TW202218684A

TW202218684A - 前藥及其用途

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Publication number: TW202218684A
Application number: TW110141344A
Authority: TW
Inventors: 賈斯佩Ｆ勞; 黎恩娜特利克; 巴威什普里姆吉; 賽西利米雅喬根森
Original assignee: 丹麥商諾佛儂迪克股份有限公司
Priority date: 2020-11-06
Filing date: 2021-11-05
Publication date: 2022-05-16
Also published as: JP2023534770A; JP7484018B2; WO2022096636A1; CL2023001126A1; AU2021374823A1; MX2023004672A; IL302159A; EP4240420A1; PE20240630A1; KR20230104118A; CO2023005973A2

Abstract

本發明係關於DKP系前藥。本發明亦關於DKP系前藥的用途。

Description

前藥及其用途

本發明關於DKP系前藥以及其治療用途。序列表

本發明係與電子形式之序列表一起提交。序列表之全部內容特此以引用之方式併入。

前藥技術可使用於產生對於特定用藥頻率具有合適特性的化合物。二酮哌嗪(DKP)系前藥之前已被敘述(例如，於Arnab De、Richard D. DiMarchi，生理條件下醯胺系前藥的可行性研究， International Journal of Peptide Research and Therapeutics，2008，第14卷，3，第255–262頁)。此技術係基於化學轉化，其中在活性藥物被釋放時由二個胺基酸所組成之部分環化以形成六員環。

依WO2010/071807敘述揭示升糖素超級家族肽的前藥調配物，其中該肽已藉由經由醯胺鍵鏈結的二肽的鏈結予以修飾。

依WO2010/080605敘述揭示經醯胺鍵鏈結至已知醫藥劑的非酵素性自裂解二肽單元。

依WO2011/163012敘述揭示升糖素超級家族肽的前藥調配物，其中該肽已藉由經由醯胺鍵鏈結的二肽的鏈結予以修飾。

依WO2013/127779敘述揭示葡萄糖依賴性促胰島素胜肽的酯前藥。

依WO2014/152460敘述揭示具有半衰期顯著延長的肽系前藥。

依WO2016/049174敘述揭示胰島素及胰島素類似物的前藥調配物，其中該胰島素肽已藉由二肽前藥單元的醯胺鍵鏈結予以修飾。

依WO2011/089216敘述揭示用於脂族含胺藥物的二肽系前藥。

GLP-1受體促效劑廣泛用於治療慢性疾病。目前，必須每日投予可利用的口服GLP-1受體促效劑藥物。每天給藥頻率少於一次的治療方案可導致改善的患者便利性及患者醫囑性，且因此發展適合每日給藥頻率少於一次的口服GLP-1受體促效劑將構成對現有治療方案的重大改進。前藥技術可用於最佳化藥物的特性，該方式使其適合於特定的給藥方案，例如用於每週給藥一次。本發明關於具有所期望特性的前藥，例如，用於每週一次口服用藥。

於第一態樣中，本發明關於包括式I的化合物：A – Z；其中Z包括GLP-1多肽，且其中A為式II：

(式II)；其中X為式III：

其中p = 1-5(式III)；其中Y包括具有遠端羧酸的親脂性部分；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

於第二態樣中，本發明關於本發明之前藥使用作為藥物。在一功能態樣中，本發明提供具有適合於每週給藥一次之轉化半衰期的前藥。再者或替代地，在另一個功能態樣中，本發明提供具有適合於每週給藥一次之可觀測的終末半衰期的前藥。再者或替代地，在另一個功能態樣中，本發明提供具有驚人的高口服生物有效性的前藥。本發明亦可解決從例示性實施例的揭示中顯而易見的進一步問題。

下文中，希臘字母可藉由其等的符號或相應的書寫名稱予以表示，例如：α= alpha；β = beta；ε= epsilon；γ = gamma；ω = omega；等等。再者，希臘字母贡可藉由「u」表示，例如,於贡l=ul，或於贡M=uM。化學式或化學圖中的符號*指稱附接至相鄰部分的點。下文中，除非另行指明，呈現為單數形式的術語也包含多數的情況，例如當意指「化合物」，其應被理解為此涵括落入該化合物的寬廣定義內的所有獨立變體。

本發明關於具有所期望特性的前藥，例如，用於每週一次口服用藥。於第一態樣中，本發明關於包括式I的前藥：A – Z，其中Z為原型藥，一旦前藥轉化，該原型藥由A釋放。於第二態樣中，本發明關於本發明之前藥使用作為藥物。一般定義

術語「化合物」在本文中用於指分子實體，且「化合物」因此除針對各化合物或化合物群組所定義之最小元件外，可具有不同結構元件。術語「化合物」係與術語「構成」交換使用。術語「化合物」可用於描述本發明的前藥。本發明的化合物可指稱為「化合物」，且術語「化合物」亦意欲涵蓋其醫藥學上相關之形式，亦即本發明係關於如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

術語「多肽」或「多肽序列」，在本文中用於指其包括經醯胺(或肽)鍵互相鏈結的二個或更多個胺基酸之化合物。術語多肽係與術語「肽」及術語「蛋白質」可交換使用。

術語「類似物」在本文中通常用於指多肽，當與參考胺基酸序列相比時，其序列具有一個或多個胺基酸變化。該胺基酸變化可包含胺基酸加成、胺基酸刪除、及/或胺基酸取代。胺基酸取代、刪除、及/或加成也可指稱為「突變」。在特定實施例中，類似物「包括」特定變化。在其他特定實施例中，類似物「由」特定變化「所組成」或「具有」特定變化。當術語「包含」或「包括」於類似物中使用於相關於胺基酸變化時，應理解當相較於參考序列，該類似物可具有進一步的胺基酸變化。當術語「由所組成」或「具有」於類似物中使用於相關於胺基酸變化時，應理解當與參考序列相比時，該特定的胺基酸突變為該類似物中僅有的胺基酸變化。

術語「衍生物」通常指化學修飾多肽，其中一個或多個取代基係共價鏈結至該多肽的胺基酸序列，例如，經Lys的ε胺基位置的鍵。在一實施例中，本發明化合物包括衍生物，其已被修飾使得具有延長特定的一個或多個取代基共價鏈結至該多肽的胺基酸序列。

術語「序列同一性」用於本文指二個胺基酸序列(例如，多肽)於比對中在相同位置具有相同殘基的程度。此也可僅指稱為「同一性」。序列同一性係簡便地表現為百分比，亦即，若二個序列之間100個比對位置的85個胺基酸相同，則同一性程度為85%。對於本發明的目的，二個胺基酸序列之間的序列同一性係藉由使用簡單的手寫及目視予以決定；及/或標準蛋白質或肽比對程式，如「比對」係基於Needleman-Wunsch演算法。該演算法係敘述於Needleman，S.B.及Wunsch，C.D.，(1970)，分子生物學期刊，48: 443-453，以及Myers及W. Miller於"線性空間中的最佳比對" CABIOS (生物科學中的計算機應用) (1988) 4:11-17中之比對程式。對於比對，可使用內建評分矩陣BLOSUM62及內建同一性矩陣，以及對於空隙的第一個殘基的罰分可設為-12，或較佳地設為-10，以及對於空隙中額外的殘基的罰分-2，或較佳地設為-0。胺基酸

術語「胺基酸」用於本文指任何胺基酸，亦即蛋白質原性胺基酸及非蛋白質原性胺基酸二者。術語「蛋白質原性胺基酸」用於本文指人類中由遺傳性密碼所編碼的20個標準胺基酸。術語「非蛋白質原性胺基酸」用於本文指其不符合作為蛋白質原性胺基酸的任何胺基酸。通常，胺基酸殘基，例如，用於本文的多肽序列的上下文中，可藉由其全名、其單字母密碼，及/或其三字母代碼予以識別。這三種方式是完全等效並且可互換使用。下文中，未敘明其光學異構體的本發明肽之各胺基酸，應理解為是指L-異構體(除非另行指明)。 GLP-1多肽

術語「GLP-1多肽」用於本文指其能結合至GLP-1受體及/或活化GLP-1受體的多肽。換言之，GLP-1多肽為其具有GLP-1活性的多肽。換言之，GLP-1多肽為GLP-1受體促效劑。GLP-1多肽可結合及/或活化其他類型的受體，即只要多肽結合及/或活化GLP-1受體就有資格作為GLP-1多肽，無論其可能與任何其它受體相互作用有關。除了負責GLP-1受體相互作用的胺基酸殘基，GLP-1多肽可包含另外不參與GLP-1受體相互作用的胺基酸殘基。

術語「GLP-1受體促效劑」用於本文指其能結合至GLP-1受體及/或活化GLP-1受體的化合物。GLP-1受體促效劑據說具有「GLP-1活性」。GLP-1受體促效劑可為基於分子支架的任何類型，例如，小分子、多肽及抗體或其任何組合。GLP-1受體促效劑可包括其能活化GLP-1受體的一個或多個部分。

術語「GLP-1類似物」用於本文指人類升糖素肽-1(GLP-1(7-37))的類似物(或變異體)。人GLP-1(7-37)胺基酸序列係包含於序列表SEQ ID NO:1。GLP-1類似物的胺基酸序列相較於GLP-1(7-37)具有一個或多個胺基酸變化。該胺基酸變化可包含胺基酸加成、胺基酸刪除、及/或胺基酸取代。索馬魯肽的胺基酸序列是GLP-1類似物的非限制性實例。

術語「GLP-1衍生物」用於本文指經化學修飾的GLP-1多肽，其中一個或多個取代基已共價附接至GLP-1多肽。例如，GLP-1衍生物為與一個或多個取代基共價鏈結的GLP-1類似物。GLP-1衍生物的非限制性實例為索馬魯肽。

