BR112019010909A2 - compostos medicinais e suplementos nutricionais à base de plantas de ação rápida - Google Patents

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Abstract

são descritos compostos medicinais à base de plantas ou suplementos nutricionais em várias combinações de carreadores. os carreadores podem incluir aminoácidos graxos n-acilados, potencializadores de penetração e/ou vários outros carreadores benéficos. as combinações de composição/carreador à base de plantas podem criar benefícios de administração.

Description

“COMPOSTOS MEDICINAIS E SUPLEMENTOS NUTRICIONAIS À BASE DE PLANTAS DE AÇÃO RÁPIDA”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente Provisório U.S. nQ 62/429.544, depositado em 02 de dezembro de 2016, cujo conteúdo é incorporado por referência neste documento em sua totalidade.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO [002]A presente divulgação fornece compostos medicinais à base de plantas de ação rápida ou suplementos nutricionais em várias combinações de carreadores. Os transportadores podem incluir aminoácidos graxos N-acilados, potencializadores de penetração e/ou vários outros carreadores benéficos. As combinações de composição/carreador à base de plantas podem criar benefícios de administração após a administração oral.
FUNDAMENTOS DA DIVULGAÇÃO [003]Historicamente, o mundo vegetal tem sido a fonte mais importante de agentes medicinais para o tratamento de doenças humanas e animais, e para uso como agentes preventivos na manutenção da boa saúde. No entanto, pelo menos nos últimos 150 anos, a medicina ocidental tem sido dominada por agentes químicos sintéticos.
[004]Está sendo cada vez mais reconhecido, no entanto, que muitas plantas e extratos de plantas são agentes altamente eficazes para a prevenção e tratamento de doenças. Uma única planta pode possuir um grande número de agentes farmaceuticamente ativos, e os extratos obtidos a partir dos mesmos podem exercer suas atividades em uma variedade de processos fisiológicos, aumentando o alcance do efeito terapêutico desejado.
[005]Como um exemplo, a publicação US 2015/0050373 descreve o uso de plantas do gênero Calophyllum para tratar distúrbios metabólicos. Calophyllum é um
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2/72 gênero de planta com cerca de 180 a 200 espécies de árvores perenes tropicais. O gênero Calophyllum inclui quatro subcategorias: Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum e Calophyllum soulattri. Calophyllum inophyllum é uma árvore perene de tamanho médio a grande que tem em média 25 a 65 pés de altura. Os usos medicinais diferentes desta planta foram relatados na literatura, por exemplo, a decocção da casca desta planta trata a hemorragia interna. O óleo extraído de sementes de Calophyllum inophyllum é usado para tratar artrite reumatoide ou distúrbios articulares; coceira; eczema; espinhas que aparecem na cabeça; doenças oculares; e insuficiência renal.
[006]A Publicação U.S. nQ 2014/0193345 descreve o uso das plantas Uncaria tomentosa, Tymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis e Krameria triandra para tratar lesões mucosas.
[007]A publicação U.S. nQ 2010/0068297 descreve o uso das plantas Punica granatum, Viburnum plicatum, Camellia sinensis e Acerspp. como antimicrobianos.
[008]Numerosos usos médicos também foram identificados para a planta de cannabis. Por exemplo, o delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC, também conhecido como dronabinol), um extrato da planta de cannabis foi formulado em óleo de gergelim para distribuição oral. O THC exibe efeitos complexos no sistema nervoso central (SNC), incluindo atividade simpatomimética central. O THC demonstrou ter um efeito estimulante acentuado do apetite e tem sido usado no tratamento da anorexia relacionada à AIDS. O THC demonstra efeitos no apetite, humor, cognição, memória e percepção. Além disso, o fármaco tem propriedades antieméticas e é usada para controlar náuseas e vômitos associados à quimioterapia antineoplásica. Estes efeitos parecem estar relacionados com a dose.
[009]A eficácia do THC no tratamento da dor foi descrita em Pharm. J. 259,
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104, 1997 e em Pharm. Sci. 3, 546, 1997. O nabilona, um canabinoide sintético, também foi relatado como sendo um antiemético e ansiolítico, e também útil no tratamento da dor de várias etiologias, como esclerose múltipla (EM), neuropatia periférica e lesões da coluna vertebral (Lancet, 1995, 345, 579, Pharm. J. 259, 104, 1997; Baker & Pryce, Expert Opin Investig Drugs. Abril de 2003; 12 (4): 561-7)). O THC também fol relatado como útil no tratamento da AIDS (J. Pain. Sintoma Gerenciar. 1995, 10, 8997) quando administrado oralmente.
[010]0utro canabinoide com benefícios de saúde bem documentados é o canabidiol (CBD). Em contraste com o THC, o CBD não exerce efeitos psicoativos. CBD é relatado por ter antidepressivos (Zanelati T, et al. The Journal of Pharmacology. 2010. 159 (1): 122-8;), antiansiedade (Resstel BM, et al. Br J Pharmacol. 2009. 156 (1): 181-188), antiinflamatórios (Vuolo F, et al. Mediators of Inflammation. 2015. 538670) e efeitos neuroprotetores (Campos AC, et al. Pharmacol Res. 2016.112:119127).
[011 ]Os usos adicionais para a planta de cannabis incluem o tratamento da dependência (De Vries, et al., Psychopharmacology (Berl). Julho de 2003; 168 (1-2): 164-9); TDAH (O'Connell e Ché, Harm Reduction Journal. 2007; 4:16); alcoolismo (Basavarajappa & Hungund, Alcohol. 2005 Jan-Feb; 40 (1): 15-24); Doença de Alzheimer (Eubanks et al., Mol Pharm. 2006 Nov-Dec; 3 (6): 773-7); esclerose lateral amiotrófica (ELA) (Raman et al., Amyotroph Lateral Soler Other Motor Neuron Disord. 2004 Mar; 5 (1): 33-9); ansiedade (The British Journal of Psychiatry, Fevereiro de 2001, 178 (2) 107-115); asma (Tashkin et al., American Review of Respiratory Disease, 1975; 112, 377); doenças autoimunes (Lyman et al., J Neuroimmunol. 1989 Jun; 23 (1): 73-81); infecções bacterianas (Nissen et al., Fitoterapia. Julho de 2010; 81 (5): 413-9); perda de osso (Bab et al., Ann Med. 2009; 41 (8): 560-7); lesão cerebral/acidente vascular cerebral (Shohami et al., Br. J. Pharmacol. Agosto de 2011; 163 (7): 1402-10); câncer (Guindon & Hohmann, Br J Pharmacol. Agosto de 2011; 163
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4/72 (7): 1447-63); doença cardíaca (Walsh et al., Br J Pharmacol. 2010 Jul; 160 (5): 123442); Doença de Huntington (Lastres-Becker et al., J Neurochem. 2003 Mar; 84 (5): 1097-109); inflamação (AAPS J. 2009 Mar; 11 (1): 109-119); Doença de Parkinson (Sieradzan et al., Neurology. 11 de Dezembro de 2001; 57 (11): 2108-11); e psoríase (Trends Pharmacol Sci. 2009 ago; 30 (8): 411-420).
[012]Usos documentados adicionais para a planta de cannabis incluem o tratamento de hipotireoidismo adquirido, gastrite aguda, agorafobia, anquiloses, artrite, sindrome de Asperger, aterosclerose, autismo, transtorno bipolar, distúrbios do sangue, caquexia, sindrome do túnel do carpo, paralisia cerebral, doença do disco cervical, sindrome cervicobraquial, sindrome da fadiga crônica, dor crônica, cefaleia, conjuntivite, doença de Crohn, fibrose cística, depressão, dermatite, diabetes, distonia, transtornos alimentares, eczema, epilepsia, febre, fibromialgia, gripe, infecção fúngica, distúrbios gastrointestinais, glaucoma, glioma, doença de Graves, hepatite, herpes, hipertensão, impotência, incontinência, mortalidade infantil, doença inflamatória intestinal (IBD), insônia, fibrose do fígado, doença da vaca louca, menopausa, enxaqueca, enjoo de movimento, MRSA, distrofia muscular, sindrome de Nail-Patella neuroinflamação, tabagismo, obesidade, transtorno obsessivocompulsivo (TOC), pancreatite, transtorno do pânico, doença periodontal, dor do membro fantasma, alergia de hera venenosa, sindrome pré-menstrual (PMS), miopatia miotônica proximal, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), doença de Raynaud, sindrome das pernas inquietas, esquizofrenia, Esclerodermia, choque séptico, cobreiro), anemia falciforme, convulsões, apneia do sono, distúrbios do sono, estresse, gagueira, articulação temporomandibular (ATM), tensional, zumbido, sindrome de Tourette, memórias traumáticas, caquexia e sindrome da abstinência.
[013]Apesar dos inúmeros benefícios associados a compostos à base de plantas e suplementos nutricionais, quando administrados na forma oral, seu início de ação é geralmente lento, o que pode diminuir sua utilidade em alguns casos. Por
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5/72 exemplo, após administração oral, o THC tem um início de ação de até 1,5 horas e um efeito de pico em 2 a 4 horas. A duração da ação é de 4 a 6 horas, mas o efeito estimulante do apetite pode continuar por 24 horas ou mais após a administração. O THC é quase completamente absorvido (90 a 95%) após doses orais únicas. Entretanto, devido a um efeito combinado do metabolismo hepático de primeira passagem e solubilidade aquosa fraca (solubilidade em água de THC de 2,8 mg/L), apenas 10 a 20% da dose administrada atinge a circulação sistêmica. Portanto, o consumo oral de cannabis é caracterizado pela baixa biodisponibilidade de canabinoides e início de ação lento. Portanto, como este exemplo fornece, há espaço para aprimoramentos na administração oral de compostos à base de plantas e suplementos nutricionais.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO [014]A presente divulgação fornece compostos medicinais à base de plantas e suplementos nutricionais de ação rápida (coletivamente, composições à base de plantas) formulados para distribuição oral. Ao fornecer distribuição de ação rápida, os benefícios fisiológicos são observados mais cedo, aumentando a utilidade destes compostos.
[015]As composições à base de plantas de ação rápida divulgadas podem criar vários benefícios de administração, fornecendo quantidades terapeuticamente eficazes em uma variedade de condições. Os benefícios exemplificativos da administração incluem absorção aumentada, biodisponibilidade aumentada, início de ação mais rápido, concentrações de pico mais elevadas, tempo mais rápido até concentrações máximas, eficácia terapêutica subjetiva aumentada e eficácia terapêutica objetiva aumentada.
[016]A natureza de ação rápida das composições à base de água é criada ao incluir um ou mais aminoácidos graxos A/-acilados, agentes potencializadores de absorção e/ou vários outros carreadores benéficos, tais como surfactantes,
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6/72 detergentes, azonas, pirrolidonas, glicois e sais biliares em uma formulação oral. Em modalidades específicas, os aminoácidos graxos N-acilados podem ser lineares, ramificados, cíclicos, bicíclicos ou aromáticos incluindo, por exemplo, 1 a 50 átomos de carbono em uma formulação oral. O uso de aminoácidos graxos A/-acilados que pôde fornecer um benefício de ação rápida a uma composição à base de plantas foi devido a dados aspectos específicos in esperados de componentes à base de plantas descritos adicionalmente neste documento. Por exemplo, a capacidade dos aminoácidos graxos A/-acilados de aumentar a absorçãao de compostos é proporcional à solubilidade em água de um composto. Muitos compostos à base de plantas não são solúveis em água e não esperaria-se que fossem afetados pela presença de um aminoácido graxo A/-acilado.
[017]Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis, Krameria triandra, Punica granatum, Viburnum plicatum, Nicotiana tabacum, Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis e Acerspp., ou um extrato do mesmo. Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem a planta de cannabis ou um extrato da mesma.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [018]As FIGs. 1A e 1B mostram uma correlação estabelecida entre a solubilidade em água e a capacidade do SNAC de aprimorar a absorção de uma molécula. A FIG. 1A mostra o múltiplo de aprimoramento de SNAC traçado para cromolina, vitamina B12, atorvastatina e ibandronato, juntamente com a solubilidade aquosa de cada molécula. Os dados plotados mostram um ajuste impressionante a
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7/72 uma linha de tendência logarítmica (R2=0,998), indicando uma relação logarítmica entre a solubilidade aquosa de cada um e a extensão em que o SNAC melhora a absorção. À medida que a solubilidade em água da molécula aumenta, a capacidade do SNAC de aumentar sua absorção também aumenta. A FIG. 1B traça a solubilidade aquosa de heparina, aciclovira, rhGH, PTH, MT-II, GLP-1, calcitonina, peptídeo yy e THC de acordo com a linha de influência logarítmica derivada da FIG. 1 A.
[019]A FIG. 2 fornece estruturas canabinoides exemplificativas.
[020]A FIG. 3 fornece aminoácidos modificados dos compostos l-XXXV.
[021 ]A FIG. 4 fornece aminoácidos graxos de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) e (r), em que R1 é um grupo alquilo incluindo 5 a 19 átomos de carbono, R2 é H (isto é, hidrogênio) ou CH3 (isto é, grupo metil) e R3 é H; ou um sal ou a sua forma de ácido livre.
[022]As FIGs. 5A e 5B fornecem os resultados médios do estudo que comparam o início e a duração da ação da formulação de cannabis/A/-[8-(2hidroxibenzoil)amino] caprilato (SNAC, “teste”) e formulação de cannabis (sem SNAC, “controle”).
[023]As FIGs. 6A-6F fornecem os resultados para cada participante individual no estudo, comparando o início e a duração da ação da formulação de cannabis/A/-[8(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato (SNAC, “teste”) e formulação de cannabis (sem SNAC, “controle”).
[024]A FIG. 7 mostra uma comparação da intensidade, duração e início de ação das formulações de cannabis administradas oralmente com uma alta dose de SNAC (200mg, “dose alta”), uma baixa dose de SNAC (100mg, “dose baixa”) e nenhum SNAC (“controle”).
[025]A FIG. 8 mostra a intensidade, duração e início de ação de cannabis formulada com SNAC administrada oralmente (“PO”) em comparação com a cannabis administrada por inalação (“INH”).
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8/72 [026]A FIG. 9 mostra Cmax de THC e CBD e AUC após uma administração oral única a ratos.
[027]A FIG. 10 mostra Cmax de THC e CBD (ng/ml) e AUC (hr*ng/ml) após uma administração oral única a ratos.
[028]A FIG. 11 mostra a intensidade, duração e início de ação da formulação de cannabis /A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]ácido caprílico (NAC, “teste”) administrada oralmente e formulação de cannabis (sem NAC, “controle”).
DESCRIÇÃO DETALHADA [029]Apesar dos inúmeros benefícios associados a compostos à base de plantas e suplementos nutricionais, quando administrados na forma oral, seu início de ação pode ser lento, o que pode diminuir sua utilidade em alguns casos. Por exemplo, após administração oral, o THC tem um início de ação de até 1,5 horas e um efeito de pico em 2 a 4 horas. A duração da ação de efeitos psicoativos de 4 a 6 horas, mas o efeito estimulante do apetite pode continuar por 24 horas ou mais após a administração. O THC é quase completamente absorvido (90 a 95%) após doses orais únicas. Entretanto, devido a um efeito combinado do metabolismo hepático de primeira passagem e solubilidade aquosa fraca (solubilidade em água de THC de 2,8 mg/L), apenas 4 a 20% da dose administrada atinge a circulação sistêmica. Portanto, o consumo oral de cannabis é caracterizado pela baixa biodisponibilidade de canabinoides e início de ação lento. Portanto, como este exemplo fornece, há espaço para aprimoramentos na administração oral de compostos à base de plantas e suplementos nutricionais.
[030]A presente divulgação fornece compostos medicinais à base de plantas e suplementos nutricionais de ação rápida (coletivamente, composições à base de plantas) formulados para distribuição oral. Ao fornecer distribuição de ação rápida, os benefícios fisiológicos são observados mais cedo, aumentando a utilidade destes compostos.
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9/72 [031 ]As composições à base de plantas de ação rápida divulgadas podem criar vários benefícios de administração, fornecendo quantidades terapeuticamente eficazes em uma variedade de condições. Os benefícios exemplificativos da administração incluem absorção aumentada, biodisponibilidade aumentada, início de ação mais rápido, concentrações de pico mais elevadas, tempo mais rápido até concentrações máximas, eficácia terapêutica subjetiva aumentada e eficácia terapêutica objetiva aumentada.
[032]A natureza de ação rápida das composições à base de água é criada ao incluir um ou mais aminoácidos graxos A/-acilados, agentes potencializadores de absorção e/ou vários outros carreadores benéficos, tais como surfactantes, detergentes, azonas, pirrolidonas, glicois e sais biliares em uma formulação oral. Em modalidades específicas, os aminoácidos graxos N-acilados podem ser lineares, ramificados, cíclicos, bicíclicos ou aromáticos incluindo, por exemplo, 1 a 50 átomos de carbono em uma formulação oral. O uso de aminoácidos graxos A/-acilados que pôde fornecer um benefício de ação rápida a uma composição à base de plantas foi devido a dados aspectos específicos in esperados de componentes à base de plantas descritos adicionalmente neste documento. Por exemplo, a capacidade dos aminoácidos graxos A/-acilados de aumentar a absorçãao de compostos é proporcional à solubilidade em água de um composto. Muitos compostos à base de plantas não são solúveis em água e não esperaria-se que fossem afetados pela presença de um aminoácido graxo A/-acilado.
[033]As moléculas que mostraram ter absorção aprimorada quando coadministradas com um aminoácido graxo A/-acilado (por exemplo, SNAC) incluem moléculas solúveis em água, como cromolina, vitamina B12), atorvastatina, ibandronato, heparina, aciclovir, crescimento humano recombinante hormona (rhGH), hormona paratiroide 1-34 (PTH 1-34), a-melanotropina (MT-II), GLP-1, calcitonina e peptídeo yy.
