CN104968674A - 具有胆固醇流出活性的新颖的glp-1受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供促进胆固醇流出的新颖的胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)受体激动剂化合物。本发明还提供包含所述新颖的胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)受体激动剂化合物的组合物，并且涉及所述化合物在治疗中的用途，包括将所述化合物施用于患者的治疗方法，和所述化合物在制备药物中的用途。

Description

具有胆固醇流出活性的新颖的GLP-1受体激动剂
序列表
10.3千字节的序列表，于2012年12月19日创建，并且通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供促进胆固醇流出的新颖的胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)受体激动剂化合物。本发明还提供包含所述新颖的胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)受体激动剂化合物的组合物，并且涉及所述化合物在治疗中的用途，包括将所述化合物施用于患者的治疗方法，和所述化合物在制备药物中的用途。
背景
糖尿病是一组特征在于高血糖的慢性疾病。现代医疗护理使用广泛多样的生活方式和药物干预，其旨在预防和控制高血糖。尽管控制高血糖，但全世界糖尿病患者中的发病率和死亡率的主要原因仍然是心血管疾病(CVD)(Valensi P, Picard S: Lipids, lipid-lowering therapy and diabetes complications; Diabetes Metab. 2011 37 (1) 15-24)。
CVD的主要原因是加速的动脉粥样硬化；动脉壁中的慢性炎性疾病(Farmer JA, Liao J: Evolving concepts of the role of high-density lipoprotein in protection from atherosclerosis; Curr. Atheroscler. Rep. 2011 13 (2) 107-14)。动脉粥样硬化斑块形成由血管壁的内层(即内膜)中主要衍生自血浆低密度脂蛋白(LDL)的过量胆固醇的沉积起始。含有胆固醇的LDL被氧化或另外修饰，并且被驻留的巨噬细胞摄取，因此将它们转变为脂质填充的泡沫细胞。胆固醇可以从血管壁流出，经由特定转运蛋白(ABCA-1和ABCG-1)从巨噬细胞和泡沫细胞转运至高密度脂蛋白(HDL)颗粒，并且经由胆汁转运至肝脏用于排泄。该过程被称为反向胆固醇转运(RCT)。
研究表明，HDL或功能异常的HDL的低水平与CVD的增加风险相关。2型糖尿病患者经常降低HDL水平和功能异常的HDL，并且因此处于提高的CVD风险中(Farbstein D, Levy AP: HDL dysfunction in diabetes: causes and possible treatments; Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012 10 (3) 353-61; Barter P HDL-C: Role as a risk modifier; Atheroscler. Suppl. 2011 12 (3) 267-70)。此外，新近的研究还表明，血浆实施反向胆固醇转运的能力(测量为胆固醇流出能力)决定心血管疾病的风险(Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, Rodrigues A, Burke MF, Jafri K, French BC, Phillips JA, Mucksavage ML, Wilensky RL, Mohler ER, Rothblat GH, Rader DJ: Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis; N. Engl. J. Med. 2011 13 364 (2) 127-35)。
研究已经表明，在人受试者中静脉内注射ApoA-I或其变体ApoA-I Milano能够显著复原动脉粥样硬化(Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, Eaton GM, Lauer MA, Sheldon WS, Grines CL, Halpern S, Crowe T, Blankenship JC, Kerensky R; JAMA 2003 5 290 (17) 2292-2300)。然而，用ApoA-I治疗具有相当的局限性，因为成本高且要求静脉内注射或输注，这使其主要仅适合于急性治疗。
已经显示胰高血糖素样蛋白-1(GLP-1)受体激动剂肽在糖尿病患者中具有几种有益的作用，诸如改善的血糖控制，降低糖化血红蛋白A1c(HbA1c)和降低体重，其中在2型糖尿病患者中具有全面改善的脂质概况。市场上目前存在三种批准的GLP-1受体激动剂，Victoza®、Byetta®和Bydureon®。最经常采用这些化合物与一种或几种其他降血糖剂的组合。尽管目前的治疗可用，但许多糖尿病患者仍遭受血糖控制不佳和HbA1c升高，并且还具有心血管疾病的增加风险。
GLP-1和毒蜥外泌肽-4不具有胆固醇流出活性，尽管当结合至GLP-1受体的N-末端时(Underwood等人, J. Biol. Chem. 2010 285 723; 和Runge等人, J. Biol. Chem. 2008 283 11340)，它们的确采取部分是两亲性的α螺旋构象。为什么该效果不存在的一种可能的解释是所述螺旋的两亲性部分约13个残基长，并且这太短无法促进胆固醇流出活性。
提供良好的血液HbA1c控制和增加的胆固醇流出活性两者的新颖的GLP-1受体激动剂对于糖尿病患者将大有益处，因为这将解决降低糖尿病患者中的心血管疾病的风险的治疗的未满足的需要。因此，开发既是GLP-1受体激动剂、又具有促进胆固醇流出的能力的新型肽构成非常有前途的治疗方法。
发明概述
本发明涉及促进胆固醇流出的新颖的GLP-1受体激动剂化合物，其组合物，所述化合物在治疗中的用途，包括将所述化合物施用于患者的治疗方法，和所述化合物在制备药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂，其在α螺旋构象中包含两亲性螺旋。
在另一个实施方案中，本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂肽，其在α螺旋构象中包含两亲性螺旋，其中当根据实施例6中描述的方法测量时，所述肽具有Emax为L-4F的Emax的至少65％的胆固醇流出活性，和比L-4F的功效更好的测量为EC50的功效。
在第三个实施方案中，本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂，其在α-螺旋构象中包含两亲性螺旋，所述两亲性螺旋容纳15个或更多个氨基酸残基。
在第四个实施方案中，本发明的GLP-1受体激动剂促进胆固醇流出，并且还结合且活化GLP-1受体。
在第五个实施方案中，本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂，其具有胆固醇流出活性。
在一个进一步实施方案中，本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂，其包含式I的氨基酸序列：
其中，
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu、Asp或Gln；
X22代表Gly、Ser、Glu、Pro、Lys或Aib；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala、Val、Leu、Ile或Aib；
X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly、Val或Gln；
X27代表Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu；
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu、Arg或Lys；
X31代表Trp、Gln、Lys或His；
X33代表Val、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys；
X34-X35-X36-X37-X38-X39代表子序列1，其由以下氨基酸残基“Glu-Lys-Aib-Lys-Glu-Phe”构成；或在所述子序列1中，一个、两个或三个氨基酸残基已经取代为
位置X34中的[Asn、Gln、Lys、His、Gly、Arg或Asp]；
位置X35中的[Arg、Ala、His、Gln、Asn或Aib]；
位置X36中的[Gly、Val、Leu、Phe、Ile、Trp、Tyr、Ala、Met或His]；
位置X37中的[Arg、Ala、Leu、Gly、His、Gln、Asn、Aib、Ile、Val或Phe]；
位置X38中的[Asp、His、Gln、Ser、Gly、Asn或Thr]；和/或
位置X39中的[Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys、Ser、Thr、Tyr、Aib、Ile或Met]；且
X40代表Gly、Leu、Phe、Val、His、Tyr或酰胺或X40不存在；
X41代表Glu、Asp、Ala、Gly、Lys或酰胺或X41不存在；
X42代表Leu、Pro、Lys、Arg或酰胺或X42不存在；
X43代表Leu、Pro、Val或酰胺或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺或X44不存在；
X45代表Glu或酰胺或X45不存在；
X46代表Phe、Ile或酰胺或X46不存在；
X47代表Ile或酰胺或X47不存在；
X48代表Ala或酰胺或X48不存在；
X49代表Trp或酰胺或X49不存在；
X50代表酰胺或X50不存在；
然而，条件是：
如果X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
及其药学上可接受的盐、酰胺、酯、酸或前药。
在一个又进一步实施方案中，GLP-1受体激动剂肽代表如上所述的式I的肽，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的毒蜥外泌肽-4(1-29)。
在一个仍进一步实施方案中，GLP-1受体激动剂肽代表如上所述的式I的肽，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的GLP-1(7-35)。
在一个仍进一步实施方案中，GLP-1受体激动剂肽代表如上所述的式I的肽，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的胰高血糖素肽(1-29)。
本发明进一步涉及本发明的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽已经C端融合至ApoA-I模拟肽。
本发明还提供包含本发明的GLP-1受体激动剂肽的药物组合物。
本发明还提供GLP-1受体激动剂肽，其用作药物。
本发明还提供用于治疗或预防疾病的肽、其组合物、用途和方法，所述疾病包括，但不限于，糖尿病、肥胖症、血脂异常、炎性疾病、高胆固醇血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、大血管病症或微血管病症。
在一个实施方案中，本发明的肽降低HbA1C，同时还促进胆固醇流出。
本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂化合物，其令人惊讶地将GLP-1受体结合和活化的作用与胆固醇流出的促进相组合，并且因此提供解决血糖的降低和糖尿病患者中发现的心血管并发症的预防或治疗两者的新颖的治疗概念。
本发明还可以解决从示例性实施方案的公开内容将显而易见的进一步问题。
发明详细公开
本发明涉及新颖的双重作用的肽，其具有靶向糖尿病和心血管疾病两者的优势，即，它们既降低血糖、又降低心血管疾病的风险。这是糖尿病护理中的未满足的需求，因为许多糖尿病患者具有心血管疾病的高风险。
本发明提供新颖的GLP-1受体激动剂肽，其令人惊讶地将GLP-1受体结合和活化的作用与胆固醇流出的促进相组合，并且因此提供解决血糖的降低和糖尿病患者中发现的心血管并发症的预防或治疗两者的新颖的治疗概念。
本发明提供在生理相关浓度下令人惊讶地实施胆固醇流出活性的肽。这是令人惊讶的，因为天然的GLP-1和毒蜥外泌肽-4肽在生理相关浓度下不实施胆固醇流出活性(即，EC50高于10 µM，参见图2)。
更具体地，本发明涉及新颖的GLP-1受体激动剂肽，其是双重作用的，即它们既结合和活化GLP-1受体，又实施胆固醇流出。这些双重作用的肽直接或通过结合至脂质或通过介体实施它们的作用。所述介体包括但不限于：HDL 、ABC转运蛋白和氧化和发炎的介体。
本发明的GLP-1受体激动剂肽可用于治疗或预防糖尿病或肥胖患者，所述患者具有额外的并发症，诸如高脂血症和高胆固醇血症、心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症或动脉粥样硬化。
GLP-1受体激动剂
受体激动剂可以被定义为结合至受体且引发天然配体的典型应答的肽。因此，例如，“GLP-1受体激动剂”或“GLP-1受体激动剂肽”被定义为能够结合至GLP-1受体和能够活化其的化合物。
GLP-1肽和类似物
如本文所使用的术语“GLP-1”、 “GLP-1肽” 或 “hGLP-1”是指人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1(7-37)) (其序列作为SEQ ID 1包括在序列表中)或其类似物。具有SEQ ID 1序列的肽也可称为“天然”GLP-1。
智人GLP-1(7-37)序列为：
且
智人GLP-1(7-35)序列为：
。
如本文所使用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指作为GLP-1(7-37) (SEQ ID 1)或GLP-1(7-35) (SEQ ID 2)的变体的肽或化合物。
在序列表中，SEQ ID 1的第一个氨基酸残基(即组氨酸)被指定为No. 1。然而，在下文中，根据本领域建立的习惯，该组氨酸残基被称为No. 7，并且随后的氨基酸残基也相应地编号，结束于甘氨酸No. 37。因此，通常，本文提到的GLP-1(7-37)序列的氨基酸残基编号或位置编号是开始于位置7的His和结束于位置37的Gly的序列。
出于在式I(SEQ ID 12)中编号的目的，使用相同的原理，即开始位置X7 对应于天然GLP-1的位置7的组氨酸和结束于位置X37 ，其对应于天然GLP-1(7-37)序列的位置37。然而，关于序列表，SEQ ID 12的第一氨基酸残基(组氨酸或X7)被指定为No. 1。
相同的原则适用于GLP-1(7-35)的编号： 组氨酸残基被称为No. 7，且随后的氨基酸残基被相应地编号，结束于甘氨酸No. 35。
本发明的GLP-1类似物可以通过参考以下来描述：i) 在天然GLP-1(7-37)或GLP-1(7-35)中对应于经改变的氨基酸残基的氨基酸残基的编号(即在天然GLP-1中的对应位置)，和ii) 实际改变。
换言之，GLP-1类似物是GLP-1(7-37)或GLP-1(7-35)肽，其中当与天然GLP-1(7-37) (SEQ ID 1)或GLP-1(7-35) (SEQ ID 2)相比时，许多氨基酸残基被改变。这些改变可以独立代表一个或多个氨基酸取代、添加和/或缺失。
以下是合适的类似物命名法的非限制性实例。
“包含”某些特定改变的类似物可以包含与SEQ ID 1或SEQ ID 2相比进一步的改变。在一个具体实施方案中，类似物“具有”指定的变化。
从以上实例显而易见的是，可以通过氨基酸残基的全名、它们的单字母代码和/或它们的三字母代码而标识氨基酸残基。这三种方式是完全等同的。
表述“等效于…的位置”或“对应位置”可用于在变体GLP-1(7-37)序列中表征相对于天然GLP-1(7-37) (SEQ ID 1)或GLP-1(7-35) (SEQ ID 2)改变的位点。等效或对应位置，以及改变的数量，例如通过简单书写和目测，容易地推导出；和/或可以使用标准蛋白或肽比对程序，诸如基于Needleman-Wunsch算法的“比对”。Needleman, S.B.和Wunsch, C.D.; Journal of Molecular Biology 1970 48: 443-453；以及Myers和W. Miller在"Optimal Alignments in Linear Space" CABIOS (computer applications in the biosciences) 1988 4 11-17中的比对程序描述了这种算法。为了比对，可以使用默认评分矩阵BLOSUM62和默认同一性矩阵，并且缺口中的第一残基的罚分可设置在-12，或优选在-10，并且缺口的额外残基的罚分在-2，或优选在-0.5。
为了概述，GLP-1受体激动剂肽可以如下表1中所示进行比对：
术语“GLP-1肽”当例如用于本发明的上下文中时，是指包含通过酰胺(或肽)键相互连接的一系列氨基酸的化合物。
本发明的GLP-1受体激动剂肽可以是包含(即，包括但不限于)如本文所述的氨基酸序列的任何多肽，并且因此可以包含额外的氨基酸残基。
在一个实施方案中，本发明的GLP-1受体激动剂肽包含至少31个氨基酸。
在另一个实施方案中，本发明的GLP-1受体激动剂肽由至少32个、或至少33个或至少34个氨基酸构成。
在第三个实施方案中，本发明的GLP-1受体激动剂肽持有30至46个氨基酸残基。
在第四个实施方案中，本发明的GLP-1受体激动剂肽持有32至42个氨基酸残基。
在第五个实施方案中，本发明的GLP-1受体激动剂肽持有33至40个氨基酸残基。
在仍进一步具体特定实施方案中，GLP-1受体激动剂肽由通过肽键相互连接的氨基酸组成。
