KR20190103302A - 의약 화합물 및 영양 보충제 - Google Patents

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안드레아 레온-베이
그레고리 웨스너
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리셉터 홀딩스, 인크.
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Abstract

다양한 담체 조합물 중 합성 칸나비노이드 의약 화합물 또는 영양 보조제가 기재되어 있다. 담체는 N-아실화된 지방 아미노산, 침투 증강제, 및/또는 다양한 다른 유익한 담체를 포함할 수 있다. 합성 칸나비노이드 조성물/담체 조합물은 투여 유익을 창출할 수 있다.

Description

의약 화합물 및 영양 보충제
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 1월 3일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/441,908호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 마치 본 명세서에 완전히 기술된 것처럼 이의 전문이 참고로 본 명세서에 원용된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 각종 담체 조합물 중에서 합성 칸나비노이드를 제공한다. 담체는 N-아실화된 지방 아미노산, 침투 증강제, 및/또는 다양한 다른 유익한 담체를 포함할 수 있다. 합성 칸나비노이드 및 담체를 포함하는 조성물은 투여 유익을 창출할 수 있다.
칸나비노이드(cannabinoid)는 칸나비노이드 수용체와 상호작용하고 이를 활성화시키는 다양한 부류의 화합물이다. 세가지 부류의 칸나비노이드가 있다: 1) 인간 및 기타 동물에 의해 체내에서 자연적으로 생산된 엔도칸나비노이드, 2) 식물에 의해 생산된 파이토칸나비노이드, 및 3) 화학적으로 생산된 칸나비노이드인 합성 칸나비노이드. 합성 칸나비노이드는 자연에서 발견되는 칸나비노이드와 동일할 수 있거나, 또는 자연에서 존재하지 않는 화합물일 수 있다.
엔도칸나비노이드는 내인성 칸나비노이드 및 칸나비노이드 수용체라 지칭되는 엔도칸나비노이드 시스템의 일부이다. 칸나비노이드 수용체는, 뇌 세포 및 면역 세포를 비롯한 각종 세포 유형으로 발현된다. 엔도칸나비노이드의 예는 아난다마이드이고, 이것은 칸나비노이드 수용체와 상호작용하고 기아, 자극 및 쾌감의 감각을 조절하는 것과 연루되는 지방산 신경전달물질이다.
파이토칸나비노이드는 각종 유형의 식물에 의해 생산되지만, 가장 잘 알려진 칸나비노이드-생산 식물은 칸나비스(Cannabis)이다. 칸나비스 사티바(Cannabis sativa)는 칸나비스 속(Cannabis genus)의 식물의 예이다. 칸나비스 속의 다른 식물은 칸나비스 인디카(Cannabis indica) 및 칸나비스 루데랄리스(Cannabis ruderalis)를 포함한다. 칸나비스 사티바와 칸나비스 인디카 간의 하이브리드는 공통이다.
칸나비스 식물은 100종 초과의 칸나비노이드를 생산하며, 이들 중 다수는 공지된 치료 잠재성을 갖는다. 칸나비스에 의해 생산된 가장 잘 알려진 칸나비노이드는 (-)-트랜스-델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC, Δ9-THC), 칸나비디올(CBD) 및 칸나비놀을 포함한다. 칸나비스 식물에서 발견된 기타 칸나비노이드는 칸나비게롤, 칸나비디바린, 테트라하이드로칸나비바린 및 칸나비크로멘을 포함한다.
칸나비스 이외의 식물은 칸나비노이드를 생산하는 것으로 알려져 있다. 이러한 식물의 예는 에키나세아 퍼퓨리아(Echinacea purpurea), 에키나세아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia), 아멜라 올레라시아(Acmella oleracea), 헬리크리섬 움브라쿨리게룸(Helichrysum umbraculigerum) 및 라둘라 마지나타(Radula marginata)를 포함한다. 에키나세아로부터 단리된 칸나비노이드는 친지성 알크아마이드(알킬아마이드)를 포함한다. 25종 초과의 상이한 알킬아마이드가 확인되었다. 이들은 시스/트랜스 이성질체인 도데카-2E,4E,8Z,10E/Z-테트라에논산 아이소부틸아마이드를 포함한다.
칸나비스의 일차 정신활성 화합물인 THC는, 가장 광범위하게 연구된 칸나비노이드이고 잘-확립된 건강 유익을 갖는다. THC는 약제학적 약물명인 드로나비놀 하에 처방되며, HIV- 및 AIDS-관련 중량 손실을 위하여 그리고 화학요법-유도된 구역질 및 구토를 위한 식욕 자극제로서 사용하기 위하여 FDA 승인되어 있다. THC의 많은 다른 의학 용도가 조사 중에 있고, 연구는 THC가 항종양 활성(Guzman M, Nat Rev Cancer. 2003. 3:745-55), 항염증 효과(Gaiffal E, et al. Allergy. 2013. 68(8): 994-1000), 및 진통 효과(Pharm. J. 259, 104, 1997 및 Pharm. Sci. 3, 546, 1997)를 지니는 것을 나타낸다.
THC는 중추 교감신경흥분 활성을 비롯하여 중추 신경계(CNS)에 대한 복합적 효과를 나타낸다. THC는 기분, 인지, 기억 및 지각에 대해 효과를 나타낸다. 이들 효과는 투약량 관련된 것으로 나타난다. 경구 투여 후, THC는 0.5 내지 1시간의 작용 개시 및 2 내지 4시간의 피크 효과를 갖는다. 정신활성 효과에 대한 작용 지속기간은 4 내지 6시간이지만, 식욕자극 효과는 투여 후 24시간 이상 지속될 수 있다. THC는 단일 경구 용량 후에 거의 완전히 흡수된다(90 내지 95%). 그러나, 초회 통과 간 대사 및 높은 지방 용해도의 병용 효과로 인해, 투여된 투약량의 단지 10 내지 20%가 전신 순환에 도달한다.
자연에서 발견되지 않는 합성 칸나비노이드인 나빌론(nabilone)은, 많은 의약 용도를 갖는 다른 칸나비노이드이다. THC와 구조적으로 매우 유사한 나빌론은, 구토방지제 및 항불안제인 것으로 보고되었고, 또한 다발성 경화증(MS), 말초신경병증 및 척추 손상과 같은 각종 병인론의 통증을 치료하는데 유용하다(Lancet, 1995, 345, 579, Pharm. J. 259, 104, 1997; Baker & Pryce, Expert Opin Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):561-7).
잘-문서화된 건강 유익을 가진 다른 칸나비노이드는 CBD이다. THC와 대조적으로, CBD는 정신활성 효과를 발휘하지 못한다. CBD는 항우울 효과(Zanelati T, et al. Journal of Pharmacology. 2010. 159(1):122-8;), 항불안 효과(Resstel BM, et al. Br J Pharmacol. 2009. 156(1):181-188), 항염증 효과(Vuolo F, et al. Mediators of Inflammation. 2015. 538670), 및 신경보호 효과(Campos AC, et al. Pharmacol Res. 2016. 112:119-127)를 갖는 것으로 보고되어 있다.
CBD 및 THC를 포함하는 조성물은 또한 건강 유익을 가질 수 있다. 나빅시몰스(Nabiximols)는 CDB:THC의 1:1비를 함유하는 칸나비스 추출물이며, Sativex®(GW Pharmaceuticals plc, 영국 윌트셔 소재)로서 상업적으로 입수 가능하다. 나빅시몰스는 다발성 경화증 환자에서 뇌성마비(근육 경련 및 뻣뻣함)을 치료하는데 사용된다.
칸나비노이드를 위한 추가의 용도는 중독(De Vries, et al., Psychopharmacology (Berl). 2003 Jul;168(1-2):164-9); ADHD(O'Connell and Chι, Harm Reduction Journal. 2007; 4:16); 알코올중독(Basavarajappa & Hungund,Alcohol. 2005 Jan-Feb;40(1):15-24); 알츠하이머병(Eubanks et al., Mol Pharm. 2006 Nov-Dec;3(6):773-7); 근위축 측삭 경화증(ALS)(Raman et al., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2004 Mar;5(1):33-9); 불안증(The British Journal of Psychiatry Feb 2001, 178 (2) 107-115); 천식(Tashkin et al., American Review of Respiratory Disease, 1975; 112, 377); 자가-면역 질환(Lyman et al., J Neuroimmunol. 1989 Jun;23(1):73-81); 박테리아 감염(Nissen et al., Fitoterapia. 2010 Jul;81(5):413-9); 골 손실(Bab et al., Ann Med. 2009;41(8):560-7); 뇌 손상/뇌졸중(Shohami et al., Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1402-10); 암(Guindon & Hohmann, Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1447-63); 심장 질환(Walsh et al., Br J Pharmacol. 2010 Jul;160(5):1234-42); 헌팅턴병(Lastres-Becker et al., J Neurochem. 2003 Mar;84(5):1097-109); 염증(AAPS J. 2009 Mar; 11(1): 109-119); 피킨슨병(Sieradzan et al., Neurology. 2001 Dec 11;57(11):2108-11); 및 건선(Trends Pharmacol Sci. 2009 Aug; 30(8): 411-420)의 치료를 포함한다.
칸나비노이드를 위한 추가의 문서화된 용도는 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 광장공포증, 강직증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 죽상동맥경화증, 자폐증, 조울증, 혈액 장애, 악액질, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브즈병, 간염, 헤르페스, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증성 장질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경기, 편두통, 멀미, MRSA, 근이영양증, 손톱 슬개골 증후군, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 췌장염, 공황 장애, 치주 질환, 환상 사지 통증, 덩굴 옻나무 알레르기, 생리전 증후군(PMS), 근위성 근긴장 근육병증, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진), 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 및 금단 증후군의 치료를 포함한다.
본 개시내용은 각종 담체 조합물에서 합성 의약 화합물 또는 영양 보조제를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에 있어서, 조성물은 1종 이상의 합성 칸나비노이드 및 1종 이상의 담체를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 담체는 N-아실화된 지방 아미노산, 흡수 증강제, 및/또는 다양한 다른 유리한 담체, 예컨대, 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 및 담즙산염을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은, 예를 들어, 1 내지 50개의 탄소 원자를 포함하는, 선형, 분지형, 환형, 이환형 또는 방향족일 수 있다.
본 명세서에서 제공된 조성물은, 각종 병태에서 치료적 또는 영양적 유효량으로 각종 투여 유익을 창출할 수 있다. 예시적인 투여 유익은 흡수 증가, 생체이용성 증가, 더 신속한 작용 개시, 더 높은 피크 농도, 더 신속한 피크 농도까지의 시간, 주관적 치료 효능의 증가, 객관적 치료 효능의 증가, 맛의 개선 및 구강촉감의 개선을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 하나 이상의 투여 유익은 용량 스케줄과의 순응성을 증가시킬 수 있다.
도 1a 및 도 1b는, 수-용해도와 SNAC의 분자 흡수 개선 능력 사이의 확립된 상관관계를 나타낸다. 도 1a는, 크로몰린, 비타민 B12, 아토르바스타틴, 및 이반드로네이트와 각각의 분자의 수용해도를 함께 플롯팅하여 나타낸, SNAC로부터의 다중 개선을 나타낸 것이다. 플롯팅된 데이터는 대수 추세선에 대한 두드러진 적합화를 나타내고(R2=0.998), 이는 각각의 수용해도와 SNAC가 흡수를 개선시키는 정도 사이의 대수 관계를 나타낸다. 분자의 수용해도가 증가함에 따라서, 이의 흡수를 증대시키는 SNAC의 능력도 또한 증가한다. 도 1b는, 도 1a로부터 유래된 대수 추세선에 따른 헤파린, 아사이클로비어, rhGH, PTH, MT-II, GLP-1, 칼시토닌, yy 펩타이드, 및 THC의 수용해도를 플롯팅한 것이다.
도 2는 합성적으로 유도될 수 있는 칸나비노이드(THC, 나빌론, CBD, 7-OH-CBD, CBDV, 7-OHCBDV, 및 화학식 I 내지 XVI)의 예시적인 구조를 제공한다.
도 3은 화합물 I 내지 XXXV의 개질된 아미노산을 제공한다.
도 4는 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r) 및 (s)의 지방산 아미노산; 또는 이의 염 또는 유리산 형태를 제공하되, 여기서, R1은 5 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이고, R2는 H(즉, 수소) 또는 CH3(즉, 메틸기)이며, R3은 H이고, R4는 (CH2)3기를 통해서 R2에 공유 부착되거나 아미노산 곁사슬이다.
도 5a 및 도 5b는 경구 투여된 칸나비스/N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC) 제형 및 칸나비스(SNAC 무함유) 제형의 작용의 개시 및 지속기간을 비교한 연구의 평균 결과를 제공한다. 도 5a는, 결과의 막대 그래프를 제공하되, SNAC 제형 결과가 흑색 막대로 묘사되고, SNAC 없는 제형의 결과가 백색 막대로 묘사된다. 도 5b는 결과의 선 그래프를 제공하되, SNAC 제형 결과가 원으로 묘사되고, SNAC 없는 제형의 결과가 삼각형으로 묘사된다.
도 6a 내지 도 6f는, 경구 투여된 칸나비스/N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC) 제형(암회색 막대) 및 칸나비스(SNAC 무함유, "대조군") 제형(밝은 회색 막대)의 작용의 개시 및 지속기간을 비교한 연구에서 각각의 개별 참가자에 대한 결과를 제공한다. 도 6a는 연구 참여자 번호 1("S1")에 대한 결과를 도시하고; 도 6b는 연구 참여자 번호 2("S2")에 대한 결과를 도시하며; 도 6c는 연구 참여자 번호 3("S3")에 대한 결과를 도시하고; 도 6d는 연구 참여자 번호 4("S4")에 대한 결과를 도시하며; 도 6e는 연구 참여자 번호 5("S5")에 대한 결과를 도시하고 그리고 도 6f는 연구 참여자 번호 6("S6")에 대한 결과를 도시한다.
도 7은, 높은 SNAC 투약량(200㎎, "고용량") 및 낮은 SNAC 투약량(100㎎, "저용량"), 또한 SNAC-무함유("대조군")의, 경구 투여된 칸나비노이드 제형의 작용의 강도, 지속기간 및 개시의 비교를 도시한다.
도 8은, 경구 투여된("PO") SNAC로 제형화된 칸나비노이드의 작용의 강도, 지속기간 및 개시를 흡입에 의해 투여된("INH") 칸나비노이드와 비교하여 도시한다.
도 9는 래트에 단일 경구 투여 후의 THC 및 CBD Cmax 및 AUC를 도시한다.
도 10은 래트에 단일 경구 투여 후의 THC 및 CBD Cmax(ng/㎖) 및 AUC(hr*ng/㎖)를 도시한다.
도 11은 경구 투여된 칸나비스/N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(NAC, "시험") 제형 및 칸나비스 단독(NAC 무함유, "대조군") 제형의 강도, 지속기간 및 작용 개시를 도시한다.
본 개시내용은 각종 담체 조합물 중에 1종 이상의 합성 칸나비노이드를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 약제학적 및/또는 영양학적 조성물일 수 있다. 영양학적 조성물은 영양 보조제일 수 있다. 조성물 중 합성 칸나비노이드는 치료적 유익 또는 영양학적 유익을 제공한다.
합성 칸나비노이드는 화학적으로 생산된 칸나비노이드를 포함한다. 합성 칸나비노이드는 또한 자연에서 발견되지만 화학적으로 생산되는 칸나비노이드를 포함한다. 합성 칸나비노이드는 또한 칸나비노이드의 화학적으로 생성된 유도체 및 유사체를 포함한다.
화학에서의 용어 "유도체"는 화학 반응에 의해 유사한 화합물 또는 전구체 화합물로부터 얻어진 화합물을 지칭한다.
용어 "유사체"(또한 "구조적 유사체" 또는 "화학적 유사체")는 다른 화합물과 구조적으로 유사하지만 소정의 성분, 예컨대, 원자, 작용기 또는 하위구조가 상이한 화합물을 지칭하는데 사용된다.