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10/72 [034]A FIG. 1A mostra uma correlação estabelecida entre a solubilidade em água e a capacidade do SNAC de aprimorar a absorção de uma molécula. Para cromoglicato, vitamina B12, atorvastatina e ibandronato, os resultados publicados incluem área sob a curva (AUC), que é calculada a partir de um tempo de evolução dos níveis plasmáticos. Para quantificar o efeito da coadministração com SNAC, um múltiplo de melhoria pode ser calculado dividindo a AUC para uma molécula com SNAC pela AUC para a molécula sem SNAC. A FIG. 1A mostra o múltiplo de aprimoramento de SNAC traçado para cromolina, vitamina B12, atorvastatina e ibandronato, juntamente com a solubilidade aquosa de cada molécula. Os dados plotados mostram um ajuste impressionante a uma linha de tendência logarítmica (R2=0,998), indicando uma relação logarítmica entre a solubilidade aquosa de cada um e a extensão em que o SNAC melhora a absorção.
[035]Heparina, aciclovir, rhGH, PTH, MT-II, GLP-1, calcitonina e o peptídeo yy são outras moléculas que demonstraram ter absorção melhorada de SNAC, como demonstrado por Cmax (nível plasmático máximo de droga) e/ou Tmax (o tempo necessário para atingir o nível plasmático máximo de fármaco). Como mostrado na FIG. 1B, cada uma destas moléculas tem uma solubilidade aquosa superior a 0,15 mg/mL e, portanto, o modelo prevê com precisão que o SNAC pode melhorar a sua absorção. Este resultado demonstra que uma melhoria de absorção baseada em SNAC está correlacionada com a solubilidade aquosa de uma molécula. A FIG. 1B representa ainda a solubilidade aquosa do THC (0,0028 mg/mL) na linha de tendência logarítmica e o efeito previsto do SNAC baseado no mesmo. Com base, pelo menos, no precedente, os resultados descritos neste documento foram inesperados e não teriam sido razoavelmente esperados pelos especialistas na técnica.
[036]Os aspectos da divulgação são agora descritos em mais detalhes.
[037]A presente divulgação fornece composições à base de plantas de ação rápida incluindo matéria vegetal e um carreador como uma formulação oral. As
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11/72 composições à base de plantas referem-se a compostos medicinais à base de plantas e suplementos nutricionais à base de plantas. Os compostos medicinais à base de plantas fornecem quantidades terapeuticamente eficazes para tratar uma condição, tal como as descritas nos Fundamentos da Divulgação. Os suplementos nutricionais à base de plantas reivindicam um benefício relacionado a uma deficiência clássica de nutrientes; descreve como o suplemento destina-se a afetar a estrutura ou função do corpo humano; caracteriza um mecanismo documentado pelo qual o suplemento atua para manter tal estrutura ou função; e/ou descreve o bem-estar geral associado ao consumo do produto. Em modalidades específicas, um suplemento nutricional pode não pretender diagnosticar, mitigar, tratar, curar ou prevenir uma doença ou classe de doenças específicas.
[038]As composições à base de plantas incluem matéria vegetal. A matéria vegetal é matéria produzida por uma planta e inclui toda a planta ou parte da planta (por exemplo, casca, madeira, folhas, caules, raízes, flores, frutos, sementes, ou suas partes) e/ou exudates ou seus extratos. Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem produtos botânicos. Os produtos botânicos podem incluir materiais vegetais, algas, fungos macroscópicos e/ou suas combinações. Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem uma mistura de vários tipos de matéria vegetal. As composições à base de plantas também podem incluir materiais derivados de matéria vegetal, incluindo resinas, óleos, flores secas, kief, tinturas, infusões, etc. Em modalidades específicas, a matéria vegetal tem pouca ou nenhuma solubilidade em água. Em modalidades específicas, as composições à base de plantas não incluem fármacos sintéticos, semissintéticos ou quimicamente modificados.
[039]Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem matéria vegetal derivada de Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris,
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Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porteriiosha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis, Krameria triandra, Punica granatum, Viburnum plicatum, Nicotiana tabacum, Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis e Acer spp., ou um extrato do mesmo.
[040]Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem matéria vegetal derivada da planta de cannabis. A planta de cannabis refere-se a uma planta com flores incluindo as espécies (ou subespécies) Cannabis sativa, Cannabis ruderalis e Cannabis indica.
[041]Extratos específicos da planta de cannabis incluem canabinoides. Os canabinoides são um grupo de moléculas cíclicas de plantas de cannabis que ativam os receptores de canabinoides (isto é, CB1 e CB2) nas células. Existem pelo menos 85 canabinoides diferentes que podem ser isolados da cannabis. Muitos canabinoides produzidos por plantas de cannabis, como Δο 9-Tetra-hidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), têm pouca ou nenhuma solubilidade em água. Os canabinoides mais notáveis são o THC e o CBD. Exemplos adicionais incluem cannabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), canabinol (CBN), canabinodiol (CBDL), canabiciclol (CBL), canabiridina (CBV), tetra-hidrocanabivarina (THCV), canabidivarina (CBDV), canabicromevarina (CBCV), canabigerovarina (CBGV), éter canabigerol monometílico (CBGM), ácido canabinerólico, ácido canabidiólico (CBDA), variante de propil canabinol (CBNV), canabitriol (CBO), ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA) e ácido tetra-hidrocanabivarínico (THCVA). Vide, por exemplo, a FIG. 2. Os extratos da planta de cannabis incluem, de um modo semelhante, compostos flavonoides, terpenos, terpenoides e versões sintéticas, semissintéticas ou altamente purificadas de qualquer desses constituintes.
[042]Os componentes de composições à base de plantas podem ser
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13/72 produzidos, por exemplo, por pulverização, decocção, expressão e extração de um produto vegetal inicial. O termo extrato pode incluir todos os muitos tipos de preparações contendo alguns ou todos os ingredientes ativos encontrados nas plantas relevantes. Os extratos podem ser produzidos por técnicas de extração a frio usando uma variedade de diferentes solventes de extração, incluindo água, solventes graxos (como o azeite de oliva) e solventes alcoólicos (por exemplo, 70% de etanol). As técnicas de extração a frio são tipicamente aplicadas a partes mais macias da planta tais como folhas e flores, ou em casos em que os componentes ativos desejados da planta são instáveis ao calor. Alternativamente, os solventes mencionados acima podem ser usados para produzir extratos das plantas desejadas através de uma técnica de extração a quente, em que os referidos solventes são aquecidos a uma temperatura alta, sendo o valor preciso da referida temperatura dependente das propriedades do solvente escolhido, e mantidos a essa temperatura durante todo o processo de extração. As técnicas de extração a quente são mais comumente aplicadas às partes mais duras e resistentes da planta, como casca, galhos lenhosos e raízes maiores. Em alguns casos, as extrações sequenciais podem ser realizadas em mais de um solvente e em temperaturas diferentes. O extrato da planta pode ser usado de forma concentrada. Alternativamente, o extrato pode ser diluído conforme apropriado para o uso pretendido.
[043]A W02004/026857 fornece um método para preparar um extrato de cannabis purificado, em que os canabinoides são purificados a pelo menos 99% em peso de THC (A9-tetra-hidrocanabinol). Neste método, um extrato etanólico bruto de matéria vegetal de cannabis é passado através de uma coluna de carvão ativado e evaporado por meio de evaporação rotativa. O extrato enriquecido com THC resultante é subsequentemente passado através de uma coluna envolvida com Sephadex LH20 e eluído com clorofórmio/diclorometano. O solvente usado é removido por meio de evaporação rotativa. De modo a aumentar ainda mais a pureza
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14/72 do extrato enriquecido com THC, o extrato é dissolvido em metanol e subsequentemente em pentano e sujeito a evaporação rotativa duas vezes.
[044]US2015/0126754 descreve a) fornecer um extrato solvente bruto de matéria vegetal de cannabis; b) submeter o extrato bruto a evaporação de película fina para obter um extrato refinado; c) fracionar cromatograficamente o extrato refinado para produzir uma ou mais frações de pureza alta tendo um teor de THC mais alto do que um valor predefinido e uma ou mais frações de pureza baixa tendo um teor de THC mais baixo do que o valor predefinido, em que o valor predefinido está na faixa de 95-99% em peso de matéria seca; d) submeter uma ou mais frações de pureza alta a outra evaporação de película fina; e e) coletar um isolado de THC contendo pelo menos 97% de THC em peso de matéria seca; e em que na etapa b) e/ou na etapa d), a evaporação de película fina é realizada usando evaporação de peícula removida. Este método oferece a vantagem de produzir um extrato de THC de pureza alta com bom rendimento e sem o uso de solventes que representam um risco à saúde. O método oferece adicionalmente a vantagem de ser altamente reprodutível por produzir THC-isolado com um perfil específico de canabinoide. Mais especificamente, o método produz um isolado de THC que contém pelo menos 97,099,5% de THC e 0,4-2,0% de outros canabinoides, incluindo pelo menos 0,3% de canabinol e canabidiol (todas as porcentagens em peso de matéria seca).
[045]Os procedimentos adicionais para produzir extratos vegetais (incluindo extração a quente, extração a frio e outras técnicas) são descritos em publicações que incluem Medicinal plants: a field guide to the medicinal plants of the Land of Israel (em hebraico), autor: N. Krispil, Har Gilo, Israel, 1986 eMaking plant medicine, autor: R. Cech, pub. per Horizon Herbs, 2000.
[046]Em modalidades específicas, os componentes vegetais de composições à base de plantas (por exemplo, extratos de plantas) podem ser esterilizados, por exemplo por autoclavagem, e depois deixados arrefecer e armazenados a uma
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15/72 temperatura apropriada (por exemplo, -20°C). Em modalidades específicas, a purificação adicional para um corte de peso molecular (por exemplo, abaixo de 10.000 Da) pode ser realizada, por exemplo, por ultrafiltração de membrana antes do armazenamento.
[047]Em modalidades específicas, as composições à base de plantas incluem veículos tais como aminoácidos modificados, um surfactante, um detergente, uma azona, uma pirrolidona, um glicol ou um sal biliar. Um aminoácido é qualquer ácido carboxílico tendo pelo menos um grupo amina livre e inclui aminoácidos de ocorrência natural, não naturais e sintéticos. Os aminoácidos poli são ou peptídeos ou dois ou mais aminoácidos ligados por uma ligação formada por outros grupos que podem ser ligados, por exemplo, um éster, anidrido ou uma ligação anidrido. Os peptídeos são dois ou mais aminoácidos unidos por uma ligação peptídica. Os peptídeos podem variar em comprimento de dipeptídeos com dois aminoácidos para polipeptídeos com várias centenas de aminoácidos. Vide Chambers Biological Dictionary, editor Peter MB Walker, Cambridge, Inglaterra: Chambers Cambridge, 1989, página 215. Dipeptídeos, tripeptídeos, tetrapeptídeos e pentapeptídeos também podem ser usados.
[048]Os carreadores que são aminoácidos modificados incluem aminoácidos de ácidos graxos acilados (FA-aa) ou um sal do mesmo, que são tipicamente preparados modificando o aminoácido ou um éster do mesmo por acilação ou sulfonação. Os aminoácidos graxos acilados incluem FA-aa A/-acilados ou um aminoácido acilado em seu grupo alfa-amino com um ácido graxo.
[049]Sais de aminoácidos graxos A/-acilados exemplificativos incluem N-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprilato de sódio (SNAC). Outros nomes para SNAC incluem sódio-A/-saliciloil-8-aminocaprilato, 8-(/V-saliciloilamino) octanoate de monossódio, sal de monossódio de ácido A/-(saliciloil)-8-amino-octanoico, A/-{8-(2hidroxibenzoil)amino}octanoato de monossódio ou 8-[(2Petição 870190049889, de 28/05/2019, pág. 30/119
16/72 hidroxibenzoil)amino]actanoato de sódio. SNAC tem a estrutura:
Figure BR112019010909A2_D0001
Os sais do SNAC também podem ser usados como um carreador.
Figure BR112019010909A2_D0002
[050]Em modalidades específicas, os carreadores incluem:
Em modalidades específicas, os carreadores incluem ácido A/-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico (NAC).
Figure BR112019010909A2_D0003
em que X e Z são independentemente H, um cátion monovalente, um cátion metálico divalente ou um cátion orgânico. Os exemplos de cátions monovalentes incluem sódio e potássio. Os exemplos de cátions divalentes incluem cálcio e magnésio. Os exemplos de cátions orgânicos incluem amônio e tetrametilamônio.
[052]Os aminoácidos modificados exemplificativos, tais como FA-aas A/acilados, são fornecidos como compostos l-XXXV (vide FIG. 3). Os sais destes compostos e outros FA-aa A/-acilados podem também ser usados como veículos.
[053]Muitos dos compostos podem ser prontamente preparados a partir de aminoácidos por métodos dentro capacidade dos versados na técnica com base na presente divulgação. Por exemplo, os compostos l-VII são derivados do ácido aminobutírico. Os compostos VIII-X e XXXI-XXIIV são derivados do ácido
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ΜΠ2 aminocaproico. Os compostos XI-XXVI e XXXV são derivados do ácido aminocaprílico. Por exemplo, os compostos de aminoácidos modificados acima podem ser preparados ao reagir o único aminoácido com o agente modificador apropriado que reage com a fração de amino livre presente nos aminoácidos para formar amidas. Os grupos protetores podem ser usados para evitar reações secundárias indesejadas, como seria do conhecimento dos versados na técnica.
[054]O aminoácido pode ser dissolvido em solução alcalina aquosa de um hidróxido de metal, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, e aquecido a uma temperatura variando entre 5°C e 70°C, preferencialmente entre 10°C e 40°C, por um período que varia entre 1 hora e 4 horas, preferencialmente 2,5 horas. A quantidade de alcali empregada por equivalente de grupos NH2 no aminoácido geralmente varia entre 1,25 e 3 mmol, preferencialmente entre 1,5 e 2,25 mmol por equivalente de NH2. O pH da solução varia geralmente entre 8 e 13, preferencialmente variando entre 10 e 12.
[055]Depois disso, 0 agente modificador de aminoácidos apropriado é adicionado à solução de aminoácido enquanto se agita. A temperatura da mistura é mantida a uma temperatura geralmente variando entre 5°C e 70°C, preferencialmente entre 10°C e 40°C, por um período que varia entre 1 e 4 horas. A quantidade de agente modificador de aminoácidos usada em relação à quantidade de aminoácidos é baseada nos mois do total de NH2 livre no aminoácido. Em geral, 0 agente modificador de aminoácidos é usado em uma quantidade que varia entre 0,5 e 2,5 equivalentes molares, preferencialmente entre 0,75 e 1,25 equivalentes, por equivalente molar do total do grupo NH2 no aminoácido.
[056]A reação é extinta ajustando 0 pH da mistura com um ácido adequado, por exemplo, ácido clorídrico concentrado, até 0 pH atingir entre 2 e 3. A mistura se separa ao permanecer em temperatura ambiente para formar uma camada superior transparente e um precipitado branco ou esbranquiçado. A camada superior é
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18/72 descartada, e o aminoácido modificado é coletado da camada inferior por filtração ou decantação. O aminoácido modificado em bruto é então dissolvido em água a um pH variando entre 9 e 13, preferencialmente entre 11 e 13. Os materiais insolúveis são removidos por filtração e o filtrado é seco in vacuo. O rendimento do aminoácido modificado varia geralmente entre 30 e 60% e geralmente 45%.
[057]Se desejado, os ésteres de aminoácidos, tais como, por exemplo, ésteres de benzil, metil ou etil de compostos de aminoácidos, podem ser usados para preparar os aminoácidos modificados. O éster de aminoácido, dissolvido em um solvente orgânico adequado, tal como dimetilformamida, piridina ou tetra-hidrofurano, pode reagir com o agente modificador de aminoácidos apropriado a uma temperatura que varia entre 5°C e 70°C, preferencialmente 25°C, por um período que varia entre 7 e 24 horas. A quantidade de agente modificador de aminoácidos usada em relação ao éster de aminoácido é a mesma descrita acima para os aminoácidos. Esta reação pode ser realizada com ou sem uma base tal como, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina.
[058]Em seguida, o solvente da reação é removido sob pressão negativa e a funcionalidade éster é removida por hidrólise do éster de aminoácido modificado com uma solução alcalina adequada, por exemplo, 1N de hidróxido de sódio, a uma temperatura que varia entre 50°C e 80°C, preferencialmente 70°C, durante um período de tempo suficiente para hidrolisar o grupo éster e formar o aminoácido modificado tendo um grupo carboxil livre. A mistura de hidrólise é então arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada, por exemplo, com solução aquosa de ácido clorídrico a 25%, para um pH variando entre 2 e 2,5. O aminoácido modificado precipita-se da solução e é recuperado por meios convencionais tais como filtração ou decantação. Os ésteres benzílicos podem ser removidos por hidrogenação em um solvente orgânico usando um catalisador de metal de transição.
[059]O aminoácido modificado pode ser purificado por recristalização ou por
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19/72 fracionamento em suportes de coluna sólidos. Os sistemas de solvente de recristalização adequados incluem acetonitril, metanol e tetra-hidrofurano. O fracionamento pode ser realizado em suportes de coluna sólidos adequados, tais como alumina, usando misturas de metanol/n-propanol como a fase móvel; suportes de coluna de fase reversa usando misturas de ácido trifluoroacético/acetonitril como a fase móvel; e cromatografia por troca de íons usando água como a fase móvel. Quando a cromatografia por troca de ânions é realizada, preferencialmente um gradiente de cloreto de sódio de 0 a 500 mM subsequente é empregado.
