JP2020527159A - Egf(a)類似体、その製造、製剤および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
野生型EGF(A)(LDL-R(293-332))のアミノ酸配列は、配列番号:1として配列表に含まれる。配列番号:2〜114は、様々のEGF(A)ペプチド類似体のアミノ酸配列である。
下文において、ギリシャ文字は、その記号または対応する名称、たとえば:α=アルファ、β=ベータ、ε=イプシロン、γ=ガンマ、ω=オメガ、δ=デルタなどによって表されうる。また、μのギリシャ文字は、「u」によって表され得るし、たとえばμl=ulまたはμM=uMである。
EGF(A)化合物
本明細書で使用される「EGF(A)化合物」という用語は、一般的にEGF(A)ペプチドを含む化合物をいい、配列番号:1およびその類似体により定義されるwt-LDL-R(293-332)を含む。EGF(A)化合物という用語は、EGF(A)ペプチドおよびその類似体の誘導体を包含し、すなわち本明細書に記載したとおりの置換基を持つEGF(A)ペプチド類似体は、EGF(A)化合物の典型例であり、一方で代替的EGF(A)化合物は、本明細書に記載したとおりのEGF(A)類似体を含む融合タンパク質などのEGF(A)類似体を含む任意の化合物でありうる。
「ペプチド」という用語は、たとえば本発明の文脈で使用される場合、アミド(またはペプチド)結合によって相互接続された一連のアミノ酸を含む化合物を意味する。特定の態様において、ペプチドは、ペプチド結合によって相互接続されたアミノ酸からなる。
Gly-Thr-Asn-Glu-Cys-Leu-Asp-Asn-Asn-Gly-Gly-Cys-Ser-His-Val-Cys-Asn-Asp-Leu-Lys-Ile-Gly-Tyr-Glu-Cys-Leu-Cys-Pro-Asp-Gly-Phe-Gln-Leu-Val-Ala-Gln-Arg-Arg-Cys-Gluである。
本発明の一態様は、配列番号:1のペプチドの類似体に関連する。
i. 301Leuおよび309Arg
ii. 301Leu、309Arg、312Glu
iii. 301Leu、307Ileおよび309Arg
iv. 301Leu、307Ile、309Argおよび312Glu
v. 301Leu、309Argおよび321Glu
vi. 301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu
vii. 301Leu、307Ile、309Argおよび299Ala
viii.301Leu、307Ile、309Arg、299Alaおよび312Glu
ix. 301Leuおよび309Arg並びに少なくとも一つのLys置換
x. 301Leu、309Arg、312Gluおよび少なくとも一つのLys置換
xi. 301Leu、307Ileおよび309Arg並びに少なくとも一つのLys置換
xii. 301Leu、307Ile、309Argおよび312Glu並びに少なくとも一つのLys置換
xiii.301Leu、309Argおよび321Glu並びに少なくとも一つのLys置換
xiv. 301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu並びに少なくとも一つのLys置換
xv. 301Leu、307Ile、309Argおよび299Ala並びに少なくとも一つのLys置換または
xvi. 301Leu、307Ile、309Arg、299Alaおよび312Glu並びに少なくとも一つのLys置換。
vi. 301Leu、309Arg、321Gluおよび312Gluまたは
xiii.301Leu、309Arg、312Gluおよび少なくとも一つのLys置換
xiv. 301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu、並びに少なくとも一つのLys置換。
なおさらなる態様において、本発明のEGF(A)ペプチド類似体は、以下に示すxvii〜xxの群のいずれかによって特定されるアミノ酸置換で構成される。
xvii. 301Leuおよび309Lys
xviii. 301Leu、309Lysおよび312Glu
xix. 301Leuおよび309Lys並びに少なくとも一つのLys置換
xx. 301Leu、309Lysおよび312Glu並びに少なくとも一つのさらなるLys置換。
なおさらなる態様において、本発明のEGF(A)ペプチド類似体は、以下に示されるxxi〜xxivの群のいずれかによって特定されるアミノ酸置換からなる。
xxi. 301Leuおよび307Ile
xxii. 301Leu、307Ileおよび312Glu
xxiii.301Leuおよび307Ile並びに少なくとも一つのさらなるLys置換および
xxiv. 301Leu、3307Ileおよび312Gluおよび少なくとも一つのさらなるLys置換。
一つの態様において、ペプチド類似体は配列番号:2〜47および49〜114により同定されるアミノ酸配列のいずれか一つを含むか、またはからなる。
本発明はまた、本発明の誘導体に組み込まれうるペプチド類似体に関する。かかるペプチド類似体は、「中間生成物」または「中間化合物」と呼ばれうる。これらは、新規LDL-R(293-332)類似体の形態であり、上述に説明したとおり、以にさらに説明するように本発明のEGF(A)誘導体に組み込むことができる。こうしたペプチド類似体は、上記の節で定義したとおりである。
本発明のペプチド類似体は、置換基をさらに含んでもよく、それによって誘導体化合物になる。
置換基は、EGF(A)ペプチド類似体に付着された部分である。本発明によると、部分、たとえば置換基は、EGF(A)ペプチドの機能性に対して影響がないか、または影響が最小限である一方で、より長い半減期および/または経口投与後の曝露の改善など、その他の有益な特性を付加することが好ましい。
化学物質1b:
化学物質2: 5-テトラゾリル-(CH2)n-CO-*、(式中、nは8〜20の範囲の整数であり、次式として表されてもよい。)
化学物質2b:
(式中、nは8〜20の範囲の整数である。)
化学物質3b:
化学物質4: HO-S(O)2-(CH2)n-CO-*であり、(式中、nは8〜20の範囲の整数であり、次式として表されてもよい。)
化学物質4b:
(式中、nは8〜20の範囲の整数である。)
化学物質5b:
(式中、nは8〜20の範囲の整数である。)
化学物質6b:
(式中、nは8〜20の範囲の整数である。)
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [I]であり、(式中、
Z1は、以下から選択される:)
化学物質1:HOOC-(CH2)n-CO-*または
化学物質1b:
化学物質2b:
化学物質3b:
式中、カルボキシ基は、-(C6H4)-の位置2、3または4である。
化学物質4b:
化学物質5b:
化学物質6:3-HO-イソオキサゾール-(CH2)n-CO-*および
化学物質6b:
化学物質7:*-NH-SO2-(CH2)3-CO-*または
化学物質7b:
化学物質8b:
結合。
*-NH-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2O-(CH2)3-NHCO*または
*-NH-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2NHCO*であり、これは、
化学物質10b:
化学物質b 11b:
化学物質13b:
化学物質14b:
上記のとおり、さまざまな置換基が当業者によって製造されうる。したがって、本出願に含まれる置換基は、本発明に限定されるものとはみなされない。
一つの態様において、本発明の化合物は、式Iの二つの置換基を含むか、または有し、式中、Z1は化学物質1:HOOC-(CH2)n-CO-*であり、(式中、nは16であり;Z2は結合であり;Z3はγGluであり;Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9のうち二つはAdoであり、残りの四つは結合であり;Z10は結合である。)
本発明によるEGF(A)誘導体または化合物は、配列番号:1により定義されるLDL-RのEGF(A)ドメインのEGF(A)ペプチド類似体を含む。こうしたペプチド配列については、本明細書で上記に詳細に記載されてきたが、本発明の誘導体または化合物のペプチドが、同一の用語によって記述され定義されうる。EGF(A)誘導体または化合物はさらに、本明細書で上記に記載されているペプチド配列に関連づけられた少なくとも一つの置換基を有する。
本発明はさらなる態様において、EGF(A)化合物を製造する方法に関する。
i.EGF(A)ペプチド類似体を提供する工程、
ii.置換基を提供する工程、
iii.前記半減期延長部分を二価陽イオンの存在下でEGF(A)ペプチド類似体に付着する工程、
を含み、
これにより、EGF(A)化合物が得られる方法に関する。
i. EGF(A)ペプチド類似体を提供する工程、
ii. 置換基を提供する工程、
iii. 前記EGF(A)ペプチド類似体および前記半減期延長部分を前記二価陽イオンの存在下で混合する工程、
を含み、
これにより、EGF(A)誘導体が得られる方法に関すr4得。
本発明はまた、本発明の化合物、たとえば本発明のペプチド類似体または薬学的に許容されるその塩、アミドもしくはエステルおよび薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。こうした組成物は、当技術分野で周知のとおりに製造されてもよい。
本発明のさらなる態様において、製剤はキレート剤をさらに含む。本発明のさらなる態様において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸、およびアスパラギン酸、EGTAおよびそれらの混合物の塩から選択される。
本発明によるEGF(A)ペプチド類似体またはその誘導体を用いた治療は、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および/または予防のための薬剤、並びに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および/または予防のための薬剤の一つまたは複数の薬理活性物質と組み合わされてもよい。
一つの態様において、本発明は、医薬の製造に使用するための、本明細書に記載したとおりのEGF(A)ペプチド類似体またはEGF(A)誘導体の使用に関する。
1. 配列番号:1によって定義されるLDL-RのEGF(A)ドメインのEGF(A)ペプチド類似体であって、301Leuを含むペプチド類似体。
i. 301Leuおよび309Arg
ii. 301Leu、309Arg、312Glu
iii. 301Leu、307Ileおよび309Arg
iv. 301Leu、307Ile、309Argおよび312Glu
v. 301Leu、309Argおよび321Glu
vi. 301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu
vii. 301Leu、307Ile、309Argおよび299Ala
viii. 301Leu、307Ile、309Arg、299Alaおよび312Glu
ix. 301Leuおよび309Arg並びに少なくとも一つのLys置換
x. 301Leu、309Arg、312Gluおよび少なくとも一つのLys置換
xi. 301Leu、307Ileおよび309Arg並びに少なくとも一つのLys置換
xii. 301Leu、307Ile、309Argおよび312Glu並びに少なくとも一つのLys置換
xiii. 301Leu、309Argおよび321Glu並びに少なくとも一つのLys置換
xiv. 301Leu、309Arg、321Gluおよび312Glu並びに少なくとも一つのLys置換
xv. 301Leu、307Ile、309Argおよび299Ala並びに少なくとも一つのLys置換または
xvi. 301Leu、307Ile、309Arg、299Alaおよび312Glu並びに少なくとも一つのLys置換。
xvii. 301Leuおよび309Lys
xviii. 301Leu、309Lysおよび312Glu
xix. 301Leuおよび309Lys並びに少なくとも一つのさらなるLys置換または
xx. 301Leu、309Lysおよび312Glu並びに少なくとも一つのさらなるLys置換。
xxi. 301Leuおよび307Ile
xxii. 301Leu、307Ileおよび312Glu
xxiii. 301Leuおよび307Ile並びに少なくとも一つのさらなるLys置換または
xxiv. 301Leu、3307Ileおよび312Gluおよび少なくとも一つのさらなるLys置換。
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [I]を有する、態様115に記載のEGF(A)誘導体
(式中、
Z1は、以下から選択される:
化学物質1:HOOC-(CH2)n-CO-*、
化学物質2:テトラゾリル-(CH2)n-CO-*、
化学物質3:HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-*、
化学物質4: HOS(O)2-(CH2)n-CO-*、
化学物質5:MeS(O)2NH(CO)NH-(CH2)n-CO-*および
化学物質6:3-HO-イソオキサゾール-(CH2)n-CO-*
式中、
nは、8〜20の範囲の整数であり、
mは、8、〜11の範囲の整数であり、
化学物質3の-COOH基は、フェニル環上の位置2、3または4に付着されてもよく、
記号*は、Z2にある窒素への付着点を示すか、またはZ2が結合である場合には隣接するZ要素上の窒素への付着点を示す。
Z2は、以下から選択される:
化学物質7: *-NH-SO2-(CH2)3-CO-*、
化学物質8:*-NH-CH2-(C6H10)-CO-*および
結合;
Z3は、以下から選択される:
γGlu、Glu、および結合;
Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9 以下から互いに独立して選択される。
Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado、Aeep、Aeeep、TtdSucおよび結合;
Z10は、以下から選択される:
化学物質7: *-NH-CH2-(C6H4)-CH2-*および結合。)
