ES2564167T3 - Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol - Google Patents
Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazolInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en el que G, X e Y representan independientemente un enlace, -S-, -O-, -NH-, -(CH2)1-10-, o arileno, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, alcoxi inferior, hidroxi, MeCONH-, alcanoilo o ciano, o heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo, amino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, nitro, alcoxi inferior, hidroxi, MeCONH-, alcanoilo o ciano, y Z representa un enlace o -(CH2)n-, -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, -(OCH2CH2)n-, -(CF2)n-, -O-CH2-(CF2)n-, -S-CH2-(CF2)n-, donde n es 1-40, y A representa -C(>=O)-, -O-C(>=O)-, -NH-C(>=O)-, -C(C>=O)NH-S(>=O)2-, -S(>=O)2NH-C(>=O)-, -(CH2)1-5-, -O-(CH2)1-5- o -O- (CH2)1-5-C(>=O)-, y Q representa un enlace o -[NH-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(>=O)]q-, o -O-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(>=O)-, o -S-(CH2CH2O)m-(CH2)p-E-C(>=O)-, donde E es un enlace, O, S u NH, y m, p, y q son independientemente 1-40, y R representa un enlace o un polirradical, como [-NH(CH2)4CH(NH-)-C(>=O)-]1-5, y t es 1-40; y el término `molécula' se refiere a GLP-1(7-37) o una de sus variantes o uno de sus análogos que contiene no más de quince residuos de aminoácidos que hayan sido cambiados, agregados o eliminados en comparación con GLP-1(7- 37) (SEQ ID No. 1).
Description
Lg = Cl, F, Br, I, N3, CN, OPh,
Muchos polipéptidos contienen grupos tiol, que pueden ser alquilados mediante tratamiento con un reactivo de
5 alquilación adecuado, como un haluro de alquilo, un sulfonato de alquilo, una N-alquilmaleimida, una acrilamida, o un reactivo de alquilación relacionado, para unir covalentemente el fragmento que porta el tetrazol al polipéptido. Alternativamente, los grupos tiol también se pueden arilar mediante tratamiento con un reactivo de arilación adecuado, como un haluro de arilo, una sal de aril iodonio, una sal de arildiazonio o un reactivo similar.
Los polipéptidos con serina N-terminal o un grupo funcional relacionado (un 1,2-diol, un 2-aminoetanol) se pueden
10 oxidar a un aldehído por tratamiento con peryodato. Este aldehído reacciona con O-alquilhidroxilaminas para dar oximas, y por lo tanto se puede usar para unir un tetrazol que contenga O-alquilhidroxilamina al polipéptido. El aldehído formado por oxidación de serina N-terminal también reacciona con 2-aminoetiltioles (HS-C-C-NH) para dar tiazolidinas, o con hidrazinas para dar hidrazonas, y esta reacción también se puede usar para unir un fragmento que porta un tetrazol a un polipéptido. Los aldehídos también pueden reaccionar con compuestos C,H-ácidos como
15 1,3-dicetonas, 3-oxobutiramidas, malonodinitrilos, derivados del ácido barbitúrico, derivados del ácido malónico, para dar alcoholes (adición de aldol) o alquenos (condensación de Knoevenagel). Estas reacciones también se pueden usar para unir tetrazoles a polipéptidos.
Las enzimas permiten la derivatización selectiva de polipéptidos. Por lo tanto, se pueden usar carboxipeptidasas para formar amidas a partir de aminas y el grupo ácido carboxílico C-terminal de un polipéptido. Se pueden usar 20 transglutaminasas para formar nuevas amidas a partir de aminas y la cadena lateral de glutamina. Si estas reacciones enzimáticas se realizan con una amina que porta un tetrazol, resultarán compuestos como los reivindicados en esta invención. Alternativamente, estas reacciones enzimáticas también se pueden llevar a cabo con una amina que contenga un grupo funcional que permita en una segunda operación una unión covalente
8
5
10
15
20
25
30
35
Xaa18 es Ser, Lys o Arg;
Xaa19 es Tyr o Gln;
Xaa20 es Leu o Met;
Xaa22 es Gly, Glu o Aib;
Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg;
Xaa25 es Ala o Val;
Xaa26 es Lys, Glu o Arg;
Xaa27 es Glu o Leu;
Xaa30 es Ala, Glu o Arg;
Xaa33 es Val o Lys;
Xaa34 es Lys, Glu, Asn o Arg;
Xaa35 es Gly o Aib;
Xaa36 es Arg, Gly o Lys;
Xaa37 es Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, amida o está ausente;
Xaa38 es Lys, Ser, amida o está ausente;
Xaa39 es Ser, Lys, amida o está ausente;
Xaa40 es Gly, amida o está ausente;
Xaa41 es Ala, amida o está ausente;
Xaa42 es Pro, amida o está ausente;
Xaa43 es Pro, amida o está ausente;
Xaa44 es Pro, amida o está ausente;
Xaa45 es Ser, amida o está ausente;
Xaa46 es amida o está ausente ;
siempre que si Xaa38, Xaa39, Xaa40, Xaa41, Xaa42, Xaa43, Xaa44, Xaa45 o Xaa46 está ausente, entonces cada residuo
de aminoácido en dirección 3' también está ausente. En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de fórmula (V):
Fórmula (IV) (SEQ ID No: 4)
en el que
Xaa7 es L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-aminohistidina, β-hidroxi-histidina, homohistidina, Nα-acetil
histidina, α-fluorometil-histidina, α-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina o 4-piridilalanina; Xaa8 es Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico, ácido 1-aminociclobutanocarboxílico,
ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclohexanocarboxílico, ácido 1-aminocicloheptanocarboxílico o ácido 1-aminociclooctanocarboxílico; Xaa18 es Ser, Lys o Arg;
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25
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Xaa22 es Gly, Glu o Aib;
Xaa23 es Gln, Glu, Lys o Arg;
Xaa26 es Lys, Glu o Arg;
Xaa30 es Ala, Glu o Arg;
Xaa34 es Lys, Glu o Arg;
Xaa35 es Gly o Aib;
Xaa36 es Arg o Lys;
Xaa37 es Gly, Ala, Glu o Lys;
Xaa38 es Lys, amida o está ausente.
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido elegido entre GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-36)-amida, GLP-1(7-37), GLP-1(7-38), GLP-1(739), GLP-1(7-40), GLP-1(7-41) o uno de sus análogos.
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido que no contiene más de quince residuos de aminoácidos que hayan sido cambiados, agregados o eliminados en comparación con GLP-1 (7-37) (SEQ ID No. 1), o no más de diez residuos de aminoácidos que hayan sido cambiados, agregados o eliminados en comparación con GLP-1 (7-37) (SEQ ID No. 1).
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido que no contiene más de seis residuos de aminoácidos que hayan sido cambiados, agregados o eliminados en comparación con GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1).
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido que no contiene más de 4 residuos de aminoácidos que no sean codificados por el código genético.