[060]Em modalidades específicas, os aminoácidos modificados tendo a fómula o
HO---C----R1---N----Y----R3
I
R2 em que Y é
O ou SO2;
R1 é C3 -C24 alquileno, C2 -C20 alquileno, C2 -C20 alquileno, cicloalquileno ou um aromático, tal como arileno;
R2 é hidrogênio, Ci -C4 alquil ou C2 -C4 alquenil; e
R3 é Ci -C7 alquil, C3 -C10 cicloalquil, aril, tienil, pirrolo ou piridil, e
R3 é opcionalmente substituído por um ou mais dos grupo alquil Ci -Cs, grupo alquenil C2 -C4, F, Cl, OH, OR1, SO2, COOH, COOR1 ou SO3H;
pode ser preparado ao reagir em água e a presença de uma base de lactama tendo a fórmula 0
N..........R* com um composto tendo a fórmula R3 -Y-X, em que Y, R1, R2 e R3 são conforme acima e X é um grupo de saída. Uma lactama, conforme mostrada na
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20/72 fórmula acima, pode ser preparada, por exemplo, pelo método descrito em Olah et al., Synthesis, 537-538 (1979).
[061 ]Em modalidades específicas, os ácidos modificados também incluem um aminoácido acilado em seu grupo alfa-amino com um ácido graxo, que pode ser representado pela fórmula geral A-X, em que A é o resíduo de alfa-aminoácido e X é um ácido graxo anexado por acilação ao grupo alfa-amino de A. Os aminoácidos incluem aminoácidos catiônicos e não catiônicos. Em modalidades específicas, o termo aminoácido não catiônico refere-se a um aminoácido selecionado dentre o grupo que consiste em aminoácidos hidrofóbico não polar, os aminoácidos não carregados polares e ácidos amino acídicos polares. Em modalidades específicas, o termo aminoácido não catiônico, conforme usado neste documento refere-se a aminoácidos selecionados dentre o grupo que consiste em alanina (Ala), valina (Vai), leucina (Leu), isoleucina (lie), fenilalanina (Phe), Triptofano (Trp), Metionina (Met), Prolina (Pro), Sarcosina, Glicina (Gly), Serina (Ser), Treonina (Thr), Cisteína (Cys), Tirosina (Tyr), Asparagina (Asn) e Glutamina (Gin), ácido aspártico (Asp) e ácido glutâmico (Glu).
[062]Em modalidades específicas, os FA-aa incluem um resíduo alfaaminoácido de um aminoácido hidrofóbico não polar. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado pode ser representado pela fórmula geral A-X, em que A é o resíduo de aminoácidos de um aminoácido hidrofóbico não polar e X é um ácido graxo anexado por acilação ao grupo alfa-amino de A. Em modalidades particulares, o termo aminoácido hidrofóbico não polar, conforme usado neste documento, refere-se à categorização de aminoácidos usados pelos versados na técnica. Em modalidades específicas, o termo aminoácido hidrofóbico não polar refere-se a um aminoácido selecionado dentre o grupo que consistindo em Ala, Vai, Leu, lie, Phe, Trp, Met, Pro e Sarcosina.
[063]Em modalidades específicas, o FA-aa acilado inclui o resíduo de
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21/72 aminoácidos de um aminoácido não carregado polar. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado pode ser representado pela fórmula geral A-X, em que A é o resíduo de aminoácidos de um aminoácido não carregado polar e X é um ácido graxo anexado por acilação ao grupo alfa-amino de A. Em modalidades específicas, o termo aminoácido não carregado polar, conforme usado neste documento, refere-se à categorização de aminoácidos usados pelos versados na técnica. Em modalidades específicas, o termo aminoácido não carregado polar refere-se a um aminoácido selecionado dentre o grupo que consiste em Gly, Ser, Thr, Cys, Tyr, Asn e Gin.
[064]Em modalidades específicas, o FA-aa acilado inclui o resíduo de aminoácidos de um aminoácido acídico polar. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado pode ser representado pela fórmula geral A-X, em que A é o resíduo de aminoácidos de um aminoácido acídico polar e X é um ácido graxo anexado por acilação ao grupo alfa-amino de A. Em modalidades específicas, o termo aminoácido acídico polar, conforme usado neste documento, refere-se à categorização de aminoácidos usados pelos versados na técnica. Em modalidades específicas, o termo aminoácido acídico polar refere-se a um aminoácido selecionado dentre o grupo que consiste em Asp e Glu.
[065]Em modalidades específicas, o resíduo de aminoácidos do FA-aa inclui o resíduo de aminoácidos de um aminoácido que não é codificado pelo código genético. As modificações de aminoácidos por acilação podem ser prontamente realizadas usando agentes de acilação conhecidos na técnica que reagem com o grupo alfa-amino livre do aminoácido.
[066]Em modalidades específicas, os alfa-aminoácidos ou os resíduos de alfaaminoácidos neste documento são na forma de L, a menos que indicado em contrário.
[067]Em modalidades específicas, o resíduo de aminoácidos está em forma de ácido livre e/ou sal do mesmo, tal como um sal de sódio (NA+) do mesmo.
[068]As modalidades exemplificativas de FA-aas acilados podem ser
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22/72 representados pela fórmula geral I de Fa-aa:
K.3
R2
H--K
R4 ° em que R1 é um grupo alquil ou aril incluindo 5 a 19 átomos de carbono; R2 é H (isto é, hidrogênio), CHs (isto é, grupo metil), ou covalentemente ligado a R4 através de um grupo (CFEjs; R3 é H ou ausente; e R4 é uma cadeia lateral de aminoácido ou ligada covalentemente a R2 através de um grupo (CFEjs; ou um sal dos mesmos.
[069]O FA-aa pode ser acilado com um ácido graxo incluindo um grupo alquil substituído ou não substituído que consiste em 5 a 19 átomos de carbono.Em modalidades específicas, o grupo alquil consiste em 5 a 17 átomos de carbono.Em modalidades específicas, o grupo alquil consiste em 5 a 15 átomos de carbono.Em modalidades específicas, o grupo alquil consiste em 5 a 13 átomos de carbono.Em modalidades específicas, o grupo alquil consiste em 6 átomos de carbono.
[070]Em modalidades específicas, o FA-aa acilado é solúvel em valores de pH intestinal, especificamente na faixa de pH 5,5 a 8,0, tal como na faixa de pH de 6,5 a 7,0. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado é solúvel abaixo do pH 9,0.
[071 ]Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 5 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 10 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 20 mg/mL. Em modalidades específicas, o FAaa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 30 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 40 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 50 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 60 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade
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23/72 de pelo menos 70 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 80 mg/mL. Em modalidades específicas, o FA-aa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 90 mg/mL. Em modalidades específicas, o FAaa acilado tem uma solubilidade de pelo menos 100 mg/mL. Em modalidades específicas, a solubilidade do FA-aa acilado é determinada em uma solução aquosa em uma unidade de valor de pH 1 acima ou abaixo de pKa do FA-aa a 37°C. Em modalidades específicas, a solubilidade da FA-aa acilada é determinada em uma solução aquosa a pH 8 a 37°C. Em modalidades específicas, a solubilidade do FA-aa acilado é determinada em uma solução aquosa a uma unidade de valor de pH 1 acima ou abaixo de pl do FA-aa a 37°C. Em modalidades específicas, a solubilidade do FAaa acilado é determinado em uma solução aquosa a unidades de valor de pH 1 acima ou abaixo de pl do FA-aa a 37°C, em que os referidos dois ou mais grupos ionizáveis de FA-aa com cargas opostas. Em modalidades específicas, a solubilidade do FA-aa é determinada em um tampão de fosfato de sódio de 50 mM aquoso, pH 8,0 a 37°C.
[072]Em modalidades específicas, o FA-aa acilado selecionado dentre o grupo que consiste na fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) e (r), em que R1 é um grupo alquil incluindo 5 a 19 átomos de carbono átomos, R2 é H (isto é, hidrogênio) ou CHs (isto é, grupo metil) e R3 é H; ou um sal ou a forma de ácido livre do mesmo. As fórmulas (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k)> (D> (m)> (n)> (°)> (P)> (A) θ (r) são fornecidos na FIG. 4 [073]Em modalidades específicas, o FA-aa acilado pode ser selecionado dentre um ou mais de alaninato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-alanina, isoleucinato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-isoleucina, leucinato de Ndodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-leucina, metioninato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-metionina, fenilalaninato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-Lfenilalanina, prolinato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-prolina, triptofanato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-triptofano, valinato de A/-dodecanoil de
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24/72 sódio, A/-dodecanoil-L-valina, sarcosinato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-Lsarcosina, sarcosinato de A/-oleoil de sódio, leucina de AZ-decil de sódio, alaninato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-alanina, leucinato de A/-decanoil de sódio, Ndecanoil-L-leucina, fenilalaninato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-phenilalanina, valinato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-valina, isoleucinato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-isoleucina, metioninato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-Lmetionina, prolinato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-prolina, treoninato de Ndecanoil de sódio, A/-decanoil-L-treonina, triptofanato de A/-decanoil de sódio, Ndecanoil-L-triptofano, sarcosinato A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-sarcosina, asparaginate A/-dodecanoil, A/-dodecanoil-L-asparagina, ácido aspártico A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-ácido aspártico, cisteinato de A/-dodecanoil de sódio, Ndodecanoil-L-cisteína, glutaminato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-Lglutamina, glicinaro de A/-dodecanoil, A/-dodecanoil-L-glicina, serinato de Ndodecanoil, A/-dodecanoil-L-serina, treoninato de A/-dodecanoil de sódio, Ndodecanoil-L-treonina, tirosinato de A/-dodecanoil de sódio, A/-dodecanoil-L-tirosina, asparaginate de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-asparagina, ácido aspártico de Ndecanoil de sódio, A/-decanoil-L-ácido aspártico, cisteinato de A/-decanoil de sódio, Ndecanoil-L-cisteína, glutaminato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-glutamina, glicinato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-glicina, serinato deA/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-serina, tirosinato de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-L-tirosina, asparaginate de A/-dodecanoil de sódio, ácido glutâmico de A/-dodecanoil de sódio, Ndodecanoil-L-ácido glutâmico, ácido glutâmico de A/-decanoil de sódio, A/-decanoil-Lácido glutâmico, Amisoft HS-11P (glutamate de estearoil de sódio, Amisoft MS-11 (glutamate de miristoil de sódio), Amisoft LS-11 (glutamate de dodecanoil de sódio), Amisoft CS-11 (glutamate de cocoil de sódio), glutamate de A/-cocoil de sódio, Amisoft HS-11P, Amisoft HS-11P (glutamate de A/-stearoil de sódio), (glutamate de A/-miristoil de sódio)), (glutamate de A/-dodecanoil de sódio) e Amisoft HS-11P.
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25/72 [074]Qs seguintes FA-aas acilados estão comercialmente disponíveis:
Marca Nome Químico Fornecedor (de 14 de abril de 2011)
Hamposyl L-95 sarcosinato de A/-dodecanoil de sódio Chattem Chemicals
Hamposyl O sarcosinato de AAoleoil de sódio Chattem Chemicals
Hamposyl C sarcosinato de A/-cocoil de sódio Chattem Chemicals
Hamposyl L-30 sarcosinato de A/-dodecanoil de sódio Chattem Chemicals
Amisoft HS-11P glutamato de A/-estearoil de sódio Ajinomoto
Amisoft LS-11 glutamato de A/-dodecanoil de sódio Ajinomoto
Amisoft CS-11 glutamato de A/-cocoil de sódio Ajinomoto
Amisoft MS-11 glutamato de AAmiristoil de sódio Ajinomoto
Amilite GCS-11 glicinato de A/-cocoil de sódio Ajinomoto
[075]Em modalidades específicas, os termos aminoácido A/-acilado de ácido graxo, aminoácido acilado de ácido graxo ou aminoácido acilado são usados intercambiavelmente neste documento e referem-se a um aminoácido que é acilado com um ácido graxo e seu grupo alfa-amino.
[076]As modalidades específicas utilizam matéria vegetal com solubilidade baixa ou solubilidade muito baixa. As modalidades específicas utilizam matéria vegetal que é essencialmente insolúvel em água. Em modalidades específicas, a solubilidade em água é definida como baixa a zero pela farmacopeia dos Estados Unidos (USP 32) de acordo com a quantidade de água necessária para a dissolução de uma parte do soluto. Solubilidade baixa: de 100 a 1000 partes de água necessárias para a dissolução de uma parte de soluto; solubilidade muito baixa: de 1000 a 10.000 partes de água necessárias; essencialmente insolúvel em água, mais do que 10.000 partes de água necessárias. A um pH básico, entretanto, o SNAC e outros aminoácidos modificados e FA-aas descritos neste documento são solúveis em água. Portanto, os benefícios da administração, conforme descritos neste documento, não puderam ser racionalmente previstos. Em modalidades específicas, a solubilidade muito baixa pode se referir a uma solubilidade em água ou uma solução aquosa de menos do que 1 mg/mL, menos do que 0,1 mg/mL ou menos do que 0,01 mg/mL.
[077]Em modalidades específicas, os aminoácidos graxos A/-acilados atuam
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26/72 como agentes potencializadores de absorção, criando assim um benefício de administração. Os agentes que aumentam a absorção referem-se a compostos que promovem a absorção gastrointestinal. Os agentes potenciadores da absorção podem aprimorar a absorção do fármaco ao aprimorar a solubilidade do fármaco no trato gastrointestinal ou ao aumentar a penetração da membrana, em comparação com uma formulação que não inclui os agentes que aumentam a absorção. Os exemplos adicionais de agentes potencializadores de absorção incluem surfactantes, detergentes, azonas, pirrolidonas, glicóis ou sais biliares.
[078]Em modalidades específicas, os aminoácidos graxos A/-acilados atuam como agentes potencializadores de biodisponibilidade. A biodisponibilidade se refere à fração do ingrediente ativo que é realmente absorvido por um sujeito e atinge a corrente sanguínea. Em modalidades específicas, os agentes potencializadores de biodisponibilidade aumentam a fração do ingrediente ativo na corrente sanguínea ou resultado na detecção do ingrediente ativo na corrente sanguínea mais cedo no tempo, em comparação com uma formulação que não inclui o agente potencializador de biodisponibilidade.
[079]Em modalidades específicas, os benefícios de administração adicionais criados por agentes potencializadores de absorção e/ou agentes potencializadores de biodisponibilidade incluem início de ação mais rápido, concentrações de pico mais altas, tempos mais rápidos de concentrações de pico, eficácia terapêutica subjetiva aumentada e/ou eficácia terapêutica objetiva aumentada em comparação com uma composição à base de plantas de controle ou formulação oral baseada na mesma, semelhante em todos os aspectos, porém para inclusão dos agentes potencializadores de absorção e/ou agentes potencializadores de biodisponibilidade.
[080]As modalidades que utilizam agentes potencializadores de absorção e/ou agentes potencializadores de biodisponibilidade (por exemplo, e em modalidades específicas, aminoácidos graxos A/-acilados) podem ser benéficas, pois muitas
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27/72 composições à base de plantas designadas para tratar várias condições psicológicas são inadequadas, pois as mesmas são caracterizadas por um início de ação retardado e biodisponibilidade baixa. O início de ação retardado apresenta desafios em indicações clínicas que requerem efeito terapêutico rápido (por exemplo, dor e enxaqueca); e a biodisponibilidade baixa requer pacientes para ingerir doses significativamente mais altas do que as que seriam requeridas por formas de dosagem alternativas (por exemplo, por fumo ou por vaporização). As modalidades específicas divulgadas neste documento fornecem formulações orais de uma composição à base de plantas com biodisponibilidade aprimorada e tempo de início do efeito terapêutico mais curto.
[081 ]Conforme afirmado, em modalidades específicas, os aminoácidos graxos A/-acilados atuam como agentes potencializadores de terapia subjetivos. A potencialização de terapia subjetiva refere-se a um alívio perceptível de um sintoma, conforme percebido por um sujeito. Em modalidades específicas, os agentes potencializadores de terapia subjetivos aumentam o alívio de um sintoma ou aliviam um sintoma mais rapidamente, em comparação com uma formulação que não inclui o agente potencializador de terapia subjetivo.
[082]Em modalidades específicas, os aminoácidos graxos A/-acilados atuam como agentes potencializadores objetivos. A potencialização de terapia objetiva refere-se ao alívio de uma medida clínica, tal como uma deficiência nutricional detectada por um ensaio de snague ou de saliva ou um teste de bem-estar, conforme administrado por um médico. Em modalidades específicas, os agentes potencializadores de terapia objetivos aumentam o alívio de uma medida clínica objetiva ou resultam no alívio mais rápido, em comparação com uma formulação que não inclui o agente potencializador de terapia objetivo.
[083]As modalidades específicas incluem cannabis e um agente potencializador de absorção e/ou agente potencializador de biodisponibilidade. Estas
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28/72 modalidades podem permitir uma absorção mais rápida da cannabis e biodisponibilidade mais alta em comparação com a cannabis ingerida por formas de dosagem orais atualmente disponíveis.
[084]Em modalidades específicas, os carreadores divulgados neste documento criam benefícios de administração selecionados dentre: absorção aumentada, biodisponibilidade aumentada, início de ação mais rápido, concentrações de pico mais altas, tempo mais rápido para concentrações de pico, eficácia terapêutica subjetiva aumentada, eficácia terapêutica objetiva aumentada, gosto aprimorado e sensação na boca aprimorada. Os benefícios de administração relacionados ao aumento da absorção, aumento da biodisponibilidade, início de ação mais rápido, concentrações de pico mais altas, tempo mais rápido para as concentrações de pico, podem aliviar condições adversas mais rapidamente (por exemplo, alívio de dor). Sensação na boca refere-se a aspectos não relacionados ao gosto do prazer experimentado por uma pessoa ao ingerir (por exemplo, mastigar ou engolir) uma forma de dosagem oral. Os aspectos de sensação na boca incluem dureza e fragilidade de uma composição, seja mastigável, áspera, oleosa, cremosa, aquosa, pegajosa, facilmente dissolvida, astringente, efervescente e semelhantes, e o tamanho, formato e forma da composição (comprimido, pó, gel, etc.).
