CN108135962A - 用于口服递送肽类药物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于口服递送肽类药物的改善的药物制剂、用途和方法，其具有有利地高的生物利用度、安全性和成本效益。特别是，本发明提供了用于作为药物使用的具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是将要连同药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物、以及连同药学上可接受的络合剂一起来口服给予的。本发明还提供了药物组合物，包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。

Description

用于口服递送肽类药物的药物制剂
技术领域
本发明涉及用于口服递送肽类药物的改善的药物制剂、用途和方法，其具有有利地高的生物利用度、安全性和成本效益。特别是，本发明提供了用于作为药物使用的、具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铜盐/络合物(盐/复合物，salt/complex)和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物一起，以及连同药学上可接受的络合剂一起加以口服给予的。本发明还提供了药物组合物，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂(complexing agent)。
背景技术
越来越多的肽和蛋白质已作为治疗剂。然而，尚未实现这些生物药物的全部潜力，这是因为它们被限于肠胃外注射。在理想情况下，给予的口服途径将是优选的。由于其简单和方便患者，口服给予是给予药物的最常见的和常用的方法。然而，胃肠道降解这些大分子并阻止它们的作为完整实体的吸收。在整个胃肠道中的酶促降解和较差的通过上皮细胞的可通透性是它们的低口服生物利用度的主要原因。
已经提出许多不同的方法来改善这种治疗性肽和蛋白质的口服生物利用度，包括使用吸收增强技术或使用蛋白酶抑制剂如大豆胰蛋白酶抑制剂、抑肽酶、包曼-毕尔克抑制剂、杆菌肽、卡莫司他甲磺酸盐和抑氨肽酶素(Renukuntla J et al.,Int J Pharm.2013,447(1-2)：75-93；US 2007/0087957 A1)。然而，由于安全方面的考虑，在商业肽或多肽类药物递送应用中，这些蛋白酶抑制剂没有成功作为添加剂。在已知的口服多肽类药物递送技术中描述的蛋白酶抑制剂以及它们的毒性和潜在的副作用总结如下。
大豆胰蛋白酶抑制剂：大豆被广泛接受为“八大”过敏原之一，其引起即时反应如咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、麻疹、腹泻、面部肿胀、呼吸急促、肿胀舌、吞咽困难、降低的血压、过度排汗、昏晕、过敏性休克和甚至死亡；自20世纪80年代以来患有大豆过敏的人数一直在稳步增长(Moroz LA et al.,N Engl J Med.1980,302(20)：1126-8；Foucard T et al.,Allergy.1999,54(3)：261-5；Ramesh S,Clin Rev Allergy Immunol.2008,34(2)：217-30)。
包曼-毕尔克抑制剂：另一种大豆衍生的蛋白酶抑制剂是包曼-毕尔克抑制剂。已知包曼-毕尔克抑制剂即使没有吸收增强添加剂的情况下也具有口服生物利用度并因此在口服摄入以后可以施加不需要的全身蛋白酶抑制。丝氨酸蛋白酶如血纤维蛋白溶酶的全身抑制可能增加血栓形成的风险。还有关于对抗包曼-毕尔克抑制剂的抗体的形成的报道(Wan XS et al.,Nutr Cancer.2002,43(2)：167-73)。
抑肽酶：已经有关于抑肽酶的安全性的一些关注。在第一次使用中，发生过敏反应的比率为1:200(Mahdy AM et al.,Br J Anaesth.2004,93(6)：842-58)。在2006年报道的心脏手术患者中进行的研究表明，存在急性肾功能衰竭、心肌梗塞和心脏衰竭、以及脑卒中与脑病的风险(Mangano DT et al.,N Engl J Med.2006,354(4)：353-65)。此外，比较抑肽酶与氨基己酸的研究发现，死亡率增加了64％(Schneeweiss S et al.,N Engl JMed.2008,358(8)：771-83)。
因而，这些蛋白酶抑制剂的使用带来潜在的健康风险并应优选加以避免。另外的缺点是高制造成本、异质性和监管障碍。此外，必须以大量来过量地共同给予大多数基于蛋白质的抑制剂，因为在肠道中这些化合物易受酶促降解。即使大量的这些抑制剂可能不足以降低蛋白酶活性(Renukuntla J et al.,Int J Pharm.2013,447(1-2)：75-93)。
还提议使用蛋白酶抑制剂如杆菌肽(具有抗生素活性)、卡莫司他甲磺酸盐(有效治疗胰腺炎)或抑氨肽酶素(具有抗菌活性)，然而，其均具有独立的药理作用。在口服肽或多肽制剂中的这些蛋白酶抑制剂的慢性给予因此是不可接受的(Renukuntla J et al.,Int J Pharm.2013,447(1-2)：75-93；US2007/0087957A1)。
迄今在口服药物递送系统中使用的蛋白酶抑制剂的另一个缺点是它们限于仅仅灭活某些肠蛋白酶。然而，为了通过口服途径以完整形式有效递送治疗性肽类药物，需要瞬间灭活不止一种或两种的肠丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、弹性蛋白酶和二肽基-4-肽酶，以及还有其他酶如胰岛素降解酶。否则，口服生物利用度仍会保持很低的水平。
因而，仍然迫切需要简单、非常安全、更有效和更便宜的方式和方法以通过口服途径来递送治疗性肽类药物。
已进一步描述了在抗坏血酸的存在下，铜的水溶液会降低在血液中血纤维蛋白溶酶和其他丝氨酸蛋白酶的活性(Lind SE et al.,Blood.1993,82(5)：1522-31)。然而，从未提出过在药物组合物中铜和络合剂的应用，特别是用于口服递送肽类药物。
在WO 2007/062494中已描述了用于通过口腔粘膜来吸收的某些药物制剂，而在WO2007/041481中已进一步提出具体的胰岛素制剂。
此外，在US 2015/0031632、US 6,248,360、US 2011/0311621和Fabio K et al.,AAPS PharmSciTech.2015；16(6)：1299-306中还已公开了某些肽类药物的具体配方。然而，在US 2011/0311621中教导的肽类药物的配方不含铜、锌或铁的任何盐或络合物；事实上，在此文件中明确并专门地连同非肽类药物阿利吉仑的配方一起描述了某些锌或铁盐的使用。Fabio K等2015年(同上)涉及通过吸入来给予某些催产素制剂，即，经肺途径，但并不涉及这样的配方的任何口服给予。Morales JO et al.,Drug Dev Ind Pharm.2014；40(5)：579-90讨论了用于促进治疗性大分子的颊递送的策略。
发明内容
在本发明的背景下，已经发现，微量元素铜、锌或铁与药学上可接受的络合剂、可选地进一步连同在铜、锌或铁的存在下为可溶的粘膜吸收增强剂一起的组合产生不同的肽类药物的令人惊讶的高的和有利的口服生物利用度，如还示于工作实施例(参见，特别是，实施例2、3、5至8和34以及图1)中。铜、锌或铁的所需量不超过这些微量元素的批准的摄入水平(包括批准的每日摄入水平)并因此可以被认为是安全的。此外，铜、锌或铁连同络合剂一起对在胃肠道中的丝氨酸蛋白酶施加抑制效应但不显示全身性抑制效应，当与以上讨论的蛋白酶抑制剂比较时，其提供进一步的安全性改进。此外，可以以比之前已经提出的用于口服递送肽类药物的以上讨论的蛋白酶抑制剂显著更低的制造成本来提供铜、锌或铁以及络合剂(如下面进一步描述的)。
因此，本发明解决了提供用于口服递送肽类药物的改善的药物制剂、用途和方法的问题，从而允许有利地高的生物利用度、安全性、储存稳定性和成本效用来口服给予范围广泛的不同的肽类药物。
因此，在第一方面，本发明提供了用于作为药物使用的、具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同以下一起来加以口服给予的：药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。
根据此第一方面，本发明还涉及用于在疗法中使用的、具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同以下一起加以口服给予的：药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。本发明同样提供了用于治疗或预防疾病/障碍的、具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同以下一起加以口服给予的：药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。本发明进一步涉及用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铜盐/络合物和药学上可接受的络合剂一起加以口服给予的。此外，本发明还提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的锌盐/络合物和药学上可接受的络合剂一起加以口服给予的。本发明还提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铁盐/络合物和药学上可接受的络合剂一起加以口服给予的。本发明还涉及具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物在制备药物(medicament)中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以用药学上可接受的络合剂。本发明同样涉及具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物在制备用于治疗或预防疾病/障碍的药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。
在第二方面，本发明涉及用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的铜盐/络合物，其中所述铜盐/络合物是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。
根据此第二方面，本发明还涉及药学上可接受的铜盐/络合物在制备连同以下一起加以口服给予的药药物中的应用：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。本发明进一步涉及药学上可接受的铜盐/络合物在制备用于治疗或预防疾病/障碍的药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。
在第三方面，本发明提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的锌盐/络合物，其中所述锌盐/络合物是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。
根据此第三方面，本发明进一步涉及药学上可接受的锌盐/络合物在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。本发明同样涉及药学上可接受的锌盐/络合物在制备用于治疗或预防疾病/障碍的药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。
在第四方面，本发明提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的铁盐/络合物，其中所述铁盐/络合物是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。
根据此第四方面，本发明进一步涉及药学上可接受的铁盐/络合物在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。本发明同样涉及药学上可接受的铁盐/络合物在制备用于治疗或预防疾病/障碍的药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的络合剂。
在第五方面，本发明提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的络合剂，其中所述络合剂是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物。
根据此第五方面，本发明还涉及用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的络合剂，其中所述络合剂是连同药学上可接受的铜盐/络合物和具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物一起加以口服给予的。本发明同样提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的络合剂，其中所述络合剂是连同药学上可接受的锌盐/络合物和具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物一起加以口服给予的。本发明进一步提供了用于作为药物使用的(或用于在疗法中使用的，或用于疾病/障碍在治疗或预防中使用的)药学上可接受的络合剂，其中所述络合剂是连同药学上可接受的铁盐/络合物和具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物一起加以口服给予的。此外，本发明涉及药学上可接受的络合剂在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物。本发明进一步涉及药学上可接受的络合剂在制备用于治疗或预防疾病/障碍的药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物。
在第六方面，本发明提供了药物组合物，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。
根据此第六方面，本发明还涉及药物组合物，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的铜盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。本发明同样涉及药物组合物，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的锌盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。本发明进一步涉及药物组合物，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。此第六方面的药物组合物优选是用于口服给予的药物组合物。
在第七方面，本发明提供了药物剂型，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂；其中在药物剂型内，肽类药物与药学上可接受的铜盐/络合物、药学上可接受的锌盐/络合物和药学上可接受的铁盐/络合物是物理上分开的。此第七方面的药物剂型优选是用于口服给予的药物剂型。
在第八方面，本发明提供了用于治疗或预防疾病/障碍的方法，上述方法包括对需要其的受试者口服给予具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物、药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂。可以理解的是，待治疗或预防的疾病/障碍是易于用所述肽类药物加以治疗或预防的疾病/障碍。
根据此第八方面，本发明进一步涉及口服递送具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物的方法，上述方法包括连同药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂一起，将所述肽类药物口服给予至需要其的受试者。本发明还提供了用于促进口服递送具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物的方法，上述方法包括连同药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂一起，将所述肽类药物口服给予至需要其的受试者。此外，本发明涉及用于给予具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物的方法，上述方法包括连同药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂一起，将所述肽类药物口服给予至需要其的受试者。
以下详细描述适用于本发明的所有实施方式，包括根据每个如本文以上所述的第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七和第八方面的所有实施方式。
根据本发明的待给予的肽类药物具有等于或小于5kDa的分子量(如，例如，等于或小于约4.5kDa或者等于或小于约4kDa或者等于或小于约3.5kDa或者等于或小于约3kDa或者等于或小于约2.5kDa或者等于或小于约2kDa、等于或小于约1.5kDa或者等于或小于约1kDa或者等于或小于约500Da)。优选的是，肽类药物具有等于或小于约4.5kDa、更优选等于或小于约4kDa、甚至更优选等于或小于约3.5kDa、以及还甚至更优选等于或小于约3kDa的最大分子量。进一步优选的是，肽类药物具有等于或大于约300Da、更优选等于或大于约500Da、甚至更优选等于或大于约800Da、以及还甚至更优选等于或大于约1kDa的最小分子量。因此，特别优选的是，肽类药物具有约300Da至约4.5kDa、更优选约500Da至约4kDa、甚至更优选约800Da至约3.5kDa、以及还甚至更优选约1kDa至约3kDa的分子量。
在本文中以道尔顿(Da)为单位指定肽类药物的分子量，其是统一的原子质量单位(u)的替代名称。例如，500Da的分子量，因而相当于500g/摩尔。术语“kDa”(千道尔顿)是指1000Da。
可以利用本领域已知的方法来确定肽类药物的分子量，方法如，例如，质谱法(例如，电喷雾电离质谱法(ESI-MS)或基质辅助激光解吸/电离质谱法(MALDI-MS))、凝胶电泳(例如，聚丙烯酰胺凝胶电泳，其中使用十二烷基硫酸钠(SDS-PAGE))、流体动力学方法(例如，凝胶过滤色谱法或梯度沉降)或静态光散射(例如，多角度光散射(MALS))。优选的是，利用质谱法来确定肽类药物的分子量。
肽类药物可以是适合用作药剂的任何肽。例如，肽类药物可以是直链肽类药物或环肽类药物(例如，经由至少一个酯键所环化的环肽类药物)。它还可以是修饰或衍生化的肽类药物，如聚乙二醇化肽类药物或脂肪酸酰化的肽类药物或脂肪二酸酰化的肽类药物，或它可以是未修饰的肽类药物。特别是，在其N端和/或在其C端，它可以是未修饰的，即，它可以具有游离N端(-NH2)和/或游离C端(-COOH)；因而肽类药物可以具有游离(未修饰的)N端，或它可以具有游离(未修饰的)C端，或它可以具有游离N端和游离C端。此外，肽类药物可以没有组氨酸残基和/或没有半胱氨酸残基。通常优选的是，肽类药物是水溶性的，特别是在中性pH时(即在约pH 7时)。进一步优选的是，肽类药物具有至少一个丝氨酸蛋白酶切割位点，即，肽类药物包含一种或多种氨基酸残基，其适合或易于由丝氨酸蛋白酶(特别是肠丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、氨肽酶、羧肽酶、弹性蛋白酶和/或二肽基-4-肽酶)所切割。术语“肽类药物”在本文中与“治疗性肽”和“治疗性肽类药物”同义使用。
肽类药物优选选自胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物(例如，酰化的GLP-1类似物或二酰化的GLP-1类似物或长效白蛋白结合性脂肪酸衍生化的GLP-1类似物)或GLP-1激动剂(还被称为“胰高血糖素样肽-1受体激动剂”或“GLP-1受体激动剂”)、司美鲁肽、利拉鲁肽、依克那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁肽、langlenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物(例如，替度鲁肽或elsiglutide)、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长抑素类似物(例如，奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽)、戈舍瑞林(例如，醋酸戈舍瑞林)、布舍瑞林、肽YY(PYY)、PYY类似物、格拉默(例如，醋酸格拉默)、亮丙瑞林(例如，醋酸亮丙瑞林)、去氨加压素(例如，去氨加压素乙酸盐，特别是去氨加压素单乙酸酯三水合物)、糖肽抗生素(例如，糖基化的环状或多环非核糖体肽如万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁或decaplanin)、硼替佐米、促皮质素、舍莫瑞林、促黄体激素释放激素(LHRH；还被称为“促性腺激素释放素”)、降钙素(例如，鲑鱼降钙素)、五肽胃泌素、催产素、奈西立肽、恩夫韦肽、依替巴肽、环孢菌素、胰高血糖素、紫霉素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、亮氨酸-脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、P物质(CAS号33507-63-0)、a甲状旁腺素(PTH)片段(例如，特立帕肽(还被称为“PTH(1-34)”)、PTH(1-31)或PTH(2-34))、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂(例如，PDC31)、以及它们的药学上可接受的盐。如果待治疗的受试者/患者是人以及如果肽类药物是在人类中的内源性肽(即在人体中自然存在的；如，例如，胰高血糖素)，则进一步优选的是，使用相应的肽的人同种型(其可以，例如，是重组表达的或化学合成的)。肽类药物的进一步实例包括，特别是，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(还被称为“肠抑胃肽”或GIP)、双重GLP-1类似物、胰高血糖素样肽1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂(GLP-1R/GCGR双重激动剂)、GLP1/胰高血糖素受体共激动剂(如，例如，在WO 2015/185640中提及的任何一种化合物)、胰高血糖素样肽1受体和肠抑胃肽受体的双重激动剂(GLP-1R/GIPR双重激动剂；如，例如，在WO 2013/164483中提及的任何一种化合物)、GLP1/GIP受体共激动剂、艾塞那肽-4肽类似物(特别是艾塞那肽-4肽类似物，其是GLP-1R/GIPR双重激动剂；如，例如，在WO 2015/086728中提及的任何一种艾塞那肽-4肽类似物)、艾塞那肽-4衍生物(特别是艾塞那肽-4衍生物，其是GLP-1R/GCGR双重激动剂；如，例如，在WO2015/155139中或在WO 2015/086733中提及的任何一种艾塞那肽-4衍生物)或任何这些剂的药学上可接受的盐。肽类药物的进一步的实例是elamipretide。肽类药物的进一步实例是环肽类(其是这样的肽，其特征在于它们的头-对-尾环化的肽主链和它们的二硫键的互锁(interlocking)排列)，包括，例如，具有至少两个二硫键的环肽(以及优选具有三个二硫键的环肽)。
更优选地，肽类药物选自GLP-1、GLP-1类似物(例如，酰化的GLP-1类似物或二酰化的GLP-1类似物或长效白蛋白结合性脂肪酸衍生化的GLP-1类似物)、GLP-1激动剂、司美鲁肽、利拉鲁肽、依克那肽(exenatide)、艾塞那肽-4(exendin-4)、利西拉来、他司鲁肽、langlenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物(例如，替度鲁肽或elsiglutide)、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长抑素类似物(例如，奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽)、戈舍瑞林(例如，醋酸戈舍瑞林)、布舍瑞林、肽YY(PYY)、PYY类似物、格拉默(例如，醋酸格拉默)、亮丙瑞林(例如，醋酸亮丙瑞林)、去氨加压素(例如，去氨加压素乙酸盐，特别是去氨加压素单乙酸酯三水合物)、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、舍莫瑞林、促黄体激素释放激素(LHRH)、降钙素(例如，鲑鱼降钙素)、五肽胃泌素、奈西立肽、恩夫韦肽、依替巴肽、环孢菌素、胰高血糖素、紫霉素、促甲状腺激素释放激素(TRH)、亮氨酸-脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、P物质、甲状旁腺素(PTH)片段(例如，特立帕肽(PTH(1-34))、PTH(1-31)或PTH(2-34))、卡非佐米、艾替班特、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂(例如，PDC31)、以及它们的药学上可接受的盐。特别优选的是，肽类药物选自司美鲁肽、利拉鲁肽、特立帕肽(PTH(1-34))、奥曲肽、亮丙瑞林、以及它们的药学上可接受的盐。