식물로부터 유래된 칸나비노이드의 예는 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비디올(CBD), 칸나비놀(CBN), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 아이소-THC, 칸나비엘소인(CBE), 칸나바이사이클롤(CBL), 칸나비디바린(CBDV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 칸나비시트란(CBT)을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 합성 칸나비노이드는 화학적으로 합성된 천연 칸나비노이드 및 또한 이의 유사체 및 유도체를 포함한다. 천연 칸나비노이드의 유도체는 WO 2015/198078에 개시된 칸나비노이드의 대사산물을 포함할 수 있다. 예를 들어, CBD의 대사산물은 7-OH-CBD를 포함하고, CBDV의 대사산물은 7-OH-CBDV를 포함한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
합성 칸나비노이드의 다른 예는 US 2008/0103139에 개시된 3-카바모일-2-피리돈, 및 이의 유도체 및/또는 유사체; US 2006/0293354에 개시된 피리미딘 유도체 및/또는 유사체; US 4,758,597에 개시된 카레나다이올(carenadiol) 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2013/045115에 개시된 칸나비노이드 카복실산 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2008/118414에 개시된 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2007/112399에 개시된 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2006/043260에 개시된 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2005/0123051에 개시된 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2004/050011에 개시된 덱산아비놀(dexanabinol) 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체; WO 2000/032200에 개시된 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체; US 2010/0168066에 개시된 나빌론 및 이의 유도체 및/또는 유사체; US 2003/0191069에 개시된 2-옥소퀴놀론 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체; 및 US 2011/0137040에 개시된 3,4-다이아릴-4,5-다이하이드로-(h)-피라졸-1-카복스아마이드 및 이의 유도체 및/또는 유사체를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 3-카바모일-2-피리돈 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 메틸 3-메틸-2-{[2-옥소-1-(2-옥소-에틸)-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-사이클로옥타[b]피리딘-3-카보닐]-아미노}-부티레이트; 다이메틸 2-[(1-사이클로헥실메틸-5,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-카보닐)-아미노]-석시네이트; 및 메틸 2-{[1-(3-메톡시카보니아미노-프로필)-2-옥소-1,2,5,6,7,8,9,10-옥타하이드로-사이클로옥타[b]피리딘-3-카보닐]-아미노}-2-메틸-프로피오네이트를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 피리미딘 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (I) 의 화합물인 (2-((2,4-다이클로로페닐)아미노)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복스아마이드)를 포함한다:
Figure pct00003
.
기타 피리미딘 유도체 및/또는 유사체는 2-(3-클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드; 2-페닐아미노-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-카복실산 사이클로헥실메틸-아마이드; 1-[2-(2,3-다이클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-일]-1-몰폴린-4-일-메탄온; 1-[2-(2,4-다이클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-일]-1-몰폴린-4-일-메탄온; 및 2-(3-클로로페닐아미노)-4-트라이플루오로메틸피리미딘-5-카복실산 사이클로펜틸아마이드를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 카레나다이올 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
식 중, R은 i-부틸, n-부틸 및 t-부틸과 같은 이성질체 형태를 포함한 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 특정 실시형태에 있어서, R은 C5H11 또는 1,1-다이메틸헵틸이다.
특정 실시형태에 있어서, 칸나비노이드 카복실산 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (III), (IV), (V) 또는 (VI)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
식 중,
R1은 1개의 C 원자 내지 12개의 C 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 탄화수소 잔기이고; 그리고
X+는, 더욱 추가의 작용기를 보유할 수 있는, NH4 +, 모노-, 다이- 또는 3가 금속 이온; 또는 최대 48개의 C 원자를 갖는 1차, 2차, 3차 또는 4차 유기 암모늄 이온이다.
다가 암모늄 이온의 예는 N,N-다이사이클로-헥실아민-H+ 및 N,N-다이사이클로헥실-N-에틸아민-H+를 포함한다. X+는 또한 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 가진 약제학적 활성 물질, 예를 들어, 몰핀, 메타돈(또는 이의 거울상이성질체) 또는 하이드로몰폰의 수소 양이온이다.
특정 실시형태에 있어서, 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 5-tert-부틸-8-(2-클로로페닐)-9-(4-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 8-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-tert-부틸-9-(4-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 5-fert-부틸-9-(4-클로로페닐)-8-(2-메틸페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 9-(4-브로모페닐)-5-tert-부틸-8-(2-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘-3(2H)-온; 및 5-tert-부틸-8-(2-클로로페닐)-9-(4-클로로페닐)피리도[3,2-e][1,2,4]트라이아졸로[4,3-c]피리미딘을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 및 이의 유사체 및/또는 유도체는 하기 화학식 (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)을 가진 화합물을 포함한다:
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
.
특정 실시형태에 있어서, 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 특이적 입체화학을 가진 하기 화학식 (XII)를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
식 중, C-4는 S이고, C-1 및 C-5에서의 양성자는 서로에 관하여 시스이고, C-4 및 C-5에서의 양성자는 트랜스이고; 그리고
R1은 (a) O 또는 S; (b) C(R')2(여기서, R'은 각 경우에 독립적으로 수소, 사이아노, -OR", -N(R")2, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OR" 또는 C1-C6알킬-N(R")2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각 경우에 R"은 독립적으로 수소, C(O)R'", C(O)N(R'")2, C(S)R'", 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OR'", 및 C1-C6 알킬-N(R'")2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각 경우에 R'"은 독립적으로 수소 또는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는 (c) NR" 또는 N-OR"(여기서 R"은 앞서 정의된 바와 같음)이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 (a) -R", -OR", -N(R")2, -SR", -S(O)(O)NR"(여기서 각 경우에 R"은 앞서 정의된 바와 같음); (b) -S(O)Rb, -S(O)(O)Rb(여기서 Rb는 수소, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, C1-C6알킬-OR" 및 C1-C6알킬-N(R")2로 이루어진 군으로부터 선택됨(여기서 R"은 앞서 정의된 바와 같음)); 또는 (c) -C(O)OH, -S(O)(O)ORe, 또는 -P(O)(ORe)2로 종결된 -OC(O)OH, -OS(O)(O)ORe, -OP(O)(ORe)2, -ORd 또는 -OC(O)-Rd 사슬(여기서 Rd는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고 그리고 Re는 각 경우에 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd는 앞서 정의된 바와 같음)이고; 그리고
R4는 (a) R(여기서 R은 수소, 할로겐, OR'", OC(O)R'", C(O)OR'", C(O)R'", OC(O)OR'", CN, N(R'")2, NC(O)R'", NC(O)OR'", C(O)N(R"')2, NC(O)N(R"')2, 및 SR'"으로 이루어진 군으로부터 선택됨(각 경우에 R'"은 앞서 정의된 바와 같음)); (b) 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C12 알킬-R(여기서 R은 앞서 정의된 바와 같음); (c) R에 의해 임의의 위치에서 더 치환될 수 있는 방향족 고리(여기서 R은 앞서 정의된 바와 같음); 또는 (d) (c)에서 정의된 바와 같이 더 치환될 수 있는 방향족 고리에 의해 선택적으로 종결된 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 환형 C1-C12 알킬이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00014
식 중,
R1은 (a) 7 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬 사슬; (b) -O-R3(여기서 R3은 하나의 페닐기로 선택적으로 치환된 5 내지 9개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬 사슬임); 또는 (c) -(CH2)n-O-R4(여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, 그리고 R4는 1 내지 5개의 탄소 원자의 직선형 알킬 사슬임)이고; 그리고
R2는 10 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 비환형 터페노이드이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함하되, 여기서 R1 및 R2는 다음과 같다:
R1은 1개의 메틸기로 선택적으로 치환된, 5 내지 8개의 탄소 원자의 직선형 알킬 사슬이고; 그리고
R2는, 하나의 -OH로 선택적으로 치환된 게라닐, 및 하나의 -OH로 선택적으로 치환된 파네실이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함하되, 여기서:
R1은 (a) 7 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬 사슬; (b) 하나의 페닐기로 선택적으로 치환된, 5 내지 9개의 탄소 원자의 -O-R3(여기서 R3은 하나의 페닐기로 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 알킬 사슬임); 또는 (c) -(CH2)n-O-R4(여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, R4는 1 내지 5개의 탄소 원자의 직선형 알킬 사슬임)이고; 그리고
R2는 10 내지 30개의 탄소 원자를 포함하는 비환형 터페노이드이되; 단, R1이 아이소노닐인 경우, R2는 게라닐이 아니다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)을 갖는 화합물을 포함하되, 여기서 R1은 (a) 7 내지 12개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬; (b) -O-R3의 기(여기서 R3은 5 내지 9개의 탄소 원자의 직선형 또는 분지형 알킬, 또는 페닐기에 의해 말단 탄소 원자로 치환된 직선형 또는 분지형 알킬임); 또는 (c) 기 -(CH2)n-O-알킬(여기서 n은 1 내지 7의 정수이고, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유함)이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)의 화합물을 포함하되, 여기서 R2는 비환형 터페노이드 탄소 사슬, 예컨대, 게라닐, 파네실, 및 관련된 비환형 터펜 및 이들의 이성질체뿐만 아니라 기타 비환형 파라핀성 또는 올레핀성 탄소 사슬이다.
특정 실시형태에 있어서, 레졸시놀 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 화학식 (XIII)의 화합물을 포함하되, 여기서 R1은 다이메틸헵틸이고 R2는 게라닐이다.
특정 실시형태에 있어서, 덱산아비놀 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XIV):
Figure pct00015
를 갖고 그리고 (3S, 4S) 입체 배치를 갖고 (3R,4R) 거울상 이성질체에 비해서 적어도 99.90%의 거울상이성질체 과잉으로 있는, 높은 거울상이성질체 순도의 화합물을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XV)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00016
식 중,
X는 C = O 및 NH로 이루어진 군 중 하나이고, Y는 그 군 중 다른 하나이다. 다른 방식으로 표현하면, X는 C = O일 수 있고 Y는 NH일 수 있거나, 또는 Y는 C = O일 수 있고 X는 NH일 수 있지만, X와 Y 둘 다는 동일한 기가 아닐 수 있다.
R1은 H 또는 알킬기이다. 특정 실시형태에 있어서, R1은 H, CH3, 또는 (CH3)2이고;
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일 또는 알킨일기이다. 특정 실시형태에 있어서, R2는 CH(R) CH2Z, CH2CH(R)Z, 또는 CH(R)(CH2)nCH2Z이고; R은 H, CH, CH3, CHCH, CH2CF3, 또는 (CH3)2이며; Z는 H, 할로겐, N3, NCS, 또는 OH이고; 그리고 n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알킬아릴, O-알킬, O-알킬아릴, 환형 및 복소환형 기이다. O-알킬 및 O-알킬아릴은 아난다마이드 부분 상의 탄소 원자와 치환기 사이에 산소 원자가 개재된 기를 지칭한다. 이러한 R3기의 예는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 알킬사이클로헥실, 알킬사이클로펜틸, 피페리딘일, 몰폴린일 및 피리딘일을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, R3은 n-C5H10Z', n-C6H12Z', n-C7H14Z', 또는 1',1'-C(CH3)2(CH2)5 CH2Z'이고; Z'은 H, 할로겐, CN, N3, NCS 또는 OH이다.
특정 실시형태에 있어서, 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XVI)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
식 중,
Y는 C = O 및 NH로 이루어진 군 중 하나이고 X는 그 군 중 다른 하나이다.
R1은 H 또는 알킬기이다. 특정 실시형태에 있어서, R1은 H, CH3, 또는 (CH3)2이다.
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, O-알킬, 환형, 다환형 또는 복소환형 기이다. 특정 실시형태에 있어서, R2는
Figure pct00018
;
CH=CH2, CH=C(CH3)2, C≡CH, CH2OCH3, CH(R)(CH2)nCH2Z, 또는 CH2CH(R)(CH2)nZ이고; R은 H, CH3 또는 (CH3)2이며; Z는 H, 할로겐, N3, NCS, OH 또는 OAc이고; 그리고 n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 알킬아릴, O-알킬, O-알킬아릴, 환형 또는 복소환형 기이다. 특정 실시형태에 있어서 R3은 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 알킬사이클로헥실, 알킬사이클로펜틸, 피페리딘일, 몰폴린일 및 피리딘일을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, R3은 n-C5H10Z', n-C6H12Z', n-C7H14Z' 또는 1',1'-C(CH3)2CH2)5 CH2Z'이고; Z'은 H, 할로겐, CN, N3, NCS 또는 OH이다.
특정 실시형태에 있어서, 나빌론 및 이의 유도체 및/또는 유사체는 하기 화학식 (XVII)을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00019
식 중,
R1 내지 R36은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 나빌론 유도체 및/또는 유사체는, R1 내지 R36 중 적어도 하나가 중수소를 포함하는 화합물을 지칭할 수 있다. 나빌론의 화학 구조에 대해서는, 도 1을 참조한다.
합성 칸나비노이드는 의약 화합물일 수 있고/있거나 영양 보조제와 조합하여 제공될 수 있다. 합성 칸나비노이드는 배경기술 란에 기재된 것과 같은 병태를 치료하기 위한 치료적 유효량으로 제공된다. 영양 보조제와 조합하여 합성 칸나비노이드는 고전적인 영양 결핍 질환에 관련된 유익을 주장하고; 보충물이 인간 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치도록 어떻게 의도되었는지를 기술하며; 보충물이 이러한 구조 또는 기능을 유지하도록 작용하는 문서화된 기전을 특징으로 하고; 그리고/또는 생성물의 소비와 일반적으로 잘 연관된 것을 기술한다. 특정 실시형태에 있어서, 영양 보조제는 특정 질환 또는 질환의 부류를 진단, 완화, 치료, 치유 또는 예방하도록 주장되지 않을 수도 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 조성물은 담체, 예컨대, 개질된 아미노산, 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜, 또는 담즙산염을 포함한다. 아미노산은 적어도 하나의 유리 아민기를 갖는 임의의 카복실산이고, 이는 천연, 비-천연 및 합성 아미노산을 포함한다. 폴리 아미노산은, 연결될 수 있는 다른 기에 의해 형성된 결합, 예를 들어 에스터, 무수물, 또는 무수물 연결에 의해 연결된 둘 이상의 아미노산 또는 펩타이드이다. 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 연결된 둘 이상의 아미노산이다. 펩타이드는 2개의 아미노산을 갖는 다이펩타이드로부터 수백개의 아미노산을 갖는 폴리펩타이드까지 길이가 다양할 수 있다. 문헌[Chambers Biological Dictionary, editor Peter M. B. Walker, Cambridge, England:Chambers Cambridge, 1989, page 215] 참조. 다이-펩타이드, 트라이-펩타이드, 테트라-펩타이드, 및 펜타-펩타이드가 사용될 수도 있다.
개질된 아미노산인 담체는 아실화된 지방산 아미노산(FA-aa) 또는 이의 염을 포함하고, 이들은 전형적으로 아미노산 또는 이의 에스터를 아실화 또는 설폰화에 의해 개질함으로써 제조된다. 아실화된 지방산 아미노산은 N-아실화된 FA-aa 또는 그의 알파 아미노기에서 지방산으로 아실화된 아미노산을 포함한다.
예시적인 N-아실화된 지방 아미노산 염은 나트륨 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴레이트(SNAC)를 포함한다. SNAC에 대한 다른 명칭은 나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 모노나트륨 8-(N-살리실로일아미노) 옥타노에이트, N-(살리실로일)-8-아미노옥탄산 모노나트륨염, 모노나트륨 N-{8-(2-하이드록시벤조일)아미노}옥타노에이트, 또는 나트륨 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트를 포함한다. SNAC를 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00020
SNAC의 염이 또한 담체로서 사용될 수도 있다.
SNAC의 다른 형태는 하기를 포함한다:
Figure pct00021
여기서, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온, 또는 유기 양이온이다. 1가 양이온의 예는 나트륨 및 칼륨을 포함한다. 2가 양이온의 예는 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 유기 양이온의 예는 암모늄 및 테트라메틸암모늄을 포함한다.
예시적인 개질된 아미노산, 예컨대, N-아실화된 FA-aa는, 화합물 I 내지 XXXV로서 제공된다(도 3 참조). 이들 화합물 및 다른 N-아실화된 FA-aa의 염이 담체로서 사용될 수도 있다.
많은 화합물이 본 개시내용에 기초하여 당업자의 기술 내의 방법에 의해 아미노산으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 내지 Ⅶ은 아미노부티르산으로부터 유래된다. 화합물 Ⅷ 내지 X 및 XXXI 내지 XXIIV는 아미노카프로산으로부터 유래된다. 화합물 XI 내지 XXVI 및 XXXV는 아미노카브릴산으로부터 유래된다. 예를 들어, 상기 개질된 아미노산 화합물은, 단일 아미노산을, 아미노산 중에 존재하는 유리 아미노 잔기와 반응하여 아마이드를 형성하는 적절한 개질제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 보호기를 사용하여 원치않는 부반응을 피할 수 있다.
아미노산을 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 알칼리 수용액 중에 용해시키고, 5℃ 내지 70℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서, 1시간 내지 4시간, 바람직하게는 2.5시간의 기간 동안 가열할 수 있다. 아미노산 중의 NH2기 1 당량당 알칼리의 사용량은 일반적으로 1.25 내지 3 m㏖, 바람직하게는 NH2 1 당량당 1.5 내지 2.25 m㏖이다. 용액의 pH는 일반적으로 8 내지 13의 범위, 바람직하게는 10 내지 12의 범위이다.
