ES2235854T3 - Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos. - Google Patents
Sales disodicas, monohidratos y solvatos etanolicos para aportar agentes activos.Info
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Abstract
Una sal disódica de un agente de aporte que tiene la fórmula **(Fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, -OH, , -NR6R7, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es un alquileno de 2 a 16 átomos de carbono substituido o no substituido, alquenileno de 2 a 16 átomos de carbono substituido o no substituido, alquil(de 1 a 12 átomos de carbono)-arileno substituido o no substituido o arilalquileno(de 1 a 12 átomos de carbono) substituido o no substituido; y R6 y R7 son independientemente hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Description
Sales disódicas, monohidratos y solvatos
etanólicos para aportar agentes activos.
La presente invención se refiere a una sal
disódica de un agente de aporte, tal como ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico,
ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico
y ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico,
un solvato etanólico de la sal disódica y un monohidrato de la sal
disódica para aportar agentes activos y a métodos para preparar los
mismos.
Las Patentes de EE.UU. Nº 5.773.647 y 5.866.536
describen composiciones para el aporte oral de agentes activos,
tales como heparina y calcitonina, con aminoácidos modificados,
tales como ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
(5-CNAC)), ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico
(SNAD) y ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico
(SNAC). Muchas formulaciones comerciales actuales que contienen un
agente activo, tal como heparina y calcitonina, se aportan mediante
rutas diferentes a la ruta oral. Las formulaciones aportadas
oralmente típicamente son más fáciles de administrar mediante otras
rutas y mejoran la conformidad del paciente.
Existe una necesidad de formulaciones
farmacéuticas mejoradas para administrar oralmente agentes activos,
tales como heparina y calcitonina.
Los inventores han descubierto que la sal
disódica de ciertos agentes de aporte tiene una eficacia
sorprendentemente mayor para aportar agentes activos que la
correspondiente sal monosódica. Por otra parte, los inventores han
descubierto que las sales disódicas de estos agentes de aporte
forman solvatos con etanol e hidratos con agua. Los agentes de
aporte tienen la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{5} es un alquileno de 2 a 16 átomos de
carbono substituido o no substituido, alquenileno de 2 a 16 átomos
de carbono substituido o no substituido, alquil(de 1 a 12
átomos de carbono)-arileno substituido o no
substituido o aril-alquileno(de 1 a 12 átomos
de carbono) substituido o no substituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los
hidratos y solvatos de la presente invención también tienen una
eficacia sorprendentemente mayor para aportar agentes activos, tales
como heparina y calcitonina, que sus correspondientes sales
monosódicas y ácidos libres.
La presente invención proporciona un solvato
alcohólico, tal como solvatos metanólicos, etanólicos, propanólicos,
propilenglicólicos y otros solvatos hidroxílicos, de una sal
disódica de un agente de aporte de la fórmula previa. De acuerdo con
una modalidad preferida, el solvato alcohólico es solvato etanólico.
La invención también proporciona un hidrato, tal como un
monohidrato, de una sal disódica de un agente de aporte de la
fórmula previa. Agentes de aporte preferidos incluyen, pero no se
limitan a ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
(5-CNAC), ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico
(SNAD), ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico
(SNAC), ácido
8-(N-2-hidroxi-4-metoxibenzoil)aminocaprílico
(que se muestra como el compuesto 67 en la Patente de EE.UU. Nº
5.773.647) y ácido
N-(9-(2-hidroxibenzoil)aminononánico (o ácido
9-saliciloilaminononanoico (que se muestra como el
compuesto 35 en la Patente de EE.UU. Nº 5.773.647).
La presente invención también proporciona un
método para preparar la sal disódica de la presente invención
secando el solvato etanólico de la presente invención. De acuerdo
con una modalidad preferida, el solvato etanólico se prepara
mediante el método descrito más adelante.
Otra modalidad de la invención es un método para
preparar el solvato etanólico de la presente invención. El método
comprende disolver un agente de aporte de la fórmula previa en
etanol para formar una solución de agente de aporte/etanol; y (b)
hacer reaccionar la solución de agente de aporte/etanol con un
exceso molar de una sal que contiene sodio para formar el solvato
etanólico.
Otra modalidad más de la invención es un método
para preparar el hidrato de la presente invención. El método
comprende (a) obtener un solvato etanólico de la sal disódica del
agente de aporte; (b) secar el solvato para formar una sal disódica
anhidra; y (c) hidratar la sal disódica anhidra para formar el
hidrato.
Otra modalidad más de la presente invención es
una composición que comprende una sal disódica del agente de
aporte.
Otra modalidad más de la invención es una
composición que comprende al menos una sal disódica, solvato
etanólico o hidrato de la presente invención y al menos un agente
activo. Agentes activos preferidos incluyen, pero no se limitan a,
heparina y calcitonina. La composición puede formularse como una
forma unitaria de dosificación, tal como una forma unitaria de
dosificación oral.
El término "substituido", según se usa aquí,
incluye, pero no se limita a, la substitución con uno cualquiera o
cualquier combinación de los siguientes substituyentes: halógenos,
hidróxido, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono.
Los términos "alquilo", "alcoxi",
"alquileno", "alquenileno", "alquil(arileno)"
y "aril(alquileno)" incluyen, pero no se limitan a,
grupos alquilo, alcoxi, alquileno, alquenileno,
alquil(arileno) y aril(alquileno) lineales y
ramificados, respectivamente.
La sal disódica puede prepararse a partir del
solvato etanólico evaporando o secando el etanol mediante métodos
conocidos en la técnica para formar la sal disódica anhidra.
Generalmente, el secado se realiza a una temperatura de
aproximadamente 80 a aproximadamente 120, preferiblemente de
aproximadamente 85 a aproximadamente 90 y lo más preferiblemente a
aproximadamente 85ºC. Típicamente, la etapa de secado se realiza a
una presión de 88 kPa (26 pulgadas de Hg) o mayor. La sal disódica
anhidra contiene generalmente menos de aproximadamente 5% en peso de
etanol y preferiblemente menos de aproximadamente 2% de etanol,
basado en 100% de peso total de sal disódica anhidra.
La sal disódica del agente de aporte también
puede prepararse elaborando una suspensión del agente de aporte en
agua y añadiendo dos equivalentes molares de hidróxido sódico,
alcóxido sódico, o similares, acuosos. Alcóxidos sódicos adecuados
incluyen, pero no se limitan a, metóxido sódico, etóxido sódico y
combinaciones de los mismos.
Otro método más para preparar la sal disódica es
haciendo reaccionar el agente de aporte con un equivalente molar de
hidróxido sódico para formar una sal monosódica del agente de aporte
y a continuación añadiendo un equivalente molar adicional de
hidróxido sódico para dar la sal disódica.
La sal disódica puede aislarse como un sólido
concentrando la solución que contiene la sal disódica hasta una
pasta espesa mediante destilación a vacío. Esta pasta puede secarse
en un horno de vacío para obtener la sal disódica del agente de
aporte como un sólido. El sólido también puede aislarse secando por
pulverización una solución acuosa de la sal disódica.
El agente de aporte puede prepararse mediante
métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en las
Patentes de EE.UU. Nº 5.773.647 y 5.866.536, respectivamente.
Otro aspecto de la invención es una composición
que comprende al menos aproximadamente 20% en peso y preferiblemente
al menos aproximadamente 60% en peso de la sal disódica del agente
de aporte, basado en 100% en peso total del agente de aporte y sales
del mismo en la composición. De acuerdo con una modalidad, la
composición comprende al menos aproximadamente 10, 30, 40, 50, 70 u
80% en peso de la sal disódica del agente de aporte, basado en 100%
de peso total del agente de aporte y sales del mismo en la
composición. Más preferiblemente, la composición comprende al menos
aproximadamente 90% en peso de la sal disódica del agente de aporte,
basado en 100% en peso total del agente de aporte y sales del mismo
en la composición.
Lo más preferiblemente, la composición comprende
sal disódica substancialmente pura del agente de aporte. El término
"substancialmente pura", según se usa aquí, significa que menos
de aproximadamente 4% y preferiblemente menos de aproximadamente 2%
en peso del agente de aporte en la composición no es una sal
disódica, basado en 100% en peso total del agente de aporte y sales
del mismo en la composición.
El término "solvato etanólico", según se usa
aquí, incluye, pero no se limita a, un complejo molecular o iónico
de moléculas o iones de disolvente etanólico con moléculas o iones
de la sal disódica del agente de aporte. Típicamente, el solvato
etanólico contiene aproximadamente una molécula o ion de etanol para
cada molécula de sal disódica del agente de aporte.
El solvato etanólico de la sal disódica del
agente de aporte puede prepararse como sigue. El agente de aporte se
disuelve en etanol. Típicamente, cada gramo de agente de aporte se
disuelve en de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 ml de etanol y
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ml de
etanol. La solución de agente de aporte/etanol se hace reaccionar a
continuación con un exceso molar de una sal que contiene sodio, tal
como una sal que contiene monosodio, con relación al agente de
aporte, es decir, para cada mol de agente de aporte hay más de un
mol de cationes sodio. Esta reacción da el solvato etanólico. Sales
que contienen monosodio adecuadas incluyen, pero no se limitan a,
hidróxido sódico; alcóxidos sódicos, tales como metóxido sódico y
etóxido sódico; y cualquier combinación de cualquiera de los
precedentes. Preferiblemente, al menos aproximadamente dos
equivalentes molares de la sal que contiene monosodio se añaden a la
solución de etanol, es decir, para cada mol de agente de aporte hay
al menos aproximadamente dos moles de cationes sodio. Generalmente,
la reacción se realiza a una temperatura en o por debajo de la
temperatura de reflujo de la mezcla, tal como a temperatura
ambiente.
El solvato etanólico puede recuperarse a
continuación mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo,
la suspensión resultante de la adición de hidróxido sódico a la
solución de agente de aporte/etanol puede concentrarse mediante
destilación atmosférica. La suspensión concentrada puede enfriarse a
continuación y el producto sólido recuperarse mediante filtración.
La torta filtrante, es decir, el filtrado, puede secarse a vacío
para obtener el solvato etanólico.
El término "hidrato", según se usa aquí,
incluye, pero no se limita a, (i) una substancia que contiene agua
combinada en forma molecular y (ii) una substancia cristalina que
contiene una o más moléculas de agua de cristalización o un material
cristalino que contiene agua libre. Las composiciones que contienen
el hidrato de la sal disódica contienen preferiblemente al menos
aproximadamente 80%, más preferiblemente al menos aproximadamente
90%, y lo más preferiblemente aproximadamente 95% en peso del
monohidrato de la sal disódica, basado en 100% de peso total de
hidrato de sal disódica en la composición. De acuerdo con una
modalidad preferida, la composición contiene al menos
aproximadamente 98% en peso del monohidrato de la sal disódica,
basado en 100% en peso total de hidrato de sal disódica en la
composición.
El hidrato puede prepararse secando el solvato
etanólico para formar una sal disódica anhidra según se describe
previamente e hidratando la sal disódica anhidra. Preferiblemente,
se forma el monohidrato de la sal disódica. Puesto que la sal
disódica anhidra es muy higroscópica, el hidrato se forma durante la
exposición a humedad atmosférica. Generalmente, la etapa de
hidratación se realiza a de aproximadamente temperatura ambiente a
aproximadamente 50ºC y en un ambiente que tiene al menos
aproximadamente 50% de humedad relativa. Preferiblemente, la etapa
de hidratación se realiza a de aproximadamente temperatura ambiente
a aproximadamente 30ºC. Por ejemplo, la etapa de hidratación puede
realizarse a 40ºC y 75% de humedad relativa. Alternativamente, la
sal disódica anhidra puede hidratarse con vapor de agua.
De acuerdo con una modalidad preferida, las
etapas de secado e hidratación se realizan en un horno.
Preferiblemente, el material no se expone a la atmósfera hasta que
ambas etapas se completan.
La invención también proporciona una composición,
tal como una composición farmacéutica, que comprende al menos uno de
una sal disódica, un solvato etanólico o un hidrato de la presente
invención y al menos un agente activo. La composición de la presente
invención contiene típicamente una cantidad eficaz para el aporte de
una o más sales disódicas, solvatos de etanol y/o hidratos de la
presente invención, es decir, una cantidad de la sal disódica, el
solvato etanólico y/o el hidrato suficiente para aportar el agente
activo para el efecto deseado.