如上所述，肽类药物可以是GLP-1类似物。特别是，GLP-1类似物可以是人胰高血糖素样肽-1的变体，优选GLP-1(7-37)的变体。GLP-1(7-37)的氨基酸序列是HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG。人胰高血糖素样肽-1或GLP-1(7-37)的上述“变体”优选是指化合物，其分别与人胰高血糖素样肽-1或与GLP-1(7-37)相差一个或多个氨基酸，其中这种差异是由至少一个氨基酸(例如，1至10个氨基酸)的添加、取代或缺失或这样的添加、取代和/或缺失的任何组合所造成的。GLP-1类似物可以，例如，在所述GLP-1(7-37)的整个长度上呈现与GLP-1(7-37)的至少60％(优选至少65％，更优选至少70％，甚至更优选至少80％，以及最优选至少90％)的序列同一性。作为用于确定在GLP-1类似物和GLP-1(7-37)之间的序列同一性的方法的一个实例，对齐两种肽[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)。[Aib8]GLP-1(7-37)不同于GLP-1(7-37)在于：在处位置8处的丙氨酸由α-甲基丙氨酸(Aib，即，2-氨基异丁酸)所取代。通过对齐的相同残基的数目减去不同残基的数目，然后除以在GLP-1(7-37)中的残基总数，来给出[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列同一性。因此，在这个实例中，序列同一性是(31-1)/31。GLP-1类似物(包括本文中所描述的特定GLP-1类似物的任何一种)的C端还可以具有酰胺的形式。此外，GLP-1类似物可以是，例如，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1类似物还可以是，例如，艾塞那肽-4，其氨基酸序列是HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS。GLP-1类似物可以进一步是自然发生的GLP-1(特别是人GLP-1)的修饰形式，其不同于GLP-1肽：它包含共价连接于肽的一个取代基。所述取代基可以包含脂肪酸(例如，C16、C18或C20脂肪酸)或脂肪二酸(例如，C16、C18或C20脂肪二酸)。所述取代基还可以包含以下化学式的基团：
其中n是至少13(例如，13、14、15、16、17、18或19；优选13至17；更优选13、15或17)。所述取代基还可以包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)基团，如两个OEG基团。特别是，所述取代基可以选自[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]和[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九烷酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]。GLP-1类似物还可以选自在以下各项中公开的一种或多种的GLP-1激动剂：WO 93/19175、WO 96/29342、WO 98/08871、WO99/43707、WO 99/43706、WO 99/43341、WO 99/43708、WO 2005/027978、WO 2005/058954、WO2005/058958、WO 2006/005667、WO 2006/037810、WO 2006/037811、WO 2006/097537、WO2006/097538、WO 2008/023050、WO 2009/030738、WO 2009/030771和WO 2009/030774。
此外，如上所述，肽类药物还可以是格拉默(特别是醋酸格拉默)。因此本发明还涉及格拉默或其药学上可接受的盐，特别是醋酸格拉默，用于作为药物使用(例如，供用于治疗或预防多发性硬化)，其中所述格拉默或其药学上可接受的盐(例如，醋酸格拉默)是连同以下一起加以口服给予的：药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及药学上可接受的络合剂。
待使用的根据本发明的肽类药物还可以是两种或更多种不同的肽类药物的混合物，其包括任何上述特定的肽类药物。
待根据本发明使用的药学上可接受的“铜盐/络合物”是指铜的药学上可接受的盐或药学上可接受的铜的络合物(例如，螯合物)。同样，待根据本发明使用的药学上可接受的“锌盐/络合物”是指锌的药学上可接受的盐或药学上可接受的锌的络合物(例如，螯合物)。此外，待根据本发明使用的药学上可接受的“铁盐/络合物”是指铁的药学上可接受的盐或药学上可接受的铁的络合物(例如，螯合物)。虽然当在下文中提及铜盐/络合物、锌盐/络合物或铁盐/络合物时省略了措辞“药学上可接受的”，但可以理解的是待根据本发明使用的相应的盐或络合物是药学上可接受的。
铜盐/络合物优选是铜(I)盐/络合物或铜(II)盐/络合物。示例性铜(I)盐/络合物包括氯化铜(I)(CuCl)和乙酸铜(I)(CuCH3CO2)。示例性铜(II)盐/络合物包括硫酸铜(CuSO4)、碳酸铜(CuCO3)、铜(II)氨基酸络合物(如，例如，铜(II)赖氨酸络合物或甘氨酸铜(II))、铜(II)EDTA络合物、铜(II)壳聚糖络合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸铜葡萄糖酸盐(还被称为“EZ-铜”)和乳清酸铜(II)。进一步的示例性铜(II)盐/络合物包括铜-叶绿酸络合物(copper chlorophyllin complex)(特别是E141、天然绿色或天然绿色3)和酒石酸铜(II)。铜盐/络合物更优选是铜(II)盐/络合物。铜(II)盐/络合物的使用是有利的，因为它提供比铜(I)盐/络合物更好的水溶性和更好的氧化态稳定性。甚至更优选地，待根据本发明使用的铜盐/络合物是铜(II)盐/络合物，选自硫酸铜(CuSO4)、碳酸铜(CuCO3)、铜(II)氨基酸络合物(优选Cu2+L-氨基酸络合物)、铜(II)赖氨酸络合物(优选Cu2+L-赖氨酸络合物)、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)(优选D-葡萄糖酸铜(II))和乳清酸铜(II)。
锌盐/络合物优选是锌(II)盐/络合物。示例性锌(II)盐/络合物包括硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸络合物(优选锌L-氨基酸络合物)、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌(zinc picolinate)、吡酮酸锌(zinc pidolate)、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌(例如，10-十一烯酸锌)、蛋氨酸锌、乳酸锌和乳酸锌葡萄糖酸盐(还被称为“EZ-锌”)。锌盐/络合物更优选选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌和锌氨基酸络合物(特别是锌L-氨基酸络合物)。
铁盐/络合物优选是铁(II)盐/络合物或铁(III)盐/络合物。示例性铁(II)盐/络合物包括葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸葡萄糖酸铁(II)盐(还被称为“EZ-亚铁”)、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)和铁(II)氨基酸络合物(例如，20种标准蛋白原α-氨基酸的任何一种的铁(II)螯合物；优选二甘氨酸亚铁或二甘氨酸亚铁盐酸盐)。示例性铁(III)盐/络合物包括氯化铁(III)(FeCl3)、硫酸铁(III)、氧化铁(III)、碳酸铁(III)、乙酸铁(III)、磷酸铁(III)、氢氧化铁(III)、酒石酸铁(III)、乳酸铁(III)、甘氨酸铁(III)、铁(III)EDTA(即Fe(III)-EDTA络合物(1:1))、抗坏血酸铁(III)和柠檬酸铁(III)铵(即铵铁柠檬酸盐)。铁盐/络合物更优选是铁(II)盐/络合物。铁(II)盐/络合物的使用是有利的，因为它们是比铁(III)盐/络合物更加水溶性的。甚至更优选地，待根据本发明使用的铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物，其选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)和铁(II)氨基酸络合物(例如，20种标准蛋白原α-氨基酸的任何一种的铁(II)螯合物；优选二甘氨酸亚铁或二甘氨酸亚铁盐酸盐)。还甚至更优选地，铁盐/络合物是有机铁(II)盐/络合物，特别是铁(II)盐/络合物，其选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、柠檬酸铁(II)、抗坏血酸铁(II)和铁(II)氨基酸络合物，还更优选乳清酸铁(II)、葡萄糖酸铁(II)或甘氨酸铁(II)(即二甘氨酸亚铁)。
虽然根据本发明可以采用铜盐/络合物、锌盐/络合物或铁盐/络合物(或铜盐/络合物和锌盐/络合物的组合，或铜盐/络合物和铁盐/络合物的组合，或锌盐/络合物和铁盐/络合物的组合，或铜盐/络合物、锌盐/络合物和铁盐/络合物的组合)，但已发现铜盐/络合物的使用会比锌盐/络合物或铁盐/络合物的使用提供相应的肽类药物的口服生物利用度的更大改善。因而，铜盐/络合物的使用优于锌盐/络合物的使用和铁盐/络合物的使用。同时，锌盐/络合物的使用是有利的，因为可以在比铜甚至更高的剂量下将锌安全地给予人。因此优选的是，使用铜盐/络合物和/或锌盐/络合物，以及特别优选的是，使用铜盐/络合物。
待根据本发明使用的药学上可接受的络合剂并不特别加以限制并且可以是可接受用于口服给予的任何络合剂(特别是用于一价、二价和/或三价金属阳离子的络合剂)。络合剂的使用是有利的，因为它们可以在通常存在于胃肠道中的广泛的pH范围下改善锌、铜和铁盐/络合物的溶解度。优选的是，药学上可接受的络合剂选自甘露醇(例如，没有还原性副产物的高纯度甘露醇)、山梨糖醇、蔗糖(saccharose)、蔗糖(sucrose)、海藻糖、磷酸钙(例如，碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物)、氨基酸(例如，20种标准蛋白原α-氨基酸的任何一种)、EDTA、EGTA、柠檬酸盐、络合肽(如GHK，即甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽)、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、卡波姆、卡波姆衍生物、海藻酸钠、硅酸盐(例如，白陶土)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙、以及任何上述药剂的药学上可接受的盐。还可以使用上述药剂的类似物和衍生物。同样可以使用两种或两种以上络合剂的混合物，其包括任何上述络合剂。如果络合剂是甘露醇，其作为纯物质时是非还原糖，但通常包含来自其工业制造的还原性副产物，则优选使用纯形式的甘露醇，特别是使用没有还原性副产物的高纯度甘露醇。因此，如果络合剂是甘露醇，则优选使用没有还原性副产物的甘露醇。更优选地，药学上可接受的络合剂选自山梨糖醇、蔗糖、蔗糖、海藻糖、磷酸钙(例如，碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物)、氨基酸(例如，20种标准蛋白原α-氨基酸的任何一种)、络合肽(如GHK，即，甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽)、聚丙烯酸、卡波姆、海藻酸钠、硅酸盐(例如，白陶土)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙、以及它们的药学上可接受的盐。适宜的药学上可接受的络合剂进一步描述于：Fernane F et al.,Interactionsbetween calcium phosphate and heavy metal ions in aqueous solution,MATEC Webof Conferences,Vol.5,EDP Sciences,2013；US 8,193,291；和Giertsen E et al.CariesRes.1989；23(4)：278-83。药学上可接受的络合剂还可以是多元醇(如，例如，甘露醇、山梨糖醇或甘油)、基于糖的表面活性剂(如，例如，在Ferlin N et al.,J SurfactDeterg.2012；15(3)：259-264中提及的任何一种表面活性剂)、羧酸盐(如，例如，柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐、苹果酸盐或salcaprozate)、磷酸盐(如，例如，三磷酸钠或焦磷酸四钾)、硫酸盐(如，例如，十二烷基硫酸钠)、胺(如，例如，乙二胺、叶绿素或胆碱)、氨基酸或络合肽(如，例如，赖氨酸、甘氨酸、组氨酸或在Kober PA et al.,Journal ofBiological Chemistry.1912；13(1)：1-13或在Trzaskowski B et al.,J Biol InorgChem.2008；13(1)：133-7中提及的任何氨基酸或肽)、氨基多羧酸(如，例如，EDTA、EGTA、喷替酸或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或腐植酸)、聚合物络合剂(如，例如，HPMC(其还可以具有HPMC胶囊的形式，如QualiV、VCaps或VCaps plus)、普鲁兰(其还可以具有普鲁兰胶囊的形式)、聚羧酸酯、卡波姆或卡波普、壳聚糖、藻酸盐、聚乙烯比咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)或在US 8,193,291中提及的任何络合剂或聚合物)、环糊精或两种或更多种上述药剂的任何混合物。
在本文中所描述的第一至第八方面的每个方面中，特别优选的是，连同吸收增强剂(在本文中还称为“胃肠吸收增强剂”)一起来口服给予肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂。吸收增强剂的给予改善或促进肽类药物在胃肠道中的粘膜吸收，以及是有利的，特别是如果肽类药物是大分子，例如，分子量为约1kDa或更大的肽类药物。
优选选择吸收增强剂以与使用的铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物相容，其可容易地加以测试，例如，如在实施例1中所描述的。特别是，优选的是，在使用的铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物的存在下，在pH为约7的水性介质中，吸收增强剂是可溶的。沉淀或絮凝的发生，如针对在水性介质中特定锌盐/络合物或特定铁盐/络合物与特定吸收增强剂的某些组合所观察到的(见实施例1和4)，是不期望的但不排除根据本发明的相应制剂的使用。
吸收增强剂可以是，例如，两性离子吸收增强剂、阳离子吸收增强剂、阴离子吸收增强剂(例如，阴离子吸收增强剂，其包含一个或多个磺酸基团(-SO3H))或非离子吸收增强剂，特别是两性离子吸收增强剂或非离子吸收增强剂。优选的是，吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱(优选月桂酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱或棕榈酰肉碱；例如，月桂酰肉碱氯化物、肉豆蔻酰肉碱氯化物或棕榈酰肉碱氯化物)、水杨酸(优选水杨酸盐，例如，水杨酸钠)、水杨酸衍生物(如，例如，3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸)或高香草酸、C8-20链烷酸(优选C8-20链烷酸盐，更优选癸酸盐、辛酸盐、豆蔻酸盐、棕榈酸盐或硬脂酸盐，如，例如，癸酸钠、辛酸钠。肉豆蔻酸钠、棕榈酸钠或硬脂酸钠)、柠檬酸(优选柠檬酸盐，例如，柠檬酸钠)、酒石酸(优选酒石酸盐)、脂肪酸酰化的氨基酸(例如，在US 2014/0056953A1中描述的任何脂肪酸酰化的氨基酸，其中上述专利通过引用方式并入本文，包括但不限于月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰谷氨酸钠(例如，Amisoft HS-11P)、肉豆蔻酰谷氨酸钠(例如，Amisoft MS-11)、月桂酰谷氨酸钠(例如，Amisoft LS-11)、椰油酰谷氨酸钠(例如，Amisoft CS-11)、椰油酰甘氨酸钠(例如，Amilite GCS-11)、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠、以及任何上述化合物的药学上可接受的盐；或，例如，C8-20烷酰基肌氨酸盐(例如，月桂酰肌氨酸盐，如月桂酰肌氨酸钠)或用C8-20链烷酸加以酰化的20种标准蛋白原α-氨基酸的一种)、烷基糖(例如，C1-20烷基糖，如，例如，C8-10烷基多糖如MultitropeTM1620-LQ-(MV)；或，例如，正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四酸酯、椰油基-葡糖苷或在US 5,661,130中或在WO2012/112319中描述的任何烷基糖，其中上述专利通过引用方式并入本文)、环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精或磺基丁基醚β-环糊精)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸(优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐，更优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，还被称为“SNAC”)、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐衍生物(优选N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物)、巯基聚合物(还被称为巯基聚合物；可以，例如，通过在公认的聚合物(如，例如，聚丙烯酸、羧甲基纤维素或壳聚糖)的聚合物主链上固定带有巯基的配体加以合成；示例性巯基聚合物包括在Laffleur Fet al.,Future Med Chem.2012,4(17)：2205-16中描述的巯基聚合物(分类号：10.4155/fmc.12.165)，其中上述文章通过引用方式并入本文)、具有维生素B部分结构的粘膜粘附聚合物(例如，在US 8,980,238B2中描述的任何粘膜粘附聚合物，其中上述专利通过引用方式并入本文；包括，特别是，如在US 8,980,238B2的权利要求1至3中任一项中所定义的任何聚合化合物)、钙螯合化合物(例如，乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、柠檬酸钠或聚丙烯酸)、聚氧乙烯蓖麻油(还被称为"Kolliphor EL"；CAS号61791-12-6)、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、倍司他汀、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇(例如，乙醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇或棕榈醇)、C8-20链烯醇(例如，油醇)、C8-20链烯酸(例如，油酸)、右旋糖酐硫酸酯、二乙二醇单乙醚(卡必醇)、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮辛酰己酰聚氧甘油酯(如，例如，辛酰己酰聚氧基-8甘油酯；例如，可获得为(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯)或 MC8-2)、辛酸乙酯、甘油单月桂酸酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺(例如，油胺)、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酯(例如，聚山梨酯20或聚山梨酯80)、胆酸(优选胆酸盐，例如，胆酸钠)、脱氧胆酸盐(例如脱氧胆酸钠)、甘氨胆酸钠、糖苷脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠(SDS)、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物、癸基二甲基氨丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基氨丙烷磺酸酯、棕榈基二甲基氨丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱山梨醇单油酸酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、脲、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、卡波普934P、甘草次酸、菠萝蛋白酶、氧化蒎烯、1,8-萜二烯、桉树脑、辛基十二烷醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽(例如，KLAKLAK、聚精氨酸(特别是八精氨酸)、穿膜肽(特别是L-穿膜肽)、穿膜肽类似物(特别是PenetraMax；参见，例如，El-SayedKhafagy et al.,Eur J Pharm Biopharm.2013；85(3Pt A)：736-43)、HIV-1Tat、转运蛋白或在US 2012/0065124中提及的任何细胞穿透肽)、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如，Solutol HS 15)、CriticalSorb(参见，例如，Illum L et al.J Control Release.2012；162(1)：194-200)、牛磺胆酸盐(例如，牛磺胆酸钠)、牛磺脱氧胆酸盐(例如，牛磺脱氧胆酸钠)、亚砜(例如，(C1-10烷基)-(C1-10烷基)-亚砜，如，例如，癸基甲基亚砜或二甲亚砜)、环十五内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸(还被称为“5-CNAC”)、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸(还被称为“SNAD”)、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯(还被称为“DDAIP”)、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(还被称为“TPGS”)、以及上述化合物的药学上可接受的盐。还可以使用两种或更多种吸收增强剂的混合物，包括任何上述吸收增强剂。此外，作为吸收增强剂，可以同样使用在Whitehead K et al.Pharm Res.2008Jun；25(6)：1412-9中描述的任何化学渗透增强剂(特别是在此参考文献的表I中描述的那些化学渗透增强剂的任何一种)、在US 5,866,536中公开的任何一种修饰氨基酸(特别是，任何一种化合物I至CXXIII，如公开于US 5,866,536，其通过引用方式并入本文，或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，如任何一种这些化合物的二钠盐、乙醇溶剂化物或水合物)、任何一种在US 5,773,647中公开的修饰氨基酸(特别是任何一种化合物1至193，如公开于US 5,773,647，其通过引用方式并入本文，或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，如任何一种这些化合物的二钠盐、乙醇溶剂化物。或水合物)、在WO 2011/133198中描述的任何纳米颗粒、在US 2015/174076中描述的任何聚合物制剂和/或水凝胶(例如，如在Torres-Lugo M etal.Biotechnol Prog.2002；18(3)：612-6中所描述的)。此外，复杂的类脂分散体(例如，不溶性表面活性剂或油与可溶性表面活性剂、以及可选地与水或共溶剂的组)还可以用作吸收增强剂；相应的示例性吸收增强剂包括，特别是，混合胶团、反胶团、自乳化体系(例如，SEDDS、SMEDDS或SNEDDS)、脂质分散体、过程乳液或固体脂质纳米颗粒(SLN)。特别优选的吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸盐或其药学上可接受的盐，特别是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)。根据本发明，此外特别优选的是，使用有机铜盐/络合物和/或有机锌盐/络合物和/或有机铁盐/络合物(特别是乳清酸铜(II)和/或乳清酸锌和/或乳清酸铁(II))，以及使用N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠，作为吸收增强剂。
