JP2023534770A - Glp-1プロドラッグおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
Yが、遠位カルボン酸を有する親油性部分を含む)である]である}を含む化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミドに関する。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、分子実体を指し、したがって、「化合物」は、各化合物または化合物の群に対して定義される最小限の要素以外の異なる構造要素を有し得る。化合物という用語は、「構築物」という用語と互換的に使用される。「化合物」という用語は、本発明のプロドラッグを説明するために使用され得る。本発明の化合物は「化合物」と呼ばれ得、「化合物」という用語はまた、本明細書の薬学的に関連する形態を包含することを意味し、すなわち、本発明は、本明細書で定義される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、アミド、もしくはエステルに関する。
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、任意のアミノ酸、すなわちタンパク質原性アミノ酸および非タンパク質原性アミノ酸の両方を指す。本明細書で使用される「タンパク質原性アミノ酸」という用語は、ヒトにおける遺伝子コードによってコードされる20個の標準アミノ酸を指す。本明細書で使用される「非タンパク質原性アミノ酸」という用語は、タンパク質原性アミノ酸とみなされない任意のアミノ酸を指す。一般に、アミノ酸残基は、例えば、ポリペプチド配列との関連で、本明細書で使用される場合、それらの完全な名称、それらの1文字コード、および/またはそれらの3文字コードによって特定され得る。これらの3つの方法は、完全に同等であり、互換的に使用される。以下において、光学異性体が記載されていない本発明のペプチドの各アミノ酸は、(別段の指定がない限り)L異性体を意味すると理解されるべきである。
本明細書で使用される「GLP-1ポリペプチド」という用語は、GLP-1受容体と結合することができる、および/またはGLP-1受容体を活性化することができるポリペプチドを指す。言い換えれば、GLP-1ポリペプチドは、GLP-1活性を有するポリペプチドである。言い換えれば、GLP-1ポリペプチドはGLP-1受容体作動薬である。GLP-1ポリペプチドは、他のタイプの受容体と結合し得る、および/または受容体を活性化し得る、すなわち、ポリペプチドがGLP-1受容体と結合する、および/または受容体を活性化する限り、それが関連し得る任意の他の受容体相互作用に関係なく、GLP-1ポリペプチドとしてみなされる。GLP-1受容体相互作用に関与するアミノ酸残基に加えて、GLP-1ポリペプチドは、GLP-1受容体相互作用に関与しないさらなるアミノ酸残基を含み得る。
本明細書で使用される「置換基」という用語は、例えば、GLP-1ポリペプチドまたはGLP-1ポリペプチドのジペプチド伸長部、例えば、本発明の化合物に存在するジペプチド伸長部と結合し、したがってDKP部分の一部を形成する、ポリペプチドと共有結合する部分を指す。置換基がポリペプチドまたはジペプチドと結合する場合、このポリペプチドまたはジペプチドは「置換」と言われる。置換基がポリペプチドまたはアミノ酸残基と共有結合する場合、当該ポリペプチドまたはアミノ酸は置換基を「担持する」と言われる。置換基は、一連の個別に定義された部分を含み得、これらの部分は「置換要素」と呼ばれ得る。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボでの酵素的または非酵素的化学プロセスによる化学変換を受けて、親薬剤の放出をもたらす化合物を指す。本明細書で使用される「親薬剤」という用語は、プロドラッグの変換時にプロドラッグから放出される薬理学的に活性な化合物を指す。プロドラッグに関して本明細書で使用される「変換」という用語は、プロドラッグが酵素的または非酵素的様式で変換されて、親薬剤の放出をもたらすプロセスを指す。変換が起こる速度は、「変換半減期」によって定量化され得る。「変換半減期」は、変換の結果としてプロドラッグの濃度を半減させるのに必要な時間の長さである。「変換半減期」は、「プロドラッグから薬剤への変換半減期」または「プロドラッグから親薬剤への変換半減期」とも呼ばれる場合がある。
セマグルチドは、GLP-1誘導体である。ヒトGLP-1(7-37)と比較して、セマグルチドは、8位にAib、34位にArg、および26位にLysの側鎖と共有結合した置換基を有する。セマグルチドのアミノ酸配列は、「[Aib8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド」として配列表に含まれ、本明細書ではそのように記載され得る。セマグルチドのアミノ酸配列は、GLP-1ポリペプチドである。セマグルチドのアミノ酸配列は、ヒトGLP-1(7-37)と比較して、2つのアミノ酸変化を有するGLP-1類似体である。セマグルチドのアミノ酸配列は、配列番号2として配列表に含まれる。
薬理学的に活性な化合物の治療的使用は、例えば、薬物動態特性がその化合物の投与後に所望の曝露に到達するのに好適ではないため、好適ではない薬物動態特性によって妨げられ得る。プロドラッグ技術を使用して、薬物動態特性を改善する、例えば、週1回の経口投薬に好適なものにすることができる。プロドラッグの投与後の親薬剤の曝露レベルは、プロドラッグから薬剤への変換半減期に依存し、したがって、好適な変換半減期を得ることにより、化合物が特定の投薬レジメン(例えば、週1回の投与)に好適なものになり得る。プロドラッグの投与後の親薬剤の曝露レベルは、親薬剤の観察された終末相半減期に依存し、したがって、好適な終末相半減期を得ることにより、化合物が特定の投薬レジメン(例えば、週1回の投与)に好適なものになり得る。経口投与されるプロドラッグの好適性は、消化管での吸収後に全身循環に到達するそれらの能力に依存し、したがって、好適な経口バイオアベイラビリティを得ることにより、化合物が経口投与(例えば、週1回の経口投与)に好適なものになり得る。
プロドラッグから薬剤への変換が起こる速度は、変換半減期によって定量化され得る。本明細書で使用される「変換半減期」という用語は、変換の結果としてプロドラッグの濃度を半減させるのに必要な時間の長さを指す。ヒトにおける週1回の経口投与を意図したプロドラッグの望ましい変換半減期は、pH7.4および37℃で測定された場合、3.0~21日であり得る。
多くの薬剤は、最初に急な勾配をたどり、その後に浅い勾配をたどる二相性の血漿配置曲線を呈する。浅い勾配をたどる相は、「終末相」と呼ばれ得る。本明細書で使用される「終末相半減期」という用語は、化合物の血漿濃度が終末相中に半減するのに必要な時間を指す。遊離形態で投与された場合の薬剤の終末相半減期は、プロドラッグとして投与された場合、遊離形態での薬剤の連続放出がインビボでのプロドラッグの変換時に起こるため、プロドラッグとして投与された場合の薬剤の半減期とは異なる。したがって、プロドラッグは、薬剤がゆっくりと放出されるデポーとして作用する。プロドラッグとして投与される場合、親薬剤の終末相半減期は、「観察された終末相半減期」とも呼ばれる場合がある。プロドラッグに関して使用される場合、「観察された終末相半減期」という用語は、プロドラッグの変換時に放出される親薬剤の観察された終末相半減期を指すことを理解されたい。
薬理学的に活性な化合物による経口治療は、バイオアベイラビリティが乏しいため、妨げられる場合がある。「バイオアベイラビリティ」という用語は、投与後に全身循環に到達する化合物の能力を指し、投与時に全身循環に到達する化合物投薬量の分率度(fractional extent)として定量化され得る。経口投与用の薬剤の経口吸収性が高い(すなわち、経口投与後に消化管からの吸収性が高い)ことが望ましく、これは、高い吸収性が、薬剤の意図される全身濃度に到達するのに必要な投薬量を減少させ、したがって、例えば、錠剤サイズを小さくし、製造コストを削減することができるためである。