Agentes activos adecuados para usar en la
presente invención incluyen agentes biológicamente activos y agentes
químicamente activos, incluyendo, pero no limitados a, plaguicidas,
agentes farmacológicos y agentes terapéuticos.
Por ejemplo, agentes biológicamente o
químicamente activos adecuados para usar en la presente invención
incluyen, pero no se limitan a, proteínas; polipéptidos; péptidos;
hormonas; polisacáridos y particularmente mezclas de
mucopolisacáridos; carbohidratos; lípidos; otros compuestos
orgánicos; y particularmente compuestos que por sí mismos no pasan
(o que pasan solo una fracción de la dosis administrada) a través de
la mucosa gastrointestinal y/o son susceptibles a la disociación
química por ácidos y enzimas en el tracto gastrointestinal; o
cualquier combinación de los mismos.
Ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan
a, los siguientes, incluyendo fuentes sintéticas, naturales o
recombinantes de los mismos: hormonas de crecimiento, incluyendo
hormonas de crecimiento humanas (hGH), hormonas de crecimiento
humanas recombinantes (rhGH), hormonas de crecimiento bovinas y
hormonas de crecimiento porcinas; hormonas liberadoras de hormonas
de crecimiento; interferones, incluyendo interferón \alpha,
\beta y \gamma; interleuquina-1;
interleuquina-2; insulina, incluyendo porcina,
bovina, humana y recombinante humana, que tiene opcionalmente iones
conjugados incluyendo sodio, zinc, calcio y amonio; factor de
crecimiento similar a insulina, incluyendo IGF-1;
heparina, incluyendo heparina no fraccionada, heparinoides,
dermatanos, condoitrinas, heparina de bajo peso molecular, heparina
de peso molecular muy bajo y heparina de peso molecular ultrabajo;
calcitonina, incluyendo de salmón, anguila, cerdo y ser humano;
eritropoyetina; factor naturético auricular; antígenos; anticuerpos
monoclonales; somatostatina; inhibidores de proteasas;
adrenocorticotropina, hormona liberadora de gonadotropina;
oxitocina; hormona liberadora de la hormona luteinizante; hormona
estimulante de folículos; glucocerebrosidasa; trombopoyetina;
filgastrim; prostaglandinas; ciclosporina; vasopresina; cromolina
sódica (cromoglicato sódico o disódico); vancomicina;
desferrioxamina (DFO); hormona paratiroidea (PTH), incluyendo sus
fragmentos; agentes antimicrobianos, incluyendo agentes
antifúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos o derivados
modificados con polietilenglicol (PEG) de estos compuestos; o
cualquier combinación de los mismos. Agentes activos preferidos
incluyen, pero no se limitan a, heparina y calcitonina.
La cantidad de agente activo en la composición es
una cantidad eficaz para lograr el propósito pretendido. La cantidad
en la composición es típicamente una cantidad farmacológicamente,
biológicamente, terapéuticamente o químicamente eficaz. Sin embargo,
la cantidad puede ser menor que es la cantidad cuando ha de
administrarse una pluralidad de las composiciones, es decir, la
cantidad eficaz total puede administrarse en unidades acumulativas.
La cantidad de agente activo también puede ser mayor que una
cantidad farmacológicamente, biológicamente, terapéuticamente o
químicamente eficaz cuando la composición proporciona liberación
sostenida del agente activo. Tal composición tiene típicamente un
revestimiento de liberación sostenida que hace que la composición
libere una cantidad farmacológicamente, biológicamente,
terapéuticamente o químicamente eficaz del agente activo a lo largo
de un período de tiempo prolongado.
La cantidad total de agente activo que ha de
usarse puede determinarse mediante métodos conocidos por los
expertos en la técnica. Sin embargo, debido a que las composiciones
pueden aportar el agente activo más eficazmente que composiciones
previas, pueden administrarse al sujeto cantidades menores del
agente activo que las usadas en formas unitarias de dosificación o
sistemas de aporte previos, mientras que todavía se alcanzan los
mismos niveles en sangre y/o efectos terapéuticos.
De acuerdo con una modalidad preferida, la
composición comprende una sal disódica de un agente de aporte y
calcitonina. Preferiblemente, el agente de aporte es
5-CNAC. Generalmente, la relación en peso de
calcitonina a sal disódica de 5-CNAC varía
dependiendo del animal al que ha de administrarse la composición.
Por ejemplo, para una composición que ha de administrarse en seres
humanos, la relación en peso puede variar de aproximadamente 1:300 a
aproximadamente 1:700 y es preferiblemente aproximadamente 1:500.
Para primates, la relación en peso varía generalmente de
aproximadamente 1:100 a aproximadamente 1:500.
La composición de la presente invención puede
estar en forma líquida o sólida. Preferiblemente, las composiciones
que contienen la sal disódica y/o el hidrato de la presente
invención están en forma sólida. La composición puede comprender
además aditivos, incluyendo, pero no limitados a, un ajustador del
pH, un conservante, un saboreante, un agente enmascarante del sabor,
una fragancia, un humectante, un tonificante, un colorante, un
tensioactivo, un plastificante, un lubricante, un vehículo de
dosificación, un solubilizante, un excipiente, un diluyente, un
desintegrante o cualquier combinación de cualesquiera de los
precedentes. Vehículos de dosificación adecuados incluyen, pero no
se limitan a, agua, tampón de fosfato,
1,2-propanodiol, etanol, aceite de oliva,
polietilenglicol acuoso al 25% y cualquier combinación de
cualesquiera de los precedentes. Otros aditivos incluyen sales
tamponadoras de fosfato, ácido cítrico, glicoles y otros agentes
dispersantes. Pueden incorporarse en la solución aditivos
estabilizantes, preferiblemente en una concentración que varía entre
aproximadamente 0,1 y 20% (p/v).
La composición también puede incluir uno o más
inhibidores de enzimas, tales como actinonina o epiactinonina y
derivados de las mismas. Otros inhibidores de enzimas incluyen, pero
no se limitan a, aprotinina (Trasylol) e inhibidor de
Bowman-Birk.
La composición de la presente invención puede
prepararse mezclando en seco o mezclando en solución la sal
disódica, el hidrato y/o el solvato etanólico, el agente activo y,
opcionalmente, los aditivos. La mezcla puede calentarse suavemente
y/o invertirse para ayudar a dispersar los componentes en
solución.
La composición de la presente invención puede
formularse como una forma unitaria de dosificación y en particular
una forma unitaria de dosificación oral, incluyendo, pero no
limitada a, cápsulas, tabletas y partículas, tales como polvos y
saquitos, mediante métodos conocidos en la técnica.
De acuerdo con una modalidad preferida, la forma
unitaria de dosificación es una forma unitaria de dosificación
sólida que comprende una mezcla liofilizada de al menos uno de una
sal disódica, solvato etanólico o hidrato de la presente invención y
al menos un agente activo.
El término "mezcla liofilizada" incluye,
pero no se limita a, mezclas preparadas en forma seca mediante
congelación rápida y deshidratación. Típicamente, la deshidratación
se realiza mientras la mezcla está congelada y bajo vacío. Las
mezclas liofilizadas generalmente están substancialmente libres de
agua y preferiblemente contienen menos de 4% en peso de agua, basado
en 100% de peso total de la mezcla.
Una forma unitaria de dosificación sólida puede
prepararse (a) obteniendo una solución que comprende uno o más
agentes de aporte y uno o más agentes activos, (b) liofilizando la
solución para obtener una mezcla liofilizada y (c) preparando una
forma unitaria de dosificación sólida con la mezcla liofilizada.
El agente de aporte y el agente activo pueden
mezclarse en solución para formar la solución en la etapa (a). La
solución puede liofilizarse mediante cualquier método conocido en la
técnica. La mezcla liofilizada puede incorporarse a una forma
unitaria de dosificación mediante cualquier método conocido en la
técnica.
La composición y la forma unitaria de
dosificación de la presente invención pueden administrarse para
aportar un agente activo a cualquier animal que necesite el mismo,
incluyendo, pero no limitado a, aves, tales como pollos; mamíferos,
tales como roedores, vacas, cerdos, perros, gatos, primates y
particularmente seres humanos; e insectos. La composición y la forma
unitaria de dosificación pueden administrarse mediante la ruta oral,
intranasal, sublingual, intraduodenal, subcutánea, bucal,
intracolónica, rectal, vaginal, mucosal, pulmonar, transdérmica,
intradérmica, parenteral, intravenosa, intramuscular u ocular.
Preferiblemente, la composición y la forma unitaria de dosificación
se administran oralmente.
Los siguientes ejemplos están destinados a
describir la presente invención sin limitación.
Se añadieron 178 l de acetonitrilo seco a un
reactor seco y limpio revestido de vidrio de 757 l (200 galones). El
agitador se fijó a 100-125 rpm y el contenido del
reactor se enfrío hasta aproximadamente 9ºC. Se cargaron al reactor
74 kg de 5-clorosalicilamida, disponible de
Polycarbon Industries de Leominster, MA, y la compuerta de carga se
cerró. Se cargaron al reactor 47 l de piridina seca. La suspensión
resultante se enfrió hasta aproximadamente 9ºC. Se aplicó
enfriamiento al condensador del reactor y la corriente superior de
la válvula se dispuso para un reflujo total. Durante 2 horas, se
cargaron al reactor de 757 l (200 galones) 49,7 kg de cloroformiato
de etilo mientras se mantenía la temperatura de la partida a
aproximadamente 14ºC. El cloroformiato de etilo puede contener 0,1%
de fosgeno y es extremadamente reactivo con agua. La reacción es
altamente exotérmica y requiere el uso de un refrigerador de
procesamiento para moderar la temperatura de reacción.
El contenido del reactor se agitó durante
aproximadamente 30 minutos a 10-14ºC, una vez que la
adición de cloroformiato de etilo era completa. El contenido del
reactor se calentó a continuación hasta aproximadamente 85ºC durante
aproximadamente 25 minutos, recogiendo todo el destilado en un
recipiente. La mezcla de reacción se muestreó y la conversión
(>90%) se controló mediante HPLC. Se encontró que la conversión
era 99,9% después de 6 horas. El contenido del reactor se enfrió
hasta aproximadamente 19ºC durante un período de 1 hora. Se cargaron
al reactor 134 l de agua desionizada. Se formaba un precipitado
inmediatamente. El contenido del reactor se enfrió hasta
aproximadamente 5ºC y se agitó durante aproximadamente 10,5 horas.
El producto continuó cristalizando en la solución. La suspensión del
reactor se centrifugó. Se cargaron 55 l de agua desionizada al
reactor revestido de vidrio de 757 l (200 galones) y la torta húmeda
de la centrífuga se lavó. El producto intermedio se secó hasta vacío
total (95 kPa [28 pulgadas de Hg]) a aproximadamente 58ºC durante
aproximadamente 19,5 horas. El rendimiento era 82,6 kg de
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona.
Este producto intermedio se envasó y se almacenó de modo que no se
expusiera a agua.
En la siguiente preparación, el agua no puede
tolerarse en absoluto en las etapas hasta el punto en el que se
añade agua destilada. Se cargaron 222 l de dimetilacetamida seca a
un reactor seco revestido de vidrio de 757 l (200 galones). El
agitador del reactor se fijó a 100-125 rpm. Se
aplicó enfriamiento al condensador y la corriente superior del
reactor de válvula se dispuso para la destilación. Se cargaron al
reactor 41,6 kg de carbonato sódico anhidro seco y la compuerta de
carga del reactor se cerró. Se tenía precaución debido a alguna
formación de gases de escape y una ligera reacción exotérmica. Se
cargaron al reactor 77,5 kg de
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona.