吸收增强剂还可以是以下化学式(I)的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、-OH、-NR6R7、卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5是取代或未取代的C2-16亚烷基、取代或未取代的C2-16亚烯基、取代或未取代的C1-12烷基(亚芳基)[例如，取代或未取代的C1-12烷基(亚苯基)]或取代或未取代的芳基(C1-12亚烷基)[例如，取代或未取代的苯基(C1-12亚烷基)]；以及
R6和R7各自独立地是氢、氧、-OH或C1-4烷基；
或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是它们的二钠盐、醇溶剂化物(例如，甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物、丙醇溶剂化物或丙二醇溶剂化物或二钠盐的任何这样的溶剂化物；特别是乙醇溶剂化物或二钠盐的乙醇溶剂化物)或水合物(例如，二钠盐的单水合物)。包含在化学式(I)中的上述“取代的”基团优选由一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基所取代，其中上述取代基独立地选自卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基。用于它们的制备的这样的化合物和方法描述于，例如，WO 00/59863，其通过引用方式并入本文。因此，吸收增强剂还可以是“递送剂”，如在WO 00/59863中所描述的。化学式(I)的化合物的优选实例包括N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸、任何一种上述化合物的单钠或二钠盐、任何一种上述化合物的钠盐(例如，单钠或二钠盐)的乙醇溶剂化物、任何一种上述化合物的钠盐(例如，单钠或二钠盐)的单水合物、以及它们的任何组合。化学式(I)的特别优选的化合物是N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐或它们的单水合物。
此外，根据本发明所提供的药物制剂还可以连同药学上可接受的还原剂一起加以给予；然而，优选的是，它们并不连同在本段中下面进一步指定的任何药学上可接受的还原剂一起加以给予。因而，优选的是，按照本文中所描述的第一至第八方面中任何一个方面来给予肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂，条件是，排除连同药学上可接受的还原剂一起的给予，所述还原剂选自抗坏血酸(或抗坏血酸盐，例如，抗坏血酸钠)、还原型谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、尿酸、还原糖(例如，还原单糖，如葡萄糖、甘油醛或半乳糖，或还原二糖，如乳糖或麦芽糖)、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸(DHLA)、带有硫醇的(thiol-bearing)化合物、巯基聚合物(thiomer)(还被称为“硫醇化聚合物”；例如，通过在聚合物主链(例如，聚丙烯酸的聚合物主链)上固定带有巯基的配体所合成的巯基聚合物、羧甲基纤维素或壳聚糖；示例性巯基聚合物包括在Laffleur F et al.,Future Med Chem.2012,4(17)：2205-16中描述的巯基聚合物(分类号：10.4155/fmc.12.165)，其中上述文章通过引用方式并入本文)、任何上述还原剂的药学上可接受的盐、以及它们的混合物。因此，优选的是，将口服给予肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂，但不连同药学上可接受的还原剂一起，其中上述还原剂选自抗坏血酸、还原型谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、尿酸、还原糖、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸(DHLA)、带有硫醇的化合物、巯基聚合物、任何上述还原剂的药学上可接受的盐、以及它们的混合物。如果使用铜盐/络合物和/或锌盐/络合物，这是特别优选的。同样，优选的是，本发明的第六方面的药物组合物和本发明的第七方面的药物剂型不包含(即没有)药学上可接受的还原剂，其选自抗坏血酸、还原型谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、尿酸、还原糖、甘露醇、α-生育酚、维生素A、α-硫辛酸、二氢-α-硫辛酸(DHLA)、带有硫醇的化合物、巯基聚合物、任何上述还原剂的药学上可接受的盐、以及它们的混合物。如果药物组合物或药物剂型包含铜盐/络合物和/或锌盐/络合物，则这是特别优选的。在一种优选实施方式中，上述还原糖(其不是结合在一起来给予或其不包含在药物组合物或药物剂型中)是还原单糖或还原二糖，而其他还原糖，如还原低聚糖(包含至少三个单糖单元)或还原多糖(如葡萄糖聚合物，例如，淀粉、淀粉衍生物(例如，葡萄糖糖浆、麦芽糖糊精、糊精、葡萄糖或右旋糖酐)或纤维素(例如，微晶纤维素(MCC)，如))还可以连同肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂一起加以给予，或可以存在在本文中提供的药物组合物或药物剂型中。在进一步优选的实施方式中，上述还原糖(其不是结合在一起加以给予或其不包含在药物组合物或药物剂型中)选自葡萄糖、甘油醛、半乳糖、乳糖和麦芽糖，而其他还原糖，如果糖、核糖、木糖、山梨糖、纤维二糖、还原低聚糖(包含至少三个单糖单元)或还原多糖(如葡萄糖聚合物，例如，淀粉、淀粉衍生物(例如，葡萄糖糖浆、麦芽糖糊精、糊精、葡萄糖或右旋糖酐)或纤维素(例如，微晶纤维素(MCC)，如))还可以连同肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂一起加以给予，或可以存于在本文中提供的药物组合物或药物剂型中。
根据本发明，此外设想，不同于优选排除的(如在以上段落中所描述的)药学上可接受的还原剂的一种或多种药学上可接受的还原剂是可以连同肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂一起来给予的，或可以被包含在根据本发明的第六方面或第七方面的药物组合物或药物剂型中。这样的其他药学上可接受的还原剂可以选自，例如，N-乙酰基半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、明胶、草酸、植酸、鞣酸、没食子酸丙酯、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、偏亚硫酸氢钠(还被称为“焦亚硫酸钠”，Na2S2O5)、聚乙烯吡咯烷酮(即聚乙烯吡咯烷酮，PVP；还被称为“聚维酮”；参见，例如，Washio I et al.Advanced Materials.2006；18(13)：1745-9；聚乙烯比咯烷酮制剂的实例包括，特别是，30、 CL、90F或 VA 64)、交联聚乙烯吡咯烷酮、醛(例如，醛(C1-5烷基)-CHO，如甲醛或乙醛或糠醛)、二醛(例如，乙二醛)、酚类化合物(即包含至少一个由至少一个羟基取代的苯环的化合物；示例性酚类化合物包括，特别是，苯酚、多酚、水杨酸或水杨酸衍生物；参见，例如，Iwasaki Y et al.Toxicol In Vitro.2011；25(7)：1320-7)、二磷酸盐(E 450)、二磷酸二钠、二磷酸三钠、二磷酸四钠、二磷酸四钾、二磷酸二钙、二磷酸二氢钙、磷酸盐、磷酸氢二钾(参见，例如，Zhang X et al.J Colloid Interface Sci.2013；409：1-7)、磷酸钙(例如，磷酸氢钙，如)、以及任何上述药剂的药学上可接受的盐。可以同样使用上述还原剂的类似物和衍生物。还可以使用这些还原剂中的任何两种或更多种的混合物。此外，这样的其他药学上可接受的还原剂还可以包括还原糖，其选自果糖、核糖、木糖、山梨糖、纤维二糖、还原低聚糖(包含至少三个单糖单元)、以及还原多糖(如葡萄糖聚合物，例如，淀粉、淀粉衍生物(例如，葡萄糖糖浆、麦芽糖糊精、糊精、葡萄糖或右旋糖酐)或纤维素(例如，微晶纤维素(MCC)、如))。
如上所述，氨基酸如半胱氨酸、组氨酸、甘氨酸或精氨酸可以用作药学上可接受的还原剂，但还可以使用蛋白质和肽混合物如明胶(参见，例如，Sae-leaw T et al.J FoodSci Technol.2015：1-12；Giménez B et al.Food Chemistry.2009；114(3)：976-83)。明胶具有异常高的非必需氨基酸甘氨酸。在口服摄入以后，在胃肠道中，明胶将被水解。明胶可以具有不同的来源并且可以是它们的混合物，如来自牛、猪、鸡和鱼。特别是，医药级明胶可以用作药学上可接受的还原剂。医药级明胶可以具有例如，明胶胶囊，如软或硬胶囊，的形式。
此外，如上所述，醛类如，例如，甲醛、乙醛、糠醛或其他醛也可以用作药学上可接受的还原剂。在微晶纤维素(MCC)、淀粉、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯和乳糖中反应量的醛是常见的。聚乙二醇(PEG)200、400和600呈现显著高水平的甲醛(65.2–107.0ppm)和乙醛(2.7–12.5ppm)。在涂层材料中使用的聚乙二醇(PEG)如Opadry II White导致甲醛的生成(Wang G et al.Pharm Dev Technol.2008；13(5)：393-9)。顶空气相色谱法是确定在药物赋形剂中微量的还原醛的最常使用的方法(LiZ et al.J Chromatogr A.2006；1104(1-2)：1-10)。根据本发明可以使用的还原醛例如进一步描述于：Nassar MN et al.Pharm Dev Technol.2004；9(2)：189-95；和Wu Y etal.AAPS PharmSciTech.2011；12(4)：1248-63。此外，如上所述，药学上可接受的二醛如乙二醛还可以用作药学上可接受的还原剂。在羟乙基纤维素中和在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中可以发现乙二醛。
然而，本发明还涉及以下可能性：排除连同任何药学上可接受的还原剂一起来给予肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及药学上可接受的络合剂(即排除连同其是药学上可接受的还原剂和其不同于肽类药物的另外的化合物一起来给予铜盐/络合物(如果存在)、锌盐/络合物(如果存在)、铁盐/络合物(如果存在)以及络合剂)。本发明同样涉及以下可能性：第六方面的药物组合物或第七方面的药物剂型不包含(即没有)其是药学上可接受的还原剂的任何另外的化合物。
可以同时地/伴随地或顺序地给予(i)肽类药物、(ii)铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、(iii)药学上可接受的络合剂、以及(iv)可选使用的吸收增强剂。在顺序给予的情况下，可以首先给予铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂，接着给予肽类药物和可选使用的吸收增强剂(例如，在第一给予以后至少约5分钟，优选在第一给予以后约5分钟至约3小时，更优选在第一给予以后约10分钟至约1小时)。同样，可以首先给予铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂和可选使用的吸收增强剂，接着给予肽类药物(例如，在第一给予之后至少约5分钟，优选在第一给予之后约5分钟至约3小时，更优选在第一给予之后约10分钟至约1小时)。在同时给予的情况下，还如下面进一步描述的，可以在相同的药物组合物中，或在两种或更多种不同的/独立的药物组合物中，或在同样的药物剂型的两种或更多种不同的/单独的室中，来给予(i)肽类药物、(ii)铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、(iii)药学上可接受的络合剂、以及(iv)可选使用的吸收增强剂。
可以例如以如在本发明的第六方面中所描述的药物组合物的形式给予肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、药学上可接受的络合剂、以及可选使用的吸收增强剂。
优选的是，根据本发明的第六方面的药物组合物是固体组合物或液体基本上无水的组合物。这样的组合物是特别有利的，因为它们提供改善的贮存稳定性并因而能够延长储存期。液体基本上无水的组合物优选是这样的液体组合物，其含有小于约5％(v/v)的水，更优选小于约3％(v/v)的水，甚至更优选小于约1％(v/v)的水，甚至更优选小于约0.5％(v/v)的水，还甚至更优选小于约0.1％(v/v)的水，以及还更优选没有水。最优选地，第六方面的药物组合物是固体组合物(例如，片剂或粉剂)。进一步优选的是，固体组合物是基本上无水的，例如，含有小于约5％(w/w)的水，优选小于约3％(w/w)的水，更优选小于约1％(w/w)的水，甚至更优选小于约0.5％(w/w)的水，还甚至更优选小于约0.1％(w/w)的水，以及还更优选没有水。
尽管不是优选的，还可能的是根据本发明的第六方面的药物组合物是含水液体组合物(例如，水溶液)。在这种情况下，应优选在给予受试者/患者之前很短时间制备组合物，以及应该避免延长的储存期。
根据本发明的第六方面的药物组合物还可以是GLP-1肽的口服组合物，该组合物是如在WO 2013/139694中所描述的加以制备的，但进一步包含(i)铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及(ii)药学上可接受的络合剂。优选地，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、以及络合剂是存在于第一类型的颗粒中，而GLP-1肽是存在于第二类型的颗粒中。可替换地，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐以及铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物是存在于第一类型的颗粒中，GLP-1肽是存在于第二类型的颗粒中，而络合剂是存在于第一和第二类型的颗粒中。作为进一步的替代，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐是存在于第一类型的颗粒中而铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物以及GLP-1肽和络合剂是存在于第二类型的颗粒中。
此外，根据第六方面的药物组合物还可以具有粘膜粘附装置的形式，如粘膜粘附贴剂，例如，如在US 2015/0174076中或在US 2003/0017195中所描述的。
此外，特别优选的是，根据第六方面的药物组合物是这样的药物剂型，其中肽类药与药学上可接受的铜盐/络合物(如果存在)和药学上可接受的锌盐/络合物(如果存在)和药学上可接受的铁盐/络合物(如果存在)是物理上分开的，如在本发明的第七方面中所描述的。
根据本发明的第七方面的药物剂型优选包含至少两个独立的室，其是物理上彼此分开的(例如，通过物理分离层)。因此，优选的是，药物剂型包含在(i)肽类药物和(ii)铜盐/络合物(如果存在)和锌盐/络合物(如果存在)和铁盐/络合物(如果存在)之间的物理分离层。肽类药物仅存在于药物剂型的第一室中，而铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物仅存在于药物剂型的第二室中。药学上可接受的络合剂可以存在于药物剂型的第一室中，或存在于药物剂型的第二室中，或存在于药物剂型的第一室和第二室中，或存在于药物剂型的第三室中。在根据第七方面的一种优选实施方式中，本发明因此提供了这样的药物剂型(例如，双胶囊剂)，其包含具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其是存在于药物剂型的第一室中；药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物，其是存在于药物剂型的第二室中；以及药学上可接受的络合剂，其是存在于药物剂型的第一室和/或第二室中。在第七方面的进一步优选的实施方式中，本发明提供了这样的药物剂型(例如，多颗粒剂型)，其包含：具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其是存在于药物剂型的第一室中；药学上可接受的络合剂，其是存在于药物剂型的第二室中；以及药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物，其是存在于药物剂型的第三室中。特别优选的是，第七方面的药物剂型是在胶囊剂内的胶囊剂(还被称为双胶囊剂)或多颗粒剂型。在双胶囊剂的情况下，优选的是，较大的外胶囊(其内容物将首先被释放)含有铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂，而较小的内胶囊(其内容物将稍后被释放)含有肽类药物。上述药剂型还可以是释放改性剂型，如具有肠溶衣的剂型(例如，胶囊剂、多颗粒或片剂)或涂布有Eudragit L30D55或涂布有Eudragit FS30D的剂型(例如，胶囊剂、多颗粒或片剂)或耐酸胶囊剂如HPMCP胶囊剂(商业上称为AR )。
根据第六方面的药物组合物以及根据本发明的第七方面的药物剂型优选包含铜盐/络合物，其量等于约0.1mg至约20mg Cu+或Cu2+/剂量单位(更优选约0.1mg至约10mg/剂量单位，甚至更优选约0.1mg至约5mg/剂量单位)，和/或锌盐/络合物，其量等于约0.1mg至约50mg Zn2+(例如，约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg或约50mg)/剂量单位，和/或铁盐/络合物，其量为约1mg至约100mg Fe2+或Fe3+/剂量单位(更优选约1mg至约50mg/剂量单位)。它们进一步包含药学上可接受的络合剂，其量为优选约1mg至约1000mg/剂量单位，更优选约50mg至约500mg/剂量单位。此外，如果它们包含吸收增强剂，则吸收增强剂的包括量优选为约10mg至约1000mg/剂量单位，更优选约50mg至约500mg/剂量单位。
进一步优选的是，药物组合物的构成是如此以使得如果将组合物加入十毫升的5％HCl溶液，它会中和酸并生成高于约6的pH。此外，还优选的是，药物组合物的构成是如此以使得如果将组合物加入十毫升的水溶液，它将生成高于约6并低于约pH 9的pH。
例如，可以通过以下形成本文中提及的药学上可接受的盐：用无机酸或有机酸来质子化携带电子孤对的原子，其对质子化是易感的，如氨基，或作为具有生理上可接受的阳离子的羧酸基团的盐，如它们在本领域中众所周知的。示例性碱加成盐包含，例如：碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、苯乙苄胺盐；杂环芳族胺盐如吡啶盐、皮考啉盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包含，例如：无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(如，例如，磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一烷酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐或双羟萘酸盐(恩波酸盐)；磺酸盐如甲磺酸盐(甲磺酸盐)(methanesulfonate(mesylate))、乙磺酸盐(乙磺酸盐)(ethanesulfonate(esylate))、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；以及酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。可以理解的是，术语“药学上可接受的盐”还包括相应化合物的以任何溶剂化形式的药学上可接受的盐。
肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、药学上可接受的络合剂、以及可选使用的吸收增强剂(在下文中其统称为“待给予的化合物”)可以以化合物本身或可以以被配制为药物给予，例如，以根据第六方面的药物组合物和/或根据本发明的第七方面的药物剂型的形式。还包括根据第六方面的药物组合物和根据第七方面的药物剂型在内的药物/药物组合物可以可选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解性增强剂。特别是，它们可以包含一种或多种选自以下各项的添加剂：维生素E、组氨酸、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、淀粉、山梨糖醇和/或乳糖。可以通过本领域技术人员已知的技术来配制药物组合物，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition中公布的技术。
如上所述，药物组合物可以包含一种或多种溶解性增强剂，如，例如，聚乙二醇(包括分子量为约200至约5,000Da的聚乙二醇)、乙二醇、丙二醇、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠或它们的任何组合。优选地，一种或多种溶解性增强剂包括至少一种非离子表面活性剂，更优选至少一种具有大于10的亲水-亲油平衡(HLB)(即HLB>10)的非离子表面活性剂。药物组合物还可以包含至少一种具有HLB>10的非离子表面活性剂以及至少一种具有HLB<10的非离子表面活性剂。
因此优选的是，药物组合物包含至少一种非离子表面活性剂。特别是，药物组合物可以包含一种物质(优选洗涤剂)，其能够吸附在表面和/或界面上(如液体与空气、液体与液体、液体与容器或液体与任何固体)以及其在它的亲水基团中没有带电基团(有时被称为“头部”)。非离子表面活性剂可以是洗涤剂并且可以，特别是，选自乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化单甘油酯、脱水山梨醇-脂肪酸酯、聚山梨酯(如，例如，聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80、超精制聚山梨酯20、超精制聚山梨酯40、超精制聚山梨酯60或超精制聚山梨酯80；包括任何相应的吐温产品，例如，来自供应商Croda)、泊洛沙姆(如，例如，泊洛沙姆188或泊洛沙姆407)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物(如，例如，烷基化和/或烷氧基化聚氧乙烯衍生物；特别是吐温产品如，例如，吐温-20或吐温-80)、嵌段共聚物如，例如，聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物(例如，Pluronics/Tetronics、TritonX-100和/或Synperonic PE/L44PEL)、乙氧基化脱水山梨糖醇链烷酸酯(如，例如，吐温-20、吐温-40、吐温-80或Brij-35)、二甘油月桂酸酯、双甘油癸酸酯、双甘油辛酸酯、二甘油单辛酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油癸酸酯、聚甘油辛酸酯或它们的任何组合。根据本发明可以用作溶解性增强剂的非离子表面活性剂的进一步实例包括但不限于：(1)天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物(其中天然或氢化蓖麻油可以以约1：35至约1：60的摩尔比率反应与环氧乙烷，其中从产物可选移除PEG组分；各种这样的表面活性剂是可商购的，例如，CREMOPHOR系列，来自BASF Corp.(Mt.Olive,N.J.)，如CREMOPHORRH 40，其是PEG40氢化蓖麻油和约14-16的HLB)；(2.)聚氧乙烯脂肪酸酯，特别包括聚氧乙烯硬脂酸酯(如MYRJ系列，来自Uniqema，例如，MYRJ 53，其具有约47℃的m.p.；在MYRJ系列中的特定化合物是，例如，MYRJ 53，，其具有约47℃的m.p.和PEG-40-硬脂酸酯，其可获得为，例如，MYRJ 52)；(3)脱水山梨糖醇衍生物，特别包括TWEEN系列，来自Uniqema(例如，TWEEN 60、Tween 20、Tween 80或Tween 40)；(4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和/或嵌段共聚物和/或泊洛沙姆(例如，Pluronic P127或Pluronic F68，来自BASF或Synperonic PE/L，来自Croda)；(5)聚氧乙烯烷基醚(如，例如，C12-C18醇的聚氧乙烯乙二醇醚，如，例如，聚氧10-或20-十六烷基醚或聚氧23-月桂基醚或20-油基醚或聚氧10-、20-或100-硬脂酰基醚，例如，如市售为BRI系列，来自Uniqema；来自BRIJ系列的特别有用的产品包括BRIJ 58、BRIJ76、BRIJ78、BRIJ 35(或聚氧23-月桂基醚)或BRIJ 98(或聚氧20油基醚)；这些产品可以具有约32℃至约43℃的m.p.)；(6)水溶性的生育酚基PEG琥珀酸酯(例如，如可获自EastmanChemical Co.，其具有约36℃的m.p.，如，例如，TPGS，特别是维生素E-TPGS)；(7)PEG甾醇醚(如，例如，SOLULAN C24(Choleth-24和Cetheth-24)，来自Chemron(Paso Robles,Calif.)；还可以使用的类似的产品是那些产品，其是已知的并且市售为NIKKOL BPS-30(聚乙氧基化30植物甾醇)和NIKKOLBPSH-25(聚乙氧基化25植物甾烷醇)，来自Nikko Chemicals)；(8)聚甘油脂肪酸酯，例如，具有4至10个甘油单元，如4、6或10个甘油单元(例如，特别适宜的，是十-/六-/四甘油单硬脂酸酯，例如，DECAGLYN、HEXAGLYN或TETRAGLYN，来自NikkoChemicals)；(9)亚烷基多元醇醚或酯(例如，月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和/或硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯，如GELUCIRE 44/14和/或GELUCIRE 50/13)；(10)饱和C10-C22(例如，C18)羟基脂肪酸的聚氧乙烯单酯(其可以可选地被取代的)，如，例如，PEG 600、900或660的12-羟基硬脂酸PEG酯(例如，SOLUTOL HS 15，来自BASF(Ludwigshafen,Germany)；或一种物质，按重量计，其包含(或组成自)约70％聚乙氧基化12-羟基硬脂酸酯和约30％未酯化的聚乙二醇组分，其具有90至110的氢化值、53至63的皂甙阳离子值、最大为1的酸值、以及按重量计0.5％的最大含水量)；(11)聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚(如，例如，C12-C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚，例如，聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚，其市售为NIKKOL PBC 34，来自Nikko Chemicals)；或(12)聚乙氧基化二硬脂酸酯(例如，如以商品名称可商购的，ATLAS G1821，来自Uniqema和/或NIKKOCDS-6000P，来自Nikko Chemicals)。