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido que es un péptido insulinotrópico protegido contra DPP-IV.
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un polipéptido que contiene un residuo Aib en la posición 8.
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un análogo de GLP-1 (7-37) donde dicho residuo de aminoácido en la posición 7 de dicho polipéptido se elige del grupo que consiste en D-histidina, desamino-histidina, ácido 2-amino-3-(2-aminoimidazol-4-il)propiónico, β-hidroxihistidina, homohistidina, Nα-acetil-histidina, α-fluorometil-histidina, α-metil-histidina, 3-piridilalanina, 2-piridilalanina y 4-piridilalanina.
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un análogo de GLP-1 (7-37) elegido del grupo que consiste en Arg34GLP-1 (7-37), Lys38Arg26,34GLP-1(7-38), Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)-OH, Lys36Arg26,34GLP-1 (7-36), Aib8,22,35 GLP-1 (7-37), Aib8,35 GLP-1 (7-37), Aib8,22 GLP-1 (7-37),
Aib8,22,35 Aib8,35 Aib8,22 Aib8,22,35
Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38GLP-1 (7-38), Arg26,34Lys38GLP-1 (7-38), Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,35 Arg26,34Lys38GLP-1 (7-38), Aib8,22,35 Arg26Lys38GLP-1 (7-38), Aib8,35Arg26Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22Arg26Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22,35 Arg34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,35Arg34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22Arg34Lys38GLP-1 (738), Aib8,22,35Ala37Lys38GLP-1(7-38), Aib8,35Ala37Lys38GLP-1 (7-38), Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22,35 Lys37GLP-1(737), Aib8,35Lys37GLP-1 (7-37) y Aib8,22Lys37GLP-1 (7-38).
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es GLP-1 (7-37) o uno de sus análogos que se une a R a través del residuo de aminoácido en la posición 23, 26, 34, 36 o 38 con respecto a la secuencia de aminoácidos SEQ ID No: 1.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es exendina-4(1-39) o uno de sus análogos.
En una realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es un análogo de exendina-4 que no contiene más de doce residuos de aminoácidos que hayan sido cambiados, agregados o eliminados en comparación con exendina-4(1-39) (SEQ ID No. 2), o no más de ocho residuos de aminoácidos que hayan sido cambiados, agregados o eliminados en comparación con exendina-4(1-39) (SEQ ID No. 2).
En otra realización la invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es
12
ZP-10, es decir HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-amida (SEQ ID No. 5). En otra realización la invención divulga un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), donde dicho compuesto se elige del grupo que consiste en: 5 N-ε-26-(16-[5-tetrazolil]hexadecanoil)Arg34GLP-1-(7-37), Gly8,Arg26,34GLP-1 (7-37)Lys(16-(5-tetrazolil)hexadecanoil),Gly8,Arg26,34GLP-1 (7-37)Lys{4-[N-(16-{5
tetrazolil}hexadecanoil)sulfamoil]butiril},N-ε-26-{4-[N-(16-{5-tetrazolil}hexadecanoil)sulfamoil]butiril} Arg34GLP-1 (7-37), N-ε-37-(2-(2-(2-(16-(tetrazol-5-il)(hexadecanoilamino)etoxi)etoxi)acetil)) Aib8,22,35Lys37GLP-1 (7-37),
10 [2-(2-{[2-(2-carbamoilmetoxietoxi)etilcarbamoil]metoxi}etoxi)etil]amida)-NH2 del ácido Gly8,Glu22,23,30Arg18,26,34 GLP-1 (7-37)Lys(16-(1H-tetrazol-5-il)hexadecanoico, y Gly8Arg26,34GLP-1 (7-37)Lys(4-(4-(4-(4-(5tetrazolil)fenil)fenil)fenoxi)butiril).
N-ε38-(2-(2-(2-(16-(4-(5-tetrazolil)fenoxi)hexadecanoil)etoxi)etoxi)acetil) [Gly8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) péptido
N-épsilon37-(2-(2-(2-(16-(4-(5-Tetrazolil)fenoxi)hexadecanoil)etoxi)etoxi)acetil)[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1 (7-37)
Nε38-(2-(2-(2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil)etoxi)etoxi)acetil) [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1 (7-37) péptido
Nε38-(4-(N-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil)sulfamoil)butiril) [Aib8,Arg26,34, Lys38]GLP-1 (7-37) péptido
13
Nε37-(4-(4-(4-(4-(5-Tetrazolil)fenil)fenil)fenoxi)butiril)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) Péptido
Nε37-(17,17-Bis(5-tetrazolil)heptadecanoil)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε37-(4-(4'-{5-[4-(5-Tetrazolil)fenil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}bifenil-4-iloxi)butiril)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε37-(16-(4,5-Bis(5-Tetrazolil)imidazol-1-il)hexadecanoil)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε37-((2-(2-(16-(5-Tetrazolil)hexadecanoilamino) etoxi)etoxi)acetil)[Gly8,Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptido
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Nε26-(4-{16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil}butiril)[(3-(4-imidazolil)propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε34-(16-{Tetrazol-5-il}hexadecanoil)-[Gly8, Arg26] GLP-1 (7-34) péptido amida
Nε26-({2-[2-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino)etoxi]etoxi}acetil)-[Arg34] GLP-1 (7-37) péptido
Nε34-({2-[2-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino)etoxi]etoxi}acetil)-[Arg26] GLP-1 (7-34) péptido amida
Nε26-({2-[2-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butirilamino)etoxi]etoxi}acetil)-[(3-(4-imidazolil) propionil)7,Arg34]GLP-1 (7-37) péptido
Nε26-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) péptido
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Nε18-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[3-(4-imidazolil)propionil7;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε18-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[Lys18;Arg26]GLP-1-(7-33) péptido amida
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetil)[Arg34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(Tetrazol-5il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetil)[Gly8,Arg 34]GLP-1-(7-37) péptido
Nε26-((2-(2-(2-(2-(2-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)etoxi)etoxi)acetilamino)etoxi)etoxi)acetil)[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) péptido
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En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es hormona del crecimiento humana o uno de sus análogos.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es insulina humana o uno de sus análogos.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es factor VII o uno de sus análogos.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es hormona paratiroidea o uno de sus análogos.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula es hormona estimulante del folículo humana o uno de sus análogos.
En otra realización la presente invención da a conocer o un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula tiene un peso molar menor de 100 kDa, menor de 50 kDa o menor de 10 kDa.