氨基酸是含有胺基和羧酸基，和任选含有一个或多个额外基团(通常称为侧链)的分子。
术语“氨基酸”包括蛋白质氨基酸(由遗传编码所编码，包括天然氨基酸和标准氨基酸)、以及非蛋白的(在蛋白中未发现，和/或在标准遗传编码中未编码)、和合成氨基酸。因此，氨基酸可以选自蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、和/或合成氨基酸的组。
不由遗传编码编码的氨基酸的非限制性实例是γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸(Orn)、正亮氨酸(Nle)和磷酸丝氨酸。合成氨基酸的非限制性实例是Aib (α-氨基异丁酸)、β-丙氨酸和脱-氨基-组氨酸(替代名称咪唑并丙酸，缩写Imp)。
在下文中，并未表明光学异构体的GLP-1肽的所有氨基酸都理解为意指L-异构体(除非另有说明)。
本发明的GLP-1受体激动剂肽具有GLP-1活性。该术语是指与GLP-1受体结合且起始信号转导途径而导致促胰岛素作用或如本领域已知的其他生理作用的能力。例如，可以使用本文的实施例2(在体外)或实施例7 (在体内)中所述的测定，检测本发明的类似物的GLP-1活性。
艾塞那肽
艾塞那肽是用于治疗2型糖尿病的商业肠降血糖素模拟物，其由Amylin Pharmaceuticals和Eli Lilly & Co制造和销售。艾塞那肽是基于毒蜥外泌肽-4（在钝尾毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液中发现的激素），其显示类似于人GLP-1的生物学特性。美国专利5424286涉及通过施用毒蜥外泌肽-4(1-39) (SEQ ID 3)刺激哺乳动物中的胰岛素释放的方法。
毒蜥毒蜥外泌肽-4(1-39)序列为：
而毒蜥外泌肽-4(1-29)的序列为：
。
出于在式I(SEQ ID 12)中编号的目的，式I的开始位置X7 对应于毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID 3和13)的位置1的组氨酸，且结束于对应于毒蜥外泌肽-4序列(SEQ ID 3和13)的位置31的位置X37 ，或对应于毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID 3)的位置39的位置X45 。
然而，关于序列表，SEQ ID 3和SEQ ID 13的第一氨基酸残基(式I的组氨酸或X7)被指定为No. 1。SEQ ID 3中的毒蜥外泌肽-4的氨基酸位置1至39与式I的氨基酸位置X7至X45是相同的。同样，毒蜥外泌肽-4 (1-29) (SEQ ID 13)的氨基酸位置1至29与氨基酸位置X7至X35是相同的。出于在式I中编号的目的，SEQ ID No.3和13的第一氨基酸残基(组氨酸)被指定为X7。
胰高血糖素肽
关于胰高血糖素化合物中的位置编号，并且如本文所定义，任何氨基酸取代、缺失和/或添加相对于天然人胰高血糖素(1-29)(SEQ ID 4)的序列进行指示。出于在式I(SEQ ID 12)中编号的目的，式I的开始位置X7 对应于天然胰高血糖素(SEQ ID 4)的位置1的组氨酸，且结束于对应于天然胰高血糖素的位置29的位置X35。然而，关于序列表，天然胰高血糖素的第一氨基酸残基(式I的组氨酸或X7)被指定为No. 1。人胰高血糖素氨基酸位置1至29在本文中与式I的氨基酸位置X7至X45是相同的。
人(智人)胰高血糖素(1-29)序列为
。
肽
如本文所使用的术语“多肽”和“肽”意指由通过肽键连接的至少五个组分氨基酸构成的化合物。组分氨基酸可以来自由遗传编码编码的氨基酸，和它们可以是不由遗传编码编码的天然氨基酸、以及合成的氨基酸。不由遗传编码编码的天然氨基酸为例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、D-丙氨酸和D-谷氨酰胺。合成的氨基酸包含通过化学合成制备的氨基酸，即由遗传编码编码的氨基酸的D-异构体，诸如D-丙氨酸和D-亮氨酸、Aib(α-氨基异丁酸)、Abu(α-氨基丁酸)、Tle(叔丁基甘氨酸)、β-丙氨酸、3-氨甲基苯甲酸、邻氨基苯甲酸。
在本发明的背景下，适用基于三字母或单字母氨基酸代码的肽命名法的通用规则。简而言之，氨基酸结构的中心部分由三字母代码(例如Ala，Lys)或单字母代码(例如A，K)代表，并且假设L-构型，除非通过“D-”随后三字母代码(例如D-Ala，D-Lys)特别指明D-构型。氨基处的取代基替代一个氢原子，并且其名字被置于三字母代码之前，而C端取代基替代羧基羟基，并且其名字出现在三字母代码之后。例如，“乙酰基-Gly-Gly-NH2”代表CH3-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH2。除非另有指明，氨基酸通过在N-2(α-氮)原子和C-1 (C=O)碳原子处形成的酰胺键连接至其相邻基团。
如本文提到多肽使用的术语“类似物”意指修饰的肽，其中肽的一个或多个氨基酸残基已经被其他氨基酸残基取代和/或其中一个或多个氨基酸残基已经被从肽中缺失和/或其中一个或多个氨基酸残基已经被从肽中缺失和或其中一个或多个氨基酸残基已经被添加至肽中。氨基酸残基的此类添加或缺失可发生在肽的N端和/或肽的C端。一种简单的系统用来描述类似物。使用按照IUPAC-IUB命名法使用的氨基酸的标准单字母或三字母的缩写，绘制肽类似物及其衍生物的式。
序列比对是排列DNA、RNA或蛋白的序列以鉴定相似性区域的方式，所述相似性区域可以是序列之间的功能、结构或进化关系的结果。核苷酸或氨基酸残基的比对的序列通常表示为矩阵中的行。将缺口插入残基之间，使得相同或相似的字符在连续列中对齐。
在本发明的化合物的背景下，可以使用本领域已知的任何合适的计算机程序和/或算法来确定相似性和/或同一性。通过算法和比对类型分类的可用软件的更完整列表可在序列比对软件获得，但用于一般序列比对任务的通用软件工具包括用于比对的ClustalW和T-coffee，和用于数据库检索的BLAST和FASTA3x。
如本文所使用的术语“序列同一性(％SI)”可以使用下式计算：
%SI=100% * (成对对比中的相同残基的数目)/(最短序列的长度)
在一个实施方案中，本发明的进一步肽的非限制性实例包含以下序列：
和
。
氨基酸位置的术语“下游”意指当以N端为左侧且C端为右侧书写肽一级结构时，位于该位置的右侧的氨基酸或氨基酸序列，即渐增位置编号的氨基酸位置。
载脂蛋白
术语“载脂蛋白”或“apo”或“Apo”是指与脂质组合以形成脂蛋白的任何几种水溶性蛋白。这些脂蛋白可以通过尺寸或通过浮选密度来分离，并且通常分类为乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL。载脂蛋白包括非可交换蛋白Apo B和可交换蛋白，例如Apo A-I、Apo A-II、Apo A-IV、Apo C-I、Apo C-II、Apo C-III、Apo E，和血清淀粉样蛋白诸如血清淀粉样蛋白A。
术语“载脂蛋白A-I”或“ApoA-I”是指包含形成N和C端结构域的243个氨基酸的多肽。ApoA-I的残基44-243含有对于经由ABCA1或其他ABC转运蛋白介导胆固醇流出必需的结构决定簇。ApoA-I的该区域(aa44-243)由一系列通过脯氨酸残基分隔的11-或22-个氨基酸的十个两亲性α-螺旋构成。ApoA-I的个别α-螺旋区段部分地通过带正电荷的残基的相对分布定义，并且被指定为A类或Y类。除了界面阳离子残基以外，A类螺旋具有朝向极性表面的中间的带正电荷的氨基酸。
人ApoA-I序列如下：
。
ApoA-I模拟物
如本文所使用的术语“模拟物”是指这样的分子，其模拟另一种分子的活性，诸如所述分子的生物活性，ApoA-I模拟物因此模拟全长ApoA-I的作用。
如本文所使用的术语“ApoA-I模拟物”、“ApoA-I模拟肽”、“ApoA-I化合物”是指ApoA-I模拟肽，人ApoA-I共有肽的类似物或衍生物，以及其维持ApoA-I活性(即促进胆固醇流出)的类似物、融合肽和衍生物。术语“ApoA-I模拟物”是指可以模拟ApoA-I的作用的两亲肽，如本领域已知的那些，例如，但不限于，描述于Navab等人; Apolipoprotein A-I Mimetic Peptides, Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:1325-1331的肽，包括但不限于据称公开于Segrest等人; PROTEINS Structure, Function, and Genetics 15349-359 (1993)的那些。ApoA-I模拟物的非限制性实例为L-4F、D-4F、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14和SEQ ID 15。
如本文所使用的术语“L-4F”是指ApoA-I模拟物，即L-4F，也被称为4F或L4F，是含有四个苯丙氨酸氨基酸的合成的模拟物。L-4F (1-18)序列是。
未规定光学异构体的所有氨基酸应被理解为意指L-异构体。D-4F应当是与L-4F相同的序列，其中所有氨基酸是D氨基酸。
ApoA-I A-I模拟物的其他非限制性实例的序列是具有以下序列的双螺旋5A模拟物：
(尤其从WO 2006/044596和WO 2009/032749已知)；
(尤其从WO 99/16459已知)；
和
(尤其从WO 2009/155366和WO 2008/115303已知)。
在本发明的实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多18个氨基酸已经被修饰。在本发明的其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多15个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多12个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多8个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多6个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多5个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多4个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多3个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中最多2个氨基酸已经被修饰。在本发明的又其他实施方案中，ApoA-I模拟肽中的1个氨基酸已经被修饰。
额外定义
如本文所使用的术语“α螺旋构象”是指在许多蛋白中共同的特定的二级结构。α螺旋构象是特定构象，其中肽以重复模式折叠，其中一个残基的骨架羰基氧形成至肽序列中后面的骨架NH四个残基的氢键，其将所有氨基酸侧链原子暴露于螺旋的外侧。α-螺旋构象的肽形成每3.6个氨基酸残基的完整转角。
如本文所使用的术语“两亲性α-螺旋”或“两亲性肽”或“两亲性螺旋”，是指这样的多肽序列，当采用为螺旋的二级结构时，其将具有一个面，即，沿着螺旋轴的一个面是极性的且主要由亲水性或极性氨基酸残基(非限制性实例是Asp、Glu、Lys、Arg、His、Gly、Ser、Thr、Cys、Asn和Gln)构成，并且沿着所述螺旋轴的另一面是亲脂性或者非极性面，其主要包含疏水性氨基酸残基(非限制性实例是Leu、Ala、Ile、Pro、Phe、Trp、Aib、Tyr和Met)。
如本文所使用的术语“亲水性面”或“极性面”是指沿着所述螺旋轴的暴露的连续面，其主要由亲水性或极性氨基酸残基(非限制性实例是Asp、Glu、Lys、Arg、His、Gly、Ser、Thr、Cys、Asn和Gln)构成。
如本文所使用的术语“亲脂性面”或“疏水性面”是指沿着所述螺旋轴的暴露的连续面，其主要由疏水性氨基酸残基(非限制性实例是Leu、Ala、Ile、Val、Pro、Phe、Trp、Aib和Met)构成。
如本文所使用的术语“保守取代”是指用具有相似特征诸如电荷、大小、疏水性、亲水性、相同官能团(例如，羟基)的存在和/或芳香性的另一种氨基酸残基取代一种肽氨基酸残基，或当两种残基被分类为亲脂性氨基酸残基(非限制性实例是用Thr取代Ser，用Arg取代Lys，用Trp取代Phe和用Glu取代Asp)时，并且包括以下四组内的交换：
。
如本文所使用的术语“亲脂性氨基酸残基”或“疏水性氨基酸残基”是指这样的氨基酸残基，其中侧链不含有任何氮或氧原子，或如果含有，则碳原子与氧或氮原子的比率大于或等于7。非限制性实例包括氨基酸残基Ala、Cys、Phe、Ile、Leu、Met、Pro、Val、Trp、Tyr和Aib。
如本文所使用的术语“亲水性氨基酸残基”或“极性氨基酸残基”是指Gly或Cys或碳与氮或氧的比率小于或等于7的侧链中的确包含至少一个氧或氮的氨基酸残基。非限制性实例包括氨基酸残基Cys、Asp、Glu、His、Lys、Asn、Gln、Arg、Ser、Gly、Thr和Tyr。
如本文所使用的术语“带电荷的氨基酸残基”是指具有在中性pH可以带电荷的侧链的氨基酸残基(非限制性实例是Asp、Glu、Arg、Lys和His)。
如本文所使用的术语“带负电荷的氨基酸残基”或“酸性氨基酸残基”是指具有在中性pH可以具有-1或更小的电荷的侧链的氨基酸残基(非限制性实例是Asp和Glu)。如本文所使用的术语“带正电荷的氨基酸残基”或“碱性氨基酸残基”是指具有在中性pH可以具有+1或更多的电荷的侧链的氨基酸残基(非限制性实例是Arg、Lys和His)。
关于一种肽已被C端融合至另一个肽的术语“C端融合”意指在一种肽的骨架C端羧酸和另一种肽的骨架N端氨基之间形成肽键。
术语“ABC”或“ATP结合盒”是指负责脂质(例如胆固醇和磷脂)跨过细胞膜的控制的流出和流入的多结构域膜蛋白。ABC转运蛋白是利用三磷酸腺苷(ATP)水解的能量来实施某些生物学过程，包括跨过膜易位各种底物的跨膜蛋白。它们跨过细胞外和细胞内的膜转运各种各样的底物，包括代谢产物，脂质和甾醇，和药物。蛋白基于它们的ATP结合盒(ABC)结构域的序列和组织被分类为ABC转运蛋白。
人中存在48种已知的ABC转运蛋白，它们被人类基因组组织(the Human Genome Organization)分类为七个家族。ABCA家族含有一些最大的转运蛋白(超过2,100个氨基酸长)。它们中的五种位于17q24染色体中的簇中。这些转运蛋白负责胆固醇和脂质等的转运。实例是ABCA1和ABCA12。ABCG家族还转运脂质、多样药物底物、胆汁、胆固醇和其他甾醇。实例是ABCG1和ABCG2。
术语“ABCA1”是指ATP结合盒转运蛋白ABCA1(人转运蛋白亚家族ABCA的成员1)，也被称为胆固醇流出调节蛋白(CERP)，是在人中由ABCA1基因编码的蛋白。该转运蛋白是细胞内胆固醇和磷脂内稳态的主要调节剂。
胆固醇流出
动脉壁中的巨噬细胞或泡沫细胞将胆固醇释放或输出至受体，诸如载脂蛋白和/或HDL或本发明的肽。介导胆固醇流出的化合物增强了胆固醇释放出细胞和进入细胞外隔室。胆固醇流出经常伴随磷脂从细胞的流出。在合适的脂质受体(例如，载脂蛋白或肽)存在的情况下，胆固醇和磷脂两者的协调释放产生HDL。因此，胆固醇和磷脂流出的过程彼此联系且同义。ABCA1依赖性脂质流出(或通过ABCA1依赖性途径的脂质流出)是指这样的过程，借此促进胆固醇流出的载脂蛋白或肽与细胞或囊泡相互作用，且通过由ABCA1转运蛋白促进的过程从细胞流出脂质。
本发明涉及促进胆固醇流出的GLP-1受体激动剂化合物。此处，我们将术语“胆固醇流出”或“胆固醇流出活性”具体定义为胆固醇从巨噬细胞系的流出，如实施例6中所述。本发明的化合物显示的测量为Emax的效力为L-4F的效力的至少65％，或至少70％，或至少75％，或至少80％，并且测量为EC50的功效好于测量的L-4F的功效，如实施例6中所述。胆固醇流出功效可以表示为EC50值。
定义为半数最大有效浓度的EC50值是指药物、抗体或毒物诱导指定暴露时间后的基线和最大值之间的一半响应的浓度。其通常被用作药物的功效的量度。
许多不同的方程可以用于推导EC50。一种可能的函数是：
其中，Y是观察的值，最低值是最低的观察值，最高值是最高的观察值(其等于Emax)，且Hill系数给出曲线的斜率的最大绝对值。
术语“反向胆固醇转运”或“反向胆固醇转运活性”(缩写为“RCT”)是指胆固醇从动脉壁的细胞流出至肝脏或其他类固醇合成的器官的介导。反向胆固醇转运路径具有三个主要步骤，i)胆固醇流出，即从外周细胞的各种合并物最初去除胆固醇；ii)通过卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的作用酯化胆固醇，从而防止流出的胆固醇再进入细胞中；iii) HDL摄取胆固醇酯和将胆固醇酯复合物递送至肝细胞。胆固醇流出和反向胆固醇转运(RCT)的增强被认为是抗动脉粥样硬化药物治疗的重要目标。
如本文所使用的GLP-1受体激动剂肽制剂的术语 “物理稳定性”是指，蛋白暴露于热-机械应激和/或与使之不稳定的界面和表面诸如疏水表面和界面的相互作用导致的蛋白形成蛋白的无生物活性的和/或不溶性的聚集体的趋势。通过在不同温度不同时间期间将合适的容器(例如，盒或小瓶)中填充的制剂暴露于机械/物理应激(例如搅动)之后例如目视检查和/或浊度测量的方法，评价水性蛋白制剂的物理稳定性。在具有黑背景的尖锐聚焦光中进行制剂的目视检查。通过例如在从0到3的等级(显示无浊度的制剂对应于目测评分0，显示目测浊度的制剂对应于目测评分3)排序浊度的程度的目测评分而表征制剂的浊度。当制剂在日光下显示目测浊度时，对于蛋白聚集，制剂被分类为物理不稳定的。或者，可以通过技术人员众所周知的简单的浊度测定评价制剂的浊度。也可以通过使用蛋白的构象状态的光谱试剂或探针评价水性蛋白制剂的物理稳定性。探针优选为与蛋白的非天然构象优先结合的小分子。蛋白结构的小分子光谱探针的一个例子是硫磺素T。硫磺素T是已经广泛用于淀粉样原纤维的检测的荧光染料。在原纤维和还可能其他蛋白构型存在的情况下，当结合于原纤维蛋白形式时，硫磺素T产生在约450 nm的新的最大激发和在约482 nm的增强的发射。未结合的硫磺素T在该波长基本上无荧光。