优选将药物组合物配制为用于口服给予的剂型，特别是口服给予。因此，最优选的是，待给予的化合物或上述药物组合物，其还包括根据第六方面的药物组合物和根据第七方面的药物剂型被口服给予受试者/患者，特别是口服地。因此优选的是，均口服给予肽类药物、铜盐/络合物和/或锌盐/络合物和/或铁盐/络合物、药学上可接受的络合剂、以及可选使用的吸收增强剂。
用于口服给予的剂型包括，例如，片剂(例如，包衣或未包衣片剂)、胶囊剂(例如，HPMC胶囊或HPMCP胶囊剂)、在胶囊内的胶囊剂、在胶囊内的微型贴片系统、锭剂、药片、Ovules、溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、用于重组的散剂和颗粒剂、可分散散剂和颗粒剂、药学上可接受的胶、咀嚼片剂、泡腾片剂和多颗粒剂型。
片剂可以含有赋形剂如非还原糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、淀粉羟乙醇钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯和滑石。相似类型的固体组合物还可以用作在硬胶囊剂中的填充剂。在这方面，优选的赋形剂包括非还原糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水悬浮液和/或酏剂，上述药剂可以组合与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，组合与乳化和/或悬浮剂以及组合与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油、以及它们的组合。
通常，医师会确定将最适合于单个受试者的实际剂量。用于任何特定的单个受试者的具体的剂量水平和剂量频率可能会有所不同并且将取决于各种因素，包括所采用的具体的肽类药物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予的模式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度、以及正在接受治疗的单个受试者。精确剂量将最终由医务人员或兽医自行决定。
待治疗的受试者或患者，如需要治疗或预防的受试者，可以是动物(例如，非人动物)、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、猪科动物(例如，猪)、马科动物(例如，马)、灵长类动物、猿猴(例如，猴或猿)、猴(例如，绒猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。在本发明的上下文中，还设想的是，治疗经济上或农业上重要的动物。农学上重要的动物的非限制性实例是羊、牛和猪，同时，例如，猫和狗可以被认为是经济上重要的动物。优选地，受试者/患者是哺乳动物；更优选，受试者/患者是人或非人哺乳动物(如，例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、绒猴、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、羊、牛或猪)；最优选，受试者/患者是人。
如在本文中所使用的，术语障碍或疾病的“治疗”是在本领域中众所周知的。障碍或疾病的“治疗”意味着，在患者/受试者中怀疑或已诊断障碍或疾病。怀疑患有障碍或疾病的患者/受试者通常显示特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将其归因于特定的病理状态(即诊断障碍或疾病)。
障碍或疾病的“治疗”可以，例如，导致障碍或疾病的进展的停止(例如，症状没有恶化)或障碍或疾病的进展的延迟(如果进展的停止仅具有短暂特性)。障碍或疾病的“治疗”还可以导致患有障碍或疾病的受试者/患者的部分回应(例如，症状改善)或完全回应(例如，症状消失)。因此，障碍或疾病的“治疗”还可以指障碍或疾病的改善，其可以，例如，导致障碍或疾病的进展的停止或障碍或疾病的进展的延迟。这样的部分或完全回应可能会出现复发。可以理解的是，受试者/患者可能会经历对于治疗的广泛的回应(如如本文以上所述的示例性反应)。障碍或疾病的治疗可以特别包括治疗性治疗(优选导致障碍或疾病的完全回应和最终治愈)和姑息治疗(包括症状缓解)。
如在本文中所使用的，术语障碍或疾病的“预防”在本领域中也是众所周知的。例如，怀疑容易患有障碍或疾病的患者/受试者可以特别受益于障碍或疾病的预防。受试者/患者可以具有障碍或疾病的易感性或素质，包括但不限于遗传素质。这样的素质可以通过标准方法或测定来确定，其中利用，例如，遗传标记物或表型指示物。可以理解的是，根据本发明，待预防的障碍或疾病在患者/受试者中还没有被诊断或不能被诊断(例如，患者/受试者没有显示任何临床或病理症状)。因而，术语“预防”包括在由主治医师诊断或确定或可以诊断或确定任何临床和/或病理症状以前，使用根据本发明的肽类药物。
如在措辞“肽类药物”中，术语“肽”是指通过在一个氨基酸的氨基和另一氨基酸的羧基之间形成的酰胺键连接的两个或更多个氨基酸的聚合物。包含在肽中的氨基酸，其还被称为氨基酸残基，可以选自20种标准蛋白原α-氨基酸(即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)，但还选自非蛋白原和/或非标准α-氨基酸(如，例如，鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸或4-羟基脯氨酸)以及β-氨基酸(例如，β-丙氨酸)、γ-氨基酸和δ-氨基酸。优选地，包含在肽中的氨基酸残基选自α-氨基酸，更优选选自20种标准蛋白原α-氨基酸(其可以存在为L-异构体或D-异构体，以及优选地均存在为L-异构体)。肽可以是未修饰的或可以是修饰的，例如，在其N端、在其C端和/或在任何其氨基酸残基的侧链中的官能团处(特别是在一个或多个Lys、His、Ser、Thr、Tyr、Cys、Asp、Glu和/或Arg残基的侧链官能团处)。这样的修饰可以包括，例如，在Wuts PG&Greene TW,Greene’s protective groups in organic synthesis,John Wiley&Sons,2006中针对相应官能团所描述的任何保护基的连接。这样的修饰还可以包括一个或多个聚乙二醇(PEG)链的共价连接(形成聚乙二醇化肽)、借助于一个或多个脂肪酸的糖基化和/或酰化(例如，一个或多个C8-30链烷酸或链烯酸；形成脂肪酸酰化肽)。包含在肽中的氨基酸残基可以，例如，存在为线性分子链(形成线性肽)或可以形成一个或多个环(对应于环肽)。肽还可以形成寡聚物，其组成自两个或更多个相同或不同的分子。
术语“氨基酸”特别是指20种标准蛋白原α-氨基酸的任何一种(即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)，但还指非蛋白原和/或非标准α-氨基酸(如，，例如，鸟氨酸、瓜氨酸、高赖氨酸、吡咯赖氨酸或4-羟基脯氨酸)以及β-氨基酸(例如，β-丙氨酸)、γ-氨基酸和/或δ-氨基酸。除非另有定义，“氨基酸”优选地是指α-氨基酸，更优选是指20种标准蛋白原α-氨基酸的任何一种(其可以存在为L-异构体或D-异构体，以及优选地存在为L-异构体)。如在本文中所使用的，术语“络合物”是指螯合物(其中在单中心原子/离子和多齿配体之间形成配位键)或配位化合物，其.组成自配位单中心原子/离子的单齿配体。
如在本文中所使用的，术语“还原糖”是指这样的糖，其具有开链形式并具有醛基团或游离半缩醛基团，并且因而可以作为还原剂。还原糖可以是，例如，还原单糖(例如，葡萄糖、甘油醛、半乳糖、果糖、核糖、木糖或山梨糖)、还原二糖(例如，乳糖(如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、各种等级的或)、麦芽糖或纤维二糖)。或还原多糖(例如，葡萄糖聚合物，如淀粉、淀粉衍生物(如，例如，葡萄糖糖浆、麦芽糖糊精、糊精、葡萄糖或右旋糖酐)或纤维素(例如，微晶纤维素(MCC)，如))。
如在本文中所使用的，术语“可选的”、“可选地”和“可以”表示，所指示的特征可以存在但也可以不存在。每当使用术语“可选的”、“可选地”和“可以”时，本发明具体涉及两种可能性，即，相应的特征是存在的或，可替换地，相应的特征是不存在的。例如，如果组合物的组分被指示为“可选的”，则本发明具体涉及两种可能性，即，在组合物中相应组分是存在的(包含在组合物中)或相应组分是不存在的。
如在本文中所使用的，术语"约"优选地是指指示数值±10％，更优选是指指示数值±5％，以及特别是指指示的确切数值。例如，措辞“约100”优选地是指90至110的范围，特别是95至105的范围，以及更优选是指100的具体值。如果连同范围的端点一起使用术语“约”，它优选地是指从其指示数值的下端点-10％至其指示数值的上端点+10％的范围，特别是指下端点-5％至上端点+5％的范围，以及更优选是指由下端点和上端点的确切数值所限定的范围。因而，措辞“约10至约20”优选地是指9至22的范围，特别是9.5至21，以及更优选10至20。如果连同开放式范围的端点一起使用术语“约”，则它优选地是指开始自下端点-10％或开始自上端点+10％的相应范围，特别是指开始自下端点-5％或开始自上端点+5％的范围，以及更优选是指由相应端点的确切数值所限定的开放式范围。例如，措辞“至少约10％”优选地是指至少9％，特别是至少9.5％，以及更优选至少10％。
此外，可以理解的是，本发明具体涉及本文中所描述的特征和实施方式的每一种组合，包括一般和/或优选特征/实施方式的任何组合。特别是，本发明具体涉及本文中所描述的优选特征的所有组合。
在本说明书中，引用了一些文件，其包括专利申请和科学文献。这些文件的公开，尽管不认为对于本发明的专利性是相关的，在此通过引用整体并入本文。更具体地说，所有参考文件以引用方式结合于本文。
本发明特别涉及以下条目：
1.一种肽类药物，具有等于或小于5kDa的分子量，用于作为药物使用，其中所述肽类药物是连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
2.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的铜盐/络合物，其中连同以下一起来口服给予所述铜盐/络合物：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
3.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的锌盐/络合物，其中所述锌盐/络合物是连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
4.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的铁盐/络合物，其中所述铁盐/络合物是连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
5.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的络合剂，其中所述络合剂是连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物。
6.一种药物组合物，包含：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
7.一种药物剂型，包含：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂；
其中肽类药物与在药物剂型内的药学上可接受的铜盐/络合物、药学上可接受的锌盐/络合物和药学上可接受的铁盐/络合物是物理上分开的。
8.根据条目1的用于使用的肽类药物或根据条目2的用于使用的铜盐/络合物或根据条目3的用于使用的锌盐/络合物或根据条目4的用于使用的铁盐/络合物或根据条目5的用于使用的络合剂或条目6的药物组合物或条目7的药物剂型，其中肽类药物具有约500Da至约4kDa的分子量。
9.根据条目1的用于使用的肽类药物或根据条目2的用于使用的铜盐/络合物或根据条目3的用于使用的锌盐/络合物或根据条目4的用于使用的铁盐/络合物或根据条目5的用于使用的络合剂或6条目的药物组合物或条目7的药物剂型，其中肽类药物具有约1kDa至约3kDa的分子量。
10.根据条目1的用于使用的肽类药物或根据条目2的用于使用的铜盐/络合物或根据条目3的用于使用的锌盐/络合物或根据条目4的用于使用的铁盐/络合物或根据条目5的用于使用的络合剂或条目6的药物组合物或条目7的药物剂型，其中肽类药物选自GLP-1、GLP-1类似物、酰化的GLP-1类似物、二酰化的GLP-1类似物、长效白蛋白结合性脂肪酸衍生化的GLP-1类似物、GLP-1激动剂、司美鲁肽、利拉鲁肽、依克那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁肽、langlenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长抑素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、肽YY、肽YY类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、糖肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、舍莫瑞林、促黄体激素释放激素、降钙素、鲑鱼降钙素、五肽胃泌素、催产素、奈西立肽、恩夫韦肽、依替巴肽、环孢菌素、胰高血糖素、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸-脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、P物质、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31、以及它们的药学上可接受的盐。
11.根据条目1或8至10中的任一项的用于使用的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铜盐/络合物一起加以给予的。
12.根据条目1或8至11中的任一项的用于使用的肽类药物或根据条目2或8至10中的任一项的用于使用的铜盐/络合物或根据条目5或8至10中的任一项的用于使用的络合剂或条目6或8至10中的任一项的药物组合物或条目7至10中的任一项的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物或铜(II)盐/络合物。
13.根据条目12的用于使用的肽类药物或根据条目12的用于使用的铜盐/络合物或根据条目12的用于使用的络合剂或条目12的药物组合物或条目12的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(II)盐/络合物，其选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸络合物、铜(II)赖氨酸络合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA络合物、铜(II)壳聚糖络合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸铜葡萄糖酸盐和乳清酸铜(II)。
14.根据条目12的用于使用的肽类药物或根据条目12的用于使用的铜盐/络合物或根据条目12的用于使用的络合剂或条目12的药物组合物或条目12的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物，其选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)。
15.根据条目1或8至10中的任一项的用于使用的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的锌盐/络合物一起加以给予的。
16.根据条目1、8至10或15中的任一项的用于使用的肽类药物或根据条目3或8至10中的任一项的用于使用的锌盐/络合物或根据条目5或8至10中的任一项的用于使用的络合剂或根据条目6或8至10中的任一项的用于使用的药物组合物或条目7至10中的任一项的药物剂型，其中所述锌盐/络合物是锌(II)盐/络合物。
17.根据条目16的用于使用的肽类药物或根据条目16的用于使用的锌盐/络合物或根据条目16的用于使用的络合剂或条目16的药物组合物或条目16的药物剂型，其中所述锌盐/络合物是锌(II)盐/络合物，其选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸络合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、蛋氨酸锌、乳酸锌和乳酸锌葡萄糖酸盐。
18.根据条目1或8至10中的任一项的用于使用的肽类药物，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铁盐/络合物一起加以给予的。
19.根据条目1、8至10或18中的任一项的用于使用的肽类药物或根据条目4或8至10中的任一项的用于使用的铁盐/络合物或根据条目5或8至10中的任一项的用于使用的络合剂或根据条目6或8至10中的任一项的用于使用的药物组合物或条目7至10中的任一项的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物或铁(III)盐/络合物。
20.根据条目19的用于使用的肽类药物或根据条目19的用于使用的铁盐/络合物或根据条目19的用于使用的络合剂或条目19的药物组合物或条目19的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物，其选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸络合物和二甘氨酸亚铁。
21.根据条目19的用于使用的肽类药物或根据条目19的用于使用的铁盐/络合物或根据条目19的用于使用的络合剂或条目19的药物组合物或条目19的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(III)盐/络合物，其选自氯化铁(III)、硫酸铁(III)、氧化铁(III)、碳酸铁(III)、乙酸铁(III)、磷酸铁(III)、氢氧化铁(III)、酒石酸铁(III)、乳酸铁(III)、甘氨酸铁(III)、铁(III)EDTA、抗坏血酸铁(III)和柠檬酸铵铁(III)。
22.根据条目1或8至21中的任一项的用于使用的肽类药物或根据条目2、8至10或12至14中的任一项的用于使用的铜盐/络合物或根据条目3、8至10、16或17中的任一项的用于使用的锌盐/络合物或根据条目4、8至10或19至21中的任一项的用于使用的铁盐/络合物或根据条目5、8至10、12至14、16、17或19至21中的任一项的用于使用的络合剂或根据条目6、8至10、12至14、16、17或19至21中的任一项的用于使用的药物组合物或条目7至10、12至14、16、17或19至21中的任一项的药物剂型，其中所述络合剂选自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物、氨基酸、EDTA、EGTA、柠檬酸盐、络合肽、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、卡波姆、卡波姆衍生物、海藻酸钠、硅酸盐、白陶土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙以及它们的药学上可接受的盐。
23.根据条目1或8至22中的任一项的用于使用的肽类药物或根据条目2、8至10、12至14或19至22中的任一项的用于使用的铜盐/络合物或根据条目3、8至10、16、17或22中的任一项的用于使用的锌盐/络合物或根据条目4、8至10或19至22中的任一项的用于使用的铁盐/络合物或根据条目5、8至10、12至14、16、17或19至22中的任一项的用于使用的络合剂或根据条目6、8至10、12至14、16、17或19至22中的任一项的用于使用的药物组合物或条目7至10、12至14、16、17或19至22中的任一项的药物剂型，其中所述肽类药物或所述铜盐/络合物或所述锌盐/络合物或所述铁盐/络合物或所述络合剂是将要连同吸收增强剂一起加以口服给予的，或其中所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。
24.根据条目23的用于使用的肽类药物或根据条目23的用于使用的铜盐/络合物或根据条目23的用于使用的锌盐/络合物或根据条目23的用于使用的铁盐/络合物或根据条目23的用于使用的络合剂或条目23的药物组合物或条目23的药物剂型，其中所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20链烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化的氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四酸酯、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B部分结构的粘膜粘附聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、聚氧乙烯蓖麻油、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、倍司他汀、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20链烯醇、C8-20链烯酸、右旋糖酐硫酸酯、二乙二醇单乙醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、甘油单月桂酸酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸钠、糖苷脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物、癸基二甲基氨丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基氨丙烷磺酸酯、棕榈基二甲基氨丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱山梨醇单油酸酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、脲、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、卡波普934P、甘草次酸、菠萝蛋白酶、氧化蒎烯、1,8-萜二烯、桉树脑、辛基十二烷醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、Solutol HS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环十五内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯、以及它们的药学上可接受的盐。
25.根据条目24的用于使用的肽类药物或根据条目24的用于使用的铜盐/络合物或根据条目24的用于使用的锌盐/络合物或根据条目24的用于使用的铁盐/络合物或根据条目24的用于使用的络合剂或条目24的药物组合物或条目24的药物剂型，其中所述吸收增强剂是脂肪酸酰化的氨基酸，其选自月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰谷氨酸钠、肉豆蔻酰谷氨酸钠、月桂酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠以及它们的药学上可接受的盐。