En otros aspectos la presente invención da a conocer un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), en el que la molécula se elige del grupo que consiste en un factor del crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante α (TGF-α), el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una somatomedina como el factor de crecimiento insulínico I (IGF-I), el factor de crecimiento insulínico II (IFG-II), la eritropoyetina (EPO), la trombopoyetina (TPO) o la angiopoyetina, el interferón, la prourocinasa, la urocinasa, el activador tisular del plasminógeno (t-PA), el inhibidor del activador del plasminógeno 1, el inhibidor del activador del plasminógeno 2, el factor de von Willebrandt, una citocina, por ej. una interleucina como la interleucina (IL) 1, IL-1Ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-20 o IL-21, un factor estimulante de las colonias (CFS) como GM-CSF, el factor de células madre, un factor de necrosis tumoral como TNF-α, linfotoxina-α, linfotoxina-β, CD40L o CD30L, un inhibidor de proteasas por ej. aprotinina, una enzima como superóxido dismutasa, asparraginasa, arginasa, arginina desaminasa, adenosina desaminasa, ribonucleasa, catalasa, uricasa, bilirrubinaoxidasa, tripsina, papaína, fosfatasa alcalina, β-glucoronidasa, purina nucleósido fosforilasa o batroxobina, un opiáceo, por ej. endorfinas, encefalinas u opiáceos no naturales, una hormona o un neuropéptido, por ej. calcitonina, glucagón, gastrinas, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), colecistoquininas, hormona luteinizante, hormona liberadora de gonadotropinas, gonadotropina coriónica, factor liberador de corticotrofina, vasopresina, oxitocina, hormonas antidiuréticas, hormona estimulante de la tiroides, hormona liberadora de tirotropina, relaxina, prolactina, péptido YY, neuropéptido Y, polipéptido pancreático, leptina, CART (transcrito regulado por cocaína y anfetamina), un péptido relacionado con CART, perilipina, melanocortinas (hormonas estimulantes de los melanocitos) como MC4, hormonas concentradoras de melanina, péptidos natriuréticos, adrenomedulina, endotelina, secretina, amilina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido activador de la adenilato-ciclasa hipofisaria (PACAP), bombesina, péptidos similares a la bombesina, timosina, proteína de unión a la heparina, CD4 soluble, factor de liberación hipotalámico, melanotoninas y sus análogos.
En otro aspecto la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula general (II)
en el que G, X, Y, Z, A, Q y R representan grupos como los definidos en la reivindicación 3, y Lg es un grupo saliente como Cl, Br, I, OH, -OSO2Me, -OSO2CF3, -OTs, -SMe2+, -OSu, -OBt, -OAt, -OPh o -O(4-NO2)Ph.
En otro aspecto la presente invención da a conocer el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (II) para la síntesis de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
Los polipéptidos terapéuticos pueden ser producidos por síntesis de péptidos clásica, por ejemplo síntesis de péptidos en fase sólida empleando química de t-Boc o F-Moc u otras técnicas bien establecidas, véase por ej. Green y Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Jogn Wiley & Sons, 1999.
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surfactantes no iónicos (por ej. dodecil β-D-glucopiranósido), poloxaminas (por ej. Tetronic's), que son copolímeros en bloque tetra funcionales derivados de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilenodiamina, o el surfactante se puede elegir del grupo de los derivados de imidazolina, o sus mezclas. Cada uno de estos surfactantes específicos constituye una realización alternativa de la invención.
El uso de un surfactante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, 1995.
Es posible que estén presentes otros ingredientes en la formulación farmacéutica del péptido de la presente invención. Dichos ingredientes adicionales pueden incluir humectantes, emulsionantes, antioxidantes, agentes de masa, modificadores de la tonicidad, quelantes, iones metálicos, vehículos oleaginosos, proteínas (por ej. seroalbúmina humana, gelatina o proteínas) y un zwitterión (por ej. un aminoácido como betaína, taurina, arginina, glicina, lisina e histidina). Dichos ingredientes adicionales, por supuesto, no deben afectar adversamente la estabilidad general de la formulación farmacéutica de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según la presente invención se pueden administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento en varios sitios, por ejemplo, tópicamente, por ejemplo, en sitios de la piel y las mucosas, en sitios que eluden la absorción, por ejemplo, la administración en una arteria, en una vena, en el corazón y en sitios que implican absorción, por ejemplo, la administración en la piel, debajo de la piel, en un músculo o en el abdomen.
La administración de composiciones farmacéuticas según la invención se puede realizar a través de varias vías de administración, por ejemplo, lingual, sublingual, bucal, en la boca, oral, en el estómago y los intestinos, nasal, pulmonar, por ejemplo, a través de los bronquiolos y alveolos o una combinación de éstas, epidérmica, dérmica, transdérmica, vaginal, rectal, ocular, por ejemplo a través de la conjuntiva, ureteral y parenteral a pacientes que necesitan dicho tratamiento.
Las composiciones de la invención actual se pueden administrar en varias formas farmacéuticas, por ejemplo como soluciones, suspensiones, emulsiones, microemulsiones, emulsión múltiple, espumas, pomadas, pastas, yesos, ungüentos, comprimidos, comprimidos recubiertos, enjuagues, cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios, cápsulas rectales, gotas, geles, atomizaciones, polvos, aerosoles, inhalantes, gotas oculares, ungüentos oftálmicos, enjuagues oftálmicos, pesarios vaginales, anillos vaginales, ungüentos vaginales, solución de inyección, soluciones que se transforman in situ, por ejemplo gelificación in situ, solidificación in situ, precipitación in situ, cristalización in situ, solución de infusión e implantes.
Las composiciones de la invención también se pueden combinar con, o unir a, por ejemplo a través de interacciones covalentes, hidrófobas y electrostáticas, un portador farmacéutico, un sistema de administración de fármacos y un sistema de administración de fármacos avanzado para mejorar aún más la estabilidad del compuesto, aumentar la biodisponibilidad, aumentar la solubilidad, disminuir los efectos adversos, lograr la cronoterapia bien conocida por los expertos y aumentar el acatamiento del paciente, o cualquier combinación de éstos. Los ejemplos de portadores, sistemas de administración de fármacos y sistemas de administración de fármacos avanzados incluyen, pero no exclusivamente, polímeros, por ejemplo celulosa y derivados, polisacáridos, por ejemplo dextrano y derivados, almidón y derivados, poli (vinil alcohol), polímeros de acrilato y metacrilato, ácido poliláctico y poliglicólico y copolímeros en bloque de ellos, polietilenglicoles, proteínas portadoras, por ejemplo albúmina, geles, por ejemplo, sistemas de termogelificación, por ejemplo sistemas de copolímeros en bloque bien conocidos por los expertos, micelas, liposomas, microesferas, nanopartículas, cristales líquidos y sus dispersiones, fase L2 y sus dispersiones, bien conocidas por los expertos en el comportamiento de fases en sistemas lípido-agua, micelas poliméricas, emulsiones múltiples, autoemulsión, automicroemulsión, ciclodextrinas y sus derivados, y dendrímeros.
Las composiciones de la invención actual son útiles en la formulación de sólidos, semisólidos, polvos y soluciones para la administración pulmonar del compuesto, empleando, por ejemplo un inhalador de dosis fija, un inhalador de polvo seco y un nebulizador, todos dispositivos bien conocidos en el área.