[085]As composições à base de plantas podem ser preparadas para administração a um sujeito por adição de matéria vegetal, um carreador que fornece um benefício de administração e um ou mais excipientes, misturando, supendendo, dissolvendo, misturando, granulando, produzindo em formato de comprimidos, encapsulando ou realizando outros procedimentos específicos para forma de dosagem, seguidos por embalamento. Para maior clareza, os carreadores contribuem para fornecer um benefício de administração. Os excipientes podem, porém não precisam, contribuir para um benefício de administração.
[086]As modalidades específicas incluem composições à base de plantas
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29/72 preparadas como formulações orais. As formulações orais exemplificativas incluem cápsulas, comprimidos revestidos, comestíveis, elixires, emulsões, géis, cápsulas de gel, grânulos, gomas, sucos, líquidos, óleos, pastas, pastilhas, pílulas, pós, comprimidos de dissolução rápida, saquetas, semissólidos, sprays, soluções, suspensões, xaropes, comprimidos, etc.
[087]Os exemplos de classes de excipiente incluem ligantes, tampões, quelantes, agentes de revestimento, corantes, agentes de complexação, diluentes (isto é, preenchedores), desintegrantes, emulsionantes, agentes aromatizantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, agentes libertadores, surfactantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, edulcorantes, agentes espessantes, agentes molhantes e veículos.
[088]Os ligantes são substâncias usadas para causar a adesão de partículas de pó em granulações. Os ligantes exemplificativos incluem acácia, açúcar compressível, gelatina, sacarose e seus derivados, maltodextrina, polímeros celulósicos, tais como etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetil celulose, sódio de carboximetilcelulose e metilcelulose, polímeros acrílicos, como o copolímero de amôniometacrilato acrilato insolúvel, copolímero de poliacrilato ou polymetacrílico, povidonas, copovidonas, polivinilálcoois, ácido algínico, alginate de sódio, amido, amido pregelatinizado, goma guar e polietilenoglicol.
[089]Os corantes podem ser incluídos nas formulações orais para conferir cor à formulação. Os corantes exemplificativos incluem extrato de casca de uva, pó vermelho de beterraba, beta-caroteno, anato, carmim, cúrcuma e páprica. Os corantes adicionais incluem FD&C Vermelho nQ 3, FD&C Vermelho nQ 20, FD&C Amarelo nQ 6, FD&C Azul nQ 2, D&C Verde nQ 5, FD&C Laranja nQ 5, D&C Vermelho nQ 8, caramelo e óxido férrico.
[090]0s diluentes podem aumentar a granulação de formulações orais. Os diluentes exemplificativos incluem celulose microcristalina, sacarose, fosfato de
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30/72 dicálcio, amidos, lactose e poliois com menos de 13 átomos de carbono, tais como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol e aminoácidos farmaceuticamente aceitáveis, tais como glicina.
[091 ]Os desintegrantes também podem ser incluídos nas formulações orais para facilitar a dissolução. Os desintegrantes, incluindo agentes permeabilizantes e agentes de capilaridade, são capazes de puxar água ou saliva para as formulações orais, o que promove a dissolução a partir do interior, bem como no exterior das formulações orais. Tais desintegrantes, agentes permeabilizantes e/ou de capilaridade que podem ser usados incluem amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amidos pregelatinizados e modificados, agentes celulósicos, tais como Acdi-sol, argilas de montmorrilonita, PVP de ligação cruzada, adoçantes, bentonita, celulose microcristalina, sódio de croscarmelose, alignatos, glicolato de amido de sódio, gomas, tais como agar, guar, de alfarroba, karaya, pectina, arábica, xantana e de tragacanto, silica com uma afinidade alta para solventes aquosos, tais como silica coloidal, silica precipitada, maltodextrinas, beta-ciclodextrinas, polímeros, tais como carbopol, e agentes celulósicos, tais como hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxiopropilmetilcelulose. A dissolução das formulações orais pode ser facilitada pela inclusão de tamanhos de partículas relativamente pequenas dos ingredientes usados.
[092]Os agentes dispersantes ou de suspensão exemplificativos incluem acácia, alginate, dextrano, fragacanto, gelatina, gorduras comestíveis hidrogenadas, metilcelulose, polivinilpirrolidona, celulose de carboximetil de sódio, xarope de sorbitol e gomas naturais sintéticas.
[093]Os emulsionantes exemplificativos incluem acácia e lecitina.
[094]Os aromatizantes são compostos naturais ou artificiais usados para inferir um sabor agradável e geralmente cheiro a formulações orais. Os aromatizantes exemplificativos incluem óleos aromatizantes naturais e sintéticos, aromas
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31/72 aromatizantes, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e combinações dos mesmos. Tais aromatizantes adequados incluem óleo de anis, óleo de canela, baunilha, vanilina, cacau, chocolate, sabor natural de chocolate, mentol, uva, óleo de hortelãpimenta, óleo de gaultéria, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de anis, eucalipto, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia, óleo de amêndoas amargas, óleo de cássia, óleos cítricos, tais como óleos de limão, laranja, lima e toranja; e essências de frutas, incluindo maçã, pera, pêssego, baga, frutas silvestres, tâmara, mirtilo, kiwi, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi e damasco. Em modalidades preferidas, os aromatizantes que podem ser usados incluem extratos naturais de bagas e sabor natural de bagas misturadas, bem como ácido cítrico e ácido maleico.
[095]Os deslizantes aprimoram o fluxo de misturas de pó durante a fabricação e minimizam a variação do peso da formulação oral. Os deslizantes exemplificativos incluem dióxido de silício, silica coloidal ou pirogenada, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, amido de milho e talco.
[096]Os lubrificantes são substâncias usadas em formulações orais que reduzem o atrito durante a compressão da composição. Os lubrificantes exemplificativos incluem ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, talco, óleos minerais e vegetais, ácido benzoico, poli(etilenoglicol), beenato de gliceril, fumarate de estearil e lauril sulfato de sódio.
[097]Os conservantes exemplificativos incluem p-hidroxibenzoatos de metil, p-hidroxibenzoatos de propil e ácido sórbico.
[098]Os adoçantes exemplificativos incluem aspartame, dextrose, frutose, xarope de milho com alto teor de frutose, maltodextrina, glicirrizinato de monoamônio, diidrocalcona de neohesperidina, acessulfame de potássio, sacarina sódica, estévia, sucralose e sacarose.
[099]As modalidades específicas incluem composições que podem ser
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32/72 engolidas. As composições que podem ser engolidas são aquelas que não se dissolvem prontamente quando colocadas na boca e podem ser engolidas por inteiro, sem mastigação ou desconforto. As Pat. U.S. nQ. s 5.215.754 e 4.374.082 descrevem métodos para preparar composições que podem ser engolidas. Em modalidades específicas, as composições que podem ser engolidas podem ter um formato sem pontas agudas e um revestimento externo suave, uniforme e substancialmente sem bolhas.
[0100]Para preparar as composições que podem ser engolidas, cada um dos ingredientes pode ser combinado em uma mistura integral com um carreador adequado, de acordo com as técnicas de composição convencionais. Em modalidades específicas das composições que podem ser engolidas, a superfície das composições podem ser revestidas por uma película polimérica. Este revestimento de película tem vários efeitos benéficos. Primeiro, reduz a adesão das composições à superfície interna da boca, aumentando assim a capacidade do sujeito de engolir as composições. Segundo, a película pode auxiliar em disfarçar o sabor desagradável de determinados ingredientes. Terceiro, o revestimento de película pode proteger as composições da degradação atomosférica. As películas poliméricas que podem ser usadas na preparação das composições que podem ser engolidas incluem polímeros de vinil, tais como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e acetato, celulósicos, tais como metil e etil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropil metilcelulose, acrilatos e metacrilatos, copolímeros, tais como tipos de ácido vinil-maleico e de ácido estirenomaleico, e gomas naturais e resinas, tais como zeina, gelatina, shellac e acácia.
[0101]Em modalidades específicas, as formulações orais podem incluir composições mastigáveis. As composições mastigáveis são aquelas que têm um sabor e sensação na boca palatáveis, são relativamente suaves e quebram-se rapidamente em pedações menores e começam a se dissolver após a mastigação, de tal modo que as mesmas podem ser engolidas substancialmente como uma solução.
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33/72 [0102]A Pat. U.S. nQ 6.495.177 descreve métodos para preparar composições mastigáveis com sensação na boca aprimorada. A Pat. U.S. nQ 5.965.162, descreve kits e métodos para preparar unidades comestíveis que se desintegram rapidamente na boca, especialmente quando mastigadas.
[0103]Para criar composições mastigáveis, determinados ingredientes devem ser incluídos para alcançar os atributos que acabamos de descrever. Por exemplo, as composições mastigáveis devem incluir ingredientes que criem sabor agradável e sensação na boca e promovam maciez relativa e capacidade de dissolução na boca. A discussão a seguir descreve os ingredientes que podem ajudar a alcançar essas características.
[0104]Açúcares como açúcar branco, xarope de milho, sorbitol (solução), maltitol (xarope), oligossacarídeo, isomaltooligosacarídeo, sacarose, frutose, lactose, glicose, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltose, dextrose, polidextrose, dextrina, compressível celulose, mel compressível, melaço compressível e misturas dos mesmos podem ser adicionados para melhorar a sensação na boca e palatabilidade. Fondant ou gomas tais como gelatina, ágar, goma arábica, goma de guar e carragenina podem ser adicionados para melhorar a mastigabilidade das composições. Materiais gordurosos que podem ser usados incluem óleos vegetais (incluindo óleo de palma, óleo hidrogenado de gérmen de milho, óleo hidrogenado de mamona, óleo de semente de algodão, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de oleína de palma e óleo de estearina de palma), óleos animais (incluindo óleo refinado e banha refinada cujo ponto de fusão varia de 30° a 42°C), gordura de cacau, margarina, manteiga e redução.
[0105]0s polissiloxanos de alquil (polímeros comercialmente disponíveis vendidos em uma variedade de faixas de peso molecular e com uma variedade de padrões de substituição diferentes) também podem ser usados para potencializar a textura, a sensação na boca ou ambos de composições mastigáveis. Por
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34/72 potencializar a textura entende-se que o alquil polissiloxano aprimora um ou mais de rigidez, fragilidade e a mastigabilidade da composição mastigável, relativos à mesma preparação com ausência de alquil polissiloxano. Por potencializar a sensação na boca entende-se que o alquil polissiloxano reduz a textura arenosa da composição mastigável, uma vez que tenha sido liquefeita na boca, relativa à mesma preparação com ausência de alquil polisiloxano.
[0106]Os alquil polissiloxanos geralmente incluem uma estrutura de silicone e que contém oxigênio com um ou mais grupos alquil pendentes de átomos de silicone da estrutura. Dependendo do seu grau, eles podem incluir adicionalmente silica gel. Os alquil polissiloxanos são geralmente óleos viscosos. Os alquil polissiloxanos exemplificativos que podem ser usados em composições que podem ser engolidas, mastigáveis ou dissolúveis incluem polissiloxanos monoalquílicos ou dialquílicos, em que o grupo alquil é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir de um grupo C-i-Ce-alquil opcionalmente substituído por um grupo fenil. Um alquil polissiloxano específico que pode ser usado é dimetil polissiloxano (geralmente referido como simeticona). Mais especificamente, uma simeticona GS designada para preparação de simeticona granular pode ser usada. A simeticona GS é uma preparação na qual contém 30% de simeticona USP. A simeticone USP contém não menos de 90,5% em peso (CH3)3-Si{OSi(CH3)2}CH3 em uma mistura com 4,0% a 7,0% em peso de SÍO2.
[0107]Para evitar a viscosidade que pode aparecer em algumas composições mastigáveis e para facilitar a conversão dos ingredientes ativos em emulsão ou suspensão após a tomada, as composições podem adicionalmente incluir emulsionantes tais como éster de ácido graxo de glicerina, monoestearato de sorbitano, éster de ácido graxo de sacarose, lecitina e misturas dos mesmos. Em modalidades específicas, um ou mais desses emulsionantes podem estar presentes em uma quantidade de 0,01% a 5,0%, em peso das formulações administradas. Se 0
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35/72 nível de emulsionante for mais baixo ou mais alto, em modalidades específicas, uma emulsificação não pode ser realizada, ou o valor de cera aumentará.
[0108]As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para a reconstituição com água ou outros veículos adequados antes do uso.
[0109]Em adição ao que foi descrito acima, quaisquer preenchedores e excipientes apropriados podem ser utilizados na preparação das composições que podem ser engolidas, mastigáveis e/ou dissolvíveis ou qualquer outra formulação oral descrita neste documento, contanto que os mesmos sejam consistentes com os objetivos descritos.
[0110]As formulações orais também incluem comestíveis. Comestíveis refere-se a qualquer produto que pode ser consumido como comida ou bebida. Em alguns casos, os comestíveis são feitos por infusão de extratos vegetais em um alimento. Os exemplos de alimentos comestíveis apropriados para uso incluem doces, barra de chocolate, pão, brownie, bolo, queijo, chocolate, cacau, biscoito, gomoso, pirulito, menta, massa folhada, pasta de amendoim, pipoca, barra de proteína, bolos de arroz, iogurte, etc. Embora tecnicamente não sejam comestíveis, as gomas também podem ser usadas. Os exemplos de bebidas comestíveis incluem cerveja, suco, leite aromatizado, água com sabor, licor, leite, ponche, um shake, refrigerante, chá e água. Em modalidades específicas, os comestíveis são feitos ao combinar um extrato de planta com ingredientes usados para fazer um comestível. Os exemplos incluem manteigas e óleos. Os óleos exemplificativos incluem óleo de coco, óleo de semente de uva, azeite, óleo de palma, óleo de semente de papaia, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de trigo germinado, óleo de gérmen de trigo ou qualquer combinação dos mesmos.
[0111]As formulações orais podem ser embaladas individualmente ou
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36/72 embaladas como múltiplas unidades em um ou mais pacotes, latas, frascos, carteias ou garrafas de qualquer tamanho. As doses são dimensionadas para fornecer quantidades terapeuticamente eficazes.
[0112]Em modalidades específicas, as formulações orais incluem matéria vegetal (por exemplo, partes ou extratos de plantas) de pelo menos 0,1% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 1% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 10% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 20% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 30% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 40% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 50% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 60% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 70% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 80% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 90% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 95% p/v ou p/p da formulação oral; ou pelo menos 99% p/v ou p/p da formulação oral.
[0113]Em modalidades específicas, as formulações orais incluem um transportador de pelo menos 0,1% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 1% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 10% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 20% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 30% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 40% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 50% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 60% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 70% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 80% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 90% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 95% p/v ou p/p da formulação oral; ou pelo menos 99% p/v ou p/p da formulação oral.
[0114]Em modalidades específicas, as formulações orais incluem um excipiente de pelo menos 0,1% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 1% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 10% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 20% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 30% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 40% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 50% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 60% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 70% p/v
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37/72 ou p/p da formulação oral; pelo menos 80% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 90% p/v ou p/p da formulação oral; pelo menos 95% p/v ou p/p da formulação oral; ou pelo menos 99% p/v ou p/p da formulação oral.
[0115]Em modalidades específicas, 10 g de extrato de planta seca pode ser usado em 150 mL de água. Isto pode dar uma concentração eficaz dentre 1 e 99% (p/p) de extrato de planta, entre 2 e 80% (p/p) de extrato de planta e entre 5 e 50% (p/p) de extrato de planta.
[0116]Os excipientes estão disponíveis comercialmente em empresas como a Aldrich Chemical Co., a FMC Corp, a Bayer, a BASF, a Alexi Fres, a Witco, a Mallinckrodt, a Rhodia, a ISP e outras.
[0117]lnformações adicionais podem ser encontradas em WADE & WALLER, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2ã ed. 1994) e Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ã Ed. Mack Printing Company, 1990. Além disso, as formulações podem ser preparadas para atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme exigido pela FDA dos EUA e/ou outras agências reguladoras estrangeiras relevantes.
[0118]As composições à base de plantas descritas neste documento podem ser usadas para tratar sujeitos (humanos, animais veterinários (cães, gatos, répteis, aves, etc.), animais de pecuária (cavalos, gado, cabras, porcos, galinhas, etc.) e animais de pesquisa (macacos, ratos, camundongos, peixes, etc.)). O tratamento de pacientes inclui o fornecimento de quantidades terapeuticamente eficazes. As quantidades terapeuticamente eficazes incluem aquelas que fornecem quantidades eficazes, tratamentos profiláticos e/ou tratamentos terapêuticos.
[0119]Uma “quantidade eficaz” é a quantidade de uma composição à base de plantas necessária para resultar em uma mudança fisiológica desejada em um sujeito. As quantidades eficazes são geralmente administradas para fins de pesquisa. As quantidades representativas eficazes divulgadas neste documento podem reduzir a
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38/72 perceção da dor em um modelo animal (dor neuropática, dor aguda, dor visceral), estimular o apetite em um modelo animal, reduzir convulsões (por exemplo, convulsões epilépticas) em um modelo animal, reverter a perda óssea em um modelo animal, aliviar a enxaqueca (vasos sanguíneos cranianos vasoconstritores) em um modelo animal, tratar a dependência em um modelo animal, reduzir a ansiedade em um modelo animal e/ou reduzir os sintomas da asma em um modelo animal.