本明細書で使用される「GLP-1活性」という用語は、GLP-1受容体を活性化する化合物の能力を指す。したがって、GLP-1活性は、「GLP-1効力」とも呼ばれる場合がある。GLP-1活性は、インビトロ効力、すなわち機能的GLP-1受容体アッセイにおける性能、より詳細には、クローン化ヒトGLP-1受容体を発現する細胞株におけるcAMP形成を刺激する能力として測定され得る。GLP-1活性は、EC50値として表すことができる。GLP-1受容体と結合する化合物の能力も、GLP-1活性の尺度として使用することができる。この場合、GLP-1活性は「GLP-1受容体親和性」と呼ぶことができ、活性はIC50値として表すことができる。GLP-1活性を調査する方法は当技術分野で周知であり、例えば、WO2011/073328、WO2011/080102、およびWO2012/062803に記載される。
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の化合物に関する。本明細書で使用される「治療」という用語は、それを必要とする任意のヒト対象者の医学的治療を指す。治療は、予防的(preventive)、予防的(prophylactic)、緩和的、対症的、および/または治癒的であり得る。当該治療のタイミングおよび目的は、対象者の健康状態に従って、個体によって異なり得る。
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物(医薬製剤とも呼ばれる)にも関する。一実施形態では、化合物を含む医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
本発明の化合物(またはその断片)は、古典的なペプチド合成、例えば、t-BocもしくはFmoc化学または他の十分に確立された技術を使用する固相ペプチド合成によって調製することができ、例えば、Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,1999、Florencio Zaragoza Dorwald,“Organic Synthesis on solid Phase”,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000、および“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”,Edited by W.C.Chan and P.D.White,Oxford University Press,2000を参照されたい。さらに、または代替的に、化合物(またはその断片)は、全体または一部を組み換え法、すなわち、類似体をコードするDNA配列を含み、かつペプチドの発現を可能にする条件下で適切な栄養培地中でペプチドを発現することができる宿主細胞を培養することによって、生成され得る。これらのペプチドの発現に好適な宿主細胞の非限定的な例は、Escherichia coli、Saccharomyces cerevisiae、ならびに哺乳類BHKまたはCHO細胞株である。非コードアミノ酸を含む本発明のそれらの誘導体は、例えば、実験パートで記載されるように生成され得る。または、例えば、Hodgson et al:“The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids”,Chemical Society Reviews,vol.33,no.7(2004),p.422-430を参照されたい。
1.式I:
A-Z(式I)
{式中、Zが、GLP-1ポリペプチドを含み、
Aが、以下の式II:
Yが、遠位カルボン酸を有する親油性部分を含む)である]である}を含む化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
2.GLP-1ポリペプチドのN末端アミノ基が、アミド結合を介してAと連結される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
3.GLP-1ポリペプチドのN末端残基が、Hisである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
4.Zが、GLP-1類似体を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
5.Zが、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、最大3個のアミノ酸変化を有する、GLP-1類似体を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
6.Zが、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、最大2個のアミノ酸変化を有する、GLP-1類似体を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
7.Zが、GLP-1誘導体である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
8.Zが、セマグルチドである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
9.Yが、化学式12および化学式13から成る群から選択される部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
10.遠位カルボン酸を有する親油性部分が、化学式12および化学式13から成る群から選択される部分である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
11.Xが、置換基である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
12.Yが、置換基である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
13.Yが、長期化効果を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
14.Yが、長期化部分である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
15.Yが、化学式12および化学式13から成る群から選択される部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
16.Yが、化学式6および化学式7から成る群から選択される部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
17.Yが、以下の式IV:
A5-A4-A3-A2-A1-(式IV)
(式中、A1、A2、およびA3が、各々独立して、化学式6、化学式7、化学式8、化学式9、化学式10、および化学式11から成る群から選択されるか、または存在せず、
A4が、化学式6および化学式7から成る群から選択され、
A5が、化学式12および化学式13から成る群から選択される)である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
18.残基A5、A4、A3、A2、A1が、アミド結合を介して相互連結される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
19.化合物が、化学物質14、化学物質15、化学物質16、化学物質17、化学物質18、化学物質19、化学物質20、化学物質21、化学物質22、化学物質23、化学物質24、化学物質25、化学物質26、および化学物質27から成る群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
20.化学物質14、化学物質15、化学物質16、化学物質17、化学物質18、化学物質19、化学物質20、化学物質21、化学物質22、化学物質23、化学物質24、化学物質25、化学物質26、および化学物質27から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
21.化学物質14である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
22.化学物質15である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
