KR20230104118A - Glp-1 전구약물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DKP-기반 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 DKP-기반 전구약물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 DKP-기반 전구약물 뿐만 아니라 이의 치료적 용도에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다.
특정 투여 빈도에 적합한 특성을 갖는 화합물을 생성하기 위해 전구약물 기술이 사용될 수 있다. 디케토피페라진(DKP) 기반 전구약물이 이전에 기술된 바 있다(예를 들어, Arnab De, Richard D. DiMarchi, Investigation of the Feasibility of an Amide-based Prodrug Under Physiological Conditions, International Journal of Peptide Research and Therapeutics, 2008, Vol 14, 3, pp 255-262). 이 기술은 활성 약물이 유리되는 6원 고리를 형성하기 위해 2개의 아미노산으로 구성된 모이어티를 고리화하는 화학적 전환에 기초한다.
WO2010/071807은 아미드 결합 연결을 통한 디펩티드의 연결에 의해 펩티드가 변형된 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드의 전구약물 제형을 개시하는 것으로 사료된다.
WO2010/080605는 아미드 결합을 통해 공지된 의료 제제에 연결된 비-효소적 자가 절단형 디펩티드 요소를 개시하는 것으로 사료된다.
WO2011/163012는 아미드 결합 결합을 통한 디펩티드의 결합에 의해 펩티드가 변형된 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드의 전구약물 제형을 개시하는 것으로 사료된다.
WO2013/127779는 인슐린트로픽 펩티드의 에스테르 전구약물을 개시하는 것으로 사료된다.
WO2014/152460은 유의하게 연장된 반감기를 갖는 펩티드 기반 전구약물을 개시하는 것으로 사료된다.
WO2016/049174는 인슐린 및 인슐린 유사체의 전구약물 제형을 개시하는 것으로 사료되며, 여기에서 인슐린 펩티드는 디펩티드 전구약물 요소의 아미드 결합 연결에 의해 변형된다.
WO2011/089216은 지방족 아민 함유 약물에 대한 디펩티드계 전구약물을 개시하는 것으로 사료된다.
GLP-1 수용체 작용제는 만성 질환의 치료에 광범위하게 사용된다. 현재 이용 가능한 경구 GLP-1 수용체 작용제 약물은 1일 1회 투여되어야만 한다. 1일 1회보다 더 적은 빈도로 투여하는 치료 요법은 환자의 편의성을 개선하고 환자의 순응도를 개선할 수 있으며, 결과적으로 1일 1회보다 더 적은 빈도로 투여하는 데 적합한 경구 GLP-1 수용체 작용제의 개발은 이용 가능한 치료 방법에 대한 상당한 개선을 이룰 것이다. 약물을 특정 투여 요법, 예를 들어, 주 1회 투여 요법에 적합하게 하는 방식으로 약물의 특성을 최적화하기 위해 전구약물 기술이 사용될 수 있다. 본 발명은 예를 들어, 주 1회 경구 투여용으로 바람직한 특성을 갖는 전구약물에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I: A - Z를 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드에 관한 것으로서; 식 중 Z는 GLP-1 폴리펩티드를 포함하고; A는 화학식 II:
식 중, X는 화학식 III:
Y는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티를 포함한다.
제2 양태에서, 본 발명은 의약으로서의 용도를 위한 본 발명의 전구약물에 관한 것이다. 본 발명의 일 관능적 양태는 주 1회 투여에 적합한 전환 반감기를 갖는 전구약물을 제공한다. 또한 또는 대안적으로, 또 다른 관능적 양태에서, 본 발명은 관찰된 최종 반감기가 주 1회 투여에 적합한 전구약물을 제공한다. 또한 또는 대안적으로, 또 다른 관능적 양태에서, 본 발명은 놀랍게도 높은 경구 생체이용률을 갖는 전구약물을 제공한다. 본 발명은 또한 추가의 과제를 해결할 수 있으며, 이는 예시적인 구현예의 개시로부터 명백해질 것이다.
도 1: 비글견에서 경구 투여 후 시험 화합물의 투여량 정규화된 혈장 농도(대 시간) 프로파일.
다음에서, 그리스 문자는 고유 기호 또는 이에 상응하는 명칭으로 표시될 수 있다(예를 들어, α = 알파; β = 베타; ε = 엡실론; γ = 감마; ω = 오메가 등). 또한, 그리스 문자 μ는 "u"로 표시될 수 있다(예를 들어, μl = ul, 또는 μM = uM). 화학식 또는 화학 도면에서의 기호 *는 이웃하는 모이어티에 대한 부착 지점을 나타낸다. 다음에서, 명세서에 달리 표시되지 않는 한, 단수 형태로 제시된 용어는 복수의 상황도 포함하며, 예를 들어 "화합물"을 지칭할 때, 이는 해당 화합물의 광범위한 정의에 포함되는 모든 개별 변이체를 포괄하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 예를 들어, 주 1회 경구 투여용으로 바람직한 특성을 갖는 전구약물에 관한 것이다. 본 발명의 제1 양태는 화학식 I을 포함하는 전구약물에 관한 것으로서: A - Z을 포함하는 전구약물에 관한 것이며, 식 중 Z는 전구약물의 전환 시 A로부터 유리되는 모약물이다. 제2 양태에서, 본 발명은 의약으로서의 용도를 위한 본 발명의 전구약물에 관한 것이다.
일반 정의
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 분자 엔티티를 지칭하며, 따라서 "화합물"은 화합물 군의 각 화합물에 대해 정의된 최소 성분 이외에 상이한 구조적 성분을 가질 수 있다. 화합물이라는 용어는 용어 "작제물"과 상호 교환적으로 사용된다. 용어 "화합물"은 본 발명의 전구약물을 기술하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 "화합물"로 지칭될 수 있고, 해당 용어 "화합물"은 또한 이의 약학적으로 관련된 형태를 지칭한다. 즉, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 또는 에스테르에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리펩티드" 또는 "폴리펩티드 서열"은 아미드(또는 펩티드) 결합을 통해 상호 연결된 일련의 2개 이상의 아미노산을 포함하는 화합물을 지칭한다. 용어 폴리펩티드는 용어 "펩티드" 및 용어 "단백질"과 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "유사체"는 대체적으로, 기준 아미노산 서열과 비교했을 때 하나 이상의 아미노산이 변경된 서열을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 전술한 아미노산 변경은 아미노산 첨가, 아미노산 결실, 및/또는 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가는 또한 "돌연변이"로 지칭될 수 있다. 특정 구현예에서, 유사체는 특정 변경을 "포함한다". 다른 특정 구현예에서, 유사체는 특정 변경으로 "이루어"지거나 이를 "갖는다". 용어 "포함하다" 또는 "포함하는"이 유사체의 아미노산 변경과 관련하여 사용될 경우, 해당 유사체는 기준 서열과 비교하여 추가의 아미노산 변경을 가질 수 있음을 이해해야 한다. 유사체에서의 아미노산 변경과 관련하여 용어 "구성하는" 또는 "갖는"이 사용될 경우, 해당 특정 아미노산 돌연변이는 기준 서열과 비교하여 유사체에서의 유일한 아미노산 변경임을 이해해야 한다.
용어 "유도체"는 대체적으로 하나 이상의 치환기가, 예를 들어 Lys의 ε-아미노기에 대한 결합을 통해, 폴리펩티드의 아미노산 서열에 공유 연결된 화학적으로 변형된 폴리펩티드를 지칭한다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 보호 특성을 갖는 하나 이상의 치환기가 폴리펩티드의 아미노산 서열에 공유 연결되도록 변형된 유도체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "서열 동일성"은 2개의 아미노산 서열(예를 들어, 폴리펩티드)이 서로에 대한 정렬 시 동일한 위치에 동일한 잔기를 갖는 정도를 지칭한다. 이는 또한 단순히 "동일성"으로 지칭될 수 있다. 서열 동일성은 백분율로서 편리하게 표현된다. 즉, 2개의 서열 사이의 정렬된 위치 100개 중 85개의 아미노산이 동일한 경우 동일성의 정도는 85%이다. 본 발명의 목적을 위해, 2개의 아미노산 서열 사이의 서열 동일성은 간단한 필기 및 육안 검토; 및/또는 표준 단백질 또는 펩티드 정렬 프로그램, 예컨대, Needleman-Wunsch 알고리즘에 기초하는 "정렬"을 사용하여 결정된다. 이러한 알고리즘은 Needleman, S.B. 및 Wunsch, C.D., (1970), Journal of Molecular Biology, 48: 443-453에서, 그리고 정렬 프로그램은 Myers 및 W. Miller의 "Optimum Aligned in Linear Space" CABIOS(생명과학에서의 컴퓨터 용도, computer applications in the biosciences)(1988) 4:11-17에서 기술된다. 정렬에 대해, 디폴트 스코어링 매트릭스 BLOSUM62 및 디폴트 동일성 매트릭스가 사용될 수 있고, 갭에서 제1 잔기에 대한 페널티는 -12로, 또는 바람직하게는 -10으로, 갭에서 추가 잔기에 대한 페널티는 -2로, 또는 바람직하게는 -0로 설정될 수 있다.
아미노산
본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산, 즉, 단백질 생성 아미노산 및 비-단백질 생성 아미노산 둘 다를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "단백질 생성 아미노산"은 인간에서 유전자 코드에 의해 암호화된 20개의 표준 아미노산을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "비-단백질 생성 아미노산"은 단백질 생성 아미노산으로서 적격하지 않은 임의의 아미노산을 지칭한다. 일반적으로, 예를 들어 폴리펩티드 서열의 맥락에서 본원에서 사용된 것과 같은 아미노산 잔기는 이들의 완전한 명칭, 이들의 1자 코드, 및/또는 3자 코드에 의해 식별될 수 있다. 이들 세 가지 방법은 완전히 동등하며 상호교환적으로 사용된다. 다음에서, 광학 이성질체가 언급되지 않은 본 발명의 펩티드의 각 아미노산은 (달리 명시되지 않는 한) L-이성질체를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
GLP-1 폴리펩티드
본원에서 사용되는 용어 "GLP-1 폴리펩티드"는 GLP-1 수용체에 결합하고/하거나 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다. 즉, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 활성을 갖는 폴리펩티드이다. 즉, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 수용체 작용제이다. GLP-1 폴리펩티드는 다른 유형의 수용체에 결합하고/하거나 이를 활성화시킬 수 있다. 즉, 폴리펩티드가 GLP-1 수용체에 결합하고/하거나 이를 활성화하는 한, 이는 이들이 연관될 수 있는 임의의 다른 수용체 상호작용과 무관하게 GLP-1 폴리펩티드로서 적격하다. GLP-1 수용체 상호작용을 담당하는 아미노산 잔기에 추가하여, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 수용체 상호작용에 관여하지 않는 추가의 아미노산 잔기를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "GLP-1 수용체 작용제"는 GLP-1 수용체에 결합하고/하거나 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. GLP-1 수용체 작용제는 "GLP-1 활성"을 갖다고 할 수 있다. GLP-1 수용체 작용제는 임의의 유형의 분자 스캐폴드, 예를 들어, 소분자, 폴리펩티드 및 항체, 또는 이의 임의의 조합에 기초할 수 있다. GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "GLP-1 유사체"는 인간 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1(7-37))의 유사체(또는 변이체)를 지칭한다. 인간 GLP-1(7-37)의 아미노산 서열은 서열번호 1로서 열거된 서열에 포함된다. GLP-1 유사체의 아미노산 서열은 GLP-1(7-37)과 비교하여 하나 이상의 아미노산 변경을 갖는다. 전술한 아미노산 변경은 아미노산 첨가, 아미노산 결실, 및/또는 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 세마글루티드의 아미노산 서열은 GLP-1 유사체의 비제한적인 예이다.