[0120]Um tratamento profilático inclui um tratamento administrado a um sujeito que não apresenta sinais ou sintomas de uma doença ou deficiência nutricional, ou apresenta apenas sinais ou sintomas precoces de uma doença ou deficiência nutricional, de tal modo que o tratamento é administrado com a finalidade de diminuir, prevenindo ou diminuindo o risco de desenvolver ainda mais a doença ou a deficiência nutricional. Portanto, um tratamento profilático funciona como um tratamento preventivo contra o desenvolvimento de doenças ou deficiências nutricionais.
[0121]Como um exemplo de um tratamento profilático, uma formulação oral descrita neste documento pode ser administrada a um indivíduo que está em risco de desenvolver uma enxaqueca. Um tratamento profilático eficaz de uma enxaqueca ocorre quando o número de enxaquecas por mês experimentado por um sujeito é reduzido em pelo menos 10% ou em modalidades específicas, em 25%.
[0122]Como um outro exemplo de um tratamento profilático, uma formulação oral divulgada neste documento pode ser administrada a um sujeito que está em risco de ter um ataque epilético. Um tratamento profilático eficaz para ataques epiléticos ocorre quando o número de ataques por mês é reduzido em pelo menos 10% ou, em modalidades específicas, em 25%.
[0123]Como outro exemplo de um tratamento profilático, uma formulação oral divulgada neste documento pode ser administrada a um sujeito que está em risco de sofrer de dor neuropática. Um tratamento profilático eficaz de dor neuropática ocorre
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39/72 quando a ocorrência da dor neuropática é reduzida em pelo menos 10% ou, em modalidades específicas, em 25%, conforme medido por uma avaliação de dor subjetiva ou objetiva padrão.
[0124]Como um outro exemplo de um tratamento profilático, uma formulação oral divulgada neste documento pode ser administrada a um sujeito que está em risco de desenvolver uma dor aguda. Um tratamento profilático eficaz da dor aguda ocorre quando a ocorrência de dor irruptiva é reduzida em 10% e, em modalidades específicas, em 25% por uma avaliação de dor subjetiva ou objetiva padrão.
[0125]Como outro exemplo de um tratamento profilático, uma formulação oral divulgada neste documento pode ser administrada a um sujeito que está em risco de desenvolver náusea e vômito induzidos por quimioterapia (CINV). Um tratamento profilático eficaz de CINV ocorre quando CINV é reduzido em 10% e, em modalidades específicas, em 25%, medido por uma avaliação de CINV subjetiva ou objetiva padrão.
[0126]Como um exemplo de um tratamento profilático de uma deficiência nutricional, uma formulação oral divulgada neste documento pode ser administrada a um sujeito que está em risco de desenvolver raquitismo de vitamina C insuficiente, anemia de dieta de ferro insuficiente e/ou perda de tecido ósseo de cálcio insuficiente. Um tratamento profilático eficaz destas condições ocorre quando as condições são evitadas ou retardadas devido à suplementação nutricional com uma formulação oral divulgada neste documento.
[0127]Um tratamento terapêutico inclui um tratamento administrado a um sujeito que tem uma doença ou deficiência nutricional e é administrado ao sujeito para fins de curar ou reduzir a gravidade da doença ou deficiência nutricional.
[0128]Como um exemplo de um tratamento terapêutico, uma formulação oral descrita neste documento pode ser administrada a um sujeito que tem uma enxaqueca. Um tratamento terapêutico eficaz da enxaqueca ocorre quando a gravidade da enxaqueca é reduzida ou aliviada completamente e/ou a enxaqueca é
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40/72 sanada mais rapidamente, medida por uma avaliação de enxaqueca subjetiva ou objetiva padrão.
[0129]Um outro exemplo de um tratamento terapêutico inclui administração de uma formulação divulgada neste documento a um sujeito que experencia CINV. Um tratamento terapêutico de CINV ocorre quando o vômito é reduzido ou cessa (ou cessa mais rapidamente) e a náusea é aliviada medida por uma avaliação subjetiva ou objetiva padrão do CINV.
[0130]Um outro exemplo de um tratamento terapêutico, inclui administração de uma formulação oral divulgada a um sujeito que tenha osteoporose. Um tratamento terapêutico eficaz da osteoporose ocorre quando a densidade óssea aumentou em 10% e, em modalidades específicas, em 25%.
[0131 ]Um outro exemplo de um tratamento terapêutico inclui administração de uma formulação divulgada neste documento a um sujeito que tenha ansiedade. Um tratamento terapêutico eficaz da ansiedade ocorre quando a gravidade da ansiedade é reduzida ou aliviada completamente e/ou mais rapidamente medida por uma avaliação de ansiedade objetiva ou subjetiva padrão.
[0132]Um outro exemplo de um tratamento terapêutico inclui administração de uma formulação divulgada neste documento a um sujeito que tenha esclerose múltipla. Um tratamento terapêutico eficaz da esclerose múltipla ocorre quando a pontuação em um teste de caminhada padrão é aprimorada em 10% e, em modalidades específicas, em 25%.
[0133]Como um exemplo de um tratamento terapêutico de uma deficiência nutricional, uma formulação oral divulgada pode ser administrada a um sujeito que tenha raquitismo de vitamina C insuficiente, anemia de dieta de ferro insuficiente e/ou perda de tecido ósseo de cálcio insuficiente. Um tratamento terapêutico eficaz destas condições ocorre quando as condições são reduzidas ou sanadas devido à suplementação nutricional com uma formulação oral dissolvida divulgada.
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41/72 [0134]Os tratamentos terapêuticos podem ser distinguidos de quantidades eficazes com base na presença ou ausência de um componente de pesquisa para a administração. Como será entendido por um especialista na técnica, no entanto, em ensaios clínicos em humanos, quantidades eficazes, tratamentos profiláticos e tratamentos terapêuticos podem sobrepor-se.
[0135]Para administração, quantidades terapeuticamente eficazes (também aqui referidas como doses) podem ser inicialmente estimadas com base nos resultados de ensaios in vitro e/ou estudos de modelos de animais. Tal informação pode ser usada para determinar com maior precisão as doses úteis em assuntos de interesse.
[0136]A quantidade real da dose administrada a um indivíduo particular pode ser determinada pelo sujeito, um médico, veterinário ou pesquisador levando em consideração parâmetros tais como fatores físicos, fisiológicos e psicológicos, incluindo alvo, peso corporal, condição, intervenções terapêuticas prévias ou concorrentes e/ou idiopatia do sujeito.
[0137]Doses úteis podem variar de 0,1 a 5 pg/kg ou 0,5-1 pg/kg. Em modalidades específicas, uma dose pode incluir 1 pg /kg, 5 pg /kg, 10 pg /kg, 15 pg /kg, 20 pg /kg, 25 pg /kg, 30 pg /kg, 35 pg/kg, 40 pg/kg, 45 pg/kg, 50 pg/kg, 55 pg/kg, 60 pg/kg, 65 pg/kg, 70 pg/kg, 75 pg/kg, 80 pg/kg, 85 pg/kg, 90 pg/kg, 95 pg/kg, 100 pg/kg, 150 pg/kg, 200 pg/kg, 250 pg/kg, 350 pg/kg, 400 pg/kg, 450 pg/kg, 500 pg/kg, 550 pg/kg, 600 pg/kg, 650 pg/kg, 700 pg/kg, 750 pg/kg, 800 pg/kg, 850 pg/kg, 900 pg/kg, 950 pg/kg, 1000 pg/kg, 0,1 to 5 mg/kg, ou de 0,5 to 1 mg/kg. Em modalidades específicas, uma dose pode incluir 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg ou mais.
[0138]Em modalidades específicas, as doses úteis incluem peso de matéria
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42/72 vegetal (por exemplo, partes ou extratos de plantas) ou ingrediente ativo por peso corporal de um sujeito. Em modalidades específicas, as doses úteis podem variar dentre 0,1 mg/kg a 100 mg/kg ou dentre 0,5 mg/kg a 50 mg/kg. Em modalidades específicas, as doses úteis incluem 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg ou mais de matéria vegetal ou ingrediente ativo por peso corporal de um sujeito.
[0139]Em modalidades específicos, as doses úteis incluem o peso do carreador (por exemplo, SNAC) por peso corporal de um sujeito. Em modalidades específicas, as doses úteis podem variar dentre 0,1 mg/kg a 100 mg/kg ou dentre 0,5 mg/kg a 50 mg/kg. Em modalidades específicas, as doses úteis incluem 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 60 mg/kg, 65 mg/kg, 70 mg/kg, 75 mg/kg, 80 mg/kg, 85 mg/kg, 90 mg/kg, 95 mg/kg, 100 mg/kg ou mais de transportador por peso corporal de um sujeito.
[0140]Em modalidades específicas, o volume de dose total pode variar dentre 0,25 mL a 30 mL ou dentre 0,5 mL a 20 mL. Em modalidades específicas, um volume de dose total pode incluir 0,1 mL, 0,2 mL, 0,3 mL, 0,4 mL, 0,5 mL, 0,6 mL, 0,7 mL, 0,8 mL, 0,9 mL, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 17 mL, 18 mL, 19 mL, 20 mL, 21 mL, 22 mL, 23 mL, 24 mL, 25 mL, 26 mL, 27 mL, 28 mL, 29 mL, 30 mL ou mais.
[0141]A concentração de dose pode ser expressa como peso de matéria vegetal (por exemplo, partes ou extratos de plantas) ou ingrediente ativo por volume de dose (por exemplo, ingrediente farmacêutico ativo (API) mg/mL). Em modalidades específicas, a concentração de dose pode variar dentre 1 mg/mL a 100 mg/mL ou dentre 5 mg/mL a 50 mg/mL. Em modalidades específicas, uma concentração de dose pode incluir 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12 mg/mL, 13 mg/mL, 14 mg/mL, 15 mg/mL,
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43/72 mg/mL,17 mg/mL, 18 mg/mL, 19 mg/mL, 20 mg/mL, 21 mg/mL, 22 mg/mL, 23 mg/mL, 24 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL, 100 mg/mL, ou mais.
[0142]A concentração de dose pode ser expressa como peso da portadora (por exemplo, SNAC) por volume de dose (por exemplo, SNAC mg/mL). Em modalidades específicas, a concentração da dose pode variar entre 1 mg/mL e 500 mg/mL ou entre 50 mg/mL e 300 mg/mL. Em modalidades específicas, uma concentração de dose pode incluir 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL, 100 mg/mL, 125 mg/mL, 150 mg/mL, 175 mg/mL, 200 mg/mL, 225 mg/mL, 250 mg/mL, 275 mg/mL, 300 mg/mL, 325 mg/mL, 350 mg/mL, 375 mg/mL, 400 mg/mL, 425 mg/mL, 450 mg/mL, 475 mg/mL, 500 mg/mL, ou mais.
[0143]Em modalidades específicas, a razão de carreador para matéria vegetal (por exemplo, partes ou extratos de plantas) ou ingrediente ativo (p/p) pode variar de 1:1 a 100:1 ou de 1:1 para 20:1. Em modalidades específicas, a razão pode incluir 1:1, 2:1,3:1,4:1,5:1,6:1,7:1,8:1,9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1,20:1,25:1,30:1,35:1,40:1,45:1,50:1,55:1, 60:1, 65:1,70:1,75:1,80:1,85:1, 90:1,95:1, 100:1 ou mais. Em modalidades específicas, a razão pode ser de 10:1.
[0144]As quantidades terapeuticamente eficazes podem ser alcançadas ao administrar doses únicas ou múltiplas durante o curso de um regime de tratamento (por exemplo, a cada hora, a cada 2 horas, a cada 3 horas, a cada 4 horas, a cada 6 horas, a cada 9 horas, a cada 12 horas, a cada 18 horas, diariamente, a cada dois dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, semanalmente, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, ou mensalmente).
[0145]Um ou mais agentes ativos podem ser administrados simultaneamente
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44/72 ou detro de uma janela de tempo selecionada, tal como janelas de tempo dentro de 10 minutos, 1 hora, 3 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas ou 48 horas ou quando os agentes ativos de complementaridade estão dentro de uma janela terapêutica clinicamente relevante.
[0146]As Modalidades Exemplificativas e Exemplos abaixo são incluídos para demonstrar as modalidades específicas da divulgação. Aqueles versados na técnica devem reconhecer, à luz da presente divulgação, que muitas mudanças podem ser feitas nas modalidades específicas divulgadas neste documento e ainda obter um resultado igual ou similar sem se afastar do espírito e escopo da divulgação.
Modalidades Exemplificativas
1. Uma composição à base de plantas incluindo matéria vegetal e um aminoácido graxo A/-acilado ou um sal do mesmo.
2. Uma composição à base de plantas da modalidade 1, incluindo um produto botânico.
3. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 1 ou 2, inclui matéria vegetal derivada de Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porteriiosha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis, Krameria triandra, Punica granatum, Viburnum plicatum, Nicotiana tabacum, Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indica, Cannabis ruderalis e/ou Acer spp., ou um extrato do mesmo.
4. Uma composição à base de plantas, de acordo com as modalidades de 1 a 3, em que a matéria vegetal é derivada de cannabis.
5. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 4, em que a matéria vegetal é derivada de Cannabis sativa,
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Cannabis ruderalis, ou Cannabis indica.
6. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 5, incluindo um extrato de cannabis.
7. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 6, incluindo cannabinoides.
8. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 7, incluindo A9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), canabinol (CBN), canabinodiol (CBDL), canabiciclol (CBL), canabivarina (CBV), tetra-hidrocanabivarina (THCV), canabidivarina (CBDV), canabicromevarina (CBCV), canabigerovarina (CBGV), éter monometílico de canabigerol (CBGM), ácido canabinerólico, ácido canabidiólico (CBDA), variante de propil canabinol (CBNV), canabitriol (CBO), ácido tetrahidrocannabinólico (THCA), ácido tetra-hidrocanabivarínico (THCVA) e/ou misturas dos mesmos.
9. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 8, incluindo compostos flavonoides, terpenes ou terpenoides.
10. A composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 9, em que o aminoácido graxo A/-acilado inclui um ou mais dos Compostos I a XXXV (FIG. 3) ou Compostos a a r (FIG. 4).
11. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 10, em que o aminoácido graxo A/-acilado inclui A/-saliciloil-8aminocaprilato de monossódio, A/-saliciloil-8-aminocaprilato de dissódio e ácido N(saliciloil)-8-aminocaprílico.
12. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 11, em que o aminoácido graxo A/-acilado ou um sal dos mesmos inclui
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em que X e Z são independentemente H, um cátion monovalente, um cátion metálico divalente ou um cátion orgânico.
13. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que o cátion monovalente inclui sódio ou potássio.
14. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que o cátion de metal inclui cálcio ou magnésio.
15. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que o cátion inclui amônio ou tetrametilamônio.
16. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que X é H.
17. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12 em que X é um cátion monovalente incluindo sódio ou potássio.
18. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que X é um cátion de metal divalente incluindo cálcio ou magnésio.
19. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que X é um cátion orgânico incluindo amônio ou tetrametilamônio.
20. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que Z é H.
21. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que Z é um cátion monovalente compreendendo sódio ou potássio.
22. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que Z é um cátion divalente incluindo cálcio ou magnésio.
23. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que X é H e Z é H.
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24. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que X é H e Z é sódio.
25. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 12, em que X é sódio e Z é sódio.
26. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 25, em que o aminoácido graxo N-acilado fornece um benefício de administração.
27. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 26, em que o benefício de administração é um benefício de administração dependente de dose.
28. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 27, em que o benefício de administração dependente de dose está a uma dose de 25 a 200 mg.
29. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 27, em que o benefício de administração dependente de dose está a uma concentração de dose de 1 mg/mL a 500 mg/mL do aminoácido graxo A/-acilado ou sal do mesmo.
30. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 27, em que o benefício de administração dependente de dose do aminoácido graxo A/-acilado ou sal do mesmo está a uma dose de uma a cem vezes o nível de dose da matéria vegetal.
31. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 26, em que o benefício de administração inclui uma ou mais de absorção aumentada de um componente medido de matéria vegetal, biodisponibilidade de um componente de matéria vegetal medido, início de ação mais rápido de um componente de matéria vegetal medido, concentrações de pico mais altas de um componente de matéria vegetal medido, tempo para concentrações de pico mais rápidos de um componente medido de matéria vegetal, eficácia terapêutica subjetiva aumentada, eficácia
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48/72 terapêutica objetiva aumentada, sabor aprimorado e sensação na boca aprimorada em comparação com uma composição de controle sem o aminoácido graxo A/-acilado.
32. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 31, em que a composição à base de plantas é uma composição medicinal.
33. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 32, em que a composição à base de plantas é um suplemento nutricional.
34. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 33, incluindo um surfactante, um detergente, uma azona, uma pirrolidona, um glicol ou um sal biliar.
35. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 34, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de matéria vegetal.
36. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 35, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de matéria vegetal está a uma concentração de dose de 1 mg/mL a 50 mg/mL.
37. A composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 35, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de matéria vegetal está a uma dose de uma a cem vezes menor do que a dose de aminoácido graxo A/-acilado ou sal do mesmo.