Rápidamente, se cargaron al reactor 88 kg de
8-bromooctanoato de etilo seco. La reacción se
evacuó hasta 55,9-61,0 centímetros
(22-24 pulgadas) de vacío y la temperatura del
reactor se elevó hasta 65-75ºC. La temperatura del
reactor se mantuvo y el contenido se observó con respecto a la
espumación. La mezcla del reactor se muestreó y se controló con
respecto a la conversión controlando la desaparición del éster
bromado en la mezcla de reacción mediante cromatografía de gases. La
reacción era completa (se encontraba 0,6% de éster bromado) después
de aproximadamente 7 horas. El vacío se rompió y el contenido del
reactor se enfrió hasta 45-50ºC. El contenido se
centrifugó y el filtrado se envío a un segundo reactor revestido de
vidrio de 757 l (200 galones). Se cargaron al primer reactor de 757
l (200 galones) 119 l de etanol (alcohol anhidro desnaturalizado con
0,5% de tolueno), y se calentó hasta aproximadamente 45ºC. La
primera torta se lavó con etanol caliente y el lavado se cargó a la
mezcla de reacción en el segundo reactor de 757 l (200 galones).
El agitador se puso en marca en el segundo
reactor de 757 l (200 galones). El contenido del reactor se enfrió
hasta aproximadamente 29ºC. Se cargaron lentamente 120 l de agua
destilada al segundo reactor, con el agua cayendo directamente en la
partida. El contenido del reactor se enfrió hasta aproximadamente
8ºC. El producto intermedio resultaba en la solución y se mantenía
durante aproximadamente 9,5 horas. La suspensión resultante se
centrifugó. Se cargaron al reactor 70 l de etanol, se enfrió hasta
aproximadamente 8ºC y la torta de centrífuga se lavó. La torta
húmeda se descargó en bolsas de polietileno dobles situadas dentro
de un tambor revestido de papel. El rendimiento era 123,5 kg de
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo.
Se cargaron 400 l de agua purificada USP y 45,4
kg de nódulos de hidróxido sódico a un reactor revestido de vidrio
de 757 l (200 galones) y el agitador se fijó a
100-125 rpm. Se cargaron al reactor 123,5 kg de la
torta húmeda de
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo. La compuerta de carga se cerró. Se aplicó al condensador
agua de enfriamiento y la corriente superior del reactor de válvula
se dispuso para la destilación atmosférica. El contenido del reactor
se calentó hasta aproximadamente 98ºC y la conversión se controló
mediante HPLC. Inicialmente (aproximadamente 40 minutos) el reactor
se sometió a reflujo a aproximadamente 68ºC, sin embargo, a medida
que el etanol se retiraba (durante aproximadamente 3 horas) mediante
destilación la temperatura del reactor ascendía hasta
aproximadamente 98ºC. El material de partida desaparecía, según se
determinaba mediante HPLC, en aproximadamente 4 horas. El contenido
del reactor se enfrió hasta aproximadamente 27ºC. Se cargaron 150 l
de agua purificada USP a un reactor revestido de vidrio de 757 l
(200 galones) adyacente y el agitador se fijó a
100-125 rpm. Se cargaron al reactor 104 l de ácido
clorhídrico concentrado (12M) y se enfrió hasta aproximadamente
24ºC. La mezcla de reacción saponificada se cargó lentamente
(durante aproximadamente 5 horas) al reactor revestido de vidrio de
757 l (200 galones). El material (45 l y 45 l) se dividió en 2
reactores (757 l [200 galones] cada uno) debido al desprendimiento
de dióxido de carbono. El producto precipitó en la solución. La
mezcla de reacción se ajustó hasta pH 2,0-4,0 con
solución de hidróxido sódico al 50% (2 l de agua, 2 kg de hidróxido
sódico). El contenido del reactor se enfrió hasta aproximadamente
9-15ºC. El producto intermedio cristalizó en la
solución durante aproximadamente 9 horas. La suspensión del reactor
se centrifugó para aislar el producto intermedio. Se cargaron 50 l
de agua purificada USP a un reactor revestido de vidrio de 757 l
(200 galones) y este enjuague se usó para lavar la torta húmeda de
la centrífuga. La torta húmeda se descargó en bolsas de polietileno
dobles situadas dentro de un tambor de plástico. El ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
se secó bajo vacío (91 kPa [27 pulgadas de Hg]) a aproximadamente
68ºC durante aproximadamente 38 horas. La torta seca se descargó en
bolsas de polietileno dobles situadas dentro de tambores de extremo
abierto no revestidos con acero de 208 l (55 galones), con una bolsa
desecante situada en la parte superior. El rendimiento aislado
secado era 81 kg de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico.
Un matraz de fondo redondo, de cinco bocas, de
vidrio Pyrex, de 22 l, se equipó con un agitador elevado, una salida
de la lectura de la temperatura del termopar y una manta
calentadora. El matraz se cargó con 2602,3 g de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
y 4000 ml de agua. Se añadió a esta suspensión agitada una solución
de 660 g de hidróxido sódico disueltos en 2000 ml de agua. La mezcla
se calentó hasta aproximadamente 55ºC y la mayoría de los sólidos se
disolvieron. La solución ligeramente turbia se filtró en caliente a
través de papel de filtro Whatman Nº 1 para retirar los materiales
en partículas insolubles. El filtrado se transfirió al recipiente de
un evaporador giratorio grande de laboratorio. El evaporador
giratorio se hizo funcionar con una temperatura del baño de
aproximadamente 60ºC y una presión de 60 mm de Hg. Se retiró agua de
la solución de sal disódica hasta que se obtenía una masa sólida en
el recipiente del evaporador giratorio. El vacío se liberó y el
recipiente se retiró del evaporador giratorio. Los sólidos se
rascaron del recipiente hacia bandejas. Estas bandejas se pusieron a
continuación en un horno de vacío y los sólidos se secaron a
aproximadamente 60ºC y vacío total durante aproximadamente 48 horas.
Los sólidos secados se hicieron pasar a través de un molino de
laboratorio hasta que todos los sólidos pasaban a través de un tamiz
de malla 35. El
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminooctanato
disódico molido y tamizado se puso en bandejas y se puso de nuevo en
el horno de secado. El secado se continuó a aproximadamente 45ºC y
vacío total para obtener 2957,1 g del producto deseado como un polvo
seco.
La valoración del producto con ácido clorhídrico
daba dos puntos de inflexión que consumían aproximadamente 2
equivalentes molares de ácido clorhídrico. Análisis de CHN: teórico
(corrigiendo 4,9% en peso de agua) C 47,89%, H 5,37%, N, 3,72%, Na
12,22%; real C 47,69%, H, 5,23%, N, 3,45%, Na 11,79%.
Un matraz de fondo redondo, de cinco bocas, de
vidrio Pyrex, de 22 l, se equipó con un agitador elevado, una salida
de la lectura de la temperatura del termopar y una manta
calentadora. El matraz se cargó con 2099,7 g de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
y 6000 ml de agua y se agitó. Se añadió a esta suspensión agitada
una solución de 265 g de hidróxido sódico disueltos en 2000 ml de
agua. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 80ºC haciendo que
la mayoría de los sólidos se disolviera. El material no disuelto se
dejó sedimentar hasta el fondo del matraz y el sobrenadante se
decantó. La mezcla resultante se transfirió al recipiente de un
evaporador giratorio grande de laboratorio. El evaporador giratorio
se hizo funcionar con una temperatura del baño de aproximadamente
60ºC y una presión de aproximadamente 9,3 kPa (70 mm de Hg). Se
retiró agua de la mezcla de sal disódica hasta que se obtenía una
masa sólida en el recipiente del evaporador giratorio. El vacío se
liberó y el recipiente se retiró del evaporador giratorio. Los
sólidos se rascaron del recipiente hacia bandejas. Estas bandejas se
pusieron a continuación en un horno de vacío y los sólidos se
secaron a aproximadamente 60ºC y vacío total durante aproximadamente
48 horas. Los sólidos secados se hicieron pasar a través de un
molino de laboratorio hasta que todos los sólidos pasaban a través
de un tamiz de malla 35. El
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminooctanato
disódico molido y tamizado se puso en bandejas y se puso de nuevo en
el horno de secado. El secado se continuó a vacío total para dar
2161,7 g del producto deseado como un polvo seco.
La valoración del producto con ácido clorhídrico
daba un solo punto de inflexión que consumía aproximadamente 1
equivalente molar de ácido clorhídrico. Análisis de CHN: teórico
(corrigiendo 1,14% en peso de agua) C 53,05%, H 5,77%, N 4,12%, Na
6,77%; real C 52,57%, H, 5,56%, N, 4,06%, Na 6,50%.
Se dosificaron sales disódica y monosódica de
5-CNAC a monos Rhesus como sigue. Seis monos de un
grupo fueron dosificados cada uno con una cápsula que contenía la
sal disódica, mientras que seis monos de un segundo grupo fueron
dosificados cada uno con una cápsula que contenía la sal monosódica.
Cada cápsula se preparó envasando a mano 400 mg de
5-CNAC (sal mono- o di-sódica) y 800
\mug de calcitonina de salmón (sCT) en una cápsula de gelatina
dura.
Los monos Rhesus se mantuvieron en ayunas durante
la noche antes de la dosificación y se retuvieron en sillas,
completamente conscientes, durante el período de estudio. Las
cápsulas se administraron a través de un tubo de sonda seguido por
10 ml de agua.
Se recogieron muestras de sangre a los 15, 30 y
45 minutos y a las 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 y 6 horas después de la
administración. La concentración en plasma de sCT se determinó
mediante radioinmunoensayo. Los resultados de los seis monos en cada
grupo de dosificación se promediaron para cada punto temporal y se
representaron. La concentración de calcitonina plasmática media
máxima y el área bajo la curva (AUC) se representan más adelante en
la Tabla
1.
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando los
materiales de partida apropiados.
Un matraz de fondo redondo de cuatro bocas, de
vidrio Pyrex, de 1 l, se equipó con un agitador elevado, un
condensador de reflujo, una lectura de salida de la temperatura del
termopar y una manta calentadora. El matraz se purgó con nitrógeno
seco y la siguiente reacción se efectuó bajo una atmósfera de
nitrógeno seco. El matraz se cargó con 100 g de ácido
N-saliciloil-10-aminodecanoico
y 500 ml de etanol absoluto. La suspensión se calentó hasta
aproximadamente 40ºC con agitación y todos los sólidos se
disolvieron. Un embudo adicional se unió al reactor y se cargó con
232,5 g de hidróxido sódico al 11,2% en peso en etanol absoluto. La
solución de hidróxido sódico se añadió a la mezcla de reacción
agitada durante un período de 15 minutos. El condensador de reflujo
se retiró del reactor y se reemplazó por un cabezal de destilación y
un receptor. La mezcla de reacción se destiló a presión atmosférica
hasta que se recogían aproximadamente 395 g de destilado. La mezcla
de reacción se había convertido en una suspensión espesa durante
esta destilación. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. La mezcla espesa se transfirió a un embudo de vidrio
sinterizado y los sólidos se retiraron mediante filtración a vacío.
La torta húmeda de etanol se puso en un horno de vacío a 45ºC y se
secó hasta peso constante a vacío total. El material secado tenía un
peso de aproximadamente 124,6 g.
La valoración del producto con ácido clorhídrico
daba dos puntos de inflexión que consumían aproximadamente 2
equivalentes molares de ácido clorhídrico. Análisis de CHN: teórico
(corrigiendo 0,47% en peso de agua) C 57,15%, H 7,37%, N 3,51%, Na
11,51%; real C 57,30%, H 7,32%, N 3,47%, Na 11,20%.
Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas, de
vidrio Pyrex, de 12 l, se equipó con un agitador elevado, una
lectura de salida de la temperatura del termopar, un condensador de
reflujo y una manta calentadora. El matraz se purgó con nitrógeno
seco y la siguiente reacción se efectuó bajo una atmósfera de
nitrógeno seco. El matraz se cargó con 1000 g de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminooctanoico
y 3000 ml de etanol absoluto. Esta suspensión se calentó hasta 55ºC
con agitación para obtener una solución ligeramente turbia. El
reactor se cargó a continuación con 2276 g de hidróxido sódico al
11,2% en peso disuelto en etanol absoluto tan rápidamente como fuera
posible. Había una reacción exotérmica ligera que hacía que la
temperatura en el reactor se elevara hasta aproximadamente 64ºC y
empezara a formarse un precipitado. El condensador de reflujo se
retiró y el reactor se preparó para la destilación. La mezcla de
reacción se destiló a lo largo de las tres horas siguientes para
obtener aproximadamente 2566 g de destilado. La suspensión de la
vasija se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente. Los
sólidos obtenidos como producto en la suspensión se recuperaron
mediante filtración a vacío a través de un embudo de vidrio
sinterizado para obtener 1390 g de torta húmeda de etanol. La torta
húmeda se transfirió a bandejas de vidrio y se puso en un horno de
vacío. La torta se secó hasta peso constante a aproximadamente 45ºC
y vacío total. El producto seco tenía un peso de aproximadamente
1094,7 g.