γGluは、式化学物質9: *NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-*、
TtdSucは、式化学物質10: *NH-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2NHCO*、
Adoは、式化学物質11: *NH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-CO-*、
Aeepは、式化学物質12 *NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO*、および
Aeeepは、式化学物質13 *NH-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CO*である。)
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- [I]を有する、態様119に記載のEGF(A)誘導体、
(式中、
Z1は、以下から選択される:
化学物質1b:
化学物質6b
化学物質1b、2b、4b、5b、または6bのnは、8〜20の範囲の整数であり、
化学物質3のmは、8〜11の範囲の整数であり、化学物質3bの-COOH基は、フェニル環上の位置2、3または4に付着されてもよく、
記号*は、Z2にある窒素への付着点を示すか、または、Z2が結合である場合には隣接するZ要素上の窒素への付着点を示す。
Z2は、以下から選択される:
化学物質7b:
結合;
Z3は、以下から選択される:
γGlu、Glu、および結合;
Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9は、以下から互いに独立して選択される。
Glu、γGlu、Gly、Ser、Ala、Thr、Ado、TtdSuc、および結合;
Z10は、以下から選択される:
化学物質14b
ただし、
Z10が化学物質14bのとき、前記置換基は前記ペプチドのN末端アミノ基のアルファ窒素に付着される。
Z10は結合であるとき、前記置換基は、前記ペプチド中に存在するLys残基のイプシロン位置に、または前記ペプチドのN末端アミノ酸残基のアルファ窒素に付着される、
ことを条件とする。)
化学物質1b:
化学物質2b:
化学物質4b:
化学物質5b:
化学物質6b:
化学物質3b:
i.異脂肪血症の予防および/または治療、総血清脂質の低減、HDL-Cの増加、LDL-Cの低減、小型高密度LDL-Cの低減、VLDL-Cの低減、トリグリセリドの低減、コレステロールの低減、リポタンパク質aの血漿濃度 (Lp(a))の低減またはアポリポタンパク質A(apo(A))の生成の阻害など、脂質パラメータの改善;
ii.心臓X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再潅流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心疾患または早期心血管疾患、左室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動不耐性、急性および/または慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス手術および/またはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、および/または収縮不全など、心血管疾患の防止および/または治療;並びに/または収縮期血圧の低下などの血圧の低下;心血管性疾患の治療。
i.異脂肪血症の予防および/または治療、総血清脂質の低減、HDLの増加、LDL-Cの低減、小型高密度LDL-Cの低減、VLDL-C、非HDL-Cの低減、トリグリセリドの低減、コレステロールの低減、リポタンパク質aの血漿濃度(Lp(a))の低減、アポリポタンパク質A(apo(A))の生成の阻害など、脂質パラメータの改善;
ii.心臓X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、再潅流傷害、脳卒中、脳虚血、早期心疾患または早期心血管疾患、左室肥大、冠動脈疾患、高血圧、本態性高血圧、急性高血圧性緊急症、心筋症、心不全、運動不耐性、急性および/または慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス手術および/またはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、および/または収縮不全など、心血管疾患の防止および/または治療;並びに/または収縮期血圧の低下などの血圧の低下;心血管性疾患の治療。
i. EGF(A)ペプチド類似体を提供する工程
ii. 少なくとも一つの置換基を提供する工程
iii. 前記少なくとも一つの置換基を、カルシウムイオンの存在下で、EGF(A)ペプチド類似体に付着させる工程、および
iv. EGF(A)誘導体を取得する工程を含む、方法。
i. EGF(A)ペプチド類似体を提供する工程と、
ii. 少なくとも一つの置換基を提供する工程
iii. 前記EGF(A)ペプチド類似体および前記置換基をカルシウムイオンの存在下で反応させる工程、および
iv. EGF(A)誘導体を取得する工程を含む、方法。
AcOH: 酢酸
Ado: 8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
Aeep: 9-アミノ-4,7-ジオキサノナン酸
Aeeep: 12-アミノ-4,7,10-トリオキサ-ドデカン酸
Alloc: アリルオキシカルボニル
API: 医薬品有効成分
AUC: 曲線下面積
BG: 血糖
Boc: t-ブチルオキシカルボニル
bs: 太い一重線
BSA: ウシ血清アルブミン
CLND: 化学発光窒素検出
Clt: 2-クロロトリチル
コリジン: 2,4,6-トリメチルピリジン
d: 二重線
DCC N,N-ジシクリオヘキシルカルボジイミド
DCM: ジクロロメタン
Dde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル
DIC: ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
DTT ジチオスレイトール
EDC・HCl N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDT 1,2-エタンチオール
EGF: 上皮細胞増殖因子様
EGF(A): 上皮細胞増殖因子様ドメインA
F(表5): 生物学的利用能
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HDL: 高密度リポタンパク質
HEPES: 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP 1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
hPCSK9: ヒトPCSK9
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
h: 時間
HSA: ヒト血清アルブミン
IC50: 半数阻害濃度
Inp: イソニペコチン酸
IPA イソプロピルアルコール
i.v. 静脈内
ivDde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析
LDL-RまたはLDLr: LDL受容体
LDL: 低密度リポタンパク質
LDL-C: LDLコレステロール
m: 多重線
MeOH: メタノール
min: 分
Mmt: 4-メトキシトリチル
Mtt: 4-メチルトリチル
MRT: 平均滞留時間
MSU: メチルスルホニルカルバモイルアミノ
MQ milliQ 水
NMP: N-メチルピロリドン
OBz: ベンゾイルエステル
OSu: O-スクシンイミジルエステル(ヒドロキシスクシンイミドエステル)
OtBu: tertブチルエステル
Oxyma Pure(登録商標): シアノ-ヒドロキシイミノ-酢酸エチルエステル
Pbf: 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS: リン酸緩衝食塩水
PD: 薬力学的
PK: 薬物動態学的
quint: 五重線
QC: 品質管理
RP: 逆相
RP-HPLC: 逆相高速液体クロマトグラフィー
RT: 室温
Rt: 保持時間
s: 一重線
s.c.: 皮下
SD: 標準偏差
SEM: 標準誤差
SPPS: 固相ペプチド合成
t: 三重線
tBu: tert.ブチル
TCTU O-(6-クロロ-ベンゾトリアゾール-1-yl)-N,N,N',N'-テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム
TFA: トリフルオロ酢酸
THA-SBA-OH 4-(N-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)スルファモイル)ブタン酸
TISまたはTIPS: トリイソプロピルシラン
Tmax: Cmaxに到達するまでの時間
Tris: Tris(ヒドロキシメチル)-アミノメタンまたは2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
Trt: トリフェニルメチル(トリチル)
Trx: トラネキサム酸
UPLC: 超高性能液体クロマトグラフィー
TBS-T: Tris緩衝化生理食塩水
この節は、本発明の化合物の一般的製造方法に関連する節Aと、本発明の多数の具体的な化合物の製造に関連する節Bと、本発明の化合物の検出および特徴付けの方法および多数の具体的な実施例化合物の結果に関連する節Cの三つに分割される。
本発明の化合物は、当該技術において周知の方法によって、並びに下記に説明され、および節Bで特定したとおりに製造されてもよい。
使用したFmoc保護アミノ酸は、次の標準的に推奨されるものである:たとえばAnaspec、Bachem、Iris BiotechまたはNovabiochem から供給される、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OHおよびFmoc-Lys(Mtt)-OHまたはFmoc-Lys(Alloc)-OH。SPPSは、Protein Technologies(米国アリゾナ州ツーソン85714)製のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizer(Prelude固相ペプチドシンセサイザー)上でのFmocベースの化学を使用して実施されうる。C末端カルボン酸を製造するための適切な樹脂は、Fmoc-Glu(tBu)-Wang resin (Low Load、0.35mmol/g)などのアミノ酸を用いたWang樹脂である。置換基がC末端リジンに付着されている場合、適切な樹脂は予め充填されたFmoc-Lys(Mtt)-Wangである。C末端ペプチドアミドの製造に適した樹脂は、H-Rink Amide-ChemMatrix樹脂(たとえば、0.52nmol/g)またはRink Amide AMポリスチレン樹脂(Novabiochem、たとえば0.62mmol/gなど)等である。Fmoc-脱保護は、20%ピペリジンのNMP溶液で達成される。ペプチドカップリングは、DIG/HOAt/コリジンまたはDIC/Oxyma Pureのいずれかをコリジンの有無、事前活性化の有無において使用して、またはたとえばカップリング中のHisのエピマー化(epimization of eg.His)の抑制のためのDEPBt(3-(ジエトキシホスホリルオキシ)-1,2,3-ベンゾトリアジン-4(3H)-オン) /DIPEAを使用して実施される。アミノ酸/HOAtまたはアミノ酸/Oxyma Pure溶液(3〜10倍モル過剰の0.3M/0.3M NMP)を樹脂に加え、その後、同じモル当量のDIC(NMP)を加え、その後、コリジンを(3MのNMP溶液)を加える。たとえば、以下の量の0.3Mアミノ酸/HOAt溶液を、以下のスケール反応の結合にしたがって使用することができる:スケール/mL、0.05mmol/1.5mL、0.10mmol/3.0mL、0.25mmol/7.5mL。
置換基は、上述の標準アミノ酸などの適切に保護された構成ブロック、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸またはFmoc-Glu-OtBuを使用して、上述のPreludeペプチド合成装置によって段階的手順で導入することができる。置換基の導入は、オクタデカン二酸モノ−tert−ブチル−エステルなどの構成ブロックを使用して達成することができる。毎回のカップリング工程後、未反応のペプチド中間体は、過剰な無水酢酸およびコリジン(>10当量)を用いてキャップされうる。
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、ペプチドをTFA/TIPS/水(95/2.5/2.5)またはTFA/EDT(1,2-エタンジチオール)/水(90/5/5)を用いて2〜3時間処理して切断し、その後で、Et2O(ジエチルエーテル)で沈殿させた。沈殿物をEt2Oで洗浄する。
上記の工程から沈殿物をDMSOに溶解させ、以下からなる溶液に添加する:
50mM TRIS
5mM CaCl2
3mM システイン
0.3mM シスチン
MQ水では、pH8〜8.8
反応混合物は、室温で、またはLCMSが完全な反応を示すまで一晩保持される。
粗製ペプチド(誘導体)をTFAでpH2〜3に酸性化させ、C8-またはC18-シリカゲルを含むカラムでの逆相分取HPLC(Waters Delptrep 4000またはGilson)によって精製する。溶出は、0.1%TFAを含むMeCN水溶液の勾配を増加させることで実施される。関連する画分は、分析HPLCまたはUPLCによってチェックする。純粋な標的ペプチド誘導体を含む画分を混合する。たとえば0.05M NH4HCO3を含む別の勾配を使用して、さらなる精製工程を導入してもよい。得られた溶液を分析(HPLC、LCMS)し、生成物(すなわち、誘導体)を化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を用いて、または280 nmでのUV吸収を測定することにより定量化する。生成物をガラスバイアルに分注する。バイアルをミリ細孔グラスファイバー前置フィルターでキャップする。凍結乾燥法により、ペプチドトリフルオロ酢酸が白色の固形物として得られる。