38. Uma composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 35, em que a quantidade terapeuticamente eficaz trata um sintoma de hipotireoidismo adquirido, gastrite aguda, vício, TDAH, anorexia de agorafobia, AIDS, AIDS-r, alcoolismo, doença de Alzheimer, amiotrófica esclerose (ALS), anquiloses, ansiedade, artrite, síndrome de Asperger, asma, aterosclerose, autismo, doenças autoimunes, infecções bacterianas, transtorno bipolar, perda óssea, distúrbios do sangue, cérebro lesão/curso, caquexia, câncer, síndrome do túnel carpo, paralisia cerebral, doença do
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49/72 disco cervical, sindrome cervicobraquial, síndrome da fadiga crônica, dor crônica, cefaleia, conjuntivite, fibrose cística, a doença de Crohn, depressão, dermatite, diabetes, distonia, transtornos alimentares, Eczema, epilepsia, febre, fibromialgia, gripe, infecção fúngica, distúrbios gastrointestinais, glaucoma, glioma, doença de Grave, doença cardíaca hepatite, herpes, doença de Huntington, hipertensão, impotência, incontinência, mortalidade infantil, inflamação, doença inflamatória intestinal (IBD), insônia, fibrose hepática, doença da vaca louca, menopausa, distúrbios metabólicos, enxaqueca, enjoo de movimento, MRSA, esclerose múltipla (MS), distrofia muscular, lesões na mucosa, síndrome de Nail-Patella, náuseas e vômitos associados a quimioterapia, neuroinflamação, tabagismo, obesidade, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), dor, pancreatite, transtorno do pânico, doença de Parkinson, doença periodontal, neuropatia periférica, dor do membro fantasma, alergia a hera venenosa, síndrome pré-menstrual (PMS), miopatia miotônica proximal, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), psoríase, doença de Raynaud, síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia, scleroderma, choque séptico, cobreiro), anemia falciforme, convulções, apneia do sono, distúrbios do sono, lesão da medula espinhal, estresse, gagueira, Disfunção temporomandibular (TMJ), cefalia de tensão, zumbido, síndrome de Tourette, memórias traumáticas, caquexia e abstinência.
39. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 38, incluindo vitaminas ou minerais.
40. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 38, incluindo vitaminas e minerais.
41. Uma composição à base de plantas, de acordo com as modalidades 39 e 40, em que as vitaminas são selecionadas dentre uma ou mais das Vitamina A, Vitamina B1, Vitamina B6, Vitamina B12, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E ou Vitamina K.
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42. Uma composição à base de plantas, de acordo com qualquer uma das modalidades de 39 a 40, em que os minerais são selecionados dentre um ou mais de cálcio, crômio, iodina, iron, magnésio, selênio ou zinco.
43. Uma formulação oral incluindo uma composição à base de plantas de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 42.
44. Uma formulação oral, de acordo com a modalidade 43, em que a formulação oral pode ser engolida ou mastigável.
45. Uma formulação oral, de acordo com a modalidade 43 ou 44, em que a formulação oral é líquida ou sólida.
46. Uma formulação oral, de acordo com qualquer uma das modalidades 43 a 45, em que a formulação oral é uma solução, suspensão ou spray.
47. Uma formulação oral, de acordo com qualquer uma das modalidades de 43 a 45, em que a formulação oral é um comprimido, cápsula ou sachê.
48. Uma formulação oral, de acordo com qualquer uma das modalidades de 43 a 47, em que a formulação oral é aromatizada.
49. Um método de preparo de uma formulação oral de cannabis tendo um início de ação rápido, em que o método compreende adicionar um potencializador de absorção à formulação oral de cannabis e em que a formulação oral de cannabis tem um início de ação rápida mais rápido do que uma formulação oral de cannabis sem um potencializador de absorção.
50. O método, de acordo com a modalidade 49, em que o potencializador de absorção é um aminoácido graxo A/-acilado ou um sal do mesmo.
51. O método, de acordo com a modalidade 49 ou 50, em que o aminoácido graxo A/-acilado ou um sal do mesmo compreende
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oz o
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51/72 em que X e Z são independentemente H, um cátion monovalente, um cátion metálico divalente ou um cátion orgânico.
52. O método, de acordo com qualquer uma das modalidades de 49 a 51, em que o aminoácido graxo N-acilado é selecionado dentre A/-saliciloil-8-aminocaprilato de monossódio, A/-saliciloil-8-aminocaprilato de dissódio e ácidoA/-(saliciloil)-8aminocaprílico.
53. O método, de acordo com a modalidade 49, em que o potencializador de absorção está em uma quantidade de uma a cem vezes a quantidade de cannabis.
54. Um método de tratamento de um sujeito em necessidade do mesmo incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 42, ou uma formulação, de acordo com qualquer uma das modalidades de 43 a 48, a um sujeito, tratando assim o sujeito em necessidade do mesmo.
55. Um método, de acordo com a modalidade 54, em que a quantidade terapeuticamente eficaz fornece uma quantidade eficaz, um tratamento profilático e/ou um tratamento terapêutico.
56. O método, de acordo com a modalidade 54, em que a quantidade terapeuticamente eficaz da composição compreende o aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal em uma dose de uma a cem vezes a dose da matéria vegetal.
57. Um método para reduzir ou eliminar um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio em um sujeito humano, em que o referido método inclui a distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, de acordo com qualquer uma das modalidades de 1 a 42, ou formulação oral, de acordo com qualquer uma das modalidades de 43 a 48, ao sujeito, reduzindo ou eliminando assim um ou mais sintomas da doença ou distúrbio, e em que a referida doença ou distúrbio é hipotiroidismo adquirido, gastrite
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52/72 aguda, dependência química, TDAH, agorafobia, AIDS, anorexia relacionada à AIDS, alcoolismo, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), anquilose, ansiedade, artrite, sindrome de Asperger, asma, aterosclerose, autismo, doenças autoimunes, infecções bacterianas, transtorno bipolar, perda de tecido ósseo, doenças do sangue, lesão cerebral/acidente vascular cerebral, caquexia, câncer, sindrome do túnel do carpo, paralisia cerebral, doença do disco cervical, sindrome cervicobraquial, sindrome da fadiga crônica, dor crônica dor de cabeça, conjuntivite, doença de Crohn, fibrose cística, depressão, dermatite, diabetes, distonia, distúrbios alimentares, eczema, epilepsia, febre, fibromialgia, gripe, infecção fúngica, distúrbios gastrointestinais, glaucoma, glioma, doença de Graves, hepatite por doenças cardíacas, herpes, Doença de Huntington, hipertensão, impotência, incontinência, mortalidade infantil, inflamação, doença inflamatória intestinal (Dll), insônia, fibrose hepática, doença de vaca louca doença, menopausa, distúrbios metabólicos, enxaqueca, enjoo, MRSA, esclerose múltipla (EM), distrofia muscular, lesões mucosas, sindrome de Nail-Patella, náuseas e vômitos associados à quimioterapia antineoplásica, neuroinflamação, dependência à nicotina, obesidade, transtorno obsessivo compulsivo (TOC), osteoporose, osteopenia, dor, pancreatite, transtorno de pânico, doença de Parkinson, doença periodontal, neuropatia periférica, dor do membro fantasma, alergia a hera venenosa, sindrome pré-menstrual (TPM), miopatia miotônica proximal, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) psoríase, doença de Raynaud, sindrome das pernas inquietas, esquizofrenia, esclerodermia, choque séptico, cobreiro), doença falciforme, convulsões, apneia do sono, distúrbios do sono, lesões da coluna vertebral, estresse, gagueira, disfunção temporomandibular (ATM), cefaleias tensional, zumbido, sindrome de Tourette, memórias traumáticas, caquexia ou sindrome de abstinência.
58. O método da modalidade 57, em que a quantidade terapeuticamente eficaz da composição compreende o aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal em uma
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53/72 dose de uma a cem vezes a dose da matéria vegetal.
[0147]Exemplos. Forma de dosagem de canabinoide oral proporcionando biodisponibilidade aprimorada e tempo reduzido para início do efeito. Considerando a riqueza de condições médicas que, potencialmente, se beneficiam da terapia com cannabis, existe uma necessidade significativa não satisfeita de um produto de ação mais rápida que forneça biodisponibilidade aprimorada em um formato oral. Os atuais produtos orais de cannabis incluem artigos comestíveis e formas tradicionais de dosagem farmacêutica que são desafiados pela baixa biodisponibilidade e pelo tempo prolongado até o início da ação. A presente divulgação aborda as deficiências de todos os produtos orais de cannabis atualmente disponíveis para fornecer um melhor tempo para o início do efeito e uma biodisponibilidade aprimorada.
[0148]Exemplo 1. Formulações Exemplificativas. Formulação da solução. A cannabis e um ou mais aminoácidos graxos A/-acilados são combinados numa mistura de solventes aquosos/orgânicos. A mistura resultante é agitada vigorosamente por uma hora. Se a solução estiver incompleta, um surfactante pode ser adicionado e a agitação pode continuar para preparar a formulação final.
[0149]Formulação da suspensão. A cannabis e um ou mais aminoácidos graxos N -acilados são combinados em água, uma mistura de solvente aquoso/orgânico ou em uma mistura de solvente orgânico. A mistura resultante pode ser agitada para efetuar a suspensão.
[0150]Formulação da solução. A cannabis e um ou mais agentes potencializadores da absorção são combinados em uma mistura de solvente aquoso/orgânico. A mistura resultante é agitada vigorosamente por uma hora. Se a solução estiver incompleta, um surfactante pode ser adicionado e a agitação pode continuar para preparar a formulação final.
[0151]Formulação da suspensão. A cannabis e um ou mais agentes potencializadores da absorção são combinados em água, uma mistura de solvente
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54/72 aquoso/orgânico ou uma mistura de solvente orgânico. A mistura resultante pode ser agitada para efetuar a suspensão.
[0152]Composição da cápsula gelatinosa. Uma cápsula gelatinosa pode ser preenchida com a formulação da suspensão ou formulação da solução para conter até 1 g de cannabis. A cápsula gelatinosa pode ser tratada com um revestimento entérico ou usada sem revestimento.
[0153]Composição do comprimido/cápsula. A formulação da solução e a formulação da suspensão podem secar por evaporação, liofilização ou secagem por pulverização. O produto seco resultante pode ser combinado com excipientes para a fabricação de comprimidos e prensados em comprimidos ou cápsulas para conter até 1 g de cannabis. Alternativamente, o produto seco pode ser colocado em cápsulas.
[0154]Exemplo 2. Início e duração da ação da composição de cannabis/composição SNAC administrada por via oral. Este estudo foi concebido para avaliar a utilidade de SNAC em possibilitar uma forma oral de cannabis de ação rápida.
[0155]Seleção de Participantes. Seis participantes do estudo foram recrutados para ingerir composições de cannabis e registrar o início, a duração e a intensidade da euforia e/ou disforia induzida pela cannabis. Os participantes do estudo participaram de dois testes separados: 1) uso de uma substância controle, que incluiu extrato líquido de cannabis dissolvido em etanol aquoso, e 2) uso de uma substância teste, que incluiu o extrato líquido de cannabis dissolvido em etanol aquoso, bem como SNAC.
[0156]Formulações. O concentrado de cannabis selecionado está comercialmente disponível e foi fornecido aos participantes em uma solução de etanol. O concentrado contém 8 mg de THC por dose. Ele foi selecionado porque contém uma alta porcentagem de THC, que fornece um efeito perceptível na “euforia” relatada pelo usuário. O etanol aquoso foi usado como solvente porque efetivamente dissolve o extrato de cannabis, assim como SNAC.
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55/72 [0157]Métodos. Para o experimento controle, cada participante misturou o concentrado de cannabis com 15 ml (uma colher de sopa) de etanol aquoso e imediatamente engoliu a mistura.
[0158]Para o experimento teste, cada participante misturou o concentrado de cannabis com uma solução pré-misturada de etanol aquoso e 200mg de SNAC e engoliu imediatamente a mistura dissolvida.
[0159]Tanto no experimento controle como no experimento teste, cada participante registrou o horário da administração da dose, o horário do início da euforia e/ou disforia e o nível observado de euforia e/ou disforia em intervalos de quinze minutos por cinco horas após a administração da dose de cannabis. A euforia e a disforia foram relatadas usando um valor de escala, que varia de 1-10. A Tabela 1 mostra as descrições dos níveis de euforia e disforia para cada valor da escala.
Tabela 1: Valores da Escala para Relato de Euforia e Disforia
Valor da Escala Descrição
0 Nenhum efeito observado
1-2 Efeito leve observado; possivelmente psicológico
3-4 Efeito definido, mas leve
5-6 Efeito substancial definido
7-8 Efeito forte
9-10 Efeito intenso
[0160]Resultados. Os resultados mostrados abaixo são os valores médios da escala obtidos para todos os seis participantes (também mostrados nas Figuras 5A e 5B).
Tabela 2: Experimento Controle (n=6)
Euforia
Horário Real Tempo do Início Observada
Disforia Observada
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56/72
12:00 0:00 (0-10) (0-10)
12:15 0:15 0,17 0,00
12:30 0:30 0,50 0,00
12:45 0:45 0,83 0,17
13:00 1:00 1,33 0,17
13:15 1:15 1,67 0,50
13:30 1:30 1,83 0,67
13:45 1:45 1,83 0,83
14:00 2:00 2,00 0,50
14:15 2:15 2,17 0,50
14:30 2:30 1,83 0,33
14:45 2:45 1,67 0,33
15:00 3:00 2,17 0,33
15:15 3:15 1,33 0,17
15:30 3:30 1,17 0,00
15:45 3:45 1,00 0,00
16:00 4:00 1,00 0,00
16:15 4:15 0,83 0,00
16:30 4:30 0,67 0,00
16:45 4:45 0,50 0,00
17:00 5:00 0,17 0,00
Tabela 3: Experimento Teste (n=6)
Horário Real Tempo do Início Euforia Observada Disforia Observada
12:00 0:00 (0-10) (0-10)
12:03 0:03 3,83 0,67
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57/72
12:15 0:15 3,83 0,67
12:30 0:30 4,67 0,83
12:45 0:45 4,33 0,50
13:00 1:00 4,33 0,50
13:15 1:15 3,67 0,67
13:30 1:30 2,00 0,17
13:45 1:45 1,83 0,17
14:00 2:00 1,83 0,00
14:15 2:15 1,67 0,00
14:30 2:30 1,83 0,00
14:45 2:45 1,50 0,00
15:00 3:00 1,33 0,17
15:15 3:15 1,33 0,17
15:30 3:30 1,50 1,00
15:45 3:45 1,33 0,00
16:00 4:00 0,50 0,00
16:15 4:15 0,17 0,00
16:30 4:30 0,17 0,00
16:45 4:45 0,00 0,00
17:00 5:00 0,00 0,00
[0161 ]lnício: Todos os seis participantes relataram euforia nos cinco minutos após a ingestão da formulação cannabis/SNAC (Teste), com o tempo de início variando de dois a cinco minutos. Em contraste, o primeiro ponto de tempo de euforia relatado pelos participantes após a ingestão da formulação somente de cannabis (Controle) foi quinze minutos após a ingestão, com o tempo de início variando de quinze minutos a uma hora e quinze minutos (vide FIGs. 6A-6F para resultados individuais dos participantes). Em quinze minutos após a ingestão, o valor médio da
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58/72 escala de euforia relatado foi de 3,8 para a formulação de cannabis/SNAC (Teste). Em contraste, quinze minutos após a ingestão da formulação somente de cannabis (Controle), o valor médio da escala de euforia relatado foi de 0,17 (vide Figuras 5A5B para médias em cada ponto do tempo).
[0162]lntensidade: O valor do pico médio da escala de euforia após a ingestão da formulação de cannabis/SNAC (Teste) foi de 4,7, que ocorreu trinta minutos após a ingestão. Em contraste, o maior valor médio da escala de euforia após a ingestão da formulação somente de cannabis (Controle) foi 2,2, que foi no ponto do tempo de duas horas e quinze minutos (vide Figuras 5A e 5B). Portanto, a ingestão da formulação de cannabis/SNAC levou a um pico de intensidade maior de euforia, que ocorreu em média uma hora e quarenta e cinco minutos mais rápido do que quando a formulação somente de cannabis foi ingerida. A intensidade da disforia observada foi mínima tanto para Teste quanto para Controle, com um valor de pico médio da escala de 0,83 para ambos os experimentos.
[0163]Duração: Os resultados indicam que a adição de um potencializador de absorção não encurta a duração da ação da cannabis.
[0164]Em resumo, a adição de um potencializador de absorção, como SNAC, em uma formulação de dosagem oral de cannabis fornece um início de ação mais rápido e maior intensidade de ação no nível máximo de atividade da cannabis. Além disso, o potencializador da absorção não tem efeito na duração da ação da cannabis.
[0165]Exemplo 3. Início e duração da ação da composição de cannabis/composição SNAC administrada por via oral em uma dose baixa de SNAC. Este estudo foi concebido para avaliar a utilidade de SNAC em possibilitar uma forma oral de cannabis de ação rápida em uma dose baixa.
[0166]Seleção de Participantes. Três participantes do estudo foram recrutados para ingerir composições de cannabis e registrar o início, a duração e a intensidade da euforia e/ou disforia induzida pela cannabis. Os participantes do estudo
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59/72 participaram de dois testes separados: 1) uso de uma substância controle, que incluiu extrato líquido de cannabis dissolvido em etanol aquoso, e 2) uso de uma substância teste, que incluiu o extrato líquido de cannabis dissolvido em etanol aquoso, bem como SNAC.
[0167]Formulações. O concentrado de cannabis selecionado está comercialmente disponível e foi fornecido aos participantes em uma solução de etanol. O concentrado contém 8 mg de THC por dose. Ele foi selecionado porque contém uma alta porcentagem de THC, que fornece um efeito perceptível na “euforia” relatada pelo usuário. O etanol aquoso foi usado como solvente porque efetivamente dissolve o extrato de cannabis, assim como SNAC.
[0168]Métodos. Para o experimento controle, cada participante misturou o concentrado de cannabis com 15 ml (uma colher de sopa) de etanol aquoso e imediatamente engoliu a mistura.
[0169]Para o experimento teste, cada participante misturou o concentrado de cannabis com uma solução pré-misturada de etanol aquoso e 100mg de SNAC e engoliu imediatamente a mistura dissolvida.