그 후, 적절한 아미노산 개질제를 교반하며 아미노산 용액에 첨가한다. 혼합물의 온도를 일반적으로 5℃ 내지 70℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 범위의 온도에서, 1 내지 4시간의 범위의 기간 동안 유지한다. 아미노산의 양에 대한 아미노산 개질제의 사용량은, 아미노산 중의 총 유리 NH2의 몰수를 기준으로 한 것이다. 일반적으로, 아미노산 개질제는, 아미노산 중의 총 NH2기 1 당량당, 0.5 내지 2.5 몰 당량, 바람직하게는 0.75 내지 1.25 당량의 범위의 양으로 사용된다.
pH가 2 내지 3에 도달할 때까지, 혼합물의 pH를 적합한 산, 예를 들어, 농축된 염산으로 조정함으로써 반응을 중지시킨다. 혼합물을 실온에서 정치시켜 분리하여, 투명한 상부층 및 백색 또는 회백색 침전물을 형성한다. 상부층을 폐기하고, 여과 또는 경사분리(decantation)에 의해 저부층으로부터 개질된 아미노산을 수집한다. 이어서, 미정제 개질된 아미노산을 9 내지 13, 바람직하게는 11 내지 13의 범위의 pH에서 수중에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 건조시킨다. 개질된 아미노산의 수율은 일반적으로 30 내지 60%의 범위, 또한 통상적으로는 45%이다.
요망되는 경우, 예를 들어 아미노산 화합물의 벤질, 메틸, 또는 에틸 에스터와 같은 아미노산 에스터를 사용하여, 개질된 아미노산을 제조할 수 있다. 적합한 유기 용매, 예컨대, 다이메틸폼아마이드, 피리딘, 또는 테트라하이드로퓨란 중에 용해된 아미노산 에스터를 5℃ 내지 70℃의 범위, 바람직하게는 25℃의 온도에서, 7 내지 24시간의 범위의 기간 동안 적절한 아미노산 개질제와 반응시킬 수 있다. 아미노산 에스터에 대한 아미노산 개질제의 사용량은, 아미노산에 대해 위에서 기재된 것과 동일하다. 이 반응은, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기와 함께 또는 염기 없이 수행될 수 있다.
그 후, 반응 용매를 음압 하에 제거하고, 개질된 아미노산 에스터를, 50℃ 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 70℃의 온도에서, 에스터기를 가수분해시키고 유리 카복실기를 갖는 개질된 아미노산을 형성하기에 충분한 기간 동안, 적합한 알칼리 용액, 예를 들어 1N 수산화나트륨으로 가수분해시킴으로써 에스터 작용기를 제거한다. 이어서, 가수분해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 예를 들어, 수성 25% 염산 용액으로, 2 내지 2.5 범위의 pH로 산성화시킨다. 개질된 아미노산이 용액으로부터 침전되고, 이를 통상적 수단, 예컨대, 여과 또는 경사분리에 의해 회수한다. 벤질 에스터는 전이 금속 촉매를 사용한 유기 용매 중에서의 수소화에 의해 제거할 수 있다.
개질된 아미노산은 재결정화에 의해 또는 고체 칼럼 지지체 상에서의 분별분리에 의해 정제시킬 수 있다. 적합한 재결정화 용매 시스템은 아세토나이트릴, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란을 포함한다. 분별분리는, 이동 상으로서 메탄올/n-프로판올 혼합물을 사용하여 적합한 고체 칼럼 지지체, 예컨대, 알루미나 상에서; 이동 상으로서 트라이플루오로아세트산/아세토나이트릴 혼합물을 사용하여 역상 칼럼 지지체 상에서; 또한 이동 상으로서 물을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 수행할 수 있다. 음이온 교환 크로마토그래피가 수행되는 경우, 바람직하게는 후속되는 0 내지 500mM 염화나트륨 구배가 사용된다.
특정 실시형태에 있어서, 하기 화학식을 갖는 개질된 아미노산:
Figure pct00022
(여기서, Y는
Figure pct00023
또는 SO2이고;
R1은 C3-C24 알킬렌, C2-C20 알켄일렌, C2-C20 알킨일렌, 사이클로알킬렌 또는 방향족, 예컨대, 아릴렌이며;
R2는 수소, C1-C4 알킬 또는 C2-C4 알켄일이고;
R3은 C1-C7 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 아릴, 티에닐, 피롤로 또는 피리딜이며,
R3은 선택적으로 하나 이상의 C1-C5 알킬기, C2-C4 알켄일기, F, Cl, OH, OR1, SO2, COOH, COOR1 또는 SO3H로 치환됨)
은, 수중에서, 그리고 화학식
Figure pct00024
를 갖는 염기 락탐의 존재 하에, 화학식 R3 --Y--X(여기서, Y, R1, R2, 및 R3은 상기와 같고, X는 이탈기임)를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 화학식에 나타낸 바와 같은 락탐은, 예를 들어, 문헌[Olah et al., Synthesis, 537-538 (1979)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 개질된 아미노산은 또한, 그의 알파 아미노기에서 지방산으로 아실화된 아미노산을 포함하고, 이는 일반 화학식 A-X로 표시될 수 있으며, 여기서, A는 알파-아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산이다. 아미노산은 양이온성 및 비-양이온성 아미노산을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서 용어 "비-양이온성 아미노산"은 비-극성 소수성 아미노산, 극성 비-대전된 아미노산, 및 극성 산성 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서 본 명세서에서 사용되는 "비-양이온성 아미노산"은 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 이소류신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 트립토판(Trp), 메티오닌(Met), 프롤린(Pro), 사르코신, 글리신(Gly), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 시스테인(Cys), 티로신(Tyr), 아스파라긴(Asn), 및 글루타민(Gln), 아스파르트산(Asp) 및 글루탐산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 비-극성 소수성 아미노산의 알파 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 일반 화학식 A-X(여기서, A는 비-극성 소수성 아미노산의 아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산임)로 표시될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 "비-극성 소수성 아미노산"은 당업자에 의해 사용되는 아미노산의 범주화를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 용어 "비-극성 소수성 아미노산"은 알라닌(Ala), 발린(Val), 류신(Leu), 아이소류신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 트립토판(Trp), 메티오닌(Met), 프롤린(Pro) 및 사르코신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 극성 비-대전된 아미노산의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 일반 화학식 A-X(여기서, A는 극성 비-대전된 아미노산의 아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산임)로 표시될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "극성 비-대전된 아미노산"은 당업자에 의해 사용되는 아미노산의 범주화를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 용어 "극성 비-대전된 아미노산"은 글리신(Gly), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 시스테인(Cys), 티오신(Tyr), 아스파라긴(Asn), 및 글루타민(Gln)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 극성 산성 아미노산의 아미노산 잔기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 일반 화학식 A-X(여기서, A는 극성 산성 아미노산의 아미노산 잔기이고, X는 아실화에 의해 A의 알파-아미노기에 부착된 지방산임)로 표시될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "극성 산성 아미노산"은 당업자에 의해 사용되는 아미노산의 범주화를 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 용어 "극성 산성 아미노산"은 아스파르트산(Asp) 및 글루탐산(Glu)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 아미노산 잔기는 유전 암호에 의해 암호화되지 않는 아미노산의 아미노산 잔기를 포함한다. 아실화에 의한 아미노산의 개질은, 아미노산의 유리 알파-아미노기와 반응하는 당업계에 공지된 아실화제를 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 알파-아미노산 또는 알파-아미노산 잔기는 달리 언급되지 않는 한 L-형태로 존재한다.
특정 실시형태에 있어서, 아미노산 잔기는 유리산 형태 및/또는 이의 염, 예컨대, 이의 나트륨(Na+)염으로 존재한다.
아실화된 FA-aa의 예시적인 실시형태는 하기 일반적 Fa-aa 화학식 I 또는 이의 염으로 표시될 수 있다:
Figure pct00025
식 중, R1은 5 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 아릴기이고; R2는 H(즉, 수소), CH3(즉, 메틸기)이거나, 또는 (CH2)3기에 의해 R4에 공유 부착되고; R3은 H이거나 또는 존재하지 않고; R4는 아미노산 곁사슬이거나, 또는 (CH2)3기를 통해서 R2에 공유 부착된다.
FA-aa는 5 내지 19개의 탄소 원자로 이루어진 치환된 또는 비치환된 알킬기를 포함하는 지방산으로 아실화될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 5 내지 17개의 탄소 원자로 이루어진다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 5 내지 15개의 탄소 원자로 이루어진다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 5 내지 13개의 탄소 원자로 이루어진다. 특정 실시형태에 있어서, 알킬기는 6개의 탄소 원자로 이루어진다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 장내 pH값에서, 특히 pH 5.5 내지 8.0의 범위, 예컨대, pH 6.5 내지 7.0의 범위에서 가용성이다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 pH 9.0 미만에서 가용성이다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 5㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 10㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 20㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 30㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 40㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 50㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 60㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 70㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 80㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 90㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 적어도 100㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 FA-aa의 pKa 1 단위 초과 또는 미만의 pH값에서 수용액 중에서 측정된다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 pH 8에서 수용액 중에서 측정된다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 FA-aa의 pl 1 단위 초과 또는 미만의 pH값에서 수용액 중에서 측정된다. 특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa의 용해도는 37℃에서 FA-aa의 pl 1 단위 초과 또는 미만의 pH값에서 수용액 중에서 측정되고, 여기서 상기 FA-aa는 반대 전하를 갖는 둘 이상의 이온화가능기를 갖는다. 특정 실시형태에 있어서, FA-aa의 용해도는 37℃에서 pH 8.0에서 수성 50mM 인산나트륨 완충제 중에서 측정된다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) 및 (r)(여기서, R1은 5 내지 19개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이고, R2는 H(즉, 수소) 또는 CH3(즉, 메틸기)이고, R3은 H임); 또는 이의 염 또는 유리산 형태로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q) 및 (r)은 도 4에 제공되어 있다.
특정 실시형태에 있어서, 아실화된 FA-aa는 나트륨 N-도데카노일 알라니네이트, N-도데카노일-L-알라닌, 나트륨 N-도데카노일 이소류시네이트, N-도데카노일-L-이소류신, 나트륨 N-도데카노일 류시네이트, N-도데카노일-L-류신, 나트륨 N-도데카노일 메티오니네이트, N-도데카노일-L-메티오닌, 나트륨 N-도데카노일 페닐알라니네이트, N-도데카노일-L-페닐알라닌, 나트륨 N-도데카노일 프롤리네이트, N-도데카노일-L-프롤린, 나트륨 N-도데카노일 트립토파네이트, N-도데카노일-L-트립토판, 나트륨 N-도데카노일 발리네이트, N-도데카노일-L-발린, 나트륨 N-도데카노일 사르코시네이트, N-도데카노일-L-사르코신, 나트륨 N-올레오일 사르코시네이트, 나트륨 N-데실 류신, 나트륨 N-데카노일 알라니네이트, N-데카노일-L-알라닌, 나트륨 N-데카노일 류시네이트, N-데카노일-L-류신, 나트륨 N-데카노일 페닐알라니네이트, N-데카노일-L-페닐알라닌, 나트륨 N-데카노일 발리네이트, N-데카노일-L-발린, 나트륨 N-데카노일 이소류시네이트, N-데카노일-L-이소류신, 나트륨 N-데카노일 메티오니네이트, N-데카노일-L-메티오닌, 나트륨 N-데카노일 프롤리네이트, N-데카노일-L-프롤린, 나트륨 N-데카노일 트레오니네이트, N-데카노일-L-트레오닌, 나트륨 N-데카노일 트립토파네이트, N-데카노일-L-트립토판, 나트륨 N-데카노일 사르코시네이트, N-데카노일-L-사르코신, N-도데카노일 아스파라기네이트, N-도데카노일-L-아스파라긴, 나트륨 N-도데카노일 아스파르트산, N-도데카노일-L-아스파르트산, 나트륨 N-도데카노일 시스테이네이트, N-도데카노일-L-시스테인, 나트륨 N-도데카노일 글루타미네이트, N-도데카노일-L-글루타민, 나트륨 N-도데카노일 글리시네이트, N-도데카노일-L-글리신, 나트륨 N-도데카노일 세리네이트, N-도데카노일-L-세린, 나트륨 N-도데카노일 트레오니네이트, N-도데카노일-L-트레오닌, 나트륨 N-도데카노일 티로시네이트, N-도데카노일-L-티로신, 나트륨 N-데카노일 아스파라기네이트, N-데카노일-L-아스파라긴, 나트륨 N-데카노일 아스파르트산, N-데카노일-L-아스파르트산, 나트륨 N-데카노일 시스테이네이트, N-데카노일-L-시스테인, 나트륨 N-데카노일 글루타미네이트, N-데카노일-L-글루타민, 나트륨 N-데카노일 글리시네이트, N-데카노일-L-글리신, 나트륨 N-데카노일 세리네이트, N-데카노일-L-세린, 나트륨 N-데카노일 티로시네이트, N-데카노일-L-티로신, 나트륨 N-도데카노일 아스파라기네이트, 나트륨 N-도데카노일 글루탐산, N-도데카노일-L-글루탐산, 나트륨 N-데카노일 글루탐산, N-데카노일-L-글루탐산, 아미소프트 HS-11 P(나트륨 스테아로일 글루타메이트, 아미소프트 MS-11(나트륨 미리스토일 글루타메이트), 아미소프트 LS-11(나트륨 도데카노일 글루타메이트), 아미소프트 CS-11(나트륨 코코일 글루타메이트), 나트륨 N-코코일 글루타메이트, 아미소프트 HS-11 P, 아미소프트 HS-11 P(나트륨 N-스테아로일 글루타메이트), (나트륨 N-미리스토일 글루타메이트)),(나트륨 N-도데카노일 글루타메이트), 및 아미소프트 HS-11 P 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
이하의 아실화된 FA-aa는 상업적으로 입수 가능하다:
Figure pct00026
특정 실시형태에 있어서 용어 "지방산 N-아실화된 아미노산", "지방산 아실화된 아미노산", 또는 "아실화된 아미노산"은 본 명세서에서 호환 가능하게 사용되고, 알파-아미노기에서 지방산으로 아실화된 아미노산을 지칭한다.
특정 실시형태는 낮은 용해도, 또는 매우 낮은 용해도를 갖는 칸나비노이드를 활용한다. 특정 실시형태는 본질적으로 수 불용성인 칸나비노이드를 활용한다. 특정 실시형태에 있어서, 낮은 용해도는 물 또는 수용액 중 0.2㎎/㎖ 미만의 용해도, 또는 물 또는 수용액 중 0.1 ㎎/㎖ 미만의 용해도를 지칭할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 수용해도는 용질 1부의 용해를 위해 필요한 물의 양에 따라 미국 약전(USP 32)에 의해 하기와 같이 낮은 용해도 내지 불용성으로 정의된다: 낮은 용해도: 용질 1부의 용해를 위해 100 내지 1000부의 물이 필요; 매우 낮은 용해도: 1000 내지 10,000부의 물이 필요; 본질적으로 수 불용성: 10,000부 초과의 물이 필요. 그러나, 염기성 pH에서, SNAC 및 다른 개질된 아미노산 및 본 명세서에 기재된 FA-aa는 수용해도이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 유익은 합당하게 예측될 수 없었다.
특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은 흡수 증강제로서 작용하고, 이로써 투여 유익을 생성한다. 흡수 증강제는 위장 흡수를 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 흡수 증강제는, 흡수 증강제를 포함하지 않는 제형에 비해, 위장관 내에서의 약물의 용해도를 개선시키거나 또는 막 침투를 향상시킴으로써 약물 흡수를 개선시킬 수 있다. 흡수 증강제의 추가의 예는 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글리콜 또는 담즙산염을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은 생체이용률 증강제로서 작용한다. 생체이용률은 대상체에 의해 실제로 흡수되어 혈류에 도달하는 활성 성분의 분율을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 생체이용률 증강제는, 생체이용률 증강제를 포함하지 않는 제형에 비해, 혈류 중의 활성 성분의 분율을 증가시키거나, 또는 시간상 보다 조기에 혈류 중의 활성 성분이 검출되게 한다.
특정 실시형태에 있어서, 흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제에 의해 생성되는 추가의 투여 유익은, 흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제의 포함하는 것을 제외하고는 모든 측면에서 동일, 유사한 것에 기초한 대조군 합성 칸나비노이드 조성물 또는 경구 제형에 비해, 보다 신속한 작용 개시, 보다 높은 피크 농도, 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간, 주관적 치료 효능 증가, 및/또는 객관적 치료 효능 증가를 포함한다.
흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제(예컨대, 또한 특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산)을 활용하는 실시형태가 유리할 수 있는데, 이는 다양한 생리학적 병태를 해결하도록 디자인된 많은 경구 칸나비노이드 조성물이 지연된 작용 개시, 및 낮은 생체이용률을 특징으로 하므로 부적절하기 때문이다. 지연된 작용 개시는 신속 치료 효과를 요구하는 임상적 징후(예를 들어 통증 및 편두통)에서 도전 과제이며; 낮은 생체이용률은 환자가 대안적 투여 형태(예를 들어 스모킹, 베이핑(vaping))에 의해 요구되는 것에 비해 현저히 더 높은 투약량을 섭취할 것을 요구한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 개선된 생체이용률 및 치료 효과의 개시에 도달하기까지 시간이 더 짧은 본 명세서에서 제공되는 조성물을 포함하는 경구 제형을 제공한다.