23.化学物質16である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
24.化学物質17である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
25.化学物質18である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
26.化学物質19である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
27.化学物質20である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
28.化学物質21である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
29.化学物質22である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
30.化学物質23である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
31.化学物質24である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
32.化学物質25である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
33.化学物質26である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
34.化学物質27である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
35.化合物が、プロドラッグであり、Zが、親薬剤であり、プロドラッグが、変換半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
36.変換半減期が、37℃、pH7.2で測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
37.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
38.変換半減期が、37℃、pH7.2~7.4で測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
39.変換半減期が、インビトロで、37℃、pH7.2~7.4で測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
40.変換半減期が、変換半減期を測定するための一般的な方法に記載されるように測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
41.変換半減期が、週1回の経口投与に好適である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
42.変換半減期が、5~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
43.変換半減期が、7~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
44.変換半減期が、8~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
45.変換半減期が、9~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
46.変換半減期が、37℃、pH7.2で測定され、変換半減期が、5~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
47.変換半減期が、37℃、pH7.2で測定され、変換半減期が、7~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
48.変換半減期が、37℃、pH7.2で測定され、変換半減期が、8~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
49.変換半減期が、37℃、pH7.2で測定され、変換半減期が、9~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
50.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定され、変換半減期が、5~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
51.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定され、変換半減期が、7~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
52.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定され、変換半減期が、8~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
53.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定され、変換半減期が、9~21日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
54.変換半減期が、プロドラッグから薬剤への変換半減期である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
55.化合物が、観察された終末相半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
56.観察された終末相半減期が、週1回の経口投薬に好適である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
57.観察された終末相半減期が、ミニブタで決定された場合、100時間超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
58.観察された終末相半減期が、ミニブタで決定された場合、140時間超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
59.観察された終末相半減期が、ミニブタで決定された場合、250時間未満である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
60.観察された終末相半減期が、ミニブタで決定された場合、180時間未満である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
61.観察された終末相半減期が、ミニブタで決定された場合、100~250時間である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
62.観察された終末相半減期が、ミニブタで決定された場合、140~180時間である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
63.化合物が、経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
64.化合物が、高い経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
65.化合物が、セマグルチドと同様の経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
66.化合物が、セマグルチドのバイオアベイラビリティに劣らない経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
67.化合物が、少なくともセマグルチドと同程度に高い経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