La valoración del producto con ácido clorhídrico
daba dos puntos de inflexión que consumían aproximadamente 2
equivalentes molares de ácido clorhídrico. Análisis de CHN: teórico
(corrigiendo 0% en peso de agua) C 50,56%, H 5,99%, N 3,47%, Na
11,39%; real C 50,24%, H 5,74%, N 3,50% (el Na no se midió).
Un matraz de fondo redondo, de cinco bocas, de
vidrio Pyrex, de 22 l, se equipó con un agitador elevado, una salida
de lectura de la temperatura del termopar y una manta calentadora.
El matraz se cargó con 801,8 g de ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico
y 6000 ml de agua y se agitó. Se añadió a esta suspensión una
solución de 104 g de hidróxido sódico disueltos en 3000 ml de agua.
La mezcla se calentó hasta aproximadamente 63ºC haciendo que la
mayoría de los sólidos se disolvieran. La mezcla ligeramente turbia
resultante se transfirió a un recipiente de un evaporador giratorio
grande de laboratorio. Se retiró agua de la solución de sal
monosódica hasta que se obtenía una masa sólida en el recipiente del
evaporador giratorio. El vacío se liberó y el recipiente se retiró
del evaporador giratorio. Los sólidos se rascaron del recipiente
hacia bandejas. Estas bandejas se pusieron a continuación en un
horno de vacío y los sólidos se secaron a aproximadamente 80ºC y
vacío total durante aproximadamente 48 horas. Los sólidos secados se
identificaron como la sal monosódica deseada. El peso del material
secado era 822,4 g.
La valoración del producto con ácido clorhídrico
daba un punto de inflexión que consumía aproximadamente 1
equivalente molar de ácido clorhídrico. Análisis de CHN: teórico
(corrigiendo 0,549% en peso de agua) C 61,65%, H 7,37%, N 4,23%, Na
6,94%; real C 61,72%, H 7,38%, N 3,93%, Na 6,61%.
Se tamizó solvato etanólico de
N-saliciloil-10-aminodecanoato
(SNAD) disódico a través de un tamiz de malla 20. Se pesaron 7,77 g
del solvato etanólico de SNAD disódico tamizado y se transfirieron a
un mortero. Se pesaron 1,35 g de heparina sódica, USP (182
unidades/mg), disponible de Scientific Protein Laboratories, Inc.,
de Waunakee, WI, y se añadieron al solvato etanólico de SNAD
disódico en el mortero. Los polvos se mezclaron con la ayuda de una
espátula. Los polvos mezclados se transfirieron a una envuelta de un
mezclador en V de 0,47 l (1 pinta), disponible de
Patterson-Kelley Co. de East Stroudsburg, PA, y se
mezclaron durante aproximadamente 5 minutos.
Cápsulas de gelatina dura de tamaño 0,
disponibles de Torpac Inc. de Fairfield, NJ, se rellenaron cada una
a mano con aproximadamente 297-304 mg del polvo de
solvato etanólico de SNAD disódico/heparina. El peso medio del polvo
en cada cápsula era aproximadamente 300,4 mg y el peso total medio
de las cápsulas (es decir, el peso de la cápsula con el polvo) era
aproximadamente 387,25 g. Cada cápsula contenía aproximadamente
259,01 mg de solvato etanólico de SNAD disódico y aproximadamente
45,0 mg de heparina.
Se prepararon tabletas de SNAD
monosódico/heparina como sigue. El SNAD se tamizó a través de un
tamiz de malla 35. Se pesaron 150,3 g de SNAD, 27,33 g de heparina
sódica USP (disponible de Scientific Protein Laboratories, Inc., de
Waunakee, WI), 112,43 g de Avicel^{TM} PH 101 (disponible de FMA
Corporation de Newark, DE), 6,0 g de
Ac-Di-sol^{TM} (disponible de FMA
Corporation) y 2,265 g de talco (Spectrum Chemicals de New
Brunswick, NJ) y se transfirieron a una envuelta de un mezclador en
V de 2,3 litros (2 cuartos), disponible de Patterson Kelley de East
Stroudsburg, y se combinaron durante aproximadamente 5 minutos. La
combinación resultante se comprimió en barras usando una prensa para
tabletas EK-O, disponible de Korsch America Inc, de
Sumerset, NJ. Las barras resultante se trituraron y se tamizaron a
través de un tamiz de malla 20 para producir gránulos. Se añadieron
a los gránulos 3,94 g de talco y 5,25 g de
Ac-Di-Sol y se transfirieron a una
envuelta de un mezclador en V de 2,3 litros (2 cuartos) y se
mezclaron durante aproximadamente 5 minutos. Se añadieron a los
gránulos del mezclador en V 2,72 g de estearato magnésico y se
mezclaron durante 3 minutos adicionales. La formulación resultante
se elaboró como tabletas usando una prensa para tabletas
EK-O. El peso medio de las tabletas era 320,83
mg.
4 Macacos Cynomolgus (2 machos, 2 hembras) que
pesaban aproximadamente 3,0 kg cada uno fueron dosificados con dos
de las cápsulas que se preparaban en el Ejemplo 9 previamente. La
dosis para cada mono era aproximadamente 150 mg/kg del solvato
etanólico de SNAD disódico y aproximadamente 30 mg/kg de
heparina.
El procedimiento de dosificación para administrar
las cápsulas a cada animal era como sigue. El animal fue privado de
alimento durante la noche antes de la dosificación (y 2 horas
después de la dosificación). Estaba disponible agua a lo largo del
período de dosificación y 400 ml de zumo se dispusieron para el
animal durante la noche antes de la dosificación y a través del
período de dosificación. El animal fue confinado en un confinamiento
de eslinga. Una cápsula se puso en un "pistola para píldoras",
que es una herramienta de plástico con un émbolo montado y una punta
de caucho abierta para alojar una cápsula. La pistola para píldoras
se insertó en el esófago del animal. El émbolo de la pistola para
píldoras se presionó para empujar la cápsula fuera de la punta de
caucho hacia el esófago. La pistola para píldoras se retiró a
continuación. La boca del animal se mantuvo cerrada y se
administraron aproximadamente 5 ml de agua para ósmosis inversa en
la boca desde el lateral para inducir un reflejo de tragado. La
garganta del animal se frotó adicionalmente para inducir el reflejo
de tragado.
Se recogieron muestras de sangre (aproximadamente
1,3 ml) de una vena apropiada (femoral, braquial o sáfena) antes de
la dosificación y 10, 20, 30, 40 y 50 minutos y 1, 1,5, 2, 3, 4 y 6
horas después de la dosificación. Las muestras de sangre se
recogieron en un tubo con aproximadamente 0,13 ml de solución de
citrato aproximadamente 0,106 M. Se añadió sangre para llenar el
tubo hasta la línea de 1,3 ml. El tubo se puso a continuación sobre
hielo seco esperando la centrifugación. Las muestras de sangre se
centrifugaron y se refrigeraron (2-8ºC) durante
aproximadamente 15 minutos a 2440 rcf (aproximadamente 3680 rpm). El
plasma resultante se dividió en 2 partes alícuotas, se almacenó
sobre hielo seco o se congeló (a aproximadamente -70ºC) hasta que se
ensayaba.
Las concentraciones de heparina en plasma se
determinaron usando el ensayo anti-Factor Xa
CHROMOSTRATE™ heparin anti-X_{a} assay, disponible
de Organon Tekinika Corporation de Durham, NC. Los resultados de los
animales se promediaron para cada punto temporal. El valor
promediado máximo, que se alcanzaba aproximadamente 1 hora después
de la administración, era 1,54 \pm 0,17 IU/ml.
Ejemplo comparativo
11A
El procedimiento del Ejemplo 11 se repitió con
tabletas de la sal monosódica de SNAD que se preparaban en el
Ejemplo 10 en lugar de las cápsulas del solvato etanólico de la sal
disódica de SNAD. Se dosificaron dos tabletas a cada uno de los
monos de aproximadamente 4,0 kg. La dosificación era aproximadamente
150 mg/kg de SNAD (equivalente del ácido libre) y 30 mg/kg de
heparina. La concentración de heparina en plasma media máxima se
alcanzaba 2 horas después de la administración y era 0,23 \pm 9,19
UI/ml.
El ácido libre de SNAC (es decir, ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico)
se preparó mediante el método del Ejemplo 1 usando los materiales de
partida apropiados.
Se cargaron a un reactor limpio de 1136 l (300
galones) 321 l de etanol, que estaba desnaturalizado con 0,5% de
tolueno. Mientras se agitaba, se añadieron 109 kg (secos) del ácido
libre de SNAC. El reactor se calentó hasta 28ºC y se mantuvo a una
temperatura por encima de 25ºC. Se preparó una solución de 34 l de
agua purificada USP y 15,78 kg de hidróxido sódico, se enfrió hasta
24ºC y se añadió al reactor que se agitaba durante 15 minutos,
manteniendo la temperatura de reacción a 25-35ºC. La
mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales.
A un reactor adyacente se cargaron 221 l de
etanol, que estaba desnaturalizado con 0,5% de tolueno. El reactor
se calentó hasta 28ºC usando un circulador. La solución procedente
del primer reactor se añadió al segundo reactor durante 30 minutos,
manteniendo la temperatura por encima de 25ºC. El contenido se agitó
y se añadieron 418 l de heptano. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 10ºC, se centrifugó y se lavó con 60 l de heptano. El producto
se recogió y se secó en un horno de Strokes a 82ºC bajo un vacío de
88 kPa (26 pulgadas de Hg) durante aproximadamente 65 horas (durante
un fin de semana). Se recuperaron 107,5 kg de SNAC monosódico (es
decir, la sal monosódica de ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico).
El ácido libre de SNAC (es decir, ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico)
se preparó como sigue. El SNAC monosódico preparado en el Ejemplo 12
se acidificó con un equivalente de ácido clorhídrico concentrado en
agua y se agitó. La solución se filtró a continuación a vacío y se
secó a vacío para dar el ácido libre.
Se pesaron 100 g del ácido libre de SNAC en un
matraz de fondo redondo, de 4 bocas, de 2 litros, y se añadieron 500
ml de etanol anhidro. La temperatura se fijó hasta aproximadamente
40ºC para dejar que los sólidos pasaran a la solución. Se añadieron
255,7 g de solución de hidróxido sódico al 11,2% (p/p) en etanol
mediante un embudo de adición durante 15 minutos a medida que la
temperatura se elevaba hasta aproximadamente 82ºC. Se separaron por
destilación 383,1 g de etanol a una temperatura de la columna de
destilación de aproximadamente 76-79ºC durante
aproximadamente 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente sobre nitrógeno, se mantuvo durante
aproximadamente 2 horas y se filtró a vacío a través de un embudo
grueso para recuperar los sólidos. La torta filtrante se lavó con el
filtrado, se transfirió a un disco evaporador y se introdujo bajo
vacío total a temperatura ambiente durante la noche en un desecador.
Se recuperaron 90,5 g (68%) de solvato etanólico de sal disódica de
SNAC como un sólido rosa. Punto de fusión >200ºC (límite del
instrumento usado). La traza de HPLC mostraba 100% del área. La NMR
mostraba el producto deseado. CHN para
C_{17}H_{25}NO_{5}Na_{2}\cdot0,1265H_{2}O) calculado: C
54,94, H 6,85, N 3,77, Na 12,37; encontrado: C 55,04, H 6,56, N
3,89, Na 12,34.
El monohidrato de sal disódica de SNAC se elaboró
secando el solvato etanólico elaborado previamente a 80ºC y vacío
total durante 22,75 horas y enfriando hasta temperatura ambiente al
aire libre para formar el monohidrato. La estructura del hidrato se
verificó mediante análisis elemental: calculado para
C_{15}H_{19}NO_{4}Na_{3}\cdot0,127H_{2}O: C, 53,01; H,
6,18; N, 4,12; Na, 13,53; encontrado: C, 53,01; H, 6,10; N, 3,88;
Na, 13,08; y mediante ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d6): d 12,35 (1H, s), 7,55 (1H, dd), 6,8 (1H,
dt), 6,25 (1H, dd), 6,00 (1H, dt), 3,2 (2H, q), 1,9 (2H, t), 1,45
(4H, q ancho), 1,25 (6H, m ancho). Punto de fusión >250ºC (límite
del instrumento usado).