如本文所使用的蛋白制剂的术语“化学稳定性”是指导致化学降解产物的形成的共价蛋白结构中的化学共价变化，与天然蛋白结构相比，该化学降解产物具有潜在的更低的生物学效力和/或潜在的增加的免疫原性特性。根据天然蛋白的类型和性质和蛋白暴露的环境，可以形成各种化学降解产物。在蛋白制剂的储存和使用期间经常看到渐增量的化学降解产物。大多数蛋白倾向于脱酰胺化，在该过程中谷氨酰胺基或天冬酰胺基残基中的侧链酰胺基被水解形成游离的羧酸，或天冬酰胺基残基中的侧链酰胺基被水解形成IsoAsp衍生物。其他降解途径涉及形成高分子量产物，其中两个或更多的蛋白分子通过转酰胺基作用和/或二硫化物相互作用而彼此共价结合，导致形成共价结合的二聚体，寡聚体和多聚体降解产物(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992)。(例如甲硫氨酸残基的)氧化可以作为化学降解的另一种变体被提及。可以通过在暴露于不同的环境条件之后在各个时间点测量化学降解产物的量评价蛋白制剂的化学稳定性(例如升高的温度经常可以加速降解产物的形成)。经常通过使用各种色谱技术(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)根据分子大小和/或电荷分离降解产物而测定各个体降解产物的量。由于HMWP产物是潜在免疫原性的，而不是生物活性的，所以HMWP的低水平是有利的。
术语“稳定的制剂”是指具有增加的物理稳定性、增加的化学稳定性、或增加的物理和化学稳定性的制剂。通常，制剂在使用和储存过程中必须是稳定的(符合推荐的使用和储存条件)，直到达到有效期限。
药学上可接受的盐、酰胺或酯
本发明的衍生物和中间产物可以呈药学上可接受的盐、酰胺或酯的形式。
盐例如由碱和酸之间的化学反应而形成，例如：。
盐可以是碱式盐、酸式盐，或者其可以两者都不是(即中性盐)。在水中，碱式盐产生氢氧离子，酸式盐产生水合氢离子。
本发明类似物的盐可以与阴离子或阳离子基团之间的添加的阳离子或阴离子来形成。这些基团可位于肽部分内和/或在本发明类似物的侧链内。
本发明类似物的阴离子基团的非限制性实例包括侧链(如果有的话)以及肽部分中的游离羧基。肽部分通常包括C-端的游离羧酸基团，并且它也可包括在内部酸性氨基酸残基诸如Asp和Glu上的游离羧基。
肽部分中的阳离子基团的非限制性实例包括N-端的游离氨基(如果有的话)以及在内部碱性氨基酸残基诸如His、Arg和Lys上的任何游离氨基。
本发明类似物的酯可以例如通过游离羧酸基团与醇或酚反应而形成，其导致至少一个羟基被烷氧基或芳氧基取代。
酯形成可涉及肽的C-端的游离羧基，和/或侧链的任何游离羧基。
本发明类似物的酰胺可以例如通过游离羧酸基团与胺或取代胺反应，或通过游离或取代氨基与羧酸反应而形成。
酰胺形成可涉及肽的C-端的游离羧基、侧链的任何游离羧基、肽的N-端的游离氨基、和/或在肽和/或侧链中肽的的任何游离或取代的氨基。
在一个具体实施方案中，肽呈药学上可接受的盐的形式。在另一个具体实施方案中，肽呈药学上可接受的酰胺的形式，优选在肽的C-端具有酰胺基。在再进一步的具体实施方案中，肽呈药学上可接受的酯的形式。
如本文所使用的术语“血脂异常”是指与血液中的任何或所有的脂质或脂蛋白的任何改变的量相关的病症。血脂异常病症包括例如高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、HDL缺陷、apoA-I缺陷和心血管疾病(例如冠状动脉病、动脉粥样硬化和再狭窄)。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”意指适合于正常的药物应用，即没有在患者中引起不良事件等。
如本文所使用的术语“赋形剂”意指化合物，其一般被添加至药物组合物中，例如缓冲剂、张度剂、防腐剂等。
如本文所使用的术语“有效量”意指与未治疗相比足以有效治疗患者的剂量。
如本文所使用的术语“药物组合物”意指包含活性化合物或其盐，连同药物赋形剂(诸如缓冲剂、防腐剂和任选的张度调节剂和/或稳定剂)的产物。因此，药物组合物在本领域也被称为药物制剂。
如本文所使用的术语“疾病的治疗”意指已发展疾病、状况或病症的患者的管理和护理，且包括疾病的治疗、预防或缓解。治疗的目的是对抗疾病、状况或病症。治疗包括施用活性化合物，以消除或控制疾病、状况或病症，以及缓解与疾病、状况或病症相关的症状或并发症，和预防疾病、状况或病症。
术语“糖尿病(diabetes)”或“糖尿病(diabetes mellitus)”包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(怀孕过程中)和引起高糖血症的其他状态。该术语用于代谢病症，其中胰腺产生不足量的胰岛素，或其中机体的细胞无法对胰岛素适当地应答，因此阻止细胞吸收葡萄糖。作为结果，葡萄糖积聚在血液中。
1型糖尿病，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和幼年发病型糖尿病，由β细胞破坏引起，通常导致绝对的胰岛素缺乏。
2型糖尿病，也称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和成年发病型糖尿病，与主要的胰岛素抵抗和因此相对胰岛素缺乏和/或具有胰岛素抵抗的主要胰岛素分泌缺陷相关。
术语“心血管疾病”或“CVD”是指一类涉及心脏或血管(动脉、毛细血管和静脉)的疾病。心血管疾病是指影响心血管系统，主要心脏疾病，脑和肾的血管疾病，和外周动脉疾病的任何疾病。心血管疾病的原因是多样的，但动脉粥样硬化和/或高血压是最常见的。CVD的类型包括，冠心病(也是缺血性心脏疾病或冠状动脉疾病)，心肌病(心肌的疾病)，高血压心脏疾病(继发于高血压的心脏疾病)，心脏衰竭，冠心病，肺心病(心脏右侧的衰竭)，心脏节律障碍(心脏节律的异常)，炎性心脏疾病(诸如心内膜炎(心脏的内层的炎症，心内膜)，炎性心脏扩大和心肌炎(心肌层的炎症，心脏的肌肉部分)，心脏瓣膜病，中风和脑血管疾病；和外周动脉疾病。
在一个实施方案中，本发明的肽可以与他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，例如阿托伐他汀(Lipitor和Torvast)，氟伐他汀(Lescol)，洛伐他汀(Mevacor、Altocor、Altoprev)，匹伐他汀(Livalo、Pitava)，普伐他汀(Pravachol、Selektine、Lipostat)，瑞舒伐他汀(Crestor)或辛伐他汀，或贝特类药物苯扎贝特(例如Bezalip)，环丙贝特(例如Modalim)，吉非贝齐(例如Lopid)，非诺贝特(例如TriCor)组合使用以治疗高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和/或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化。
在另一个实施方案中，本发明的肽可以与抗微生物和/或抗炎剂，诸如例如，但不限于阿司匹林组合使用。本发明的肽可以与本领域普通技术人员已知的抗高血压药物组合使用。应当理解的是，多于一种额外的疗法可以与本发明的肽的施用相组合。
在一个实施方案中，本发明的肽可以以足以抑制或治疗血脂异常或血管病症的量施用于患有脂质异常或血管病症的动物或人，所述脂质异常或血管病症诸如高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、HDL缺乏病、apoA-I缺乏病、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、中风、局部缺血、梗塞、心肌梗塞、出血、周围末梢血管疾病、再狭窄、急性冠状动脉综合征或再灌注心肌损伤。对于该用途有效的量将取决于病症的严重度和受试者的健康的总体状态。所述肽的治疗有效量是提供症状的主观减轻或客观的可辨认的改善的量，如临床医生或其他合格的观察者所指出。
在本上下文中使用的氨基酸缩写具有以下含义：
。
功能特性
生物活性 - 体外功效
在一个具体实施方案中，功效和/或活性是指体外功效，即在功能GLP-1受体测定中的性能，更具体地是指活化人GLP-1受体的能力。可在报道基因测定中，例如在表达人GLP-1受体且含有与萤火虫萤光素酶的启动子和基因偶联的cAMP应答元件(CRE) (CRE萤光素酶)的DNA的稳定转染的BHK细胞系中，测量人GLP-1受体的反应。当cAMP因为GLP-1受体活化而产生时，这进而导致萤光素酶表达。可通过添加萤光素测定萤光素酶，萤光素被所述酶转化成氧化萤光素，并产生生物发光，测量生物发光，其是体外功效的量度。此类测定的一个非限制性实例描述于实施例2。
术语半最大有效浓度(EC50)通常是指参考剂量反应曲线诱导基线和最大值之间一半反应的浓度。EC50用作化合物功效的量度并且代表了观察到其最大效果的50%的浓度。
可如上所述测定本发明的肽的体外功效，并且测定目标肽的EC50。EC50值越低，功效越好。
在一个进一步具体实施方案中，本发明的肽具有使用实施例2的方法测定的对应于等于或低于10000 pM、更优选低于5000 pM、甚至更优选低于1000 pM或最优选低于500 pM的EC50的体外功效。
在一个具体实施方案中，功效和/或活性是指体外功效，即在测定胆固醇流出的测定中，更具体而言在测量胆固醇流出细胞的基于细胞或组织的测定中的表现。例如细胞如小鼠单核细胞/巨噬细胞细胞系，RAW 264.7或其他细胞如但不限于THP-1，用ABCA1(和/或ABCG1)转运蛋白转染的BHK细胞或其他单核细胞或巨噬细胞原代细胞或细胞系可以用于建立胆固醇流出测定。例如，cAMP可用于上调ABCA1转运蛋白，允许测量具体由ABCA1转运蛋白介导的胆固醇流出。
此外，或可替代地，胆固醇流出可以通过将细胞与3H-胆固醇孵育和随后通过测量流出至培养基中的标记的胆固醇的放射性来测量流出至培养基的胆固醇的量来测量。非特异性胆固醇流出可以在未诱导的细胞(即未通过cAMP诱导的细胞)中测量。ABCA1-介导的流出可以从诱导的流出和未诱导的流出之间的差异来获得。此类测定的一个非限制性实例描述于实施例6。
在一个进一步具体实施方案中，本发明的肽具有使用实施例6的方法测定的对应于等于或低于2 µM、甚至更优选等于或低于1 µM或最优选低于0.8 µM的EC50功效的体外功效。
在一个进一步具体实施方案中，本发明的肽具有如通过实施例6的方法测定的等于或高于L-4F的Emax的65%或最优选等于或高于L-4F的Emax的75%的体外Emax。
本发明的化合物的胆固醇流出功效也可以相对于L-4F的功效表示。
在一个进一步具体实施方案中，本发明的化合物的胆固醇流出功效具有等于或低于L-4F的EC50值的EC50值。
生物活性 - 体内药理学
在另一个具体实施方案中，本发明的肽或其类似物在体内是有效的，其可在任何合适的动物模型以及在临床试验中如本领域已知进行测定。
糖尿病db/db小鼠是合适动物模型的一个实例，在此类小鼠体内可测定血糖降低效应，例如如实施例7中所述。
胆固醇流出
根据第三个功能方面，本发明的肽具有胆固醇流出活性。胆固醇流出通过测量化合物使胆固醇流出巨噬细胞细胞系(主要经由ABCA1转运蛋白转运)的能力在体外评价。
胆固醇流出活性如实施例6中所述在体外测定。
ABCA1-介导的流出可以从诱导的流出和未诱导的流出之间的差异来获得。通过软件计算且以µM报道的EC50值以及以%报道的Emax值显示于表6。图2显示化合物1、hGLP-1和毒蜥外泌肽-4的胆固醇流出曲线。
药代动力学概况
根据第四个功能方面，本发明的肽具有改善的药代动力学特性，诸如增加的终末半衰期。
增加的口服生物利用度意指口服施用的剂量的较大部分达到全身循环，从全身循环其可以分布以表现出药理学作用。
本发明的肽的药代动力学特性可以在药代动力学(PK)研究中合适地体内测定。进行此类研究以评价随着时间的进程药物化合物在机体内如何吸收、分布和清除，以及这些过程如何影响机体内的化合物的浓度。
在药物的药物开发的发现和临床前阶段，动物模型诸如小鼠、大鼠、猴、狗或猪可用于进行该表征。任何这些模型可用于测试本发明的肽的药代动力学特性。
在此类研究中，动物通常用单剂量的相关制剂中的药物静脉内(i.v.)、皮下(s.c.)或口服(p.o.)施用。在给药之后的预定时间点采集血液样品，并且用相关的定量测定分析样品的药物浓度。基于这些测量，绘制研究的化合物的时间-血浆浓度概况，并且进行所谓的数据的非房室药代动力学分析。
对于大多数化合物，当在半对数坐标图中绘制时，血浆-浓度概况的终末部分将是线性的，反映在初期吸收和分布后，药物以恒定分数速率从体内去除。速率(λZ或λz)等于减去图的终末部分的斜率。从该速率也可以将终末半衰期计算为T½ = ln(2) / λz (参见，例如Johan Gabrielsson和Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 第3版, Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 2000)。
清除率可以在i.v.施用后测定，并且被定义为在血浆浓度相比于时间曲线上的剂量(D) 除以曲线下面积(AUC)(Rowland, M和Tozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 第3版, 1995 Williams Wilkins)。
在新的药物化合物的评估中，终末半衰期和/或清除率的估算对于给药方案的评估是相关的，并且是药物开发的重要参数。
药代动力学概况 - 小鼠中的体内半衰期
根据第四个功能方面，本发明的肽与hGLP-1相比具有改善的药代动力学特性。优选地，本发明的肽具有适合于每天一次施用的药物动力学特性。
在一个具体实施方案中，药物动力学特性可以被测定为i.v.和s.c.施用后小鼠中的体内终末半衰期(T½)。在额外实施方案中，终末半衰期为至少1小时，优选至少3小时，优选至少4小时，甚至更优选至少5小时，或最优选至少6小时。 用于测定i.v.和s.c.施用后小鼠中的体内终末半衰期的合适的测定法公开于本文的实施例8。
药代动力学概况 - 小型猪中的体内半衰期
根据第四个功能方面，本发明的肽与hGLP-1相比具有改善的药代动力学特性，且优选适合于每天一次施用。
在一个具体实施方案中，药物动力学特性可以被测定为i.v.施用后小型猪中的体内终末半衰期(T½)，例如如描述于本文的实施例9。
在具体实施方案中，小型猪中的终末半衰期为至少5小时，优选至少10小时，甚至更优选至少15小时，或最优选至少20小时。
生物物理特性
根据第五个方面，本发明的肽具有良好的生物物理特性。这些特性包括但不限于物理稳定性和/或溶解性。这些和其他生物物理特性可使用蛋白化学领域中已知的标准方法来测量。在具体实施方案中，与天然GLP-1(SEQ ID 1或SEQ ID 2)相比，这些特性得到改善。肽的改变的寡聚特性可至少部分负责改善的生物物理特性。
研究生物物理特性的测定的非限制性实例描述于实施例3、实施例4和实施例5。
本发明的肽的额外具体实施方案描述于实验部分之前题为“具体实施方案”和“额外具体实施方案”的部分中。
制备的方法
本发明的GLP-1受体激动剂肽可以通过用于制备肽和肽衍生物的常规方法，且具体而言根据工作实施例中描述的方法获得。
可例如通过经典肽合成，例如固相肽合成，使用t-Boc或Fmoc化学或其他充分建立的技术，产生本发明的GLP-1部分(或其片段)，所述技术参见例如Greene和Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dörwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, 和“Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, W.C. Chan和P.D. White编辑, Oxford University Press, 2000。
此外，或可替代地，它们可通过重组方法而产生，即通过在允许所述肽表达的条件下，在合适的营养培养基中培养含有编码所述类似物的DNA序列且能够表达所述肽的宿主细胞而实现。适合表达这些肽的宿主细胞的非限制性实例是：大肠杆菌(Escherichia coli)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)以及哺乳动物BHK或CHO细胞系。
可例如如实验部分中所述，或如Hodgson等人: The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids; Chemical Society Reviews 2004 33 7 422-430所述; 或如WO 2009/083549 A1题为"Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues"所述，产生包括非天然氨基酸和/或共价连接的N-端单肽或二肽模拟物的本发明的那些肽。
制备多种本发明的肽方法的具体实例包括在实验部分中。
药物组合物
可如本领域已知制备包含本发明的肽或其药学上可接受的盐、酰胺或酯、和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
术语“赋形剂”广泛地是指除了活性治疗成分以外的任何组分。赋形剂可以是惰性物质、无活性物质和/或并非药物活性物质。
赋形剂可用于多种目的，例如作为载体、媒介物、稀释剂、和/或用于改善活性物质的施用和/或吸收。
药物活性成分与各种赋形剂的配制是本领域已知的，参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (例如第19版(1995)，和任何随后版本)。
赋形剂的非限制性实例是：溶剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、张度调节剂、螯合剂和稳定剂。
制剂的实例包括液体制剂，即包含水的水性制剂。液体制剂可以是溶液或悬浮液。水性制剂通常包含至少50% w/w的水，或至少60%、70%、80%、或甚至至少90% w/w的水。
水性制剂的pH可以是pH 3至pH 10的任何值，例如约7.0至约9.5；或约3.0至约9.0。
药物组合物可包含缓冲剂。药物组合物可包含防腐剂。药物组合物可包含螯合剂。螯合剂可以例如选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐、及其混合物。
药物组合物可包含稳定剂。稳定剂可以是例如一种或多种氧化抑制剂、聚集抑制剂、表面活性剂、和/或一种或多种蛋白酶抑制剂。这些各类稳定剂的非限制性实例公开于下文。