본원에서 사용되는 용어 "GLP-1 유도체"는 하나 이상의 치환기가 GLP-1 폴리펩티드에 공유 부착된, 화학적으로 변형된 GLP-1 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들어, GLP-1 유도체는 하나 이상의 치환기가 공유 연결된 GLP-1 유사체이다. GLP-1 유도체의 비제한적인 예는 세마글루티드이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 GLP-1 폴리펩티드를 포함한다. 일 구현예에서, GLP-1 폴리펩티드는 세마글루티드의 아미노산 서열이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 GLP-1 폴리펩티드를 포함하되, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 유사체이고, GLP-1 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변경을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 GLP-1 폴리펩티드를 포함하되, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 유사체이고, GLP-1 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 2개의 아미노산 변경을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 GLP-1 유도체를 포함한다. 일 구현예에서, GLP-1 폴리펩티드는 세마글루티드이다.
치환기
본원에서 사용되는 용어 "치환기"는 폴리펩티드에 부착되어, 예를 들어, GLP-1 폴리펩티드에 부착되거나, 본 발명의 화합물에 존재하는 디펩티드 연장부와 같은 GLP-1 폴리펩티드의 디펩티드 연장부에 부착되어, DKP 모이어티의 일부를 형성하는 모이어티를 지칭한다. 치환기가 폴리펩티드 또는 디펩티드에 부착되는 경우, 폴리펩티드 또는 디펩티드는 "치환되었다"고 한다. 치환기가 폴리펩티드에 또는 아미노산 잔기에 공유 부착될 때, 상기 폴리펩티드 또는 아미노산은 치환기를 "갖는다"고 한다. 치환기는 일련의 개별적으로 정의된 모이어티를 포함할 수 있고; 이들 모이어티는 "치환기 요소"로서 지칭될 수 있다.
치환기는 알부민과 비공유 결합을 형성하여, 혈류에서 화합물의 순환을 촉진함으로써, 화합물이 혈류 내에 존재하는 시간을 연장시키는 효과를 가질 수 있는데, 이는 융합 화합물과 알부민의 응집체가 오직 서서히 분해되어 화합물의 유리 형태를 방출하기 때문이다. 따라서, 치환기는 그 전체로서 "알부민-결합 모이어티"로서 지칭될 수도 있고, 치환기는 "연장 효과"를 갖는다고 말할 수 있다. 치환기는 알부민 결합 및 이에 의한 연장과 특히 관련된 부분을 포함하는데, 이 부분은 "연장기(protractor)" 또는 "연장 모이어티"로서 지칭될 수 있다. 치환기는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티일 수 있다.
치환기는 연장 모이어티와 폴리펩티드에 대한 부착점 사이의 부분을 포함할 수 있으며, 이 부분은 "링커"로서 지칭될 수 있다. 링커는 여러 "링커 요소"를 포함할 수 있다. 링커 요소는, 분자의 전반적인 특성을 링커 요소가 개선하도록, 예를 들어 경구 생체이용률, 전환 반감기, 또는 연장 효과를 링커 요소가 개선함으로써, 화합물이 경구 투여된 후 전반적인 노출 프로파일을 개선하도록 선택될 수 있다.
연장 모이어티 및 링커를 설명하는 데 사용되는 명명법은 당업계에서 통상적인 바와 같으며, 예를 들어, *-CO-*는 카르보닐을 지칭하고, -CH2-는 메틸렌을 지칭하며, -COOH는 카르복시산을 지칭한다. 치환기 요소의 비제한적인 예는 표 1에 열거되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "친유성 모이어티"는 총 탄소 원자가 6개 초과 30개 미만, 바람직하게는 6개 초과 20개 미만인 지방족 및/또는 환형 탄화수소 모이어티를 포함하는 모이어티를 지칭한다. 친유성 모이어티의 맥락에서 본원에서 사용되는 용어 "원위 카르복시산"은, 인접 모이어티에 대한 친유성 모이어티의 부착점 대비 친유성 모이어티의 가장 먼(말단) 부착점에 부착된 카르복시산을 지칭하며, 예를 들어 본 발명의 화합물에서, 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티(예를 들어, 화학식 12 및 화학식 13)는 연장 모이어티이고, 카르복시산은 인접한 링커 요소(예를 들어, 화학식 6, 화학식 7)에 대한 친유성 모이어티의 부착점에 대해 친유성 모이어티의 가장 먼(말단) 부착점에 부착된다. 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티의 비제한적인 예는 화학식 12 및 화학식 13이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 치환기를 포함한다. 일 구현예에서, 치환기는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티를 포함한다. 일 구현예에서, 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 치환기는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티를 포함한다. 일 구현예에서, 치환기는 화학식 IV: A5-A4-A3-A2-A1- (화학식 IV)이고; 식 중 A1, A2 및 A3은 각각 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 및 화학식 11로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부재하고; 식 중 A4는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되고; 식 중 A5는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 잔기 A5, A4, A3, A2, A1은 아미드 결합을 통해 상호연결된다.
전구약물
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은 생체 내에서 효소적 또는 비효소적 화학적 프로세스에 의한 화학적 전환을 거쳐 모약물을 유리시키는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "모약물(parent drug)"은 전구약물이 전환된 후 전구약물로부터 유리되는 약리학적 활성 화합물을 지칭한다. 전구약물의 맥락에서 본원에서 사용되는 용어 "전환"은, 전구약물이 효소적 또는 비-효소적 방식으로 전환되어 모약물을 유리시키는 프로세스를 지칭한다. 전환이 일어나는 속도는 "전환 반감기"에 의해 정량화될 수 있다. "전환 반감기"는 전환의 결과로서 전구약물의 농도가 절반으로 감소되는 데 필요한 시간의 길이이다. "전환 반감기"는 "전구약물로부터 약물로의 전환 반감기" 또는 "전구약물로부터 모약물로의 전환 반감기"로서 지칭될 수도 있다.
온전한 전구약물은 의도된 약리학적 활성을 유의한 정도로 발휘하지 않는다. 예를 들어, 전구약물은 의도된 약리학적 활성을 의도된 치료 요법과 유사한 정도로 발휘하지 않는다. 전구약물의 의도된 치료와 연관된 약리학적 활성은 모약물이 유리된 후의 해당 모약물로부터 유래된다. 모약물이 전구약물로부터 유리될 때, 이는 해당 모약물의 "유리 형태"라고 한다. 전구약물은 말단 디펩티드-기반 아미드 연장부가 분자내에서 고리화된 후 원하는 전환을 달성할 수 있으며, 여기에서 연장부는 모약물로부터 절단되어 모약물을 이의 유리 형태로 유리시킨다. 이러한 분자내 고리화는 생리학적 조건 하에서, 예를 들어 디케토피페라진(DKP) 형성을 통해 효소 비의존적 프로세스로서 이루어질 수 있다. DKP 형성을 통해 전환되는 전구약물에서, 전환 후 모약물이 유리되는 모이어티는 "DKP 모이어티"로 지칭된다. 본 발명의 전구약물은 DKP 모이어티의 디펩티드 모이어티와 모약물의 지방족 아민기 사이의 일시적인 아미드 연결을 가질 수 있다. 전환 반감기는 DKP 모이어티의 구조적 성질에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 바람직한 전환 반감기는 본원에서 예시되는 DKP 모이어티의 디펩티드를 사용함으로써 수득될 수 있다. 전환 반감기는 DKP 모이어티가 연결되는 모약물의 지방족 아미노산의 구조적 성질에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 바람직한 전환 반감기는 본원에서 예시되는 모약물의 N-말단 아미노산 잔기를 사용함으로써 수득될 수 있다. DKP 모이어티는 모약물에 부착된 디펩티드계 연장부일 수 있다. DKP 모이어티는 디펩티드보다 추가적인 구조적 요소, 예를 들어 디펩티드에 공유 연결된 치환기를 포함할 수 있다. DKP 모이어티는 비활성일 수 있거나 약리학적 활성과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 전구약물의 전환은 주로 비-효소적 방식으로 일어난다. 본 발명의 일 양태에서, 본 발명의 전구약물은 DKP 모이어티를 포함한다.
모약물로서 DKP 모이어티 및 세마글루티드를 포함하는 본 발명의 화합물에 사용되는 명명법의 예가 다음에 제공된다: Gly-N?-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부틸-Gly-세마글루티드.
이 화합물에서 DKP 모이어티는 아미드 결합을 통해 상호연결된 제1 Gly 잔기 및 제2 Gly 잔기를 포함한다. 모이어티, "4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부틸"은 제2 Gly 잔기의 질소 원자에 공유 연결된다. 제2 Gly 잔기의 카르복시기는 아미드 결합을 통해 세마글루티드의 아미노산 서열의 N-말단 아미노기에 공유 연결된다. 화합물의 전체 구조가 아래에 예시되어 있다:
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물은 화학식 I: A - Z이다. 본 발명의 일 구현예에서, Z는 모약물이다. 본 발명의 일 구현예에서, A는 DKP 모이어티이다. 본 발명의 일 구현예에서, Z는 GLP-1 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, A는
X는 화학식 III:
본 발명의 일 구현예에서, Y는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 아미노기는 아미드 결합을 통해 A에 연결된다. 본 발명의 일 구현예에서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 잔기는 His이다. 본 발명의 일 구현예에서, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 유사체이다. 본 발명의 일 구현예에서, GLP-1 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변경을 갖는다. 본 발명의 일 구현예에서, GLP-1 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 2개의 아미노산 변경을 갖는다. 본 발명의 일 구현예에서, Z는 GLP-1 유도체이다. 본 발명의 일 구현예에서, Z는 세마글루티드이다. 본 발명의 일 구현예에서, X는 치환기이다. 본 발명의 일 구현예에서, X는 연장 효과를 갖는다. 본 발명의 일 구현예에서, Y는 치환기이다. 본 발명의 일 구현예에서, Y는 연장 효과를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 화학식 27, 화학식 28, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 및 화학식 34로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 14, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 15, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 16, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 17, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 18, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 19, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 20, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 21, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 22, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 23, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 24, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 25, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 26, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 27, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 28, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 29, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 30, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 31, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 32, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 33, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 34, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다.