EGF(A)ペプチド類似体は、あるいは、当該技術分野で周知の組み換え方法によって生成され、一つまたは複数のカラムクロマトグラフィー工程、すなわち陽イオン交換クロマトグラフィーまたは陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製されうる。このような方法で生成された材料は、いくつかのアイソフォームと発現に関連した不純物を含みうる。アシル化のためのバックボーンとしてEGF(A)ペプチド類似体の使用を可能にするために、さらなる精製工程を使用して、高い純度の、典型的には>90%の主要アイソフォームを含有する材料を提供することができる。
精製されたペプチド類似体は、アルデヒド官能性を用いて誘導体化された適切なアルブミン結合置換基を用いて、還元的アルキル化に供することができる。
精製されたペプチド類似体は、ペプチドバックボーンを置換基と高いpHで反応させる方法に供することができ、それによってLys残基の選択的置換が得られる。反応は、N-メチルピロリジノンを含み、pHが10.5〜12に達するまで水酸化ナトリウムを添加する。アシル化試薬を水またはN-メチルピロリジノンに溶解してもよい。反応混合物は、トリフルオロ酢酸を滴下することによって中和される。
本発明の化合物は、以下に記述する一般的な方法と本質的に違いのない方法によって製造した。
LDL-R(293-332)ペプチド類似体の合成(置換基なし)
使用したFmoc保護アミノ酸は、次の標準的に推奨されるものである:たとえばAnaspec、Bachem、Iris Biotech、またはNovabiochem Biotechから供給される、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(BOC)-OH、BOC-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(BOC)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OHおよびFmoc-Lys(Mtt)-OH。SPPSは、Protein Technologies(米国アリゾナ州ツーソン85714)製のPrelude Solid Phase Peptide Synthesizer(Prelude固相ペプチドシンセサイザー)上でのFmocベースの化学を使用して実施した。Fmoc-Glu(tBu)-Wang 樹脂(低荷重、0.35mmol/g)など、アミノ酸を予め含んだWang樹脂を使用した。Fmoc-脱保護は、20%ピペリジンのNMP溶液で達成した。ペプチドカップリングは、DIC/Oxyma Pureをコリジンと共に使用して実施した。アミノ酸/Oxyma Pure溶液(3〜10倍モル過剰の0.3M/0.3M DMF溶液)を樹脂に加え、その後、同じモル当量のDIC(NMP)を加え、その後、コリジン(3MのNMP溶液)を加えた。
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIPS/DTT/水(92.5/2.5/2.5/2.5)を用いて2〜3時間処理してペプチドを切断し、その後ジエチルエーテルで沈殿させた。その後、沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。
上記の工程からの沈殿物をDMSOに溶解し、以下からなる溶液に加えた:
50mM TRIS
5mM CaCl2
3mM システイン
0.3mM シスチン
MQ水溶液、pH8.0〜8.8
反応混合物を室温で、またはLCMSが完全な反応を示すまで一晩保持した。
粗製ペプチドをTFAでpH2〜3に酸性化して、C8-またはC18-シリカゲルを含むカラムでの逆相分取HPLC(Waters Delptrep 4000またはGilson)によって精製した。溶出は、0.1%TFAを含むMeCN水溶液の勾配を増加させることで実施した。関連する画分をUPLCを使用して分析した。純粋な標的ペプチドを含む画分をプールした。得られた溶液を分析(UPLC、LCMS)し、ペプチド誘導体を、化学発光窒素特異的HPLC検出器(Antek 8060 HPLC-CLND)を用いて、または280nmでのUV吸収を測定することにより定量化した。生成物をガラスバイアルに分注した。バイアルをミリ細孔グラスファイバー前置フィルターでキャップした。凍結乾燥法により、ペプチドのトリフルオロ酢酸塩が白色の固形物として得られた。
LDL-R(293-332)EGF(A)類似体の誘導体の(置換基との)合成(樹脂上)
樹脂結合型EGF(A)ペプチドの合成は、上述したとおりである。
溶液中の置換基の付着(還元的アルキル化による)
方法Aから得られた精製されたペプチドを、アルデヒド官能性で誘導体化した適切な置換基を使用する還元的アルキル化に供した。
置換基の付着(溶液中の折り畳まれたペプチドのN末端アシル化)
凍結乾燥ペプチド粉末をK2HPO4緩衝液(20mM、pH8.15)に溶解して、5mg/mLの標的濃度にした。18-[[(1S)-1-カルボキシ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸のDMSO溶液(4当量; 4 mg/mL)を4回の一定分量に分けて加えた。毎回の一定分量を加えた後、反応バイアルを反転させてペプチド溶液を穏やかに混合させた。その後、反応溶液のpH値を測定し、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを少しずつ加えてpH8.0-8.3に調節し、その後で溶液を室温で放置した。反応の進行をLC-MSで追跡した。3時間後に溶液をTFAでpH5.9に酸性化し、上述の手順を使用して精製した。
置換基の付着(Lysによる―溶液中)
精製されたペプチド類似体は、以下に本明細書に記載したとおりにペプチドバックボーンを置換基と反応する方法に供することができる。
オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステルの合成については、特許出願WO 2010102886を参照されたい。テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸およびエイコサン二酸の対応するモノ-tert-ブチルエステルをこうして製造する。14-スルホ-テトラデカン酸および16-スルホ-ヘキサデカン酸の合成については、WO2015071355を参照されたい。16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカン酸および13-(1H-テトラゾール-5-イル)トリデカン酸の合成については、WO2006005667を参照されたい。4-(N-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイル)スルファモイル)ブタン酸の合成については、US 2012/0088716を参照されたい。
化学物質6-OH、式中、n=12:
化学物質5-OH、式中、n=12:
上記の粗製生成物をエタノール(300mL)に溶解し、得られた溶液を80℃で3時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Silicagel 60、0.040〜0.063 mm、溶出液:シクロヘキサン/酢酸エチル9:1)で精製し、無色の油として3-オキソヘキサデカン二酸16-メチル1-エチルを得た。
18-[[(1S)-1-カルボキシ-4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(4-ホルミルフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-2-オキソ-エトキシ]エトキシ]エチルアミノ]-4-オキソ-ブチル]アミノ]-18-オキソ-オクタデカン酸
アシル化試薬A: 16-{[(1S)-1-カルボキシ-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2,4-ジクロロ-6-スルホ-フェノキシ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ}エチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]エトキシ}エチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]アミノ}-16-オキソ-ヘキサデカン酸
LCMS法
LCMS01(表1を参照)
UPLC01:
化学安定性(すなわち、純度損失)は、CSH C18カラムおよび60mM Na2SO4、40mM Na2SO4 pH2.3およびアセトニトリル9:1v/v(A 緩衝液)/80%アセトニトリル(B緩衝液)溶媒システムに基づく純度方法を示す安定性によって評価した。以下の条件を使用した:カラム温度:45℃、流量:0.250mL/分、および波長:215nm。勾配は、50.5分で38% B〜46% Bであった。純度方法は、類似体溶液中に5mm Ca2+が存在するときに互換性があることが示され、5mMのCa2+の有無にかかわらず、37℃で4週間の培養後、1mg/mLおよび20mg/mLの出発試料における含有物の損失は観察されなかった(データは示さず)。
純度損失(%)は、出発試料および37℃で2週間または4週間培養した試料の主要ピーク面積の積分から決定した。
化学安定性(すなわち、純度損失)は、(カルシウムの存在下で)CSH C18カラム(2.1×150mm)および0.1%ギ酸(A緩衝液)/100%アセトニトリル(B緩衝液)溶媒系に基づいて純度方法を示す安定性によって評価された。以下の条件を使用した:カラム温度: 55℃、流量:0.250mL/分および波長:215nm。勾配は、52分で25% B〜42% Bであった。純度方法は、類似体溶液中にCa2+が存在するときに互換性があることが示され、含有物/類似体の損失は観察されなかった(データは示さず)。類似物の純度は、出発試料および37℃で2、4、6週間培養された試料の主要ピーク領域の積分から決定した。
RP01
実施例1
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Ala299,Leu301,Ile307,Arg309,Lys310]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは、配列番号:2である。
LCMS029:実測m/3=1743.9;実測m/4=1308.1;実測m/5=1046.7;計算質量=5229.1;実測質量=5229.6。
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法AおよびCによって製造される化合物
LCMS029:実測m/3=1749.5;実測m/4=1312.4;実測m/5=1050.1;計算質量=5246.0;実測質量=5246.4。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
ペプチドは、配列番号:4である。
一般的方法Bによって製造される化合物
N{イプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1282.3;実測m/5=1026.3;計算質量=5126.8。
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法AおよびCによって製造される化合物
LCMS029: 計算質量=5246.92;実測質量=5247.37。
N{イプシロン-299}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys299,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1714.2;実測m/4=1286.1;計算質量=5140.85。
N{イプシロン-330}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys330]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1700.8;実測m/4=1275.8;実測m/5=1020.9, 計算質量 5099,7;実測質量=5099.75。
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法AおよびCによって製造される化合物
LCMS029:実測m/3=1757.1;実測m/4=1318.04;計算質量=5268.95;実測質量=5269.39。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-330}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys330]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
24:ペプチドは、配列番号:8である。
LCMS029:実測m/3=1939.2;実測m/4=1454.2;計算質量=5815.6;実測質量=5816.1。
N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1282.6;実測m/5=1026.3;計算質量=5126.8。
N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:12である。
LCMS01:実測m/4=1300.6;実測m/5=1040.5;計算質量=5198.9。
N{アルファ}(N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/2=3022.4;実測m/3=2015.3;実測m/4=1511.8;実測m/5=1209.6;実測質量=6043.6;計算質量=6042.9。
N{アルファ}(N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/2=3030.4;実測m/3=2020.7;実測m/4=1515.7;実測m/5=1212.8;実測質量=6059.7;計算質量=6058.8 。