[0170]Tanto no experimento controle como no experimento teste, cada participante registrou o horário da administração da dose, o horário do início da euforia e/ou disforia e o nível observado de euforia e/ou disforia em intervalos de quinze minutos por cinco horas após a administração da dose de cannabis. A euforia e a disforia foram relatadas usando um valor de escala, que varia de 1-10. A Tabela 1 mostra as descrições dos níveis de euforia e disforia para cada valor da escala.
[0171]Resultados. Os resultados são combinados com os dados do Exemplo 2 e são relatados para todos os participantes na FIG. 7 [0172]lnício: Todos os três participantes relataram euforia nos cinco minutos após a ingestão da formulação cannabis/SNAC (Teste), com o tempo de início variando de dois a cinco minutos. Em contraste, o primeiro ponto de tempo de euforia
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60/72 relatado pelos participantes após a ingestão da formulação somente de cannabis (Controle) foi quinze minutos após a ingestão, com o tempo de início variando de quinze minutos a uma hora e quinze minutos. Em quinze minutos após a ingestão, o valor médio da escala de euforia relatado foi de 3,0 para a formulação de cannabis/SNAC (Teste). Em contraste, quinze minutos após a ingestão da formulação somente de cannabis (Controle), o valor médio da escala de euforia relatado foi de 0,25.
[0173]lntensidade: O valor do pico médio da escala de euforia após a ingestão da formulação de cannabis/SNAC (Teste) foi de 3,4, que ocorreu trinta minutos após a ingestão. Em contraste, o maior valor médio da escala de euforia após a ingestão da formulação somente de cannabis (Controle) foi 2,2, que foi no ponto do tempo de duas horas e quinze minutos. Em comparação com o Exemplo 2, em que a dose de SNAC foi de 200 mg, os participantes no Exemplo 3 ingeriram apenas 100 mg de SNAC combinados com a mesma quantidade de cannabis usada no Exemplo 2. Esta quantidade reduzida de SNAC resultou em uma redução do efeito de cannabis, demonstrando uma relação dose-resposta clara entre o efeito da cannabis observado (euforia) e a dose de SNAC. Consistente com o Exemplo 2, a ingestão da formulação de cannabis/SNAC levou a um pico de intensidade maior de euforia, que ocorreu em média uma hora e quarenta e cinco minutos mais rápido do que quando a formulação somente de cannabis foi ingerida.
[0174]Duração: Os resultados indicam que a adição de um potencializador de absorção não encurta a duração da ação da cannabis.
[0175]Em resumo, a adição de um potencializador de absorção, como SNAC, em uma formulação de dosagem oral de cannabis fornece um início de ação mais rápido e maior intensidade de ação no nível máximo de atividade da cannabis. Além disso, o potencializador da absorção não tem efeito na duração da ação da cannabis. A quantidade variável de SNAC produz uma relação dose-resposta clara entre o efeito
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61/72 observado da cannabis (euforia) e a dose do SNAC.
[0176]Exemplo 4. Resposta do grupo de inalação versus oral (FIG. 8). Comparação da resposta farmacodinâmica da cannabis inalada e per vbia oral medida de acordo com a euforia relatada pelo sujeito. Tanto os grupos de via oral quanto os por inalação relataram tempo similar ao efeito máximo (15 a 30 minutos). Isto é muito surpreendente porque a cannabis oral é tradicionalmente caracterizada por um tempo muito lento para atingir o efeito máximo (até 4 horas).
[0177]Exemplo 5. Resumo do estudo da farmacocinética (PK) do rato por via oral de cannabis/SNAC. O estudo foi concebido para caracterizar o perfil farmacocinético do extrato de cannabis contendo 56% THC/CBD em uma proporção de 1:1 (em peso) com e sem o excipiente, SNAC, após uma única administração de gavagem oral a ratos. Neste estudo, foram testadas duas doses de cannabis e SNAC e duas proporções entre cannabis e SNAC. A concepção experimental é apresentada na Tabela 4 abaixo.
Fabela 4: Concepção Experimental.
NQ dos Grupo iiiiiiiiii Designaç ão do Grupo Extrat iiiiiiiiii Nível iiiiiiiiiiiii iiiiiiiiii^ (mg/k iiiliiiiiiiiiiiiiii SNAC Nível da Dose (mg/k g) Volum e da Dose (mL/k g) Concentraç ão da dose2 (mg API/mL) Concentraç ão da dose3 (mg SNAC/mL) Númer o de Macho s
1 Controle de Excipient e 0 500 2 0 250 6
2 Controle de Cannabis 25 0 2 12,5 0 6
3 Dose Baixa 25 250 2 12,5 125 6
4 Dose Média 25 500 2 12,5 250 6
5 Dose Alta 50 500 2 25 250 6
O Extrato 1 contém 54% em peso (27% THC + 27% CBD) como API
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62/72 (Ingrediente Farmacêutico Ativo)
A Dose 2 do extrato de cannabis contém uma mistura de THC:CBD em uma proporção de 1:1 em peso
A dose3 de SNAC é 10 vezes (THC + CBD) a dose para os grupos 3 e 5 e 20 vezes para o grupo 4.
[0178]Métodos. Os animais receberam doses no Dia 1 e uma série de amostras de sangue foram coletadas por um período de 4 horas após a dose para avaliação farmacocinética. Os animais foram sacrificados após a coleta de sua última amostra de sangue.
[0179]Resultados. Após uma administração oral única do extrato de cannabis contendo THC/CBD em uma proporção de 1:1 combinada com o excipiente potencializador de absorção (SNAC) a 25 mg extrato/kg e 250 mg SNAC/kg (Grupo 3), 25 mg extrato/kg e 500 mg SNAC/kg (Grupo 4), ou 50 mg extrato/kg e 500 mg SNAC/kg (Grupo 5), a concentração máxima média Cmáx variou de 31,7 a 159,3 ng/mL para CBD e de 111,5 para 546,17 ng/mL para THC. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima média (Tmáx) variou de 0,25 a 1 hora após a dose de CBD e atingiu 1 hora após a dose para os grupos de dose baixa e média e 2 horas após a dose para o grupo de alta dose de THC. AUCo-Tiast variou de 13,17 a 382,14 hr*ng/mL para CBD e 170,64 a 1256,49 hr*ng/mL para THC.
[0180]No intervalo de doses testado, Cmáx e a AUCo-Tiast para THC foi superior à do CBD. Ao administrar a mesma dose do extrato de cannabis (THC/CBD) (25 mg/kg de dose total de canabinoides; 12,5 mg/kg de THC/12,5 mg/kg CBD) com e sem SNAC, para THC, um aumento de 1,4 vez da Cmáx sobre cannabis apenas foi observado em doses de SNAC de 250 ou 500 mg/kg. AUC foi 1,1 vez maior no grupo de 250 mg/kg de SNAC, mas menor no grupo de 500 mg/kg de SNAC, em comparação com o grupo de apenas cannabis. Para CBD, os aumentos de 2,9 vezes e 2,8 vezes de Cmáx sobre cannabis foram observados nas doses de SNAC de 250 ou 500 mg/kg.
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AUC foi menor em ambos os grupos, em comparação com o grupo de apenas cannabis. O aumento de 2 vezes das doses de cannabis e de SNAC para 500 mg/kg de SNAC e 50 mg/kg de extrato de cannabis (25 mg/kg de THC/25 mg/kg de CBD), resultou em um aumento de 14,2 vezes na Cmáx de CBD e em um aumento de 6,9 vezes na Cmáx de THC. AUCo-Tiast para CBD e THC aumentou em 22,1 vezes e 6,3 vezes, respectivamente (FIG. 9 e FIG. 10). No intervalo de doses testado, Cmáx e a AUCo-Tiast para THC foi superior à do CBD. Ao administrar a mesma dose do extrato de cannabis (THC/CBD) na presença de SNAC (250 mg/kg ou 500 mg/kg), a Cmáx tanto de THC quanto de CBD aumentou 1,4 vez e 2,8 vezes, respectivamente, em relação ao grupo de apenas cannabis. AUCo-Tiast eram comparáveis. Esta observação sugere que uma proporção de 10:1 de cannabis e SNAC facilita um aumento na Cmáx, mas o aumento da proporção para 20:1 não oferece nenhum benefício adicional. O aumento das doses de cannabis e SNAC em 2 vezes resultou em aumentos da Cmáx de THC e CBD de 6,9 vezes e 14,2 vezes, respectivamente, em relação ao grupo de apenas cannabis. AUCo-Tiast para THC e CBD aumentou em 6,3 vezes e 22,1 vezes, respectivamente, em relação ao grupo de apenas cannabis. Este é um aumento maior do que o esperado com base na resposta quase linear da dose observada para cannabis oral (Information for Health Care Providers - Cannabis and the Cannabinoids; Health Canada, fevereiro de 2013). No geral, estes dados sugerem que SNAC potencializa a absorção de cannabis quando administrado a ratos por gavagem oral.
[0181]Exemplo 6. Início e duração da ação da composição de cannabis/composição NAC administrada por via oral. Este estudo foi concebido para avaliar a utilidade da forma ácida de SNAC, ácido A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino] caprílico (NAC), possibilitando uma forma oral de ação rápida da cannabis.
[0182]Participante do Estudo. Um participante do estudo foi recrutado para ingerir composições de cannabis e registrar o início, a duração e a intensidade da
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64/72 euforia e/ou disforia induzida pela cannabis. O participante do estudo participou de dois testes separados: 1) uso de uma substância controle, que incluiu óleo concentrado de cannabis em uma mistura de extrato de ervas dissolvido em etanol aquoso, e 2) uso de uma substância teste, que incluiu óleo concentrado de cannabis em uma mistura de extrato de ervas dissolvido em etanol aquoso, bem como NAC.
[0183]Formulações. O óleo concentrado de cannabis selecionado está comercialmente disponível em uma cápsula e o teor da cápsula foi fornecido ao participante em uma solução de etanol. Uma cápsula contém 9 mg de CBD, 7,7 mg de THC, mistura de extrato de ervas (casca de Magnolia, Ashwagandha, Astragalus) e ácido esteárico (de óleo vegetal), e a potência indicada por cápsula é: CBD 9,0 mg, THCA 0,0 mg e THC 7,6 mg. A formulação foi selecionada porque fornece um efeito perceptível na euforia relatada pelo usuário, e o conteúdo de CBD deve melhorar os efeitos disfóricos se o Teste 2 distribuir uma dose muito alta de canabinoides.
[0184]Métodos. Para o experimento controle, o participante misturou o concentrado de cannabis com 15 ml (uma colher de sopa) de etanol aquoso e imediatamente engoliu a mistura.
[0185]Para o experimento teste, o participante misturou o concentrado de cannabis com 5 ml de uma solução pré-misturada de etanol aquoso e 10Omg de NAC e engoliu imediatamente a mistura dissolvida.
[0186]Tanto no experimento controle como no experimento teste, o participante registrou o horário da administração da dose, o horário do início da euforia e/ou disforia e o nível observado de euforia e/ou disforia em intervalos de quinze minutos por cinco horas após a administração da dose de cannabis. A euforia e a disforia foram relatadas usando um valor de escala, que varia de 1-5. A Tabela 5 mostra as descrições dos níveis de euforia e disforia para cada valor da escala. _______Tabela 5: Valores da Escala para Relato de Euforia e Disforia_______________
Valor da Escala Descrição
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0 Nenhum efeito observado
1 Efeito leve observado; possivelmente psicológico
2 Efeito definido, mas leve
3 Efeito substancial definido
4 Efeito forte
5 Efeito intenso
[0187]Resultados. Os resultados mostrados abaixo são valores da escala obtidos para o participante no experimento controle (Tabela 6) e no experimento teste (Tabela 7). Os valores estão representados na FIG. 11. _______Tabela 6: Experimento Controle (n=1)________
Horário Real Tempo do Início Euforia Observada Disforia Observada
11:13 0:00 (0-5) (0-5)
11:28 :15 0 0
11:43 :30 1 0
11:58 :45 2 0
12:13 1:00 2 0
12:28 1:15 3 1
12:43 1:30 3 1
12:58 1:45 3 1
13:13 2:00 4 1
13:28 2:15 4 1
13:43 2:30 4 1
13:58 2:45 3 0
14:13 3:00 3 0
14:28 3:15 3 0
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Horário Real 11:13 Tempo do Início 0:00 Euforia Observada (0-5) Disforia Observada (0-5)
14:43 3:30 2 0
14:58 3:45 2 0
15:13 4:00 2 0
15:28 4:15 1 0
15:43 4:30 1 0
15:58 4:45 0 0
16:13 5:00 0 0
Tabela 7: Experimento Teste (n=1)
Horário Real Tempo do Início Euforia Observada Disforia Observada
11:20 0:00 (0-5) (0-5)
11:24 :04 1 0
11:26 :06 2 0
11:35 :15 3 1
11:50 :30 4 0
12:05 :45 4 0
12:20 1:00 4 0
12:35 1:15 4 0
12:50 1:30 3 0
13:05 1:45 3 0
13:20 2:00 3 0
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Horário Real 11:20 Tempo do Início 0:00 Euforia Observada (0-5) Disforia Observada (0-5)
13:35 2:15 2 0
13:50 2:30 2 0
14:05 2:45 2 0
14:20 3:00 1 0
14:35 3:15 1 0
14:50 3:30* 0 0
*experimento finalizado [0188]lnício: O participante relatou euforia nos seis minutos após a ingestão da formulação de cannabis/NAC (Teste, Tabela 7 e FIG. 11). Em contraste, o primeiro ponto de tempo de euforia relatado pelo participante após a ingestão da formulação apenas de cannabis (Controle, Tabela 6 e FIG. 11) foi quarenta e cinco minutos após a ingestão. Em trinta minutos após a ingestão, o participante relatou forte euforia (valor da escala de 4,0) para a formulação de cannabis/NAC. Em contraste, trinta minutos após a ingestão da formulação apenas de cannabis, o participante observou apenas um efeito moderado que foi possivelmente psicológico (valor de escala de 1).
[0189]lntensidade: O valor da escala de euforia máximo após a ingestão de ambas as formulações de apenas cannabis (Controle) e cannabis/NAC (Teste) foi 4. No entanto, a intensidade máxima de euforia foi atingida trinta minutos após a ingestão com a formulação de cannabis/NAC (Teste), enquanto que a intensidade máxima de euforia foi atingida duas horas após a ingestão com a formulação de apenas cannabis (Controle). Portanto, a ingestão da formulação de cannabis/NAC resultou em um pico de intensidade de euforia que ocorreu uma hora e trinta minutos mais rápido do que quando a formulação de apenas cannabis foi ingerida. A intensidade da disforia
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68/72 observada foi mínima tanto para Teste quanto para Controle, embora o participante tenha observado efeitos de disforia mais brandos com a formulação de apenas cannabis (Controle).
[0190]Em resumo, o NAC, a forma ácida de SNAC, comporta-se de maneira similar ao SNAC quando incluído em uma formulação de dosagem oral de cannabis. Uma formulação de cannabis/NAC fornece um início de ação mais rápido em comparação com uma formulação de apenas cannabis.
[0191]Tal como será entendido por aqueles versados na técnica, cada modalidade divulgada neste documento pode compreender, consistir essencialmente de ou consistir em seu indicado elemento em particular, passo, componente ou ingrediente. Assim, os termos “incluir” ou “inclusive” devem ser interpretados para recitar: “compreender, consistir ou consistir essencialmente em”. Como usado aqui, o termo de transição compreendem ou compreende significa incluem, mas não se limita a, e permite a inclusão de elementos, etapas, ingredientes ou componentes não especificados, mesmo em grandes quantidades. A frase de transição que consiste em exclui qualquer elemento, passo, ingrediente ou componente não especificado. A frase de transição que consiste essencialmente em, limita o escopo da modalidade para os referidos elementos, passos, componentes ou ingredientes e para aqueles que não afetam significativamente a modalidade. Em modalidades particulares, um efeito material causaria uma redução estatisticamente significativa em um benefício de administração quando avaliado em um protocolo experimental divulgado neste documento. Em modalidades particulares, um efeito material causaria uma redução estatisticamente significativa na absorção aumentada de um componente de matéria vegetal medido, biodisponibilidade aumentada de um componente de matéria vegetal medido, início de ação mais rápido de um componente de matéria vegetal medido, picos de concentração mais altos de um componente de matéria vegetal medido e/ou tempo mais rápido para picos de concentração de um componente de matéria vegetal
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69/72 medido conforme avaliado pela concentração máxima média Cmáx, tempo para atingir a concentração plasmática máxima média Tmáx e/ou Área sob a Curva (AUC).
[0192]Salvo indicação de outra forma, todos os números expressando quantidades de ingredientes, propriedades tal como peso molecular, condições da reação, e assim por diante, usados no relatório descritivo e reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo aproximadamente. Nesse sentido, a menos que indicado o contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos na seguinte especificação e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas pela presente invenção. Pelo menos, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve, pelo menos, ser interpretado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando-se as técnicas de arredondamento comuns. Quando uma maior clareza é necessária, o termo cerca de tem o significado que lhe é razoavelmente atribuído por um indivíduo versado na técnica, quando usado em conjunto com um valor numérico ou intervalo declarado, isto é, denotando um pouco mais ou um pouco menos do que o valor ou intervalo indicado, para dentro de um intervalo de ± 20% do valor indicado; ± 19% do valor indicado; ± 18% do valor indicado; ± 17% do valor indicado; ± 16% do valor indicado; ± 15% do valor indicado; ± 14% do valor indicado; ± 13% do valor indicado; ± 12% do valor indicado; ±11% do valor indicado; ± 10% do valor indicado; ± 9% do valor indicado; ± 8% do valor indicado; ± 7% do valor indicado; ± 6% do valor indicado; ± 5% do valor indicado; ± 4% do valor indicado; ± 3% do valor indicado; ± 2% do valor indicado; ou ± 1% do valor indicado.