언급된 바와 같이, 특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은 주관적 치료 개선제로서 작용한다. 주관적 치료 향상은, 대상체에 의해 지각되는, 증상의 현저한 경감을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 주관적 치료 개선제는, 주관적 치료 개선제를 포함하지 않는 제형에 비해, 증상의 경감을 증가시키거나, 또는 증상을 보다 신속하게 경감시킨다.
특정 실시형태에 있어서, N-아실화된 지방 아미노산은 객관적 치료 개선제로서 작용한다. 객관적 치료 증강은, 의료진에 의해 투여 시, 혈액 또는 타액 분석 또는 만족성의 시험에 의해 검출된 영양 결핍과 같은 임상 척도의 경감을 지칭한다. 특정 실시형태에 있어서, 객관적 치료 개선제는, 객관적 치료 개선제를 포함하지 않는 제형에 비해, 객관적 임상 척도의 경감을 증가시키거나, 또는 보다 신속하게 경감시킨다.
특정 실시형태는 합성 칸나비노이드 및 흡수 증강제 및/또는 생체이용률 증강제를 포함한다. 이들 실시형태는, 현재 입수 가능한 경구 투약 형태에 의해 섭취되는 칸나비노이드에 비해, 보다 신속한 칸나비노이드 흡수 및 보다 높은 생체이용률을 가능하게 할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 담체는, 증가된 흡수, 증가된 생체이용률, 보다 신속한 작용 개시, 보다 높은 피크 농도, 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간, 증가된 주관적 치료 효능, 및 증가된 객관적 치료 효능, 개선된 맛, 및 개선된 구강 촉감으로부터 선택된 투여 유익을 생성한다. 증가된 흡수, 증가된 생체이용률, 보다 신속한 작용 개시, 보다 높은 피크 농도, 그리고 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간과 관련된 투여 유익은 불리한 병태를 보다 신속하게 경감시킬 수 있다(예컨대, 통증의 경감). "구강 촉감"은, 경구 투약 형태의 섭취(예컨대, 씹기 또는 삼키기) 동안 사람이 경험하는 유쾌함의 맛과 관련되지 않는 측면을 지칭한다. 구강 촉감의 측면은, 조성물의 경질 및 취성(brittleness), 조성물이 쫄깃한, 껄끄러운, 오일 같은, 크림 같은, 물 같은, 점착성인, 쉽게 녹는, 떫은, 기포성(effervescent)인지 등의 여부, 조성물의 크기, 형상, 및 형태(정제, 분말, 겔 등)를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 투여 유익은 용량-의존적 투여 유익이다. 용량-의존적 투여 유익은 담체가 일정 범위의 용량, 또는 (활성 성분에 대비한) 상대적 용량의 범위 내에 있을 때 일어나는 투여 유익을 지칭할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 용량-의존적 투여 유익은, 담체가 활성 성분의 용량의 1 내지 100배 또는 1 내지 20배인 용량일 때 일어난다.
특정 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은, 1종 이상의 합성 칸나비노이드, 투여 유익을 제공하는 담체, 및 하나 이상의 부형제를 첨가하고, 혼합, 현탁, 용해, 블렌딩, 과립화, 정제화, 캡슐화, 또는 다른 투여 형태-특이적 절차의 수행한 후 패키징함으로써, 대상체로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 명확히 말하면, 담체는 투여 유익을 제공하는 데 기여한다. 부형제는 투여 유익에 기여할 수 있으나, 이것이 반드시 필요한 것은 아니다.
특정 실시형태는 경구 제형으로서 제조된 조성물을 포함한다. 예시적인 경구 제형은 캡슐, 코팅 정제, 식용물(edible), 엘릭시르, 에멀션, 겔, 젤라틴 캡슐, 과립, 검, 쥬스, 액체, 오일, 페이스트, 펠릿, 환제, 분말, 속용성 정제, 샤쉐(sachet), 반-고체, 스프레이, 용액, 현탁액, 시럽, 정제 등을 포함한다.
예시적인 부형제 부류는 결합제, 완충제, 킬레이터, 코팅제, 착색제, 착물화제, 희석제(즉, 충전제), 붕해제, 유화제, 착향제, 활택제(glidant), 윤활제, 보존제, 방출제, 계면활성제, 안정화제, 가용화제, 감미제, 증점제, 습윤제, 및 비히클을 포함한다.
결합제는 과립화에서 분말 입자의 접착을 일으키기 위해 사용되는 물질이다. 예시적인 결합제는 아카시아, 압축성 당, 젤라틴, 수크로스 및 그의 유도체, 말토덱스트린, 셀룰로스 중합체, 예컨대, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 메틸셀룰로스, 아크릴 중합체, 예컨대, 불용성 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴 공중합체, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 전분, 전호화 전분, 구아 검, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
착색제는 제형을 착색시키기 위해 경구 제형 중에 포함될 수 있다. 예시적인 착색제는 포도 껍질 추출물, 비트 레드 분말, 베타 카로텐, 아나토, 카르민, 강황, 및 파프리카를 포함한다. 추가의 착색제는 FD&C 레드 제3호, FD&C 레드 제20호, FD&C 옐로우 제6호, FD&C 블루 제2호, D&C 그린 제5호, FD&C 오렌지 제5호, D&C 레드 제8호, 카라멜, 및 산화제2철을 포함한다.
희석제는 경구 제형의 과립화를 증강시킬 수 있다. 예시적인 희석제는 미세결정 셀룰로스, 수크로스, 인산이칼슘, 전분, 락토스 및 13개 미만의 탄소 원자를 갖는 폴리올, 예컨대, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨 및 제약상 허용되는 아미노산, 예컨대, 글리신을 포함한다.
용해를 용이하게 하기 위해 경구 제형 중에 붕해제가 또한 포함될 수 있다. 침투화제 및 위킹제를 비롯한 붕해제는 물 또는 타액을 경구 제형 내로 끌어당길 수 있고, 이는 경구 제형의 내부뿐만 아니라 외부로부터의 용해를 촉진시킨다. 사용될 수 있는 이러한 붕해제, 침투화제 및/또는 위킹제는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 그의 전호화 및 변성 전분, 셀룰로스제, 예컨대, Ac-다이-졸, 몬모릴로나이트 점토, 가교 PVP, 감미제, 벤토나이트, 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 검, 예컨대, 아가감, 구아검, 로커스트 빈검, 카라야검, 펙틴검, 아라비아검, 잔탄검 및 트라가칸트검, 수성 용매에 대해 높은 친화성을 갖는 실리카, 예컨대, 콜로이드 실리카, 침전 실리카, 말토덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 중합체, 예컨대, 카르보폴, 및 셀룰로스제, 예컨대, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시오프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 경구 제형의 용해는 사용되는 비교적 작은 입자 크기의 성분을 포함시킴으로써 용이해질 수 있다.
예시적인 분산제 또는 현탁제는 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 프라가칸트, 젤라틴, 수소 첨가 식용 지방, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 솔비톨 시럽 및 합성 천연 검을 포함한다.
예시적인 유화제는 아카시아 및 레시틴을 포함한다.
착향제는 경구 제형에 기분좋은 향 및 흔히 냄새를 부여하기 위해 사용되는 천연 또는 인공 화합물이다. 예시적인 착향제는 천연 및 합성 향유, 착향 방향제, 식물, 잎, 꽃, 및 열매 및 이들의 조합으로부터의 추출물을 포함한다. 이러한 착향제는 아니세 오일, 시나몬 오일, 바닐라, 바닐린, 코코아, 초콜릿, 천연 초콜릿 향, 멘톨, 포도, 페퍼민트 오일, 윈터그린의 오일, 클로브 오일, 베이 오일, 아니세 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 삼나무 잎 오일, 넛멕의 오일, 세이지의 오일, 고편도의 오일, 카시아 오일; 시트러스 오일, 예컨대, 레몬, 오렌지, 라임 및 포도 과육 오일; 및 과실 에센스, 예컨대, 사과, 배, 복숭아, 베리, 와일드베리, 대추, 블루베리, 키위, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 및 살구를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 사용될 수 있는 착향제는 천연 베리 추출물 및 천연 혼합 베리 향, 뿐만 아니라 시트르산 및 말산을 포함한다.
활택제는 제조 동안 분말 블렌드의 유동을 개선시키고, 경구 제형 중량 변동을 최소화한다. 예시적인 활택제는 이산화규소, 콜로이드 또는 발연 실리카, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 옥수수전분, 및 활석을 포함한다.
윤활제는, 조성물 압축 동안 마찰을 감소시키는, 경구 제형에 사용되는 물질이다. 예시적인 윤활제는 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 활석, 미네랄 및 식물성 오일, 벤조산, 폴리(에틸렌 글리콜), 글리세릴 베헤네이트, 스테아릴 푸마레이트 및 라우릴황산나트륨을 포함한다.
예시적인 보존제는 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 감미제는 아스파르탐, 덱스트로스, 프룩토스, 고 프럭투스 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 모노암모늄 글리시리지네이트, 네오헤스페리딘 다이하이드로칼콘, 칼륨 아세설팜, 사카린 나트륨, 스테비아, 수크랄로스 및 수크로스를 포함한다.
특정 실시형태는 연하성(swallowable) 조성물을 포함한다. 연하성 조성물은 입안에 있을 때 쉽게 용해되지 않고, 씹힘 또는 불편감 없이 전체를 삼킬 수 있는 것들이다. 미국 특허 제5,215,754호 및 제4,374,082호에는 연하성 조성물의 제조 방법이 기재되어 있다. 특정 실시형태에 있어서, 연하성 조성물은 예리한 모서리를 포함하지 않는 형상 및 부드럽고 균일하고 실질적으로 버블이 없는 외부 코팅을 가질 수 있다.
연하성 조성물을 제조하기 위해서는, 각각의 성분을 통상의 배합 기술에 따라 적합한 담체와 긴밀한 혼합물로 조합할 수 있다. 연하성 조성물의 특정 실시형태에 있어서, 조성물의 표면은 중합체 필름으로 코팅될 수 있다. 이러한 필름 코팅은 여러 유리한 효과를 갖는다. 첫째, 이는 조성물이 입의 내부 표면에 접착하는 것을 감소시키고, 이로써 대상체가 조성물을 삼키는 능력을 증가시킨다. 둘째, 필름은 특정 성분의 불쾌한 맛을 차단하는 것을 보조할 수 있다. 셋째, 필름 코팅은 조성물을 대기의 열화로부터 보호할 수 있다. 연하성 조성물의 제조에서 사용될 수 있는 중합체 필름은 비닐 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 아세테이트, 셀룰로스, 예컨대, 메틸 및 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필 메틸셀룰로스, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 공중합체, 예컨대, 비닐-말레산 및 스티렌-말레산 유형, 및 천연 검 및 수지, 예컨대, 제인, 젤라틴, 쉘락 및 아카시아를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 츄어블(chewable) 조성물을 포함할 수 있다. 츄어블 조성물은 기호성 맛 및 구강 촉감을 갖고, 비교적 연질이며 씹은 후 신속하게 작은 조각으로 파단되고 용해되기 시작하여 실질적으로 용액으로서 삼켜지는 것들이다.
미국 특허 제6,495,177호에는 개선된 구강 촉감을 갖는 츄어블 조성물의 제조 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,965,162호에는, 특히 씹을 때, 입안에서 신속하게 붕해되는 식용 단위의 제조를 위한 키트 및 방법이 기재되어 있다.
츄어블 조성물을 생성하기 위해서는, 위에서 기재된 속성들을 달성하기 위해 특정 성분을 포함시켜야 한다. 예를 들어, 츄어블 조성물은 기분좋은 향 및 구강 촉감을 생성하고 입안에서 상대적 연질 및 용해성을 촉진시키는 성분을 포함하여야 한다. 하기 논의는 이들 특징을 달성하도록 도울 수 있는 성분을 설명하는 것이다.
구강 촉감 및 기호성을 개선시키기 위해, 당, 예컨대, 화이트 슈가, 옥수수 시럽, 솔비톨(용액), 말티톨(시럽), 올리고당, 아이소말토올리고당, 수크로스, 프룩토스, 락토스, 글루코스, 리카신, 자일리톨, 락티톨, 에리트리톨, 만니톨, 아이소말토스, 덱스트로스, 폴리덱스트로스, 덱스트린, 압축성 셀룰로스, 압축성 꿀, 압축성 당밀 및 이들의 혼합물을 첨가할 수 있다. 조성물의 씹힘성을 개선시키기 위해 퐁당(fondant) 또는 검, 예컨대, 젤라틴, 아가, 아라빅 검, 구아 검, 및 카라기난을 첨가할 수 있다. 사용될 수 있는 지방 물질은 식물성 오일(팜 오일, 팜 수소 첨가오일, 옥수수 배아 수소 첨가오일, 피마자 수소 첨가오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 팜 올레인 오일, 및 팜 스테아린 오일), 동물성 오일(융점이 30℃ 내지 42℃의 범위인 정제 오일 및 정제 라드 포함), 카카오 지방, 마가린, 버터, 및 쇼트닝을 포함한다.
츄어블 조성물의 질감(texture), 구강 촉감(mouthfeel) 또는 이들 둘 다를 향상시키기 위해, 알킬 폴리실록산(다양한 분자량 범위로, 또한 다양한 상이한 치환 패턴으로 판매되는 상업적으로 입수 가능한 중합체)이 사용될 수도 있다. "질감 향상"이란, 상기 알킬 폴리실록산이, 알킬 폴리실록산을 갖지 않는 동일한 조제물에 비해, 츄어블 조성물의 강직성, 취성 및 씹힘성 중 하나 이상을 개선시킴을 의미한다. "구강 촉감 향상"이란, 상기 알킬 폴리실록산이, 알킬 폴리실록산을 갖지 않는 동일한 조제물에 비해, 츄어블 조성물이 입안에서 액화되었을 때 그의 껄끄러운 질감을 감소시킴을 의미한다.
알킬 폴리실록산은 일반적으로 주쇄의 규소 원자에 결합되어 있는(pending) 하나 이상의 알킬기를 갖는, 규소 및 산소-함유 중합체 주쇄를 포함한다. 이들의 등급에 따라, 이들은 실리카 겔을 추가로 포함할 수 있다. 알킬 폴리실록산은 일반적으로 점성 오일이다. 연하성, 츄어블 또는 용해성 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 알킬 폴리실록산은 모노알킬 또는 다이알킬 폴리실록산을 포함하고, 여기서 알킬기는 독립적으로 각 경우에 페닐기로 선택적으로 치환된 C1-C6-알킬기로부터 선택된다. 사용될 수 있는 구체적 알킬 폴리실록산은 디메틸 폴리실록산(일반적으로 시메티콘(simethicone)으로 지칭됨)이다. 보다 구체적으로, 시메티콘 GS로 지칭되는 과립 시메티콘 조제물이 사용될 수 있다. 시메티콘 GS는 30% 시메티콘 USP를 함유하는 조제물이다. 시메티콘 USP는 4.0 중량% 내지 7.0 중량%의 SiO2와의 혼합물 중에 90.5 중량% 이상의 (CH3)3--Si{OSi(CH3)2}CH3를 함유한다.
일부 츄어블 조성물에서 나타날 수 있는 점착성을 막기 위해, 그리고 또한 섭취시 활성 성분의 에멀션 또는 현탁액으로의 전환을 용이하게 하기 위해, 조성물은 유화제, 예컨대, 글리세린 지방산 에스터, 소르비탄 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스터, 레시틴 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 이러한 유화제 중 하나 이상은, 투여 제형의 중량 기준으로, 0.01% 내지 5.0%의 양으로 존재할 수 있다. 유화제의 수준이 보다 낮거나 높은 경우, 특정 실시형태에 있어서, 유화가 실현될 수 없거나, 또는 왁스 값이 상승할 것이다.
경구 투여용 액체 조제물은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 재구성을 위해 건조 생성물로서 존재할 수 있다.
위에서 기재된 것들 외에, 임의의 적절한 충전제 및 부형제가, 이들이 기재된 목적에 일치하는 한, 연하성, 츄어블 조성물 및/또는 용해성 조성물, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 경구 제형의 제조에 활용될 수 있다.
경구 제형은 또한 식용물을 포함한다. 식용물은 식품 또는 음료로서 소비될 수 있는 임의의 생성물을 지칭한다. 몇몇 경우에, 식용물은 본 명세서에서 제공되는 조성물의 식품으로의 주입(infusion)에 의해 제조될 수 있다. 사용하기에 적절한 식용 식품의 예는, 캔디, 캔디 바, 빵, 브라우니, 케이크, 치즈, 초콜릿, 코코아, 쿠키, 검형 캔디, 롤리팝, 민트, 패스트리, 땅콩 버터, 팝콘, 단백질 바, 떡, 요거트 등을 포함한다. 정확히 말해 식용은 아니지만, 검이 사용될 수도 있다. 식용 음료의 예는 맥주, 쥬스, 착향 우유, 착향 물, 주류, 우유, 펀치, 쉐이크, 소다, 차 및 물을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 식용물은 식용으로 만들기 위해 사용되는 성분과 합성 칸나비노이드/담체 조성물을 조합함으로써 제조된다. 예는 버터 및 오일을 포함한다. 예시적인 오일은 코코넛 오일, 포도씨 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 파파야 종자 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 발아 소맥 오일, 밀 배아 오일, 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다.