El ácido libre de SNAD puede prepararse mediante
el método descrito en el Ejemplo 1 usando los materiales de partida
apropiados.
Se cargaron a un reactor 206 l de etanol
desnaturalizado con tolueno al 0,5% y 33,87 kg de SNAD, se agitaron
durante 1 hora y se enviaron a través de una prensa filtrante. Se
añadieron al reactor 1,7 kg de Celite (tierra diatomácea), que está
disponible de Celite Corporation de Lompoc, CA. El contenido del
reactor se envió a través de una prensa filtrante y la solución se
retuvo en un recipiente separado. El reactor se enjuagó con 19 l (5
galones) de agua desionizada. La solución se introdujo de nuevo en
el reactor con una solución de hidróxido sódico (NaOH) elaborada a
partir de 4,5 kg de NaOH en 12 l de agua desionizada. El contenido
del reactor se agitó durante 30 minutos y 114 l (30 galones) de
disolvente se retiraron mediante separación por arrastre a vacío a
temperatura elevada. El contenido del reactor se enfrió hasta 60ºC y
a continuación se vertió en dos depósitos de 379 l (100 galones) que
contenían 247 l (65 galones) de heptano cada uno, con agitación
rápida. La agitación se continuó durante 2 horas. La solución se
centrifugó, se lavó con 57 l (15 galones) de heptano, se secó
rotatoriamente, se secó en un horno a 45ºC bajo 88 kPa (26 pulgadas
de Hg) durante 24 horas y a continuación se envió a través de una
trituradora Fitzmill (disponible de the Fitzpatrick Company de
Elmhurst, IL). Se recuperaron 32 kg de forma de sal monosódica de
SNAD como un polvo de color canela claro (punto de fusión
190-192ºC, 99,3% puro mediante HPLC, peso molecular:
329,37). La valoración revelaba aproximadamente 96% de forma de sal
monosódica y aproximadamente 4% de disódica de SNAD.
El ácido libre de SNAD (ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico)
se preparó mediante el método descrito en el Ejemplo 1 usando los
materiales de partida apropiados.
Se pesaron 100 g del ácido libre de SNAD en un
matraz de fondo redondo, de 4 bocas, de 1 litro. Se cargaron al
matraz 500 ml de etanol anhidro. La temperatura se fijó hasta
aproximadamente 40ºC para permitir que los sólidos pasaran a la
solución. Se obtuvo una solución de color naranja claro. Se
añadieron 232,5 g de solución de hidróxido sódico al 11,2% (p/p) en
etanol mediante un embudo de adición durante 15 minutos a medida que
la temperatura se elevaba hasta aproximadamente 82ºC. Se separaron
por destilación 397,8 g de etanol a una temperatura de la columna de
destilación de aproximadamente 75-79ºC durante
aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La suspensión
resultante se filtró a vacío o a través de un embudo grueso para
recuperar los sólidos y la torta filtrante se lavó con el filtrado.
La torta filtrante húmeda se transfirió a un disco evaporador y se
puso en un horno a 50ºC bajo vacío total durante la noche. Se
recuperaron 124,55 g (96%) de solvato etanólico de sal disódica de
SNAD como un sólido rosa claro. Punto de fusión > 200ºC (límite
del instrumento usado). La traza de HPLC mostraba 100% del área. La
NMR mostraba el producto deseado. CHN para
C_{19}H_{29}NO_{5}Na_{2}) calculado: C 57,42, H 7,35, N
3,52, Na 11,57; encontrado: C 57,37, H 7,35, N 3,41, Na 11,63.
El monohidrato de sal disódica de SNAD se elaboró
secando el solvato etanólico elaborado previamente a aproximadamente
80ºC y vacío total durante aproximadamente 19 horas y enfriando la
solución a temperatura ambiente al aire libre para formar el
monohidrato. La estructura del hidrato se verificó mediante análisis
elemental: calculado para
C_{17}H_{23}NO_{4}Na_{2}\cdotH_{2}O: C, 55,28; H, 6,82;
N, 3,79; Na, 12,45; encontrado: C, 56,03; H, 6,67; N, 3,67; Na,
12,20; y ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) d 12,35
(1H, s), 7,6 (1H, dd), 6,8 (1H, dt), 6,25 (1H, dd), 6,00 (1H, dt),
3,2 (2H, q), 2,0 (2H, t), 1,9 (2H, t), 1,45 (4H, t ancho), 1,25
(10H, m ancho). Punto de fusión >250ºC (límite del instrumento
usado).
Se prepararon en agua soluciones de dosificación
con sonda oral (PO) que contenían heparina sódica USP y la forma de
sal monosódica o disódica del SNAC como compuesto de agente de
aporte. El compuesto de agente de aporte y la heparina (166,9 UI/mg)
se mezclaron mediante turbulencia como polvos secos. Esta mezcla se
disolvió en agua, se sometió a turbulencia y ultrasonidos a
aproximadamente 37ºC para producir una solución transparente. El pH
no se ajustó. El volumen final se ajustó hasta aproximadamente 10,0
ml. Las cantidades de dosis de compuesto de agente de aporte, dosis
de heparina y volumen de dosis finales se listan más adelante en la
Tabla 2.
La dosificación típica y los procedimientos de
muestreo eran como sigue. Ratas Sprague-Dawley
macho que pesaban entre 275-350 g se mantuvieron en
ayunas durante 24 horas y se anestesiaron con hidrocloruro de
ketamina (aproximadamente 88 mg/kg) intramuscularmente
inmediatamente antes de dosificar y de nuevo según fuera necesario
para mantener la anestesia. A un grupo de dosificación de 10 ratas
se le administró una de las soluciones de dosificación. Un catéter
Rusch 8 French de 11 cm se adaptó a una jeringa de 1 ml con una
punta de pipeta. La jeringa se cargó con solución de dosificación
extrayendo la solución a través del catéter, que a continuación se
secó frotando. El catéter se introdujo en el esófago dejando 1 cm de
tubo delante de los incisivos. La solución se administró presionando
el émbolo de la jeringa.
Se recogieron muestras de sangre con citrato
mediante punción cardíaca 0,25, 0,5, 1,0 y 1,5 horas después de la
administración. La absorción de heparina se verificó mediante un
incremento en el tiempo de coagulación según se mide mediante el
tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) de acuerdo con el
método de Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by
Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W.B. Saunders (1979). Estudios
previos indicaban valores de la línea de base de aproximadamente 20
segundos. Los resultados procedentes de los animales de cada grupo
se promediaron para cada punto temporal y el valor de APTT máximo
(en segundos) se presenta más adelante en la Tabla 2. La absorción
de heparina también se verificó mediante un incremento en la
heparina en plasma medida mediante el ensayo
anti-Factor Xa CHROMOSTRATE® Heparin
anti-X_{a} assay, disponible de Organon Teknika
Corporation de Durham, NC. Los valores de la línea de base son
aproximadamente cero UI/ml. Las concentraciones de heparina en
plasma de los animales en cada grupo se promediaron para cada punto
temporal y se representaron. El máximo de estas concentraciones de
heparina en plasma medias se presenta más adelante en la Tabla
2.
Se prepararon en agua composiciones de
dosificación oral (PO) que contenían heparina de bajo peso molecular
(LMWH) y la forma de sal monosódica o disódica del compuesto de
agente de aporte SNAD. El compuesto de agente de aporte y la LMWH
(Parnaprin, 91 UI/mg, peso molecular medio aproximadamente 5.000),
disponible de Opocrin de Módena, Italia, se mezclaron por
turbulencia como polvos secos. La mezcla seca se disolvió en agua,
se sometió a turbulencia y se sometió a ultrasonidos a
aproximadamente 37ºC para producir una solución transparente. El pH
no se ajustó. El volumen final se ajustó hasta aproximadamente 10,0
ml. Las cantidades de dosis de compuesto de agente de aporte, dosis
de LMWH y volumen de dosis finales se listan más adelante en la
Tabla 3.
La dosificación se realizó como se describe en el
Ejemplo 16 previamente.
Se recogieron muestras de sangre con citrato
mediante punción cardíaca 0,15, 1,0, 2,0, 3,0 y 4,0 horas después de
la administración. La absorción de heparina se verificó mediante un
incremento en la heparina en plasma medida mediante el ensayo
anti-Factor Xa CHROMOSTRATE® Heparin
anti-X_{a} assay, disponible de Organon Teknika
Corporation de Durham, NC. Los valores de la línea de base se
determinaron previamente y se encontró que eran aproximadamente cero
UI/ml. Las concentraciones de heparina en plasma de los animales de
cada grupo se promediaron para cada punto temporal y se
representaron. El máximo de estas concentraciones de heparina en
plasma medias se presenta más adelante en la Tabla 3.
Se pusieron 5-clorosalicilamida
(280 g, 1,6 moles) y acetonitrilo (670 ml) en un matraz de fondo
redondo, de 4 bocas, de 5 litros, bajo una atmósfera de nitrógeno y
se agitaron. Se añadió a la mezcla piridina (161,3 g, 2,0 moles)
durante un período de 25 minutos. El recipiente de reacción se puso
en un baño de hielo/agua y se inició la adición en porciones de
cloroformiato de etilo. Esta adición continuó durante un período de
una hora. Cuando la adición era completa el baño de hielo/agua se
retiró y la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora
adicional a temperatura ambiente antes de que el recipiente de
reacción se reconfigurara para la destilación a presión atmosférica.
La destilación que seguía daba 257,2 g de destilado a una
temperatura de la columna de destilación de 78ºC. Se añadieron a la
mezcla de reacción que permanecía en el matraz 500 ml de agua
desionizada y la suspensión resultante se filtró a vacío. La torta
filtrante se lavó con 200 ml de agua desionizada y se dejó secar
durante la noche a vacío a temperatura ambiente. Se aislaron después
de secar 313,6 g (97,3%) de 6-clorocarsalam. Se
elaboró una partida adicional usando este mismo método, dando 44,5 g
de
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona.
Se añadió carbonato sódico (194,0 g, 1,8 moles) a
un matraz de fondo redondo, de 4 bocas, de 5 litros, que contenía
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona
(323,1 g, 1,6 moles) y dimetilacetamida (970 ml). Se añadió en una
porción a la mezcla de reacción en agitación
8-bromooctanoato de etilo (459,0 g, 1,8 moles). La
presión atmosférica en el recipiente de reacción se redujo hasta
73,3 kPa (550 mm de Hg) y se inició el calentamiento de la mezcla de
reacción. La temperatura de reacción se mantuvo a 70ºC durante
aproximadamente 5 horas antes de calentar y el vacío se interrumpió.
La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente
durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a vacío y la torta
filtrante se lavó con alcohol etílico (525 ml). Se añadió lentamente
agua desionizada (525 ml) al filtrado agitado y precipitó un sólido
blanco. Un baño de hielo/agua se puso alrededor del recipiente de
reacción y la suspensión se enfrió hasta 5ºC. Después de agitar a
esta temperatura durante aproximadamente 15 minutos, los sólidos se
recuperaron mediante filtración a vacío y la torta filtrante se lavó
en primer lugar con etanol (300 ml) y a continuación con heptano
(400 ml). Después de secar durante la noche a temperatura ambiente a
vacío, se obtuvieron 598,4 g (99,5%) de
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo. Se elaboraron mediante este método 66,6 g adicionales de
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo.