[0193]Embora os intervalos numéricos e parâmetros que estabelecem o amplo escopo da invenção sejam aproximações, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros que resultam
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70/72 necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
[0194]Os termos um, uma, ”o(a) e referentes similares usados no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) devem ser interpretados no sentido de abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado em contrário neste documento ou claramente contradito pelo contexto. A citação de intervalos de valores neste documento destina-se apenas a servir como um método de taquigrafia referindo-se individualmente a cada valor separado que está dentro do intervalo. A menos que indicado em contrário, cada valor individual está incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente citado neste documento. Todos os métodos descritos neste documento podem ser realizados em qualquer ordem apropriada, salvo indicação em contrário neste documento ou em caso de contradição clara pelo contexto. O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplar (por exemplo, tal como) aqui apresentada, destinase apenas a iluminar melhor a invenção e não representa uma limitação do escopo da invenção que, de outra forma, é reivindicado. Nenhuma linguagem usada no relatório descritivo deve ser interpretada como indicativa de qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.
[0195]Agrupamentos de elementos ou modalidades alternativas da invenção divulgada neste documento não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados neste documento. Está previsto que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos em, ou excluídos de, um grupo por razões de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer inclusão ou exclusão ocorre, o relatório descritivo é considerado como contendo o grupo como modificado, assim, cumprindo a descrição de todos os grupos de Markush usados nas reivindicações acrescentadas.
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71/72 [0196]Certas modalidades da presente invenção estão aqui descritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Certamente, variações destas modalidades descritas tornar-se-ão evidentes àqueles versados na técnica ao lerem a descrição acima. O inventor espera que as pessoas versadas na técnica empreguem tais variações conforme apropriado e os inventores pretendem que a invenção seja praticada de outra forma do que como especificamente descrito neste documento. Por conseguinte, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto citado nas reivindicações aqui anexas, conforme permitido pela lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis destes está englobada pela invenção, a menos que indicado em contrário neste documento ou contradito claramente pelo contexto.
[0197]Além disso, inúmeras referências foram feitas a patentes, publicações impressas, artigos de periódicos e outros textos publicados por todo este relatório descritivo (materiais referidos neste documento). Cada um dos materiais referidos está individualmente incorporado neste documento integralmente por referência para seu ensinamento referenciado.
[0198]Por fim, deve-se entender que as modalidades da invenção aqui divulgadas são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão no escopo da invenção. Desse modo, a título de exemplo, mas não de limitação, configurações alternativas de presente invenção podem ser utilizadas em conformidade com os ensinamentos deste documento. Por conseguinte, a presente invenção não está precisamente limitada àquilo mostrado e descrito.
[0199]As particularidades mostradas neste documento são a título de exemplo e para fins de discussão ilustrativa das modalidades preferenciais da presente invenção apenas e apresentam-se para fornecer o que é acreditado como sendo a
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72/72 descrição mais útil e facilmente compreendida dos princípios e aspectos conceituais das diversas modalidades da invenção. A este respeito, não é feita qualquer tentativa de mostrar detalhes estruturais da invenção com mais detalhes do que necessário para uma compreensão fundamental da invenção, a descrição, juntamente com as figuras e/ou exemplos, torna evidente para os versados na técnica como as diversas formas da invenção podem ser incorporadas na prática.
[0200]Definições e explicações utilizadas na presente divulgação destinam-se a controlar em qualquer construção futura, a menos que modificadas claramente e sem ambiguidade nos exemplos seguintes ou quando a aplicação do significado torna qualquer construção sem sentido ou essencialmente sem sentido. Nos casos em que a construção do termo o tornaria sem sentido ou essencialmente sem sentido, a definição deve ser feita a partir do Webster's Dictionary, 3 a Edição ou de um dicionário conhecido pelos versados na técnica, tal como o Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)

Claims (71)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição à base de planta de ação rápida formulada para distribuição oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (i) THC e/ou CBD e (ii) A/-[8- (2hidroxibenzoil)amino]caprilato.
  2. 2. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que A/-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprilato fornece um benefício de administração.
  3. 3. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração é um benefício da administração dependente da dose.
  4. 4. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração dependente da dose está em uma concentração de dose de 1-500 mg/mL de A/-[8(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato.
  5. 5. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração dependente da dose de A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato está em uma dose de uma a cem vezes de THC e/ou CBD.
  6. 6. Composição à base de planta de ação rápida formulada para distribuição oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (i) matéria vegetal com uma solubilidade aquosa inferior a 0,1 mg/ml e (ii) A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato.
  7. 7. Composição à base de planta de ação rápida formulada para distribuição oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (i) THC e/ou CBD e (ii) ácido N[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico.
  8. 8. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que ácido A/-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico fornece um benefício de administração.
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  9. 9. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração é um benefício da administração dependente da dose.
  10. 10. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração dependente da dose está em uma concentração de dose de 1 -500 mg/mL de ácido Λ/[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico.
  11. 11. Composição à base de planta de ação rápida, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração dependente da dose de ácido A/-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprílico está em uma dose de uma a cem vezes de THC e/ou CBD.
  12. 12. Composição à base de planta de ação rápida formulada para distribuição oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (i) matéria vegetal com uma solubilidade aquosa inferior a 0,1 mg/ml e (ii) ácido A/-[8-(2hidroxibenzoil)amino]caprílico.
  13. 13. Composição à base de plantas CARACTERIZADA pelo fato de que compreende matéria vegetal e um aminoácido graxo A/-acilado ou um sal do mesmo.
  14. 14. Composição à base de plantas, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um produto botânico e um aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal.
  15. 15. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a matéria vegetal derivada de Calophyllum brasiliense, Calophyllum caledonicurn, Calophyllum inophyllum, Calophyllum soulattri, Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticum porterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtillus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis, Krameria triandra, Punica granatum, Viburnum plicatum, Nicotiana tabacum, Duboisia hopwoodii, Asclepias syriaca, Curcuma longa, Cannabis sativa, Cannabis indica,
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    Cannabis ruderalis e Acerspp, ou um extrato do mesmo.
  16. 16. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a matéria vegetal é derivada da cannabis.
  17. 17. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a matéria vegetal é derivada de Cannabis sativa, Cannabis ruderalis ou Cannabis indica.
  18. 18. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um extrato de cannabis.
  19. 19. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende canabinoides.
  20. 20. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreendeA9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD), canabigerol (CBG), canabicromeno (CBC), canabinol (CBN), canabinodiol (CBDL), canabiciclol (CBL), canabivarina (CBV), tetra-hidrocanabivarina (THCV), canabidivarina (CBDV), canabicromevarina (CBCV), canabigerovarina (CBGV), éter monometílico de canabigerol (CBGM), ácido canabinerólico, ácido canabidiólico (CBDA), variante de propil canabinol (CBNV), canabitriol (CBO), ácido tetra-hidrocannabinólico (THCA), ácido tetra-hidrocanabivarínico (THCVA) e/ou misturas dos mesmos.
  21. 21. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, compostos flavonoides, terpenes ou terpenoides.
  22. 22. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o o aminoácido graxo A/-acilado compreende um ou mais dos Compostos l-XXXV (FIG. 3) ou Compostos a-r (FIG. 4).
  23. 23. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido graxo A/-acilado compreende N
    Petição 870190049889, de 28/05/2019, pág. 90/119
    4/11 saliciloil-8-aminocaprilato de monossódio, A/-saliciloil-8-aminocaprilato de dissódio e ácido A/-(saliciloil)-8-aminocaprílico.
  24. 24. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13,
    CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal compreende
    Figure BR112019010909A2_C0001
    ox em que X e Z são independentemente H, um cátion monovalente, um cátion metálico divalente ou um cátion orgânico.
  25. 25. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que o cátion monovalente é sódio ou potássio.
  26. 26. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que o cátion metálico é cálcio ou magnésio.
  27. 27. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que o cátion orgânico é amônio ou tetrametilamônio.
  28. 28. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é H.
  29. 29. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é um cátion monovalente que compreende sódio ou potássio.
  30. 30. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é um cátion metálico divalente que compreende cálcio ou magnésio.
  31. 31. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é um cátion orgânico que compreende amônio ou tetrametilamônio.
    Petição 870190049889, de 28/05/2019, pág. 91/119
    5/11
  32. 32. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24,
    CARACTERIZADA pelo fato de que Z é H.
  33. 33. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que Z é um cátion monovalente que compreende sódio ou potássio.
  34. 34. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que Z é um cátion divalente que compreende cálcio ou magnésio.
  35. 35. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é H e Z é H.
  36. 36. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é H e Z é sódio.
  37. 37. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADA pelo fato de que X é sódio e Z é sódio.
  38. 38. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal fornece um benefício de administração.
  39. 39. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício de administração é um benefício da administração dependente de dose.
  40. 40. Composição à base de plantas, de acordo com a modalidade 39, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício de administração dependente de dose está em uma dose de 100-200 mg.
  41. 41. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração dependente de dose está em uma concentração de dose de 1 mg/mL-500 mg/mL do aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal.
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    6/11
  42. 42. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício da administração dependente de dose do aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal está em uma dose de uma a cem vezes o nível da dose de matéria vegetal.
  43. 43. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o benefício de administração inclui uma ou mais de absorção aumentada de um componente medido de matéria vegetal, biodisponibilidade de um componente de matéria vegetal medido, início de ação mais rápido de um componente de matéria vegetal medido, concentrações de pico mais altas de um componente de matéria vegetal medido, tempo para concentrações de pico mais rápidos de um componente medido de matéria vegetal, eficácia terapêutica subjetiva aumentada, eficácia terapêutica objetiva aumentada, sabor aprimorado e sensação na boca aprimorada em comparação com uma composição de controle sem o aminoácido graxo A/-acilado.
  44. 44. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição à base de plantas é uma composição medicinal.
  45. 45. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição à base de plantas é um suplemento nutricional.
  46. 46. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um produto botânico.
  47. 47. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um surfactante, um detergente, uma azona, uma pirrolidona, um glicol ou um sal biliar.
  48. 48. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente
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    7/11 eficaz de matéria vegetal.
  49. 49. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de matéria vegetal está em uma concentração de dose de 1 mg/mL a 50 mg/mL.
  50. 50. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de matéria vegetal está em uma dose de uma a cem vezes menor do que a dose de aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal.
  51. 51. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz trata um sintoma de hipotireoidismo adquirido, gastrite aguda, vício, TDAH, agorafobia, AIDS, anorexia relacionada à AIDS, alcoolismo, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), anquiloses, ansiedade, artrite, síndrome de Asperger, asma, aterosclerose, autismo, doenças autoimunes, infecções bacterianas, transtorno bipolar, perda óssea, distúrbios do sangue, lesão cerebral/acidente vascular cerebral, caquexia, câncer, síndrome do túnel do carpo, paralisia cerebral, doença do disco cervical, síndrome cervicobraquial, síndrome da fadiga crônica, dor crônica, cefaleia, conjuntivite, doença de Crohn, fibrose cística, depressão, dermatite, diabetes, distonia, transtornos alimentares, eczema, epilepsia, febre, fibromialgia, gripe, infecção fúngica, distúrbios gastrointestinais, glaucoma, glioma, doença de Grave, doença cardíaca hepatite, herpes, doença de Huntington, hipertensão, impotência, incontinência, mortalidade infantil, inflamação, doença inflamatória intestinal (IBD), insônia, fibrose hepática, doença da vaca louca, menopausa, distúrbios metabólicos, enxaquecas, dores de cabeça, enjoo de movimento, MRSA, esclerose múltipla (MS), distrofia muscular, lesões na mucosa, síndrome unha-patela, náuseas e vômitos associados à quimioterapia, neuroinflammation, tabagismo, obesidade, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), dor, pancreatite, síndrome do pânico, doença de
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    8/11
    Parkinson, doença periodontal, neuropatia periférica, dor do membro fantasma, alergia a heras venenosas, síndrome pré-menstrual (PMS), miopatia miotônica proximal, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), psoríase, doença de Raynaud, síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia, escleroderma, choque séptico, herpes zoster (cobreiro), doença falciforme, convulsões, apneia do sono, distúrbios do sono, lesões na coluna, estresse, engasgo, distúrbio da articulação temporomandibular (TMJ), dores de cabeça tensionais, zumbido, síndrome de Tourette, memórias traumáticas, síndrome de emaciação e síndrome da abstinência.
  52. 52. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende vitaminas ou minerais.
  53. 53. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende vitaminas e minerais.
  54. 54. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, CARACTERIZADA pelo fato de que as vitaminas são selecionadas dentre uma ou mais das Vitamina A, Vitamina B1, Vitamina B6, Vitamina B12, Vitamina C, Vitamina D, Vitamina E ou Vitamina K.
  55. 55. Composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 52 ou 53, CARACTERIZADA pelo fato de que os minerais são selecionados de um ou mais dentre cálcio, crômio, iodo, ferro, magnésio, selênio e/ou zinco.
  56. 56. Formulação oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma composição à base de plantas, de acordo com a reivindicação 13.
  57. 57. Formulação oral, de acordo com a modalidade 56, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação oral pode ser engolida ou mastigada.
  58. 58. Formulação oral, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação oral é líquida ou sólida.
  59. 59. Formulação oral, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação oral é uma solução, suspensão ou spray.
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    9/11
  60. 60. Formulação oral, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação oral é um comprimido, cápsula ou sachê.
  61. 61. Formulação oral, de acordo com a modalidade 56, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação oral é aromatizada.
  62. 62. Método de preparo de uma formulação oral de cannabis tendo um início de ação rápido, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionar um potencializador de absorção à formulação oral de cannabis e em que a formulação oral de cannabis tem um início de ação rápida mais rápido do que uma formulação oral de cannabis sem um potencializador de absorção.
  63. 63. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o potencializador de absorção é um aminoácido graxo A/-acilado ou um sal do mesmo.
  64. 64. Método, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido graxo N-acilado ou um sal do mesmo compreende
    Figure BR112019010909A2_C0002
    oz o em que X e Z são independentemente H, um cátion monovalente, um cátion metálico divalente ou um cátion orgânico.
  65. 65. Método, de acordo com a modalidade 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o aminoácido graxo A/-acilado é selecionado dentre A/-saliciloil-8-aminocaprilato de monossódio, A/-saliciloil-8-aminocaprilato de dissódio e ácido A/-(saliciloil)-8aminocaprílico.
  66. 66. Método, de acordo com a modalidade 62, CARACTERIZADO pelo fato de que o potencializador de absorção está em uma quantidade de uma a cem vezes a quantidade de cannabis.
  67. 67. Método de tratamento de um sujeito em necessidade do mesmo,
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    10/11
    CARACTERIZADO pelo fato de que inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, de acordo com a reivindicação 13, ou a um sujeito, tratando assim o sujeito em necessidade do mesmo.
  68. 68. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz fornece uma quantidade eficaz, um tratamento profilático e/ou um tratamento terapêutico.
  69. 69. Método, de acordo com a reivindicação 67, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz da composição compreende o aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal em uma dose de uma a cem vezes a dose da matéria vegetal.
  70. 70. Método para reduzir ou eliminar um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio em um sujeito humano,
    CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método inclui a distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição, de acordo com a reivindicação 13, ao sujeito, reduzindo ou eliminando, assim, um ou mais sintomas da doença ou distúrbio, e em que a referida doença ou distúrbio é hipotiroidismo adquirido, gastrite aguda, dependência química, TDAH, agorafobia, AIDS, anorexia relacionada à AIDS, alcoolismo, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ELA), anquilose, ansiedade, artrite, síndrome de Asperger, asma, aterosclerose, autismo, doenças autoimunes, infecções bacterianas, transtorno bipolar, perda de tecido ósseo, doenças do sangue, lesão cerebral/acidente vascular cerebral, caquexia, câncer, síndrome do túnel do carpo, paralisia cerebral, doença do disco cervical, síndrome cervicobraquial, síndrome da fadiga crônica, dor crônica dor de cabeça, conjuntivite, doença de Crohn, fibrose cística, depressão, dermatite, diabetes, distonia, distúrbios alimentares, eczema, epilepsia, febre, fibromialgia, gripe, infecção fúngica, distúrbios gastrointestinais, glaucoma, glioma, doença de Graves, hepatite por doenças
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    11/11 cardíacas, herpes, Doença de Huntington, hipertensão, impotência, incontinência, mortalidade infantil, inflamação, doença inflamatória intestinal (Dll), insônia, fibrose hepática, doença de vaca louca doença, menopausa, distúrbios metabólicos, enxaqueca, enjoo, MRSA, esclerose múltipla (EM), distrofia muscular, lesões mucosas, síndrome de Nail-Patella, náuseas e vômitos associados à quimioterapia antineoplásica, neuroinflamação, dependência à nicotina, obesidade, transtorno obsessivo compulsivo (TOC), osteoporose, osteopenia, dor, pancreatite, transtorno de pânico, doença de Parkinson, doença periodontal, neuropatia periférica, dor do membro fantasma, alergia a hera venenosa, síndrome pré-menstrual (TPM), miopatia miotônica proximal, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) psoríase, doença de Raynaud, síndrome das pernas inquietas, esquizofrenia, esclerodermia, choque séptico (cobreiro), doença falciforme, convulsões, apneia do sono, distúrbios do sono, lesões da coluna vertebral, estresse, gagueira, disfunção temporomandibular (ATM), cefaleias tensional, zumbido, síndrome de Tourette, memórias traumáticas, caquexia ou síndrome de abstinência.
  71. 71. Método, de acordo com a reivindicação 70, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz da composição compreende o aminoácido graxo A/-acilado ou seu sal em uma dose de uma a cem vezes a dose da matéria vegetal.
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