Las composiciones de la invención actual, son específicamente útiles en la formulación de sistemas de administración de fármacos de liberación controlada, sostenida, prolongada, retardada y lenta. Más específicamente, las composiciones son útiles en la formulación de sistemas de liberación parenteral controlada y sistemas de liberación sostenida (ambos sistemas conducen a una reducción en muchas veces de la cantidad de administraciones), bien conocidos por los expertos en el área. Aún más preferentemente, son sistemas de liberación controlada y de liberación sostenida administrados por vía subcutánea. Sin limitar el alcance de la invención, los ejemplos de sistemas de liberación controlada y composiciones útiles son los hidrogeles, los geles oleaginosos, los cristales líquidos, las micelas poliméricas, las microesferas y las nanopartículas.
Los métodos para producir sistemas de liberación controlada útiles para las composiciones de la invención actual incluyen cristalización, condensación, co-cristalización, precipitación, co-precipitación, emulsión, dispersión, homogeneización a alta presión, encapsulación, secado por aspersión, microencapsulación, coacervación, separación de fases, evaporación del solvente para producir microesferas, extrusión y procesos de fluidos
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supercríticos. Se hace referencia general a Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise, D.L., ed. Marcel Dekker, Nueva York, 2000) y Drug and the Pharmaceutical Sciences vol. 99: Protein Formulation and Delivery (MacNally, E.J., ed. Marcel Dekker, Nueva York, 2000).
La administración parenteral se puede realizar por inyección subcutánea, intramuscular intraperitoneal o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa en forma de lapicera. Alternativamente, la administración parenteral se puede realizar por medio de una bomba de infusión. Otra opción es una composición que puede ser una solución o una suspensión para la administración del compuesto según la presente invención en forma de un aerosol nasal o pulmonar. Como otra opción más, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención también se pueden adaptar a la administración transdérmica, por ej. mediante inyección sin aguja o desde un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o administración transmucosa, por ej. bucal.
La expresión "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con mayor estabilidad física, mayor estabilidad química o mayor estabilidad física y química.
El término "estabilidad física" de la formulación de proteína según se usa en este documento se refiere a la tendencia de la proteína a formar agregados biológicamente inactivos y/o insolubles, como resultado de la exposición de la proteína a tensiones termomecánicas y/o a la interacción con interfases y superficies que son desestabilizantes, como las superficies e interfases hidrofóbas. La estabilidad física de las formulaciones acuosas de proteína se evalúa mediante inspección visual y/o mediciones de turbidez, después de exponer la formulación acondicionada en recipientes adecuados (por ej. cartuchos o viales) a estrés mecánico o físico (por ej. agitación) a diferentes temperaturas durante diversos períodos de tiempo. La inspección visual de las formulaciones se realiza en una luz fuerte enfocada, con un fondo oscuro. La turbidez de la formulación se caracteriza por una puntuación visual que clasifica el grado de turbidez por ejemplo en una escala de 0 a 3 (una formulación que no presenta turbidez corresponde a una puntuación visual de 0 y una formulación que presenta turbidez visual a la luz del día corresponde a una puntuación visual de 3). Una formulación se clasifica como físicamente inestable con respecto a la agregación de proteína, cuando presenta turbidez visual a la luz del día. Alternativamente, la turbidez de la formulación se puede evaluar mediante mediciones simples de turbidez conocidas por los expertos. La estabilidad física de las formulaciones acuosas de proteínas también se puede evaluar mediante el uso de un agente espectroscópico o sonda del estado conformacional de la proteína. La sonda es preferentemente una molécula pequeña que preferentemente se une a un confórmero no natural de la proteína. Un ejemplo de una sonda molecular espectroscópica pequeña de la estructura de la proteína es tioflavina T. La tioflavina T es una tintura fluorescente que ha sido utilizada ampliamente para la detección de fibrillas amiloides. En presencia de fibrillas y tal vez de otras configuraciones de proteínas, la tioflavina T da lugar a un nuevo máximo de excitación aproximadamente a 450 nm y una emisión potenciada aproximadamente a 482 nm cuando se une a una forma de proteína fibrilar. La tioflavina T sin unir es esencialmente no fluorescente a esas longitudes de onda.
Otras moléculas pequeñas se pueden utilizar como sondas de los cambios en la estructura de la proteína de estado naturales a no naturales. Por ejemplo las sondas "parche hidrófobo" que se unen preferentemente a parches hidrófobos expuestos de una proteína. Los parches hidrófobos generalmente están enterrados dentro de la estructura terciaria de una proteína en su estado natural, pero quedan expuestos cuando una proteína comienza a desplegarse o desnaturalizarse. Los ejemplos de estas sondas moleculares espectroscópicas pequeñas, son tinturas aromáticas, hidrófobas, como antraceno, acridina, fenantrolina o similares. Otras sondas espectroscópicas son complejos metal-aminoácido, como complejos metálicos de cobalto de aminoácidos hidrófobos, como fenilalanina, leucina, isoleucina, metionina y valina.
La expresión "estabilidad química" de la formulación de proteína según se usa en este documento se refiere a cambios químicos covalentes en la estructura de la proteína que conducen a la formación de productos de degradación química con posible menor potencia biológica y/o posibles mayores propiedades inmunógenas en comparación con la estructura de la proteína natural. Dependiendo del tipo y la naturaleza de la proteína natural y del medio ambiente al que está expuesta la proteína, se pueden formar diversos productos de degradación química. La eliminación de la degradación química puede probablemente no ser evitada completamente y a menudo se observan cantidades crecientes de productos de degradación química durante el almacenamiento y uso de la formulación de la proteína como bien saben los expertos. La mayoría de las proteínas es propensa a la desamidación, un proceso en el cual se hidroliza el grupo amida de la cadena lateral en residuos de glutaminilo o asparraginilo para formar un ácido carboxílico libre. Otras vías de degradación implican la formación de productos de transformación de alto peso molecular donde dos o más moléculas de la proteína se unen covalentemente entre sí a través de transamidación y/o interacciones disulfuro que dan lugar a la formación de productos de degradación diméricos, oligoméricos y poliméricos unidos covalentemente (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, Nueva York 1992). La oxidación (por ejemplo de los residuos de metionina) se puede mencionar como otra variante de degradación química. La estabilidad química de la formulación de proteína se puede evaluar midiendo la cantidad de productos de degradación química en diversos momentos después de la exposición a diferentes condiciones ambientales (a menudo la formación de productos de degradación puede ser acelerada por ejemplo aumentando la temperatura). La cantidad de cada producto de degradación se determina a menudo por separación de los productos de degradación dependiendo del tamaño y/o la carga de la molécula,
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empleando diversas técnicas cromatográficas (por ej. SEC-HPLC y/o RP-HPLC).
Por consiguiente, como se señaló antes, una "formulación estabilizada" se refiere a una formulación con mayor estabilidad física, mayor estabilidad química o mayor estabilidad física y química. En general, una formulación debe ser estable durante el uso y el almacenamiento (de conformidad con las condiciones de uso y almacenamiento recomendadas) hasta la fecha de vencimiento.