在一實施例中，本發明化合物包括GLP-1多肽。在一實施例中，GLP-1多肽為索馬魯肽的胺基酸序列。在一實施例中，本發明化合物包括GLP-1多肽，其中該GLP-1多肽為GLP-1類似物，且其中該GLP-1類似物相較於GLP-1(7-37)具有最多3個胺基酸變化(SEQ ID NO: 1)。在一實施例中，本發明化合物包括GLP-1多肽，其中該GLP-1多肽為GLP-1類似物，且其中該GLP-1類似物相較於GLP-1(7-37)具有最多2個胺基酸變化(SEQ ID NO: 1)。在一實施例中，本發明化合物包括GLP-1衍生物。在一實施例中，GLP-1多肽係索馬魯肽(semaglutide)。取代基

術語「取代基」，如用於本文，指共價附接至多肽的部分，例如，附接至GLP-1多肽或附接至GLP-1多肽的二肽延伸，例如存在於本發明化合物的二肽延伸，從而形成DKP部分之一部分。若取代基附接至多肽或二肽，則該多肽或二肽為稱為「經取代」。當取代基共價附接至多肽或附接至胺基酸殘基，該多肽或胺基酸殘基為「帶有」取代基。取代基可包括一系列獨立地定義的部分；該等部分可指稱為「取代基單元」。

取代基可為能與白蛋白形成非共價結合物，藉此促進化合物於血流中的循環，且因而具有延長化合物存在於血流中的時間的功效，因為該融合化合物及白蛋白的凝集物僅緩慢崩解以釋放該化合物的游離形式，因此，該取代基，作為整體，也可稱為「白蛋白結合部分」，且該取代基可稱為具有「延長功效」。取代基可包括特別相關用於白蛋白結合的部分且藉此延長，該部分可指稱為「延長子」或「延長部分」。取代基可以為具有遠端羧酸的親脂性部分。

取代基可包括延長部分及附接至多肽的點之間的部分，該部分可指稱為「鏈結子」。鏈結子可包括數個「鏈結子單元」。鏈結子單元是可選的，以使其改善分子的整體特性，例如使其改善口服生物有效性、轉化半衰期或延長功效，從而改善口服投予該化合物後的整體暴露輪廓。

使用於敘述延長部分及鏈結子的命名法係與所屬技術領域通常的一樣，例如*-CO-*指羰基、-CH2-指亞甲基、及-COOH指羧酸。取代基單元的非限制性實例係列於表 1。表 1 ：取代單元的非限制性實例

參照物	結構
化學式1
化學式2
化學式3
化學式4
化學式5
化學式6
化學式7
化學式8
化學式9
化學式10
化學式11
化學式12	其中n = 12、14、16或18
化學式13	其中m = 9或10

術語「親脂性部分」用於本文指包括總碳原子數多於6且少於30的脂族及/或環狀烴部分的部分，優選為碳原子數多於6且少於20。本文在親脂性部分上下文中使用的術語「遠端羧酸」指附接至相對於親脂性部分與相鄰部分的附著點的親脂性部分最遠端（末端）點的羧酸，例如在本發明化合物中，具有遠端羧酸的親脂性部分(例如化學式12及化學式13)為延長部分，且羧酸附接至相對於親脂性部分與相鄰鏈結子單元的附著點的親脂性部分最遠端（末端）點，(例如化學式6、化學式7)。具有遠端羧酸的親脂性部分之非限制性實例為化學式12與化學式13。

在一實施例中，本發明化合物包括GLP-1取代基。在一實施例中，該取代基包括具有遠端羧酸的親脂性部分。在一實施例中，具有遠端羧酸的親脂性部分係選自由以下所組成之群組：化學式12與化學式13。在一實施例中，取代基包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式6及化學式7。在一實施例中，取代基包括為式IV的部分：A ₅-A ₄-A ₃-A ₂-A ₁- (式IV)；其中A ₁、A ₂及A ₃每一者係個別地選自由以下所組成之群組：化學式6、化學式7、化學式8、化學式9、化學式10、及化學式11、或不存在；其中A ₄係選自以下所組成之群組：化學式6及化學式；其中A ₅係選自以下所組成之群組：化學式12及化學式13。在一實施例中，殘基A ₅、A ₄、A ₃、A ₂、A ₁是經醯胺鍵互相鏈結。前藥

術語「前藥」用於本文指於活體內藉由酵素性或非酵素性化學過程進行化學轉化的化合物而導致原型藥的釋放。術語「原型藥」用於本文指當前藥轉化時由前藥釋放的藥學上活性化合物。術語「轉化」用於本文於前藥之上下文中指其中前藥以酵素性或非酵素性方式轉化而造成原型藥釋放的過程。轉化發生的速率可定量為「轉化半衰期」。「轉化半衰期」為前藥濃度減低至一半作為轉化結果所需要的時間長。「轉化半衰期」也可稱為如「前藥至藥物轉化半衰期」或如「前藥至原型藥轉化半衰期」。

完整的前藥沒有顯著發揮預期的藥理活性，例如，其不展現所期望的藥理活性，使其不符合預期的治療方案。與前藥之所期望的處理相關之藥學活性係衍生自原性藥在其被釋放時。當原型藥由前藥被釋放時係稱為呈其「游離形式」。前藥可在端二肽系醯胺延伸的分子內環化後達成所期望的轉化，從而該延伸係由原型藥裂解，造成原型藥呈其游離形式釋放。如此之分子內環化在生理環境下可發生為酵素非依賴性過程，例如，經二酮哌嗪類(DKP)形成。於其為經DKP形成所轉化的前藥中，其中原型藥為在轉化時尤其釋放的部分，稱為「DKP部分」。本發明的前藥可在DKP部分的二肽部分及原型藥的脂族胺基團之間具有臨時的醯胺鏈結。轉化半衰期可受到DKP部分的結構本質所影響。例如，所期望的轉化半衰期可藉由使用此申請中所例示的DKP部分的二肽獲得。轉化半衰期可受到DKP部分所鏈結之原型藥的脂族胺基酸的結構本質所影響。例如，所期望的轉化半衰期可藉由使用此申請中所例示的原型藥的N-端胺基酸殘基獲得。DKP部分可為附接至原型藥的二肽系延伸。DKP部分可包括二肽以外的進一步結構單元，例如，共價附接至二肽的取代基。DKP部分可為失活或可與藥理活性相關。本發明之前藥的轉化主要以非酵素性方式發生。在本發明一態樣中，本發明前藥包括DKP部分。

用於包含DKP部分及作為原型藥之索馬魯肽之本發明化合物的命名學實例係提供如下述：Gly-N ^α-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁基-Gly-索馬魯肽。

在此化合物中，DKP部分包括經醯胺鍵互相鏈結的第一Gly殘基與第二Gly殘基。部分「4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁基」係共價鏈結至第二Gly殘基的氮原子。第二Gly殘基的羧基基團係經醯胺鍵共價地鏈結至索馬魯肽胺基酸序列的N-端胺基基團。化合物的全結構係描述於下：

在一實施例中，本發明為化合物為前藥或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明前藥為式I：A – Z。在本發明的一實施例中，Z為原型藥。在本發明的一實施例中，A為DKP部分。在本發明的一實施例中，Z包括GLP-1多肽。在本發明的一實施例中，A為式II：

(式II)；以及X為式III：

其中p = 1-5(式III)；

在本發明的一實施例中，Y包括具有遠端羧酸的親脂性部分。在本發明的一實施例中，GLP-1多肽的N-端胺基團係經醯胺鍵鏈結至A。在本發明的一實施例中，GLP-1多肽的N-端殘基為His。在本發明的一實施例中，GLP-1多肽為GLP-1類似物。在本發明的一實施例中，GLP-1類似物相較於GLP-1(7-37)具有最多3個胺基酸變化(SEQ ID NO: 1)。在本發明的一實施例中，GLP-1類似物相較於GLP-1(7-37)具有最多2個胺基酸變化(SEQ ID NO: 1)。在本發明的一實施例中，Z為GLP-1衍生物。在本發明的一實施例中，Z為索馬魯肽。在本發明的一實施例中，X為取代基。在本發明的一實施例中，X具有延長功效。在本發明的一實施例中，Y為取代基。在本發明的一實施例中，Y具有延長功效。

在一實施例中，本發明化合物係選自由以下所組成之群組：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33及化學式34，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式14，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式15，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式16，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式17，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式18，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式19，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式20，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式21，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式22，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式23，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式24，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式25，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式26，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式27，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式28，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式29，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式30，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式31，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式32，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式33，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一實施例中，本發明化合物為化學式34，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。索馬魯肽(Semaglutide)

索馬魯肽為GLP-1衍生物。相較於人GLP-1(7-37)，索馬魯肽於位置8具有Aib及於位置34具有Arg，以及於位置26之共價附接至Lys側鏈的取代基。索馬魯肽的胺基酸序列係包含在序列表中且可於本文被敘述為「[Aib8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽」。索馬魯肽的胺基酸序列為GLP-1多肽。索馬魯肽的胺基酸序列為與人GLP-1(7-37)相比具有二個胺基酸變化的GLP-1類似物。索馬魯肽的胺基酸序列係包括含於序列表中如：SEQ ID NO: 2。

索馬魯肽的化學名稱為N-ε ²⁶-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)。

索馬魯肽具有以下結構：

索馬魯肽的開發係敘述於Lau等人："每週一次胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 類似物索馬魯肽的發現"，醫藥化學期刊，卷58，編號18(2015)，第 7370-7380頁。索馬魯肽作為Ozempic®及Rybelsus®銷售，用以治療2型糖尿病，以及Wegovy®用以治療慢性體重管理。索馬魯肽可使用所屬領域中具有通常知識者習知的方法製備，如敘述於WO2006/097537者。