68.経口バイオアベイラビリティが、週1回の経口投与に好適である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
69.化合物が、プロドラッグである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
70.セマグルチドが、
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
72.医薬として使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
73.(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)の治療に使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
74.医薬として使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。
75.(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)の治療に使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。
76.(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)を治療するための方法であって、薬学的に適切な量の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することによる、方法。
77.先行する実施形態のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
78.医薬組成物であって、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み、(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)から成る群から選択される疾患の治療のための、医薬組成物。
79.医薬の製造における、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物の使用であって、(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)から成る群から選択される疾患を治療するための、使用。
1.式I:
A-Z(式I)
{式中、Zが、GLP-1ポリペプチドを含み、
Aが、以下の式II:
Yが、遠位カルボン酸を有する親油性部分を含む)である]である}を含む化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
2.GLP-1ポリペプチドのN末端アミノ基が、アミド結合を介してAと連結される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
3.GLP-1ポリペプチドのN末端残基が、Hisである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
4.GLP-1ポリペプチドが、GLP-1類似体である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
5.GLP-1ポリペプチドが、GLP-1類似体であり、GLP-1類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、最大3個のアミノ酸変化を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
6.GLP-1ポリペプチドが、GLP-1類似体であり、GLP-1類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、最大2個のアミノ酸変化を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
7.Zが、GLP-1誘導体である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
8.Zが、セマグルチドである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
9.Yが、化学式12および化学式13から成る群から選択される部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
10.遠位カルボン酸を有する親油性部分が、化学式12および化学式13から成る群から選択される部分である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
11.Xが、置換基である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
12.Xが、長期化効果を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
13.Yが、置換基である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
14.Yが、長期化部分である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
15.Yが、化学式12および化学式13から成る群から選択される部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
16.Yが、化学式6および化学式7から成る群から選択される部分を含む、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
17.Yが、以下の式IV:
A5-A4-A3-A2-A1-(式IV)
(式中、A1、A2、およびA3が、各々独立して、化学式6、化学式7、化学式8、化学式9、化学式10、および化学式11から成る群から選択されるか、または存在せず、
A4が、化学式6および化学式7から成る群から選択され、
A5が、化学式12および化学式13から成る群から選択される)である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
18.残基A5、A4、A3、A2、A1が、アミド結合を介して相互連結される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
19.化合物が、化学物質14、化学物質15、化学物質16、化学物質17、化学物質18、化学物質19、化学物質20、化学物質21、化学物質22、化学物質23、化学物質24、化学物質25、化学物質26、化学物質27、化学物質28、化学物質29、化学物質30、化学物質31、化学物質32、化学物質33、および化学物質34から成る群から選択される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
20.化学物質14、化学物質15、化学物質16、化学物質17、化学物質18、化学物質19、化学物質20、化学物質21、化学物質22、化学物質23、化学物質24、化学物質25、化学物質26、化学物質27、化学物質28、化学物質29、化学物質30、化学物質31、化学物質32、化学物質33、および化学物質34から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
21.化学物質14である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
22.化学物質15である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
23.化学物質16である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
24.化学物質17である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
25.化学物質18である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
26.化学物質19である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