En una realización de la invención, la formulación farmacéutica que contiene el compuesto según la presente invención es estable durante más de 6 semanas de uso y durante más de 3 años de almacenamiento.
En otra realización de la invención, la formulación farmacéutica que contiene el compuesto según la presente invención es estable durante más de 4 semanas de uso y durante más de 3 años de almacenamiento.
En otra realización de la invención, la formulación farmacéutica que contiene el compuesto según la presente invención es estable durante más de 4 semanas de uso y durante más de dos años de almacenamiento.
Aún en otra realización más de la invención, la formulación farmacéutica que contiene el compuesto es estable durante más de 2 semanas de uso y durante más de dos años de almacenamiento
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la invención para la preparación de un medicamento.
En una realización de la invención, un compuesto según la invención en el que el agente terapéutico es un péptido GLP-1 se usa para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de: hiperglucemia, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos asociados a hipervolemia tóxica, trastornos cognitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, coronariopatía, accidente cerebrovascular y otros trastornos cardiovasculares, síndrome de enfermedad inflamatoria intestinal, dispepsia y úlceras gástricas.
En otra realización de la invención un compuesto según la invención en el que el agente terapéutico es un péptido GLP-1 se usa para la preparación de un medicamento destinado a retrasar o prevenir el avance de la enfermedad en la diabetes tipo 2.
En otra realización de la invención un compuesto según la invención en el que el agente terapéutico es un péptido GLP-1 se usa para la preparación de un medicamento destinado a reducir el consumo de alimentos, disminuir la apoptosis de las células β, aumentar la función de las células β y la masa de las células β, estimular la regeneración de las células β y/o restaurar la sensibilidad a la glucosa de las células β.
En otra realización la presente invención divulga el uso de un compuesto según la invención en el que el agente terapéutico es un péptido GLP-2 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del síndrome del intestino corto, enfermedad intestinal inflamatoria o la enfermedad de Crohn.
En otra realización la presente invención divulga el uso de un compuesto según la invención en el que el agente terapéutico es un péptido insulínico para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hiperglucemia, la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 o la deficiencia de células β.
El tratamiento con un compuesto según la presente invención también se puede combinar con un segundo o más principios farmacológicamente activos, por ej. elegidos entre antidiabéticos, agentes antiobesidad, reguladores del apetito, antihipertensivos, agentes para el tratamiento o la prevención de las complicaciones resultantes de la diabetes o asociadas a ella y agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones y trastornos resultantes de la obesidad o asociados a ella. Los ejemplos de estos principios farmacológicamente activos son: insulina, agonistas de GLP-1, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón, inhibidores de la DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV), inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenólisis, moduladores de la absorción de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo lipídico, como antihiperlipidémicos por ejemplo inhibidores de la HMG CoA (estatinas), compuesto que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células β; colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; β-bloqueantes como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, alatriopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal del calcio como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo y α-bloqueantes como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina; agonistas de CART (transcrito regulado por la cocaína y la anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de la urocortina, agonistas β3, agonistas de MSH (hormona estimulante de los melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos),
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agonistas de CCK (colecistoquinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tirotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína desacopladora 2 o 3), agonistas de la leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores RXR (receptor retinoide X), agonistas TR β; antagonistas de la histamina H3, gastrina y análogos de la gastrina.
Ejemplos
En los ejemplos los términos siguientes tienen los significados generales siguientes:
- Boc:
- tert-butiloxicarbonilo
- Bt:
- 1-benzotriazolilo
- DBU:
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DCM:
- diclorometano, cloruro de metileno
- Dde:
- 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)etilo
- DIC:
- diisopropilcarbodiimida
- DMA:
- N,N-dimetilacetamida
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- DMAP:
- 4-dimetilaminopiridina
- DMPU:
- 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2-ona
- EDC o EDAC:
- clorhidrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- Fmoc:
- 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
- HBTU:
- hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
- HOAt:
- 3-hidroxi-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 4-aza-3-hidroxibenzotriazol
- HOBt:
- N-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol
- HONSu:
- N-hidroxisuccinimida
- NMP:
- N-metilpirrolidona
- HPLC:
- cromatografía líquida de alta presión
- Pmc:
- 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
- t.a.:
- temperatura ambiente
- Su:
- succinimidilo
- TIS:
- triisopropilsilano
- Trt:
- tritilo, trifenilmetilo
- Ts:
- toluenosulfonilo
- TSTU:
- hexafluorofosfato de O-(1-succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- DIEA:
- diisopropiletilamina
- H2O:
- agua
- CH3CN:
- acetonitrilo
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analizando muestras por 1H NMR. El ácido o éster ω-cianoalcanoico resultante se aísla por dilución con agua y extracción con AcOEt o DCM. El tratamiento de este ácido o éster ω-cianoalcanoico con NaN3 en presencia de AcOH y NEt3 en DMF a 140 °C hasta que todo el material de partida se consume (determinado por 1H NMR) produce el correspondiente ácido o éster ω-(5-tetrazolil)alcanoico. En el caso del éster, se convierte en ácido por tratamiento con un exceso de NaOH o KOH en una mezcla de agua y un alcohol. La evaporación del alcohol y la adición de HCl acuoso diluido produce el ácido ω-(5-tetrazolil)alcanoico, que se puede aislar por filtración.
Alternativamente, el procedimiento general (B) también se puede conducir con un éster ω-haloalcanoico en vez de un ácido. La saponificación del éster ω-(tetrazol-5-il)alcanoico resultante al ácido correspondiente se puede llevar a cabo por tratamiento con un exceso de KOH o NaOH en una mezcla de agua y etanol.
Procedimiento general (C)
Los compuestos de fórmula (II) según la invención también se pueden preparar mediante el procedimiento general (C):
Un ácido ω-(5-tetrazolil)alcanoico se convierte en un haluro de acilo o un éster N-hidroxisuccinimidílico, y después se acopla a éster metílico de lisina. La saponificación del producto resultante produce N,N'-bis(ω-(5tetrazolil)alcanoil)lisina.