Se añadieron
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo (641 g, 1,7 moles) y alcohol etílico (3200 ml) a un matraz
de 5 bocas, de 22 litros. En un matraz de 5 litros separado, se
disolvió hidróxido sódico (NaOH) (288,5 g, 7,2 moles) en agua
desionizada (3850 ml). Esta mezcla se añadió a la mezcla de reacción
contenida en el matraz de 22 litros. Se apreció un incremento de
temperatura hasta 40ºC. Se inició el calentamiento de la mezcla de
reacción y, cuando la temperatura de reacción se había incrementado
hasta 50ºC, se apreció que todos los sólidos de la mezcla de
reacción se habían disuelto. Una temperatura de 50ºC se mantuvo en
la mezcla de reacción durante un período de 1,5 horas. El matraz de
reacción se fijó para la destilación a vacío. Se recogieron 2200 ml
de destilado a una temperatura del vapor de 55ºC (1,3 kPa [10 mm de
Hg]) antes de que la destilación se interrumpiera. El matraz de
reacción se puso a continuación en un baño de hielo/agua y se añadió
ácido clorhídrico (HCl) concentrado (752 ml) durante un período de
45 minutos. Durante esta adición, se apreció que la mezcla de
reacción se había espesado algo y se añadieron 4 litros adicionales
de agua desionizada para ayudar a la agitación de la mezcla de
reacción. La mezcla de reacción se filtró a vacío a continuación y
la torta filtrante se lavó con 3 litros de agua desionizada. Después
de secar a vacío a temperatura ambiente, se aislaron 456,7 g (83,5%)
de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico.
El porcentaje de pureza de 5-CNAC
se determinó como sigue. Se disolvieron cuantitativamente 0,9964 g
del ácido libre de 5-CNAC en 40 ml de metanol. Se
añadieron a esta solución 2 ml de agua destilada después de que los
sólidos se disolvieran. La solución se valoró en metanol con
hidróxido sódico 0,33 N usando una bureta controlada por ordenador
(bureta automática Hamilton disponible de Hamilton de Reno, NV). Se
usó un electrodo de vidrio (pH-metro Orion modelo
525A controlado por ordenador, disponible de VWR Scientific de South
Plainfield, NJ) para controlar el pH de la solución. La solución se
agitó con un agitador magnético.
El volumen de valorante para alcanzar el segundo
punto de inflexión de pH era 18,80 ml. El punto de inflexión,
determinado mediante interpolación entre los dos puntos de datos
donde la segunda derivada de la representación de pH cambiaba de
positiva a negativa, se producía a pH 11,3. La pureza del ácido
libre se determinó usando la siguiente ecuación:
% de pureza =
\frac{100 \ x \ (\text{Volumen de Valorante en ml}) \ x \
\text{Normalidad x Peso Molecular}}{\text{1000 x Equivalentes x Peso
de la
Muestra}}
donde Normalidad es la normalidad
del hidróxido sódico, Peso Molecular es el peso molecular del ácido
libre de 5-CNAC (313,78), Equivalentes es la
equivalencia de ácido libre (2 en este caso, ya que es dibásico) y
Peso de la Muestra es el peso de la muestra de ácido libre que se
valora.
Se encontró que la pureza era 97,0%.
Se pesaron 9,3458 g de 5-CNAC. La
cantidad de hidróxido sódico 0,33 N necesaria para tener una
relación molar de hidróxido sódico a ácido libre de 1,6 se calculó
usando la siguiente ecuación
Volumen de NaOH
(en ml) = \frac{\text{Peso de Ácido Libre x (% de pureza) x 1000 x
1,6}}{\text{313,78 x 100 x
Normalidad}}
donde el Peso de Ácido Libre es el
peso de ácido libre en la muestra formulada, el % de pureza es el
porcentaje de pureza de 5-CNAC, Normalidad es la
normalidad de hidróxido sódico y el Volumen de NaOH es la cantidad
de hidróxido sódico
necesaria.
Se mezclaron 5-CNAC y 153,3 ml de
hidróxido sódico (NaOH) 0,33 N en una botella de Pyrex. La
suspensión resultante se calentó en un baño de vapor de agua hasta
60-80ºC. La suspensión caliente se convertía en una
solución transparente en aproximadamente 15 minutos con agitación
ocasional. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente. El pH
de esta solución era 8,1.
La solución acuosa de sal sódica de
5-CNAC se filtró a través de una membrana de baja
unión a proteínas, de acetato de celulosa, de 0,45 micras, estéril,
sobre un filtro Corning de 150 ml (disponible de VWR Scientific
Product, S. Plainfield, NJ). El pH de la solución era
aproximadamente 8,3.
Calcitonina de salmón (sCT) seca, almacenada a
-70ºC, se llevó hasta temperatura ambiente. A continuación, se
pesaron 18,692 mg de sCT y se disolvieron en 10 ml de solución
tamponadora de fosfato monosódico 0,1 M a un pH de aproximadamente
5, con mezcladura suave.
La solución de sCT se añadió a la solución de sal
sódica de 5-CNAC con mezcladura suave, teniendo
cuidado de evitar espumación o turbulencia.
Las repisas del liofilizador (Genesis 25
LL-800 de The Virtis Company de Gardnier, NY) se
precongelaron hasta aproximadamente -45ºC.
Se añadieron aproximadamente 260 ml de solución
de sCT/sal sódica de 5-CNAC a una bandeja de acero
inoxidable de 30 cm x 18 cm para dar un grosor de la torta de
aproximadamente 0,48 cm. Se insertaron cuatro puntas de sonda de
termopar limpias y secas en la solución de modo que la punta de la
sonda tocaba el nivel de la solución en el centro. Las sondas se
aseguraron con presillas al lateral de la bandeja y las bandejas se
cargaron sobre los estantes preenfriados.
La cromatografía de penetración en gel (GPC2) se
programó para el ciclo mostrado en la Tabla 4.
Durante la liofilización, la presión variaba
desde 47 hasta 6 Pa (de 350 a 45 mtorr). Cuando el ciclo de
liofilización se completaba, el ciclo del sistema se terminaba y el
vacío del sistema se liberaba. Las bandejas se retiraron
cuidadosamente de los estantes y el polvo liofilizado se transfirió
a botellas NALGENE® de HDPE ámbar, disponibles de VWR
Scientific.
Usando el ciclo previo para la liofilización, se
obtuvo un polvo con aproximadamente 3% de contenido de humedad. El
polvo se rellenó a mano en cápsulas de gelatina dura (tamaño cero
0EL/CS), que están disponibles de Capsugel, una división de Warner
Lamber Co., de Greenwood, SC, según fuera necesario. Las cápsulas
rellenas y el polvo liofilizado se almacenaron en un contenedor
cerrado con desecante.
Se añadieron anhídrido acético (56,81 ml, 61,47
g, 0,6026 moles), ácido 5-clorosalicílico (100,00 g,
0,5794 moles) y xilenos (200 ml) a un matraz de tres bocas, de 500
ml, equipado con una barra de agitación magnética, un termómetro y
un separador de Dean-Stark con condensador. El
matraz se calentó hasta reflujo, clarificándose la mezcla de
reacción hasta una solución amarilla alrededor de 100ºC. La mayoría
de los compuestos orgánicos volátiles (xilenos y ácido acético) se
destilaron en el separador de Dean-Stark
(135-146ºC). La destilación se continuó durante otra
hora, durante la cual una temperatura del recipiente aumentó
lentamente hasta 190ºC y el destilado se frenó hasta un goteo para
arrastrar cualquier disolvente más. Se recogieron aproximadamente
250 ml de disolvente. El residuo se enfrió por debajo de 100ºC y se
añadió dioxano.
Una solución de hidróxido sódico 2N (222,85 ml,
0,4457 moles) y ácido 8-aminocaprílico (70,96 g,
0,4457 moles) se añadió a la solución de oligo(ácido
5-clorosalicílico) (0,5794 moles) en dioxano. La
mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 5,5 horas, a
continuación se apagó durante la noche y se reanudó por la mañana
para calentar hasta reflujo (después de reanudar el calentamiento,
la reacción se controló, momento en el cual se determinó que la
reacción había acabado, mediante HPLC). La mezcla de reacción se
enfrió hasta 40ºC. El dioxano se separó por arrastre a vacío. El
residuo se recogió en hidróxido sódico 2 N y se acidificó. El
material no se solidificaba. El material se recogió a continuación
en acetato de etilo y se extrajo (2 x 100 ml) para retirar el
dioxano en exceso. La capa de acetato de etilo se seco sobre sulfato
sódico y se concentró a vacío. Los sólidos fácilmente filtrados se
recogieron mediante filtración. El material restante se recogió en
NaOH 2N. El pH se ajustó hasta 4,3 para aislar selectivamente
producto de material de partida. Una vez a pH 4,3, los sólidos se
separaron por filtración y se recristalizaron en una mezcla 1:1 de
etanol y agua. Cualquier material insoluble se filtró en caliente en
primer lugar. Todos los sólidos que se recogieron se combinaron y se
recristalizaron en una mezcla de etanol y agua para dar 52,06 g del
producto de ácido libre como un sólido blanco.
La solución de sal sódica se preparó de acuerdo
con el método descrito en el Ejemplo 19 usando solución de NaOH 0,2
N. Se calculó que el porcentaje de pureza era 100% usando 0,5038 g
de 5-CNAC y 16,06 ml de NaOH 0,2 N. La solución de
sal sódica se preparó usando 250 ml de NaOH 0,2 N y 9,4585 g de
5-CNAC preparado como se describe previamente. La
solución se filtró a través de un filtro de 0,45 micras.
Ratas Sprague-Dawley macho que
pesaban entre 200-250ºC se mantuvieron en ayunas
durante 24 horas y se les administró ketamina (44 mg/kg) y
clorpromazina (1,5 mg/kg) 15 minutos antes de la dosificación. A las
ratas se les administró uno de lo siguiente:
(4a) oralmente, una cápsula de 13 mg de polvo
liofilizado como el preparado en el Ejemplo 19 con 0,5 ml de agua
para arrastrar la cápsula;
(4b) oralmente, 1,0 ml/kg de una solución acuosa
reconstituida del polvo liofilizado preparado en el Ejemplo 19;
(4c) oralmente, 1,0 ml/kg de solución acuosa no
liofilizada "reciente" de sal sódica de 5-CNAC
como la preparada en el Ejemplo 20 con sCT; o
(4d) subcutáneamente, 5 mg/kg de sCT.
Las dosis (4a), (4b) y (4c) contenían 50 mg/kg de
la sal sódica de 5-CNAC y 100 m g/kg de sCT. Las
dosis para (4a) son aproximadas debido a que a los animales se les
administró una cápsula rellena con la cantidad de polvo indicada
basándose en un peso medio del animal de 250 g, mientras que el peso
real del animal variaba. Este también es el caso en todos los
ejemplos ulteriores en los que se dosifica una cápsula.
La solución reconstituida para (4b) se preparó
mezclando 150 mg del polvo liofilizado preparado como en el Ejemplo
19 en 3 ml de agua. La solución reconstituida se dosificó a 1,0
ml/mg.
La solución "reciente" para (4c) se preparó
a partir de material no liofilizado usando 150 mg de sal sódica de
5-CNAC preparada en el Ejemplo 20 en 3 ml de agua
más 150 ml de solución de reserva de sCT (2000 ml/ml preparada en
tampón de fosfato 0,1 M, pH ajustado hasta 4 con HCl y NaOH). La
solución "reciente" tenía una concentración final de 50 mg/ml
de sal sódica de 5-CNAC y de 100 mg/ml de sCT y se
dosificó en 1,0 ml/kg.
Las dosis subcutáneas se prepararon disolviendo 2
mg de sCT en 1 ml de agua. Se añadieron 5 ml de esta solución a 995
ml de agua. Esta solución se dosificó a 0,5 ml/kg.
Se recogieron en serie muestras de sangre de la
arteria de la cola. La sCT sérica se determinó probando con un
estuche de EIA (estuche Nº EIAS-6003 de Peninsula
Laboratories, Inc., San Carlos, CA), modificando el procedimiento
estándar del estuche como sigue: incubado con 50 ml de anticuerpo
peptídico durante 2 horas con remoción en la oscuridad, lavado de la
placa, adición de suero y péptido biotinilado y dilución con 4 ml de
tampón y remoción durante la noche en la oscuridad. Los resultados
se ilustran en la Tabla 5, a continuación.
| \hskip0,3cm * dosis aproximada debido a variaciones en el peso de los animales. |
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo
21, se les administró a las ratas uno de lo siguiente:
(5a) oralmente, una cápsula de 13 mg de polvo
liofilizado con 1 ml de agua para arrastrar la cápsula;
(5b) oralmente, una cápsula de 6,5 mg de polvo
liofilizado con 1 ml de agua para arrastrar la cápsula;
(5c) oralmente, una cápsula de 3,25 mg de polvo
liofilizado con 1 ml de agua para arrastrar la cápsula;
(5d) subcutáneamente, 5 mg/kg de sCT.