N{アルファ}(N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1497.4;実測m/5=1198.3;計算質量=5986.7 。
N{アルファ}(N{イプシロン-330}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys330]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1987.7;実測m/4=1491.0;実測m/5=1193.0;計算質量=5959.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1500.9;実測m/5=1201.2;計算質量=6000.8
N{アルファ}(N{イプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1498.2;実測m/5=1198.7;計算質量=5986.7 。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
ペプチドは配列番号:19である。
LCMS027:実測m/2=2635.7;実測m/3=1757.5;実測m/4=1318.4;実測m/5=1054.9;計算質量=5270.0 ;実測質量=5270.5 。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法AおよびDによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5127.8;実測m/3=1710.0;実測m/4=1282.3;実測m/5=1026.5;計算質量=5127.8。
N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1286.1;実測m/5=1029.1;計算質量=5140.9 。
N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1282.9;実測m/5=1026.5;計算質量=5127.8。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Gln312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:23である。
LCMS029:実測m/3=1709.8;実測m/4=1282.6;計算質量=5126.8;実測質量=5127.3。
N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:24である。
LCMS029:実測m/2=2571.2;実測m/3=1714.5;実測m/4=1286.1;実測m/z=5141.4;計算質量=5140.9。
N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/2=2607.2;実測m/3=1738.5;実測m/4=1304.1;実測質量=5213.5;計算質量=5212.9。
N{アルファ-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/4=1479.7;計算質量=5914.8 Da ;実測質量=5914.3。
N{イプシロン-300}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys300,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1286.9;実測m/5=1029.7;計算質量=5141.8。
N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Lys294,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5957.6;実測m/4=1490.4;実測m/5=1192.3; Calc m/1=5957.7。
N{イプシロン-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys293,Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5929.4;実測m/4=1483.3;実測m/5=1186.8; 計算m/1=5929. 。
N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:30である。
LCMS01:実測m/3=1700.8;実測m/4=1275.8;実測m/5=1020.9;計算質量=5099.8 (1A)。
N{イプシロン-318}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys318]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
LCMS01:実測m/4=1286.5;実測m/5=1029.5;計算質量=5142.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=6002.8;実測m/4=1501.6;実測m/5=1201.5; 計算m/1=6002.7
20mmのTris、pH7.5および5mMの塩化カルシウムを含むペプチド配列番号:32(4mL、37.4mg/mL、150mg、0.033mmol)の溶液に、N-メチルピロリジノン(1.43mL)を撹拌しながら加えた。この混合物に、pHが11.5に達するまで1M水酸化ナトリウム(0.165mL)をゆっくりと加え、その後5mMの塩化カルシウム(1.58mL)を加えた。
アシル化試薬B(350mg、31.5w/w%、0.115mmol)を水(0.3mL)および1M水酸化ナトリウム(0.5mL)に加えた。このアシル化試薬溶液を攪拌しながらペプチド溶液に15分間にわたって加えた。 同時に、0.5M水酸化ナトリウムを、pHが11.5に保たれるような速度で加えた。完全な側鎖添加の後、pHが11.5で維持されるように0.5M水酸化ナトリウム添加を続けた。すべての有効な側鎖が消費されるまで、反応をUPLCにしたがって行った。総反応時間は3.5時間である。反応混合物を、トリフルオロ酢酸(0.03mL)を滴下することでpH7.5に中和した。
UPLC01により、標的生成物の79.6%が得られた。
LC-MS m/z: [M+5H]5+ 計算1200.7, 実測1201.7。
N{イプシロン-326}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys326]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1719.8;実測m/4=1290.1;実測m/5=1032.3;計算質量=5156.8。
N{イプシロン-325}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys325]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1715.1;実測m/4=1286.6;実測m/5=1029.5;計算質量=5142.8。
N{イプシロン-323}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys323]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5108.8;実測m/3=1703.8;実測m/4=1278.1;実測m/5=1022.5。
N{イプシロン-322}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys322]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:36である。
LCMS01:実測m/1=5198.9;実測m/3=1733.8;実測m/4=1300.6;実測m/5=1040.7。
N{イプシロン-320}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys320]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1720.4;実測m/4=1290.3;実測m/5=1032.5;計算質量=5158.8。
N{イプシロン-329}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys329]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/2=2550.7;実測m/3=1700.8;実測m/4=1275.9;計算質量=5099.8;実測質量=5100.5。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5143.0;実測m/4=1286.0;実測m/5=1029.0; 計算m/1=5142.8。
N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/2=2564.7;実測m/3=1710.2;実測m/4=1282.9;実測 5127.8;計算質量=5128.5。
N{イプシロン-316}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys316]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1709.7;実測m/4=1282.3;実測m/5=1026.1;計算質量=5126.8。
N{イプシロン-315}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys315]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:42である。
LCMS01: 実測m/3=1698.3;実測m/4=1273.8;実測m/5=1019.3;計算m/1=5092.8。
N{アルファ}([His300,Leu301,Arg309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5306.3;実測m/3=1768.7;実測m/4=1327.1;実測m/5=1061.7 。
N{イプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1300.2;実測m/5=1040.2;計算質量=5198.9 。
N{イプシロン-311}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys311,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1714.9;実測m/4=1286.2;実測m/5=1029.2;計算質量=5142.8。
N{イプシロン-307}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys307,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1919.8;実測m/4=1290.1;実測m/5=1032.3;計算質量=5156.8。
N{アルファ}([Leu301,Ser309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1738.8;実測m/4=1304.1;実測m/5=1043.5;実測質量=5214.3。
N{アルファ}([Leu301,Ser309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/1=5187.2;実測m/3=1729.7;実測m/4=1297.2;実測m/5=1038.4;計算m/1=5186.8。
Ala299,Leu301,Ile307,Arg309,Lys310]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1465.3;実測m/4=1099.3;実測m/5=879.6;計算=4391.0。
[Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aによって製造される化合物。
LCMS01:実測m/3=1470.3;実測m/4=1103.0;実測m/5=882.6;計算=4407.9。
[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aによって製造される化合物。
LCMS01:実測m/3=1471.3;実測m/4=1103.7;実測m/5=883.2;計算=4411.9。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Ser309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/3=1695.8;計算質量=5085.1。
N{アルファ-293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Asn293,Leu301,Ser309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
LCMS29:実測m/3=1706.1, 計算質量=5115.7
一般的方法Bによって製造される化合物
N{イプシロン-306}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys306,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1707.0;実測m/4=1280.3;実測m/5=1024.4;計算質量=5118.8 。
N{イプシロン-305}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys305,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1723.8 ;実測m/4=1292.8;実測m/5=1034.4;計算質量=5168.8。