26.根据条目23的用于使用的肽类药物或根据条目23的用于使用的铜盐/络合物或根据条目23的用于使用的锌盐/络合物或根据条目23的用于使用的铁盐/络合物或根据条目23的用于使用的络合剂或条目23的药物组合物或条目23的药物剂型，其中所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
27.根据条目6、8至10、12至14、16、17或19至26中的任一项的用于使用的药物组合物，其中所述药物组合物是固体组合物或液体组合物，其含有小于约5％(v/v)的水。
28.根据条目23至27中的任一项的用于使用的药物组合物或条目23至27中的任一项的药物剂型，其中所述药物组合物或所述药物剂型包含：
计算为Cu+或Cu2+的约0.1mg至约20mg/剂量单位的铜盐/络合物，和/或计算为Zn2+的约0.1mg至约50mg/剂量单位的锌盐/络合物，和/或计算为Fe2+或Fe3+的约1mg至约100mg/剂量单位的铁盐/络合物；
约1mg至约1000mg/剂量单位的络合剂；以及
约10mg至约1000mg/剂量单位的吸收增强剂。
29.具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物应在制备药物中的应用，其连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
30.药学上可接受的铜盐/络合物应在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的络合剂；以及
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物。
31.药学上可接受的锌盐/络合物应在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的络合剂；以及
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物。
32.药学上可接受的铁盐/络合物应在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的络合剂；以及
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物。
32.药学上可接受的络合剂应在制备药物中的应用，其是连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物。
33.一种用于治疗或预防疾病/障碍的方法，上述方法包括对需要其的受试者口服给予具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物、药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂。
34.一种用于口服递送具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物的方法，上述方法包括连同药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物以及药学上可接受的络合剂一起将所述肽类药物口服给予至需要其的受试者。
35.条目29至32中的任一项的应用或条目33或34的方法，其中肽类药物具有约500Da至约4kDa的分子量。
36.条目29至32或35中的任一项的应用或条目33至35中的任一项的方法，其中肽类药物具有约1kDa至约3kDa的分子量。
37.条目29至32中的任一项的应用或条目33或34的方法，其中肽类药物选自GLP-1、GLP-1类似物、酰化的GLP-1类似物、二酰化的GLP-1类似物、长效白蛋白结合性脂肪酸衍生化的GLP-1类似物、GLP-1激动剂、司美鲁肽、利拉鲁肽、依克那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁肽、langlenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2,、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长抑素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、肽YY、肽YY类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、糖肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、舍莫瑞林、促黄体激素释放激素、降钙素、鲑鱼降钙素、五肽胃泌素、催产素、奈西立肽、恩夫韦肽、依替巴肽、环孢菌素、胰高血糖素、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸-脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、P物质、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31以及它们的药学上可接受的盐。
38.条目29至32或35至37中的任一项的应用或条目33至37中的任一项的方法，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铜盐/络合物一起加以给予的。
39.条目29至32或35至38中的任一项的应用或条目33至38中的任一项的方法，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物或铜(II)盐/络合物。
40.条目39的应用或条目39的方法，其中所述铜盐/络合物是铜(II)盐/络合物，其选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸络合物、铜(II)赖氨酸络合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA络合物、铜(II)壳聚糖络合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸铜葡萄糖酸盐、以及乳清酸铜(II)。
41.条目39的应用或条目39的方法，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物，其选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)。
42.条目29至32或35至37中的任一项的应用或条目33至37中的任一项的方法，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的锌盐/络合物一起加以给予的。
43.条目29至32、35至37或42中的任一项的应用或条目33至37或42中的任一项的方法，其中所述锌盐/络合物是锌(II)盐/络合物。
44.条目43的应用或条目43的方法，其中所述锌盐/络合物是锌(II)盐/络合物，其选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸络合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、蛋氨酸锌、乳酸锌和乳酸锌葡萄糖酸盐。
45.条目29至32或35至37中的任一项的应用或条目33至37中的任一项的方法，其中所述肽类药物是连同药学上可接受的铁盐/络合物一起加以给予的。
46.条目29至32、35至37或45中的任一项的应用或条目33至37或45中的任一项的方法，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物或铁(III)盐/络合物。
47.条目46的应用或条目46的方法，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物，其选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸络合物和二甘氨酸亚铁。
48.条目46的应用或条目46的方法，其中所述铁盐/络合物是铁(III)盐/络合物，其选自氯化铁(III)、硫酸铁(III)、氧化铁(III)、碳酸铁(III)、乙酸铁(III)、磷酸铁(III)、氢氧化铁(III)、酒石酸铁(III)、乳酸铁(III)、甘氨酸铁(III)、铁(III)EDTA、抗坏血酸铁(III)和柠檬酸铁(III)铵。
49.条目29至32或35至48中的任一项的应用或条目33至48中的任一项的方法，其中所述络合剂选自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物、氨基酸、EDTA、EGTA、柠檬酸盐、络合肽、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、卡波姆、卡波姆衍生物、海藻酸钠、硅酸盐、白陶土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙以及它们的药学上可接受的盐。
50.条目29至32或35至49中的任一项的应用或条目33至49中的任一项的方法，其中进一步口服给予吸收增强剂。
51.条目50的应用或条目50的方法，其中所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20链烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化的氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四酸酯、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B部分结构的粘膜粘附聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、聚氧乙烯蓖麻油、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、倍司他汀、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20链烯醇、C8-20链烯酸、右旋糖酐硫酸酯、二乙二醇单乙醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、甘油单月桂酸酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸钠、糖苷脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物、癸基二甲基氨丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基氨丙烷磺酸酯、棕榈基二甲基氨丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱山梨醇单油酸酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、脲、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、卡波普934P、甘草次酸、菠萝蛋白酶、氧化蒎烯、1,8-萜二烯、桉树脑、辛基十二烷醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、Solutol HS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环十五内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯、以及它们的药学上可接受的盐。
52.条目51的应用或条目51的方法，其中所述吸收增强剂是脂肪酸酰化的氨基酸，其选自月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰谷氨酸钠、肉豆蔻酰谷氨酸钠、月桂酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠以及它们的药学上可接受的盐。
53.条目50的应用或条目50的方法，其中所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
本发明还涉及以下实施方式：
1.一种具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，用于作为药物使用，其中所述肽类药物是将要连同以下一起加以口服给予的：
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
2.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的铜盐/络合物，其中所述铜盐/络合物是将要连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
3.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的锌盐/络合物，其中所述锌盐/络合物是将要连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
4.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的铁盐/络合物，其中所述铁盐/络合物是将要连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
5.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的络合剂，其中所述络合剂是将要连同以下一起加以口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物。
6.一种药物组合物，包含：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
7.一种药物剂型，包含：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂；
其中肽类药物与在药物剂型内的药学上可接受的铜盐/络合物、药学上可接受的锌盐/络合物和药学上可接受的铁盐/络合物是物理上分开的。
8.根据实施方式1的用于使用的肽类药物或根据实施方式2的用于使用的铜盐/络合物或根据实施方式3的用于使用的锌盐/络合物或根据实施方式4的用于使用的铁盐/络合物或根据实施方式5的用于使用的络合剂或实施方式6的药物组合物或实施方式7的药物剂型，其中肽类药物具有约500Da至约4kDa的分子量。
9.根据实施方式1的用于使用的肽类药物或根据实施方式2的用于使用的铜盐/络合物或根据实施方式3的用于使用的锌盐/络合物或根据实施方式4的用于使用的铁盐/络合物或根据实施方式5的用于使用的络合剂或实施方式6的药物组合物或实施方式7的药物剂型，其中肽类药物选自GLP-1、GLP-1类似物、酰化的GLP-1类似物、二酰化的GLP-1类似物、长效白蛋白结合性脂肪酸衍生化的GLP-1类似物、GLP-1激动剂、司美鲁肽、利拉鲁肽、依克那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁肽、langlenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长抑素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、肽YY、肽YY类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、糖肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、舍莫瑞林、促黄体激素释放激素、降钙素、鲑鱼降钙素、五肽胃泌素、催产素、奈西立肽、恩夫韦肽、依替巴肽、环孢菌素、胰高血糖素、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸-脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、P物质、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、利那洛肽、卡非佐米、艾替班特、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31以及它们的药学上可接受的盐。
10.根据实施方式1、8或9中任一种实施方式的用于使用的肽类药物或根据实施方式2、8或9中任一种实施方式的用于使用的铜盐/络合物或根据实施方式5、8或9中任一种实施方式的用于使用的络合剂或实施方式6、8或9中任一种实施方式的药物组合物或实施方式7至9中任一种实施方式的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物或铜(II)盐/络合物，
其中所述铜(II)盐/络合物优选选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸络合物、铜(II)赖氨酸络合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA络合物、铜(II)壳聚糖络合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸铜葡萄糖酸盐和乳清酸铜(II)，以及
其中所述铜(I)盐/络合物优选选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)。
11.根据实施方式1、8或9中任一种实施方式的用于使用的肽类药物或根据实施方式3、8或9中任一种实施方式的用于使用的锌盐/络合物或根据实施方式5、8或9中任一种实施方式的用于使用的络合剂或实施方式6、8或9中任一种实施方式的药物组合物或实施方式7至9中任一种实施方式的药物剂型，其中所述锌盐/络合物是锌(II)盐/络合物，其优选选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸络合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、蛋氨酸锌、乳酸锌和乳酸锌葡萄糖酸盐。
12.根据实施方式1、8或9中任一种实施方式的用于使用的肽类药物或根据实施方式4、8或9中任一种实施方式的用于使用的铁盐/络合物或根据实施方式5、8或9中任一种实施方式的用于使用的络合剂或实施方式6、8或9中任一种实施方式的药物组合物或实施方式7至9中任一种实施方式的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物或铁(III)盐/络合物，
其中所述铁(II)盐/络合物优选选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸络合物和二甘氨酸亚铁，以及
其中所述铁(III)盐/络合物优选选自氯化铁(III)、硫酸铁(III)、氧化铁(III)、碳酸铁(III)、乙酸铁(III)、磷酸铁(III)、氢氧化铁(III)、酒石酸铁(III)、乳酸铁(III)、甘氨酸铁(III)、铁(III)EDTA、抗坏血酸铁(III)和柠檬酸铁(III)铵。
13.根据实施方式1或8至12中任一种实施方式的用于使用的肽类药物或根据实施方式2或8至10中任一种实施方式的用于使用的铜盐/络合物或根据实施方式3、8、9或11中任一种实施方式的用于使用的锌盐/络合物或根据实施方式4、8、9或12中任一种实施方式的用于使用的铁盐/络合物或根据实施方式5或8至12中任一种实施方式的用于使用的络合剂或实施方式中6或8至12任一种实施方式的药物组合物或实施方式7至12中任一种实施方式的药物剂型，其中所述络合剂选自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物、氨基酸、EDTA、EGTA、柠檬酸盐、络合肽、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、卡波姆、卡波姆衍生物、海藻酸钠、硅酸盐、白陶土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙以及它们的药学上可接受的盐。
14.根据实施方式1或8至13中任一种实施方式的用于使用的肽类药物或根据实施方式2、8至10或13中任一种实施方式的用于使用的铜盐/络合物或根据实施方式3、8、9、11或13中任一种实施方式的用于使用的锌盐/络合物或根据实施方式4、8、9、12或13中任一种实施方式的用于使用的铁盐/络合物或根据实施方式5或8至13中任一种实施方式的用于使用的络合剂或实施方式6或8至13中任一种实施方式的药物组合物或实施方式7至13中任一种实施方式的药物剂型，其中所述肽类药物或所述铜盐/络合物或所述锌盐/络合物或所述铁盐/络合物或所述络合剂是将要连同吸收增强剂一起加以口服给予的，或其中所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。
15.根据实施方式14的用于使用的肽类药物或根据实施方式14的用于使用的铜盐/络合物或根据实施方式14的用于使用的锌盐/络合物或根据实施方式14的用于使用的铁盐/络合物或根据实施方式14的用于使用的络合剂或实施方式14的药物组合物或实施方式14的药物剂型，其中所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20链烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化的氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四酸酯、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B部分结构的粘膜粘附聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、聚氧乙烯蓖麻油、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、倍司他汀、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20链烯醇、C8-20链烯酸、右旋糖酐硫酸酯、二乙二醇单乙醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、甘油单月桂酸酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸钠、糖苷脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物、癸基二甲基氨丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基氨丙烷磺酸酯、棕榈基二甲基氨丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱山梨醇单油酸酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、脲、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、卡波普934P、甘草次酸、菠萝蛋白酶、氧化蒎烯、1,8-萜二烯、桉树脑、辛基十二烷醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、Solutol HS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环十五内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯以及它们的药学上可接受的盐，以及
其中所述脂肪酸酰化的氨基酸优选选自月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰谷氨酸钠、肉豆蔻酰谷氨酸钠、月桂酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠以及它们的药学上可接受的盐。
附图说明
还通过以下说明性附图来描述本发明。附图显示：
图1：在对斯-道氏大鼠口服给予不同的利拉鲁肽制剂以后，肽类药物利拉鲁肽的药代动力学(见实施例2)。
图2：硫酸铜(II)对糜蛋白酶的浓度依赖性抑制(见实施例9)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图3：葡萄糖酸铜(II)对胰蛋白酶的浓度依赖性抑制(见实施例10)。X轴示出在最终溶液中的葡萄糖酸铜浓度(mg/ml)，y轴示出胰蛋白酶抑制的百分比。
图4：二甘氨酸锌(II)对胰蛋白酶的浓度依赖性抑制(见实施例11)。X轴示出在最终溶液中的二甘氨酸锌浓度(mg/ml)，y轴示出胰蛋白酶抑制的百分比。
图5：葡萄糖酸铁(II)对胰蛋白酶的浓度依赖性抑制盐(见实施例12)。X轴示出在最终溶液中葡萄糖酸铁的浓度(mg/ml)，y轴示出胰蛋白酶抑制的百分比。