索馬魯肽於人具有約一週的端半衰期。索馬魯肽為Ozempic®的活性藥，其為用於成年2型糖尿病的可注射處方藥，與膳食及運動一起可改善血糖。Ozempic®的用藥頻率為每週一次。索馬魯肽也是Rybelsus®的活性藥，其為用於成年2型糖尿病的口服處方藥，與膳食及運動一起可改善血糖。一天以錠劑口服給藥Rybelsus®一次。每週口服一次的治療方案而不是每日一次口服用藥可導致改善的患者便利性及患者醫囑性。索馬魯肽的特性對於每週一次口服用藥不是最佳的。若將其以合適的前藥投予，一旦其被身體吸收則以合適的速率轉化為索馬魯肽，可使索馬魯肽被賦予與每週一次口服給藥相容。設計該索馬魯肽前藥將對可選的治療選項設立顯著的改善。在一實施例中，本發明之前藥的原型藥為索馬魯肽。功能特性

藥理活性化合物的治療用途可能受到不合適的藥代動力學特性阻礙，例如由於藥代動力學特性不適合在投予化合物後達到期望的暴露。前藥技術可用於改善藥代動力學特性，例如使其適合於每週口服給藥一次。前藥投予後原型藥的暴露量依賴於前藥至藥物的轉化半衰期，且由此獲得之適合的轉化半衰期可附予化合物適合於特定給藥方案(例如每週投予一次)。前藥投予後原型藥的暴露量依賴於原型藥之所觀測到的終末半衰期，且由此獲得之適合的終末半衰期可附予化合物適合於特定給藥方案(例如每週投予一次)。口服前藥的適用性依賴於其在胃腸道吸收後達到體循環的能力，且由此獲得之適合的口服生物有效性可附予化合物適合於口服投予(例如每週口服投予一次)。

根據第一功能態樣，本發明化合物具有所期望的轉化半衰期，例如適合於向人類每週投予一次。根據第二功能態樣，本發明化合物與原型藥期望之所觀測到的終末半衰期有關，例如適合於向人類每週投予一次。根據第三功能態樣，本發明化合物具有期望的口服生物有效性，例如適合於向人類口服投予。轉化半衰期

前藥轉化成為藥物的發生速率可藉由轉化半衰期予以量化。術語「轉化半衰期」用於本文指前藥藉由轉化減低至一半的濃度所需要的時間。當在pH 7.4及37°C下測定時，打算於人體每週口服給藥一次的前藥之所期望轉化半衰期可能為3.0-21日。

前藥可在端二肽系醯胺延伸的分子內環化後達成所期望的轉化，從而該延伸係由原型藥裂解，造成原型藥呈其游離形式釋放。如此之分子內環化在生理環境下可發生為酵素非依賴性過程，例如，經二酮哌嗪類(DKP)形成。經DKP形成的轉化的前藥中，轉化後原型藥從中釋放出來的部分係指稱為DKP部分。轉化半衰期尤其依賴於DKP部分的本質，且因而轉化半衰期可經改善(例如，使其適合於每週口服投予一次)，例如，藉由DKP部分的分子設計方式，使前藥的特性適合於某些給藥方案(例如，對於每週口服投予一次)。

轉化半衰期可在活體外測定，例如於pH 7.4及37°C下培育。前藥至藥物之轉化半衰期可如敘述於用於測定轉化半衰期的一般方法予以測定。在一實施例中本發明化合物為前藥。在本發明一實施例中，當於活體外在pH 7.4及37°C下，前藥具有前藥至原型藥轉化半衰期至少3.0日，優選為至少3.5日。在本發明一實施例中，當於活體外在pH 7.4及37°C下測定時，前藥具有前藥至原型藥轉化半衰期3.0-21日，優選為3.5-21日，且最優選為3.5-14日。所觀測到的終末半衰期

許多藥物顯示雙相血漿配置曲線，其最初遵循陡坡，以及隨後遵循淺坡。淺坡後的階段可稱為「終末階段」。術語「終末‐半衰期」用於本文指在終末階段將化合物的血漿濃度降低至一半所需的時間。當以其游離形式投予時，藥物的終末半衰期與藥物作為前藥投予時不同，因為當作為前藥投予時，於體內轉化前藥時發生以其游離形式連續釋放藥物。因此，前藥起著倉庫的作用，藥物從中緩慢釋放。當作為前藥投予時，原型藥的終末半衰期也可稱為「所觀測到的終末半衰期」。應理解，如果在前藥的上下文中使用術語「所觀測到的終末半衰期」時，其指在前藥轉化時釋放的原型藥的所觀測到的終末半衰期。

當在迷你豬中測定時，適合於人類中以每週一次口服投予之所觀測到的終末半衰期可為＞80小時，或優選為＞90小時，或最優選為＞99小時。當在迷你豬中測定時，適合於人類中以每週一次口服投予之所觀測到的終末半衰期可為＜250小時，或優選可為＜180小時。當在迷你豬中測定時，適合於人類中以每週一次口服投予之所觀測到的終末半衰期範圍可為90-250小時，或優選範圍可為99-180小時。

所觀測到的終末半衰期可於迷你豬中測定。所觀測到的終末半衰期可如敘述於用於測定終末半衰期的一般方法予以測定。在本發明一實施例中，本發明前藥所觀測到的終末半衰期當在迷你豬中測定時為＞80小時。在本發明一實施例中，本發明前藥所觀測到的終末半衰期當在迷你豬中測定時為＞90小時。在本發明一實施例中，本發明前藥所觀測到的終末半衰期當在迷你豬中測定時為＞99小時。在本發明一實施例中，本發明前藥所觀測到的終末半衰期當在迷你豬中測定時為＜180小時。在本發明一實施例中，本發明前藥所觀測到的終末半衰期當在迷你豬中測定時為90-150小時。在本發明一實施例中，本發明前藥所觀測到的終末半衰期當在迷你豬中測定時為99-120小時。口服生物有效性

用藥理活性化合物口服治療可能會受到低生物有效性阻礙。術語「生物有效性」指投予後化合物達到體循環的能力，且其可量化為在投予時達到體循環之化合物劑量的分數程度。用於口服投予之藥物具有高口服吸收度(即口服投予後腸胃道之高吸收度形式)是令人期望的，因為其可以減少達到藥物預期系統濃度所需劑量，從而例如減少錠劑尺寸與製造成本。

術語「口服生物有效性」用於本文指口服投予後化合物達到體循環的能力。口服生物有效性反映口服投予後化合物在胃腸道中被吸收的程度。換句話說，高口服生物有效性係與高口服吸收度相關。藥物的高口服生物有效性係與口服投予後之高藥物暴露相關。口服生物有效性可與吸收增強劑鈉N-(8-[2-羥基苯甲醯基]胺基)辛酸(SNAC)以共同製劑於比格犬中測定，如敘述於WO2019/149880。

口服生物有效性可如敘述於用於測定口服生物有效性的一般方法予以測定。在一實施例中，本發明化合物具有高口服生物有效性。在一實施例中，本發明化合物具有類似於索馬魯肽的口服生物有效性。在一實施例中，本發明化合物具有不亞於索馬魯肽的口服生物有效性。在一實施例中，本發明化合物具有與索馬魯肽至少一樣高的口服生物有效性。在一實施例中，本發明化合物具有口服生物有效性，其適合在人類中每週一次口服投予。在一實施例中，本發明化合物具有口服生物有效性，其於比格犬中測定並測量為Cmax/Dose [kg/L]。在一實施例中，本發明化合物具有口服生物有效性，其於比格犬中測定並測量為Cmax/Dose [kg/L]；其中Cmax/Dose [kg/L]為＞0.10，優選為＞0.15，且更優選為＞0.20。在一實施例中，本發明化合物具有口服生物有效性，其於比格犬中測定並測量為AUC/Dose [kg*hr/L]。在一實施例中，本發明化合物具有口服生物有效性，其於比格犬中測定並測量為AUC/Dose [kg*hr/L]；其中AUC/Dose [kg*hr/L]為＞2.0，優選為＞5.0，且更優選為＞10.0。 GLP-1活性

術語「GLP-1活性」用於本文指化合物活化GLP-1受體的能力。因此，GLP-1活性也可指為「GLP-1效力」。GLP-1活性可測定為活體外效力，亦即在功能性GLP-1受體檢測中的性能，更特別的是於表現經選殖的人GLP-1受體的細胞株中刺激cAMP形成的能力。GLP-1活性可表現為EC ₅₀值。化合物結合GLP-1受體的能力也可使用作為GLP-1活性的測定。此情況中，GLP-1活性可指稱為「GLP-1受體親和性」，及該活性可表現為IC ₅₀值。用於研究GLP-1活性的方法習知於所屬技術領域，及係例如敘述於WO2011/073328、WO2011/080102及WO2012/062803。醫藥適應症/醫學用途

本發明亦關於本發明之組成物使用作為藥物。術語「治療」用於本文指有此需要的任何人類個體的醫學治療。治療可以是預防性、防止性、減緩性、對症性及/或治癒性的。該治療的時間點及目的，根據個體的健康狀況，可能因個體而彼此改變。

在一實施例中，本發明化合物可使用於治療及/或預防(i)所有形式之糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。

在一實施例中，本發明關於治療(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)及(ix)之一者或多者的方法，包括對需要的患者投予本發明有效量的化合物，視情況與一個或多個額外的治療活性化合物組合。