Las cantidades aproximadas de agente de aporte y
sCT, así como los resultados, se muestran en la Tabla 6 a
continuación.
| \hskip0,3cm * dosis aproximada debido a variaciones en el peso de los animales. |
Se añadió carbonato sódico (30 g, 0,2835 moles) a
un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 500 ml, que contenía
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona
(preparada como en el Ejemplo 18) (50 g, 0,2532 moles) y
dimetilacetamida (75 ml) y se agitó. Se añadió en una porción a la
mezcla de reacción en agitación 4-bromobutirato de
metilo (45,83 g, 0,2532 moles) y se inició el calentamiento de la
mezcla de reacción. La temperatura de reacción se mantuvo a 70ºC y
se dejó calentar durante la noche. El calentamiento se interrumpió y
la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción se filtró a vacío y la
torta filtrante se lavó con alcohol etílico. La torta filtrante y el
filtrado se controlaron mediante HPLC para determinar dónde estaba
el producto. La mayoría del producto se lavaba en el filtrado,
aunque algo de producto todavía estaba presente en la torta
filtrante. La torta filtrante se trató para recuperar el producto
para incrementar el rendimiento final. La torta filtrante se lavó en
primer lugar con cantidades copiosas de agua, y a continuación con
acetato de etilo. Los lavados de la torta filtrante se separaron y
la capa de acetato de etilo se lavó a continuación dos veces con
agua, una vez con salmuera, a continuación se secó sobre sulfato
sódico, se aisló y se concentró a vacío para recuperar más sólidos
(sólidos B). Se añadió agua al filtrado que se había aislado
previamente y precipitaron sólidos. Esos sólidos se aislaron
(sólidos A). Los sólidos A y B se combinaron y se transfirieron a un
matraz de fondo redondo y se añadió al filtrado NaOH 2N y el
calentamiento se comenzó con agitación. La reacción se controló
mediante HPLC para determinar cuándo se realizaba la reacción. La
reacción se enfrió hasta 25ºC, se agitó durante la noche y se
concentró a vacío para retirar el etanol en exceso. Un baño de
hielo/agua se puso alrededor del recipiente de reacción y la
suspensión se acidificó. Los sólidos se recuperaron mediante
filtración a vacío y la torta filtrante se lavó con agua, se secó y
se enfrió para análisis por NMR.
Los sólidos se aislaron y se transfirieron a un
matraz Erlenmeyer para recristalizarse. Los sólidos se
recristalizaron con metanol/agua. Se formaron sólidos y se lavaron
en un embudo Buchner. Precipitaron más sólidos en el filtrado y se
recuperaron. Los primeros sólidos recuperados después de la
cristalización habían formado un éster metílico. Todos los sólidos
se combinaron, se añadió NaOH 2N y se calentó de nuevo hasta reflujo
para recobrar el ácido libre. Una vez que el éster había
desaparecido, según se determinaba mediante HPLC, la acidificación
de la mezcla hasta un pH de aproximadamente 4,7 hacía que se
desarrollaran sólidos.
Los sólidos se aislaron mediante filtración y se
combinaron con todos los sólidos y se recristalizaron usando una
relación 1,5:1,0 de metanol a agua. Precipitaron durante la noche
sólidos blancos y se aislaron y se secaron para dar 23,48 g de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-4-aminobutírico
con un rendimiento de 36%.
Se determinó más tarde que la torta filtrante
debería haberse lavado en primer lugar con alcohol en exceso para
evitar que el producto permaneciera en la torta filtrante. Desde ese
punto, el filtrado y NaOH 2N podían calentarse con agitación,
enfriarse hasta 25ºC y concentrarse a vacío para retirar etanol en
exceso. En un baño de hielo/agua, la suspensión se acidificó hasta
un pH de 4,7. Los sólidos recuperados mediante filtración a vacío y
la torta filtrante se lavaron con agua. A continuación, los sólidos
se aislaron y se recristalizaron.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19, un
polvo liofilizado de sCT/sal sódica de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-4-aminobutírico
se preparó y se cargó en cápsulas. Se disolvieron 10,528 g de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-4-aminobutírico
como el preparado en el Ejemplo 23 en 150 ml de agua. Se añadieron
4,72 ml de NaOH 10N. Se disolvieron 21,0566 mg de sCT en 10 ml de
tampón de fosfato y la mezcla de sCT/tampón de fosfato se añadió a
la solución de agente de aporte. Se añadió agua para llevar el
volumen hasta 250 ml.
De acuerdo con el método del Ejemplo 21, con la
excepción de que se siguió el procedimiento estándar para el estuche
de EIA, se les administró oralmente a las ratas una cápsula de 13 mg
de polvo liofilizado con 0,5 ml de agua para arrastrar la cápsula,
con las cantidades aproximadas de la sal sódica de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-4-aminobutírico
y la sCT que se indican en la Tabla 7 a continuación. Los resultados
también se muestran en la Tabla 7.
| \hskip0,3cm * dosis aproximada debido a las variaciones en el peso de los animales. |
Se añadieron 178 l de acetonitrilo seco a un
reactor revestido de vidrio, de 757 l, seco y limpio. El agitador se
fijó hasta 100-125 rpm y el contenido del reactor se
enfrió hasta 9ºC. Se cargaron al reactor 74 kg de
5-clorosalicilamida, disponible de Polycarbon
Industries of Leominster, MA, y la compuerta de carga se cerró. Se
cargaron al reactor 47 l de piridina seca. La suspensión se enfrió
hasta 9ºC antes de continuar. Se aplicó enfriamiento al condensador
de reactor y la corriente superior de la válvula se dispuso para
reflujo total. Durante 2 horas, se cargaron 49,7 kg de cloroformiato
de etilo al reactor de 760 l (200 galones) mientras se mantenía la
temperatura de la partida a 14ºC. Nótese que el cloroformiato de
etilo puede contener 0,1% de fosgeno y es extremadamente reactivo
con agua. La reacción es altamente exotérmica y requiere el uso de
un refrigerador de procesamiento para moderar la temperatura de
reacción. El contenido del reactor se agitó durante 30 minutos a
10-14ºC una vez que era completa la adición del
cloroformiato de etilo. El contenido del reactor se calentó hasta
85ºC durante 25 minutos, recogiendo todo el destilado en un
depósito. El contenido del reactor se mantuvo a
85-94ºC durante aproximadamente 6 horas, recogiendo
todo el material destilado en un depósito. La mezcla de reacción se
muestreó y la conversión (>90%) se controló mediante HPLC. Se
encontró que la conversión era 99,9% después de 6 horas. El
contenido del reactor se enfrió hasta 19ºC durante un período de 1
hora. Se cargaron al reactor 134 l de agua desionizada. Se formaba
inmediatamente un precipitado. El contenido del reactor se enfrió
hasta 5ºC y se agitó durante 10,5 horas. El producto continuaba
cristalizándose en solución. La suspensión del reactor se
centrifugó. Se cargaron 55 l de agua desionizada al reactor
revestido de vidrio de 757 l y la torta húmeda de la centrífuga se
lavó. El producto intermedio se secó bajo vacío total (95 kPa [28
pulgadas de Hg]) y 58ºC durante 19,5 horas. El rendimiento era 82,6
kg de
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona.
Este producto intermedio se envasó y se almacenó de modo que no se
expusiera a agua.
En la siguiente preparación, no puede tolerarse
absolutamente nada de agua en las etapas hasta el punto en el que se
añade agua destilada.
Se cargaron 222 l de dimetilacetamida seca a un
reactor revestido de vidrio, de 757 l, seco. El agitador del reactor
se fijó hasta 100-125 rpm. Se aplicó enfriamiento al
condensador y la corriente superior del reactor de válvula se
dispuso para la destilación. Se cargaron 41,6 kg de carbonato sódico
anhidro seco al reactor y la compuerta de carga del reactor se
cerró. Se tenía precaución debido a algunos gases de escape y una
ligera exoterma. Se cargaron al reactor 77,5 kg de
6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-diona.
Rápidamente, se cargaron al reactor 88 kg de
8-bromooctanoato de etilo seco. Se aplicaron de 56
cm a 61 cm (22-24 pulgadas) de vacío y la
temperatura del reactor se elevó hasta 65-75ºC. La
temperatura del reactor se mantuvo y el contenido se observó con
respecto a la espumación. La mezcla del reactor se muestreó y se
controló con respecto a la conversión controlando la desaparición
del éster bromado en la mezcla de reacción mediante cromatografía de
gases (GC). La reacción era completa (se encontró 0,6% de éster
bromado) después de 7 horas. El vacío se rompió y el contenido del
reactor se enfrió hasta 45-50ºC. El contenido se
centrifugó y el filtrado se envió a un segundo reactor revestido de
vidrio de 757 l (200 galones). Se cargaron 119 l de etanol (anhidro
desnaturalizado con 0,5% de tolueno) al primer reactor de 757 l (200
galones), se calentaron hasta 45ºC y la torta filtrante se lavó con
etanol caliente, añadiendo a la mezcla de reacción del segundo
reactor de 757 l (200 galones). El agitador se puso en marcha en el
segundo reactor de 757 l (200 galones). El contenido del reactor se
enfrió hasta 29ºC. Se cargaron lentamente al segundo reactor 120 l
de agua destilada, cayendo el agua directamente en la partida. El
contenido del reactor se enfrió hasta 8ºC. El producto intermedio se
formaba en la solución y se mantuvo durante 9,5 horas. La suspensión
resultante se centrifugó. Se cargaron al reactor 70 ml de etanol, se
enfriaron hasta 8ºC y la torta de centrífuga se lavó. La torta
húmeda se descargó en bolsas de polietileno dobles situadas dentro
de un tambor revestido con papel. El rendimiento era 123,5 kg de
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo.
Se cargaron 400 l de agua purificada USP y 45,4
kg de nódulos de hidróxido sódico a un reactor revestido de vidrio
de 757 l (200 galones) y el agitador se fijó a
100-125 rpm. Se cargaron al reactor 123,5 kg de la
torta húmeda de
8-(6-cloro-2H-1,3-benzoxazina-2,4(3H)-dionil)octanoato
de etilo. La compuerta de carga se cerró. Se aplicó al condensador
agua de enfriamiento y la corriente superior del reactor de válvula
se dispuso para la destilación atmosférica. El contenido del reactor
se calentó hasta aproximadamente 98ºC y la conversión se controló
mediante HPLC. Inicialmente (aproximadamente 40 minutos) el reactor
se sometió a reflujo a aproximadamente 68ºC, sin embargo, a medida
que el etanol se retiraba (durante aproximadamente 3 horas) mediante
destilación la temperatura del reactor ascendía hasta
aproximadamente 98ºC. El material de partida desaparecía, según se
determinaba mediante HPLC, en aproximadamente 4 horas. El contenido
del reactor se enfrió hasta aproximadamente 27ºC. Se cargaron 150 l
de agua purificada USP a un reactor revestido de vidrio de 757 l
(200 galones) adyacente y el agitador se fijó a
100-125 rpm. Se cargaron al reactor 104 l de ácido
clorhídrico concentrado (12M) y se enfrió hasta aproximadamente
24ºC. La mezcla de reacción saponificada se cargó lentamente
(durante aproximadamente 5 horas) al reactor revestido de vidrio de
757 l (200 galones). El material (45 l y 45 l) se dividió en 2
reactores (757 l [200 galones] cada uno) debido al desprendimiento
de dióxido de carbono. El producto precipitó en la solución. La
mezcla de reacción se ajustó hasta pH 2,0-4,0 con
solución de hidróxido sódico al 50% (2 l de agua, 2 kg de hidróxido
sódico). El contenido del reactor se enfrió hasta aproximadamente
9-15ºC. El producto intermedio cristalizó en la
solución durante aproximadamente 9 horas. La suspensión del reactor
se centrifugó para aislar el producto intermedio. Se cargaron 50 l
de agua purificada USP a un reactor revestido de vidrio de 757 l
(200 galones) y este enjuague se usó para lavar la torta húmeda de
la centrífuga. La torta húmeda se descargó en bolsas de polietileno
dobles situadas dentro de un tambor de plástico. El ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
se secó bajo vacío (91 kPa [27 pulgadas de Hg]) a aproximadamente
68ºC durante aproximadamente 38 horas. La torta seca se descargó en
bolsas de polietileno dobles situadas dentro de tambores de extremo
abierto no revestidos con acero de 208 l (55 galones), con una bolsa
desecante situada en la parte superior. El rendimiento aislado
secado era 81 kg de ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico.