Procedimiento general (D)
Los compuestos de fórmula (II) según la invención también se pueden preparar mediante el procedimiento general (D):
Se trata un ácido o éster ω-haloalcanoico con un cianofenol, cianotiofenol, dicianofenol, cianobifenilol, cianoterfenilol, cianoanilina, cianohidroxiheteroareno, o un reactivo relacionado que contenga al menos un grupo ciano y un grupo hidroxilo unido a areno o heteroareno en presencia de una base como K2CO3 o DBU en un solvente adecuado como DMF, DMSO, acetona o un alcohol hasta que tenga lugar la conversión completa en el aril o heteroariléter, -tioéter, o -amina. La reacción se sigue analizando muestras por 1H NMR. El ácido o éster ω-ariloxi-, ω-ariltio-, o ωarilaminoalcanoico resultante se aísla por dilución con agua y extracción con AcOEt o DCM. El tratamiento de este producto con NaN3 en presencia de AcOH y NEt3 en DMF a 140 °C hasta que todo el material de partida se consume (determinado por 1H NMR) produce el correspondiente ácido o éster ω-(5-tetrazolil)ariloxi-, ω-(5tetrazolil)ariltio-o ω-(5-tetrazolil)arilaminoalcanoico. En el caso del éster, se convierte en ácido por tratamiento con un exceso de NaOH o KOH en una mezcla de agua y un alcohol. La evaporación del alcohol y la adición de HCl acuoso diluido produce el ácido ω-(5-tetrazolil)aril funcionalizado alcanoico, que se puede aislar por filtración.
Procedimiento general (E)
Los compuestos de fórmula (II) según la invención también se pueden preparar mediante el procedimiento general (E):
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Un ácido ω-(5-tetrazolil)alcanoico o relacionado se convierte en un haluro de acilo, y después se trata con éster metílico del ácido 4-(sulfamoil)butírico y DMAP en un solvente adecuado como DCM o DCE. El éster metílico del ácido 4-(N-(ω-(5-tetrazolil)alcanoil)sulfamoil)butírico resultante se saponifica al ácido correspondiente por tratamiento con un exceso de KOH o NaOH en una mezcla de agua y metanol.
Procedimiento general (F): Síntesis en fase sólida, purificación y caracterización de péptidos y péptidos derivatizados:
Los péptidos se sintetizaron en resina amida de Rink protegida con Fmoc (Novabiochem), resina de Wang protegida con Fmoc o resina de clorotritilo usando la estrategia de Fmoc en un sintetizador de péptidos Applied Biosystems 433A en una escala de 0.25 mmol utilizando los protocolos FastMoc UV provistos por el fabricante que emplean acoplamientos mediados por HBTU en NMP y monitoreo UV de la desprotección del grupo protector Fmoc. Los derivados de aminoácidos protegidos utilizados fueron aminoácidos-Fmoc estándar (suministrados por ejemplo por Anaspec o Novabiochem) provistos en cartuchos pesados previamente adecuados para el sintetizador ABI433A con excepción de los aminoácidos no naturales como Fmoc-Aib-OH (Fmoc-ácido aminoisobutírico).
La unión de cadenas laterales y grupos de enlace a residuos de lisina específicos en el péptido protegido unido a resina crudo, se llevó a cabo en la posición específica por incorporación de Fmoc-Lys(Dde)-OH durante la síntesis automatizada seguida de desprotección selectiva con hidrazina.
Procedimiento para la eliminación de la protección con Dde. Se colocó la resina (0.25 mmol) en un aparato manual agitador/de filtración y se trató con hidrazina al 2% en NMP (20 ml, 2 x 12 min) para eliminar el grupo DDE y se lavó con NMP (4 x 20 ml).
Procedimiento para la unión de cadenas laterales a residuos de lisina. El aminoácido (4 equivalentes molares en relación con la resina) se disolvió en NMP (10 ml). Se agregaron HOBt (4 equivalentes molares en relación con la resina) y diisopropilcarbodiimida (4 equivalentes molares en relación con la resina) y la solución se agitó durante 15 min. La solución se agregó a la resina y se añadió DIPEA (4 equivalentes molares en relación con la resina). La resina se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó con NMP (2 x 20 ml), NMR/DCM (1:1; 2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml).
Procedimiento para la eliminación de la protección con Fmoc: la resina (0.25 mmol) se colocó en un matraz de filtración en un aparato de agitación manual y se trató con NMP/DCM (1:1) (2 x 20 ml) y con NMP (20 ml), una solución de 20% de piperidina en NMP (3 x 20 ml, 10 min cada vez). La resina se lavó con NMP (2 x 20 ml), NMP/DCM (1:1) (2 x 20 ml) y DCM (2 x 20 ml).
Procedimiento para escindir el péptido de la resina:
El péptido se escindió de la resina agitando durante 180 min a temperatura ambiente con una mezcla de TFA, agua y triisopropilsilano (95:2.5:2.5). La mezcla de escisión se filtró y el filtrado se concentró hasta obtener un aceite mediante una corriente de nitrógeno. El péptido crudo se precipitó de este aceite con 45 ml de éter dietílico y se lavó 3 veces con 45 ml de éter dietílico.
Purificación: El péptido crudo se purificó por HPLC semipreparativa en una columna de 25 mm x 250 mm empacada con sílice C-18 de 5 µ.
Después de secarlo, el péptido crudo se disolvió en 5 ml de ácido acético al 50% en H2O, se diluyó a 20 ml con H2O y se inyectó en una columna que después se eluyó con un gradiente de 40-60% de CH3CN en 0.1% de TFA, 10 ml/min durante 50 min a 40 °C. Se recogieron las fracciones que contenían el péptido. El péptido purificado se liofilizó después de la dilución del eluido con agua.
El producto final obtenido se caracterizó por RP-HPLC analítica (tiempo de retención) y por LCMS.
El análisis de RP-HPLC se realizó utilizando detección UV a 214 nm y una columna Vydac 218TP54 de 4.6 mm x
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de microtitulación de 96 pocillos pre-recubiertas con 0.3 % de PEI. Las membranas ee incubaron en presencia de [125I]GLP-1 0.05 nM, ligandos sin marcar en concentraciones crecientes y diferentes concentraciones de HSA (0.005%, 0.05% y 2%) durante 2 h a 30 °C. Después de la incubación, los ligandos sin unir se separaron por filtración a través de un colector de vacío seguido de lavado 2 X 100 µl con tampón de ensayo helado. Los filtros se secaron toda la noche a temperatura ambiente, se perforaron y se cuantificaron en un contador γ.
Ejemplo 1. Ácido 16-(5-tetrazolil)hexadecanoico
Una mezcla de ácido 16-bromohexadecanoico (16.61 g, 49.5 mmol), DMSO (150 ml), NaCN (12.5 g, 255 mmol) y Nal (1.92 g, 12.8 mmol) se agitó a 120 °C durante 20 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y después se vertió en una mezcla en agitación de agua (1.7 l) y HCl concentrado (30 ml). Se enjuagó con agua (100 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El producto se filtró y se lavó con agua (2 x 100 ml) y el sólido se recristalizó dos veces de MeCN (90 ml y 50 ml). Se obtuvieron 10.1 g (72%) de ácido 16-cianohexadecanoico.
1H NMR (DMSO) δ 1.20-1.39 (m, 22H), 1.50 (m, 4H), 2.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 11.95 (s, 1 H).