在一實施例中，化合物係使用於治療及/或預防所有形式之糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY(年輕人成年型發症糖尿病)及妊娠糖尿病、或用於降低HbA1C為治療目標的疾病。在一實施例中，化合物係使用於治療心血管疾病，例如X症候群、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠狀心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性及/或慢性心衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟繞道及/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙及/或收縮期功能障礙；及/或降低血壓，例如降低收縮壓。在一實施例中，化合物係使用於治療血脂異常及/或下列一個或多個臨床結果為治療目標的疾病：降低總血清脂質；增加HDL；降低小而密的LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人之脂蛋白a (Lp(a))的血漿量級；抑制載脂蛋白A(apo(A))的生成。在一實施例中，化合物可使用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在一實施例中，本發明化合物係使用於治療及/或預防所有形式之HF，例如，低收縮分率心衰竭(HFrEF)、中度射出分率的心衰竭(HFmrEF)、及/或正常收縮分率的心衰竭(HFpEF)。

在一實施例中，本發明化合物係使用於治療肥胖症及/或下列一個或多個臨床結果為治療目標的飲食疾患：減少食物攝入、增加能量支出、減低體重、壓抑食慾、誘發飽足感。在一實施例中，化合物係使用於治療神經退化性疾患。

利用本發明化合物的治療也可與一個或多個額外藥理活性物質組合，例如選自心血管劑、抗糖尿病劑、及/或抗肥胖劑。該些藥理活性物質的實例為：正性肌力藥、β腎上腺素能受體阻斷劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、內皮素拮抗劑、腎抑制劑、利尿劑、醛固酮受體阻斷劑、內皮素受體阻斷劑、醛固酮合成酶抑制劑、CETP抑制劑、鬆弛素、PCSK9抑制劑、BNP及NEP抑制劑、GLP-1類似物、胰島素、磺脲類、雙胍類、格列奈類、葡萄糖苷酶抑制劑、升糖素拮抗劑、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑。利用本發明化合物的治療也可與心臟手術組合。醫藥組成物

本發明也關於包括本發明化合物之醫藥組成物(也稱為醫藥製劑)。在一實施例中，包括化合物之醫藥組成物包括至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

包括化合物或其醫藥上可接受之鹽、醯胺或酯，以及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組成物可如所屬技術領域習知的方式製備。

術語「賦形劑」廣泛地指活性治療成分以外的任何組分。賦形劑可為惰性物質、非活性物質、及/或非醫藥活性物質。賦形劑可用於各種目的，例如作為載劑、媒劑、稀釋劑、錠劑助劑及/或改良活性物質之投予、及/或吸收。具有各種賦形劑的醫藥活性成分的製劑習知於所屬技術領域，參見例如雷明頓: 《藥學科學與實施》(Remington: The Science and Practice of Pharmacy) (例如，第19版(1995年)以及任何後續版本)。醫藥組成物之額外的、視需要的成分包含，例如，濕化劑、乳化劑、抗氧化劑、增量劑、金屬離子、油性媒劑、蛋白質。賦形劑的非限制性實例為：溶劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、張力調節劑、螯合劑、界面活性劑、及安定劑。

包括化合物之醫藥組成物可為數種劑量形式，例如溶液、懸浮液、錠劑、及膠囊。包括化合物之醫藥組成物可在數個部位投予至有需要的患者，例如在局部部位，如皮膚或黏膜部位；在繞道吸收的部位，如在動脈、靜脈或心臟；以及在涉及吸收的部位，如皮膚、皮下、肌肉、口腔或腹部。投予劑量可含有自0.1 ug/kg至100 mg/kg之本發明化合物。

在一較佳實施例中，本發明包括化合物之醫藥組成物係使用於如該化合物所適用之相同醫藥適應症。製造過程

本發明化合物(或其片段)，可藉由典型的肽合成而製備，例如使用t-Boc或Fmoc化學的固相肽合成以及其他已完善建立的技術，參見例如Greene及Wuts，“有機合成中的保護基團”，John Wiley & Sons，1999、Florencio Zaragoza Dörwald，“固相有機合成”，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000以及“Fmoc 固相肽合成”，W.C. Chan及P.D. White編輯，Oxford University Press，2000。再者或替代地，化合物(或其片段)可全部或部分藉由重組方法來製備，即，藉由在合適的營養培養基中在允許肽表現的條件下培養含有編碼該類似物且能夠表現該肽的DNA序列的宿主細胞。適用於表現這些肽之宿主細胞的非限制性實例為：大腸桿菌、釀酒酵母菌以及哺乳動物BHK或CHO細胞株。包含有非編碼胺基酸之本發明之該等衍生物，例如可如敘述於實驗部分予以製備。或參見例如Hodgson等人："合成含有非天然胺基酸的肽及蛋白質"，Chemical Society Reviews，第33卷，第7冊(2004)，第 422-430頁。

製備本發明衍生物之方法的具體實例係包含於實驗部分。實施例名單 1. 一種包括式I的化合物： A – Z (式I) 其中Z包括GLP-1多肽；其中A為式II：

(式II)；其中X為式III：

其中p = 1或3(式III)；其中Y包括具有遠端羧酸的親脂性部分；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 2. 根據任何前述實施例的化合物，其中該GLP-1多肽的N-端胺基團係經醯胺鍵鏈結至A。 3. 根據任何前述實施例的化合物，其中該GLP-1多肽的N-端殘基為His。 4. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z包括GLP-1類似物。 5. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z包括GLP-1類似物，相較於GLP-1(7-37)其具有最多3個胺基酸變化(SEQ ID NO: 1)。 6. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z包括GLP-1類似物，相較於GLP-1(7-37)其具有最多2個胺基酸變化(SEQ ID NO: 1)。 7. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z為GLP-1衍生物。 8. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z為索馬魯肽。 9. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式12及化學式13。 10. 根據任何前述實施例的化合物，其中該具有遠端羧酸的親脂性部分為選自由以下所組成之群組：化學式12及化學式13。 11. 根據任何前述實施例的化合物，其中X為取代基。 12. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y為取代基。 13. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y具有延長功效。 14. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y為延長部分。 15. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式12及化學式13。 16. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式6及化學式7。 17. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y為式IV： A ₅-A ₄-A ₃-A ₂-A ₁- (式IV)；其中A ₁、A ₂及A ₃每一者係個別地選自由以下所組成之群組：化學式6、化學式7、化學式8、化學式9、化學式10，及化學式11，或不存在；其中A ₄係選自以下所組成之群組：化學式6及化學式7；其中A ₅係選自以下所組成之群組：化學式12及化學式13。 18. 根據任何前述實施例的化合物，其中殘基A ₅、A ₄、A ₃、A ₂、A ₁是是經醯胺鍵互相鏈結。 19. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物係選自以下所組成之群組：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26及化學式27。 20. 一種選自由以下所組成之群組的化合物：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26及化學式27，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。 21. 一種化合物，其中該化合物為化學式14；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 22. 一種化合物，其中該化合物為化學式15；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 23. 一種化合物，其中該化合物為化學式16；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 24. 一種化合物，其中該化合物為化學式17；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 25. 一種化合物，其中該化合物為化學式18；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 26. 一種化合物，其中該化合物為化學式19；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 27. 一種化合物，其中該化合物為化學式20；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 28. 一種化合物，其中該化合物為化學式21；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 29. 一種化合物，其中該化合物為化學式22；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 30. 一種化合物，其中該化合物為化學式23；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 31. 一種化合物，其中該化合物為化學式24；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 32. 一種化合物，其中該化合物為化學式25；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 33. 一種化合物，其中該化合物為化學式26；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 34. 一種化合物，其中該化合物為化學式27；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 35. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物為前藥，其中Z為原型藥，且其中前藥具有轉化半衰期。 36. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2測定。 37. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.4測定。 38. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2-7.4測定。 39. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2-7.4在 活體外測定。 40. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係如敘述於用於測定轉化半衰期的一般方法來測定。 41. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係適合於每週一次口服投予。 42. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為5-21日。 43. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為7-21日。 44. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為8-21日。 45. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為9-21日。 46. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2測定，其中轉化半衰期為5-21日。 47. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2測定，其中轉化半衰期為7-21日。 48. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2測定，其中轉化半衰期為8-21日。 49. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.2測定，其中轉化半衰期為9-21日。 50. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.4測定，其中轉化半衰期為5-21日。 51. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.4測定，其中轉化半衰期為7-21日。 52. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.4測定，其中轉化半衰期為8-21日。 53. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期於37°C及pH 7.4下測定，其中轉化半衰期為9-21日。 54. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為前藥至藥物的轉化半衰期。 55. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有可觀測的終末半衰期。 56. 根據任何前述實施例的化合物，其中可觀測的終末半衰期適合於每週一次口服投予。 57. 根據任何前述實施例的化合物，其中當在迷你豬中測定時可觀測的終末半衰期為＞100小時。 58. 根據任何前述實施例的化合物，其中當在迷你豬中測定時可觀測的終末半衰期為＞140小時。 59. 根據任何前述實施例的化合物，其中當在迷你豬中測定時可觀測的終末半衰期為＜250小時。 60. 根據任何前述實施例的化合物，其中當在迷你豬中測定時可觀測的終末半衰期為＜180小時。 61. 根據任何前述實施例的化合物，其中當在迷你豬中測定時可觀測的終末半衰期為100-250小時。 62. 根據任何前述實施例的化合物，其中當在迷你豬中測定時可觀測的終末半衰期為140-180小時。 63. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有口服生物有效性。 64. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有高口服生物有效性。 65. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有類似於索馬魯肽的口服生物有效性。 66. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有不亞於索馬魯肽的口服生物有效性。 67. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有與索馬魯肽至少一樣高的口服生物有效性。 68. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性適合於每週一次口服投予。 69. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物為前藥。 70. 根據任何前述實施例的化合物，其中索馬魯肽為 N-ε ²⁶-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)。