경구 제형은 임의의 크기의 하나 이상의 패키지, 캔, 바이알, 블리스터 팩, 또는 병 내에 다중 단위로서 개별적으로 랩핑 또는 포장될 수 있다. 용량, 즉, 투약량은 치료적 유효량을 제공하도록 사이즈 조절된다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 경구 제형의 적어도 0.1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 10% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 20% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 30% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 40% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 50% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 60% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 70% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 80% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 90% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 95% w/v 또는 w/w; 또는 경구 제형의 적어도 99% w/v 또는 w/w의 합성 칸나비노이드(예컨대, 나빌론, CBD 및/또는 THC)를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 경구 제형의 적어도 0.1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 10% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 20% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 30% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 40% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 50% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 60% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 70% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 80% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 90% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 95% w/v 또는 w/w; 또는 경구 제형의 적어도 99% w/v 또는 w/w의 담체를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 경구 제형은 경구 제형의 적어도 0.1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 1% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 10% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 20% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 30% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 40% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 50% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 60% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 70% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 80% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 90% w/v 또는 w/w; 경구 제형의 적어도 95% w/v 또는 w/w; 또는 경구 제형의 적어도 99% w/v 또는 w/w의 부형제를 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 10g의 본 명세서에서 제공되는 조성물이 150㎖의 수중에서 사용될 수 있다. 이는 조성물의 1 내지 99% (w/w), 2 내지 80% (w/w), 및 5 내지 50% (w/w)의 유효 농도를 제공할 수 있다.
부형제는 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.), 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp), 바이엘(Bayer), 바스프(BASF), 알렉시 프레스(Alexi Fres), 위트코(Witco), 말린크로트(Mallinckrodt), 로디아(Rhodia), 아이에스피(ISP) 등과 같은 회사로부터 상업적으로 입수 가능하다.
추가의 정보는 문헌[WADE & WALLER, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2nd ed. 1994) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 제형은 미국 FDA 및/또는 다른 관련 외국 규제 기관에서 요구하는 멸균성, 발열성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족시키도록 제조될 수 있다.
예시적인 제형화 방법. 용액 제형. 합성 칸나비노이드 및 하나 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 수성/유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 1시간 동안 격렬히 교반한다. 용액이 불완전한 경우, 계면활성제를 첨가할 수 있고, 교반을 계속하여 최종 제형을 제조할 수 있다.
현탁액 제형. 합성 칸나비노이드 및 하나 이상의 N-아실화된 지방 아미노산을 물, 수성/유기 용매 혼합물 또는 유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 교반하여 현탁액을 얻을 수 있다.
용액 제형. 합성 칸나비노이드 및 임의의 하나 이상의 흡수 증강제를 수성/유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 1시간 동안 격렬히 교반한다. 용액이 불완전한 경우, 계면활성제를 첨가할 수 있고, 교반을 계속하여 최종 제형을 제조할 수 있다.
현탁액 제형. 합성 칸나비노이드 및 임의의 하나 이상의 흡수 증강제를 물, 수성/유기 용매 혼합물 또는 유기 용매 혼합물 중에서 조합한다. 생성된 블렌드를 교반하여 현탁액을 얻을 수 있다.
젤캡(gelcap) 조성물. 현탁액 제형 또는 용액 제형을 최대 1g의 합성 칸나비노이드를 함유하도록 젤캡 내로 충전시킬 수 있다. 젤캡을 장용 코팅 처리하거나 또는 코팅 없이 사용할 수 있다.
정제/캡슐 조성물. 용액 제형 및 현탁액 제형을 증발, 동결건조, 또는 분무 건조에 의해 건조시킬 수 있다. 생성된 건조 생성물을 정제화 부형제와 조합하고, 최대 1g의 합성 칸나비노이드를 함유하도록 정제 또는 당의정 내로 압축시킬 수 있다. 대안적으로, 건조 생성물을 캡슐 내에 충전시킬 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물은 대상체 [인간, 수의학 동물(개, 고양이, 파충류, 조류 등), 가축(말, 소, 염소, 돼지, 닭 등), 및 연구 동물(원숭이, 래트, 마우스, 어류 등)]의 치료에 사용될 수 있다. 대상체의 치료는 치료적 유효량을 제공하는 것을 포함한다. 치료적 유효량은 유효량, 예방적 치료, 및/또는 치료적 처치를 제공하는 것들을 포함한다.
"유효량"은 대상체에서의 요망되는 생리학적 변화를 일으키기 위해 필요한 조성물의 양이다. 유효량은 종종 연구 목적으로 투여된다. 본 명세서에 개시된 대표적 유효량은 동물 모델에서 통증 지각(신경성 통증, 급성 통증, 내장 통증)을 감소시키고, 동물 모델에서 식욕을 자극하고, 동물 모델에서 발작(예컨대, 간질 발작)을 감소시키고, 동물 모델에서 골 손실을 역전시키고, 동물 모델에서 편두통(혈관수축 두개 혈관(vasoconstrict cranial blood vessel)]을 완화시키고, 동물 모델에서 중독을 치료하고, 동물 모델에서 불안증을 감소시키고, 그리고/또는 동물 모델에서 천식의 증상을 감소시킬 수 있다.
"예방적 치료(prophylactic treatment)"는, 질환 또는 영양 결핍의 징후 또는 증상을 나타내지 않거나 또는 질환 또는 영양 결핍의 단지 조기 징후 또는 증상을 나타내는 대상체에게 투여하는 치료로서, 그 치료에 의해 질환 또는 영양 결핍이 더욱 발달할 위험을 약화시키거나, 예방하거나, 또는 감소시키기 위해 투여되도록 하는 치료를 포함한다. 따라서, 예방적 치료는 질환 또는 영양 결핍의 발달에 대한 방지적 치료로서 기능한다.
예방적 치료의 일례로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 편두통이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 편두통의 효과적인 예방적 치료에 의해, 대상체가 경험하는 1개월당 편두통의 횟수가 적어도 10% 또는 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 간질 발작을 가질 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 간질 발작의 효과적인 예방적 치료에 의해, 1개월당 발작의 횟수가 적어도 10% 또는 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 신경성 통증을 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 신경성 통증의 효과적인 예방적 치료에 의해, 표준 주관적 또는 객관적 통증 평가에 의해 측정 시 신경성 통증의 발생이 적어도 10% 또는 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 돌발 통증이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 돌발 통증의 효과적인 예방적 치료로, 표준 주관적 또는 객관적 통증 평가에 의해 돌발 통증의 발생이 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
예방적 치료의 또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 화학요법 유도된 메스꺼움 및 구토(chemotherapy induced nausea and vomiting: CINV)가 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. CINV의 효과적인 예방적 치료로, 표준 주관적 또는 객관적 CINV 평가에 의해 CINV가 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 감소하는 경우가 발생한다.
영양 결핍의 예방적 치료의 예로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 비타민 C 부족으로부터의 구루병, 식이성 철 부족으로부터의 빈혈증, 및/또는 칼슘 부족으로부터의 골 손실이 발달할 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 병태의 효과적인 예방적 치료는, 병태가 본 명세서에 개시된 경구 제형으로의 영양 보충으로 인해 방지되거나 지연되는 경우에 나타난다.
"치료적 처치(therapeutic treatment)"는, 질환 또는 영양 결핍을 갖는 대상체에게 투여되는 치료를 포함하고, 이는 질환 또는 영양 결핍을 치유하거나 그의 중증도를 감소시킬 목적으로 대상체에게 투여된다.
치료적 처치의 일례로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 편두통을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 편두통의 효과적인 치료적 처치는, 두통의 중증도가 감소되거나 완전히 완화되고 그리고/또는 표준 주관적 또는 객관적 두통 평가에 의해 측정 시 두통이 보다 신속하게 해소되는 경우에 나타난다.
치료적 처치의 또 다른 예는 본 명세서에 개시된 경구 제형을 CINV를 경험하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. CINV의 치료적 처치는, 구토가 감소하거나 중단되고(또는 보다 신속하게 중단되고), 표준 주관적 또는 객관적 CINV 평가에 의해 측정 시 메스꺼움이 완화되는 경우에 나타난다.
치료적 처치의 또 다른 예는 개시된 경구 제형을 골다공증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 골다공증의 효과적인 치료적 처치는, 골 밀도가 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 증가하는 경우에 나타난다.
치료적 처치의 또 다른 예는 본 명세서에 개시된 경구 제형을 불안증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 불안증의 효과적인 치료적 처치는, 표준 주관적 또는 객관적 불안증 평가에 의해 측정 시, 불안증의 중증도가 감소하거나 완전히 그리고/또는 보다 신속하게 완화되는 경우에 나타난다.
치료적 처치의 또 다른 예는 본 명세서에 개시된 경구 제형을 다발성 경화증을 갖는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 다발성 경화증의 효과적인 치료적 처치는, 표준 걷기 시험에서의 점수가 10%, 또한 특정 실시형태에 있어서 25%만큼 개선되는 경우에 나타난다.
영양 결핍의 치료적 처치의 일례로서, 본 명세서에 개시된 경구 제형이 비타민 C 부족으로부터의 구루병, 식이성 철 부족으로부터의 빈혈증, 및/또는 칼슘 부족으로부터의 골 손실을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 병태의 효과적인 예방적 치료는, 본 명세서에 개시된 경구 제형으로의 영양 보충으로 인해 병태가 감소하거나 해소되는 경우에 나타난다.
치료적 처치는 투여에 대한 연구 성분의 존재 또는 부재에 기초하여 유효량으로부터 구별될 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 인간 임상 시험에서, 유효량, 예방적 치료 및 치료적 처치는 중복될 수 있다.
투여에 대하여, 치료적 유효량(또한 본 명세서에서 용량 또는 투약량(dose)으로도 언급됨)은 시험관내 분석 및/또는 동물 모델 연구로부터의 결과에 기초하여 초기에 추정될 수 있다. 관심있는 대상체에서의 유용한 투약량을 보다 정확히 결정하기 위해 이러한 정보를 사용할 수 있다.
특정 대상체에게 투여되는 실제 투약량은, 대상체의 표적, 체중, 상태, 이전 또는 동시 치료적 개입, 및/또는 특발증을 비롯한 물리적, 생리적 및 심리적 요인 등의 파라미터를 고려하여 대상체, 의료진, 수의사, 또는 연구자에 의해 결정될 수 있다.
유용한 투약량은 0.1 내지 5 ㎍/㎏, 또는 0.5 내지 1 ㎍/㎏의 범위일 수 있다. 기타 비제한적인 예에 있어서, 투약량은 1 ㎍/㎏, 5 ㎍/㎏, 10 ㎍/㎏, 15 ㎍/㎏, 20 ㎍/㎏, 25 ㎍/㎏, 30 ㎍/㎏, 35 ㎍/㎏, 40 ㎍/㎏, 45 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏, 55 ㎍/㎏, 60 ㎍/㎏, 65 ㎍/㎏, 70 ㎍/㎏, 75 ㎍/㎏, 80 ㎍/㎏, 85 ㎍/㎏, 90 ㎍/㎏, 95 ㎍/㎏, 100 ㎍/㎏, 150 ㎍/㎏, 200 ㎍/㎏, 250 ㎍/㎏, 350 ㎍/㎏, 400 ㎍/㎏, 450 ㎍/㎏, 500 ㎍/㎏, 550 ㎍/㎏, 600 ㎍/㎏, 650 ㎍/㎏, 700 ㎍/㎏, 750 ㎍/㎏, 800 ㎍/㎏, 850 ㎍/㎏, 900 ㎍/㎏, 950 ㎍/㎏, 1000 ㎍/㎏, 0.1 내지 5 ㎎/㎏, 또는 0.5 내지 1 ㎎/㎏를 포함할 수 있다. 기타 비제한적인 예에 있어서, 투약량은 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 35 ㎎/㎏, 40 ㎎/㎏, 45 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 55 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏, 65 ㎎/㎏, 70 ㎎/㎏, 75 ㎎/㎏, 80 ㎎/㎏, 85 ㎎/㎏, 90 ㎎/㎏, 95 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 150 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏, 250 ㎎/㎏, 350 ㎎/㎏, 400 ㎎/㎏, 450 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 550 ㎎/㎏, 600 ㎎/㎏, 650 ㎎/㎏, 700 ㎎/㎏, 750 ㎎/㎏, 800 ㎎/㎏, 850 ㎎/㎏, 900 ㎎/㎏, 950 ㎎/㎏, 1000 ㎎/㎏ 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 합성 칸나비노이드 또는 활성 성분의 중량/대상체의 체중을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 또는 0.5 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 또는 그 이상의 합성 칸나비노이드 또는 활성 성분/대상체의 체중을 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 담체(예컨대, SNAC)의 중량/대상체의 체중을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.1 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 또는 0.5 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/㎏의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 유용한 투약량은 0.5 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 35 ㎎/㎏, 40 ㎎/㎏, 45 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 55 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏, 65 ㎎/㎏, 70 ㎎/㎏, 75 ㎎/㎏, 80 ㎎/㎏, 85 ㎎/㎏, 90 ㎎/㎏, 95 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏, 또는 그 이상의 담체/대상체의 체중을 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 담체(예컨대, SNAC)의 유용한 투약량은 투여 유익을 제공할 수 있다.
총 투약 용적은 0.25㎖ 내지 30㎖ 또는 0.5㎖ 내지 20㎖의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 총 투약 용적은 0.1㎖, 0.2㎖, 0.3㎖, 0.4㎖, 0.5㎖, 0.6㎖, 0.7㎖, 0.8㎖, 0.9㎖, 1㎖, 2㎖, 3㎖, 4㎖, 5㎖, 6㎖, 7㎖, 8㎖, 9㎖, 10㎖, 11㎖, 12㎖, 13㎖, 14㎖, 15㎖, 16㎖, 17㎖, 18㎖, 19㎖, 20㎖, 21㎖, 22㎖, 23㎖, 24㎖, 25㎖, 26㎖, 27㎖, 28㎖, 29㎖, 30㎖, 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
투약량 농도는 합성 칸나비노이드 또는 활성 성분의 중량/투약량 용적(예컨대, ㎎ 활성 약물 성분(API)/㎖)으로서 표현될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 또는 5 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖, 2 ㎎/㎖, 3 ㎎/㎖, 4 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 6 ㎎/㎖, 7 ㎎/㎖, 8 ㎎/㎖, 9 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 11 ㎎/㎖, 12 ㎎/㎖, 13 ㎎/㎖, 14 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 16 ㎎/㎖, 17 ㎎/㎖, 18 ㎎/㎖, 19 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 21 ㎎/㎖, 22 ㎎/㎖, 23 ㎎/㎖, 24 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 30 ㎎/㎖, 35 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 45 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 55 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 65 ㎎/㎖, 70 ㎎/㎖, 75 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 85 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖, 95 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
투약량 농도는 담체(예컨대, SNAC)의 중량/투약량 용적(예컨대, ㎎ SNAC/㎖)으로서 표현될 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖ 내지 500 ㎎/㎖ 또는 50 ㎎/㎖ 내지 300 ㎎/㎖의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 투약량 농도는 1 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 15 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 30 ㎎/㎖, 35 ㎎/㎖, 40 ㎎/㎖, 45 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖, 55 ㎎/㎖, 60 ㎎/㎖, 65 ㎎/㎖, 70 ㎎/㎖, 75 ㎎/㎖, 80 ㎎/㎖, 85 ㎎/㎖, 90 ㎎/㎖, 95 ㎎/㎖, 100 ㎎/㎖, 125 ㎎/㎖, 150 ㎎/㎖, 175 ㎎/㎖, 200 ㎎/㎖, 225 ㎎/㎖, 250 ㎎/㎖, 275 ㎎/㎖, 300 ㎎/㎖, 325 ㎎/㎖, 350 ㎎/㎖, 375 ㎎/㎖, 400 ㎎/㎖, 425 ㎎/㎖, 450 ㎎/㎖, 475 ㎎/㎖, 500 ㎎/㎖, 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에 있어서, 담체 대 칸나비노이드 또는 활성 성분(w/w)의 비는 1:1 내지 100:1 또는 1:1 내지 20:1의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 비는 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1, 55:1, 60:1, 65:1, 70:1, 75:1, 80:1, 85:1, 90:1, 95:1, 100:1, 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 비는 10:1일 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 1:1 내지 100:1의 담체 대 칸나비노이드(w/w)의 비는 투여 유익을 제공할 수 있다. 특정 실시형태에 있어서, 1:1 내지 20:1의 담체 대 칸나비노이드(w/w)는 투여 유익을 제공할 수 있다.