27.化学物質20である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
28.化学物質21である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
29.化学物質22である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
30.化学物質23である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
31.化学物質24である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
32.化学物質25である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
33.化学物質26である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
34.化学物質27である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
35.化学物質28である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
36.化学物質29である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
37.化学物質30である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
38.化学物質31である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
39.化学物質32である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
40.化学物質33である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
41.化学物質34である化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
42.化合物が、プロドラッグであり、Zが、親薬剤である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
43.化合物が、プロドラッグであり、Aが、DKP部分である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
44.化合物が、プロドラッグであり、Zが、親薬剤であり、Aが、DKP部分である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
45.化合物が、プロドラッグであり、Aが、置換基を有するジペプチドである、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
46.化合物が、変換半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
47.化合物が、週1回の投薬に好適な変換半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
48.化合物が、長い変換半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
49.変換半減期が、インビトロで、37℃、pH7.4で測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
50.変換半減期が、変換半減期を測定するための一般的な方法に記載されるように測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
51.変換半減期が、少なくとも3.0日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
52.変換半減期が、少なくとも3.5日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
53.変換半減期が、少なくとも4日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
54.変換半減期が、少なくとも3.0~21.0日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
55.変換半減期が、少なくとも3.0~14.0日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
56.変換半減期が、少なくとも3.5~14.0日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
57.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定され、変換半減期が、3.5~14日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
58.変換半減期が、37℃、pH7.4で測定され、変換半減期が、4~14日である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
59.変換半減期が、プロドラッグから薬剤への変換半減期である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
60.親薬剤が、プロドラッグの投与時に観察された終末相半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
61.親薬剤が、プロドラッグの投与時に週1回の投与に好適な観察された終末相半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
62.親薬剤が、プロドラッグの投与時に観察された長い終末相半減期を有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
63.観察された終末相半減期が、プロドラッグの投与時に、ヒトにおける週1回の経口投与に好適である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
64.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、80時間超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
65.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、90時間超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
66.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、99時間超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
67.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、180時間未満である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
68.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、80~150時間である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
69.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、90~150時間である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
70.ミニブタにおけるプロドラッグの投与時に決定された、親薬剤の観察された終末相半減期が、99~120時間である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