N{イプシロン-303}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys303,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1733.7;実測m/4=1300.3;実測m/5=1040.5;計算質量=5198.9。
N{イプシロン-302}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys302,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1733.7;実測m/4=1300.3;実測m/5=1040.5;計算質量=5198.9。
N{アルファ}([Asn293,His300,Leu301,Arg309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys;
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1341.5;実測m/5=1073.3;計算質量=5363。
N{イプシロン-301}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1715.2;実測m/4=1286.6;実測m/5=1029.5;計算質量=5142.8 。
N{イプシロン-298}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys298,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1715.1;実測m/4=1286.3;実測m/5=1029.3;計算 m/z=5142.8 。
N{アルファ}([Asn293,Leu301,Arg309,Arg312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1780.7;実測m/4=1335.5;実測m/5=1068.4;計算質量=5340.1。
N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Ile307,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1700.0;実測m/4=1275.1;実測m/5=1020.3;計算質量=5097.8。
N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド;
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1704.3;実測m/4=1278.5;実測m/5=1030.4;計算m/z=5110.8。
N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Ile307,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1700.3;実測m/4=1275.2;実測m/5=計算質量=5098.8。
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[His300,Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法AおよびCによって製造される化合物。
LCMS01:実測m/3=1757.1;実測m/4=1318.1;実測m/5=1054.2;計算質量=5269.0。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Pro300,Leu301,Ile307,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/3=1709.1;計算質量=5124.8。
N{アルファ}([Asn293,Leu301,Ile307,Arg309,Asp312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/4=1329.1;計算質量=5313.0。
N{アルファ}([Asn293,Leu301,Arg309,Asp312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/4=1325.6;計算質量=5299.0。
N{293}-[4-[[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]メチル]フェニル]メチル-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Cによって製造される化合物
LCMS029:実測m/4=1320.1;計算質量=5276.98。
N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328,His329]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/4=1278.09;計算質量=5108.8 Da。
N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Asp295,Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
ペプチドは配列番号:20である。
LCMS029:実測m/4=1282.84;計算質量=5127.8 Da。
N{イプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1717.5 実測m/4=1288.2 実測m/5=1030.4 - 計算質量=5149.9。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Ile307,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/4=1292.1;計算質量=5164.8 Da。
N{イプシロン-296}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys296,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1709.9;実測m/4=1282.6;計算質量 5126.8。
N{イプシロン-294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Lys294,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1289.7;実測m/5=1031.7;計算質量=5154.8。
N{イプシロン}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1752.9;実測m/4=1315.0;計算質量=5255.9。
N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Gly294,Leu301,Arg309,Glu312,Lys328],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1676.6 実測m/4=1257.7 実測m/5=1006 )
-計算質量=5026,7。
N{アルファ}([Leu301,Asp306,Arg309,Glu312,Gly324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/3=1721.8;計算質量=5162.8 Da。
N{アルファ}(N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Asp306,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS029:実測m/3=1528.7;計算質量=6110.8 Da。
N{アルファ}(N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1493.9;実測m/5=1195.5;計算質量=5972.7。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1743.6;実測m/4=1307.9;実測m/5=1046.4 計算質量=5227.9。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1762.3;実測m/4=1321.7;実測m/5=1057.8;計算質量= 5284.0。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1656.2;実測m/4=1242.4;実測m/5=994.0;計算質量= 4965.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1958.5;実測m/4=1468.9;実測m/5=1175.3;計算質量= 5872.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1483.1;実測m/5=1186.6;計算質量= 5928.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1500.1 実測m/5=1200.3 実測m/z=1000. 計算質量=5026,7。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1469.3;実測m/5=1175.8;計算質量= 5874.6。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1469.1;実測m/5=1175.5;計算質量= 5874.6。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1469.3;実測m/5=1175.7;計算質量= 5874.5。
N{アルファ}(N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1497.6;実測m/5=1198.3;計算質量=5987.7。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1472.6;実測m/5=1178.3;計算質量=5887.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LC-MS:実測m/3=1981, m/4=1486: 計算質量=5940.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1507.3 実測m/5=1205.9 計算質量=6025.7。
N{292}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-Ala[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1487.1;実測m/5=1190.0;計算質量=5945.6。
N{294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1455.1;計算質量=5817.5。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1272.4 ;実測m/5=1017.9;計算質量=5085.7。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1469.1;実測m/5=1175.5;計算質量=5873.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS28:実測m/3=1996.9;実測m/4=1497.9;計算質量=5987.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1808.1;実測m/4=1356.4;実測m/5=1085.3;計算質量=5422.1
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1894.2;実測m/4=1420.9;実測m/5=1136.9;計算質量=5680.3。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[[2-[[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]アミノ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1922.2;実測m/4=1441.9;実測m/5=1153.7;計算質量=5764.4。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1566.2;実測m/5=1252.9;計算質量=6260.9。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1494.6; m/5= 1195.9 計算質量=5974.6。
Ala299,Leu301,Ile307,Arg309-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aによって製造される化合物。
LCMS01:実測m/2=2191.4;実測m/3=1461.0; Calc=4381.0。
Leu301,Arg309,Lys310-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1475.3;実測m/4=1107.0;計算=4424.0。
Leu301-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Aによって製造される化合物
LCMS01:実測m/3=1456.3;実測m/4=1217.0;計算=4368.9。
N{アルファ}([His300,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS027:実測m/3=1760.5;実測m/4=1320.6;実測m/5=1056.7;計算質量=5279.0。