치료적 유효량은, 치료 체제의 과정 동안(예컨대, 매시간, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 9시간마다, 12시간마다, 18시간마다, 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 매월) 단일 또는 다중 투약량을 투여함으로써 달성될 수 있다.
하나 이상의 활성제(들)를 동시에 또는 선택된 시간 창 내에, 예컨대, 10분, 1시간, 3시간, 10시간, 15시간, 24시간, 또는 48시간의 시간 창 내에 또는 상보적 활성제(들)가 임상-관련 치료적 창 내에 있을 때 투여할 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알킬기"는 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 라디칼 또는 기를 지칭한다. "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 아이소헥실, 네오헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트라이데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등을 포함한다.
용어 "아릴기"는 6개 이상의 탄소 원자의 불포화, 공액 π 전자 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리계 라디칼 또는 연결기를 지칭한다. 아릴 라디칼은 단일 탄소 고리 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. 아릴렌 연결기는 2개의 탄소 고리 원자의 각각으로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. "아릴"은 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 나프탈렌일, 아줄렌일, 안트라센일 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴기"는 1개 이상의 질소 원자(들), 산소 원자(들), 및/또는 황 원자(들)를 갖는 아릴을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬기"는 포화 또는 부분 포화 단환형, 다환형 또는 브리지형 탄화수소 고리계 라디칼 또는 연결기를 지칭한다. "사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로옥틸을 포함한다.
용어 "복소환형기"는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 환형 또는 다환형 탄화수소계 사슬을 지칭한다. 용어 "복소환형 기"는 또한 "헤테로아릴기"를 포함한다.
용어 "헤테로아릴기"는, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 방향족 복소환형기, 예컨대, 환형 또는 다환형 방향족 탄화수소계 사슬을 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴기는 복소환형기의 예이다. 예로써, 방향족 탄화수소계 사슬은 3 내지 10개의 탄소 및/또는 헤테로원자 및 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 다환형 방향족 탄화수소계 사슬은 2개 이상의 융합된 방향족 고리를 포함한다.
용어 "알켄일기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. "알켄일기"의 예는 비닐, 알릴, 아이소프로펜일, 펜텐일, 헥센일, 헵텐일, 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-2-부텐일 등을 포함한다.
용어 "아르알킬기"는 "알킬기"가 "아릴기"로 대체된 기를 지칭한다. 예를 들어, 벤질, 페닐에틸(예컨대, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸), 페닐프로필(예컨대, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필), 나프틸메틸(예컨대, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸) 등.
용어 "알킨일기"는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 지칭한다. "알킨일"의 예는 에틴일, 프로파길, 3-메틸-1-펜틴일, 2-헵틴일, 프로핀일, 부틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 헵틴일 등을 포함한다.
용어 "알킬렌기"는 탄소 원자의 포화 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 연결기를 지칭하며, 이에 의해서 연결기는 2개의 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된다. "알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 트라이메틸렌, 아이소프로필렌, n-부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 등을 포함한다.
용어 "알켄일렌기"는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직선형 또는 분지형 알킬렌을 지칭한다. 예를 들어, 비닐렌, 1-프로펜일렌, 알릴렌, 프로펜일렌, 아이소프로펜일렌, 1-부텐일렌, 2-부텐일렌, 3-부텐일렌, 2-펜텐일렌, 1,3-부타다이엔일렌, 3-메틸-2-부텐일렌 등을 열거할 수 있다. 탄소의 수가 특정된 경우, 그 수의 범위 내에 탄소의 수를 갖는 "알켄일렌"을 의미한다.
위에서 기재된 상이한 기는, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실기, 아미노기, 아마이드기, 사이아노기, 나이트로, 알킬기, 알콕시기, 알켄일기, 카복실기, 아릴기, 복소환식기 또는 설포닐기로 선택적으로 치환될 수 있다.
하기 예시적인 실시형태 및 실시예는 본 개시내용의 특정 실시형태를 설명하기 위해 포함되는 것이다. 당업자는 본 개시내용에 비추어, 본 명세서에 개시된 구체적 실시형태에 대하여 많은 변화가 이루어질 수 있고, 이들은 또한, 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 동일한 또는 유사한 결과를 제공할 수 있음을 인식하여야 한다.
예시적인 실시형태
1. 1종 이상의 합성 칸나비노이드 또는 이의 1종 이상의 염 및 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
2. 1종 이상의 합성 칸나비노이드가 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비노다이올(CBDL), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에터(CBGM), 칸나비네롤산, 칸나비디올산(CBDA), 칸나비놀 프로필 변형물(CBNV), 칸나비트라이올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA) 또는 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA)을 포함하는, 실시형태 1의 조성물.
3. 1종 이상의 합성 칸나비노이드가 실시형태 2의 합성 칸나비노이드의 유도체 및/또는 유사체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 실시형태 1의 조성물.
4. 1종 이상의 합성 칸나비노이드가 3-카바모일-2-피리돈 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리미딘 유도체 및/또는 유사체; 카레나다이올 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비노이드 카복실산 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 레졸시놀 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 덱산비놀 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 나빌론 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 2-옥소퀴놀론 화합물 또는 개시된 이의 유도체 및/또는 유사체; 또는 3,4-다이아릴-4,5-다이하이드로-(h)-피라졸-1-카복스아마이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체를 포함하는, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 조성물.
5. 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염이 화합물 I 내지 XXXV, 또는 화학식 a 내지 s 중 하나 이상을 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 조성물.
6. 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염이 나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 모노나트륨 8-(N-살리실로일아미노) 옥타노에이트, N-(살리실로일)-8-아미노옥탄산 모노나트륨염, 모노나트륨 N-{8-(2-페녹시벤조일)아미노}옥타노에이트, 또는 나트륨 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트를 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 조성물.
7. 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염이 하기 화학식을 포함하는, 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나의 조성물:
Figure pct00027
식 중, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온 또는 유기 양이온이다.
8. 1가 양이온이 나트륨 또는 칼륨인, 실시형태 7의 조성물.
9. 금속 양이온이 칼슘 또는 마그네슘인, 실시형태 7 또는 8의 조성물.
10. 유기 양이온이 암모늄 또는 테트라메틸암모늄인, 실시형태 7 내지 9 중 어느 하나의 조성물.
11. X가 H인, 실시형태 7 내지 10 중 어느 하나의 조성물.
12. X가 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 실시형태 7 내지 10 중 어느 하나의 조성물.
13. X가 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 금속 양이온인, 실시형태 7 내지 10 중 어느 하나의 조성물.
14. X가 암모늄 또는 테트라메틸암모늄을 포함하는 유기 양이온인, 실시형태 7 내지 10 중 어느 하나의 조성물.
15. Z가 H인, 실시형태 7 내지 14 중 어느 하나의 조성물.
16. Z가 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 실시형태 7 내지 14 중 어느 하나의 조성물.
17. Z가 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 양이온인, 실시형태 7 내지 14 중 어느 하나의 조성물.
18. X가 H이고 그리고 Z가 H인, 실시형태 7의 조성물.
19. X가 H이고 그리고 Z가 나트륨인, 실시형태 7의 조성물.
20. X가 나트륨이고 그리고 Z가 나트륨인, 실시형태 7의 조성물.
21. 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염이 투여 유익을 제공하는, 실시형태 1 내지 20 중 어느 하나의 조성물.
22. 투여 유익이 투약량-의존적 투여 유익인, 실시형태 21의 조성물.
23. 투약량-의존적 투여 유익이 100 내지 200㎎의 투약량에서 나타나는, 실시형태 22의 조성물.
24. 투약량-의존적 투여 유익이 100 내지 300㎎/㎖의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량 농도에서 나타나는, 실시형태 22의 조성물.
25. 투약량-의존적 투여 유익이 1 내지 500㎎/㎖의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량 농도에서 나타나는, 실시형태 22의 조성물.
26. 투약량-의존적 투여 유익이 250 ㎎/㎖의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량 농도에서 나타나는, 실시형태 22의 조성물.
27. N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량-의존적 투여 유익이 1종 이상의 합성 칸나비노이드의 투약량의 1 내지 100배의 투약량에서 나타나는, 실시형태 22의 조성물.
28. 조성물이 약제학적 조성물인, 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나의 조성물.
29. 조성물이 영양 보조제이고 적어도 1종의 비타민 및/또는 미네랄을 더 포함하는, 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나의 조성물.
30. 조성물이 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글라이콜 또는 담즙산염을 더 포함하는, 실시형태 1 내지 29 중 어느 하나의 조성물.
31. 조성물이 치료적 유효량의 1종 이상의 합성 칸나비노이드를 포함하는, 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나의 조성물.
32. 치료적 유효량의 1종 이상의 합성 칸나비노이드가 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진), 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단 증후군의 증상을 치료하는, 실 31의 조성물.
33. 조성물이 1종 이상의 비타민 또는 1종 이상의 미네랄을 더 포함하는, 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나의 조성물.
34. 조성물이 1종 이상의 비타민 및 1종 이상의 미네랄을 더 포함하는, 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나의 조성물.
35. 1종 이상의 비타민이 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 또는 비타민 K를 포함하는, 실시형태 33 또는 34의 조성물.
36. 1종 이상의 미네랄이 칼슘, 크로뮴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄 또는 아연을 포함하는, 실시형태 33 또는 34의 조성물.
37. 경구 제형이 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나의 조성물을 포함하는, 경구 제형.
38. 경구 제형으로서, 경구 제형이 실시형태 22 내지 36 중 어느 하나의 조성물을 포함하고, 투여 유익이, N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 갖지 않는 대조군 조성물에 비해서, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 흡수 증가, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 생체이용률 증가, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 보다 신속한 작용 개시, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 보다 높은 피크 농도, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간, 주관적 치료 효능 증가, 객관적 치료 효능 증가, 맛 개선, 및 구강 촉감 개선 중 하나 이상을 포함하는, 경구 제형.
39. 경구 제형이 연하성(swallowable) 또는 츄어블(chewable)인, 실시형태 37 또는 38의 경구 제형.
40. 경구 제형이 액체 또는 고체인, 실시형태 37 또는 38의 경구 제형.
41. 경구 제형이 용액, 현탁액 또는 스프레이인, 실시형태 37 내지 40 중 어느 하나의 경구 제형.
42. 경구 제형이 용액, 현탁액 또는 스프레이인, 실시형태 37 내지 40 중 어느 하나의 경구 제형.
43. 경구 제형이 착향된, 실시형태 37 내지 42 중 어느 하나의 경구 제형.
44. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법으로서, 실시형태 1 내지 36의 어느 하나의 조성물 또는 실시형태 37 내지 43 중 어느 하나의 경구 제형을 대상체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
45. 치료적 유효량이 유효량, 예방적 치료, 및/또는 치료적 처치를 제공하는, 실시형태 44의 방법.
46. 인간 대상체에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거하는 방법으로서,
상기 방법은 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 36의 어느 하나의 조성물 또는 실시형태 37 내지 45 중 어느 하나의 경구 제형을 대상체에게 전달함으로써, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거하는 단계를 포함하되,
상기 질환 또는 장애가 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진), 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단 증후군인, 방법.
47. 조성물의 치료적 유효량이 1:1 내지 100:1의 비(w/w)인 (i) N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염 및 (ii) 1종 이상의 합성 칸나비노이드의 양을 포함하는, 실시형태 46의 방법.
48. 더 신속한 작용 개시를 갖는 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법으로서, 합성 칸나비노이드에 흡수 증강제를 첨가하는 단계를 포함하되, 합성 칸나비노이드 경구 제형은 흡수 증강제가 없는 합성 칸나비노이드 경구 제형보다 더 신속한 작용 개시를 갖는, 방법.
49. 흡수 증강제가 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 포함하는, 실시형태 48의 방법.
50. N-아실화된 지방 아미노산이 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트를 포함하는, 실시형태 49의 방법.
51. 흡수 증강제 및 합성 칸나비노이드가 1:1 내지 100:1의 비(w/w)로 존재하는, 실시형태 48의 방법.
52. 흡수 증강제 및 합성 칸나비노이드가 1:1 내지 20:1의 비(w/w)로 존재하는, 실시형태 48의 방법.
실시예 1. 경구 투여된 칸나비스/SNAC 조성물의 개시 및 지속기간. 이 연구는 칸나비스의 속효성 경구 형태를 가능하게 함에 있어 SNAC의 유용성을 평가하도록 고안되었다.
참가자의 선별. 6명의 연구 참가자를 모집하여, 칸나비스 조성물을 섭취하게 하고, 칸나비스-유도된 행복감(euphoria) 및/또는 불행감(dysphoria)의 개시, 지속기간 및 강도를 기록하도록 하였다. 연구 참가자는 2개의 별도 시험에 참여하였다: 1) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물을 포함하는 대조군 물질의 사용, 및 2) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 포함하는 시험 물질의 사용.
제형. 선택된 칸나비스 농축물은 상업적으로 입수 가능한 것이고, 참가자에게 에탄올 용액으로 제공되었다. 농축물은 투약량 당 8㎎ THC를 함유한다. 이는, 사용자-보고된 "행복감"에 대한 현저한 효과를 제공하는, 높은 백분율의 THC를 함유하기 때문에 선택되었다. 수성 에탄올은 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 효과적으로 용해시키기 때문에 용매로서 사용되었다.
방법. 대조군 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 15㎖(1 테이블스푼)의 수성 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 즉시 삼켰다.
시험 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 수성 에탄올 및 200㎎ SNAC의 예비혼합 용액과 혼합하여, 상기 용해된 혼합물을 즉시 삼켰다.
대조군 실험 및 시험 실험 둘 다에서, 각각의 참가자는 투약량 투여 시간, 행복감 및/또는 불행감의 개시 시간, 및 행복감 및/또는 불행감이 나타나는 수준을 칸나비스 투약량 투여 후 5시간 동안 15분 간격으로 기록하였다. 행복감 및 불행감을 1 내지 10의 범위의 등급값을 사용하여 보고하였다. 표 1은 각각의 등급값에 대한 행복감 및 불행감 수준의 설명을 나타낸다.
행복감 및 불행감 보고에 대한 등급값
등급값 설명
0 효과가 관찰되지 않음
1-2 효과가 가볍게 관찰됨; 심리적일 가능성이 있음
3-4 명확하지만 가벼운 효과
5-6 명확하고 상당한 효과
7-8 강한 효과
9-10 강렬한 효과
결과. 하기에 나타낸 결과는 모든 6명의 참가자에 대해서 얻어진 평균 등급값이다(또한 도 5a 및 도 5b 참조)
Figure pct00028
Figure pct00029
개시: 모든 6명의 참가자는 칸나비스/SNAC 제형(시험) 섭취 5분 내에 행복감을 보고하였으며, 개시 시간은 2 내지 5분의 범위였다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 참가자에 의해 보고된 행복감의 최초 시점은 섭취 후 15분이었으며, 개시 시간은 15분 내지 1시간 15분의 범위였다(개별 참가자 결과에 대해서는 도 6a 내지 도 6f 참고). 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 경우, 섭취 후 15분까지, 보고된 행복감 등급값의 평균은 3.8이었다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 15분에는, 보고된 행복감 등급값의 평균이 0.17이었다(각각의 시점에서의 평균에 대해서는 도 5a 및 도 5b 참조).
강도: 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 섭취 후 평균 피크 행복감 등급값은 4. 7이었고, 이는 섭취 후 30분에 나타났다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 최고 평균 행복감 등급값은 2.2였고, 이는 2시간 15분 시점에서였다(도 5a 및 5b 참조). 따라서, 칸나비스/SNAC 제형의 섭취는 행복감의 보다 높은 피크 강도를 제공하였고, 이는 칸나비스-단독 제형을 섭취한 경우에 비해 평균 1시간 45분 더 빠르게 나타났다. 관찰된 불행감의 강도는 시험 및 대조군 둘 다에서 최소였고, 두 실험 모두에서 피크 평균 등급값은 0.83이었다.
지속기간: 결과는, 흡수 증강제의 첨가가 칸나비스의 작용의 지속기간을 단축시키지 않음을 나타낸다.
요약하면, 경구 투약 칸나비노이드 제형에 있어서 흡수 증강제, 예컨대, SNAC의 첨가는, 보다 신속한 작용 개시 및 피크 활성 수준에서의 보다 높은 작용 강도를 제공한다. 또한, 흡수 증강제는 칸나비노이드의 작용 지속기간에 영향을 주지 않는다.
실시예 2. 낮은 SNAC 투약량에서의 경구 투여된 칸나비스/SNAC 조성물의 작용 개시 및 지속기간. 이 연구는 저투약량에서의 칸나비스의 속효성 경구 형태를 가능하게 함에 있어서의 SNAC의 유용성을 평가하도록 고안되었다.