71.化合物が、経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
72.化合物が、高い経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
73.化合物が、セマグルチドと同様の経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
74.化合物が、セマグルチドのバイオアベイラビリティに劣らない経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
75.化合物が、少なくともセマグルチドと同程度に高い経口バイオアベイラビリティを有する、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
76.経口バイオアベイラビリティが、ヒトにおける週1回の経口投与に好適である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
77.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬で決定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
78.経口バイオアベイラビリティが、3mgの化合物、300mgのナトリウムN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリレート(SNAC)、および7.7mgのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤の投与時にビーグル犬で決定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
79.経口バイオアベイラビリティが、Cmax/用量[kg/L]として測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
80.経口バイオアベイラビリティが、AUC/用量[kg*時間/L]として測定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
81.経口バイオアベイラビリティが、経口バイオアベイラビリティを測定するための一般的な方法に記載されるように決定される、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
82.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬においてCmax/用量[kg/L]として測定され、Cmax/用量[kg/L]が、0.10超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
83.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬においてCmax/用量[kg/L]として測定され、Cmax/用量[kg/L]が、0.15超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
84.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬においてCmax/用量[kg/L]として測定され、Cmax/用量[kg/L]が、0.20超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
85.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬においてAUC/用量[kg*時間/L]として測定され、AUC/用量[kg*時間/L]が、2.0超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
86.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬においてAUC/用量[kg*時間/L]として測定され、AUC/用量[kg*時間/L]が、5.0超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
87.経口バイオアベイラビリティが、ビーグル犬においてAUC/用量[kg*時間/L]として測定され、AUC/用量[kg*時間/L]が、10.0超である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
88.セマグルチドが、
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)である、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
90.化学物質14、化学物質15、化学物質16、化学物質17、化学物質18、化学物質19、化学物質20、化学物質21、化学物質22、化学物質23、化学物質24、化学物質25、化学物質26、化学物質27、化学物質28、化学物質29、化学物質30、化学物質31、化学物質32、化学物質33、および化学物質34から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミドと、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
91.医薬として使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
92.(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)の治療に使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物。
93.医薬として使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。
94.(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)の治療に使用するための、先行する実施形態のいずれかに記載の医薬組成物。
95.(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)を治療するための方法であって、薬学的に適切な量の先行する実施形態のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することによる、方法。
96.先行する実施形態のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
97.医薬組成物であって、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み、(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)から成る群から選択される疾患の治療のための、医薬組成物。
98.医薬の製造における、先行する実施形態のいずれかに記載の化合物の使用であって、(i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)から成る群から選択される疾患を治療するための、使用。
配列番号3のアミノ酸配列を含む。
一態様では、本発明の誘導体は、本明細書の実施例に記載されているように調製することができる。一態様では、本発明の誘導体は、当技術分野で公知であるように調製することができ、すなわち、ペプチドの調製は、古典的なペプチド合成、例えば、BocもしくはFmoc化学または他の十分に確立された技術を使用する固相ペプチド合成によって生成することができ、例えば、Greene and Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,1999、Florencio Zaragoza Dorwald,“Organic Synthesis on solid Phase”,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000、および“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”,Edited by W.C.Chan and P.D.White,Oxford University Press,2000を参照されたい。
オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステルの合成を、WO2010/102886(27~28頁)に記載されるように行った。それに応じて、C14、C16、およびC20二酸の対応するモノ-tert-ブチルエステルを調製した。10-(4-tert-ブトキシカルボニルフェノキシ)デカン酸および11-(4-tert-ブトキシカルボニルフェノキシ)ウンデカン酸の合成を、WO2011/080103(131頁)の9-(4-tert-ブトキシカルボニルフェノキシ)ウンデカン酸について記載されるように行った。
ペプチドの調製を、Protein Technologiesからのプレリュード固相ペプチドシンセサイザ(Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer)またはシンフォニX(Symphony X)でFmoc系化学を使用するSPPSで行った。方法で使用したFmoc保護アミノ酸は、以下の標準的に推奨されるものである:例えばAnaspec、Bachem、Iris Biotech、またはNovabioChemから供給される、Fmoc-Ala-OH、Boc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、およびFmoc-Lys(Mtt)-OH。
ペプチドをTFA/TIPS/H2O/DTT(95:2:2:1)で2時間切断した後、溶液を冷ジエチルエーテルに排出し、遠心分離した。エーテルをデカントし、ペプチドをエーテルで2回洗浄した。
粗ペプチドをMQ水中の50%酢酸に溶解し、C18シリカゲルを含むカラムでの逆相分取HPLC(Waters Delta Prep 4000)によって精製した。溶出は、0.1%TFAを含むMQ水でMeCNの勾配を増加させて実施した。関連する画分をUPLCを使用して分析した。純粋な標的ペプチドを含む画分をプールした。得られた溶液を分析し(UPLC、LCMS)、ペプチド誘導体をCAD特異的HPLC検出器(Vanquish Thermo-FischerHPLC-CAD)を使用して定量した。生成物をガラスバイアルに分注した。バイアルをミリ細孔グラスファイバー前置フィルタでキャップした。凍結乾燥により、誘導体のトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1556.15、M/4=1167.36、M/5=934.09
実測質量 M/3=1556.06、M/4=1167.30、M/5=934.04
Gly-Nα-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブチル-Gly-セマグルチド
計算質量:M/3=1574.84、M/4=1181.38、M/5=945.30
実測質量:M/3 1575.05、M/4=1181.54、M/5=945.43
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1565.49、M/4=1174.37、M/5=939.67
実測質量:M/3=1565.71、M/4=1174.53、M/5=939.83
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1546.81、M/4=1160.36、M/5=928.49
実測質量:M/3=1546.83、M/4=1160.37、M/5=928.49
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1563.47、M/4=1172.86、M/5=938.49
実測質量:M/3=1563.48、M/4=1172.85、M/5=938.48
Gly-Nα-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1652.86、M/4=1239.90、M/5=992.12
実測質量:M/3=1652.89、M/4=1239.91、M/5=992.13
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1642.18、M/4=1231.88、M/5=985.71
実測質量:M/3=1642.20、M/4=1231.89、M/5=985.72
Gly-Nα-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1565.49、M/4=1174.37、M/5=939.70
実測質量:M/3=1565.76、M/4=1174.57、M/5=939.87
Gly-Nα-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1642.18、M/4=1231.88、M/5=985.71
実測質量:M/3=1642.19、M/4=1231.89、M/5=985.71
Gly-Nα-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(2S)-4-カルボキシ-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1598.85、M/4=1199.39、M/5=959.71
実測質量:M/3=1598.87、M/4=1199.40、M/5=959.72
Gly-Nα-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1585.16、M/4=1189.12、M/5=951.50
実測質量:M/3=1585.17、M/4=1189.11、M/5=951.49
Gly-Nα-2-[[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1575.16、M/4=1181.63、M/5=945.50
実測質量:M/3=1575.18、M/4=1181.63、M/5=945.50
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1568.14、M/4=1176.35、M/5=941.28
実測質量:M/3=1568.16、M/4=1176.36、M/5=941.29
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1574.84、M/4=1181.39、M/5=945.31
実測質量:M/3=1574.85、M/4=1181.38、M/5=945.30
Gly-Na-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1608.51、M/4=1206.63、M/5=965.50
実測質量:M/3=1608.57、M/4=1206.67、M/5=965.53
Gly-Na-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1595.46、M/4=1196.85
実測質量:M/3=1595.23、M/4=1196.90
Gly-Na-2-[[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1584.50、M/4=1188.62、M/5=951.10
実測質量:M/3=1584.57、M/4=1188.66、M/5=951.12
Gly-Na-2-[[(4S)-4-カルボキシ-2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1566.44、M/4=1175.08
実測質量:M/3=1566.13、M/4=1174.86
Gly-Na-3-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]プロピル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1560.82、M/4=1170.87、M/5=936.89