术语“聚集体形成”是指多肽分子间的物理相互作用导致形成寡聚物，其可以保持可溶的，或是从溶液中沉淀的大的可见的聚集体。在液体药物组合物储存期间由多肽形成聚集体可不利地影响该多肽的生物活性，导致药物组合物治疗效力的损失。此外，聚集体形成可引起其他问题，诸如当使用输注系统施用含有多肽的药物组合物时会阻塞管道、膜或泵。
药物组合物可包含一定量的氨基酸基质，其足以在所述组合物储存期间减少多肽聚集体形成。术语“氨基酸基质”是指一种或多种氨基酸(诸如甲硫氨酸、组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)或其类似物。任何氨基酸都可以其游离碱形式或其盐形式存在。氨基酸基质的任何立体异构体(即 L、D或其混合物)都可存在。
当充当治疗剂的多肽是包含易于此类氧化的至少一个甲硫氨酸残基的多肽时，可添加甲硫氨酸(或其他含硫氨基酸或氨基酸类似物)，以抑制甲硫氨酸残基氧化为甲硫氨酸亚砜。可使用甲硫氨酸的任何立体异构体(L或D)或其组合。
药物组合物可包含选自高分子量聚合物或低分子化合物的稳定剂。药物组合物可包含额外的稳定剂，诸如但不限于甲硫氨酸和EDTA，其保护多肽免于甲硫氨酸氧化，和非离子型表面活性剂，其保护多肽免于冻融或机械剪切相关的聚集。
药物组合物可包含一种或多种表面活性剂。术语“表面活性剂”是指由水溶性(亲水性)部分和脂溶性(亲脂性)部分构成的任何分子或离子。表面活性剂可以例如选自阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、和/或两性离子型表面活性剂。
药物组合物可包含一种或多种蛋白酶抑制剂。
药物组合物的额外任选成分包括例如润湿剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、金属离子、油性媒介物、蛋白(例如人血清白蛋白、明胶)、和/或两性离子(例如氨基酸诸如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。
所施用的剂量可含有0.01 mg - 100 mg的所述肽，或0.1-50 mg、或1-25 mg的所述肽。
本发明的GLP-1受体激动剂肽可以药物组合物的形式施用。可将它施用于有需要的患者的几个部位，例如局部部位，诸如皮肤或粘膜部位；绕过吸收的部位，诸如动脉内、静脉内或心脏内；和参与吸收的部位，诸如皮肤内、皮下、肌肉内或腹内。
施用途径可以是例如舌；舌下；口腔含化；口腔；口服；胃内；肠内；鼻腔；肺，诸如通过细支气管、肺泡或其组合；胃肠外、表皮；真皮；透皮；结膜；输尿管；阴道；直肠；和/或眼内。
组合物可以几种剂型施用，例如作为溶液剂；悬浮剂；乳剂；微乳剂；多重乳剂；泡沫剂；药膏剂；糊剂；膏药剂；软膏剂；片剂；包衣片剂；咀嚼胶(chewing gum)；漱口水；胶囊剂，诸如硬质或软质明胶胶囊剂；栓剂(suppositorium)；直肠胶囊剂；滴剂；凝胶剂；喷雾剂；粉剂；气溶胶；吸入剂；滴眼剂；眼用软膏剂；眼用洗剂；阴道栓剂；阴道环；阴道软膏剂；注射用溶液剂；原位转化溶液剂诸如原位胶凝、放置、沉淀、和原位结晶；输注用溶液剂；或植入物。组合物可以是片剂(任选包衣的)、胶囊剂或咀嚼胶。
还可将组合物进一步复合到药物载体或药物递送系统中，例如，为了改善稳定性、生物利用度和/或溶解度。在一个具体实施方案中，可将组合物通过共价键、疏水键和/或静电相互作用连接到此类系统。此类复合的目的是例如减少副作用，实现长期治疗和/或增加患者的依从性。
组合物也可用于控制释放、持续释放、延长释放、延迟释放和/或缓慢释放药物递送系统的制剂中。
胃肠外施用可借助注射器，任选笔型注射器，或借助输注泵，经皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射而进行。
可以溶液剂、悬浮剂或粉剂形式经鼻腔施用组合物；或其可以液体或粉末喷雾的形式经肺部施用。
透皮施用也是再进一步的选择，例如通过无针注射，从贴剂诸如离子电渗贴剂(iontophoretic patch)，或经由透粘膜途径，例如经口。
组合物可以是稳定的制剂。术语“稳定的制剂”是指具有增加的物理和/或化学稳定性、优选两者的制剂。通常，制剂在使用和储存期间必须是稳定的(按照推荐的使用和储存条件)，直至达到有效期。
术语“物理稳定性”是指多肽形成无生物活性的和/或不溶聚集体的趋势，这由暴露于热-机械应激和/或与不稳定界面和表面(诸如疏水性表面)相互作用而引起。可借助目测和/或通过浊度测量，在不同温度中在机械/物理应激(例如，搅拌)中暴露不同时段之后，评价含水多肽制剂的物理稳定性。或者，可使用多肽构象状态的分光试剂或探针评价物理稳定性，所述试剂或探针诸如例如硫磺素T或“疏水性贴片”探针。
术语“化学稳定性”是指多肽结构中的化学(尤其是共价)变化，其导致形成化学降解产物，其可能与完整多肽相比具有降低的生物功效、和/或增加的免疫原性效应。可通过在不同时间点、在暴露于不同环境条件之后测定化学降解产物的量来评价化学稳定性，例如通过SEC-HPLC和/或RP-HPLC。
可将根据本发明的肽的治疗与一种或多种额外的药理学活性物质组合，所述药理学活性物质例如选自抗糖尿病药、抗肥胖症药、食欲调节药、抗高血压药、治疗和/或预防糖尿病所致或相关并发症的药物以及治疗和/或预防肥胖症所致或相关并发症和病症的药物。
这些药理学活性物质的实例是：胰岛素和胰岛素类似物，诸如但不限于也称为甘精胰岛素的Lantus、磺脲类、双胍类、美格列奈、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、DPP-IV (二肽基肽酶IV)抑制剂、参与糖异生和/或肝糖分解的刺激的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂质代谢的化合物诸如抗高血脂药例如HMG CoA抑制剂(他汀类)、减少食物摄取的化合物、RXR 激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的药物；考来烯胺、考来替泊、氯贝丁酯、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、那格列奈、瑞格列奈；β-阻滞剂诸如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔、ACE (血管紧张素转化酶)抑制剂诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、依那普利、喹那普利和雷米普利、钙通道阻滞剂诸如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔氮罩和维拉帕米和α-阻滞剂诸如多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪；CART (可卡因安非他明调节转录物)激动剂、食欲肽拮抗剂、TNF (肿瘤坏死因子)激动剂、CRF (促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP (促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质激素激动剂、β3 激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、混合型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT (5-羟色胺)激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH (甲状腺刺激激素释放激素)激动剂、UCP 2或3 (解联蛋白2或3)调节剂、DA 激动剂(溴隐亭、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR (类视色素 X受体)调节剂、TR β激动剂；组胺H3拮抗剂。也可将根据本发明的肽的治疗与影响葡萄糖水平和/或脂质稳态诸如胃束带或胃旁路的手术组合。
医学适应症
本发明也涉及用作药物的肽。
在具体实施方案中，本发明的肽可用于以下药物治疗，所有都优选一种方式或另一种方式涉及糖尿病或心血管疾病或两者的组合：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，诸如高血糖症、2型糖尿病、受损的葡萄糖耐受、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY (青少年的成人发作型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延迟或预防糖尿病进展，诸如2型糖尿病的进展，延迟受损的葡萄糖耐受(IGT)进展为胰岛素需要型2型糖尿病，和/或延迟非胰岛素需要型2型糖尿病进展为胰岛素需要型2型糖尿病；
(iii) 改善β细胞功能，诸如减少β细胞细胞凋亡，增加β细胞功能和/或β细胞量，和/或恢复β细胞的葡萄糖敏感性；
(iv) 预防和/或治疗认知病症；
(v) 预防和/或治疗进食病症，诸如肥胖症，例如通过减少食物摄取，降低体重，抑制食欲，诱导饱胀感；治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或施用安定药或甾体诱导的肥胖症；减少胃运动；和/或延迟胃排空；
(vi) 预防和/或治疗糖尿病并发症，诸如神经病，包括周围神经病；肾病；或视网膜病；
(vii) 改善脂质参数，诸如预防和/或治疗高脂血症，降低总血清脂质；降低HDL；降低小而密集的LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低胆固醇；增加HDL；降低人中脂蛋白a(Lp(a))的血浆水平；抑制载脂蛋白a (apo(a))的产生；
(iix) 预防和/或治疗心血管疾病，诸如但不限于高脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、HDL缺乏病、apoA-I缺乏病、冠心病、动脉粥样硬化、血栓形成性中风、中风、周围末梢血管疾病、再狭窄、急性冠脉综合征、再灌注心肌损伤、X综合征；心肌梗塞；脑缺血；早期心脏病或早期心血管病，诸如左心室肥大；冠状动脉病；原发性高血压；急性高血压危象；心肌病；心功能不全；运动耐量(exercise tolerance)；慢性心力衰竭；心率不齐；心律失常；晕厥(syncopy)；动脉粥样硬化；轻度慢性心力衰竭；心绞痛；心脏旁路重闭塞(cardiac bypass reocclusion)；间歇性跛行（闭塞性动脉硬化(atheroschlerosis oblitterens)）；舒张功能障碍；和/或收缩功能障碍；
(ix)预防和/或治疗胃肠道疾病，诸如炎性肠综合征；小肠综合征或克罗恩病(Crohn’s disease)；消化不良；和/或胃溃疡；
(x) 预防和/或治疗危急病症，诸如治疗危急病症患者，危急病症多发性肾病(critical illness poly-nephropathy，CIPNP)患者和/或潜在CIPNP 患者；预防危急病症或CIPNP的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；和/或预防或减少患者在留医期间患有菌血症、败血症和/或脓毒性休克的可能性；和/或
(xi) 预防和/或治疗多囊卵巢综合征(PCOS)。
在一个具体实施方案中，所述适应症选自(i)-(iii)和(v)-(iix)，诸如适应症(i)、(ii)和/或(iii)；或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)，和/或适应症(iix)。
在另一个具体实施方案中，适应症是(i)。在进一步的具体实施方案中，适应症是(v)。在再进一步的具体实施方案中，适应症是(iix)。
以下适应症是特别优选的：2型糖尿病和/或肥胖症和/或心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化。
实施方案
本发明可以通过以下实施方案进一步定义：
1. GLP-1受体激动剂肽，其在α-螺旋构象中包含两亲性螺旋，其中所述肽具有胆固醇流出活性。
2. GLP-1受体激动剂肽，其在α螺旋构象中包含两亲性螺旋，其中当根据实施例6中描述的方法测量时，所述肽具有Emax为L-4F的Emax的至少65％的胆固醇流出活性，和比L-4F的功效更好的测量为EC50的功效。
3. 实施方案2的GLP-1受体激动剂肽，其中所述肽包含至少31个氨基酸残基。
4. 实施方案2的GLP-1受体激动剂肽，其中所述肽包含至少32个氨基酸残基。
5. 实施方案2的GLP-1受体激动剂肽，其中所述肽包含至少32个氨基酸残基。
6. 实施方案2的GLP-1受体激动剂肽，其中所述肽包含至少33个氨基酸残基。
7. 实施方案2的GLP-1受体激动剂肽，其中所述肽包含至少34个氨基酸残基。
8. 实施方案1-7中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含至少15个氨基酸残基。
9. 实施方案1-7中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含至少16个氨基酸残基。
10. 实施方案1-7中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含至少17个氨基酸残基。
11. 实施方案1-7中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含至少18个氨基酸残基。
12. 前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含亲水性和亲脂性面。
13. 实施方案12的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲水性面包含至少六个氨基酸残基，其中至少四个氨基酸残基带电荷。
14. 实施方案12的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲水性面包含至少六个氨基酸残基，其中至少五个氨基酸残基带电荷。
15. 实施方案12的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲水性面包含至少六个氨基酸残基，其中至少六个氨基酸残基带电荷。
16. 实施方案13-15中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述带电荷的氨基酸残基包含至少两个带负电荷的氨基酸和至少2个带正电荷的氨基酸。
17. 实施方案13-15中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲脂性面包含至少七个氨基酸残基，其中至少六个氨基酸残基是亲脂性的。
18. 实施方案13-15中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲脂性面包含至少七个氨基酸残基，其中至少七个氨基酸残基是亲脂性的。
19. 实施方案13-15中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲脂性面包含至少八个氨基酸残基，其中至少七个氨基酸残基是亲脂性的。
20. 实施方案13-15中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲脂性面包含至少八个氨基酸残基，其中至少八个氨基酸残基是亲脂性的。
21. 实施方案1-20中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其是根据实施方案22-37中任一项的GLP-1受体激动剂肽。
22. 实施方案1-21中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含式I的氨基酸序列：
其中，
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu、Asp或Gln；
X22代表Gly、Ser、Glu、Lys、Aib或Pro；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp、Arg或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala、Val、Phe、His、Leu、Met、Trp、Tyr、Ile或Aib；
X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly、Val或Gln；
X27代表Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu；
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu、Arg或Lys；
X31代表Trp、Gln、Lys或His；
X33代表Val、Met、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys；
X34代表Lys、Glu、Asn、Asp、Gln、His、Gly或Arg；
X35代表Gly、Lys、Arg、His、Ser、Thr、Aib、Ala或Gln；
X36代表Gly、Aib、Val、Leu、Ala、His、Ile、Met、Trp、Tyr或Phe；
X37代表Gly、Ala、Glu、Aib、His、Arg、Leu、Pro、Lys或Gln；
X38代表Glu、Ser、Asp、His、Gly、Gln或酰胺，或X38不存在；
X39代表Phe、Leu、His、Ala、Ser、Ile、Met、Val、Trp、Tyr、Gly、Glu、Lys或酰胺，或X39不存在；
X40代表Gly、Leu、Phe、Val、His、Gly、Ala、Ile、Met、Trp、Tyr或酰胺，或X40不存在；
X41代表Glu、Asp、Ala、Gly、Lys或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu、Pro、Lys、Arg或酰胺，或X42不存在；
X43代表Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu或酰胺，或X45不存在；
X46代表Phe、Ile或酰胺，或X46不存在；