세마글루티드
세마글루티드는 GLP-1 유도체이다. 인간 GLP-1(7-37)과 비교하여, 세마글루티드는 위치 8에 Aib 및 위치 34에 Arg를 가질 뿐만 아니라, 위치 26에서 Lys의 측쇄에 공유 부착된 치환기를 갖는다. 세마글루티드의 아미노산 서열은 서열 목록에 "[Aib8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티드"로서 열거되 있고, 이로서 본원에 기술될 수 있다. 세마글루티드의 아미노산 서열은 GLP-1 폴리펩티드이다. 세마글루티드의 아미노산 서열은 인간 GLP-1(7-37)과 비교하여 2개의 아미노산 변경을 갖는 GLP-1 유사체이다. 세마글루티드의 아미노산 서열은 서열번호 2로 열거된 서열에 포함된다.
세마글루티드의 화학적 명칭은 N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)이다.
세마글루티드는 다음의 구조를 갖는다:
세마글루티드의 발생은 Lau 등: "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide", Journal of Medicinal Chemistry, vol. 58, no. 18 (2015), p. 7370-7380에 기술되어 있다. 세마글루티드는 2형 당뇨병의 치료를 위한 Ozempic® 및 Rybelsus®, 그리고 만성 체중 관리용 치료를 위한 Wegovy®로 시판된다. 세마글루티드는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 WO2006/097537에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
세마글루티드는 인간에서 약 1주의 최종 반감기를 갖는다. 세마글루티드는 Ozempic®의 활성 약물로서, 식이요법 및 운동과 함께 혈당을 개선할 수 있는, 2형 당뇨병을 갖는 성인을 위한 주사용 처방약이다. Ozempic®의 투여 빈도는 주 1회이다. 세마글루티드는 또한 Rybelsus®의 활성 약물로서, 식이요법 및 운동과 함께 혈당을 개선할 수 있는, 2형 당뇨병을 갖는 성인을 위한 경구용 처방약이다. Rybelsus®는 경구 형태로 일 1회 투여된다. 일 1회 경구 투여 대신 주 1회 경구 투여로 치료 체제를 사용하면 환자의 편의성과 환자 순응도가 향상될 수 있다. 세마글루티드의 특성은 주 1회 경구 투여에는 최적이 아니다. 세마글루티드는, 일단 신체에서 흡수되면 적절한 비율로 세마글루티드로 전환되는 적절한 전구약물로서 투여되는 경우, 주 1회 경구 투여와 호환될 수 있다. 이러한 세마글루티드 전구약물의 설계는 이용 가능한 치료 방법에 대한 유의한 개선을 이룰 것이다. 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 모약물은 세마글루티드이다.
관능적 특성
약리학적 활성 화합물의 치료적 용도는 부적절한 약동학적 특성에 의해, 예를 들어 약동학적 특성이 화합물의 투여 후 원하는 노출에 도달하기에 적합하지 않기 때문에 방해를 받을 수 있다. 전구약물 기술은 약동학적 특성을 개선하기 위해, 예를 들어 주 1회 경구 투여용으로 적합하게 만들기 위해 사용될 수 있다. 전구약물의 투여 후 모약물의 노출 수준은 전구약물로부터 약물로의 전환 반감기에 의존하므로, 적절한 전환 반감기를 획득하면 화합물을 특정 투여 요법(예를 들어, 주 1회 투여)에 적합하게 만들 수 있다. 전구약물의 투여 후 모약물의 노출 수준은 모약물의 관찰된 최종 반감기에 의존하므로, 적절한 최종 반감기를 획득하면 화합물을 특정 투여 요법(예를 들어, 주 1회 투여)에 적합하게 만들 수 있다. 경구 투여될 전구약물의 적합성은 이들이 위장관에서 흡수된 후 전신 순환에 도달하는 능력에 의존하므로, 적절한 경구 생체이용률을 획득하면 화합물을 경구 투여(예를 들어, 주 1회 경구 투여)에 적합하게 만들 수 있다.
제1 관능적 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 바람직한 전환 반감기를 가지며, 예를 들어, 인간에서의 주 1회 투여에 적합하다. 제2 관능적 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 모약물의 바람직한 관찰된 최종 반감기와 연관되며, 예를 들어, 인간에서의 주 1회 투여에 적합하다. 제3 관능적 양태에 따르면, 본 발명의 화합물은 바람직한 경구 생체이용률을 가지며, 예를 들어, 인간에서의 경구 투여에 적합하다.
전환 반감기
전구약물이 약물로 전환되는 속도는 전환 반감기에 의해 정량화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "전환 반감기"는 전구약물의 농도가 전환에 의해 절반으로 감소되는 데 필요한 시간의 길이를 지칭한다. 인간에서 주 1회 경구 투여용으로 의도된 전구약물에 대한 바람직한 전환 반감기는 pH 7.4 및 37℃에서 측정했을 때 3.0 내지 21일일 수 있다.
전구약물은 말단 디펩티드-기반 아미드 연장부가 분자내에서 고리화된 후 원하는 전환을 달성할 수 있으며, 여기에서 연장부는 모약물로부터 절단되어 모약물을 이의 유리 형태로 유리시킨다. 이러한 분자내 고리화는 생리학적 조건 하에서, 예를 들어 디케토피페라진(DKP) 형성을 통해 효소 비의존적 프로세스로서 이루어질 수 있다. DKP 형성을 통해 전환되는 전구약물에서, 전환 후 모약물이 유리되는 모이어티는 DKP 모이어티로 지칭된다. 전환 반감기는 DKP 모이어티의 성질에 특히 의존하므로, 전환 반감기를 (예를 들어 주 1회 경구 투여에 적합하게 만들기 위해) 예를 들어 DKP 모이어티의 분자 설계에 의해 개선하여, 전구약물의 특성을 특정 투여 요법에 적합하게 (예를 들어 주 1회 경구 투여용으로) 만들 수 있다.
전환 반감기는 시험관 내에서, 예를 들어 pH 7.4 및 37℃에서 측정될 수 있다. 전구약물의 약물로의 전환 반감기는 전환 반감기를 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 전구약물이다. 본 발명의 일 구현예에서, 전구약물은, 시험관 내 pH 7.4 및 37℃에서 시험관 내에서 측정했을 때, 적어도 3.0일, 바람직하게는 적어도 3.5일의 모약물로의 전환 반감기를 갖는다. 본 발명의 일 구현예에서, 전구약물은, 시험관 내 pH 7.4 및 37℃에서 시험관 내에서 측정했을 때, 3.0 내지 21일, 바람직하게는 3.5 내지 21일, 가장 바람직하게는 3.5 내지 14일의 모약물로의 전환 반감기를 갖는다.
관찰된 최종 반감기
많은 약물은, 초기에 가파른 기울기를 따라가고 이어서 얕은 기울기를 따라가는 이상성 혈장 분포 곡선을 나타낸다. 얕은 기울기를 따라가는 상은 "최종 상"으로서 지칭될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "최종 반감기"는 최종 상 동안에 화합물의 혈장 농도가 절반으로 감소되는 데 필요한 시간을 지칭한다. 유리 형태로 투여될 때 약물의 최종 반감기는 전구약물로서 투여될 때 약물의 최종 반감기와 상이한데, 이는 약물이 전구약물로서 투여될 때, 전구약물이 생체 내에서 전환된 후에 약물이 유리 형태로 지속적으로 유리되기 때문이다. 따라서, 전구약물은 약물이 서서히 방출되는 데포(depot)로서 작용한다. 전구약물로서 투여될 경우, 모약물의 최종 반감기는 "관찰된 최종 반감기"로도 지칭될 수 있다. 용어 "관찰된 최종 반감기"가 전구약물의 맥락에서 사용될 경우, 이는 전구약물의 전환 시 유리되는 모약물의 관찰된 최종 반감기를 지칭한다는 것을 이해해야 한다.
미니피그에서 결정했을 경우, 인간에게 주 1회 경구 투여하기에 적합한 관찰된 최종 반감기는 > 80시간, 또는 바람직하게는 > 90시간, 또는 가장 바람직하게는 > 99시간일 수 있다. 미니피그에서 결정했을 경우, 인간에게 주 1회 경구 투여하기에 적합한 관찰된 최종 반감기는 < 250시간, 또는 바람직하게는 < 180시간일 수 있다. 미니피그에서 결정했을 경우, 인간에게 주 1회 경구 투여하기에 적합한 관찰된 최종 반감기는 90 내지 250시간의 범위, 또는 바람직하게는 99 내지 180시간의 범위일 수 있다.
관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 수 있다. 관찰된 최종 반감기는 최종 반감기를 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 경우 > 80시간이다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 경우 > 90시간이다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 경우 > 99시간이다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 경우 < 180시간이다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 경우 90 내지 150시간이다. 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 전구약물의 관찰된 최종 반감기는 미니피그에서 결정될 경우 99 내지 120시간이다.
경구 생체이용률
약리학적 활성 화합물을 이용한 경구 치료는 낮은 생체이용률로 인해 방해를 받을 수 있다. 용어 "생체이용률"은 투여 후 전신 순환에 도달할 수 있는 화합물의 능력을 지칭하며, 이는 투여 후 전신 순환에 도달하는 화합물 투여량의 분획 범위로서 정량화될 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 약물은 높은 경구 흡수율(즉, 경구 투여 후 위장관에서 높은 흡수율)을 갖는 것이 바람직한데, 이는 약물의 의도된 전신 농도에 도달하는 데 필요한 투여량을 감소시킬 수 있고, 따라서 예를 들어 정제 크기와 제조 비용을 줄일 수 있기 때문이다.
본원에서 사용되는 용어 "경구 생체이용률"은 화합물이 경구 투여된 후 전신 순환에 도달하는 능력을 지칭한다. 경구 생체이용률은 화합물이 경구 투여된 후 위장관에서 흡수되는 정도를 반영한다. 즉, 높은 경구 생체이용률은 높은 경구 흡수와 연관된다. 약물의 높은 경구 생체이용률은 경구 투여 후 높은 약물 노출과 연관이 있다. 경구 생체이용률은 WO2019/149880에 기술된 것과 같이, 비글견을 대상으로, 흡수 강화제인 N-(8-[2-히드록시벤조일] 아미노) 카프릴산 나트륨(SNAC)과의 공동-제형으로 측정될 수 있다.