71. 一種醫藥組成物，其包括根據任何前述實施例的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 72. 根據任何前述實施例的化合物，用於使用作為藥物。 73. 根據任何前述實施例的化合物，用於治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。 74. 根據任何前述實施例的醫藥組成物，用於使用作為藥物。 75. 根據任何前述實施例的醫藥組成物，用於治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。 76. 一種用以治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)的方法，藉由對有需要的個體投予醫療相當量之根據任何前述實施例的化合物。 77. 一種醫藥組成物，其包括根據任何前述實施例的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 78. 一種醫藥組成物，其包括根據任何前述實施例的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，用於治療選自由以下所組成之群組的疾病：(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。 79. 根據任何前述實施例的化合物用於製備治療選自由以下所組成之群組的疾病的藥品的用途：(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。進一步的實施例的名單 1. 一種包括式I的化合物： A – Z (式I) 其中Z包括GLP-1多肽；其中A為式II：

(式II)；其中X為式III：

其中p = 1-5(式III)；其中Y包括具有遠端羧酸的親脂性部分；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 2. 根據任何前述實施例的化合物，其中GLP-1多肽的N-端胺基團係經醯胺鍵鏈結至A。 3. 根據任何前述實施例的化合物，其中GLP-1多肽的N-端殘基為His。 4. 根據任何前述實施例的化合物，其中GLP-1多肽為GLP-1類似物。 5. 根據任何前述實施例的化合物，其中GLP-1多肽為GLP-1類似物，當相較於GLP-1(7-37)( SEQ ID NO: 1)時GLP-1類似物具有最多3個胺基酸變化。 6. 根據任何前述實施例的化合物，其中GLP-1多肽為GLP-1類似物，當相較於GLP-1(7-37)( SEQ ID NO: 1)時GLP-1類似物具有最多2個胺基酸變化。 7. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z為GLP-1衍生物。 8. 根據任何前述實施例的化合物，其中Z為索馬魯肽。 9. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式12及化學式13。 10. 根據任何前述實施例的化合物，其中遠端羧酸的親脂性部分為選自由以下所組成之群組的部分：化學式12及化學式13。 11. 根據任何前述實施例的化合物，其中X為取代基。 12. 根據任何前述實施例的化合物，其中X具有延長功效。 13. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y為取代基。 14. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y為延長部分。 15. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式12及化學式13。 16. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式6及化學式7。 17. 根據任何前述實施例的化合物，其中Y為式IV： A ₅-A ₄-A ₃-A ₂-A ₁- (式IV)；其中A ₁、A ₂及A ₃每一者係個別地選自由以下所組成之群組：化學式6、化學式7、化學式8、化學式9、化學式10，及化學式11，或不存在；其中A ₄係選自以下所組成之群組：化學式6及化學式7；其中A ₅係選自以下所組成之群組：化學式12及化學式13。 18. 根據任何前述實施例的化合物，其中殘基A ₅、A ₄、A ₃、A ₂、A ₁係經醯胺鍵互相鏈結。 19. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物係選自以下所組成之群組：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33及化學式34。 20. 一種選自由以下所組成之群組的化合物：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33及化學式34，或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。 21. 一種化合物，其中該化合物為化學式14；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 22. 一種化合物，其中該化合物為化學式15；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 23. 一種化合物，其中該化合物為化學式16；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 24. 一種化合物，其中該化合物為化學式17；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 25. 一種化合物，其中該化合物為化學式18；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 26. 一種化合物，其中該化合物為化學式19；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 27. 一種化合物，其中該化合物為化學式20；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 28. 一種化合物，其中該化合物為化學式21；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 29. 一種化合物，其中該化合物為化學式22；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 30. 一種化合物，其中該化合物為化學式23；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 31. 一種化合物，其中該化合物為化學式24；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 32. 一種化合物，其中該化合物為化學式25；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 33. 一種化合物，其中該化合物為化學式26；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 34. 一種化合物，其中該化合物為化學式27；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 35. 一種化合物，其中該化合物為化學式28；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 36. 一種化合物，其中該化合物為化學式29；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 37. 一種化合物，其中該化合物為化學式30；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 38. 一種化合物，其中該化合物為化學式31；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 39. 一種化合物，其中該化合物為化學式32；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 40. 一種化合物，其中該化合物為化學式33；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 41. 一種化合物，其中該化合物為化學式34；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。 42. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物為前藥及Z為原型藥。 43. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物為前藥及其中A為DKP部分。 44. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物為前藥，Z為原型藥，且A為DKP部分。 45. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物為前藥及具有取代基的A二肽。 46. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有轉化半衰期。 47. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有適合於每週投予一次的轉化半衰期。 48. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有長的轉化半衰期。 49. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係於37°C及pH 7.4在活體外測定。 50. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期係如敘述於用於測定轉化半衰期的一般方法來測定。 51. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為至少3.0日。 52. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為至少3.5日。 53. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為至少4日。 54. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為3.0-21.0日。 55. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為3.0-14.0日。 56. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為3.5-14.0日。 57. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期於37°C及pH 7.4下測定，其中轉化半衰期為3.5-14日。 58. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期於37°C及pH 7.4下測定，其中轉化半衰期為4-14日。 59. 根據任何前述實施例的化合物，其中轉化半衰期為前藥至藥物的轉化半衰期。 60. 根據任何前述實施例的化合物，其中原型藥在投予前藥時具有所觀測到的終末半衰期。 61. 根據任何前述實施例的化合物，其中原型藥在投予前藥時具有適合於每週給藥一次之所觀測到的終末半衰期。 62. 根據任何前述實施例的化合物，其中原型藥在投予前藥時具有長的所觀測到的終末半衰期。 63. 根據任何前述實施例的化合物，其中在投予前藥時所觀測到的終末半衰期適合於人類中每週口服給藥一次。 64. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為＞80小時。 65. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為＞90小時。 66. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為＞99小時。 67. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為＜180小時。 68. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為80-150小時。 69. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為90-150小時。 70. 根據任何前述實施例的化合物，其中在迷你豬中投予前藥時，測定原型藥所觀測到的終末半衰期為99-120小時。 71. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有口服生物有效性。 72. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有高口服生物有效性。 73. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有類似於索馬魯肽的口服生物有效性。 74. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有不亞於索馬魯肽的口服生物有效性。 75. 根據任何前述實施例的化合物，其中化合物具有與索馬魯肽至少一樣高的口服生物有效性。 76. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性適合於每週一次人體口服投予。 77. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測定。 78. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中投予包含有3 mg化合物、300 mg鈉N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(SNAC)以及7.7 mg硬脂酸鎂的錠劑之後測定。 79. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性測量為Cmax/劑量[kg/L]。 80. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性測量為AUC/劑量[kg*hr/L]。 81. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性係測量如敘述於用於測定口服生物有效性的一般方法。 82. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測量為Cmax/劑量[kg/L]；且其中Cmax/劑量[kg/L]為＞0.10。 83. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測量為Cmax/劑量[kg/L]；且其中Cmax/劑量[kg/L]為＞0.15。 84. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測量為Cmax/劑量[kg/L]；且其中Cmax/劑量[kg/L]為＞0.20。 85. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測量為AUC/劑量[kg*hr/L]；且其中AUC/劑量[kg*hr/L]為＞2.0。 86. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測量為AUC/劑量[kg*hr/L]；且其中AUC/劑量[kg*hr/L]為＞5.0。 87. 根據任何前述實施例的化合物，其中口服生物有效性於比格犬中測量為AUC/劑量[kg*hr/L]；且其中AUC/劑量[kg*hr/L]為＞10.0。 88. 根據任何前述實施例的化合物，其中索馬魯肽為 N-ε ²⁶-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)

。 89. 一種醫藥組成物，其包括根據任何前述實施例的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 90. 一種醫藥組成物，其包括選自由以下所組成之群組的化合物：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33，及化學式34，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺；以及至少一種醫藥學上可接受的賦形劑。 91. 根據任何前述實施例的化合物，用於使用作為藥物。 92. 根據任何前述實施例的化合物，用於治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。 93. 根據任何前述實施例的醫藥組成物，用於使用作為藥物。 94. 根據任何前述實施例的醫藥組成物，用於治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。 95. 一種用以治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)的方法，藉由對有需要的個體投予醫療相當量之根據任何前述實施例的化合物。 96. 一種醫藥組成物，其包括根據任何前述實施例的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 97. 一種醫藥組成物，其包括根據任何前述實施例的化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，用於治療選自由以下所組成之群組的疾病：(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。 98. 根據任何前述實施例的化合物用於製備治療選自由以下所組成之群組的疾病的藥品的用途：(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。實例

實驗部分始於縮寫列表，隨後是關於化合物製備之一般方法的部分，以及用於測量與暴露輪廓相關特性之方法的部分。許多具體實例已包含於每個部分中以說明本發明。所有實例化合物係根據本文所述一般方法製備。示例性化合物包括胺基酸序列： SEQ ID NO: 3 縮寫 Aib： α-胺基異丁酸 Boc：第三丁氧基羰基 CAD：帶電氣溶膠偵測器三甲吡啶： 2,4,6-三甲基吡啶 DCM：二氯甲烷 DIC：二異丙基碳化二亞胺 DKP：二酮哌嗪類 DMF：二甲基甲醯胺 D-PBS 杜氏磷酸鹽緩衝液 EDTA：乙二胺四乙酸 Fmoc： 9-茀基甲氧基羰基 Abg(N3) N-(4-叠氮丁基)-甘胺酸 ADO： 8-胺基-3,6-二氧雜辛酸 Aeg(N3) N-(2-叠氮乙基)-甘胺酸 HFIP： 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟異丙醇 HPLC：高效液相層析 LC：液相層析 LCMS：液相層析質譜 MeCN 乙腈 MQ： Milli-Q MS：質譜 Mtt： 4-甲基三苯甲基 OtBu：第三丁氧基 Oxyma Pure®：氰基-羥基亞胺基-乙酸乙酯 Pbf： 2,2,4,6,7-五甲基二氫苯並呋喃-5-磺醯基 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 RP：逆相 RP-HPLC：逆相高效液相層析 Sar：肌胺酸 RT：室溫 SEC：尺寸排除層析 SNAC：鈉N-[8-(2-羥苯甲醯基)胺基]辛酸鹽 SPPS：固相肽合成 tBu：第三丁基 TCEP：三(2-羧基已基)膦 TFA：三氟乙酸 TIPS：三異丙基矽烷 Trt：三苯基甲基(三苯甲基) UPLC：超高效液相層析 UV：紫外光用於製備本發明化合物之一般方法