実測質量:M/3=1560.89、M/4=1170.91、M/5=937.12
Gly-Na-5-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ペンチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1570.16、M/4=1177.87、M/5=942.50
実測質量:M/3=1570.25、M/4=1177.93、M/5=942.53
Gly-Na-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキシル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1574.84、M/4=1181.38、M/5=945.30
実測質量:M/3=1574.92、M/4=1181.43、M/5=945.34
Arg-Nα-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブチル-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1598.52、M/4=1199.14、M/5=959.51
実測質量:M/3=1598.80、M/4=1199.36、M/5=959.69
Gly-Na-2-(アミノエチル)-Gly-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1423.73、M/4=1068.05、M/5=854.64
実測質量:M/3=1423.79、M/4=1068.09、M/5=854.67
Nε-オクタデカノイル-DLys-Sar-セマグルチド
LCMS
計算質量:M/3=1526.50、M/4=1145.13、M/5=916.30
実測質量:M/3=1526.76、M/4=1145.32、M/5=916.46
本発明のプロドラッグのプロドラッグから薬剤への変換半減期を調査するためにアッセイを行った。変換半減期を、37℃でのインキュベーション時にpH7.4で、インビトロで調査した。
本発明の化合物のプロドラッグから薬剤への変換半減期を、変換半減期を測定するための一般的な方法に記載されるように測定した。結果を表2に提示した。本発明の全ての化合物は、3.6日以上の変換半減期を有した。本発明の化合物は、驚くほど高い変換半減期と関連した。
アッセイを、その遊離形態で投与された薬剤の終末相半減期を調査するか、またはプロドラッグとして投与された薬剤(すなわち、親薬剤)の観察された終末相半減期を調査するために実施した。終末相半減期をミニブタで調査した。
終末相半減期および/または観測された終末相半減期を、終末相半減期を測定するための一般的な方法に記載されるように測定した。遊離形態で投与されたセマグルチドの終末相半減期は、ミニブタで69時間であった。本発明の4つの化合物および参照化合物の観察された終末相半減期を表3に示す。本発明の化合物の観察された(放出されたセマグルチドの)終末相半減期は、少なくとも100時間であった。本発明の化合物は、驚くほど高い観察された終末相半減期と関連付けられ、これは、本明細書で主張されるプロドラッグ技術の概念の証明を構成する。
このアッセイは、化合物の経口バイオアベイラビリティを測定するために実施した。アッセイは、関連する薬物動態パラメータおよび血漿濃度曲線によって記載されるように、ビーグル犬における経口投与後の試験化合物の曝露を決定した。
経口バイオアベイラビリティは、経口バイオアベイラビリティを測定するための一般的な方法に記載されるように決定した。本発明の4つの化合物および参照化合物の関連する薬物動態パラメータを表4に示す。本発明の化合物は、驚くほど高いCmax/用量と関連した。本発明の4つの化合物および参照化合物の用量正規化された血漿濃度(対時間)プロファイルを図1に示す。本発明の化合物は、用量正規化された血漿濃度プロファイルによって決定されるとき、驚くほど高い曝露と関連した。本発明の化合物は、驚くほど高い経口バイオアベイラビリティと関連した。
Claims (15)
- 式I:
A-Z(式I)
{式中、Zが、GLP-1ポリペプチドを含み、
Aが、以下の式II:
Yが、遠位カルボン酸を有する親油性部分を含む)である]である}
を含む化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。 - 前記GLP-1ポリペプチドのN末端アミノ基が、アミド結合を介してAに連結している、請求項1に記載の化合物。
- 前記GLP-1ポリペプチドのN末端残基が、Hisである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記GLP-1ポリペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号1)と比較して、最大2個のアミノ酸変化を有する、GLP-1類似体である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、セマグルチドである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記遠位カルボン酸を有する親油性部分が、以下の化学式12および化学式13:
化学式 12
化学式 13
から成る群から選択される部分である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。 - Yが、以下の化学式6および化学式7:
化学式 6
- Yが、以下の式IV:
A5-A4-A3-A2-A1-(式IV)
(式中、A1、A2、およびA3が、各々独立して、以下の化学式6、化学式7、化学式8、化学式9、化学式10、および化学式11から成る群から選択されるか、または存在せず、
化学式 8
A5が、化学式12および化学式13から成る群から選択される)である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記残基A5、A4、A3、A2、A1が、アミド結合を介して相互連結されている、請求項8に記載の化合物。
- 前記化合物が、プロドラッグであり、Zが、親薬剤であり、37℃およびpH7.4で、インビトロで決定された前記プロドラッグから薬剤への変換半減期が、少なくとも3.0日である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、プロドラッグであり、Zが、親薬剤であり、ミニブタにおける前記プロドラッグの投与時に決定された、前記親薬剤の観察された終末相半減期が、80時間超である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 化学物質14、化学物質15、化学物質16、化学物質17、化学物質18、化学物質19、化学物質20、化学物質21、化学物質22、化学物質23、化学物質24、化学物質25、化学物質26、化学物質27、化学物質28、化学物質29、化学物質30、化学物質31、化学物質32、化学物質33、および化学物質34から成る群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはアミド。
- 医薬として使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- (i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)の治療に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- (i)糖尿病、(ii)肥満、(iii)非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、(iv)心血管疾患、(v)神経変性疾患、(vi)慢性腎臓疾患(CKD)、(vii)糖尿病性腎臓疾患(DKD)、(viii)末梢動脈疾患(PAD)、および/または(ix)心不全(HF)を治療するための方法であって、薬学的に適切な量の請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することによる、方法。
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