참가자의 선별. 3명의 연구 참가자를 모집하여 칸나비스 조성물을 섭취하고, 칸나비스-유도된 행복감 및/또는 불행감의 개시, 지속기간, 및 강도를 기록하도록 하였다. 연구 참가자는 2개의 별도 시험에 참여하였다: 1) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물을 포함하는 대조군 물질의 사용, 및 2) 수성 에탄올 중에 용해된 액체 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 포함하는 시험 물질의 사용.
제형. 선택된 칸나비스 농축물은 상업적으로 입수 가능한 것이고, 참가자에게 에탄올 용액으로 제공되었다. 농축물은 투약량당 8㎎ THC를 함유한다. 이는, 사용자-보고된 "행복감"에 대한 현저한 효과를 제공하는, 높은 백분율의 THC를 함유하기 때문에 선택되었다. 수성 에탄올은 칸나비스 추출물, 및 SNAC를 효과적으로 용해시키기 때문에 용매로서 사용되었다.
방법. 대조군 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 15㎖(1 테이블스푼)의 수성 에탄올과 혼합하였고, 이 혼합물을 즉시 삼켰다.
시험 실험에서는, 각각의 참가자가 칸나비스 농축물을 수성 에탄올 및 100㎎ SNAC의 예비혼합 용액과 혼합하였고, 용해된 혼합물을 즉시 삼켰다.
대조군 실험 및 시험 실험 둘 다에서, 각각의 참가자는 투약량 투여 시간, 행복감 및/또는 불행감의 개시 시간, 및 행복감 및/또는 불행감이 나타나는 수준을 칸나비스 투약량 투여 후 5시간 동안 15분 간격으로 기록하였다. 행복감 및 불행감을 1 내지 10의 범위의 등급값을 사용하여 보고하였다. 표 1은 각각의 등급값에 대한 행복감 및 불행감 수준의 설명을 나타낸다.
결과. 결과를 실시예 1로부터의 데이터와 조합하고, 모든 참가자에 대해 도 7에 보고되어 있다.
개시: 모든 3명의 참가자는 칸나비스/SNAC 제형(시험) 섭취 5분 내에 행복감을 보고하였으며, 개시 시간은 2 내지 5분의 범위였다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 참가자에 의해 보고된 행복감의 최초 시점은 섭취 후 15분이었으며, 개시 시간은 15분 내지 1시간 15분의 범위였다. 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 경우, 섭취 후 15분까지, 보고된 행복감 등급값의 평균은 3.0이었다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 15분에는, 보고된 행복감 등급값의 평균이 0.25였다.
강도: 칸나비스/SNAC 제형(시험)의 섭취 후 평균 피크 행복감 등급값은 3. 4였고, 이는 섭취 후 30분에 나타났다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군)의 섭취 후 최고 평균 행복감 등급값은 2.2였고, 이는 2시간 15분 시점에서였다. SNAC 투약량이 200㎎이었던 실시예 1에 비해, 실시예 2에서의 참가자는 실시예 1에서 사용된 칸나비스와 동일한 양을 단지 100㎎의 SNAC와 조합하여 섭취하였다. 이러한 감소된 양의 SNAC는 감소된 칸나비스 효과를 제공하였고, 이는 관찰된 칸나비스 효과(행복감)과 SNAC 투약량 사이의 명백한 투약량-반응 관계를 입증한다. 실시예 1과 일치되게, 칸나비스/SNAC 제형의 섭취는 행복감에서 보다 높은 피크 강도를 제공하였고, 이는 칸나비스-단독 제형을 섭취한 경우에 비해 평균 1시간 45분 더 빠르게 나타났다.
지속기간: 결과는, 흡수 증강제의 첨가가 칸나비스의 작용의 지속기간을 단축시키지 않음을 나타낸다.
요약하면, 칸나비노이드의 경구 투약 제형에 있어서 흡수 증강제, 예컨대, SNAC의 첨가는, 칸나비노이드의 보다 신속한 작용 개시 및 피크 활성 수준에서의 보다 높은 작용 강도를 제공한다. 또한, 흡수 증강제는 칸나비노이드의 작용 지속기간에 영향을 주지 않는다. SNAC의 양의 변화는 나타난 칸나비노이드 효과(행복감)와 SNAC 투약량 사이의 명백한 투약량-반응 관계를 생성한다.
실시예 3. 흡입 대 경구군 반응(도 8). 대상체-보고된 행복감으로서 측정된 흡입 및 경구 칸나비스에 대한 약력학적 반응의 비교. 경구 군과 흡입 군 둘 다는 피크 효과에 대한 유사한 시간(15 내지 30분)을 보고하였다. 이것은 칸나비노이드의 경구 투약 형태가 피크 효과에 대한 매우 느린 시간(최대 4시간)을 전통적으로 특징으로 하기 때문에 매우 경이로운 것이다.
실시예 4. 칸나비스/SNAC 경구 래트 약동학적(PK) 연구의 요약. 연구는 부형제인 SNAC를 함유하는 그리고 함유하지 않는 1:1비(중량)로 56% THC/CBD를 함유하는 칸나비스 추출물의 약동학적 프로파일을 특징으로 하고, 이어서 래트에 대한 단일 경구 위관영양 투여하도록 설계되었다. 이 연구에서 칸나비스 및 SNAC의 2 투약량 및 칸나비스 대 SNAC의 2비가 시험되었다. 실험 설계는 하기 표 4에 제시된다.
실험 설계.
군 번호 군 설명 추출물1
투약량 수준
(㎎/㎏)		 SNAC
투약량 수준
(㎎/㎏)		 투약량 용적
(㎖/㎏)		 투약량 농도2
(㎎ API/㎖)		 투약량 농도3
(㎎ SNAC/㎖)		 수컷의 수
1 부형제 대조군 0 500 2 0 250 6
2 칸나비스 대조군 25 0 2 12.5 0 6
3 저용량 25 250 2 12.5 125 6
4 중간 용량 25 500 2 12.5 250 6
5 고용량 50 500 2 25 250 6
1추출물은 API(활성 약제 성분)로서 54 중량%(27% THC + 27% CBD)를 함유한다
2칸나비스 추출물의 투약량은 1:1 중량비로 THC:CBD의 혼합물을 함유한다
3SNAC 투약량은 군 3 및 5에 대해서 10배(THC + CBD) 및 군 4에 대해서 20배 투약량이다.
방법. 동물에게는 제1일에 투약되었고, 약동학적 평가를 위하여 일련의 혈액 샘플을 투약 후 4시간의 기간에 걸쳐서 채혈하였다. 최종 혈액 샘플의 채혈 후에 동물을 안락사시켰다.
결과. 25㎎ 추출물/㎏ 및 250㎎ SNAC/㎏(군 3), 25㎎ 추출물/㎏ 및 500㎎ SNAC/㎏(군 4), 또는 50㎎ 추출물/㎏ 및 500㎎ SNAC/㎏(군 5)에서 흡수 증대용 부형제(SNAC)와 조합된 1:1 비의 THC/CBD를 함유하는 칸나비스 추출물의 단일 경구 투여 후에, 평균 최대 농도 Cmax는 CBD에 대해서 31.7 내지 159.3 ng/㎖, THC에 대해서 111.5 내지 546.17 ng/㎖의 범위로 되었다. 평균 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)은 CBD에 대해서 투약 후 0.25 내지 1시간의 범위였고, THC에 대해서 저용량 및 중간 용량군에 대해서는 투약 후 1시간에 도달하였으며, 고용량군에 대해서는 투약 후 2시간에 도달하였다. AUC0 - Tlast는 CBD에 대해서 13.17 내지 382.14 hr*ng/㎖, THC에 대해서 170.64 내지 1256.49　hr*ng/㎖의 범위였다.
시험된 투약량 범위에 걸쳐서, THC에 대해서 Cmax 및 AUC0 - Tlast는 CBD에 대한 것보다 더 높았다. SNAC와 함께 또는 이것 없이 동일한 칸나비스 추출물(THC/CBD) 투약량(25 ㎎/㎏ 총 칸나비노이드 투약량; 12.5 ㎎/㎏ THC/12.5 ㎎/㎏ CBD)을 투여한 경우에, THC에 대해서, 칸나비스 단독에 비해서 1.4-배 Cmax 증가가 250 또는 500 ㎎/㎏ 중 어느 하나의 SNAC 투약량에서 관찰되었다. AUC는, 칸나비스 단독 군에 비해서, 250 ㎎/㎏ SNAC 군에서 1.1-배 더 컸지만, 500 ㎎/㎏ SNAC 군에서는 더 낮았다. CBD에 대해서, 칸나비스 단독에 대한 2.9-배 및 2.8-배 Cmax 증가가 250 또는 500 ㎎/㎏ 중 어느 하나의 SNAC 투약량에서 관찰되었다. AUC는, 칸나비스 단독군에 비해서, 두 군에서 더 낮았다. 500 ㎎/㎏ SNAC 및 50 ㎎/㎏ 칸나비스 추출물(25 ㎎/㎏ THC/25 ㎎/㎏ CBD)에 대해서 칸나비스 및 SNAC 투약량 둘 다의 2-배 증가는 CBD Cmax의 14.2-배 증가 및 THC Cmax의 6.9-배 증가를 초래하였다. CBD 및 THC에 대해서 AUC0 - Tlast는 각각 22.1-배 및 6.3-배 증가하였다(도 9 및 도 10). 시험된 투약량 범위에 걸쳐서, THC에 대한 Cmax 및 AUC0 - Tlast는 CBD에 대한 것보다 더 높았다. SNAC(250 ㎎/㎏ 또는 500 ㎎/㎏)의 존재 하에 동일한 칸나비스 추출물(THC/CBD) 투약량을 투여한 경우에, THC 및 CBD 둘 다에 대해서 Cmax는, 칸나비스 단독군에 비해서, 각각 1.4-배 및 2.8-배 증가하였다. AUC0 - Tlast는 견줄만하였다. 이 관찰은 10:1d의 칸나비스 대 SNAC비가 Cmax의 증가를 용이하게 하지만, 이 비를 20:1까지 증가시키면 부가적인 유익을 제공하지 못하는 것을 시사한다. 칸나비스 및 SNAC 투약량 둘 다의 2-배만큼의 증가는, 칸나비스 단독군에 비해서, 각각 6.9-배 및 14.2-배의 THC 및 CBD Cmax 증가를 초래하였다. THC 및 CBD에 대한 AUC0 - Tlast는, 칸나비스 단독군에 비해서, 각각 6.3-배 및 22.1-배만큼 증가되었다. 이것은 경구 칸나비스에 대해서 관찰된 거의 선형 투약량 반응에 기초하여 예상된 증가보다 더 크다(Information for Health Care Providers - Cannabis and the Cannabinoids; Health Canada February 2013). 종합적으로, 이들 데이터는, 래트에게 경구 위관영양에 의해 투여된 경우, SNAC가 칸나비노이드 흡수를 증대시키는 것을 시사한다.
실시예 5. 경구 투여된 칸나비스/NAC 조성물의 작용 개시 및 지속시간. 이 연구는 칸나비스의 속효성 경구 형태를 가능하게 함에 있어서, SNAC의 산 형태인 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노]카프릴산(NAC)의 유용성을 평가하도록 설계되었다.
연구 참가자. 1명의 연구 참가자가 칸나비스 조성물을 섭취하고 칸나비스-유도 행복감 및/또는 불행감의 개시, 지속기간 및 강도를 보고하도록 모집되었다. 이 연구 참가자는 2개의 개별적인 실험에 참여하였다: 1) 수성 에탄올에 용해된 허브 추출물 블렌드 중에 칸나비스 농축물 오일을 포함하는 대조군 물질의 사용, 및 2) NAC뿐만 아니라, 수성 에탄올에 용해된 허브 추출물 블렌드에 칸나비스 농축물 오일을 포함하는 시험 물질의 사용.
제형. 선택된 칸나비스 농축물 오일은 캡슐로 상업적으로 입수 가능하고 캡슐의 내용물은 에탄올 용액으로 참가자에게 제공되었다. 하나의 캡슐은 9㎎ CBD, 7.7㎎ THC, 허브 추출물 블렌드(후박(Magnolia bark), 아쉬와간다(Ashwagandha), 황기속(Astragalus)), 및 스테아르산(식물성 오일로부터 유래)을 함유하고, 캡슐당 상기 기재된 역가는 CBD 9.0㎎, THCA 0.0㎎ 및 THC 7.6㎎이다. 제형은 사용자-보고된 "행복감"에 대한 현저한 효과를 제공하기 때문에 선택되었고, CBD 함유량은 시험 2가 매우 높은 투약량의 칸나비노이드를 전달할 경우 불쾌감 효과를 개선시켜야 한다.
방법. 대조 실험에 대해서, 참가자가 칸나비스 농축물을 15㎖(1 테이블스푼)의 수성 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 즉시 삼켰다.
시험 실험에 대해서, 참가자가 칸나비스 농축물을, 수성 에탄올과 100㎎ NAC의 15㎖ 사전-혼합 용액과 혼합하고, 용해된 혼합물을 즉시 삼켰다.
대조 실험 및 시험 실험 둘 다에 대해서, 참가자는, 투약량 투여 시간, 행복감 및/또는 불행감의 개시 시간, 그리고 칸나비스 투약량의 투여 후 5시간 동안 15분 간격으로 행복감 및/또는 불행감의 관찰된 수준을 기록하였다. 행복감 및 불행감은 1 내지 5의 범위의 등급값을 이용해서 보고되었다. 표 5는 각 등급값에 대한 행복감 및 불행감 수준의 설명을 나타낸다.
행복감 및 불행감 보고에 대한 등급값
등급값 설명
0 효과가 관찰되지 않음
1 효과가 가볍게 관찰됨; 심리적일 가능성이 있음
2 명확하지만 가벼운 효과
3 명확하고 상당한 효과
4 강한 효과
5 강렬한 효과
결과. 하기에 나타낸 결과는 대조 실험(표 6) 및 시험 실험(표 7)에서의 참자가에 대해서 얻어진 등급값이다. 값은 도 11에 플롯팅되어 있다.
대조 실험(n=1)
실제 시간


11:13 AM		 개시 후 시간
0:00		 관찰된 "행복감"

(0-5)		 관찰된 "불행감"

(0-5)
11:28 AM :15 0 0
11:43 AM :30 1 0
11:58 AM :45 2 0
12:13 PM 1:00 2 0
12:28 PM 1:15 3 1
12:43 PM 1:30 3 1
12:58 PM 1:45 3 1
1:13 PM 2:00 4 1
1:28 PM 2:15 4 1
1:43 PM 2:30 4 1
1:58 PM 2:45 3 0
2:13 PM 3:00 3 0
2:28 PM 3:15 3 0
2:43 PM 3:30 2 0
2:58 PM 3:45 2 0
3:13 PM 4:00 2 0
3:28 PM 4:15 1 0
3:43 PM 4:30 1 0
3:58 PM 4:45 0 0
4:13 PM 5:00 0 0
시험 실험(n=1)
실제 시간

11:20 AM		 개시 후 시간
0:00		 관찰된 "행복감"

(0-5)		 관찰된 "불행감"

(0-5)
11:24 AM :04 1 0
11:26 AM :06 2 0
11:35 AM :15 3 1
11:50 AM :30 4 0
12:05 PM :45 4 0
12:20 PM 1:00 4 0
12:35 PM 1:15 4 0
12:50 PM 1:30 3 0
1:05 PM 1:45 3 0
1:20 PM 2:00 3 0
1:35 PM 2:15 2 0
1:50 PM 2:30 2 0
2:05 PM 2:45 2 0
2:20 PM 3:00 1 0
2:35 PM 3:15 1 0
2:50 PM 3:30* 0 0
*종결된 실험
개시: 참가자는 칸나비스/NAC 제형을 섭취한 6분 이내에 행복감을 보고하였다(시험, 표 7 및 도 11). 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형(대조군, 표 6 및 도 11)의 섭취 후 참가자가 보고한 행복감의 최초 시점은 섭취 후 45분이었다. 섭취 후 30분에, 참가자는 칸나비스/NAC 제형에 대해서 강력한 행복감(4의 등급값)을 보고하였다. 이와 대조적으로, 칸나비스-단독 제형의 섭취 후 30분에, 참가자는 가능하게는 심리학적인 가벼운 효과(1의 등급값)만을 관찰하였다.
강도: 칸나비스-단독(대조군) 및 칸나비스/NAC 제형(시험) 둘 다의 섭취 후의 피크 행복감 등급값은 4였다. 그러나, 행복감의 피크 강도는 칸나비스/NAC 제형(시험)에서 섭취 후 30분에 도달한 반면, 칸나비스-단독 제형(대조군)에서는 행복감의 피크 강도가 섭취 후 2시간에 도달하였다. 따라서, 칸나비스/NAC 제형의 섭취는, 칸나비스-단독 제형이 섭취된 경우보다 1시간 30분 더 빠르게 나타난 행복감의 피크 강도를 초래하였다. 관찰된 불행감의 강도는 시험 및 대조군 둘 다에 대해서 최소였지만, 참가자는 칸나비스-단독 제형(대조군)에 의해 더 가벼운 불행감 효과를 관찰하였다.
