保健品或食品。
9.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，权利要求1中所述化合物的含量为所述组合物重量的0.01％～80％。
10.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，权利要求1中所述化合物的含量为所述组合物重量的1％～45％。
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