경구 생체이용률은 경구 생체이용률을 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 것과 같이 측정될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 높은 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세마글루티드의 경구 생체이용률과 유사한 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세마글루티드의 경구 생체이용률에 열등하지 않은 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 적어도 세마글루티드의 경구 생체이용률만큼 높은 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 인간에게 주 1회 경구 투여하기에 적합한 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비글견에서 결정되고 Cmax/투여량[kg/L]으로서 측정되는 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비글견에서 Cmax/투여량[kg/L]으로서 측정되는 경구 생체이용률을 가지며; 여기에서 Cmax/투여량[kg/L]은 > 0.10이고, 바람직하게는 > 0.15이고, 가장 바람직하게는 > 0.20이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비글견에서 결정되고 AUC/투여량[kg*시간/L]으로서 측정되는 경구 생체이용률을 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비글견에서 결정되고 .AUC/투여량[kg*시간/L]으로서 측정되는 경구 생체이용률을 가지며; 여기에서 AUC/투여량[kg*시간/L]은 > 2.0이고, 바람직하게는 > 5.0이고, 가장 바람직하게는 > 10.0이다.
GLP-1 활성
본원에서 사용되는 용어 "GLP-1 활성"은 GLP-1 수용체를 활성화하는 화합물의 능력을 지칭한다. 따라서, GLP-1 활성은 또한 "GLP-1 효능"으로 지칭될 수 있다. GLP-1 활성은 시험관 내 효능, 즉, 관능적 GLP-1 수용체 검정에서의 성능, 보다 특히 클로닝된 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 세포주에서 cAMP 형성을 자극하는 능력에 대한 성능으로서 측정될 수 있다. GLP-1 활성은 EC50 값으로 표현될 수 있다. GLP-1 수용체에 결합하는 화합물의 능력은 또한 GLP-1 활성의 척도로서 사용될 수 있다. 이 경우, GLP-1 활성은 "GLP-1 수용체 친화도"로서 지칭될 수 있고, 해당 활성은 IC50 값으로 표현될 수 있다. GLP-1 활성을 조사하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, WO2011/073328, WO2011/080102 및 WO2012/062803에 기술되어 있다.
약학적 효과/의학적 용도
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 이를 필요로 하는 임의의 인간 시험 대상자의 의학적 치료를 지칭한다. 치료는 예방적, 선제적, 완화적, 증상적, 및/또는 치유적일 수 있다. 이러한 치료의 시기 및 목적은 시험 대상자의 상태에 따라 개인마다 다를 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은, (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)의 치료 및 또는 예방에 사용에 될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은, (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), 및 (ix) 중 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을, 선택적으로 하나 이상의 추가적인 치료적 활성 화합물과 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY(연소자의 성인 발증형 당뇨병), 및 임신성 당뇨병과 같은 모든 형태의 당뇨병, 또는 HbA1C의 감소가 치료 목적인 질환의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 심혈관 질환, 예를 들어, 증후군 X, 동맥경화증, 심근경색, 관상동맥 심장 질환, 재관류 손상, 뇌졸중, 내뇌 허혈증, 조기 심장 질환 또는 조기 심혈관 질환, 좌심실 비대증, 관상동맥 질환, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 긴급증, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 부정맥, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐적 파행증(동맥경화성 동맥폐쇄), 심장확장성 기능장애, 및/또는 심장수축성 기능장애; 및/또는 수축기 혈압 강하와 같은 혈압 강하의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 화합물은, 이상지질혈증의 치료 및/또는 다음 중 하나 이상의 임상 결과를 치료 목표로 하는 질환의 치료에 사용된다: 총 혈청 지질 저하; HDL 증가; 작고 조밀한 LDL 저하; VLDL 저하; 중성지방 저하; 콜레스테롤 저하; 인간에서의 지질단백질 a(Lp(a))의 혈장 수준 저하; 아포지질단백질 A(apo(A))의 생성 억제. 일 구현예에서, 화합물은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 모든 형태의 HF, 예를 들어, 박출률(HFrEF) 감소를 동반하는 심부전, 중간 범위의 박출률(HFmrEF)을 동반하는 심부전, 및/또는 박출률(HFpEF)이 유지되는 심부전의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 비만의 치료 및/또는 다음 중 하나 이상의 임상 결과를 치료 목표로 하는 섭식 장애의 치료에 사용된다: 음식 섭취량 감소, 에너지 소비 증가, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도. 일 구현예에서, 화합물은 신경퇴행성 장애의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료는 또한, 예를 들어, 심혈관 제제, 항당뇨병제, 및/또는 항비만제로부터 선택되는 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질과 조합될 수 있다. 이들 약리학적 활성 물질의 예는 다음과 같다: 수축촉진제, 베타 아드레날린 수용체 차단제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 이뇨제, 알도스테론 수용체 차단제, 엔도텔린 수용체 차단제, 알도스테론 합성효소 억제제, CETP 억제제, 릴랙신, PCSK9 억제제, BNP 및 NEP 억제제, GLP-1 유사체, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, DPP-IV 억제제, SGLT2 억제제. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료는 또한 심장 수술과 병용될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물(약학적 제형으로도 지칭됨)에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물은 당업계에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다.
용어 "부형제"는 활성 치료 성분(들) 이외의 임의의 성분을 광범위하게 지칭한다. 부형제는 불활성 물질, 비활성 물질, 및/또는 의약적 비활성 물질일 수 있다. 부형제는 다양한 목적, 예를 들어, 담체, 비히클, 희석제, 정제 보조제로서, 및/또는 투여 및/또는 활성 물질의 흡수를 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 다양한 부형제를 갖는 약학적 활성 성분의 제형은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (예를 들어 제19판(1995), 및 이후의 개정판 중 하나) 참조). 부가적으로, 약학적 조성물의 성분은, 예를 들어, 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크화제, 금속 이온, 유성 비히클, 단백질을 선택적으로 포함한다. 부형제의 비제한적인 예는 다음과 같다: 용매, 희석제, 완충액, 보존제, 등장화 조절제, 킬레이트제, 계면활성체 및 안정화제.
화합물을 포함하는 약학적 조성물은 여러 투여 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 정제, 및 캡슐일 수 있다. 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자의 여러 부위에, 예를 들어 국소 부위(예를 들어, 피부 또는 점막 부위)에; 흡수를 우회하는 부위(예를 들어, 동맥 내, 정맥 내, 심장 내)에; 및 흡수를 동반하는 부위(예들 들어, 피내, 피하, 근육 내, 경구, 또는 복부 내)에 투여될 수 있다. 투여되는 투여량은 0.1 ug/kg 내지 100 mg/kg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 해당 화합물에 대해 표시된 것과 동일한 약학적 효과를 위해 사용된다.
제조 공정
본 발명의 화합물(또는 이의 단편)은 전통적인 펩티드 합성, 예를 들어 t-Boc 또는 Fmoc 화학물질을 사용하는 고상 펩티드 합성 또는 양호하게 확립된 다른 기술을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어 Greene 및 Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999; Florencio Zaragoza Dorwald ,"Organic Synthesis on Solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000; 및 W.C. Chan 및 P.D. White(편집), "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Oxford University Press, 2000 참조). 추가적으로 또는 대안적으로, 화합물(또는 이의 단편)은 재조합 방법에 의해서, 즉, 유사체를 암호화하는 DNA 서열을 함유하고 펩티드의 발현이 가능한 조건 하에 적절한 영양 배지에서 펩티드를 발현할 수 있는 숙주 세포를 배양함으로써 전체적으로 또는 부분적으로 생성될 수 있다. 이들 펩티드의 발현에 적합한 숙주 세포의 비제한적인 예는, 대장균 세포주, 맥주 효모균(Saccharomyces cerevisiae) 세포주를 비롯하여 포유류 BHK 또는 CHO 세포주이다. 코딩되지 않은 아미노산을 포함하는 본 발명의 유도체는 예를 들어 실험 파트에 기술된 바와 같이 생성될 수 있다. 또는, 예를 들어 Hodgson 등, "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, no. 7 (2004), p. 422-430을 참조한다.
본 발명의 유도체를 제조하는 방법의 구체적인 예는 본원의 실험 파트에 포함되어 있다.
구현예 목록
1. 하기 화학식 I을 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서,
A - Z (화학식 I);
식 중, Z는 GLP-1 폴리펩티드를 포함하고;
A는 화학식 II:
식 중, X는 화학식 III:
Y는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티를 포함하는,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
2. 구현예 1에 있어서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 아미노기는 아미드 결합을 통해 A에 연결되는, 화합물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 잔기는 His인, 화합물.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, Z는 GLP-1 유사체를 포함하는, 화합물.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Z는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변경을 갖는 GLP-1 유사체를 포함하는, 화합물.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, Z는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 2개의 아미노산 변경을 갖는 GLP-1 유사체를 포함하는, 화합물.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Z는 GLP-1 유도체인, 화합물.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, Z는 세마글루티드인, 화합물.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, X는 치환기인, 화합물.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, Y는 치환기인, 화합물.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Y는 연장 효과를 갖는, 화합물.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Y는 연장 모이어티인, 화합물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 IV:
A5-A4-A3-A2-A1- (화학식 IV)이며;
식 중 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 및 화학식 11로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부재하고;
식 중 A4는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식 중 A5는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 잔기 A5, A4, A3, A2, A1은 아미드 결합을 통해 상호연결되는, 화합물.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 및 화학식 27로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
20. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 및 화학식 27로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
21. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 14인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
22. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 15인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
23. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 16인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
24. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 17인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
25. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 18인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
26. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 19인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
27. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 20인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
28. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 21인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
29. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 22인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
30. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 23인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
31. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 24인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
32. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 25인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
33. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 26인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
34. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 27인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전구약물이되, Z는 모약물이고, 상기 전구약물은 전환 반감기를 갖는, 화합물.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.2에서 측정되는, 화합물.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되는, 화합물.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.2 내지 7.4에서 측정되는, 화합물.
39. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 시험관 내 37℃ 및 pH 7.2 내지 7.4에서 측정되는, 화합물.
40. 구현예 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 전환 반감기를 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 측정되는, 화합물.
41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 주 1회 경구 투여에 적합한, 화합물.
42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 5 내지 21일인, 화합물.
43. 구현예 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 7 내지 21일인, 화합물.
44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 8 내지 21일인, 화합물.
45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 9 내지 21일인, 화합물.
46. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.2에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 5 내지 21일인, 화합물.
47. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.2에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 7 내지 21일인, 화합물.
48. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.2에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 8 내지 21일인, 화합물.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.2에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 9 내지 21일인, 화합물.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 5 내지 21일인, 화합물.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 7 내지 21일인, 화합물.
52. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 8 내지 21일인, 화합물.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 9 내지 21일인, 화합물.
54. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 전구약물로부터 약물로의 전환 반감기인, 화합물.
55. 구현예 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 관찰된 최종 반감기를 갖는, 화합물.
56. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 주 1회 경구 투여에 적합한, 화합물.
57. 구현예 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 미니피그로 결정했을 경우 > 100시간인, 화합물.
58. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 미니피그로 결정했을 경우 > 140시간인, 화합물.
59. 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 미니피그로 결정했을 경우 < 250시간인, 화합물.
60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 미니피그로 결정했을 경우 < 180시간인, 화합물.
61. 구현예 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 미니피그로 결정했을 경우 100 내지 250시간인, 화합물.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 미니피그로 결정했을 경우 140 내지 180시간인, 화합물.
63. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
64. 구현예 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 높은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
65. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 세마글루티드의 경구 생체이용율과 유사한 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
66. 구현예 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 세마글루티드의 경구 생체이용율에 열등하지 않은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
67. 구현예 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 적어도 세마글루티드의 경구 생체이용율만큼 높은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
68. 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용율은 주 1회 경구 투여에 적합한, 화합물.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전구약물인, 화합물.
70. 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 세마글루티드는,
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)인, 화합물:
71. 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
72. 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 71 중 어느 하나에 따른, 화합물.
73. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 72 중 어느 하나에 따른, 화합물.
74. 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 73 중 어느 하나에 따른, 약학적 조성물.
75. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 74 중 어느 하나에 따른, 약학적 조성물.
76. 구현예 1 내지 75 중 어느 하나에 따른 화합물의 약학적 관련량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 의해, (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)을 치료하기 위한, 방법.
77. 구현예 1 내지 76 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
78. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한, 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
79. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 따른 화합물의, 용도.
추가 구현예 목록
1. 하기 화학식 I을 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서,
A - Z (화학식 I);
식 중, Z는 GLP-1 폴리펩티드를 포함하고;
A는 화학식 II:
식 중, X는 화학식 III:
Y는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티를 포함하는,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
2. 구현예 1에 있어서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 아미노기는 아미드 결합을 통해 A에 연결되는, 화합물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 잔기는 His인, 화합물.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 유사체인, 화합물.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 유사체이고; 여기에서 GLP-1 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변경을 갖는, 화합물.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1 유사체이고; 여기에서 GLP-1 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 2개의 아미노산 변경을 갖는, 화합물.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Z는 GLP-1 유도체인, 화합물.
8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, Z는 세마글루티드인, 화합물.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
11. 구현예 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, X는 치환기인, 화합물.
12. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, X는 연장 효과를 갖는, 화합물.
13. 구현예 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Y는 치환기인, 화합물.
14. 구현예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, Y는 연장 모이어티인, 화합물.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
16. 구현예 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, Y는 화학식 IV:
A5-A4-A3-A2-A1- (화학식 IV)이며;
식 중 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 및 화학식 11로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부재하고;
식 중 A4는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식 중 A5는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 잔기 A5, A4, A3, A2, A1은 아미드 결합을 통해 상호연결되는, 화합물.
19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 화학식 27, 화학식 28, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 및 화학식 34로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
20. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 화학식 27, 화학식 28, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 및 화학식 34로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
21. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 14인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
22. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 15인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
23. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 16인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
24. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 17인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
25. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 18인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
26. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 19인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
27. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 20인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
28. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 21인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
29. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 22인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
30. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 23인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
31. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 24인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
32. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 25인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
33. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 26인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
34. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 27인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
35. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 28인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
36. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 29인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
37. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 30인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
38. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 31인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
39. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 32인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
40. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 33인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
41. 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은 화학식 34인;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드.
42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전구약물이고 Z는 모약물인, 화합물.
43. 구현예 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전구약물이고 A는 DKP 모이어티인, 화합물.
44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전구약물이고, Z는 모약물이고, A는 DKP 모이어티인, 화합물.
45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전구약물 및 치환기를 갖는 A 디펩티드인, 화합물.
46. 구현예 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 전환 반감기를 갖는, 화합물.
47. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 주 1회 경구 투여에 적합한 전환 반감기를 갖는, 화합물.
48. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 긴 전환 반감기를 갖는, 화합물.
49. 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 시험관 내 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되는, 화합물.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 전환 반감기를 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 측정되는, 화합물.
51. 구현예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 적어도 3.0일인, 화합물.
52. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 적어도 3.5일인, 화합물.
53. 구현예 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 적어도 4일인, 화합물.
54. 구현예 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 적어도 3.0 내지 21.0일인, 화합물.
55. 구현예 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 적어도 3.0 내지 14.0일인, 화합물.
56. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 적어도 3.5 내지 14.0일인, 화합물.
57. 구현예 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 3.5 내지 14일인, 화합물.
58. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 37℃ 및 pH 7.4에서 측정되되, 상기 전환 반감기는 4 내지 14일인, 화합물.
59. 구현예 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 전환 반감기는 전구약물로부터 약물로의 전환 반감기인, 화합물.
60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 모약물은 전구약물의 투여 시 관찰된 최종 반감기를 갖는, 화합물.
61. 구현예 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 모약물은 전구약물의 투여 시 주 1회 투여에 적합한 관찰된 최종 반감기를 갖는, 화합물.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 모약물은 전구약물의 투여 시 긴 관찰된 최종 반감기를 갖는, 화합물.
63. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 관찰된 최종 반감기는 전구약물의 투여 시 인간에서 주 1회 경구 투여에 적합한, 화합물.
64. 구현예 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, > 80시간인, 화합물.
65. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, > 90시간인, 화합물.
66. 구현예 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, > 99시간인, 화합물.
67. 구현예 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, < 180시간인, 화합물.
68. 구현예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, 80 내지 150시간인, 화합물.
69. 구현예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, 90 내지 150시간인, 화합물.
70. 구현예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 모약물의 관찰된 최종 반감기는, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정했을 경우, 99 내지 120시간인, 화합물.
71. 구현예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
72. 구현예 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 높은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
73. 구현예 1 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 세마글루티드의 경구 생체이용율과 유사한 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
74. 구현예 1 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 세마글루티드의 경구 생체이용율에 열등하지 않은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
75. 구현예 1 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 적어도 세마글루티드의 경구 생체이용율만큼 높은 경구 생체이용률을 갖는, 화합물.
76. 구현예 1 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용율은 인간에서의 주 1회 경구 투여에 적합한, 화합물.
77. 구현예 1 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 결정되는, 화합물.
78. 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은, 비글견에서 3 mg의 화합물, 300 mg의 나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(SNAC) 및 7.7 mg의 스테아린산 마그네슘을 함유하는 정제의 투여 시 결정되는, 화합물.
79. 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 Cmax/투여량[kg/L]으로서 측정되는, 화합물.
80. 구현예 1 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 AUC/투여량[kg*시간/L]으로서 측정되는, 화합물.
81. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 경구 생체이용률을 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 결정되는, 화합물.
82. 구현예 1 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 Cmax/투여량[kg/L]으로서 측정되며; 여기에서 Cmax/투여량[kg/L]은 > 0.10인, 화합물.
83. 구현예 1 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 Cmax/투여량[kg/L]으로서 측정되며; 여기에서 Cmax/투여량[kg/L]은 > 0.15인, 화합물.
84. 구현예 1 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 Cmax/투여량[kg/L]으로서 측정되며; 여기에서 Cmax/투여량[kg/L]은 > 0.20인, 화합물.
85. 구현예 1 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 AUC/투여량[kg*시간/L]으로서 측정되며; 여기에서 AUC/투여량[kg*시간/L]은 > 2.0인, 화합물.
86. 구현예 1 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 AUC/투여량[kg*시간/L]으로서 측정되며; 여기에서 AUC/투여량[kg*시간/L]은 > 5.0인, 화합물.
87. 구현예 1 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 경구 생체이용률은 비글견에서 AUC/투여량[kg*시간/L]으로서 측정되며; 여기에서 AUC/투여량[kg*시간/L]은 > 10.0인, 화합물.
88. 구현예 1 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 세마글루티드는,
N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부티릴아미노]에톡시}에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)인, 화합물:
89. 구현예 1 내지 88 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
90. 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 화학식 27, 화학식 28, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 및 화학식 34로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드; 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
91. 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나에 따른, 화합물.
92. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 91 중 어느 하나에 따른, 화합물.
93. 의약으로서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 92 중 어느 하나에 따른, 약학적 조성물.
94. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)의 치료에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 93 중 어느 하나에 따른, 약학적 조성물.
95. 구현예 1 내지 94 중 어느 하나에 따른 화합물의 약학적 관련량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 의해, (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)을 치료하기 위한, 방법.
96. 구현예 1 내지 95 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
97. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한, 구현예 1 내지 96 중 어느 하나에 따른 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
98. (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 구현예 1 내지 97 중 어느 하나에 따른 화합물의, 용도.
실시예
본 실험 파트는 약어 목록으로 시작하며, 화합물 제조를 위한 일반적인 방법에 대한 섹션, 및 노출 프로파일에 관련된 특성을 측정하는 방법에 대한 섹션이 이어진다. 섹션 각각에는 본 발명을 예시하기 위한 다수의 특정 실시예가 포함되어 있다. 모든 실시예 화합물은 본원에 기술된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 예시된 화합물은 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
서열번호 3.