在一態樣中，本發明衍生物可如本文實例敘述予以製備。在一態樣中，本發明衍生物可如所屬技術領域習知方式製備，亦即肽之製備可藉由典型肽合成而產生，例如使用Boc或Fmoc化學或其他已完善建立的技術之固相肽合成，參見例如Greene及Wuts，“有機合成中的保護基團”，John Wiley & Sons、1999、Florencio Zaragoza Dörwald，“固相有機合成”，Wiley-VCH Verlag GmbH，2000，以及“Fmoc固相肽合成”，W.C. Chan及P.D. White編，Oxford University Press，2000。脂肪酸-及特殊胺基酸構建塊

如WO2010102886(第27–28頁)的敘述進行合成十八碳二酸單叔丁基酯。因此可製備C14、C16-及C20二酸的對應單第三丁基酯。如WO2011080103(第131頁)敘述之9-(4-三級-丁氧羰基苯基)十一酸進行合成10-(4-三級-丁氧羰基苯基)癸酸以及11-(4-三級-丁氧羰基苯基)十一酸。

Fmoc-Ado-OH、H-Aeg(Fmoc)-OH*HCl、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Glu-OtBu、Boc-Gly-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Aeg(N3)-OH、Fmoc-Abg(N3)-OH、3-疊氮異丙烷-1-胺、3-疊氮戊烷-1-胺以及3-疊氮己烷-1-胺從Novabiochem、Iris Biotech或Enamine獲得。

合成構建塊Boc-Gly-Aeg(Fmoc)-OH：

將Boc-Gly-OH (11.6 g, 66.0 mmol)溶解於DMF (300 mL)中之後添加 N,N,N′,N′-四甲基- O-( N-琥珀醯亞胺)四氟硼酸鈾(TSTU，19.9 g，66.0 mmol)與 N, N-二異丙基乙基胺(DIPEA，35.0 mL，199 mmol)。將攪拌混合物30分鐘並在一部分引入H-Aeg(Fmoc)-OH*HCl (25.0 g，66.0 mmol)。攪拌該反應混合物3.5小時。在減壓環境下移除溶劑。殘留物用乙酸乙酯(600 mL)稀釋，再用水(1 x 500 mL)、10%檸檬酸水性溶液(1 x 500 mL)、10%碳酸氫鈉水性溶液(1 x 500 mL)以及鹽水(1 x 500 mL)清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾且在 真空中濃縮。殘留物通過快速柱色譜(Silicagel 60，0.040-0.063 mm；沖提液：二氯甲烷/甲醇 4:1)進行純化，以得到純Boc-Gly-Aeg(Fmoc)-OH黃色泡沫。產量：27.0 g (82%)。 ¹H NMR光譜(300 MHz，AcOD-d ₄ _，δ _H)：7.81 (d, J=7.5 Hz, 2 H)；7.65 (d, J=7.4 Hz, 2 H)；7.47-7.27 (m, 4 H)；4.57 (bs, 2 H)；4.32-3.96 (m, 5 H)；3.46 (bs, J=42.0 Hz, 4 H)；1.46 (s, 9 H)。計算的LC-MS m/z：498.2 (M+H) ⁺。所發現的LC-MS m/z：498.2 (M+H) ⁺。肽合成

肽之製備係使用Fmoc系化學於Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer或來自Protein Technologies的Symphony X以SPPS實施。使用於方法中的Fmoc-保護的胺基酸為推薦的標準品：Fmoc-Ala-OH、Boc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH及Fmoc-Lys(Mtt)-OH由例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或NovabioChem公司供應。

使用預負載Fmoc-保護的甘胺酸(Fmoc-Gly-Wang)的Wang樹脂。後續胺基酸係依照SPPS準則藉由Prelude或Symphony X肽合成儀於逐步程序中導入。

Fmoc-脫保護係利用20%哌啶於DMF 2 x 10分鐘而達成。N-端胺基酸的α-位置的取代基導入係使用標準Fmoc-保護胺基酸完成。肽偶合利用DIC/Oxyma Pure進行。首先對樹脂添加胺基酸/Oxyma Pure溶液(0.3 M/0.3 M於DMF中以莫耳過量3-4-倍)。然後，添加相同莫耳當量的DIC(3 M於DMF中)。偶合時間為1.5小時。於相同情況，增加偶合時間或重複偶合步驟以達到滿意的耦合程度。後續封端步驟係利用1M乙酐於DMF或DIPEA中施行。

在胺基乙基甘胺酸(Aeg)的一級胺基基團上引入取代基係使用Boc-Gly-Aeg(Fmoc)-OH達成。替代地，在胺基乙基甘胺酸(Aeg)或胺基丁基甘胺酸(Abg)的一級胺基基團上引入取代基係分別使用Fmoc-Aeg(N ₃)-OH或Fmoc-Abg(N ₃)-OH達成，之後是使用標準條件與Boc-Gly-OH進行Fmoc脫保護和耦合。在 DMF 中用 TCEP（3當量）還原疊氮保護基（2 小時），然後用 MQ 水MQ水/DMF (25:75)(1小時)還原。用DMF(6x)清洗樹脂。隨後，以標準條件在一級胺基基團上引入取代基。

引入胺基丙基甘胺酸、胺基戊基甘胺酸以及胺基己基甘胺酸係通過在DCM(10小時)中用溴乙酰酐(10 eq.)對肽基結合的索馬魯肽的α-胺進行溴乙醯化達成。用DMF(6x)排出和清洗後，分別在DMF(3小時)中用3-疊氮丙烷-1-胺、3-疊氮戊烷-1-胺或3-疊氮己烷-1-胺(10 eq.)以及DIPEA (20 eq.)處理樹脂。在使用標準條件與Boc-Gly-OH偶聯之前，用DMF(6x)清洗樹脂。

隨後在 DMF 中用 TCEP（3當量）還原疊氮保護基（2 小時），然後用 MQ 水MQ水/DMF (25:75)(1小時)還原。隨後，使用標準條件在一級胺基基團上引入取代基。

用於位置26的離胺酸ε-氮之取代基的導入係使用Fmoc-Lys(Mtt)-OH。Mtt組別通過HFIP/DCM/TIPS (75:22.5:2.5) (2 x 20 min)處理移除，隨後在取代基引入Lysε-氮之前以DCM與DMF清洗。一般裂解方法

用TFA/TIPS/H2O/DTT (95:2:2:1)將肽裂解2小時，然後將溶液排入冷乙醚並離心。傾析出乙醚，將肽用乙醚清洗兩次。用於衍生物之純化及定量的一般方法

粗製肽係溶解於50%乙酸於MQ水中且藉由逆相製備型HPLC(Waters Delta Prep 4000)於包括C18-矽膠的管柱純化。沖提係利用MeCN於包含0.1%TFA的MQ水中之增加的梯度進行。相關分液係利用UPLC分析。含有純的目標肽的分液予以匯集。分析所得溶液(UPLC，LCMS)及肽衍生物係使用CAD特異性HPLC偵測器(Vanquish Thermo-Fischer HPLC-CAD)定量。產物分注於至玻璃小管。小管利用Millipore玻璃纖維預過濾器加蓋。冷凍-乾燥得到的衍生物之三氟乙酸鹽呈白色固體。一般LCMS方法

系統	LC-系統：Waters Acquity UPLC H級管柱：Waters Acquity BEH、C-18、1.7µm, 2.1mm x 50mm 偵測器：Waters Xevo G2-XS QTof
偵測器設置	電離方法：ES 掃描範圍：50至4000 amu 操作模式：MS解析模式正/負：正模式伏特：毛細管3.00 kV 樣品錐：40 V 來源：80 V 溫度：來源150°C 去溶劑化：500°C 掃描時間：0.500 s 掃描中延遲：0.014 s
條件	線性梯度：5 %至95 % B 梯度運行時間：4.0分鐘總運行時間：7.0分鐘流速：0.4 mL/min 管柱溫度：40°C
沖提液	溶劑A：99.90 % MQ-水，0.1 %甲酸溶劑B： 99.90 %乙腈，0.1 %甲酸溶劑C：99.90 % MQ水 0.1% TFA 梯度：A 90-0%，B 5-95%，C 5%
結果	所發現的質量是化合物所發現的單同位素質量((M+z)/z)。所計算的質量是化合物所計算的單同位素質量(M+z)/z。

實例1 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式14 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1556.15；M/4 = 1167.36；M/5 = 934.09 所發現的質量M/3 = 1556.06；M/4 = 1167.30；M/5 = 934.04 實例2 Gly-N ^α-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁基-Gly-索馬魯肽

化學式15 所計算的質量：M/3 = 1574.84；M/4 = 1181.38；M/5 = 945.30 所發現的質量：M/3 1575.05；M/4 = 1181.54；M/5 = 945.43 實例3 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式16 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1565.49；M/4 = 1174.37；M/5 = 939.67 所發現的質量：M/3 = 1565.71；M/4 = 1174.53；M/5 = 939.83 實例4 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-(13-羧基十三烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式17 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1546.81；M/4 = 1160.36；M/5 = 928.49 所發現的質量：M/3 = 1546.83；M/4 = 1160.37；M/5 = 928.49 實例5 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯基)癸醯胺基]丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式18 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1563.47；M/4 = 1172.86；M/5 = 938.49 所發現的質量：M/3 = 1563.48；M/4 = 1172.85；M/5 = 938.48 實例6 Gly-N ^α-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式19 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1652.86；M/4 = 1239.90；M/5 = 992.12 所發現的質量：M/3 = 1652.89；M/4 = 1239.91；M/5 = 992.13 實例7 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式20 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1642.18；M/4 = 1231.88；M/5 = 985.71 所發現的質量：M/3 = 1642.20；M/4 = 1231.89；M/5 = 985.72 實例8 Gly-N ^α-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁基-Gly-索馬魯肽