图6：3种不同的铜盐对糜蛋白酶的抑制(见实施例13)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图7：铜预温育对糜蛋白酶活性的影响(见实施例14)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图8：葡萄糖酸铜、EDTA、蔗糖月桂酸酯以及它们的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例17)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图9：葡萄糖酸铜、EDTA、辛酸钠以及它们的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例18)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图10：葡萄糖酸铜、辛酸钠和吐温20+/-EDTA的糜蛋白酶抑制(见实施例19)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图11：葡萄糖酸铜、赖氨酸铜和葡萄糖酸铁的胰蛋白酶抑制(见实施例20)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图12：葡萄糖酸铜、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的胰蛋白酶抑制(见实施例21)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图13：葡萄糖酸铁、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的胰蛋白酶抑制(见实施例22)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图14：葡萄糖酸铜、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例23)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图15：葡萄糖酸铁、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例24)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图16：葡萄糖酸铁、辛基葡糖苷和它们的组合的胰蛋白酶抑制(见实施例25)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图17：硫酸铜、酒石酸铜和乳清酸锌的胰蛋白酶抑制(见实施例26)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图18：葡萄糖酸铜、β-环糊精和它们的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例27)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图19：葡萄糖酸铜以及葡萄糖酸铜+硫酸锰的组合的胰蛋白酶抑制(见实施例28)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图20：葡萄糖酸铜+SiO2和葡萄糖酸铁+SiO2的组合的胰蛋白酶抑制(见实施例29)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图21：葡萄糖酸铜+磷酸三钠和葡萄糖酸铁+磷酸三钠的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例30)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图22：葡萄糖酸铜、EDTA和它们的组合的糜蛋白酶抑制(见实施例31)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
图23：葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铁以及它们的组合的胰蛋白酶抑制(见实施例33)。X轴示出时间(分钟)，y轴示出在405nm处的吸收率。
具体实施方式
现在将参照以下实施例来描述本发明，其中上述实施例仅仅是说明性的，而不应被解释为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1：不同的吸收增强剂与不同的微量元素的相容性的体外测试
制备去氨加压素乙酸盐、硫酸锌或氯化铁(III)和不同的吸收增强剂的固体干粉混合物并溶解于2ml纯净水中。进行目测检查以观察澄清溶液或可见沉淀。这些实验的结果总结在下表中：
如在本表中所使用的，术语澄清溶液是指，没有观察到清晰可见沉淀或絮凝。术语澄清溶液还包括稍微有色透明溶液如淡黄色或橙色溶液。
这些结果表明，非离子和两性离子吸收增强剂与二价和三价微量元素相容。
实施例2在肠给予至斯-道氏大鼠以后，利拉鲁肽制剂的药代动力学特性
将包含微量元素、络合剂和吸收增强剂的利拉鲁肽制剂溶解于蒸馏水中并以0.4ml/kg的容量(最终浓度为6mg/ml)计量进入麻醉大鼠的回肠。在计量给予以后，在时间点0、30、60、90、120、180和240分钟时，从尾血管采集血液。利用商用利拉鲁肽试剂盒(ABBiolabs，USA，编号CEK0130-03)来确定利拉鲁肽血浆浓度。包含利拉鲁肽和十二烷基硫酸钠(SDS)而没有微量元素的配方作为对照(LIRA-SDS)。
对照：
LIRA-SDS
6mg/ml利拉鲁肽
20mg/ml SDS
组合物：
LIRA001
6mg/ml利拉鲁肽
10mg/ml TRIS
10mg/ml ZnSO4
20mg/ml SDS
组合物：
LIRA002
6mg/ml利拉鲁肽
5mg/ml TRIS
40mg/ml抗坏血酸钠
5mg/ml FeCl3
20mg/ml SDS
组合物：
LIRA003
6mg/ml利拉鲁肽
1mg/ml CuSO4
20mg/ml SDS
组合物：
LIRA004
6mg/ml利拉鲁肽
40mg/ml甘露醇(医药级，具有<0.1％还原糖杂质)
5mg/ml ZnSO4
20mg/ml SDS
5mg/ml TRIS
观察到的这些组合物的药代动力学性能总结在下表中：
此外，针对LIRA001和LIRA002以及LIRA-SDS(对照)所获得的药代动力学特性示于图1。
这些结果表明，与对照相比，对根据本发明的口服GLP-1肽制剂添加铜盐/络合物、锌盐/络合物或铁盐/络合物会改善口服生物利用度高达23倍。在口服GLP-1肽制剂中锌的存在令人惊讶地获得高生物利用度。
实施例3：在肠给予斯-道氏大鼠以后，PTH(1-34)配方的药代动力学特性
将特立帕肽(PTH1-34)以1ml/kg的容积(最终浓度0.024mg/ml特立帕肽)皮下定量给予麻醉大鼠。将TER001和TER002以0.4ml/kg的容积(最终浓度0.24mg/ml特立帕肽)计量进入麻醉大鼠的回肠。在定量给予以后，在时间点0、10、20、40、60、90、120和180分钟时，从尾血管采集血液。利用商业pTH(1-34)人ELISA试剂盒(Biovendor，EU，编号RS-1163.0001)来确定特立帕肽血浆浓度。
组合物：
TER001
0.38mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰肉碱HCl
7.5mg/ml TRIS
5mg/ml ZnSO4
5mg/ml甘露醇(医药级，具有<0.1％还原糖杂质)
(最终pH＝5.3)
组合物：
TER002
0.38mg/ml PTH(1-34)
30mg/ml月桂酰肉碱HCl
30mg/ml TRIS
5mg/ml ZnSO4
5mg/ml甘露醇(医药级，具有<0.1％还原糖杂质)
(最终pH＝8.3)
观察到的这些组合物的药代动力学性能总结在下表中：
因而，包含PTH(1-34)、吸收增强剂、微量元素锌和络合剂的根据本发明的组合物获得显著的口服生物利用度和持续的药代动力学特性，如增加的半衰期所示。
实施例4：具有SNAC和微量元素的GLP-1肽制剂
制备包含GLP-1肽、络合剂(磷酸二钠二水合物)、吸收增强剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸(SNAC)和各种微量元素或金属盐的组合物并溶解于2ml纯净水中，然后视觉检查。这些实验的结果总结在下表中：
关于SNAC与微量元素(包含有机盐)的溶解度，这些结果显示良好的相容性，而无机盐则导致沉淀。
实施例5：在肠给予斯-道氏大鼠以后，利拉鲁肽的药代动力学特性
将利拉鲁肽制剂以0.4ml/kg的容积(最终浓度为6mg/ml)计量进入麻醉大鼠的回肠。用Hypnorm/多美康混合物来诱发麻醉。在检查麻醉深度以后，将动物仰面放置(placeon its back)并在腹部皮肤中制作3–5cm长中线切口。
暴露盲肠并从腹腔拉出小肠的远端段并且利用具有在5cm的距离处的标记的PE管来测量方便引入导管的斑点的位置。借助于导管尖端来穿透肠并在没有粪便的斑点处在离盲肠5cm的距离处，在具有积累了淋巴组织的区域外和在血管外，将导管下游插入回肠管腔，然后用结扎线加以固定。
将小肠的拉出段重新放入腹腔，2ml无菌盐水冲洗肠，然后用两层的金属伤口夹子来闭合腹腔。在定量给予以后，在时间点0、30、60、120、180和240分钟时，从尾血管采集血液。利用商用利拉鲁肽试剂盒(AB Biolabs，USA，编号CEK 0130-03)来确定利拉鲁肽血浆浓度。结果总结在下面的表中。
参比制剂
6mg/ml利拉鲁肽
50mg/ml SNAC
LIRA026
6mg/ml利拉鲁肽
50mg/ml SNAC
35mg聚山梨酯20
1.9mg/ml乳清酸铜(II)
1.9mg/ml甘露醇
LIRA027
6mg/ml利拉鲁肽
50mg/ml SNAC
35mg聚山梨酯20
2.0mg/ml甘氨酸铜(II)
2.0mg/ml甘露醇
LIRA029
6mg/ml利拉鲁肽
50mg/ml SNAC
35mg聚山梨酯20
4.0mg/ml乳清酸锌(II)
4.0mg/ml甘露醇
LIRA033
6mg/ml利拉鲁肽
50mg/ml SNAC
35mg聚山梨酯20
3.5mg/ml吡啶甲酸锌(II)
3.5mg/ml甘露醇
结果：
这些结果表明，根据本发明的组合物，其含有肽类药物如利拉鲁肽并连同铜或锌盐/络合物和络合剂一起，呈现有利地增加的口服生物利用度。
实施例6：在口服给予比格犬以后，利拉鲁肽的药代动力学特性
在舌根上直接口服给予包含利拉鲁肽的硬胶囊剂(10mg/狗)。通过注射器用3ml水将给予的胶囊冲下以确保药物被正确吞咽以及以确保完全的食道清除。在口服给予前后的时间点0、15、30、60、90、120和180分钟，通过自前臂头静脉(v.cephalica antebrachii)的静脉穿刺来获取血液。
将2ml血液采样进入含有K3EDTA(Greiner，奥地利)的Greiner Bio-one管。离心(10分钟，3500rpm，4℃)血液样品并收集大约600μl血浆。利用商业利拉鲁肽EIA试剂盒(Peninsula Laboratories International，USA，编号S-1502.0001)来确定利拉鲁肽血浆浓度。制剂LIRA042呈现最佳药代动力学特性。在定量给予以后60分钟，出现达到10-15ng/ml的利拉鲁肽血浆浓度以及持续到研究结束。PK数据总结在下面的表中。
参比制剂
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
LIRA042
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
200mg山梨糖醇
1mg甘氨酸铜(II)
19mg甘露醇
LIRA043
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
200mg柠檬酸钠
1mg甘氨酸铜(II)
19mg甘露醇
LIRA045
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
100mg TRIS
100mg聚山梨酯20
2mg甘氨酸铜(II)
38mg甘露醇
LIRA046
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
100mg TRIS
100mg聚山梨酯20
5mg甘氨酸铜(II)
95mg甘露醇
LIRA047
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
100mg TRIS
100mg聚山梨酯20
10mg甘氨酸铜(II)
190mg甘露醇
LIRA048
HPMC胶囊
10mg利拉鲁肽
200mg SNAC
100mg TRIS
100mg聚山梨酯20
10mg吡啶甲酸锌(II)
在口服给予至比格犬以后，利拉鲁肽的PK特性：
这些结果表明，包含铜或锌盐/络合物、络合剂和SNAC的根据本发明的组合物显示，与单独的SNAC比较，在口服给予以后的数倍改善的GLP-1肽(利拉鲁肽)的吸收。
实施例7：在非人灵长类动物中口服PTH(1-34)制剂的体内研究
将包含PTH(1-34)的口服PTH口服给予体重为4至5kg的雌性短尾猴(Cynomolgusmacaques)(食蟹猴，Macaca fascicularis)。在以下时间点借助于肝素化的注射器来进行用于PTH(1-34)分析的血液采集：1次初始剂量(pre-dose)(0分钟)、剂量后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟和240分钟。每个样品采集自外周静脉。在汲取每个管的血液以后，轻轻倒转几次以确保抗凝剂的混合。在3-5℃之间，在3,000g下，离心样品10分钟。利用商业高灵敏度特立帕肽ELISA试剂盒(Immutopics Inc.，USA，编号60-3900)来确定特立帕肽血浆浓度。
参比制剂
HPMC胶囊
2.5mg PTH(1-34)
100mg SNAC
TER071
HPMC胶囊
2.5mg PTH(1-34)
0.5mg乳清酸铜(II)
9.5mg甘露醇
100mg TRIS
100mg SNAC
TER073
HPMC胶囊
2.5mg PTH(1-34)
1mg乳清酸铜(II)
19mg甘露醇
100mg TRIS
100mg SNAC
TER075
HPMC胶囊
2.5mg PTH(1-34)
1mg乳清酸铜(II)
19mg甘露醇
100mg氯化胆碱
100mg SNAC
TER077
HPMC胶囊
2.5mg PTH(1-34)
1mg甘氨酸铜(II)
19mg甘露醇
100mg氯化胆碱
100mg SNAC
TER084
HPMC胶囊
2.5mg PTH(1-34)
3mg甘氨酸铜(II)
27mg甘露醇
200mg氯化胆碱
200mg SNAC
制剂 AUC 改善率
参比制剂(n＝4) 18725 -
TER071(n＝3) 43256 2.3倍
TER073(n＝1) 70650 3.8倍
TER075(n＝1) 45975 2.5倍
TER077(n＝1) 42547 2.3倍
TER084(n＝1) 65250 3.5倍
这些结果表明，根据本发明的组合物，特别是含有肽类药物如特立帕肽(PTH(1-34))并连同铜盐/络合物和络合剂一起的组合物，呈现大幅度增加的吸收，因而，呈现改善的口服生物利用度。
实施例8：在给予进入斯-道氏大鼠的近端空肠以后，奥曲肽制剂的药代动力学特性
在以0.4ml/kg的容积定量加入麻醉大鼠的近端空肠之前，将制剂OCT002、OCT003和OCT004溶解于奥曲肽原液中5-10分钟。每个制剂的最终奥曲肽浓度是0.36mg/kg。在定量给予以后，在时间点0、10、20、40、60、90和120分钟时，从尾血管采集血液。利用商业奥曲肽试剂盒(Peninsula Laboratories International,Inc.,USA，编号S-1342.0001)来确定奥曲肽血浆浓度。
OCT002
0.89mg/ml奥曲肽
50mg/ml SNAC
50mg/ml聚山梨酯20
2.5mg/ml二甘氨酸铜(II)
2.5mg/ml山梨糖醇
OCT003
0.89mg/ml奥曲肽
100mg/ml蔗糖月桂酸酯
2.5mg/ml二甘氨酸铜(II)
2.5mg/ml CuSO4五水合物
5mg/ml山梨糖醇
OCT004
0.89mg/ml奥曲肽
100mg/ml SMEDDS(50mg/ml Labrasol、40mg/ml聚山梨酯20和10mg/ml甘油)
2.5mg/ml二甘氨酸铜(II)
2.5mg/ml CuSO4五水合物
结果：
制剂OCT004具有平均C最大为6.1ng/ml的最佳药代动力学特性以及9.3％的相对生物利用度，而制剂OCT003则达到7.7％的相对生物利用度和4.5ng/ml的C最大。制剂OCT002的影响是较低的，其具有2.2％的相对生物利用度。所有制剂显示药代动力学参数的低可变性。奥曲肽数据总结在下表中：
奥曲肽制剂的PK特性：
因此已经证明了，包含肽类药物、微量元素铜、至少一种多元醇作为络合剂以及进一步包含渗透增强剂如SMEDDS制剂或经典的渗透增强剂的组合物获得强大的口服生物利用度并具有低可变性(相对于皮下给予)。
实施例9：硫酸铜(II)对糜蛋白酶的浓度依赖性抑制
原液：
在10mM TRIS缓冲液pH 7中至10mM、5mM、2.5mM、1.25mM的CuSO4.5H2O稀释液
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：0.5mg/mL BTPNA在丙酮中
研究：
(1)100μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(2)80μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl CuSO4原液(10mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(3)80μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl CuSO4稀释液(5mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(4)80μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl CuSO4原液(2.5mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(5)80μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl CuSO4稀释液(1.25mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
最终铜浓度：1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM。
在405nm处直接测量吸收。
校正值(减去空白)。
结果：
硫酸铜以剂量依赖的方式抑制蛋白水解酶糜蛋白酶(还见图2)。
实施例10：葡萄糖酸铜(II)对胰蛋白酶的浓度依赖性抑制
原液：
在50mM TRIS pH 7中的100mg/ml葡萄糖酸铜；将pH调节至pH7；将原液稀释至以下浓度：50mg/ml、25mg/ml、12.5mg/ml、5mg/ml、6.25mg/ml、3.125mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml、0.313mg/ml、0.156mg/ml和0.078mg/ml
0.1mg/ml胰蛋白酶
0.5mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
100μl铜溶液(根据上述稀释液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在15分钟以后在405nm处测量吸收。
校正值(减去空白)。
结果：
葡萄糖酸铜以剂量依赖的方式抑制蛋白水解酶胰蛋白酶(见图3)。
实施例11：二甘氨酸锌(II)对胰蛋白酶的浓度依赖性抑制
原液：
在50mM TRIS pH 7中的100mg/ml二甘氨酸锌；将pH调节至pH7；将原液稀释至以下浓度：50mg/ml和25mg/ml
0.1mg/ml胰蛋白酶
0.5mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
100μl锌溶液(根据上述稀释液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在15分钟以后，在405nm处测量吸收。
校正值(减去空白)。
结果：
在高浓度下，二甘氨酸锌以剂量依赖的方式抑制蛋白水解酶胰蛋白酶(还见图4)。
实施例12：葡萄糖酸铁(II)对胰蛋白酶的浓度依赖性抑制
原液：
在50mM TRIS pH 7中的10mg/ml葡萄糖酸铁；将pH调节至pH 7；将原液稀释至以下浓度：5mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml和0.625mg/ml
0.1mg/ml胰蛋白酶
0.5mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
100μl铁溶液(根据上述稀释液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在405nm处直接测量吸收。
校正值(减去空白)。
结果：
以剂量依赖的方式，葡萄糖酸铁抑制蛋白水解酶胰蛋白酶(见图5)。
实施例13：3种不同的铜盐对糜蛋白酶的抑制
原液：
用10mM TRIS缓冲液pH 7来1:1稀释10mM CuSO4和葡萄糖酸铜原液
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：在丙酮中的0.5mg/mL BTPNA
研究：
(1)100μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(2)80μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl CuSO4稀释液(5mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(3)80μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl葡萄糖酸铜稀释液(5mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(4)100μl二甘氨酸铜原液(0.5mM)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
最终铜浓度：0.5mM(CuSO4和葡萄糖酸铜)、0.25mM二甘氨酸铜
校正值(减去空白)。
结果：
测试了三种不同的铜盐，并且全部显示对糜蛋白酶的类似的抑制特性(见图6)。
实施例14：铜预温育对糜蛋白酶活性的影响
原液：
用10mM TRIS缓冲液pH 7来1:1稀释10mM CuSO4原液
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：0.5mg/mL在丙酮中
研究：
(1)30μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+20μl CuSO4稀释液(5mM)+100μl糜蛋白酶原液：30分钟温育，然后添加50μl BTPNA
(2)30μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+100μl糜蛋白酶原液：30分钟温育，然后添加20μl CuSO4稀释液(5mM)+50μl BTPNA
进行具有上述设置的三次独立的实验。
最终的铜浓度：0.5mM
校正值(减去空白)
结果：
铜和糜蛋白酶的预温育增加糜蛋白酶抑制活性(见图7)。
实施例15：二甘氨酸铁(II)和葡萄糖酸铜的糜蛋白酶抑制
原液：
制备二甘氨酸铁(II)溶液，其含有在10mM TRIS缓冲液pH 7中的1.86mM的铁。
制备葡萄糖酸铜(II)溶液，其含有在10mM TRIS缓冲液pH 7中的2.0mM的铜。
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：0.5mg/mL BTPNA在丙酮中
研究：
(1)100μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(2)100μl二甘氨酸铁(II)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(3)100μl二甘氨酸铁(II)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
在405nm处直接测量吸收。
校正值(减去空白)。通过将在每个时间点时的(1)的吸收值设定为100％来计算抑制。
结果：
如由下表所示的抑制数据所反映的，二甘氨酸铁和葡萄糖酸铜可以抑制糜蛋白酶。
实施例16：二甘氨酸铁(II)和二甘氨酸铜(II)的糜蛋白酶抑制
原液：
制备二甘氨酸铁(II)溶液，其含有在10mM TRIS缓冲液pH 7中的0.46mM的铁
制备二甘氨酸铜(II)溶液，其含有在10mM TRIS缓冲液pH 7中的0.46mM的铜
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：0.5mg/mL BTPNA在丙酮中
研究：
(1)100μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(2)100μl二甘氨酸铁(II)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(3)100μl二甘氨酸铜(II)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
在405nm处直接测量吸收。
校正值(减去空白)。通过将在每个时间点时的(1)的吸收值设定为100％降解来计算抑制(％)。
结果：
如下表所示的抑制数据所反映的，二甘氨酸铁和二甘氨酸铜可以抑制糜蛋白酶。
实施例17：葡萄糖酸铜、EDTA、蔗糖月桂酸酯以及它们的组合的糜蛋白酶抑制
原液：
制备了蔗糖月桂酸酯4mg/ml，在10mM TRIS pH 7中
制备了葡萄糖酸铜10mM，在10mM TRIS缓冲液pH 7中
制备了EDTA 5mM，在10mM TRIS缓冲液pH 7中