약어
Aib:
α-아미노이소부티르산
Boc:
t-부틸옥시카르보닐
CAD:
하전하 에어로졸 검출기(Charged Aerosol Detector)
콜리딘(Collidine): 2,4,6-트리메틸피리딘
DCM:
디클로로메탄
DIC:
디이소프로필카르보디이미드
DKP:
디케토피페라진
DMF:
디메틸포름아미드
D-PBS:
Dulbecco 인산염 완충 식염수
EDTA:
에틸렌디아민테트라아세트산
Fmoc:
9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
Abg(N3):
N-(4-아지도부틸)-글리신
Ado:
8-아미노-3,6-디옥사옥탄산
Aeg(N3):
N-(2-아지도에틸)-글리신
HFIP:
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 또는 헥사플루오로이소프로판올
HPLC:
고성능 액체 크로마토그래피
LC:
액상 크로마토그래피
LCMS:
액상 크로마토그래피 질량 분광법
MeCN:
아세토니트릴
MQ:
Milli-Q
MS:
질량 분광법
Mtt:
4-메틸트리틸
OtBu:
삼차-부톡시
Oxyma Pure®:
시아노-히드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르
Pbf:
2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-설포닐
PBS:
인산염 완충 식염수
RP:
역상
RP-HPLC:
역상 고성능 액체 크로마토그래피
Sar:
사르코신
RT:
실온
SEC:
크기 배제 크로마토그래피
SNAC:
나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트
SPPS:
고상 펩티드 합성
tBu:
삼차-부틸
TCEP:
트리스(2-카르복시에틸)포스핀
TFA:
트리플루오로아세트산
TIS:
트리이소프로필실란
Trt:
트리페닐메틸(트리틸)
UPLC:
초고성능 액체 크로마토그래피
UV:
자외선
본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반 방법
일 양태에서, 본 발명의 유도체는 본원의 실시예에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 유도체는 공지된 바와 같이 제조될 수 있다: 즉, 전통적인 펩티드 합성, 예를 들어, Boc 또는 Fmoc 화학 또는 양호하게 확립된 다른 기술을 사용하여 고상 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, Greene 및 Wuts의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999]; Florencio Zaragoza Dorwald의 문헌["Organic Synthesis on Solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000]; 및 W.C. Chan 및 P.D. White(Eds.)의 문헌["Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Oxford University Press, 2000] 참조).
지방산 및 특정 아미노산 구성 블록
WO2010102886(페이지 27-28)에 기술된 바와 같이 옥타데카네디오익산 모노-삼차-부틸 에스테르의 합성을 수행하였다. 이에 따라 C14, C16- 및 C20 이산의 상응하는 모노-삼차-부틸 에스테르를 제조하였다. WO2011080103(페이지 131)에서 9-(4-삼차-부톡시카르보닐페녹시)운데칸산에 대해 기술된 바와 같이, 10-(4-삼차-부톡시카르보닐페녹시)데칸산 및 11-(4-삼차-부톡시카르보닐페녹시)운데칸산의 합성을 수행하였다.
Fmoc-Ado-OH, H-Aeg(Fmoc)-OH*HCl, Fmoc-Aib-OH, Fmoc-Glu-OtBu, Boc-Gly-OH, Fmoc-Sar-OH, Fmoc-Aeg(N3)-OH, Fmoc-Abg(N3)-OH, 3-아지도프로판-1-아민, 3-아지도펜탄-1-아민, 및 3-아지도헥산-1-아민을 Novabiochem, Iris Biotech 또는 Enamine으로부터 수득하였다.
구성 블록 Boc-Gly-Aeg(Fmoc)-OH의 합성:
Boc-Gly-OH(11.6 g, 66.0 mmol)를 DMF(300 mL)에 용해시킨 다음, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트(TSTU, 19.9 g, 66.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 35.0 mL, 199 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, H-Aeg(Fmoc)-OH*HCl(25.0 g, 66.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석하고, 물(1 x 500 mL), 구연산의 10% 수용액(1 x 500 mL), 중탄산나트륨의 10% 수용액(1 x 500 mL) 및 염수(1 x 500 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 0.040-0.063 mm; 용리액: 디클로로메탄/메탄올 4:1)로 정제하여 순수한 Boc-Gly-Aeg(Fmoc)-OH를 황색 발포체로서 수득하였다. 수율: 27.0 g (82%). 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, AcOD-d4, dH): 7.81 (d, J=7.5 Hz, 2 H); 7.65 (d, J=7.4 Hz, 2 H); 7.47-7.27 (m, 4 H); 4.57 (bs, 2 H); 4.32-3.96 (m, 5 H); 3.46 (bs, J=42.0 Hz, 4 H); 1.46 (s, 9 H). LC-MS m/z 계산치: 498.2 (M+H)+. LC-MS m/z 측정치: 498.2 (M+H)+.
펩티드 합성
펩티드의 제조는 Protein Technologies의 Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer 또는 Symphony X 상에서 Fmoc계 화학물질을 사용하여 SPPS로 수행되었다. 본 방법에 사용된 Fmoc-보호 아미노산은 다음과 같은 표준 추천 물질이었다: Fmoc-Ala-OH, Boc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH and Fmoc-Lys(Mtt)-OH(예를 들어, Anaspec, Bachem, Iris Biotech 또는 NovabioChem로부터 제공됨).
Fmoc-보호 글리신(Fmoc-Gly-Wang)이 사전에 로딩된 Wang 수지를 사용하였다. SPPS 원리에 따라 Prelude 또는 Symphony X 펩티드 합성기를 사용하여 후속 아미노산을 단계적으로 도입하였다.
2 x 10분 동안 DMF 중 20% 피페리딘으로 Fmoc-탈보호를 달성하였다. 표준 Fmoc-보호 아미노산을 사용하여 N-말단 아미노산의 알파-위치에서의 치환기의 도입을 달성하였다. DIC/Oxyma Pure를 사용하여 펩티드 결합을 수행하였다. 아미노산/Oxyma Pure 용액(3 내지 4배 몰 과량의 DMF 중 0.3 M/0.3 M)을 수지에 먼저 첨가하였다. 그런 다음, DIC의 동일한 몰 당량(DMF 중 3 M)을 첨가하였다. 커플링 시간은 1.5시간이었다. 일부 경우, 만족스러운 수준의 커플링을 달성하기 위해 커플링 시간을 증가시키거나 커플링 단계를 반복하였다. DMF 또는 DIPEA 중 1 M 아세트산 무수물로 후속 캡핑 단계를 수행하였다.
Boc-Gly-Aeg(Fmoc)-OH를 사용하여 아미노-에틸-글리신(Aeg)의 일차 아미노기 상의 치환기의 도입을 달성하였다. 대안적으로, 아미노-에틸-글리신(Aeg) 또는 아미노-부틸-글리신(Abg)의 일차 아미노기 상의 치환기의 도입은 Fmoc-Aeg(N3)-OH 또는 Fmoc-Abg(N3)-OH를 사용하여 각각 달성하였고, 이어서 표준 조건을 사용하여 Fmoc-탈보호 및 Boc-Gly-OH와의 커플링을 수행하였다. DMF 중 TCEP(3 당량)로 아지도-보호기를 환원시키고(2시간), 이어서 MQ Water/DMF(25:75)로 환원시켰다(1시간). 수지를 DMF(6x)로 세척하였다. 이하, 표준 조건을 사용하여 일차 아미노기 상에 치환기를 도입하였다.
아미노-프로필-글리신, 아미노-펜틸-글리신 및 아미노-헥실-글리신의 도입은 DCM 중 브로모아세틸 무수물(10 당량)로 펩티딜 결합 세마글루티드의 알파-아민의 브로모아세틸화(10시간)에 의해 달성되었다. DMF(6x)로 배수하고 세척한 후, 수지를 DMF 중 3-아지도프로판-1-아민, 3-아지도펜탄-1-아민 또는 3-아지도헥산-1-아민(각각 10 당량) 및 DIPEA(20 당량)으로 처리하였다(3시간). 표준 조건을 사용하는 Boc-Gly-OH와의 커플링 전, 수지를 DMF(6x)로 세척하였다.
DMF 중 TCEP(3 당량)로 아지도-보호기를 후속하여 환원시키고(2시간), 이어서 MQ Water/DMF(25:75)로 환원시켰다(1시간). 이하, 표준 조건 하에서 일차 아미노기 상에 치환기를 도입하였다.
위치 26의 리신의 엡실론-질소 상 치환기의 도입을 위해, Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 사용하였다. HFIP/DCM/TIPS(75:22.5:2.5)(2 x 20분)로 처리하여 Mtt기를 제거하고, 이어서 DCM 및 DMF로 세척한 다음, Lys의 엡실론-질소에 치환기를 도입하였다.
일반 절단 방법
펩티드를 TFA/TIPS/H2O/DTT(95:2:2:1)로 2시간 동안 절단한 후, 용액을 차가운 디에틸 에테르로 배수하고 원심분리하였다. 에테르를 디캔팅하고, 펩티드를 에테르로 2회 세척하였다.
유도체의 정제 및 정량화를 위한 일반 방법
미정제 펩티드를 MQ water 중 50% 아세트산에 용해시키고, C18-실리카 겔을 포함하는 컬럼 상에서 역상 분취 HPLC(Waters Delta Prep 4000)로 정제하였다. 0.1% TFA를 함유하는 MQ water 중 증가하는 MeCN의 구배를 이용하여 용리를 수행하였다. UPLC로 관련 분획을 분석하였다. 순수한 표적 펩티드를 함유하는 분획을 풀링하였다. 생성된 용액을 분석하고(UPLC, LCMS) 펩티드 유도체를 CAD 특이적 HPLC 검출기(Vanquish Thermo-Fischer HPLC-CAD)를 사용하여 정량화하였다. 생성물을 유리 바이알 내에 분배하였다. 바이알을 Millipore 유리 섬유 전치 필터로 캡핑하였다. 동결 건조를 통해 유도체의 트리플루오로아세테이트 염을 백색 고형분으로서 수득하였다.