化學式21 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1565.49；M/4 = 1174.37；M/5 = 939.70 所發現的質量：M/3 = 1565.76；M/4 = 1174.57；M/5 = 939.87 實例9 Gly-N ^α-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式22 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1642.18；M/4 = 1231.88；M/5 = 985.71 所發現的質量：M/3 = 1642.19；M/4 = 1231.89；M/5 = 985.71 實例10 Gly-N ^α-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[(2S)-4-羧基-2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式23 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1598.85；M/4 = 1199.39；M/5 = 959.71 所發現的質量：M/3 = 1598.87；M/4 = 1199.40；M/5 = 959.72 實例11 Gly-N ^α-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]-3-羥基丙醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式24 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1585.16；M/4 = 1189.12；M/5 = 951.50 所發現的質量：M/3 = 1585.17；M/4 = 1189.11；M/5 = 951.49 實例12 Gly-N ^α-2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式25 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1575.16；M/4 = 1181.63；M/5 = 945.50 所發現的質量：M/3 = 1575.18；M/4 = 1181.63；M/5 = 945.50 實例13 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯基)十一醇胺基]丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式26 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1568.14；M/4 = 1176.35；M/5 = 941.28 所發現的質量：M/3 = 1568.16；M/4 = 1176.36；M/5 = 941.29 實例14 Gly-N ^α-2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十一烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式27 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1574.84；M/4 = 1181.39；M/5 = 945.31 所發現的質量：M/3 = 1574.85；M/4 = 1181.38；M/5 = 945.30 實例15 Gly-N ^a-2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式28 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1608.51；M/4 = 1206.63；M/5 = 965.50 所發現的質量：M/3 = 1608.57；M/4 = 1206.67；M/5 = 965.53 實例16 Gly-N ^a-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]-3-羥基丙醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式29 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1595.46；M/4 = 1196.85 所發現的質量：M/3 = 1595.23；M/4 = 1196.90 實例17 Gly-N ^a-2-[[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式30 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1584.50；M/4 = 1188.62；M/5 = 951.10 所發現的質量：M/3 = 1584.57；M/4 = 1188.66；M/5 = 951.12 實例18 Gly-N ^a-2-[[(4S)-4-羧基-2-(17-羧基十七烷醯胺基)丁醯基]胺基]乙基-Gly-索馬魯肽

化學式31 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1566.44；M/4 = 1175.08 所發現的質量：M/3 = 1566.13；M/4 = 1174.86 實例19 Gly-N ^a-3-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]丙基-Gly-索馬魯肽

化學式32 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1560.82；M/4 = 1170.87；M/5 = 936.89 所發現的質量：M/3 = 1560.89；M/4 = 1170.91；M/5 = 937.12 實例20 Gly-N ^a-5-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]戊基-Gly-索馬魯肽

化學式33 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1570.16；M/4 = 1177.87；M/5 = 942.50 所發現的質量：M/3 = 1570.25；M/4 = 1177.93；M/5 = 942.53 實例21 Gly-N ^a-6-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]己基-Gly-索馬魯肽

化學式34 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1574.84；M/4 = 1181.38；M/5 = 945.30 所發現的質量：M/3 = 1574.92；M/4 = 1181.43；M/5 = 945.34 實例22–參考化合物 Arg-N ^α-4-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五烷醯胺基)丁醯基]胺基]丁基-Gly-索馬魯肽

化學式35 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1598.52；M/4 = 1199.14；M/5 = 959.51 所發現的質量：M/3 = 1598.80；M/4 = 1199.36；M/5 = 959.69 實例23–參考化合物 Gly-N ^a-2-(胺乙基)-Gly-索馬魯肽

化學式36 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1423.73；M/4 = 1068.05；M/5 = 854.64 所發現的質量：M/3 = 1423.79；M/4 = 1068.09；M/5 = 854.67 實例24–參考化合物 N ^ε-十八醯基-DLys-Sar-索馬魯肽

化學式37 LCMS 所計算的質量：M/3 = 1526.50；M/4 = 1145.13；M/5 = 916.30 所發現的質量：M/3 = 1526.76；M/4 = 1145.32；M/5 = 916.46 用於測定轉化半衰期的一般方法

進行該測定法以研究本發明前藥的前藥至藥物的轉化半衰期。該轉化半衰期係於pH 7.4在37°C下培育時在活體外調查。

肽儲存溶液係藉由將冷凍乾燥粉末溶解於PBS緩衝液中製備成目標200 µM。PBS緩衝液為沒有CaCl ₂與MgCl ₂的杜氏磷酸鹽緩衝液，gibco 14190-094調整至pH=7.4。用0.02 M HCl或0.02M NaOH將肽儲存溶液的pH調整至7.4。將樣本填充至帶有固定插入物的安捷倫HPLC小瓶中。將小瓶蓋上蓋子以防止蒸發。HPLC小瓶在37°C下培養，且在2週內的不同時間點撤除樣本，在-80°C下快速冷凍，以及在-20°C下貯存直至分析。

使用UPLC耦合到215 nm和MS(UPLC-UV-MS)的紫外線檢測進行樣本分析。將一個µl的樣本注射到帶有直接式進樣注射系統的Waters Acquity UPLC以及注射到Waters Acquity CSH C18管柱(1*150mm)上，顆粒大小為1.7 µm，並保持在55 ^oC下。使用二元溶劑管理器幫浦以流速100 µl/min遞送，其於水中含有0.1%甲酸作為溶劑A，以及於乙腈中含有0.1%甲酸作為溶劑B。從0至4分鐘使用15-32 % B，然後從4至54分鐘使用32-48 % B進行梯度洗脫。

通過MS確認前藥的同一性，且將215 nm的UV信號的主峰純度、面積%繪製為對時間的自然對數及斜率(k)係使用於計算第一階半衰期(T½) = T½ = Ln(2)/k。實例25

本發明化合物之前藥至藥物的轉化半衰期係如敘述於用於測定轉化半衰期的一般方法予以測定。結果係呈現於表2中。本發明所有化合物具有3.6日或更多的轉化半衰期。本發明或合物與驚人的高轉化半衰期相關。用於測定轉化半衰期的一般方法表 2 ：轉化半衰期

化合物	轉化半衰期 [ 日 ]	化合物	轉化半衰期 [ 日 ]
化學式14	4.4	化學式26	4.9
化學式15	4.2	化學式27	4.7
化學式16	4.7	化學式28	6.9
化學式17	4.4	化學式29	9.1
化學式18	4.8	化學式30	8.4
化學式19	3.7	化學式31	8.0
化學式20	5.6	化學式32	3.6
化學式21	3.9	化學式33	3.8
化學式22	7.2	化學式34	3.7
化學式23	5.5	化學式35	0.7
化學式24	6.7	化學式36	24.1
化學式25	6.1	化學式37	2.5

用於測定終末半衰期的一般方法

進行該測定法來研究以游離形式投予的藥物的終末半衰期或研究作為前藥投予的藥物(即原型藥)的所觀測到的終末半衰期。在迷你豬中調查終末半衰期。

三隻(3)哥廷根迷你豬(約25 kg)配備了兩個中心導管。一個導管用於靜脈給藥，例如10 nmol/kg (0.05 ml/kg)之測試化合物，其配製在適當的配方中，例如磷酸鹽、丙二醇以及聚山梨醇酯，pH 7.4，並用鹽水沖洗。給藥後，經由第二導管在預定時間點(0-3週)對血液取樣(0.8 ml)。將樣本離心並用0.2 ml血漿來進行生物分析。

生物分析如下進行：血漿樣本用蛋白質沉澱法粉碎並用渦流LCMS進行了分析。使用測試化合物從相關物種中外加空白血清來製備校準劑，通常在0.5至500 nM的範圍內。將校準劑、血漿空白組以及研究樣本用3體積的乙醇沉澱，之後在4°C下以6300 rpm離心30分鐘。在觀察到更高的背景干擾的基質中，進行乙腈比例1：1的第二沉澱。用包含有1%甲酸的水來稀釋上清液，比例為1:2 (或1:1)。使用Cyclone渦流柱(TurboFlow Cyclone 0.5 x 50 mm，Thermo Fischer Scientific)通過渦流LCMS在室溫下以及Aeris肽3.6 μm XB-C18分析柱(2.1 x 50 mm，菲羅門)在60°C下分析樣本。使用流動相A(由含有1%甲酸與5%甲醇/乙腈(50/50)的milli-Q水所組成)以及流動相B(由含有1%甲酸與5% milli-Q水的甲醇/乙腈(50/50)所組成)進行梯度洗脫。將QExactive Plus質譜儀用作偵測器在單離子監測模式下使用。使用線性校準曲線（權重1/x2）計算血漿樣本中的濃度。

評估測試化合物的血漿濃度(與時間對比)輪廓，且使用WinNonlin Phoenix 64（版本8.10，CERTARA）通過非房室分析(NCA)來估計標準藥代動力學參數。使用最合適模型優化R ²以估計終末半衰期及/或所觀測到的終末半衰期。建立模型以符合使用NMLE添加到Phoenix 64（版本8.10，CERTARA）的數據。實例26