Este producto se mezcló con DMF (150 ml), AcOH (10.0 ml, 174.8 mmol), NEt3 (25 ml, 180 mmol) y NaN3 (11.83 g, 182 mmol), y la mezcla se agitó 120 °C durante 80 h, mientras se seguía la conversión por 1H NMR. La mezcla se concentró a presión reducida, y se agregaron al residuo agua (250 ml) y HCl concentrado (25 ml). La mezcla ácida se agitó a temperatura ambiente durante 2 d, se filtró y el sólido se recristalizó de MeCN (aprox 300 ml). Se obtuvieron 7.60 g (65%) del compuesto del título.
1H NMR (DMSO) δ 1.24 (m, 22H), 1.48 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7 Hz, 2H), 11.95 (s, 1 H).
Ejemplo 2. Ácido 4-(N-(16-(5-tetrazolil)hexadecanoil)sulfamoil)butírico
A una suspensión de ácido 16-(5-tetrazolil)hexadecanoico (3.25 g, 10.0 mmol) en DCM (40 ml) se le agregó cloruro de oxalilo (1.2 ml, 14.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 h, se concentró, se coevaporó una vez con PhMe, y al residuo se le agregó una solución de 4-sulfamoil butirato de metilo (1.66 g, 9.16 mmol) en DCM (35 ml) y después DMAP (3.67 g, 30.0 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 h y después se concentró. Al residuo se le agregó una mezcla de agua (50 ml) y HCl 1 N (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 d. El producto se filtró, se lavó con agua (100 ml) y se recristalizó de MeCN (25 ml) para dar 1.84 g (41%) del éster metílico de N-acilsulfonamida. A este éster (1.06 g, 2.17 mmol) en MeOH (15 ml) se le agregó una solución de NaOH (0.38 g, 9.5 mmol, 4.4 eq) en agua (1.5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 h la mezcla se vertió en una mezcla de agua (80 ml) y HCl 1 N (20 ml). La mezcla se agitó durante 3 h, se filtró y el producto se secó a presión reducida. Se obtuvieron 1.09 g (100%) del compuesto del título. 1 H NMR (DMSO) δ 1.24 (m, 20H), 1.49 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 11.59 (s, 1H).
Ejemplo 3. Ácido 16-(4'-(5-tetrazolil)bifenil-4-iloxi)hexadecanoico
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Este compuesto se preparó por acilación con ácido 16-[5-tetrazolil]hexadecanoico (Ejemplo 1) del péptido sin proteger Arg34GLP-1-(7-37) en solución. El éster succinimidílico del ácido 16-[5-tetrazolil]hexadecanoico se preparó mezclando el ácido (29 mg) con THF (0.9 ml), DIPEA (17 microlitros) y TSTU (30 mg), y agitando la mezcla
5 resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se disolvió Arg34GLP-1-(7-37) (0.33 g, 30% puro) en agua (5 ml) y DIPEA (50 microlitros), y se le agregó la solución del éster succinimidílico (0.3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, el exceso de éster succinimidílico se enfrió rápidamente por adición de un exceso de glicina y el producto se purificó por HPLC preparativa. Se obtuvieron 38 mg del compuesto del título.
HPLC: (método B6): RT= 9.36 min (100%)
10 LCMS: m/z = 1231 (MH33+). Calculado para (MH33+): 1231
Ejemplo 6
Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37)Lys(16-(5-tetrazolil)hexadecanoil)
Se preparó Gly8,Arg26,34GLP-1-(7-37) en un sintetizador de péptidos 433A empleando la metodología de Fmoc 15 estándar y utilizando Fmoc-Lys(Boc)-tritil poliestireno (0.88 g, carga: 0.79 mmol/g) como resina de partida. Después
de la purificación por HPLC preparativa se obtuvieron 25 mg de Gly8,Arg26,34GLP-1 (7-37) péptido. El compuesto del título se preparó por acilación de Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37) péptido (25 mg) con ácido 16-(5tetrazolil)hexadecanoico (23 mg) como se describió parael ejemplo 5. Se obtuvieron 14.6 mg del compuesto del título.
20 HPLC: (método B6): RT= 9.02 min (99%) LCMS: m/z = 1279 (MH33+). Calculado para (MH33+): 1279 Ejemplo 7 Gly8,Arg26,3aGLP-1(7-37)Lys{4-[N-(16-{5-tetrazolil}hexadecanoil)sulfamoil]butiril} péptido
25 El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 6 a partir de ácido {4-[N-(16-{5tetrazolil}hexadecanoil)sulfamoil]butírico (21 mg; Ejemplo 2) y Gly8,Arg26,34GLP-1(7-37) (25 mg). Se obtuvieron 1.5 mg del compuesto del título.
HPLC: (método B6): RT= 9.05 min (95%) LCMS: m/z = 1328 (MH33+). Calculado para (MH33+): 1328 30 Ejemplo 8 N-ε-26-{4-[N-(16-{5-tetrazolil}hexadecanoil)sulfamoil]butiril} Arg34GLP-1 (7-37)
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LCMS: m/z = 1281 (MH33+). Calculado para (MH33+): 1281 Ejemplo 9 N-ε-37-(2-(2-(2-(16-(tetrazol-5-il)(hexadecanoilamino)etoxi)etoxi)acetil)) Aib8,22,35Lys37GLP-1 (7-37)
Preparado como se describe en el 'Procedimiento típico'. HPLC: (método B6): RT = 31.8 min (98%), (método A1): RT = 41.5 min LCMS: m/z = 988.7 (MH4)4+, 1317.8 (MH3)3+. Calculado (MH)+: 3949.6 Ejemplo 10 Se disolvió hormona del crecimiento humana (100 mg, hGH) en H2O (6 ml), DIEA (7.5 µl) y NMP (6 ml) y se enfrió
hasta 0 °C. Se le agregó 16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil (3.5 mg, 2 eq) disuelto en NMP (100 µl). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se purificó por cromatografía de intercambio iónico.
Purificación de hGH monoacilada en la posición 140 o 145. La mezcla de reacción cruda se diluyó 5 veces en Tris 50 mM pH 8.5 y se aplicó a una columna Mono Q. Para la purificación de 6 ml de la mezcla de reacción cruda se usó una columna de 10 ml 10/10 Mono Q de Amersham Pharmacia. Se usó un gradiente de 1000 CV para separar la hGH natural, la monoacilada en la posición 30/45/70, la monoacilada en la posición 140/145, la diacilada y la triacilada. Poco después de la elución de la hGH triacilada, se usó un gradiente abrupto para eluir la hGH dimérica. Como tampón de elución se usó Tris 50 mM, NaCl 2 M, pH 8.5. La purificación se realizó a 4 °C.
Después de la elución, las fracciones que contenían hGH monoacilada (pico 2) se juntaron y a continuación se ultrafiltraron usando un Amicon con un filtro YM10. El tampón de lavado fue carbonato de amonio 50 mM pH 8.0. Después de la ultrafiltración, la proteína acilada se liofilizó.