실시예 1
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1556.15; M/4 = 1167.36; M/5 = 934.09
측정된 질량 M/3 = 1556.06; M/4 = 1167.30; M/5 = 934.04
실시예 2
Gly-Nα-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부틸-Gly-세마글루티드
계산된 질량: M/3 = 1574.84; M/4 = 1181.38; M/5 = 945.30
측정된 질량: M/3 1575.05; M/4 = 1181.54; M/5 = 945.43
실시예 3
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1565.49; M/4 = 1174.37; M/5 = 939.67
측정된 질량: M/3 = 1565.71; M/4 = 1174.53; M/5 = 939.83
실시예 4
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(13-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1546.81; M/4 = 1160.36; M/5 = 928.49
측정된 질량: M/3 = 1546.83; M/4 = 1160.37; M/5 = 928.49
실시예 5
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-[10-(4-카르복시페녹시)데카노일아미노]부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1563.47; M/4 = 1172.86; M/5 = 938.49
측정된 질량: M/3 = 1563.48; M/4 = 1172.85; M/5 = 938.48
실시예 6
Gly-Nα-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1652.86; M/4 = 1239.90; M/5 = 992.12
측정된 질량: M/3 = 1652.89; M/4 = 1239.91; M/5 = 992.13
실시예 7
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1642.18; M/4 = 1231.88; M/5 = 985.71
측정된 질량: M/3 = 1642.20; M/4 = 1231.89; M/5 = 985.72
실시예 8
Gly-Nα-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1565.49; M/4 = 1174.37; M/5 = 939.70
측정된 질량: M/3 = 1565.76; M/4 = 1174.57; M/5 = 939.87
실시예 9
Gly-Nα-2-[[(2S)-4-카르복시-2-[[(2S)-4-카르복시-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1642.18; M/4 = 1231.88; M/5 = 985.71
측정된 질량: M/3 = 1642.19; M/4 = 1231.89; M/5 = 985.71
실시예 10
Gly-Nα-2-[[(2S)-4-카르복시-2-[[(2S)-4-카르복시-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1598.85; M/4 = 1199.39; M/5 = 959.71
측정된 질량: M/3 = 1598.87; M/4 = 1199.40; M/5 = 959.72
실시예 11
Gly-Nα-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]-3-히드록시프로파노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1585.16; M/4 = 1189.12; M/5 = 951.50
측정된 질량: M/3 = 1585.17; M/4 = 1189.11; M/5 = 951.49
실시예 12
Gly-Nα-2-[[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]아세틸]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1575.16; M/4 = 1181.63; M/5 = 945.50
측정된 질량: M/3 = 1575.18; M/4 = 1181.63; M/5 = 945.50
실시예 13
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-[11-(4-카르복시페녹시)운데카노일아미노]부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1568.14; M/4 = 1176.35; M/5 = 941.28
측정된 질량: M/3 = 1568.16; M/4 = 1176.36; M/5 = 941.29
실시예 14
Gly-Nα-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1574.84; M/4 = 1181.39; M/5 = 945.31
측정된 질량: M/3 = 1574.85; M/4 = 1181.38; M/5 = 945.30
실시예 15
Gly-Na-2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1608.51; M/4 = 1206.63; M/5 = 965.50
측정된 질량: M/3 = 1608.57; M/4 = 1206.67; M/5 = 965.53
실시예 16
Gly-Na-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]-3-히드록시프로파노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1595.46; M/4 = 1196.85
측정된 질량: M/3 = 1595.23; M/4 = 1196.90
실시예 17
Gly-Na-2-[[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]아세틸]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1584.50; M/4 = 1188.62; M/5 = 951.10
측정된 질량: M/3 = 1584.57; M/4 = 1188.66; M/5 = 951.12
실시예 18
Gly-Na-2-[[(4S)-4-카르복시-2-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1566.44; M/4 = 1175.08
측정된 질량: M/3 = 1566.13; M/4 = 1174.86
실시예 19
Gly-Na-3-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]프로필-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1560.82; M/4 = 1170.87; M/5 = 936.89
측정된 질량: M/3 = 1560.89; M/4 = 1170.91; M/5 = 937.12
실시예 20
Gly-Na-5-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]펜틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1570.16; M/4 = 1177.87; M/5 = 942.50
측정된 질량: M/3 = 1570.25; M/4 = 1177.93; M/5 = 942.53
실시예 21
Gly-Na-6-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]헥실-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1574.84; M/4 = 1181.38; M/5 = 945.30
측정된 질량: M/3 = 1574.92; M/4 = 1181.43; M/5 = 945.34
실시예 22 - 기준 화합물
Arg-Nα-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]부틸-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1598.52; M/4 = 1199.14; M/5 = 959.51
측정된 질량: M/3 = 1598.80; M/4 = 1199.36; M/5 = 959.69
실시예 23 - 기준 화합물
Gly-Na-2-(아미노에틸)-Gly-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1423.73; M/4 = 1068.05; M/5 = 854.64
측정된 질량: M/3 = 1423.79; M/4 = 1068.09; M/5 = 854.67
실시예 24 - 기준 화합물
Nε-옥타데카노일-DLys-Sar-세마글루티드
LCMS
계산된 질량: M/3 = 1526.50; M/4 = 1145.13; M/5 = 916.30
측정된 질량: M/3 = 1526.76; M/4 = 1145.32; M/5 = 916.46
전환 반감기를 측정하기 위한 일반 방법
본 발명의 전구약물의, 전구약물로부터 약물로의 전환 반감기를 조사하기 위한 검정을 수행하였다. 전환 반감기는 37℃에서 인큐베이션 후, pH 7.4의 시험관 내에서 조사하였다.
PBS 완충액 중 동결 건조된 분말을 200 μM의 목표치까지 용해시켜 펩티드 스톡 용액을 제조하였다. PBS 완충액은 pH = 7.4로 조정된 CaCl2 및 MgCl2이 없는 Dulbecco 인산염 완충 식염수(gibco 14190-094)였다. 0.02 M HCl 또는 0.02 M NaOH로 펩티드 스톡 용액의 pH를 7.4로 조정하였다. 샘플을 고정 삽입물이 있는 Agilent HPLC 바이알에 충진하였다. 증발을 방지하기 위해 바이알을 캡핑하였다. HPLC 바이알을 37℃에서 인큐베이션하고, 샘플을 2주의 기간에 걸쳐 상이한 시점에서 추출하고, -80℃에서 급속 냉동시키고, 분석 시까지 -20℃에서 보관하였다.
215 nm에서의 UV 검출기 및 MS(UPLC-UV-MS)에 커플링된 UPLC를 사용하여 샘플 분석을 수행하였다. 1 μl의 샘플을 관류-바늘 주입 시스템을 갖는 Waters Acquity UPLC에 주입하고, 1.7 μm의 입자 크기를 갖는 Waters Acquity CSH C18 컬럼(1*150 mm)에 주입하고, 55oC에서 유지하였다. 용매 A로서 물 중 0.1% 포름산 및 용매 B로서 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 갖는 이진 용매 관리 펌프를 사용하여 100 μl/분의 유속으로 전달하였다. 0분 내지 4분 동안 15 내지 32% B를 사용한 후 4분 내지 54분 동안 32 내지 48% B를 사용하여 구배 용리를 수행하였다.
전구약물의 동일성을 MS로 확인하였고, 215 nm에서의 UV 신호로부터의 피크 순도, 면적%를 시간에 대한 자연 로그로서 도표화하고, 기울기(k)를 사용하여 1차 반감기(T1/2) = T1/2 = Ln(2)/k를 계산하였다.
실시예 25
본 발명의 화합물의 전구약물로부터 약물로의 전환 반감기를 전환 반감기를 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 측정하였다. 결과는 표 2에 제시되어 있다. 본 발명의 모든 화합물은 3.6일 이상의 전환 반감기를 가졌다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 높은 전환 반감기와 연관이 있다.
최종 반감기를 측정하기 위한 일반 방법
유리 형태로 투여된 약물의 최종 반감기의 조사, 또는 전구약물로서 투여된 약물(즉, 모약물)에 대해 관찰된 최종 반감기의 조사를 위한 검정을 수행하였다. 최종 반감기는 미니피그에서 조사하였다.
3마리의 괴팅겐 미니피그(대략 25 kg)에 2개의 중앙 카테터를 장착시켰다. 하나의 카테터는, 예를 들어, 인산염, 프로필렌 글리콜 및 폴리소르베이트와 같은 적절한 제형으로 제형화되고, pH 7.4이고 식염수로 플러싱된 시험 화합물의 10 nmol/kg(0.05 ml/kg)로 i.v. 투여하는 데 사용하였다. 투여 후, 혈액 샘플(0.8 ml)을 사전에 정해진 시점(0 내지 3주차)에 제2 카테터를 통해 채취하였다. 샘플을 원심분리하고 0.2 ml 혈장을 생물분석에 사용하였다.
생물분석은 다음과 같이 수행되었다: 혈장 샘플을 단백질 침전에 의해 분쇄시키고, 터보플로우 LCMS에 의해 분석하였다. 일반적으로 0.5 내지 500 nM 범위의 시험 화합물로 관련 종으로부터의 공 혈장을 스파이크함으로써 캘리브레이터를 제조하였다. 캘리브레이터, 혈장 블랭크 및 연구 샘플을 3 부피의 에탄올로 침전시킨 다음, 4℃에서 6300 rpm으로 30분 동안 원심분리하였다. 보다 높은 배경 간섭이 관찰된 매트릭스에서, 1:1 비율로 아세토니트릴을 이용한 제2 침전을 수행하였다. 상청액을 1% 포름산을 함유하는 물로 1:2(또는 1:1)의 비율로 희석하였다. 실온에서 Cyclone 터보플로우 컬럼(TurboFlow Cyclone 0.5 x 50 mm, Thermo Fischer Scientific) 및 60℃에서 Aeris Peptide 3.6 μm XB-C18 분석 컬럼(2.1 x 50 mm, Phenomenex)을 사용하는 터보플로우 LCMS로 샘플을 분석하였다. 이동상 A(1% 포름산 및 5% 메탄올/아세토니트릴(50/50)을 갖는 Milli-Q water로 구성됨) 및 이동상 B(1% 포름산 및 5% Milli-Q water를 갖는 메탄올/아세토니트릴(50/50)로 구성됨)를 사용하는 구배 용리를 사용하였다. 단일 이온 모니터링 모드에서 검출기로서 QExactive Plus 질량 분광계를 사용하였다. 혈장 샘플에서의 농도를 계산하기 위해 선형 검량 곡선(1/x2의 가중치)을 사용하였다.
시험 화합물의 혈장 농도(대 시간) 프로파일을 평가하고, WinNonlin Phoenix 64(버전 8.10, CERTARA)를 사용하여 비구획 분석(NCA)에 의해 표준 약동학 파라미터를 추정하였다. R2를 최적화하는 최적 피팅 모델을 사용하여 최종 반감기 및/또는 관찰된 최종 반감기를 추정하였다. NMLE를 Phoenix 64(버전 8.10, CERTARA)에 추가하여 데이터에 피팅되도록 모델을 구축하였다.
실시예 26
최종 반감기 및/또는 관찰된 최종 반감기는 최종 반감기를 측정하기 위한 일반 방법에서 기술된 바와 같이 측정되었다. 유리 형태로 투여된 세마글루티드의 최종 반감기는 미니피그에서 69시간이었다. 본 발명의 4개의 화합물 및 기준 화합물의 관찰된 최종 반감기가 표 3에 제시되어 있다. 본 발명의 화합물의 (방출된 세마글루티드의) 관찰된 최종 반감기는 적어도 100시간이었다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 높은 관찰된 최종 반감기와 연관이 있으며, 이는 본원에서 청구된 전구약물 기술에 대한 개념의 증명을 이룬다.
경구 생체이용률을 측정하기 위한 일반 방법
화합물의 경구 생체이용률을 측정하기 위해 본 검정을 수행하였다. 검정은 관련 약동학적 파라미터 및 혈장 농도 곡선에 의해 기술된 바와 같이 비글견에서의 경구 투여 후 시험 화합물의 노출을 결정하였다.