N{アルファ}(N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1996.9;実測m/4=1497.9;実測m/5=1198.6;計算質量=5987.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(295-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1460.8;実測m/5=1168.7;計算質量=5839.5。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1495.0;実測m/5=1196.0;計算質量=5975.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1489.0;実測m/5=1191.0;計算質量=5952.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1987.6;実測m/4=1490.9;実測m/5=1193.0;計算質量=5959.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1991.6;実測m/4=1493.9;実測m/5=1195.1;計算質量=5971.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=2028.3;実測m/4=1521.5;計算質量=6081.8。
N{アルファ}(N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp294,Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=2025.3;実測m/4=1519.2;実測m/5=1215.6;計算質量=6072.8。
N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/2=2916.7;実測m/3=1944.9;実測m/4=1458.9;計算質量=5831.5。
N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2924.1;実測m/3=1949.6 実測m/4=1462.4;計算質量=5846.5。
N{アルファ}(N{294}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1977.6;実測m/4=1483.5;実測m/5=1187.2;計算質量=5930.6。
N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/2=2930.4;実測m/3=1953.9;実測m/4=1465.7;計算質量=5859.6。
N{アルファ}(N{292}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-Ala[Leu301,Arg309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=2020.6;実測m/4=1515.7;実測m/5=1212.8;計算質量=6058.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Tyr306,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=2010.2;実測m/4=1508.2;実測m/5=1206.8;計算質量=6028.7。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/2=2930.3;実測m/3=1953.7;実測m/4=1465.8;計算質量=5858.6。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/2=2930.1;実測m/3=1953.9;実測m/4=1465.7;計算質量=5859.6。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2930.9;実測m/3=1954.3;実測m/4=1465.9;計算質量=5859.6。
N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2916.1;実測m/3=1944.2;実測m/4=1458.4;計算質量=5830.6。
N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2916.6;実測m/3=1944.5;実測m/4=1458.9;計算質量=5831.5。
N{293}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-309}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Lys309,Glu312]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2916.7;実測m/3=1944.6;実測m/4=1458.7;計算質量=5831.5。
N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys321,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1958.3;実測m/4=1469.0;計算質量=5871.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2966.28;実測m/3=1978.0;実測m/4=1483.5;計算質量=5930.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2676.0;実測m/3=1784.2;実測m/4=1338.4;計算質量=5330.1。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-332}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1966.7;実測m/4=1475.0;計算質量=5896.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=2009.9;実測m/4=1507.7;計算質量=6026.8。
N{イプシロン-313}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル],N{イプシロン-332}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]プロポキシ]エトキシ]エトキシ]プロピルアミノ]-4-オキソブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321,Lys332]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1971.3;実測m/4=1478.9;計算質量=5911.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1505.0;実測m/5=1204.3;計算質量=6016.7
20mmのTris、pH7.5および5mmの塩化カルシウムを含むペプチド配列番号:98(1.69mL、29.6mg/mL、50mg、0.011mmol)の溶液に、N-メチルピロリジノン(0.476mL)を撹拌しながら加えた。この混合物に、pHが11.5に達するまで1M水酸化ナトリウム(0.054mL)をゆっくりと加え、その後5mMの塩化カルシウム(0.15mL)を加えた。
アシル化試薬B(32.7mg、78.5w/w%、0.026mmol)を、水(0.075mL)および1M水酸化ナトリウム(0.06mL)に加えた。このアシル化試薬溶液を攪拌しながらペプチド溶液に9分間にわたって加えた。 同時に、0.5M水酸化ナトリウムを、pHが11.5に保たれるようなレートで加えた。完全な側鎖添加の後、pHが11.5で維持されるように0.5M水酸化ナトリウム添加を続けた。すべての有効な側鎖が消費されるまで、反応をUPLCにしたがって行った。総反応時間は2時間である。反応混合物を、トリフルオロ酢酸(0.01mL)を滴下することでpH7.5に中和した。
UPLC01により、標的生成物の84.6%が得られた。
LC-MS m/z: [M+5H]5+ calcd 1203.6, 実測1204.4。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1766.7;実測m/5=1325.3;計算質量=5258.0。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1487.3;実測m/5=1190.0;計算質量 =5945.6。
N{イプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1469.3;実測m/5=1175.5;計算質量 =5873.6。
N{イプシロン-312}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-314}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys314]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1483.3;実測m/5=1186.8;計算質量 =5929.7。
N{イプシロン-311}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Lys311,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1473.0;実測m/5=1178.6;計算質量 =5889.5。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイル-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルLys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1297.4;実測m/5=1038.2;計算質量=5186.9。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(1H-テトラゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(1H-テトラゾール-5-イル)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1481.6;実測m/5=1185.3;計算質量=5922.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(14-スルホテトラデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(14-スルホテトラデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS027:実測m/3=1992.6;実測m/4=1494.7;実測m/5=1196.0;計算質量=5974.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(メチルスルホニルカルバモイルアミノ)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[13-(メチルスルホニルカルバモイルアミノ)トリデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS027:実測m/3=2020.7;実測m/4=1515.8;実測m/5=1212.8;計算質量=6058.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=2719.0;実測m/3=1812.8;実測m/4=1359.8;計算質量=5436.1。
20mmのTris、pH7.5および5mMの塩化カルシウムを含むペプチド配列番号:98(1.69mL、29.6mg/mL、50mg、0.011mmol)の溶液に、N-メチルピロリジノン(0.476mL)を撹拌しながら加えた。この混合物に、pHが11.3に達するまで1M水酸化ナトリウム(0.060mL)をゆっくりと加え、その後5mMの塩化カルシウム(0.15mL)を加えた。
アシル化試薬C(25.9mg、92.7w/w%、0.044mmol)をN-メチルピロリジノン(0.08mL)に溶解した。このアシル化試薬溶液を、攪拌しながらペプチド溶液に60分間にわたって加えた。 同時に、0.5M水酸化ナトリウムを、pHが11.3に保たれるようなレートで加えた。完全な側鎖添加の後、pHが11.3で維持されるように0.5M水酸化ナトリウム添加を続けた。さらなる生成物形成がなくなるまで、UPLCにしたがって反応を続けた。総反応時間は1.5時間である。
UPLC C11により、標的生成物の84.0%が得られた。
LC-MS m/z: [M+5H]5+ 計算 1087.5, 実測1088.2。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1982.2;実測m/4=1486.9;実測m/5=1189.7;計算質量=5944.7。
一般的方法Eによって製造される化合物
20mmのTris、pH7.5および5mMの塩化カルシウムを含むペプチド配列番号:98(1.69mL、29.6mg/mL、50mg、0.011mmol)の溶液に、N-メチルピロリジノン(0.476mL)を撹拌しながら加えた。この混合物に、pHが11.5に達するまで1M水酸化ナトリウム(0.05mL)をゆっくりと加えた。
UPLC01により、標的生成物の85.1%が得られた。