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：在丙酮中的0.5mg/mL BTPNA
0.1mg/ml糜蛋白酶
研究：
(1)100μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(2)50μl蔗糖月桂酸酯+50μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μlBTPNA
(3)25μl EDTA+75μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(4)25μl葡萄糖酸铜+75μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μlBTPNA
(5)25μl EDTA+50μl蔗糖月桂酸酯+25μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(6)25μl EDTA+25μl葡萄糖酸铜+50μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(7)50μl蔗糖月桂酸酯+25μl葡萄糖酸铜+25μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(8)25μl EDTA+25μl葡萄糖酸铜+50μl蔗糖月桂酸酯(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
在405nm处直接测量吸收。
校正值(减去空白)。证实了实验后的pH是pH 7。
结果：
葡萄糖酸铜和EDTA以及葡萄糖酸铜+EDTA、EDTA+蔗糖月桂酸酯的组合、以及葡萄糖酸铜+EDTA+蔗糖月桂酸酯的组合可以抑制糜蛋白酶(见图8)。
实施例18：葡萄糖酸铜、EDTA、辛酸钠以及它们的组合的糜蛋白酶抑制
原液：
制备了辛酸钠4mg/ml，在10mM TRIS pH 7中
制备了葡萄糖酸铜10mM，在10mM TRIS缓冲液pH 7中
制备了EDTA 5mM，在10mM TRIS缓冲液pH 7中
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：0.5mg/mL BTPNA在丙酮中
0.1mg/ml糜蛋白酶
研究：
(1)100μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(2)50μl辛酸钠+50μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(3)25μl EDTA+75μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(4)25μl葡萄糖酸铜+75μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μlBTPNA
(5)25μl EDTA+50μl辛酸钠+25μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(6)25μl EDTA+25μl葡萄糖酸铜+50μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(7)50μl辛酸钠+25μl葡萄糖酸铜+25μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA(混浊的，无法测量)
(8)25μl EDTA+25μl葡萄糖酸铜+50μl辛酸钠(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
在405nm处直接测量吸收。
校正值(减去空白)。证实了实验后的pH是pH 7。
结果：
葡萄糖酸铜和EDTA以及葡萄糖酸铜+EDTA、EDTA+辛酸钠(C8)的组合和葡萄糖酸铜+EDTA+辛酸钠(C8)的组合可以抑制糜蛋白酶(见图9)。
实施例19：葡萄糖酸铜、辛酸钠和吐温20+/-EDTA的糜蛋白酶抑制
原液：
1mg/mL葡萄糖酸铜(II)，在10mM TRIS pH7中(铜含量＝14％)，0.14mg/ml铜
制备了EDTA 5mM，在10mM TRIS缓冲液pH 7中
辛酸钠(C8)：1mg/mL，在10mM TRIS pH 7中
吐温20(1)：1mg/mL，在10mM TRIS pH 7中
吐温20(2)：2mg/mL，在10mM TRIS pH 7中
0.1mg/ml糜蛋白酶，在10mM TRIS pH 7中
苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)：0.5mg/mL BTPNA在丙酮中
研究：
(1)50μl铜原液+20μl C8+20μL吐温20(1)+20μL EDTA+50μL糜蛋白酶原液+50μLBTPNA原液
(2)50μl铜原液+20μl C8+20μL吐温20(2)+20μL EDTA+50μL糜蛋白酶原液+50μLBTPNA原液
(3)50μl铜原液+20μl C8+20μL吐温20(1)+20μL缓冲液+50μL糜蛋白酶原液+50μLBTPNA原液
(4)50μl铜原液+20μl C8+20μL吐温20(2)+20μL缓冲液+50μL糜蛋白酶原液+50μLBTPNA原液
(5)25μl EDTA+25μl葡萄糖酸铜+50μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
(6)50μl辛酸钠+25μl葡萄糖酸铜+25μl缓冲液(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA(混浊的，无法测量)
(7)25μl EDTA+25μl葡萄糖酸铜+50μl辛酸钠(10mM TRIS，pH＝7)+50μl糜蛋白酶原液+50μl BTPNA
结果：
将EDTA加入葡萄糖酸铜、吐温20和辛酸钠的溶液具有对糜蛋白酶抑制的积极影响(还见图10)。
实施例20：葡萄糖酸铜、赖氨酸铜和葡萄糖酸铁的胰蛋白酶抑制
原液：
苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)：0.5mg/ml，在50mM TRIS pH 7中(离心以及上清用作原液)
胰蛋白酶：0.2mg/mL，在50mM TRIS pH 7中
1mg/mL葡萄糖酸铁，在10mM TRIS pH 7中(铁含量＝12％)，0.12mg/ml铁
1mg/mL葡萄糖酸铜，在10mM TRIS pH 7中(铜含量＝14％)，0.14mg/ml铜
12mg/mL赖氨酸铜，在10mM TRIS pH 7中(铜含量＝3％)，0.12mg/ml铜
离心溶液(以去除白色沉淀物)并且将蓝色、澄清的上清用于实验
研究：
100μl的各自的盐溶液+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
结果：
葡萄糖酸铜(II)、葡萄糖酸铁(II)和赖氨酸铜(II)可以以所使用的浓度抑制胰蛋白酶(见图11)。
实施例21：葡萄糖酸铜、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的胰蛋白酶抑制
最终浓度：
在pH 7、50mM TRIS下进行实验。
0.025mg/ml胰蛋白酶,0.125mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)月桂酰谷氨酸盐：0.25mg/ml；铜含量(作为葡萄糖酸铜(II))：0.035mg/ml。
研究：
50μL月桂酰谷氨酸盐原液(或缓冲液)+50μL葡萄糖酸铜原液(或缓冲液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在405nm处的吸收(吸附,adsorption)测量
结果：
葡萄糖酸铜和月桂酰谷氨酸盐可以抑制胰蛋白酶；月桂酰谷氨酸盐和葡萄糖酸铜的组合是比单独的月桂酰谷氨酸盐或葡萄糖酸铜更加有效的胰蛋白酶抑制剂体系(见图12)。
实施例22：葡萄糖酸铁、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的胰蛋白酶抑制
最终浓度：
在pH 7、50mM TRIS下进行实验。
0.025mg/ml胰蛋白酶、0.125mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)、月桂酰谷氨酸盐：0.25mg/ml；铁(作为葡萄糖酸铁)：0.03mg/ml。
研究：
50μL月桂酰谷氨酸盐原液(或缓冲液)+50μL葡萄糖酸铁原液(或缓冲液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在405nm处的吸收测量
结果：
葡萄糖酸铁和月桂酰谷氨酸盐可以抑制胰蛋白酶；月桂酰谷氨酸盐和葡萄糖酸铁的组合是比单独的月桂酰谷氨酸盐或葡萄糖酸铁更加有效的胰蛋白酶抑制剂体系(见图13)。
实施例23：葡萄糖酸铜、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的糜蛋白酶抑制
最终浓度：
在pH 7、50mM TRIS下进行实验。
0.025mg/ml糜蛋白酶、0.05mg/mL苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)、月桂酰谷氨酸盐：0.25mg/ml；铜(作为葡萄糖酸铜)：0.035mg/ml。
研究：
50μL月桂酰谷氨酸盐原液(或缓冲液)+50μL葡萄糖酸铜原液(或缓冲液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
在405nm处的吸收测量
结果：
葡萄糖酸铜可以抑制糜蛋白酶；月桂酰谷氨酸盐和葡萄糖酸铜的组合是比单独的月桂酰谷氨酸盐或葡萄糖酸铜更加有效的糜蛋白酶抑制剂体系(见图14)。
实施例24：葡萄糖酸铁、月桂酰谷氨酸盐和它们的组合的糜蛋白酶抑制
最终浓度：
在pH 7、50mM TRIS下进行实验。
0.025mg/ml糜蛋白酶、0.05mg/mL苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)、月桂酰谷氨酸盐：0.25mg/ml；铁(作为葡萄糖酸铁)：0.03mg/ml。
研究：
50μL月桂酰谷氨酸盐原液(或缓冲液)+50μL葡萄糖酸铁原液(或缓冲液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
在405nm处的吸收测量
结果：
葡萄糖酸铁可以抑制糜蛋白酶；月桂酰谷氨酸盐和葡萄糖酸铁的组合是比单独的月桂酰谷氨酸盐或葡萄糖酸铁更加有效的糜蛋白酶抑制剂体系(见图15)。
实施例25：葡萄糖酸铁、辛基葡糖苷和它们的组合的胰蛋白酶抑制
最终浓度：
在pH 7、50mM TRIS下进行实验。
0.025mg/ml胰蛋白酶、0.125mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)、辛基葡糖苷：0.25mg/ml；铁(作为葡萄糖酸铁)：0.03mg/ml。
研究：
50μL辛基葡糖苷(或缓冲液)+50μL葡萄糖酸铁原液(或缓冲液)+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在405nm处的吸收测量
结果：
葡萄糖酸铁以及葡萄糖酸铁+辛基葡糖苷的组合可以抑制胰蛋白酶(见图16)。
实施例26：硫酸铜、酒石酸铜和乳清酸锌的胰蛋白酶抑制
原液：
硫酸铜原液：将1mg/ml硫酸铜溶解于50mM TRIS pH 7中。酒石酸铜原液：将1mg/ml酒石酸铜分散于50mM TRIS pH 7中并适度搅拌5分钟。然后在3′000rpm下离心悬浮液10分钟以分离不溶性盐。上清用作用于实验的原液。
乳清酸锌原液：将1mg/ml乳清酸锌分散于50mM TRIS pH 7中并适度搅拌5分钟。然后在3′000rpm下离心悬浮液10分钟以分离不溶性盐。上清用作用于实验的原液。
研究：
100μL的各自的盐溶液原液+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
对照：100μL的50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在pH 7、50mM TRIS下进行实验。
蛋白酶和底物的最终浓度是0.025mg/ml胰蛋白酶、0.125mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
在405nm处的吸收测量
结果：
硫酸铜可以强烈抑制胰蛋白酶。尽管它们在水中的溶解度较差，但酒石酸铜和乳清酸锌显示体外胰蛋白酶抑制性能(见图17)。
实施例27：葡萄糖酸铜、β-环糊精和它们的组合的糜蛋白酶抑制
原液：
0.1mg/ml糜蛋白酶
1mg/mL苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)
1mg/mlβ-环糊精
2.5mM葡萄糖酸铜(II)
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μlβ-环糊精+50μl 50mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μl 50mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μlβ-环糊精+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
结果：
葡萄糖酸铜以及葡萄糖酸铜+β-环糊精的组合可以抑制糜蛋白酶(见图18)。
实施例28：葡萄糖酸铜和葡萄糖酸铜+硫酸锰的组合的胰蛋白酶抑制
原液：
0.1mg/ml胰蛋白酶
0.5mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
1mg/ml葡萄糖酸铜(II)
1mg/ml硫酸锰(II)
研究：
在pH 7下并在50mM TRIS缓冲液中进行实验。
蛋白酶和底物的最终浓度是0.25mg/ml胰蛋白酶、0.125mg/mL BAPNA。
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
50μl硫酸锰+50μl葡萄糖酸铜+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在405nm处的吸收测量；监测在所有溶液中的最终pH为pH 7。
结果：
葡萄糖酸铜以及葡萄糖酸铜和硫酸锰的组合可以抑制胰蛋白酶(见图19)。
实施例29：葡萄糖酸铜+SiO2和葡萄糖酸铁+SiO2的组合的胰蛋白酶抑制
原液：
0.1mg/ml胰蛋白酶
0.5mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
3mg/ml SiO2–悬浮在50mM TRIS pH 7中并离心；上清用于实验。
1mg/ml葡萄糖酸铜(II)
1mg/ml葡萄糖酸铁(II)
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
50μl SiO2+50μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BANA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μl SiO2+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
50μl葡萄糖酸铁+50μl SiO2+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在405nm处的吸收测量；监测在所有溶液中的最终pH为pH 7。
在pH 7下并在50mM TRIS缓冲液中进行实验。
结果：
葡萄糖酸铜+SiO2和葡萄糖酸铁+SiO2的组合可以抑制胰蛋白酶(见图20)。
实施例30：葡萄糖酸铜+磷酸三钠和葡萄糖酸铁+磷酸三钠的组合的糜蛋白酶抑制
原液：
0.1mg/ml糜蛋白酶
在丙酮中的0.5mg/mL苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)
2.5mg/ml磷酸三钠
1mg/ml葡萄糖酸铜(II)
1mg/ml葡萄糖酸铁(II)
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μl磷酸三钠+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl葡萄糖酸铁+50μl磷酸三钠+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
在pH 7下并在50mM TRIS缓冲液中进行实验。
在405nm处的吸收测量；监测在对照溶液中的最终pH为pH 7；在所有其他溶液中的pH是在7和7.5之间。
结果：
葡萄糖酸铜+磷酸三钠和葡萄糖酸铁+磷酸三钠的组合可以抑制糜蛋白酶(见图21)。
实施例31：葡萄糖酸铜、EDTA和它们的组合的糜蛋白酶抑制
原液：
0.1mg/ml糜蛋白酶
在丙酮中的0.5mg/mL苯甲酰基-酪氨酸对硝基苯胺(BTPNA)
2.5mM葡萄糖酸铜(II)
1.25mM EDTA
研究：
100μl 50mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μl 10mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl EDTA+50μl 10mM TRIS pH 7+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
50μl葡萄糖酸铜+50μl EDTA+50μL糜蛋白酶原液+50μL BTPNA原液
在pH 7下并在10mM TRIS缓冲液中进行实验。
在405nm处的吸收(吸附)测量；监测在对照溶液中的最终pH是pH 7。
结果：
EDTA和葡萄糖酸铜可以抑制糜蛋白酶。葡萄糖酸铜和EDTA的组合是比单独的EDTA或葡萄糖酸铜更加有效的抑制剂体系(见图22)。
实施例32：在山梨糖醇的存在下，二甘氨酸铜(II)的溶解度
原液：
制备了山梨糖醇在蒸馏水中的80mg/mL溶液。
二甘氨酸铜(II)的过饱和溶液是通过将24mg铜盐加入500μl蒸馏水来制备的。
(1)向250μl过饱和铜溶液中添加250μl蒸馏水
(2)向250μl过饱和铜溶液中添加250μl山梨糖醇溶液
研究：
在室温下并在2′000rpm下离心分散体(1)和(2)，时间为5分钟。然后在450nm处测量上清的吸收。蒸馏水和山梨糖醇溶液的空白值是相同的并从测量值减去。制备了铜在蒸馏水中以及铜在山梨糖醇溶液中的校准曲线，其证明线性行为。
结果：
与二甘氨酸铜在蒸馏水中的溶解度相比，在山梨糖醇的存在下，二甘氨酸铜的溶解度会增加(+50％)。
实施例33：葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铁以及它们的组合的胰蛋白酶抑制
原液：
0.1mg/ml胰蛋白酶
0.5mg/mL苯甲酰基-精氨酸对硝基苯胺(BAPNA)
1mg/ml葡萄糖酸铜(II)
1mg/ml葡萄糖酸铁(II)
研究：
120μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
80μl葡萄糖酸铜+40μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
40μl葡萄糖酸铜+80μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
80μl葡萄糖酸铁+40μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
40μl葡萄糖酸铁+80μl 50mM TRIS pH 7+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
80μl葡萄糖酸铁+40μl葡萄糖酸铜+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
40μl葡萄糖酸铁+80μl葡萄糖酸铜+50μL胰蛋白酶原液+50μL BAPNA原液
在pH 7下在50mM TRIS缓冲液中进行实验。
在405nm处的吸收测量
结果：
葡萄糖酸铜、葡萄糖酸铁和它们的任何组合可以抑制胰蛋白酶。葡萄糖酸铁和葡萄糖酸铜的组合是最有效的抑制剂体系(见图23)。
实施例34：在给予进入近端空肠以后，特立帕肽制剂的药代动力学特性
将特立帕肽制剂以0.4ml/kg的容积(最终浓度0.42mg/ml特立帕肽)计量进入麻醉大鼠的近端空肠。在定量给予以后，在时间点0、10、20、40、60、90、120和180分钟时，从尾血管采集血液。利用商业高灵敏度特立帕肽ELISA试剂盒(Immutopics Inc.,USA，编号60-3900)来确定特立帕肽血浆浓度。
TER092
0.42mg/ml特立帕肽
60mg/ml蔗糖月桂酸酯
5mg/ml葡萄糖酸铜(II)
(最终制剂的pH＝4.4)
TER093
0.42mg/ml特立帕肽
60mg/ml蔗糖月桂酸酯
5mg/ml葡萄糖酸铁(II)
(最终制剂的pH＝4.5)
TER095
0.42mg/ml特立帕肽
40mg/ml SNAC
20mg/ml SDS
2.5mg/ml EDTA
5mg/ml甘氨酸铜(II)
(最终制剂的pH＝7.0)
结果：制剂TER095被迅速吸收并呈现最高的C最大和AUC。制剂TER092和TER093被更慢地吸收并具有更长的消除半衰期。结果是下表中所示：
药代动力学参数：
实施例35：用于口服给予的醋酸亮丙瑞林制剂
LEU007
HPMC胶囊
3.5mg醋酸亮丙瑞林
300mg辛酸钠
200mg柠檬酸钠
10mg葡萄糖酸铜(II)
LEU008
AR胶囊(耐酸胶囊)
3.5mg亮丙瑞林
100mg十二烷基硫酸钠
100mg甘露醇
10mg葡萄糖酸铜(II)
5mg EDTA。
序列表
<110> 塞浦路迈德有限责任公司（Cyprumed GmbH）
<120> 用于口服递送肽类药物的药物制剂
<130> Y2688 PCT S3
<150> EP 15 18 8838.5
<151> 2015-10-07
<160> 2
<170> BiSSAP 1.2
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<220>
<221> CHAIN
<223> GLP-1(7-37)
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> CHAIN
<223> 艾塞那肽-4
<400> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu
1 5 10 15
Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40

Claims (29)

1.一种用于作为药物使用的具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物，其中，所述肽类药物是将要连同以下各项一起口服给予的：
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
2.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的铜盐/络合物，其中，所述铜盐/络合物是将要连同以下各项一起口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
3.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的锌盐/络合物，其中，所述锌盐/络合物是将要连同以下各项一起口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
4.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的铁盐/络合物，其中，所述铁盐/络合物是将要连同以下各项一起口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的络合剂。
5.一种用于在疗法中使用的药学上可接受的络合剂，其中，所述络合剂是将要连同以下各项一起口服给予的：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；以及
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物。
6.一种药物组合物，包含：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂。
7.一种药物剂型，包含：
具有等于或小于5kDa的分子量的肽类药物；
药学上可接受的铜盐/络合物和/或药学上可接受的锌盐/络合物和/或药学上可接受的铁盐/络合物；以及
药学上可接受的络合剂；
其中，在所述药物剂型内，所述肽类药物与所述药学上可接受的铜盐/络合物、所述药学上可接受的锌盐/络合物和所述药学上可接受的铁盐/络合物是物理上分开的。
8.根据权利要求1所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6所述的药物组合物或根据权利要求7所述的药物剂型，其中所述肽类药物具有约500Da至约4kDa的分子量。