Se usó el método del Ejemplo 19 para preparar
polvo liofilizado usando 200 g de 5-CNAC como el
preparado en el Ejemplo 26. La solución de NaOH se elaboró
disolviendo 42 g de NaOH al 100% en 2000 ml de agua. La suspensión
se agitó a temperatura ambiente y se filtró a vacío sobre un filtro
de 0,45 micras. El pH de la solución que contenía la sal sódica de
5-CNAC era aproximadamente 8,6. Se usaron 200 mg de
sCT.
Tabletas del polvo liofilizado preparado en el
Ejemplo 27 se prepararon como sigue.
Una prensa Carver (Modelo C) dotada de
instrumentos, disponible de Carver de Wabash, Indiana, se usó para
la compresión de las tabletas. La matriz usada tenía un 0,622 cm
(0,245 pulgadas) de diámetro. El troquel superior tenía la cara
plana, los bordes biselados y 0,622 cm (0,245 pulgadas) de diámetro
mientras que el troquel inferior era de cara plana, marcado, con
bordes biselados y de 0,622 cm (0,245 pulgadas) de diámetro. La
prensa era capaz de medir la fuerza del troquel superior e inferior
así como el desplazamiento del troquel superior. Una fórmula para la
compresión directa se diseñó según se muestra en la Tabla 8 más
adelante.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
AC-DI-SOL®
\begin{minipage}[t]{127mm} es croscarmelosa sódica (NF,
PH.Eur., JPE) y está disponible de FMC Corporation, Pharmaceutical
Division, de Philadelphia, PA.\end{minipage} \cr
CAB - O - SIL® es sílice de pirólisis
y está disponible de Cabot Corporation, Tuscola,
IL.\cr}
Los Ac-Di-Sol® y
Cab-O-Sil® se pesaron y se
transfirieron a una botella de mezcladura. La botella se cerró a
continuación y se aseguró al brazo de un aparato de liberación
sostenida fijado a 25 rotaciones por minuto (rpm). El aparato se
hizo girar durante 5 minutos para mezclar. El polvo liofilizado de
5-CNACN/sCT se añadió a continuación a la mezcla de
AC-DI-SOL®/CAB-O-SIL®
geométricamente con un ciclo de mezcladura de dos minutos después de
cada adición. Se añadió a continuación estearato magnésico a la
mezcla previa y la mezcladura se continuó durante 5 minutos.
Se transfirieron a continuación aproximadamente
103 mg del polvo previo a la matriz que contiene el troquel
inferior. El polvo se prensó en la matriz usando el troquel
superior. El troquel superior se insertó y el montaje
troquel-matriz se montó en la prensa. Se realizó a
continuación la compresión. El troquel superior se usó para sacar la
tableta de la matriz.
Las tabletas preparadas en el Ejemplo 28 se
pulverizaron y se cargaron a mano en cápsulas con 13 mg/cápsula. El
polvo liofilizado no formado como tabletas que se preparaba en el
Ejemplo 27 se cargó a mano en cápsulas con 13 mg/cápsula. Las
cápsulas se dosificaron con 1 ml de agua para arrastrarlas.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 21, con la
excepción de que se siguió el procedimiento estándar para el estuche
de EIA en lugar de la versión modificada, se les administró a las
ratas oralmente una cápsula con 1 ml de agua para arrastrar la
cápsula con las cantidades aproximadas de sal sódica de
5-CNAC y sCT que se indican en la Tabla 9 a
continuación. Los resultados también se muestran en la Tabla 9.
| \hskip0,3cm * dosis aproximada debido a variaciones en el peso de los animales. |
Se elaboró 5-CNAC bajo
condiciones similares a las del Ejemplo 26 en un ambiente de
laboratorio.
5-CNAC como el preparado en el
Ejemplo 30 se formuló como un polvo liofilizado con sCT como en el
Ejemplo 19 con 485 ml de NaOH 0,2 N y 19,0072 g de
5-CNAC en un baño de vapor de agua. El volumen final
era 505 ml. Se prepararon cuatro partidas separadas a partir de 187,
138, 74 y 160 ml de la sal sódica de 5-CNAC con 28,
48, 40 y 360 mg de sCT, respectivamente. Las cantidades estimadas de
la sal sódica de 5-CNAC eran 7, 5, 2,5 y 4,5 g,
respectivamente.
De acuerdo con el método del Ejemplo 21, con la
excepción de que se siguió el procedimiento estándar para el estuche
de EIA en lugar de la versión modificada, se les administró a las
ratas oralmente una cápsula de 13 mg de polvo liofilizado usando una
de las cuatro partidas preparadas en el Ejemplo 31, con 1 ml de agua
para arrastrar la cápsula. Las cantidades aproximadas de sal sódica
de 5-CNAC y sCT se indican en la Tabla 10 más
adelante. Los resultados se muestran en la Tabla 10.
| \hskip0,3cm * dosis aproximada debido a variaciones en el peso de los animales. |
Claims (24)
1. Una sal disódica de un agente de aporte que
tiene la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{5} es un alquileno de 2 a 16 átomos de
carbono substituido o no substituido, alquenileno de 2 a 16 átomos
de carbono substituido o no substituido, alquil(de 1 a 12
átomos de carbono)-arileno substituido o no
substituido o aril-alquileno(de 1 a 12 átomos
de carbono) substituido o no substituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
2. La sal disódica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente de aporte es ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico.
3. La sal disódica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente de aporte es ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico.
4. La sal disódica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente de aporte es ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico.
5. La sal disódica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente de aporte es ácido
8-(N-2-hidroxi-4-metoxibenzoil)aminocaprílico.
6. La sal disódica de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal disódica está presente
en forma de un solvato etanólico.
7. La sal disódica de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal disódica está presente
en forma de un monohidrato.
8. Una composición que comprende al menos
aproximadamente 50% en peso de la sal sódica de acuerdo con la
reivindicación 1, basado en 100% de peso total de agente de aporte y
sales del mismo en la composición.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde la composición comprende al menos
aproximadamente 90% en peso de la sal disódica, basado en 100% en
peso total de agente de aporte y sales del mismo en la
composición.
10. Una composición que comprende:
- (a)
- la sal disódica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o la composición de acuerdo con las reivindicaciones 8 ó 9; y
- (b)
- al menos un agente activo.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde la composición comprende al menos
aproximadamente 90% en peso del monohidrato, basado en 100% en peso
total de hidrato de la sal disódica del agente de aporte en la
composición.
12. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 10 u 11, en la que el agente activo se selecciona
del grupo que consiste en hormonas de crecimiento; hormonas de
crecimiento humanas; hormonas de crecimiento humanas recombinantes;
hormonas de crecimiento bovinas; hormonas de crecimiento porcinas;
hormonas liberadoras de hormonas de crecimiento; interferones;
interferón \alpha; interferón \beta; interferón \gamma;
interleuquina-1; interleuquina-2;
insulina; insulina porcina; insulina bovina; insulina humana;
insulina recombinante humana; factor de crecimiento similar a
insulina; IGF-1; heparina; heparina no fraccionada;
heparinoides; dermatanos; condroitrinas; heparina de bajo peso
molecular; heparina de peso molecular muy bajo; heparina de peso
molecular ultrabajo; calcitonina; calcitonina de salmón; calcitonina
de anguila; calcitonina humana; calcitonina porcina; eritropoyetina;
factor naturético auricular; antígenos; anticuerpos monoclonales;
somatostatina; inhibidores de proteasas; adrenocorticotropina;
hormona liberadora de gonadotropina; oxitocina; hormona liberadora
de la hormona luteinizante; hormona estimulante de folículos;
glucocerebrosidasa; trombopoyetina; filgrastim; prostaglandinas;
ciclosporina; vasopresina; cromolina sódica; cromoglicato sódico;
cromoglicato disódico; vancomicina; desferrioxamina; hormona
paratiroidea; fragmentos de hormona paratiroidea; antimicrobianos;
agentes antifúngicos; vitaminas; análogos, fragmentos, miméticos y
derivados modificados con polietilenglicol de estos compuestos; y
cualquier combinación de los mismos.
13. Una forma unitaria de dosificación que
comprende:
- (a)
- el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12; y
- (b) \hskip0,6cm(i)
- un excipiente,
- (ii)
- un diluyente,
- (iii)
- un desintegrante,
- (iv)
- un lubricante,
- (v)
- un plastificante,
- (vi)
- un colorante
- (vii)
- un vehículo de dosificación, o
- (viii)
- cualquier combinación de los mismos.
14. Una forma unitaria de dosificación sólida que
comprende una mezcla liofilizada que comprende
- (a)
- la sal disódica de acuerdo con la reivindicación 1; y
- (b)
- al menos un agente activo.
15. Un método para preparar una composición, que
comprende mezclar:
- (a)
- al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en la sal disódica de acuerdo con la reivindicación 1, solvatos etanólicos de la misma y monohidratos de la misma;
- (b)
- al menos un agente activo; y
- (c)
- opcionalmente, un vehículo de dosificación.
16. Un método para preparar una sal disódica
anhidra y un agente de aporte, que comprende secar el solvato
etanólico de la sal disódica del agente de aporte, en donde el
agente de aporte tiene la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{5} es un alquileno de 2 a 16 átomos de
carbono substituido o no substituido, alquenileno de 2 a 16 átomos
de carbono substituido o no substituido, alquil(de 1 a 12
átomos de carbono)-arileno substituido o no
substituido o aril-alquileno(de 1 a 12 átomos
de carbono) substituido o no substituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
17. Un método para preparar un solvato etanólico
de la sal disódica de un agente de aporte, que comprende:
- (a)
- disolver el agente de aporte en etanol para formar una solución de agente de aporte/etanol; y
- (b)
- hacer reaccionar la solución de agente de aporte/etanol con un exceso molar de una sal que contiene sodio para formar el solvato etanólico,
en el que el agente de aporte tiene
la
fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{5} es un alquileno de 2 a 16 átomos de
carbono substituido o no substituido, alquenileno de 2 a 16 átomos
de carbono substituido o no substituido, alquil(de 1 a 12
átomos de carbono)-arileno substituido o no
substituido o aril-alquileno(de 1 a 12 átomos
de carbono) substituido o no substituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
18. El método de acuerdo con la reivindicación
17, que comprende además la etapa de:
- (c)
- recuperar el solvato etanólico de la solución que contiene el solvato etanólico formado en la etapa (b).
19. Un método para preparar un monohidrato de una
sal disódica de un agente de aporte, comprendiendo el método
- (a)
- obtener un solvato etanólico de la sal disódica del agente de aporte;
- (b)
- secar el solvato para formar una sal disódica anhidra; y
- (c)
- hidratar la sal disódica anhidra para formar el hidrato, en el que el agente de aporte tiene la fórmula
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, -OH, -NR^{6}R^{7}, halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{5} es un alquileno de 2 a 16 átomos de
carbono substituido o no substituido, alquenileno de 2 a 16 átomos
de carbono substituido o no substituido, alquil(de 1 a 12
átomos de carbono)-arileno substituido o no
substituido o aril-alquileno(de 1 a 12 átomos
de carbono) substituido o no substituido; y
R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno, oxígeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
20. Composición farmacéutica que comprende una
sal disódica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7
o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
8 ó 9 y un agente farmacéuticamente activo.
21. La composición de acuerdo con la
reivindicación 20, en la que el agente activo se selecciona del
grupo que consiste en heparina y calcitonina.
22. La composición de acuerdo con la
reivindicación 20, que comprende ácido
N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico
como un agente de aporte y calcitonina como un agente activo.
23. La composición de acuerdo con la
reivindicación 20, que comprende ácido
N-(10-[2-hidroxibenzoil]amino)decanoico
como un agente de aporte y heparina como un agente activo.
24. La composición de acuerdo con la
reivindicación 20, que comprende ácido
N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico
como un agente de aporte y heparina como un agente activo.
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