終末半衰期及/或所觀測到的終末半衰期如敘述於用於測定終末半衰期之一般方法予以測定。以其游離形式投予的索馬魯肽在迷你豬中之終末半衰期為69小時。本發明四種化合物以及參考化合物之所觀測到的終末半衰期呈現於表 3。本發明化合物之所觀測到的終末半衰期(釋放的索馬魯肽)為至少100小時。本發明化合物與驚人的高所觀測到的終末半衰期相關，且這構成了本文聲稱的前藥技術概念的證明。表 3 ：在迷你豬中所觀測到的終末半衰期

化合物	所觀測到的終末半衰期 [ 小時 ]
測試1	100
測試2	101
測試3	105
測試4	109
化學式37	78

用於測定口服生物有效性的一般方法

進行該測定法是為了測定化合物的口服生物有效性。該測定法根據相關藥理動力學參數與血漿濃度曲線的描述來測定在比格犬口服投予後測試化合物的暴露。

製備用於口服投予的錠劑：包含有用於本文所述分析的測試化合物的錠劑為基於SNAC的速釋錠劑。測試化合物被噴霧乾燥為中性鈉鹽(pH 7 - 8)。乾式造粒係透過在Gerteis MINI-PACTOR上進行輥壓來進行。包含3 mg測試化合物、300 mg鈉N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸(SNAC)以及7.7 mg硬脂酸鎂的錠劑在Kilian Style One使用7.2x12 mm打孔機製造。

口服投予後的吸收測定：在研究開始時，使用八隻(8)雄性比格犬，其年齡1至5歲且體重約10-12 kg。犬隻分組飼養於圍欄中（12小時光照：12小時黑暗），並每天個別且限制性地飼餵一次Royal Canin中型成犬食物(中國分公司之Royal Canin產品，或丹麥之Brogaarden A/S)。當可能時，允許每日運動及團體社交。將這些犬隻用於進行重覆的藥代動力學研究，其在連續給藥之間有合適的清除期間。在開始第一次藥代動力學研究之前，給予適當的適應期。動物之所有處理、給藥及血液取樣係由經訓練之技術人員進行。在研究之前，使犬隻禁食過夜，並在給藥後禁食0至4小時。此外，在給予劑量前1小時直至給予劑量後4小時，犬隻被限制只能飲水，但除此之外在整個期間可隨意用水。

用以下方式投予含有測試化合物之錠劑：投予錠劑之前10分鐘，皮下給予犬隻大約3 nmol/kg的SEQ ID NO: 4。將錠劑放於犬隻之嘴後方以防止咀嚼。接著合上嘴，並透過注射器供予10 mL或50 mL自來水，以促進吞嚥錠劑。在預定時間點對血液取樣直至投藥後336小時以充分覆蓋前藥之完全血漿濃度-時間吸收曲線輪廓。對於各血液取樣時間點，將大約1.2 mL之全血收集在1.5 mL之塗佈有EDTA的管子中，且輕輕地轉動管子以允許樣本與EDTA混合。接著，將血液樣本保持在冰上直至離心(4分鐘，4°C，4000 rpm)。將血漿吸至乾冰上的细微管中，並保持在-20°C直至分析。血液樣本係視情況而定進行採集，例如前2小時從前腿頭靜脈中之venflon，接著在其餘時間點用注射器從頸靜脈（前幾滴允許從venflon排出，以避免來自樣本中venflon之肝素鹽水)。

生物分析如下進行：測試化合物的血漿濃度通過血漿蛋白沉澱法進行測定，並通過液相色譜-質譜法(LC-MS)進行分析。通過用分析物外加空白犬血清來製備校準劑，以達到通常範圍為2至200 nM的的最終濃度。通過添加3體積的乙醇，然後在4°C下以4000 rpm離心1小時，藉由蛋白質沉澱來製備校準劑、血漿空白組或研究樣本。將上清液注入LC-MS系統之前，用2體積的含1%甲酸的Milli-Q水稀釋上清液。所使用的系統是來自Thermo Scientific（Waltham，麻薩諸塞州，美國）的Transcend II接口模組SRD3200系統，其與來自Thermo Scientific的Orbitrap Exploris 240質譜儀耦合。LC配備了Cyclone柱(CH-953288，Thermo Scientific)作為一維捕集柱，且Poroshell 120 SB-C18 2.7 µm作為分析柱(2.1 x 50 mm從安捷倫，聖塔克拉拉，加利福尼亞州，美國）。裝載幫浦的流動相組成物如下：流動相A由95% milli-Q水、2.5%乙腈、2.5 %甲醇以及0.1%甲酸組成；流動相B由47.5%乙腈、47.5%甲醇、5% milli-Q水以及0.1%甲酸組成。將感興趣的分析物以30% B的渦輪流量柱負載至二維分析柱。使用流動相A(95% milli-Q水、2.5%乙腈、2.5 %甲醇及0.1%甲酸)以及流動相B(47.5%乙腈、47.5%甲醇、5% milli-Q水及0.1%甲酸)在洗脫幫浦上進行梯度洗脫，在0.25分鐘內從0%流動相B至70%流動相B，且在1.17分鐘內從70%流動相B至80%流動相B，然後在1.17分鐘內從80%流動相B至95%流動相B。Orbitrap Exploris 240在具有平行反應監測(PRM)掃描模式的正離子模式下運行。使用線性校準曲線（權重1/x2）計算血漿樣本中測試化合物的濃度以測定最大血漿濃度(Cmax)。分析物的品質控制樣本也包含在內。校準劑及品質控制樣本中的標稱濃度與計算濃度之間的偏差低於15%，且LLOQ樣本低於20%。使用WinNonlin Phoenix 64（版本8.10，CERTARA）通過非房室分析(NCA)評估測試化合物血漿濃度(與時間對比)輪廓並估計標準藥代動力學參數。結果報導為劑量標準化血漿濃度(與時間對比)輪廓以及劑量校正最大血漿濃度(Cmax/劑量)與曲線下劑量校正面積(AUC/劑量)。實例27

口服生物有效性係如敘述於用於測定口服生物有效性的一般方法予以測定。本發明四種化合物以及參考化合物的相關藥代動力學參數呈現於表 4。本發明化合物與驚人的高Cmax/劑量相關。本發明四種化合物以及參考化合物的劑量標準化血漿濃度(與時間對比)輪廓呈現於圖1。本發明化合物與劑量標準化血漿濃度輪廓測定的驚人的高暴露相關。本發明化合物與驚人的高口服生物有效性相關。用於測定口服生物有效性的一般方法表 4 ：比格犬口服給藥後的藥代動力學參數

化合物	Cmax/ 劑量 [kg/L]	AUC/ 劑量 *[kghr/L]**
測試1	0.21	12.1
測試2	0.30	15.9
測試3	0.39	19.5
測試4	0.49	22.1
化學式37	0.10	1.6

無。

[圖1]：在比格犬口服給藥後，測試化合物的劑量標準化血漿濃度(與時間對比)輪廓。

                         
          <![CDATA[<110>  諾佛．儂迪克股份有限公司（NOVO NORDISK A/S）]]>
          <![CDATA[<120>  前藥及其用途]]>
          <![CDATA[<130>  200093WO01]]>
          <![CDATA[<140>  TW 110141344]]>
          <![CDATA[<141>  2021-11-05]]>
          <![CDATA[<150>  EP20206198.2]]>
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          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>   多肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Modified G]]>
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          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  Aib]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Gly Xaa His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg 
                      20                  25                  30          
          Gly 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  29]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 
                      20                  25

Claims

一種包括式I的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺， A – Z (式I) 其中Z包括GLP-1多肽；其中A為式II：
(式II)；其中X為式III：
其中p = 1-5(式III)；其中Y包括具有遠端羧酸的親脂性部分。
如請求項1所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該GLP-1多肽的N-端胺基團係經醯胺鍵鏈結至A。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該GLP-1多肽的N-端殘基為His。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中GLP-1多肽為GLP-1類似物，當相較於GLP-1(7-37)( SEQ ID NO: 1)時其具有最多2個胺基酸變化。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中Z為索馬魯肽。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該具有遠端羧酸的親脂性部分為選自由以下部份所組成之群組：化學式12及化學式13：化學式12：
其中n = 12、14、16或18，化學式13：
其中m = 9或10。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中Y包括選自由以下所組成之群組的部分：化學式6及化學式7：化學式6：
, 化學式7：
。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中Y為式IV： A ₅-A ₄-A ₃-A ₂-A ₁- (式IV) 其中A ₁、A ₂及A ₃每一者係個別地選自由以下所組成之群組：化學式6、化學式7、化學式8、化學式9、化學式10，及化學式11，或不存在：化學式8：
化學式9：
化學式10：
化學式11：
; 其中A ₄係選自以下組成之群組：化學式6及化學式7；其中A ₅係選自由以下組成之群組：化學式12及化學式13。
如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該殘基A ₅、A ₄、A ₃ _、A ₂ _、A ₁是經醯胺鍵互相鏈結。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該化合物為前藥，及Z為原型藥，且其中於37°C及pH 7.4在活體外測定之該前藥至藥物的轉化半衰期為至少3.0日。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該化合物為前藥，及Z為原型藥，且其中於迷你豬中投予前藥時所測定之該原型藥所觀測到的終末半衰期大於80小時。
如請求項1或2所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其中該化合物係選自由以下組成之群組：化學式14、化學式15、化學式16、化學式17、化學式18、化學式19、化學式20、化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33及化學式34。
一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其是使用作為藥物。
一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺，其用於治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)。
一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺之用途，其係用於製造用以治療(i)糖尿病、(ii)肥胖症、(iii)非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(NASH)、(iv)心血管疾病、(v)神經退化性疾患、(vi)慢性腎臟疾病(CKD)、(vii)糖尿病腎病變(DKD)、(viii)週邊動脈疾病(PAD)及/或(ix)心臟衰竭(HF)的醫藥品。