9.根据权利要求1或8所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3或8所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4或8所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5或8所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8所述的药物组合物或根据权利要求7或8所述的药物剂型，其中所述肽类药物是直链肽类药物。
10.根据权利要求1、8或9所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2、8或9所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3、8或9所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4、8或9所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5、8或9所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6、8或9所述的药物组合物或根据权利要求7至9中任一项所述的药物剂型，其中所述肽类药物没有半胱氨酸残基。
11.根据权利要求1所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6所述的药物组合物或根据权利要求7所述的药物剂型，其中所述肽类药物选自GLP-1、GLP-1类似物、酰化的GLP-1类似物、二酰化的GLP-1类似物、长效白蛋白结合性脂肪酸衍生化的GLP-1类似物、GLP-1激动剂、司美鲁肽、利拉鲁肽、依克那肽、艾塞那肽-4、利西拉来、他司鲁肽、langlenatide、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)NH2、GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂、胃泌酸调节素、GLP-2、GLP-2激动剂或类似物、替度鲁肽、elsiglutide、淀粉不溶素、淀粉不溶素类似物、普兰林肽、生长抑素类似物、奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽、戈舍瑞林、布舍瑞林、肽YY、肽YY类似物、格拉默、亮丙瑞林、去氨加压素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、decaplanin、硼替佐米、促皮质素、舍莫瑞林、促黄体激素释放激素、降钙素、鲑鱼降钙素、五肽胃泌素、奈西立肽、恩夫韦肽、依替巴肽、环孢菌素、胰高血糖素、紫霉素、促甲状腺激素释放激素、亮氨酸-脑啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、P物质、甲状旁腺激素片段、特立帕肽、PTH(1-31)、PTH(2-34)、卡非佐米、艾替班特、西仑吉肽、前列腺素F2α受体调节剂、PDC31以及它们的药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1或8至11中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8至11中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求5或8至11中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至11中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11中任一项所述的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物或铜(II)盐/络合物。
13.根据权利要求1或8至12中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8至12中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求5或8至12中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至12中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至12中任一项所述的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(II)盐/络合物，其选自硫酸铜、碳酸铜、铜(II)氨基酸络合物、铜(II)赖氨酸络合物、甘氨酸铜(II)、铜(II)EDTA络合物、铜(II)壳聚糖络合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸铜葡萄糖酸盐和乳清酸铜(II)。
14.根据权利要求1或8至12中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8至12中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求5或8至12中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至12中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至12中任一项所述的药物剂型，其中所述铜盐/络合物选自铜(II)氨基酸络合物、铜(II)赖氨酸络合物、柠檬酸铜(II)、葡萄糖酸铜(II)、乳酸铜(II)、乳酸铜葡萄糖酸盐以及乳清酸铜(II)。
15.根据权利要求1或8至12中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8至12中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求5或8至12中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至12中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至12中任一项所述的药物剂型，其中所述铜盐/络合物是铜(I)盐/络合物，其选自氯化铜(I)和乙酸铜(I)。
16.根据权利要求1或8至11中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求3或8至11中任一项所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求5或8至11中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至11中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11中任一项所述的药物剂型，其中所述锌盐/络合物是锌(II)盐/络合物。
17.根据权利要求1、8至11或16中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求3、8至11或16中任一项所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求5、8至11或16中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6、8至11或16中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11或16中任一项所述的药物剂型，其中所述锌盐/络合物选自硫酸锌、氯化锌、乙酸锌、氧化锌、抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌、硬脂酸锌、碳酸锌、乳清酸锌、锌氨基酸络合物、甘氨酸锌、精氨酸锌、吡啶甲酸锌、吡酮酸锌、肌肽锌、十一酸锌、十一烯酸锌、蛋氨酸锌、乳酸锌和乳酸锌葡萄糖酸盐。
18.根据权利要求1、8至11、16或17中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求3、8至11、16或17中任一项所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求5、8至11、16或17中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6、8至11、16或17中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11、16或17中任一项所述的药物剂型，其中所述锌盐/络合物选自抗坏血酸锌、辛酸锌、葡萄糖酸锌和乳清酸锌。
19.根据权利要求1或8至11中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求4或8至11中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5或8至11中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至11中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11中任一项所述的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物或铁(III)盐/络合物。
20.根据权利要求1、8至11或19中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求4、8至11或19中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5、8至11或19中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6、8至11或19中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11或19中任一项所述的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(II)盐/络合物，其选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、硫酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、乙酸铁(II)、碳酸铁(II)、柠檬酸铁(II)、氧化铁(II)、氢氧化铁(II)、抗坏血酸铁(II)、铁(II)氨基酸络合物和二甘氨酸亚铁。
21.根据权利要求1、8至11、19或20中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求4、8至11、19或20中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5、8至11、19或20中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6、8至11、19或20中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11、19或20中任一项所述的药物剂型，其中所述铁盐/络合物选自葡萄糖酸铁(II)、乳清酸铁(II)、酒石酸铁(II)、富马酸铁(II)、乳酸铁(II)、乳酸铁(II)葡萄糖酸盐、柠檬酸铁(II)和抗坏血酸铁(II)。
22.根据权利要求1、8至11或19中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求4、8至11或19中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5、8至11或19中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6、8至11或19中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至11或19中任一项所述的药物剂型，其中所述铁盐/络合物是铁(III)盐/络合物，其选自氯化铁(III)、硫酸铁(III)、氧化铁(III)、碳酸铁(III)、乙酸铁(III)、磷酸铁(III)、氢氧化铁(III)、酒石酸铁(III)、乳酸铁(III)、甘氨酸铁(III)、铁(III)EDTA、抗坏血酸铁(III)和柠檬酸铁(III)铵。
23.根据权利要求1或8至22中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8至15中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3、8至11或16至18中任一项所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4、8至11或19至22中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5或8至22中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至22中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至22中任一项所述的药物剂型，其中所述络合剂选自甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物、氨基酸、EDTA、EGTA、柠檬酸盐、络合肽、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽、聚丙烯酸、聚丙烯酸衍生物、卡波姆、卡波姆衍生物、海藻酸钠、硅酸盐、白陶土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙以及它们的药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1或8至22中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2或8至15中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3、8至11或16至18中任一项所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4、8至11或19至22中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5或8至22中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至22中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至22中任一项所述的药物剂型，其中所述络合剂选自山梨糖醇、蔗糖、蔗糖、海藻糖、磷酸钙、碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物、磷酸二钠二水合物、氨基酸、络合肽、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸肽、聚丙烯酸、卡波姆、海藻酸钠、硅酸盐、白陶土、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甘油、十二烷基硫酸钠、硫酸钙、碳酸钙、以及它们的药学上可接受的盐。
25.根据权利要求6或8至24中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至24中任一项所述的药物剂型，其中所述药物组合物或所述药物剂型包含：
计算为Cu+或Cu2+的约0.1mg至约20mg/剂量单位的所述铜盐/络合物，和/或
计算为Zn2+的约0.1mg至约50mg/剂量单位的所述锌盐/络合物，和/或
计算为Fe2+或Fe3+的约1mg至约100mg/剂量单位的所述铁盐/络合物；以及
约1mg至约1000mg/剂量单位的所述络合剂。
26.根据权利要求1或8至24中任一项所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求2、8至15、23或24中任一项所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求3、8至11、6至18、23或24中任一项所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求4、8至11或19至24中任一项所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求5或8至24中任一项所述的用于使用的络合剂或根据权利要求6或8至25中任一项所述的药物组合物或根据权利要求7至25中任一项所述的药物剂型，其中所述肽类药物或所述铜盐/络合物或所述锌盐/络合物或所述铁盐/络合物或所述络合剂是将要连同吸收增强剂一起加以口服给予的，或其中所述药物组合物或所述药物剂型进一步包含吸收增强剂。
27.根据权利要求26所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求26所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求26所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求26所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求26所述的用于使用的络合剂或根据权利要求26所述的药物组合物或根据权利要求26所述的药物剂型，其中所述吸收增强剂选自C8-20烷酰基肉碱、水杨酸、水杨酸衍生物、3-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、高香草酸、C8-20链烷酸、柠檬酸、酒石酸、脂肪酸酰化的氨基酸、C8-20烷酰基肌氨酸盐、烷基糖、C8-10烷基多糖、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四酸酯、椰油基-葡糖苷、环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、磺基丁基醚β-环糊精、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠衍生物、巯基聚合物、具有维生素B部分结构的粘膜粘附聚合物、钙螯合化合物、乙二胺四乙酸、乙二醇四乙酸、聚丙烯酸、聚氧乙烯蓖麻油、壳聚糖、N,N,N-三甲基壳聚糖、苯扎氯铵、倍司他汀、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基三甲铵、C2-20烷醇、C8-20链烯醇、C8-20链烯酸、右旋糖酐硫酸酯、二乙二醇单乙醚、1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、辛酰己酰聚氧甘油酯、辛酸乙酯、甘油单月桂酸酯、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、C8-20烷基胺、C8-20烯基胺、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、聚乙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯、聚丙二醇单月桂酸酯、聚山梨酯、胆酸、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸钠、糖苷脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、癸基硫酸钠、辛基硫酸钠、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、N-月桂基肌氨酸、癸基三甲基溴化铵、苄基二甲基十二烷基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十二烷基吡啶鎓氯化物、癸基二甲基氨丙烷磺酸酯、十四烷基二甲基氨丙烷磺酸酯、棕榈基二甲基氨丙烷磺酸酯、ChemBetaine CAS、ChemBetaine Oleyl、壬基苯氧基聚氧乙烯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱山梨醇单油酸酯、Triton X-100、己酸、庚酸、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸钠、脲、月桂基胺、己内酰胺、甲基吡咯烷酮、辛基吡咯烷酮、甲基哌嗪、苯基哌嗪、Carbopol 934P、甘草次酸、菠萝蛋白酶、氧化蒎烯、1,8-萜二烯、桉树脑、辛基十二烷醇、葑酮、薄荷酮、三甲氧基丙烯甲基苯、细胞穿透肽、KLAKLAK、聚精氨酸、穿膜肽、HIV-1 Tat、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、Solutol HS 15、CriticalSorb、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、亚砜、癸基甲基亚砜、二甲亚砜、环十五内酯、8-(N-2-羟基-5-氯-苯甲酰基)-氨基-辛酸、N-(10-[2-羟基苯甲酰基]氨基)癸酸、十二烷基-2-N,N-二甲基氨基丙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯以及它们的药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求27所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求27所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求27所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求27所述的用于使用的络合剂或根据权利要求27所述的药物组合物或根据权利要求27所述的药物剂型，其中所述吸收增强剂是脂肪酸酰化的氨基酸，其选自月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰肌氨酸钠、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、N-癸酰基-L-肌氨酸、油酰肌氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、硬脂酰谷氨酸钠、肉豆蔻酰谷氨酸钠、月桂酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、N-癸基亮氨酸钠、椰油酰甘氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、月桂酰丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬酰胺、月桂酰天冬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-天冬氨酸、月桂酰半胱氨酸钠、N-十二烷酰基-L-半胱氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酸、月桂酰谷氨酸钠、N-十二烷酰基-L-谷氨酰胺、月桂酰甘氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸、月桂基组氨酸钠、N-十二烷酰基-L-组氨酸、月桂酰异亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-蛋氨酸、月桂酰苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨酸、月桂酰脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰苏氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苏氨酸、月桂酰色氨酸钠、N-十二烷酰基-L-色氨酸、月桂酰酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、N-十二烷酰基-L-肌氨酸、癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺、癸酸天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸半胱氨酸钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-蛋氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸色氨酸钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠、油酰肌氨酸钠以及它们的药学上可接受的盐。
29.根据权利要求26所述的用于使用的肽类药物或根据权利要求26所述的用于使用的铜盐/络合物或根据权利要求26所述的用于使用的锌盐/络合物或根据权利要求26所述的用于使用的铁盐/络合物或根据权利要求26所述的用于使用的络合剂或根据权利要求26所述的药物组合物或根据权利要求26所述的药物剂型，其中所述吸收增强剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠。
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