LC-MS m/z: [M+5H]5+ 計算 1189.2, 実測 1189.9。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=2003.3;実測m/4=1502.7;実測m/5=1202.2;計算質量=6006.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/3=1788.8;実測m/4=1341.9;実測m/5=1073.7;計算質量=5364.1。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS29:実測m/2=3020.8;実測m/3=2014.3;実測m/4=1510.9;計算質量=6039.8。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS027:実測m/3=2195.5;実測m/4=1646.9;実測m/5=1317.7;計算質量=6583.3。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[His300,Leu301,Arg309,Glu312,Lys313],des-Gly293-LDL-R-(294-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS027:実測m/3=1990.6;実測m/4=1493.2;実測m/5=1191.1;計算質量=5968.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/2=2958.7;実測m/3=1973.0;実測m/4=1480.0;計算質量=5915.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1483.2;実測m/5=1186.8;計算質量=5930.0。
20mmのTris、pH7.5および5mMの塩化カルシウムを含むペプチド配列番号:104(106mL、27.5mg/mL、2.91g、0.639mmol)の溶液に、N-メチルピロリジノン(26.5mL)を撹拌しながら加えた。この混合物に、pHが11.5に達するまで1M水酸化ナトリウム(6mL)をゆっくりと加えた。
UPLC01により、標的生成物の85.4%が得られた。
LC-MS m/z: [M+3H]3+ 計算 1976.3, 実測 1976.6, [M+4H]4+ 計算 1482.5, 実測 1483.0, [M+5H]5+ 計算 1186.2, 実測 1186.2。
N{アルファ}(N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS34:実測m/4=1974.6;実測m/5=1183.9;計算質量=5915.7。
N{アルファ}(N{イプシロン-324}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys324]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1483.3 実測m/5=1186.8 計算質量=5929.8。
20mmのTris、pH7.5および5mMの塩化カルシウムを含むペプチド配列番号:105(3.54mL、14.1mg/mL、50mg、0.011mmol)の溶液に、N-メチルピロリジノン(0.884mL)を撹拌しながら加えた。この混合物に、pHが11.5に達するまで1M水酸化ナトリウム(0.070mL)をゆっくりと加えた。
UPLC C11により、標的生成物の75.6%が得られた。
LC-MS m/z: [M+5H]5+ 計算 1186.2, 実測 1187.0
N{アルファ}(N{イプシロン-328}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Glu321,Lys328]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
ペプチドバックボーンは配列番号:104である。
LCMS01:実測m/4=1497.3;実測m/5=1198.2;計算質量=5985.9。
N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-321}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Lys321]-LDL-R-(293-332)-ペプチド
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS01:実測m/4=1454.7;実測m/5=1164.0 計算質量=5815.6。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/3=2094.6;実測m/4=1571.2;計算質量=6281.1。
N{アルファ}(N{イプシロン-313}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Leu301,Arg309,Glu312,Lys313,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/3=2099.3;実測m/4=1574.7;計算質量=6295.1。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/3=1813.2;実測m/4=1360.2;実測m/5=1088.3;計算質量=5437.2。
N{アルファ}([Leu301,Arg309,Glu312,Glu321]-LDL-R-(293-332)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys
一般的方法Bによって製造される化合物
LCMS27:実測m/3=1803.9;実測m/4=1353.1;実測m/5=1082.7;計算質量=5409.2。
D.1.1 PCSK9-LDL-R結合競合(ELISA)
このアッセイの目的は、EGF(A)化合物のPCSK9に対する見かけの結合親和性を測定することである。
最初に、さまざまなアミノ酸置換を含むペプチドの群を節D1.1に記載したとおりに試験し、その結果を表5.1に示してある。
その後の実験において、半減期プロトラクター(たとえば、ペプチドへの置換基)の付着が、D.1.1に記載したアッセイにより決定されるEC50に影響を与えるかどうかを試験した。本明細書に記載したとおり、置換基は、異なる技術によって付着されてもよく、発明者は、まずペプチドのN末端アミノ酸を使用して窒素原子を介した付着を適用することを決定した。これは、節Bに記述されているとおり、アシル化(溶液中または樹脂上)およびアルキル化によって達成された。
PCSK9阻害剤ペプチドへの置換基の付着のため代替的な位置を評価するために、一連の化合物を製造した。三つのアミノ酸置換(N301L、N309RおよびK312E)を含むバックボーンペプチドを、様々な位置でのLys置換と組み合わせて、実施例58、29および4以外で使用した。試験した全ての化合物には、位置297、304、308、317、319、331の六つのシステインアミノ酸が含まれ、これは通常システインジスルフィド架橋に関与する。312Eは、wt 312Kへの付着が得られる実施例4以外において、部位特異的置換を確保にするために含めた。一つのLysでのペプチドの延長も試験される(実施例75および3)。C18二酸プロトラクターおよびgGlu-2xAdoリンカーを含む上述と同じ置換基が、すべての化合物で使用され、アシル化を介して付着された。結果を表5.3に含めてあるる。
二つの置換基を有する一連の化合物を製造した。二重置換は、N末端またはLys(K)残基におけるアシル化、アルキル化または組み合わせによって得られうる。ここでも、N末端は、アミノ酸293Gまたは変異体アミノ酸残基292A、293G、293Kおよび294T(たとえば293Gが欠失している場合)であってもよい。化合物は、異なる置換基で製造したが、個々の化合物上の二つの置換基は、同一である。この研究で使用したバックボーンには、ここでも特定のアシル化/アルキル化を得るために必要とされるN309Rおよび様々なN末端および/またはLys置換と組み合わせたN301Lアミノ酸置換が含めた。
PCSK9ペプチドの様々なアミノ酸置換のさらなる役割を調べるために、表5.5に示すようにさらなる化合物を製造し、試験した。すべての化合物は、333Kによるアミノ酸置換または延長によって導入されたLys残基を介して付着される一つの置換基を含む。バックボーンペプチドはすべて、N301Lアミノ酸置換および任意選択でN309RおよびI312Eの一つまたは複数を含む。置換基はすべて、16〜20個の炭素原子を含む脂肪二酸と、いずれかのgGlu単独であるか、またはAdo-Adoおよび/またはトラネキサム酸(Trx)部分であるかのいずれかであるリンカーを含む。
PCSK9ペプチドおよびその誘導体の阻害強度を決定するための代替アッセイおよびHepG2細胞内におけるLDLの取り込みの測定を以下に記載する。
この研究の目的は、上述のPCSK9阻害剤のPKプロフィールを測定することであった。
メスのC57bl/Jマウス、Taconic(Ry, デンマーク)製を使用した。
ドライアイス上のMicronicチューブに血漿をピペットで移して、-20℃で保持した後、LC-MSを使用してそれぞれのPCSK9阻害剤の血漿濃度を解析した。血漿試料(未知の試料の定量化に使用され、0.5〜1000nMの濃度範囲でPCSK9阻害剤を混合したブランク血漿から調製した標準曲線およびQC試料を含む)は、3回分の量の100%のメタノールまたはアセトニトリルを、1%ギ酸(抗PCSK9ペプチドに依存) と共に用いてタンパク質沈殿させ、遠心分離した(16000×g、4℃、20分)。上清を、初回Turboflow Cyclone精製カラム0.5×50mm(Thermo Fischer Scientific)および溶出用Aerisペプチド3.6μm XB-C18カラム2.1×50mm(Phenomenex)(60℃に保持)からなるクロマトグラフシステム(TurboFlow Transcend 1250 & 10バルブ VIM, Thermo Fisher Scientific)内に注入した。抗PCSK9ペプチドを、水およびアセトニトリルの0.1%または1%のギ酸(EGF(A)類似体または誘導体に応じて)との混合物からなる移動相でのクロマトグラフ勾配を使用して溶出した。抗PCSK9ペプチドを検出し、ポジティブモード、ESI+で作動する電気スプレーインターフェースを装備したLTQ OrbitrapまたはQ Exactive質量分析計(Thermo Fischer Scientific)にLC流をオンライン注入した後に定量化した。
血漿濃度−時間プロファイルを、ソフトウェアPhoenix WinNonlin 6.4を使用して非区画薬物動態分析により分析した。I.V.およびS.C.の両方のデータの計算を、線形台形線形補間を使用して、重み付けを1/Y^Yで実施した。生物学的利用能は、S.C.プロファイルについてのAUC/用量をI.V.プロファイルのAUC/用量で割って計算した。
結果を表7に示す。表7では、Tmaxは、試験したEGF(A)類似体または誘導体の最大血漿濃度に達する時間を示す。T1/2は、EGF(A)類似体または誘導体の半減期である。MRTは、平均滞留時間である。F(s.c.)は、皮下注射後のEGF(A)類似体または誘導体の生物学的利用能である。より高いT1/2値は、試験した化合物の半減期がより長いことを反映する。
この研究の目的は、抗PCSK9ペプチドによる静脈内注射hPCSK9の作用の阻害に応答して、マウス肝臓におけるLDL受容体発現レベルの変化を示すことであった。
健常なオスのBalBCマウスまたはNMRIマウス(Charles River、ドイツ)に、s.c.もしくはi.v.のいずれかで抗PCSK9ペプチドを注射してから、15〜120分後に、hPCSK9(Sino Biologicals、中国)を0.4mg/kgの用量で尾静脈内に注射する。hPCSK9注射の60分後、動物はイソフルランで麻酔し、頚椎脱臼によって安楽死させる。次に、肝臓を速やかに切除し、液体窒素中で急速凍結させる。肝臓は、分析まで摂氏-80度に保たれる。
肝組織試料(100mg)を、ホスファターゼ阻害カクテル:PhosStop(Roche、04 906 837 001)およびプロテアーゼ阻害カクテル:compelate(Roche、04 693 159 001)を含む500μl溶解緩衝液(Life Technology、FNN0011)中でホモジナイズした。一つの鋼ビーズ組織を添加した後、30Hzで2.5分間均質化した。5000xgで5分間遠心分離した後、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce、23225)を使用して総タンパク質含有量を決定した。サンプル緩衝液(Life Technology、NP0007)中の等量のタンパク質(60μg)を10分間沸騰させ、14000rpmで2分間回転させてから、Criterion XT 3〜8%のTris-アセテートゲル(BioRad#345-0131)に装填し、SDS-PAGEを行った。タンパク質は、メーカーの指示(Life Technology)に従い、ニトロセルロース膜(iBlot 2 NC Regular stack、novex # IB23001)に転写した。同等のタンパク質移動であることが膜のPonceau S(Sigma、P7170)染色により確認され、膜をブロッキング緩衝液(TBS-T、2% Tween)中でさらにブロッキングした。LDL-rタンパク質は、一次ウサギ抗LDLr抗体(Cayman Chemical Company #10012422)で検出され、一方βアクチンタンパク質は、一次ウサギ抗βアクチン抗体(abcam # ab6276)を使用して検出された。両方のタンパク質を、WesternBright Quantum Chemiluminscent(Advansta # K-12042-D10)を使用して、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ二次抗体(Biorad #170-6516)でさらに視覚化し、CCDカメラ(LAS3000、FujiFilm社)を使用して撮像した。ウエスタンブロットからの化学発光シグナルの定量分析は、MultiGaugeソフトウェア(Fujifilm)で行った。
図1は、ウェスタンブロットによって測定された肝臓LDL-R発現レベルを示し、個々の動物が散布プロットとして提示されており、n=3〜6である。「媒体-媒体」は、健常な対照の群(ベースラインレベル)であり、「媒体-hPCSK9」は、hPCSK9単独が注入された群である。