X47代表Ile或酰胺，或X47不存在；
X48代表Ala或酰胺，或X48不存在；
X49代表Trp或酰胺，或X49不存在；
X50代表酰胺，或X50不存在；
条件是如果X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49 或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或酸或前药。
23. 实施方案1-21中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中：
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Glu或Asn；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu或Asp；
X22代表Gly、Ser、Glu或Pro；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp、Arg或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala或Val；
X26代表Lys、Arg或Gln；
X27代表Glu、Asp、Gln、Lys或Leu；
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Trp、Aib、Glu或Lys；
X31代表Trp、Lys或His；
X33代表Val、Met、Leu或Lys；
X34代表Lys、Glu、Asn、Gln或His；
X35代表Gly、Lys、Arg、His、Thr、Ala或Gln；
X36代表Gly、Aib、Val、Leu或Phe；
X37代表Gly、Ala、His、Arg、Leu、Pro、Lys或Gln；
X38代表Glu、Ser、Asp、His、Gly、Gln或酰胺，或X38不存在；
X39代表Phe、Leu、His、Ala、Val、Trp、Gly、Glu、Lys或酰胺，或X39不存在；
X40代表Leu、Phe、Val、His、Tyr或酰胺，或X40不存在；
X41代表Glu、Ala、Asp、Gly、Lys或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu、Lys、Arg或酰胺，或X42不存在；
X43代表Leu、Val或酰胺，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu或X45不存在；
X46代表Phe或X46不存在；
X47代表amide或X47不存在；
X48不存在；
X49不存在；
X50不存在；
条件是如果X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49 或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或酸或前药。
24. 实施方案1-21中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中：
X7代表His；
X8代表Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Glu或Asn；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu或Asp；
X22代表Gly、Ser或Glu；
X23代表Gln、Glu、Lys、Arg或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Val；
X26代表Lys或Arg；
X27代表Glu、Asp或Lys；
X29代表Ile；
X30代表Ala、Trp、Aib或Glu；
X31代表Trp、Lys或His；
X33代表Val、Met、Leu或Lys；
X34代表Lys或Glu；
X35代表Gly、Lys、Arg或Thr；
X36代表Gly、Aib、Leu或Phe；
X37代表Gly、Arg、Leu、Pro或Lys；
X38代表Glu或酰胺，或X38不存在；
X39代表Phe、Leu、His或Ala，或X39不存在；
X40代表Leu、Phe、Val或His，或X40不存在；
X41代表Glu或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu或Lys，或X42不存在；
X43代表Leu或Val，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu，或X45不存在；
X46代表Phe，或X46不存在；
X47代表酰胺，或X47不存在；
X48不存在；
X49不存在；
X50不存在；
条件是如果X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49 或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或酸或前药。
25. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X35代表具有至多达12个氨基酸取代的毒蜥外泌肽-4(1-29)、GLP-1(7-35)或胰高血糖素肽(1-29)。
26. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的毒蜥外泌肽-4(1-29)、GLP-1(7-35)或胰高血糖素肽(1-29)。
27. 实施方案26的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的毒蜥外泌肽-4(1-29)。
28. 实施方案26的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达5个氨基酸取代的毒蜥外泌肽-4(1-29)。
29. 实施方案26的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达12个氨基酸取代的GLP-1(7-35)。
30. 实施方案26的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的GLP-1(7-35)。
31. 实施方案26的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达9个氨基酸取代的GLP-1(7-35)。
32. 实施方案26的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达10个氨基酸取代的胰高血糖素肽(1-29)。
33. 前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含与SEQ ID 9、SEQ ID 10或SEQ ID 11具有多于60％、多于70％、多于80％、多于90％或多于95％的序列同一性且具有至多达3个额外Aib取代的肽。
34. 前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含与SEQ ID 9具有多于60％、多于70％、多于80％、多于90％或多于95％的序列同一性且具有至多达3个额外Aib取代的肽。
35. 前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含与SEQ ID 10具有多于60％、多于70％、多于80％、多于90％或多于95％的序列同一性且具有至多达3个额外Aib取代的肽。
36. 前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含与SEQ ID 11具有多于60％、多于70％、多于80％、多于90％或多于95％的序列同一性且具有至多达3个额外Aib取代的肽。
37. 实施方案1-36中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中：
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met、Tyr或Lys；
X21代表Glu、Asp或Gln；
X22代表Gly、Ser、Glu、Lys或Aib；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp、Arg或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala、Val、Phe、His、Leu、Met、Trp、Tyr、Ile或Aib；
X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly或Val；
X27代表Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu；
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu或Arg；
X31代表Trp、Gln、Lys或His；
X33代表Val、Met、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys；
X34代表Lys、Glu、Asn、Asp、Gln、His、Gly或Arg；
X35代表Gly、Lys、Arg、His、Ser、Thr或Aib；
X36代表Gly、Aib、Val、Leu、Ala、His、Ile、Met、Trp、Tyr、Phe；
X37代表Gly、Ala、Glu、Aib、His、Arg、Leu、Pro或Lys；
X38代表Glu、Ser、Asp、His或酰胺，或X38不存在；
X39代表Phe、Leu、His、Ala、Ser、Ile、Met、Val、Trp、Tyr或酰胺，或X39不存在；
X40代表Leu、Phe、Val、His、Gly、Ala、Ile、Met、Trp、Tyr或酰胺，或X40不存在；
X41代表Glu、Ala或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu、Pro、Lys或酰胺，或X42不存在；
X43代表Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu或酰胺，或X45不存在；
X46代表Phe、Ile或酰胺，或X46不存在；
X47代表Ile或酰胺，或X47不存在；
X48代表Ala或酰胺，或X48不存在；
X49代表Trp或酰胺，或X49不存在；且
X50代表酰胺，或X50不存在；
条件是如果X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
或其药学上可接受的盐、酰胺、酯或酸或前药。
38. GLP-1受体激动剂肽，其包含式I的氨基酸序列：
其中，
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu、Asp或Gln；
X22代表Gly、Ser、Glu、Pro、Lys或Aib；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala、Val、Leu、Ile或Aib；
X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly、Val或Gln；
X27代表Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu;
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu、Arg或Lys；
X31代表Trp、Gln、Lys或His；
X33代表Val、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys；
X34-X35-X36-X37-X38-X39代表由以下氨基酸残基“Glu-Lys-Aib-Lys-Glu-Phe”构成的子序列1；或在所述子序列1中，一个、两个或三个氨基酸残基已经被取代为
位置X34中的[Asn、Gln、Lys、His、Gly、Arg或Asp]；
位置X35中的[Arg、Ala、His、Gln、Gly、Asn或Aib]；
位置X36中的[Gly、Val、Leu、Phe、Ile、Trp、Tyr、Ala、Met或His]；
位置X37中的[Arg、Ala、Leu、Gly、His、Gln、Asn、Aib、Ile、Val或Phe]；
位置X38中的[Asp、His、Gln、Ser、Gly、Asn或Thr]；和/或
位置X39中的[Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys、Ser、Thr、Tyr、Aib、Ile或Met]；且
X40代表Leu、Phe、Val、His、Tyr或酰胺，或X40不存在；
X41代表Glu、Asp、Ala、Gly、Lys或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu、Pro、Lys、Arg或酰胺，或X42不存在；
X43代表Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu或酰胺，或X45不存在；
X46代表Phe、Ile或酰胺，或X46不存在；
X47代表Ile或酰胺，或X47不存在；
X48代表Ala或酰胺，或X48不存在；
X49代表Trp或酰胺，或X49不存在；
X50代表酰胺，或X50不存在；
然而，条件是：
如果X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
及其药学上可接受的盐、酰胺、酯、酸或前药。
39. 实施方案38的GLP-1受体激动剂肽，其中在所述子序列1中，一个氨基酸残基已经被取代。
40. 实施方案38的GLP-1受体激动剂肽，其中在所述子序列1中，两个氨基酸残基已经被取代。
41. 实施方案38的GLP-1受体激动剂肽，其中在所述子序列1中，三个氨基酸残基已经被取代。
42. 实施方案38-41中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中，
位置X34的Glu已经被变为Asn、Gln、Lys、His或Gly；和/或
位置X35的Lys已经被变为Arg、Ala、His或Gln；和/或
位置X36的Aib已经被变为Gly、Val、Leu或Phe；和/或
位置X37的Lys已经被变为Arg、Ala、Leu、Gly、His或Gln；和/或
位置X38的Glu已经被变为Asp、His、Gln、Ser或Gly；和/或
位置X39的Phe已经被变为Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys或Ser。
43. 实施方案42的GLP-1受体激动剂肽，其中，
位置X34的Glu已经被变为Asn、Gln、Lys或His；和/或
位置X35的Lys已经被变为Arg、Ala、His或Gln；和/或
位置X36的Aib已经被变为Gly、Val、Leu或Phe；和/或
位置X37的Lys已经被变为Arg、Ala、Leu、Gly、His或Gln；和/或
位置X38的Glu已经被变为Asp、His、Gln、Ser或Gly；和/或
位置X39的Phe已经被变为Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His或Lys。
44. 实施方案41的GLP-1受体激动剂肽，其中，
位置X34的Glu已经被变为Lys或Gly；和/或
位置X35的Lys已经被变为Arg；和/或
位置X36的Aib已经被变为Gly、Leu或Phe；和/或
位置X37的Lys已经被变为Arg、Leu或Gly；和/或
位置X38的Glu保持不变；和/或
位置X39的Phe已经被变为Ala、Leu、His或Ser。
45. 实施方案38的GLP-1受体激动剂肽，其中X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40代表由以下氨基酸残基“Glu-Lys-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu”构成的子序列2；或在所述子序列2中，一个、两个或三个氨基酸残基已经被取代为：
位置X34中的[Asn、Gln、Lys、His、Gly、Arg或Asp]；
位置X35中的[Arg、Ala、His、Gln、Gly、Asn或Aib]；
位置X36中的[Gly、Val、Leu、Phe、Ile、Trp、Tyr、Ala、Met或His]；
位置X37中的[Arg、Ala、Leu、Gly、His、Gln、Asn、Aib、Ile、Val或Phe]；
位置X38中的[Asp、His、Gln、Ser、Gly、Asn或Thr]；
位置X39中的[Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys、Ser、Thr、Tyr、Aib、Ile或Met]；和/或
位置X40中的[Phe、Gly、Val、Tyr、His、Ile、Trp、Ala、Aib或Met]。
46. 实施方案45的GLP-1受体激动剂肽，其中在所述子序列2中，一个氨基酸残基已经被取代。
47. 实施方案45的GLP-1受体激动剂肽，其中在所述子序列2中，两个氨基酸残基已经被取代。
48. 实施方案45的GLP-1受体激动剂肽，其中在所述子序列2中，三个氨基酸残基已经被取代。
49. 实施方案46-48中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中，
位置X34的Glu已经被变为Asn、Gln、Lys、His或Gly；和/或
位置X35的Lys已经被变为Arg、Ala、His或Gln；和/或
位置X36的Aib已经被变为Gly、Val、Leu或Phe；和/或
位置X37的Lys已经被变为Arg、Ala、Leu、Gly、His或Gln；和/或
位置X38的Glu已经被变为Asp、His、Gln、Ser或Gly；和/或
位置X39的Phe已经被变为Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys或Ser；和/或
位置X40的Leu已经被变为Phe、Gly、Val、Tyr或His。