요약하면, SNAC의 산 형태인 NAC는, 칸나비노이드의 경구 투약 제형에 포함된 경우 SNAC와 유사하게 거동한다. 칸나비노이드/NAC 제형은 칸나비노이드-단독 제형에 비해서 더 신속한 작용 개시를 제공한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 각각의 실시형태는 그의 특정 언급된 요소, 단계, 성분 또는 구성요소를 포함하거나, 본질적으로 이들로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어질 수 있다. 따라서, 용어 "포함하다(include)" 또는 "포함하는(including)"은 "~을 포함하거나(comprise), ~로 이루어지는 또는 본질적으로 ~로 이루어지는"을 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 전환 용어 "포함하다(comprise)"는, 포함하지만 이것으로 제한되지 않고, 특정되지 않은 요소, 단계, 성분, 또는 구성요소를 심지어 주요 양으로 포함할 수 있음을 의미한다. 전환 어구 "~로 이루어짐"은, 특정되지 않은 임의의 요소, 단계, 성분 또는 구성요소를 배제한다. 전환 어구 "본질적으로 ~로 이루어짐"은, 실시형태의 범주를 특정된 요소, 단계, 성분 또는 구성요소로, 또한 실시형태에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 물질 효과는, 본 명세서에 개시된 동물 모델에서 평가 시 투여 유익의 통계학적으로 유의한 감소를 일으킬 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대, 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻어지도록 추구되는 요망되는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 또한 청구범위의 범주에 대한 등가물의 원칙의 적용을 제한하는 시도가 아니면서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 숫자에 비추어, 또한 통상적인 반올림 기술의 적용에 의해 해석되어야 한다. 더욱 명확성이 요구되는 경우, 용어 "약"은 언급된 수치 값 또는 범위와 함께 사용되는 경우 당업자에 의해 이에 합당하게 할당되는 의미를 가지며, 즉, 언급된 값 또는 범위의 다소 초과 또는 다소 미만을, 언급된 값의 ±20%; 언급된 값의 ±19%; 언급된 값의 ±18%; 언급된 값의 ±17%; 언급된 값의 ±16%; 언급된 값의 ±15%; 언급된 값의 ±14%; 언급된 값의 ±13%; 언급된 값의 ±12%; 언급된 값의 ±11%; 언급된 값의 ±10%; 언급된 값의 ±9%; 언급된 값의 ±8%; 언급된 값의 ±7%; 언급된 값의 ±6%; 언급된 값의 ±5%; 언급된 값의 ±4%; 언급된 값의 ±3%; 언급된 값의 ±2%; 또는 언급된 값의 ±1%의 범위 내를 나타낸다.
본 발명의 폭넓은 범주를 기재하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적 예에 기재된 수치 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나, 임의의 수치 값은, 본래, 필수적으로 이들 각각의 시험 측정에서 나타나는 표준 편차에 기인하는 특정 오차를 함유한다.
본 발명의 기술과 관련하여(특히 하기 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수 표현 및 유사한 지시대상은, 본 명세서에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 다를 포괄하도록 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위의 언급은 단지, 범위 내에 포함되는 각각의 별도의 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 제공되도록 의도된다. 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별 값은 이것이 본 명세서에서 개별적으로 언급되는 것과 같이 명세서 내에 도입된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은, 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 모든 예, 또는 예시적인 언어(예컨대, "예를 들어")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하도록 의도되며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지 않는다. 명세서의 어떠한 언어도 본 발명의 실행에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 각각의 그룹(즉, 군) 구성원은 개별적으로 또는 본 명세서에서 나타나는 다른 요소 또는 군의 다른 구성원과 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원이 편의성 및/또는 특허성의 이유로 군 내에 포함되거나 그로부터 삭제될 수 있음이 예상된다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 나타나는 경우, 명세서는 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 군의 기재된 설명을 만족하도록 변형된 군을 함유하는 것으로 간주된다.
본 발명의 특정 실시형태는, 본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함하여, 본 명세서에 기재된다. 물론, 상기 설명을 읽음에 따라 이들 기재된 실시형태의 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 이러한 변형을 적절히 사용할 것을 예상하고, 본 발명자는 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것 이외의 다른 방식으로 실행될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는 하기에 첨부된 청구범위에서 언급된 청구 대상의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백히 모순되지 않는 한, 위에서 기재된 요소의 임의의 조합이 모든 가능한 그의 변형으로 본 발명에 포함된다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐 특허, 인쇄 공개물, 저널 논문 및 다른 기재 문헌에 대한 수많은 참조가 이루어졌다(본 명세서에서의 참조 자료). 참조된 자료 각각은 개별적으로 이들의 참조된 교시내용에 대하여 그 전문이 본 명세서에 참조로 도입된다.
끝으로, 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시형태는 본 발명의 원리를 예시하는 것임을 이해하여야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 따라서, 예로서의, 그러나 제한적인 것은 아닌, 본 발명의 대안적 구성이 본 명세서의 교시내용에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확히 나타내고 기재된 것으로 제한되지 않는다.
본 명세서에 나타낸 상세사항은, 단지 본 발명의 바람직한 실시형태의 예이며, 그의 예시적인 논의를 위한 것이며, 본 발명의 다양한 실시형태의 원리 및 개념적 측면의 가장 유용하고 쉽게 이해되는 설명인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되었다. 이와 관련하여, 본 발명의 구조적 세부사항을 본 발명의 기본적 이해를 위해 필수적인 것보다 더 상세히 나타내려는 시도는 없으며, 도면 및/또는 실시예와 함께 제공된 설명은 본 발명의 여러 형태가 실제로 어떻게 구현될 수 있는지를 당업자에게 명백히 하는 것이다.
이후 실시예에서 명백하고 분명하게 변형되지 않는 한 또는 의미의 적용이 임의의 구성을 무의미하게 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우, 본 개시내용에서 사용되는 정의 및 설명이 임의의 후속 구성에 있어 지배적인 것이 되도록 의도된다. 용어의 구성이 이를 무의미하게 또는 본질적으로 무의미하게 만드는 경우, 정의는 문헌[Webster's Dictionary, 3rd Edition] 또는 당업자에게 공지된 사전, 예컨대, 문헌[Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (Ed. Anthony Smith, Oxford University Press, Oxford, 2004)]으로부터 얻어야 한다.

Claims (56)

  1. 조성물로서,
    나빌론(nabilone), 및
    나트륨 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트(SNAC)를 포함하되,
    상기 SNAC 및 상기 나빌론은 1:1 내지 100:1의 비(w/w)로 존재하는, 조성물.
  2. 제1항의 조성물의 경구 제형으로서, 치료적 유효량의 상기 나빌론을 포함하는, 경구 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 SNAC는 1 내지 500 ㎎/㎖의 농도인, 경구 제형.
  4. 인간 대상체에서 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제2항의 경구 제형을 투여함으로써, 상기 인간 대상체에서 상기 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 단계를 포함하되,
    상기 질환 또는 장애는 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금(incontinence), 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진, 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단 증후군을 포함하는, 질환 또는 장애의 증상을 치료하는 방법.
  5. 1종 이상의 합성 칸나비노이드 또는 이의 1종 이상의 염 및 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(THC), 칸나비디올(CBD), 칸나비게롤(CBG), 칸나비크로멘(CBC), 칸나비놀(CBN), 칸나비노다이올(CBDL), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비바린(CBV), 테트라하이드로칸나비바린(THCV), 칸나비디바린(CBDV), 칸나비크로메바린(CBCV), 칸나비게로바린(CBGV), 칸나비게롤 모노메틸 에터(CBGM), 칸나비네롤산, 칸나비디올산(CBDA), 칸나비놀 프로필 변형물(CBNV), 칸나비트라이올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA) 또는 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA)을 포함하는, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 제6항의 합성 칸나비노이드의 유도체 및/또는 유사체 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 3-카바모일-2-피리돈 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리미딘 유도체 및/또는 유사체; 카레나다이올 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비노이드 카복실산 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 피리도[3,2-E][1,2,4]트라이아졸로[4,3-C]피리미딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 테트라하이드로-피라졸로[3,4-C] 피리딘 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-온 칸나비노이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 레졸시놀 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 덱산비놀 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 칸나비미메틱 지질 아마이드 화합물 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 나빌론 또는 이의 유도체 및/또는 유사체; 2-옥소퀴놀론 화합물 또는 개시된 이의 유도체 및/또는 유사체; 또는 3,4-다이아릴-4,5-다이하이드로-(h)-피라졸-1-카복스아마이드 또는 이의 유도체 및/또는 유사체를 포함하는, 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 화합물 I 내지 XXXV, 또는 화학식 a 내지 s 중 하나 이상을 포함하는, 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 나트륨-N-살리실로일-8-아미노카프릴레이트, 모노나트륨 8-(N-살리실로일아미노) 옥타노에이트, N-(살리실로일)-8-아미노옥탄산 모노나트륨염, 모노나트륨 N-{8-(2-페녹시벤조일)아미노}옥타노에이트 또는 나트륨 8-[(2-하이드록시벤조일)아미노]옥타노에이트를 포함하는, 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 하기 화학식을 포함하는, 조성물:
    Figure pct00030

    식 중, X 및 Z는 독립적으로 H, 1가 양이온, 2가 금속 양이온 또는 유기 양이온이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 1가 양이온은 나트륨 또는 칼륨인, 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 금속 양이온은 칼슘 또는 마그네슘인, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 유기 양이온은 암모늄 또는 테트라메틸암모늄인, 조성물.
  15. 제11항에 있어서, X는 H인, 조성물.
  16. 제11항에 있어서, X는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 조성물.
  17. 제11항에 있어서, X는 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 금속 양이온인, 조성물.
  18. 제11항에 있어서, X는 암모늄 또는 테트라메틸암모늄을 포함하는 유기 양이온인, 조성물.
  19. 제11항에 있어서, Z는 H인, 조성물.
  20. 제11항에 있어서, Z는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 1가 양이온인, 조성물.
  21. 제11항에 있어서, Z는 칼슘 또는 마그네슘을 포함하는 2가 양이온인, 조성물.
  22. 제11항에 있어서, X는 H이고 그리고 Z는 H인, 조성물.
  23. 제11항에 있어서, X는 H이고 그리고 Z는 나트륨인, 조성물.
  24. 제11항에 있어서, X는 나트륨이고 그리고 Z는 나트륨인, 조성물.
  25. 제5항에 있어서, 상기 1종 이상의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염은 투여 유익을 제공하는, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 투여 유익은 투약량-의존적 투여 유익인, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 투약량-의존적 투여 유익은 100 내지 200㎎의 투약량에서 나타나는, 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 투약량-의존적 투여 유익은 100 내지 300㎎/㎖의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량 농도에서 나타나는, 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 투약량-의존적 투여 유익은 1 내지 500㎎/㎖의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량 농도에서 나타나는, 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 투약량-의존적 투여 유익은 250 ㎎/㎖의 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 투약량 농도에서 나타나는, 조성물.
  31. 제26항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염의 상기 투약량-의존적 투여 유익은 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드의 투약량의 1 내지 100배의 투약량에서 나타나는, 조성물.
  32. 경구 제형으로서, 제25항의 조성물을 포함하되, 상기 투여 유익은, 상기 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 갖지 않는 대조군 조성물에 비해서, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 흡수 증가, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 생체이용률 증가, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 보다 신속한 작용 개시, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 보다 높은 피크 농도, 합성 칸나비노이드의 측정 성분의 피크 농도에 도달할 때까지의 보다 빠른 시간, 주관적 치료 효능 증가, 객관적 치료 효능 증가, 맛 개선, 및 구강 촉감 개선 중 하나 이상을 포함하는, 경구 제형.
  33. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물인, 조성물.
  34. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 영양 보조제이고 적어도 1종의 비타민 및/또는 미네랄을 더 포함하는, 조성물.
  35. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제, 세제, 아존, 피롤리돈, 글라이콜 또는 담즙산염을 포함하는, 조성물.
  36. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 치료적 유효량의 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드를 포함하는, 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 상기 1종 이상의 합성 칸나비노이드는 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금(incontinence), 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진), 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단 증후군의 증상을 치료하는, 조성물.
  38. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 비타민 또는 1종 이상의 미네랄을 더 포함하는, 조성물.
  39. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 1종 이상의 비타민 및 1종 이상의 미네랄을 더 포함하는, 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 상기 1종 이상의 비타민은 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 또는 비타민 K를 포함하는, 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 상기 1종 이상의 미네랄은 칼슘, 크로뮴, 요오드, 철, 마그네슘, 셀레늄 또는 아연을 포함하는, 조성물.
  42. 경구 제형으로서, 제5항의 조성물을 포함하는, 경구 제형.
  43. 제42항에 있어서, 상기 경구 제형은 연하성(swallowable) 또는 츄어블(chewable)인, 경구 제형.
  44. 제42항에 있어서, 상기 경구 제형은 액체 또는 고체인, 경구 제형.
  45. 제42항에 있어서, 상기 경구 제형은 용액, 현탁액 또는 스프레이인, 경구 제형.
  46. 제42항에 있어서, 상기 경구 제형은 정제, 캡슐 또는 샤쉐(sachet)인, 경구 제형.
  47. 제42항에 있어서, 상기 경구 제형은 착향된, 경구 제형.
  48. 치료를 필요로 하는 대상체의 치료 방법으로서, 제5항의 조성물 또는 제42항의 경구 제형을 상기 대상체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 대상체의 치료 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 유효량, 예방적 치료, 및/또는 치료적 처치를 제공하는, 대상체의 치료 방법.
  50. 인간 대상체에서 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거하는 방법으로서,
    상기 방법은 치료적 유효량의 제5항의 조성물 또는 제42항의 경구 제형을 상기 대상체에게 전달함으로써, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거하는 단계를 포함하되,
    상기 질환 또는 장애는 후천성 갑상선기능저하증, 급성 위염, 중독, ADHD, 광장공포증, AIDS, AIDS-관련 거식증, 알코올중독, 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 강직증, 불안증, 관절염, 아스퍼거 증후군, 천식, 죽상동맥경화증, 자폐증, 자가-면역 질환, 박테리아 감염, 조울증, 골 손실, 혈액 장애, 뇌 손상/뇌졸중, 악액질, 암, 손목 터널 증후군, 뇌성 마비, 경추 디스크 질환, 경추상완 증후군, 만성 피로 증후군, 만성 통증, 군발성 두통, 결막염, 크론병, 낭포성 섬유증, 우울증, 피부염, 당뇨병, 근육긴장이상, 섭식 장애, 습진, 간질, 열병, 섬유근육통, 독감, 진균 감염, 위장 장애, 녹내장, 신경교종, 그레이브병, 심장 질환 간염, 헤르페스, 헌팅톤병, 고혈압, 발기부전, 실금, 유아 사망, 염증, 염증성 장 질환(IBD), 불면증, 간 섬유증, 광우병, 폐경, 대사 장애, 편두통, 멀미, MRSA, 다발성 경화증(MS), 근이영양증, 점막 병소, 조갑 슬개골 증후군, 암 화학요법 관련 메스꺼움 및 구토, 신경염증, 니코틴 중독, 비만, 강박 장애(OCD), 골다공증, 골연화증, 통증, 췌장염, 공황 장애, 파킨슨병, 치주 질환, 말초 신경병, 환지통, 옻 알레르기, 월경전 증후군(PMS), 근위부 근긴장성 근육병증, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 건선, 레이노병, 하지 불안 증후군, 정신분열증, 피부경화증, 패혈성 쇼크, 대상포진), 겸상 적혈구병, 발작, 수면 무호흡증, 수면 장애, 척추 손상, 스트레스, 구음장애, 측두하악 관절 장애(TMJ), 긴장 두통, 이명, 투렛 증후군, 외상성 기억, 소모 증후군, 또는 금단 증후군인, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 조성물의 상기 치료적 유효량은 1:1 내지 100:1의 비(w/w)인 (i) N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염 및 (ii) 1종 이상의 합성 칸나비노이드의 양을 포함하는, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 저감 또는 제거하는 방법.
  52. 더 신속한 작용 개시를 갖는 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법으로서, 합성 칸나비노이드에 흡수 증강제를 첨가하는 단계를 포함하되, 상기 합성 칸나비노이드 경구 제형은 흡수 증강제가 없는 합성 칸나비노이드 경구 제형보다 더 신속한 작용 개시를 갖는, 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 N-아실화된 지방 아미노산 또는 이의 염을 포함하는, 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 N-아실화된 지방 아미노산은 N-[8-(2-하이드록시벤조일)아미노] 카프릴레이트를 포함하는, 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 상기 흡수 증강제 및 상기 합성 칸나비노이드는 1:1 내지 100:1의 비(w/w)로 존재하는, 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법.
  56. 제52항에 있어서, 상기 흡수 증강제 및 상기 합성 칸나비노이드는 1:1 내지 20:1의 비(w/w)로 존재하는, 합성 칸나비노이드 경구 제형을 제조하는 방법.
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