いくつかの化合物の実施例は、hPCSK9によるLDL-R発現レベルの下方制御の阻害における有効性を示している。
この研究の目的は、標準的な固形飼料を与えたゴールデンシリアンハムスターにおけるLDL-Cに対するPCSK9阻害剤の効果を評価することであった。
オスのゴールデンシリアンハムスター(Janvier Elevage, Saint Isle、フランス)、生後6週間(91〜100g)を研究で使用した。1週間の順化の後、4時間絶食させたハムスター(絶食は08:00am頃開始)を秤量し、正午頃にイソフルラン麻酔下での眼窩後出血によって採血し(100μL/EDTA)、総コレステロール、LDL-コレステロールおよびHDL-コレステロールを測定した。ハムスターは、1)LDL-コレステロール、2)HDL-コレステロールおよび3)総コレステロールに応じて、五つの均質な群(n=10/群)に無作為化した。無作為化後、ハムスターを5日間にわたって1日1回皮下注射により処置した。体重は、治療期間中毎日測定された。
図2は、媒体または10nmol/kg、30nmol/kg、100nmol/kgまたは300nmol/kgの実施例2を、5日にわたり1日1回、皮下注射することにより治療したハムスターにおける治療期間中の血漿LDL-コレステロールを示す(**p<0.01および***p<0.001対試験媒体、2元ANOVA、Dunnetts事後分析)。
用量応答研究は、通常の固形試料を与えたゴールデンシリアンハムスターにおける3日後および5日後の少なくとも30nmol/kgの用量で、LDLコレステロールに対する有意な効果を得る可能性があることを実証している。LDLコレステロールに対する効果は、肝臓のLDL受容体発現レベルが有意に高いことと同時に起こる。
イヌi.v. PKプロファイル決定のために、3〜4匹のビーグル犬(オス、10〜16kg)を、70mM塩化ナトリウム、50mMのリン酸塩、70ppmのポリソルビン酸塩20、pH=7.4中の単一または複数のPCSK9類似体で静脈内投与(2nmol/kg、0.1mL/kg)した。投与前に、水道水は自由に飲めるようにしてイヌを一晩絶食させた。類似体は、針(20G)を通した単回注射によるか、または挿入されたベンフロンを通した連続投与によって、伏在静脈または橈側皮静脈を介して投与した。0.8mLの血液サンプルを投与後0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、8、10、24、48、72、120、144、168、192、216、240、288時間にそれぞれEDTA被覆されたチューブに収集する。最初の4時間のサンプリングについて、イヌがプラットフォーム上に固定された時に挿入されたベンフロンを通して血液を収集した。4時間経過後の残りのサンプリングポイントでは、単一ニードルパンチ(20G)によって頚静脈を通して収集した。血液採取の直後に、各サンプルを3〜4回穏やかに反転させ、血漿製造の前にアイスボックス上に迅速に移した(10分、4℃)、4000rpm)。血漿試料は、生物分析の前に-20℃に保った。採血の最大偏差は、投与後120分後に1分間、4〜10時間の時点で5分間、残りの日数では1時間以内である。
共投与試験からの血漿をドライアイス上のMicronicチューブにピペットに移し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を使用してそれぞれのPCSK9誘導体の血漿濃度について分析するまで-20℃に保持した。血漿試料(未知の試料の定量化に使用され、0.5〜500nMの公称濃度範囲でPCSK9誘導体を混合したブランク血漿から調製した標準曲線およびQCサンプルを含む)は、3回分の量のメタノール(内部標準として実施例4を含む)を用いてタンパク質沈殿させ、遠心分離した(16000×g、4℃、30分)。上清を初回Turboflow Cyclone精製カラム0.5×50mm(Thermo Fischer Scientific)および溶出用Aerisペプチド3.6μm XB-C18カラム2.1×50mm(Phenomenex)(60℃に保持)からなるクロマトグラフシステム(TurboFlow Transcend 1250 & 10バルブ VIM, Thermo Fisher Scientific)内に注入した。PCSK9誘導体を、水およびアセトニトリル/メタノール50/50 v/v%の1%のギ酸との混合物からなる移動相でのクロマトグラフ勾配を使用して溶出した。PCSK9誘導体を検出し、ポジティブモード、ESI+で作動するエレクトロスプレーインターフェースを装備したQ Exactive質量分析計(Thermo Fischer Scientific)にLC流をオンライン注入した後に定量化した。血漿試料のバイオアッセイの間、異なるPCSK9誘導体に対して異なる程度の異性化が観察された。異性体は、全て同一のモノアイソトピック質量を有し、また一緒に定量化される。
本研究では、健常なラットに経口投与された共製剤化ペプチドの胃腸吸収が研究された。
オスのスプラーグドーリーラット、タコニック、デンマーク、到着時250g。ラットは、試験前に動物単位、Novo Nordisk A/Sの実験動物部門で少なくとも1週間で順化させた。試験開始時の体重は、約280〜300gであった。投与前にラットをグリッド上で18時間絶食させた。
生体内(ラット)でのPCSK9i類似体の経口共投与用液体製剤の製剤化は、以下に記載するように実施した。
動物は、各ペプチドについて1000nmol/kgの標的用量、および時間=0で5mL/kg体積で、胃管栄養法により経口投与された。
血液試料を、投与後15、30、60、および120分の各時点で採取した。意識のあるラットの舌静脈を穿刺することにより、血液試料(200μl)をEDTA被覆チューブに採取した。サンプルを8000Gで5分間4℃で遠心分離した。血漿(60〜75μl)を分離し、ピペットでマイクロニックチューブ(75μl)に移し、直ちに-20℃で凍結させた。
共投与試験からの血漿をドライアイス上のMicronicチューブにピペットで移し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を使用してそれぞれのPCSK9誘導体の血漿濃度について分析するまで-20℃に保持した。血漿試料(未知の試料の定量化に使用され、0.5〜500nMの公称濃度範囲でPCSK9誘導体を混合したブランク血漿から製造された、標準曲線およびQCサンプルを含む)は、3回分の量のメタノールまたはアセトニトリルを1v/v%のギ酸(内部標準として実施例4を含む)と共に用いてタンパク質沈殿させ、遠心分離した(16000×g、4℃、30分)。上清を、初回Turboflow Cyclone精製カラム0.5×50mm(Thermo Fischer Scientific)および溶出用Aerisペプチド3.6μm XB-C18カラム2.1×50mm(Phenomenex)(60℃に保持)からなるクロマトグラフシステム(TurboFlow Transcend 1250 & 10バルブ VIM, Thermo Fisher Scientific)内に注入した。PCSK9誘導体を、水およびアセトニトリル/メタノール50/50v/v%の1%のギ酸との混合物からなる移動相でのクロマトグラフ勾配を使用して溶出した。PCSK9誘導体を検出し、ポジティブモード、ESI+で作動するエレクトロスプレーインターフェースを装備したQ ExactiveまたはLTQ OrbiTrap Discovery質量分析計(Thermo Fischer Scientific)にLC流をオンライン注入した後に定量化した。血漿試料のバイオアッセイの間、異なるPCSK9誘導体に対して異なる程度の異性化が観察された。異性体は、全て同一のモノアイソトピック質量を有し、また一緒に定量化される。
LC-MSによって決定された血漿濃度から、それぞれのラットの各ペプチドについて最大血漿濃度(Cmax)を抽出し、Cmax/用量をn=6〜8ラットについて平均値±SDとして計算した。用量は、注入量として計算され、体重に合わせて調節され、実際のペプチド濃度を掛けたものであり、単位は、pmol/kgである。
EGF(A)類似体の逆相精製中のピーク形状および解像度のカルシウムの効果
N末端延長EGF(A)類似体の逆相クロマトグラフィー中のピーク形状および分離品質に対するカルシウムの効果[Leu301、Arg309、Glu312]EGF(A)(配列番号:6)を評価した。EGF(A)類似体を組み換え方法によって製造し、合計5g EGF(A)の類似体をC18カラムに充填し、10カラムの量を超える直線邸エタノール勾配で溶出した。この勾配のための緩衝液は、中性ランのための0.6%w/w(50mm) pH7.5、または酸性ランのための0.5%v/vギ酸のいずれかを含む。50%w/wエタノールを含む緩衝液と含まない緩衝液を直線的エタノール勾配を得るために使用した。精製は、すべての緩衝液中で25mMの塩化カルシウムの非存在または存在下で実施した。使用された方法の詳細は、節B4 RP01に記載されている。
異なるpH濃度およびエタノール濃度でのEGF(A)類似体の安定性を評価するために、異なる二つの緩衝液系を独立した実験で使用して、pH3.0〜pH11.0の範囲をカバーした。緩衝液系1は、pH3.0〜7.5をカバーし、緩衝液系2はpH7.5〜11.0をカバーする。各緩衝液系について、異なる96の溶媒組成物を以下の方法で予じめ混合する:
1.低pHの緩衝液(pH3.0またはpH7.5のいずれかに調節)および高pHの緩衝液(pH7.5またはpH11.0のいずれかに調節)を8とおりの異なる比で混合して、それぞれpH3.0〜pH7.5およびpH7.5〜pH11.0の間の値を得る。混合後の合計容積は300μlである。
2.次に、これらの緩衝液に12の異なる量の有機修飾剤を加え、0〜70%w/wのエタノール濃度を得る。
3.カルシウムを含有する実験では、ある一定量の1M CaCl2原液を加えて、最終カルシウム濃度を得る。
4.水を加えて、各ウェルに1.0 gの溶媒となるための合計重量を得る。
301L、309R、312E、313K、333Kを有するEGF(A)類似体(配列番号:32)および実施例化合物128(インビトロ合成によって製造)の安定性は、様々な濃度のCaCl2の存在下におけるアシル化条件下で試験された。
アシル化プロセスに対するカルシウムの効果を例示的化合物128の調製中に評価した。
アシル化反応が、一連の化合物の製造について評価され、これらの化合物はすべて、置換基の付着のために、5〜10mM CaCl2の存在下で、pH11.5で、上記(方法E)で説明したように製造された。
製剤にカルシウムイオンを加えることの安定化効果、純度損失に対する効果。
製剤にカルシウムイオンを加える効果の安定化、HMWP形成に対する効果。
Claims (15)
- EGF(A)ペプチド類似体、EGF(A)化合物またはEGF(A)誘導体、および二価陽イオンを含む医薬組成物であって、前記EGF(A)ペプチド類似体、EGF(A)化合物またはEGF(A)誘導体が、配列番号:1により定義されるLDL-RのEGF(A)ドメインのEGF(A)ペプチド類似体を含み、301Leuを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が液体製剤である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がカルシウムイオンを含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がCaCl2を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記EGF(A)ペプチド類似体、EGF(A)化合物またはEGF(A)誘導体に対して、0.1〜50当量の二価陽イオン(Ca2+など)を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、緩衝液、防腐剤、等張化剤およびキレート剤のうちの一つまたは複数などの医薬品として容認できる賦形剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記EGF(A)ペプチド類似体が321Gluをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記EGF(A)ペプチド類似体がさらに、
i. 312Lysのアミノ酸置換および310Aspを含み、または
ii. 310Aspを含み、ペプチドが299AspのGlu、ValまたはHisへの置換を有さない、
医薬組成物。 - 前記EGF(A)化合物が、少なくとも一つの脂肪酸基を含む少なくとも一つの置換基を含むEGF(A)誘導体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも一つの置換基が、以下からなる群から選択されるEGF(A)ペプチド類似体中のLys残基に付着される、請求項9に記載の医薬組成物:292Lys、293Lys、294Lys、296Lys、299Lys、300Lys、303Lys、305Lys、306Lys、309Lys、311Lys、312Lys、313Lys、314Lys、315Lys、316Lys、318Lys、320Lys、321Lys、322Lys、323Lys、324Lys、325Lys、326Lys、327Lys、328Lys、329Lys、330Lys、332Lysおよび333Lys。
- 請求項1〜10のいずれか一項で定義されたEGF(A)ペプチド類似体、EGF(A)化合物またはEGF(A)誘導体を製造する方法であって、前記EGF(A)ペプチド類似体、EGF(A)化合物またはEGF(A)誘導体が、少なくとも一工程において二価陽イオン(カルシウムイオンなど)の存在下で処理される、方法。
- 精製工程がカルシウムイオンの存在下で実施される、請求項11に記載の方法。
- 置換基の付着がカルシウムイオンの存在下で実施される、請求項11に記載の方法。
- 前記カルシウムイオンの濃度が、前記EGF(A)ペプチド類似体、EGF(A)化合物またはEGF(A)誘導体の濃度の0.5〜50当量、例えば1.0〜40当量、例えば2.0〜30当量、例えば2.0〜40当量、例えば5.0〜25当量である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 置換基を付着するとき、pHが10を越えてまで増大する、請求項12または13に記載の方法。
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