50. 实施方案49的GLP-1受体激动剂肽，其中，
位置X34的Glu已经被变为Lys；和/或
位置X35的Lys已经被变为Arg；和/或
位置X36的Aib已经被变为Gly、Leu或Phe；和/或
位置X37的Lys已经被变为Arg、Leu或Gly；和/或
位置X38的Glu保持不变；和/或
位置X39的Phe已经被变为Ala、Leu或His；和/或
位置X40的Leu已经被变为Phe、Val或His。
51. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中，
X38是Glu、Ser、Asp或His；
X39是Phe、Leu、His、Ala、Ser、Ile、Met、Val、Trp或Tyr；且
X40是Leu、Phe、Val、His、Gly、Ala、Ile、Met、Trp或Tyr。
52. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X7代表His或脱氨基-His。
53. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X8代表Ala、Gly、Ser或Aib。
54. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X8是Ala、Gly、Ser或Aib。
55. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X9是Glu、Asp、Gln或His。
56. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X9代表Glu、Asp或Gln。
57. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X12代表Phe、Tyr或Leu。
58. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X14代表Ser、Asn或His。
59. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met。
60. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X17代表Ser或Thr。
61. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X18是Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln。
62. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X18代表Ser、Lys、Glu或Asn。
63. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X19代表Tyr或Gln。
64. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X20代表Leu、Met、Tyr或Lys。
65. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X20代表Leu、Met或Tyr。
66. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X21是Glu、Asp或Gln。
67. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X21代表Glu或Asp。
68. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X22代表Gly、Ser、Glu、Pro、Lys或Aib。
69. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X22代表Gly、Ser、Glu或Pro。
70. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X22是Gly、Ser、Glu、Lys或Aib。
71. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X22代表Gly、Ser或Glu。
72. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X23代表Gln、Glu、Lys、Trp、Arg或Asp。
73. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X24代表Ala、Aib、Lys或Arg。
74. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X25是Ala、Val、Phe、His、Leu、Met、Trp、Tyr、Ile或Aib。
75. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X25代表Ala、Val、Leu、Ile或Aib。
76. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X25代表Ala或Val。
77. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly、Val或Gln。
78. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X26代表Lys、Arg或Gln。
79. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X26是Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly或Val。
80. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X26代表Lys、Arg或Gln。
81. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X26代表Lys或Arg。
82. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X27是Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu。
83. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X27代表Glu、Asp、Gln、Lys或Leu。
84. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X29代表Ile或Val。
85. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu、Arg或Lys。
86. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X30代表Ala、Gln、Trp、Aib、Glu或Lys。
87. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X30是Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu或Arg。
88. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X30代表Ala、Gln、Aib、Glu或Lys。
89. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X31是Trp、Gln、Lys或His。
90. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X31代表Trp或His。
91. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X33是Val、Met、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys。
92. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X33代表Val、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys。
93. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X33代表Val、Leu或Lys。
94. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X33代表Val、Met、Leu或Lys。
95. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X34-X35-X36-X37-X38-X39代表由以下氨基酸残基“Glu-Lys-Aib-Lys-Glu-Phe”构成的子序列1，并且X7-X33和X40-X50如本文中定义。
96. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40代表由以下氨基酸残基“Glu-Lys-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu”构成的子序列2，并且X7-X33和X41-X50如本文中定义。
97. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X34是Lys、Glu、Asn、Asp、Gln、His、Gly或Arg。
98. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X34代表Lys、Glu或Asn。
99. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X34代表Asn、Gln、Lys、His、Gly、Arg或Asp。
100.如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X34代表Asn、Gln、Lys或His。
101. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X35是Gly、Lys、Arg、His、Ser、Thr或Aib。
102. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X35代表Gly、Lys、Arg或Thr。
103. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X35代表[Arg、Ala、His、Gln、Gly、Asn或Aib。
104. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X35代表[Arg、Ala、His或Gln。
105. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X36是Gly、Aib、Val、Leu、Ala、His、Ile、Met、Trp、Tyr或Phe。
106. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X36是亲脂性残基或Gly。
107. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X36代表Gly、Aib、Val、Leu或Phe。
108. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X36代表Gly、Val、Leu、Phe、Ile、Trp、Tyr、Ala、Met或His。
109. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X36代表Gly、Val、Leu或Phe。
110. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中X37是Gly、Ala、Glu、Aib、His、Arg、Leu、Pro或Lys。
111. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X37代表Gly、Ala、Arg、Leu、Pro或Lys。
112. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X37代表Arg、Ala、Leu、Gly、His、Gln、Asn、Aib、Ile、Val或Phe。
113. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X37代表Arg、Ala、Leu、Gly、His或Gln。
114. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中X38是Glu、Ser、Asp、His或酰胺，或X38不存在。
115. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X38是Glu、Ser、Asp或His。
116. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X38代表Glu、Ser或酰胺，或X38不存在。
117. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X38代表Asp、His、Gln、Ser、Gly、Asn或Thr。
118. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X38代表Asp、His、Gln、Ser或Gly。
119. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X39是Phe、Leu、His、Ala、Ser、Ile、Met、Val、Trp、Tyr或酰胺，或X39不存在。
120. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X39是Phe、Leu、His、Ala、Ser、Ile、Met、Val、Trp或Tyr。
121. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X39代表Phe或Ser或X39不存在。
122. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X39代表Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys、Ser、Thr、Tyr、Aib、Ile或Met。
123. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X39代表Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys或Ser。
124. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X40是Leu、Phe、Val、His、Gly、Ala、Ile、Met、Trp、Tyr或酰胺，或X40不存在。
125. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X40是Leu、Phe、Val、His、Gly、Ala、Ile、Met、Trp或Tyr。
126. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X40代表Leu、Gly或酰胺，或X40不存在。
127. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X40代表Leu、Phe、Val、His、Tyr或酰胺，或X40不存在。
128. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X41是Glu、Ala或酰胺，或X41不存在。
129. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X41代表Glu或 Ala，或X41不存在。
130. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X41代表Glu、Asp、Ala、Gly、Lys或酰胺，或X41不存在。
131. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X42是Leu、Pro、Lys或酰胺，或X42不存在。
132. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X42代表Leu或 Pro，或X42不存在。
133. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X42代表Leu、Pro、Lys、Arg或酰胺，或X42不存在。
134. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X43是Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在。
135. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X43代表Leu或 Pro，或X43不存在。
136. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X43代表Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在。
137. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X44是Lys或酰胺，或X44不存在。
138. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X45是Glu或酰胺，或X45不存在。
139. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X45是Glu，或 X45不存在。
140. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X46是Phe、Ile或酰胺，或X46不存在。
141. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X46不存在。
142. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X47是Ile或酰胺，或X47不存在。
143. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X47不存在。
144. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X48是Ala或酰胺，或X48不存在。
145. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X48不存在。
146. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X49是Trp或酰胺，或X49不存在。
147. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X49不存在。
148. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X50是酰胺，或X50不存在。
149. 如上所定义的包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂，其中X50不存在。
150. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中位置X46 - X50中的所有、位置X45 - X50中的所有、位置X44 - X50中的所有或位置X43 - X50中的所有都不存在。
151. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中存在以下取代中的至少4个、至少5个或至少6个： X23是带电荷的氨基酸残基，X25是亲脂性氨基酸残基，X27是带负电荷的氨基酸残基，X34是带负电荷的氨基酸残基，X35是带正电荷的氨基酸残基，X37是带正电荷的氨基酸残基，X38是带负电荷的氨基酸残基，X39是亲脂性氨基酸残基，和/或X40是亲脂性氨基酸残基。
152. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中存在以下取代中的至少2个、至少3个或至少4个： X23是带电荷的氨基酸残基，X25是亲脂性氨基酸残基，X27是带负电荷的氨基酸残基，X34是带负电荷的氨基酸残基，X35是带正电荷的氨基酸残基，X36是亲脂性氨基酸残基，X38是带负电荷的氨基酸残基，X39是亲脂性氨基酸残基，和/或X40是亲脂性氨基酸残基。
153. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X25、X29、X36、X39和X40中的至少4个或至少5个是亲脂性氨基酸残基。
154. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X23、X26、X27、X30、X33、X34、X35、X37和X38中的至少4个、至少5个、至少6个或至少7个是极性氨基酸残基。
155. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X23、X24、X26、X27、X30、X31、X33、X34、X35、X37和X38中的至少4个或至少5个是带电荷的氨基酸残基。
156. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X24、X26、X33、X35 和X37中的至少2个是带正电荷的残基。
157. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X23、X27、X34和X38中的至少2个是带负电荷的残基。
158. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 9的位置1至33，其具有至多达10个保守突变。
159. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 9的位置1至33，其具有至多达9个保守突变。
160. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 9的位置1至33，其具有至多达8个保守突变。
161. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 9的位置1至33，其具有至多达7个保守突变。
162. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 9的位置1至33，其具有至多达6个保守突变。
163. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 9的位置1至33，其具有至多达5个保守突变。
164. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 10的位置1至33，其具有至多达10个保守突变。
165. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 10的位置1至33，其具有至多达9个保守突变。
166. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 10的位置1至33，其具有至多达8个保守突变。
167. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 10的位置1至33，其具有至多达7个保守突变。
168. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 10的位置1至33，其具有至多达6个保守突变。
169. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 10的位置1至33，其具有至多达5个保守突变。
170. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 11的位置1至33，其具有至多达10个保守突变。
171. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 11的位置1至33，其具有至多达9个保守突变。
172. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 11的位置1至33，其具有至多达8个保守突变。
173. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 11的位置1至33，其具有至多达7个保守突变。
174. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 11的位置1至33，其具有至多达6个保守突变。
175. GLP-1受体激动剂，其包含如上定义的式I的氨基酸序列，其中X7-X40代表SEQ ID 11的位置1至33，其具有至多达5个保守突变。
176. 根据实施方案158-175中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其容纳至多达45个氨基酸残基，或至多达44个氨基酸残基，或至多达43个氨基酸残基，或至多达42个氨基酸残基，或至多达41个氨基酸残基，或至多达40个氨基酸残基。
177. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其具有小于3 µM、小于2 µM、小于1 µM或小于0.5 µM的胆固醇流出体外EC50功效。
178. 根据实施方案177的GLP-1受体激动剂肽，其具有小于2 µM的胆固醇流出体外EC50功效。
179. 根据实施方案177的GLP-1受体激动剂肽，其具有小于1 µM的胆固醇流出体外EC50功效。
180. 根据实施方案177的GLP-1受体激动剂肽，其具有小于0.5 µM的胆固醇流出体外EC50功效。
181. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其GLP-1体外功效为天然GLP-1的体外功效的至少25％，10％至25％，或1％至10％。
182. 根据实施方案181的GLP-1受体激动剂肽，其GLP-1体外功效为天然GLP-1的体外功效的至少25％。
183. 根据实施方案181的GLP-1受体激动剂肽，其GLP-1体外功效为天然GLP-1的体外功效的10％至25％。
184. 根据实施方案181的GLP-1受体激动剂肽，其GLP-1体外功效为天然GLP-1的体外功效的1％至10％。
185. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其胆固醇流出体外EC50功效小于3 µM，且GLP-1体外功效为GLP-1的体外功效的至少25％，10％至25％，或1％至10％。
186. 根据实施方案185的GLP-1受体激动剂肽，其胆固醇流出体外EC50功效小于2 µM，且GLP-1体外功效为GLP-1的体外功效的至少25％，10％至25％，或1％至10％。
187. 根据实施方案185的GLP-1受体激动剂肽，其胆固醇流出体外EC50功效小于1 µM，且GLP-1体外功效为GLP-1的体外功效的至少25％，10％至25％，或1％至10％。
188. 根据实施方案185的GLP-1受体激动剂肽，其胆固醇流出体外EC50功效小于0.5 µM，且GLP-1体外功效为GLP-1的体外功效的至少25％，10％至25％，或1％至10％。
189. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其具有至少30%/µM、至少50%/µM或至少100%/µM的胆固醇流出Emax与EC50的比率(Emax/EC50)。
190. 根据实施方案189的GLP-1受体激动剂肽，其具有至少30%/µM的胆固醇流出Emax与EC50的比率(Emax/EC50)。
191. 根据实施方案189的GLP-1受体激动剂肽，其具有至少50%/µM的胆固醇流出Emax与EC50的比率(Emax/EC50)。
192. 根据实施方案189的GLP-1受体激动剂肽，其具有至少100%/µM的胆固醇流出Emax与EC50的比率(Emax/EC50)。
193. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其显示的体外Emax，如通过实施例6的方法所测定，等于或高于L-4F的Emax的65％；或等于或高于L-4F的Emax的75％。
194. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽已经被融合至包含至少一个、至多达四个ApoA-I模拟肽序列的肽，并且其任选地结束为C端酰胺。
195. 实施方案194的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽已经被融合至包含一个ApoA-I模拟肽序列的肽，并且其任选地结束为C端酰胺。
196. 实施方案194的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽已经被融合至包含两个ApoA-I模拟肽序列的肽，并且其任选地结束为C端酰胺。
197. 实施方案194的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽已经被融合至包含三个ApoA-I模拟肽序列的肽，并且其任选地结束为C端酰胺。
198. 实施方案194的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽已经被融合至包含四个ApoA-I模拟肽序列的肽，并且其任选地结束为C端酰胺。
199. 根据实施方案194-198中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽中的至少一种选自SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15，其具有至多达18个保守取代。
200. 根据实施方案194-198中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽中的至少一种选自SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15，其具有至多达14个保守取代。
201. 根据实施方案194-198中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽中的至少一种选自SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15，其具有至多达10个保守取代。
202. 根据实施方案194-198中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽中的至少一种选自SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15，其具有至多达5个保守取代。
203. 根据实施方案194-198中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽中的至少一种选自SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15，其具有至多达2个保守取代。
204. 根据实施方案194-198中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽中的至少一种选自SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15，其具有至多达1个保守取代。
205. 根据实施方案194的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟肽序列中的至少一种是SEQ ID 6、SEQ ID 7、SEQ ID 8、SEQ ID 14或SEQ ID 15。
206. 根据实施方案205的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟物肽中的至少一种是SEQ ID 6。
207. 根据实施方案205的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟物肽中的至少一种是SEQ ID 7。
208. 根据实施方案205的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟物肽中的至少一种是SEQ ID 8。
209. 根据实施方案205的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟物肽中的至少一种是SEQ ID 14。
210. 根据实施方案205的GLP-1受体激动剂肽，其中所述ApoA-I模拟物肽中的至少一种是SEQ ID 15。
211. GLP-1受体激动剂，其选自：
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Gly16,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Aib24,Val25,Aib30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Aib36,Lys37]-脱(des)-Lys34-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺；
[Aib2,Gly16,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Tyr12,Asn14,Thr17,Glu18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Asp9,Leu12,Ile16,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[His14,Tyr20,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu；
[Aib8,Glu23,Val25,His31,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Asp23,Val25,Asp27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Leu-Val酰胺；
[Aib8,Trp23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-His酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽；