경구 투여용 정제의 제조: 본원에 기술된 검정에 사용된 시험 화합물을 함유하는 정제는 즉시 방출형 SNAC-기반 정제였다. 시험 화합물은 중성 나트륨 염(pH 7 내지 8)으로서 분무 건조되었다. Gerteis MINI-PACTOR 상의 롤러 압축으로 건식 과립화를 수행하였다. 3 mg의 시험 화합물, 300 mg의 나트륨 N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트(SNAC) 및 7.7 mg의 스테아린산 마그네슘을 함유하는 정제를 7.2 x 12 mm 펀치를 사용하여 Kilian Style One에서 생산하였다.
경구 투여 후 흡수 결정: 연구 시작 시 1 내지 5세이고 체중이 약 10 내지 12 kg인 8마리의 수컷 비글견을 사용하였다. 개들을 무리지어 우리에 수용하고(12시간 채광 : 12시간 차광) 개별적으로 급식하되, Royal Canin의 중형 성견용 사료(Royal Canin Products, China Branch, 또는 Brogaarden A/S, Denmark)를 1일 1회 제한 급식하였다. 기회가 있을 때마다, 운동과 집단 교류를 매일 허용하였다. 개들을 약동학 연구에 반복적으로 사용하였고, 각각의 투여 사이에 적절한 휴약기를 두었다. 1차 약동학 연구를 개시하기 전에 적절한 적응 기간을 두었다. 동물의 모든 취급, 투약, 및 혈액 채취는 훈련을 받은 숙련된 직원이 수행하였다. 연구 전에 개들을 금식시키고, 투여 후에는 0 내지 4시간 동안 금식시켰다. 또한, 개들은 투여 1시간 전부터 투여 4시간 후까지 급수를 제한하였지만, 그렇지 않은 경우에는 전체 기간 동안 언제든지 자유롭게 급수하였다.
시험 화합물을 함유하는 정제를 다음과 같은 방식으로 투여하였다: 정제를 투여하기 10분 전에 약 3 nmol/kg의 서열번호 4를 피하 투여하였다. 정제가 씹히지 않도록 개의 목구멍 쪽에 넣었다. 그런 다음, 개의 주둥이를 다물게 하고 정제를 쉽게 삼킬 수 있도록 10 mL 또는 50 mL의 수돗물을 주사기로 주입하였다. 전구약물의 전체 혈장 농도-시간 흡수 프로파일을 적절히 커버하도록, 투여 후 최대 336시간 동안 소정의 시점에 혈액을 채취하였다. 각각의 채혈 시점마다, 대략 1.2 mL의 전혈을 EDTA 코팅된 1.5 mL 튜브에 채취하고, 샘플이 EDTA와 잘 섞이도록 튜브를 부드럽게 회전시켰다. 그런 다음, 원심분리(4분, 4℃ 4000 rpm)할 때까지 혈액 샘플을 얼음 위에 보관하였다. 드라이아이스 상의 마이크로닉 튜브에 혈장을 피펫팅하고, 분석할 때까지 -20℃로 유지하였다. 혈액 샘플을 적절히, 예를 들어 첫 2시간 동안은 앞 다리의 요측피정맥에 삽입된 벤플론(venflon)을 통해 채취한 다음, 나머지 시점 동안에는 경정맥에서 주사기로 채취하였다(첫 몇 방울을 벤플론에서 흘려보내 벤플론의 헤파린 식염수가 샘플에 들어가는 것을 방지하였다).
생물분석을 다음과 같이 수행하였다: 시험 화합물의 혈장 농도를 혈장 단백질 침전으로 분석하였고 액상 크로마토그래피-질량 분광분석(LC-MS)으로 분석하였다. 일반적으로 2 내지 200 nM 범위의 최종 농도에 도달하도록 분석물을 블랭크 도그 혈장에 스파이크함으로써 캘리브레이터를 제조하였다. LC-MS를 위한 캘리브레이터, 혈장 블랭크 또는 연구 샘플을, 3 부피의 에탄올을 첨가한 후, 4℃에서 4000 rpm으로 1시간 동안의 원심분리에 의한 단백질 침전으로 제조하였다. 상청액을 1% 포름산을 함유하는 2부피의 Milli-Q water로 희석한 후 LC-MS 시스템에 주입하였다. 사용된 시스템은 Thermo Scientific의 Orbitrap Exploris 240 질량 분광계에 커플링된 Thermo Scientific(Waltham, MA, USA)의 Transcend II Interface Module SRD3200 시스템이었다. LC에는 제1차 트래핑 컬럼으로서의 Cyclone 컬럼(CH-953288, Thermo Scientific) 및 분석 컬럼으로서의 Poroshell 120 SB-C18 2.7 μm(2.1 x 50 mm, Agilent, Santa Clara, CA, USA)가 구비되었다. 로딩 펌프의 이동상 조성은 다음과 같다: 이동상 A는 95% milli-Q water, 2.5% 아세토니트릴, 2.5% 메탄올 및 0.1% 포름산으로 구성되고; 이동상 B는 47.5% 아세토니트릴, 47.5% 메탄올, 5% milli-Q water, 및 0.1% 포름산으로 구성된다. 관심 분석물을 30% B에서의 터보 유동 컬럼으로부터 제2차 분석 컬럼까지 로딩하였다. 이동상 A(95% Milli-Q water, 2.5% 아세토니트릴, 2.5% 메탄올 및 0.1% 포름산) 및 이동상 B(47.5% 아세토니트릴, 47.5% 메탄올, 5% Milli-Q water, 및 0.1% 포름산)를 사용하여, 0.25분 동안 0% 이동상 B로부터 70% 이동상 B로, 1.17분 동안 70% 이동상 B로부터 80% 이동상 B로, 이어서 1.17분 동안 80% 이동상 B로부터 95% 이동상 B로의 램핑 구배를 사용하여 구배 펌프를 수행하였다. Orbitrap Exploris 240은 병렬 반응 모니터링(PRM) 스캔 모드로 양 이온화 모드에서 작동 중이었다. 혈장 샘플에서의 시험 화합물 농도를 계산하기 위해 선형 검량 곡선(1/x2의 가중치)을 사용하여 최대 혈장 농도(Cmax)를 결정하였다. 분석물에 대한 품질 관리 샘플을 포함시켰다. 캘리브레이터와 품질 관리 샘플에서 명목 농도와 계산 농도 사이의 편차는 15% 미만이었고, LLQD 샘플과의 편자는 20% 미만이었다. 시험 화합물의 혈장 농도(대 시간) 프로파일을 평가하였고, WinNonlin Phoenix 64(버전 8.10, CERTARA)를 사용하여 비구획 분석(NCA)에 의해 표준 약동학 파라미터를 추정하였다. 결과는 투여량 정규화 혈장 농도(대 시간) 프로파일뿐만 아니라 투여량 보정 최대 혈장 농도(Cmax/투여량) 및 투여량 보정 곡선하 면적(AUC/투여량)으로 보고되었다.
실시예 27
경구 생체이용률을 측정하기 위한 일반 방법에 기술된 바와 같이 경구 생체이용률을 결정하였다. 본 발명의 4개의 화합물뿐만 아니라 기준 화합물의 관련 약동학적 파라미터가 표 4에 제시되어 있다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 높은 Cmax/투여량과 연관이 있다. 본 발명의 4개의 화합물뿐만 아니라 기준 화합물의 투여량 정규화 혈장 농도(대 시간) 프로파일이 도 1에 제시되어 있다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 투여량 정규화 혈장 농도 프로파일에 의해 결정된 바와 같이 높은 노출과 연관이 있다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 높은 경구 생체이용률과 연관이 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novo Nordisk A/S
<120> Prodrugs and uses thereof
<130> 200093WO01
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<400> 2
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 3
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Modified G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Aib
<400> 3
Gly Xaa His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
1 5 10 15
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg
20 25 30
Gly
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
Claims (15)
- 하기 화학식 I을 포함하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서,
A - Z (화학식 I);
식 중, Z는 GLP-1 폴리펩티드를 포함하고;
A는 화학식 II:
(화학식 II)이고;
식 중, X는 화학식 III:
(화학식 III)이고, 여기에서 p = 1 내지 5이되;
Y는 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티를 포함하는,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드. - 제1항에 있어서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 아미노기는 아미드 결합을 통해 A에 연결되는, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, GLP-1 폴리펩티드의 N-말단 잔기는 His인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 폴리펩티드는 GLP-1(7-37)(서열번호 1)과 비교하여 최대 2개의 아미노산 변경을 갖는 GLP-1 유사체인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 세마글루티드인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 원위 카르복시산을 갖는 친유성 모이어티는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
화학식 12:
(식 중 n = 12, 14, 16 또는 18임),
화학식 13:
(식 중 m = 9 또는 10임).
- 제1 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
화학식 6:
,
화학식 7:
.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 화학식 IV:
A5-A4-A3-A2-A1- (화학식 IV)이며;
식 중 A1, A2 및 A3은 각각 독립적으로, 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 10, 및 화학식 11로 이루어진 군으로부터 선택되거나 부재하고;
화학식 8:
화학식 9:
화학식 10:
화학식 11:
;
식 중 A4는 화학식 6 및 화학식 7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
식 중 A5는 화학식 12 및 화학식 13으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제8항에 있어서, 잔기 A5, A4, A3, A2, A1은 아미드 결합을 통해 상호연결되는, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 전구약물이고, Z는 모약물이되, 시험관 내 37℃ 및 pH 7.4에서 결정된 전구약물로부터 약물로의 전환 반감기는 적어도 3.0일인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 전구약물이고, Z는 모약물이되, 미니피그에서 전구약물의 투여 시 결정되는 모약물의 관찰된 최종 반감기는 > 80시간인, 화합물.
- 제1 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드로서, 상기 화합물은, 화학식 14, 화학식 15, 화학식 16, 화학식 17, 화학식 18, 화학식 19, 화학식 20, 화학식 21, 화학식 22, 화학식 23, 화학식 24, 화학식 25, 화학식 26, 화학식 27, 화학식 28, 화학식 29, 화학식 30, 화학식 31, 화학식 32, 화학식 33, 및 화학식 34로 이루어진 군으로부터 선택되는;
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 아미드. - 의약으로서의 사용을 위한, 제1항 내지 제12항에 따른, 화합물.
- (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항에 따른, 화합물.
- 제1항 내지 제12항에 따른 화합물의 약학적 관련량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계에 의해, (i) 당뇨병, (ii) 비만, (iii) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(NASH), (iv) 심혈관 질환, (v) 신경퇴행성 장애, (vi) 만성 신장 질환(CKD), (vii) 당뇨병성 신장 질환(DKD), (viii) 말초 동맥 질환(PAD), 및/또는 (ix) 심부전(HF)을 치료하기 위한, 방법.
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