Los cromatogramas que representan A280 nm y A254 nm ambos muestran 5 picos distinguibles que fueron caracterizados por mapeo de péptidos:
Pico 1 contiene hGH natural
Pico 2 contiene hGH monoacilada en la posición 38 o 45 o 70
Pico 3 contiene hGH monoacilada en la posición 140 o 145
Pico 4 contiene hGH diacilada
Pico 5 contiene hGH triacilada
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Se preparó [Aib 8,22,35,Lys37] GLP-1(7-37) péptido en un sintetizador de péptidos Advanced Chemtech APEX 348 usando la metodología de Fmoc estándar y resina de cloruro de 2-clorotritilo (0.400 g, carga: 1.4 mmol/g) como resina de partida. Lys37 se protegió como Fmoc-Lys(ivDde)-OH.
5 Se eliminó IvDde con 3% de hidrazina y 3% de piperidina en NMP durante 60 min. Después de esta desprotección, el péptido unido a la resina se aciló con N-Fmoc-ácido (2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético (0.59 mmol), seguido de eliminación del grupo Fmoc y acilación con 0.62 mmol de ácido 16-(4-(5-tetrazolil)fenoxi)hexadecanoico. El péptido se escindió del soporte (90% de TFA, 5% de Tis, 2% de tioanisol, 3% de agua, 2 h), se precipitó con Et2O, se liofilizó y se purificó por HPLC preparativa (elución con gradiente 0-5 min = 30% de MeCN, 5-40 min = 30-65% de MeCN;
10 Xterra prep. Ms C18).
RT = 26.85 min
Maldi: m/z = 4042. Calculado: 4040.7
Ejemplo 14.
Nε38-(2-(2-(2-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil)etoxi)etoxi)acetil) [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1 (7-37) péptido
Se preparó [Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1 (7-37) péptido en un sintetizador de péptidos Advanced Chemtech APEX 348 usando la metodología de Fmoc estándar y resina de cloruro de 2-clorotritilo (0.150 g, carga: 1.4 mmol/g) como resina de partida. Lys38 se protegió como Fmoc-Lys(ivDde)-OH.
Se eliminó IvDde con 3% de hidrazina y 3% de piperidina en NMP durante 60 min. Después de esta desprotección,
20 el péptido unido a la resina se aciló con N-Fmoc-ácido (2-(2-aminoetoxi)etoxi)acético (0.35 mmol), seguido de eliminación del grupo Fmoc y acilación con 0.32 mmol de ácido 16-(5-tetrazolil)hexadecanoico. El péptido se escindió del soporte (90% de TFA, 5% de Tis, 2% de tioanisol, 3% de agua, 2 h), se precipitó con Et2O, se liofilizó y se purificó por RP-HPLC preparativa (elución con gradiente 0-5 min = 80% de A, 20% de B = 5-45 min a 40% de A, 60% de B; A: agua + 0.1% de TFA, B: MeCN + 0.07% de TFA).
25 LCMS: 4005. Calculado: 4005.6
Ejemplo 15.
Nε38-(4-(N-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoil)sulfamoil)butiril)[Aib8,Arg26,34,Lys38]GLP-1(7-37) péptido
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Se preparó [3-(4-Imidazolil)propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) péptido como se describe en el ejemplo 17. El compuesto del título se preparó por acilación de [3-(4-imidazolil)propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) 5 péptido (18 mg) con ácido 16-(tetrazol-5-il)hexadecanoico (8.5 mg) como se describió parael ejemplo 5. Se obtuvieron 7.32 mg del compuesto del título. HPLC: (método B6): RT= 33.0 min (100%) LCMS: m/z = 1277.9 (MH33+). Calculado para (MH33+): 1277.8 Ejemplo 19 10 N-épsilon37-(16-(4-(Tetrazol-5-il)fenoxi)hexadecanoil) [3-(4-imidazolil)propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (737)
Se preparó [3-(4-Imidazolil)propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) péptido como se describe en el ejemplo 17.
15 El compuesto del título se preparó por acilación de [3-(4-imidazolil)propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) péptido (18 mg) con ácido 16-(4-(tetrazol-5-il)fenoxi)hexadecanoico (8.0 mg) como se describió parael ejemplo 5. Se obtuvieron 2.59 mg del compuesto del título.
HPLC: (método B6): RT = 35.9 min (100%) LCMS: m/z = 1309.2 (MH33+). Calculado para (MH33+): 1308.5 20 Ejemplo 20 N-épsilon37-(4-(4-(Tetrazol-5-il)[1,1',4',1"]terfenil-4"iloxi)butiroil) [3-(4-imidazolil) propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37)
Se preparó [3-(4-Imidazolil)propionil7,Aib22,35,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37) péptido como se describe en el
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Claims (1)
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imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 Nε14-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[Lys14;Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptidoimagen11 Nε18-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptidoimagen12 Nε18-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[Gly8;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptidoimagen13 Nε18-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[Aib8,Lysl8;Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptidoimagen14 Nε18-(4-(16-(Tetrazol-5-il)hexadecanoilsulfamoil)butiril)[3-(4-imidazolil)propionil7;Lys18;Arg26,34]GLP-1-(7-37) péptido83imagen15 imagen16 imagen17 Nɛ26-(4-{16-[4,5-Bis(1-H-tetrazol-5-il)imidazol-1-il]hexadecanoilamino]-(4S)-4-carboxibutiril)-[Arg34]GLP-1-(7-37),imagen18 87imagen19 imagen20 Nɛ26-(4-{19-(tetrazol-5-il)nonadecanoilsulfamoil)butiril)[Arg34]GLP-1-(7-37)péptido,imagen21 Nɛ26-(6-{16-[1H-tetrazol-5-il]hexadecanoil}sulfamoilhexanoil)[Arg34]GLP-1-(7-37),89imagen22 imagen23 imagen24 92imagen25 imagen26 Nɛ18-(6-{16-[1H-tetrazol-5-il]hexadecanoilsulfamoil}hexanoil)[Arg26,34, Lys18]GLP-1-(7-37)péptido,imagen27 Nɛ26-[4(S)-4-(16-{4-[4-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]fenoxi}hexadecanoilamino)-4-carboxibutiril] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37),imagen28 Nɛ26-[4(S)-4-(19-(1-H-tetrazol-5-il)nonadecanoilamino)-4-carboxibutiril] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37),imagen29 Nε26-[4(S)-4-(2-(2-(2-(4-(N-(16-(1-H-tetrazol-5-il)hexadecanoil)sulfamoil)butirilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)-4carboxibutiril] [Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37),10 Nε26-[4(S)-4-(2-(2-(2-(6-(N-(16-(1-H-tetrazol-5-il)hexadecanoil)sulfamoil)hexanoilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)-4carboxibutiril] [Aib8,Arg34] GLP-1 (7-37),imagen30 Nε26-[4(S)-4-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(N-(16-(1-H-tetrazol-5-il)hexadecanoil)sulfamoil)butirilamino)etoxi)etoxi)acetilamino)94imagen31 imagen32 imagen33
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