[Aib2,Gly16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基(Glucagonyl)-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Gly16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Asn14,Met16,Thr17,Asn18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Leu27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-His-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34]-毒蜥外泌肽-4-(1-34)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Aib36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Asn14,Met16,Thr17,Asn18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Ala-Phe酰胺；
[Aib8,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Lys35,Aib36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Trp30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Lys23,Arg24,Arg26,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Arg24,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val酰胺；
[Aib2,His3,Glu15,Glu16,Glu17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu15,Glu16,Gln17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu15,Glu16,Lys17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu15,Glu16,Lys17,Lys18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val-Lys-Glu-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu34,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Val29,Gln30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu酰胺；
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Ala2,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Val-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Ala2,Glu21,Lys29,Val30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34]-毒蜥外泌肽-4-(1-34)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,His31,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Gln27,Glu34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Asn34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Gln27,Asn34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[脱氨基-His7,Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Val29,Gln30,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Val29,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys30,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,His31,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Leu37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Ser-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Trp-Leu酰胺；
[Aib8,Lys23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Lys酰胺；
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Gly；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln26,Glu34,Ala35,Val36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln26,Glu34,Gln35,Aib36,Gln37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,His31,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val-Lys-Glu-Phe；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu；
[Aib8,Pro22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Gln27,Gln34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gln-Phe-Leu酰胺；
[Lys24,Glu34,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-His酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Leu-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys酰胺；
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu30,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Asp-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Glu-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Leu-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Val-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Phe酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Asp-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Arg；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Tyr酰胺；
[Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu23,Val25,Arg26,His34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,His35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；和
[Glu34,Lys35,Val36,His37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺。
本发明的进一步实施方案：
212. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂，其中所述GLP-1受体激动剂是抗氧化剂。
213. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽是抗炎剂。
214. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽降低糖尿病患者中的胰岛素抗性。
215. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽改善糖尿病患者中的HbA1C水平。
216. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述GLP-1受体激动剂肽使糖尿病患者中的HbA1C水平改善1%。
217. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂，其中糖尿病患者中的HbA1c降低至少0.5％。
218. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂，其中所述肽的终末半衰期延长。
219. 根据前述实施方案中任一项的GLP-1受体激动剂，其中所述肽在小型猪中的终末半衰期为至少5小时，优选至少10小时，至少15小时，或至少20小时。
以下是本发明的进一步实施方案：
220. 用于治疗和/或预防与血脂异常、炎症和血管病症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、HDL缺乏病、apoA-I缺乏病、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、高血压、中风、局部缺血、梗塞、心肌梗塞、出血、周围末梢血管疾病、再狭窄、急性冠状动脉综合征或再灌注心肌损伤、大血管病症和微血管病症；或治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态的方法 – 其通过施用药物活性量的根据前述实施方案中任一项的肽。
221. 治疗或预防与血脂异常、高胆固醇血症和炎症相关的疾病或状态的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据实施方案1-219中任一项的GLP-1受体激动剂肽，任选地组合一种或多种额外治疗活性化合物。
222. 实施方案220-221中任一项的方法，其中此类与血脂异常、高胆固醇血症和炎症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、糖尿病、受损的葡萄糖耐受(IGT)、动脉粥样硬化和高血压。
223. 根据实施方案220-222中任一项的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明的GLP-1受体激动剂肽或药物组合物，任选地组合一种或多种额外治疗活性化合物。
224. 治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态的方法，其包括向有需要的糖尿病患者施用有效量的根据实施方案1-219中任一项的化合物，任选地组合一种或多种额外治疗活性化合物。
225. 根据实施方案221-224中任一项的方法，其中所述额外治疗活性化合物选自抗糖尿病剂、抗高血脂药、抗高血压剂和用于治疗由血脂异常、高胆固醇血症或炎症导致或与血脂异常、高胆固醇血症或炎症相关的并发症的药剂。
226. 根据实施方案221的方法，其中将根据实施方案1-219中任一项的所述GLP-1受体激动剂肽以包含约0.01mg至约1000mg所述GLP-1受体激动剂肽的单位剂型施用于所述患者。
227. 根据实施方案221-226中任一项的方法，其中将根据实施方案1-219中任一项的所述GLP-1受体激动剂肽每天一次施用于所述患者。
228. 根据实施方案221-226中任一项的方法，其中将根据实施方案1-219中任一项的所述GLP-1受体激动剂肽每周一次施用于所述患者。
229. 根据实施方案221-226中任一项的方法，其中肠胃外、口服、经鼻、经颊或舌下施用根据实施方案1-219中任一项的所述GLP-1受体激动剂肽。
230. 根据实施方案221-226中任一项的方法，其中肠胃外施用根据实施方案1-219中任一项的所述GLP-1受体激动剂肽。
本发明的进一步实施方案涉及以下：
231. 药物组合物，其包含根据实施方案1-219中任一项的GLP-1受体激动剂肽。
232. 根据实施方案231的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。
233. 制备根据权利要求231-232中任一项的药物组合物的方法，其包括将根据权利要求1-218中任一项的GLP-1受体激动剂肽与药学上可接受的物质和/或赋形剂混合。
本发明的进一步实施方案涉及以下：
234. 根据实施方案1-219中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其用于药物中。
235. 根据实施方案1-219中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其用于治疗与血脂异常、高胆固醇血症和炎症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压；或治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态。
236. 根据实施方案1-219中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其用作治疗或预防心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的药物。
237. 根据实施方案1-219中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其用作药物。
238. 根据实施方案1-219中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与血脂异常、炎症和血管病症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、HDL缺乏病、apoA-I缺乏病、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、高血压、中风、局部缺血、梗塞、心肌梗塞、出血、周围末梢血管疾病(periheralperiferal vascular disease)、再狭窄、急性冠状动脉综合征或再灌注心肌损伤、大血管病症和微血管病症；或治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态。
附图简述
本发明通过参考附图进一步说明，其中：
图1显示当以不同剂量(10nmol/kg、30 nmol/kg、100nmol/kg和300nmol/kg bw)皮下施用于db/db小鼠时，给药化合物1后24小时测量的化合物1对(A)血糖和(B)血浆浓度的急性作用；
图2显示化合物1、毒蜥外泌肽-4和hGLP-1的胆固醇流出活性；
图3显示在将化合物1 (A)和实施例5 (B)单次静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)施用于正常小鼠后的血浆浓度曲线；
图4显示在单次静脉内(i.v.)施用于小型猪后的化合物1的血浆浓度曲线；
图5显示在单次静脉内(i.v.)施用于小型猪后的化合物4的血浆浓度曲线；
图6显示在单次静脉内(i.v.)施用于小型猪后的化合物5的血浆浓度曲线；
图7显示在单次静脉内(i.v.)施用于小型猪后的化合物6的血浆浓度曲线；
图8显示在单次静脉内(i.v.)施用于小型猪后的化合物7的血浆浓度曲线；
图9显示在单次静脉内(i.v.)施用于小型猪后的化合物8的血浆浓度曲线；
图10显示相对于孵育时间(天)绘制的来自化合物1的样品的平均流体动力学半径(nm)。孵育温度为37℃，且样品浓度分别为0.9 mg/mL和45.5 mg/mL。误差条代表来自三次测量的标准偏差；
图11显示相对于孵育时间(天)绘制的来自化合物1的样品的平均均一化散射强度(计数/秒)。孵育温度为37℃，且样品浓度分别为0.9 mg/mL和45.5 mg/mL。误差条代表来自三次测量的标准偏差；
图12显示化合物1的pH溶解度曲线；且
图13显示使用硫磺素T作为化合物1的原纤维检测探针的机械应激测定的数据。所述肽在任何四种溶剂系统(样品A-D)中的45小时实验过程中都没有显示原纤维形成的迹象，所述溶剂系统为：
样品A：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液pH 7.5；
样品B：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液pH 7.5, 25 mM间甲酚；
样品C：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液pH 7.5, 150 mM NaCl；和
样品D：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液pH 7.5, 25 mM间甲酚, 150 mM NaCl。
实施例
本发明参考以下实施例进一步说明，所述实施例并不意在以任何方式限于如要求保护的本发明的范围。
实施例1
制备实施例
肽合成、体外GLP-1受体功效、生物物理学、体外胆固醇流出活性、体内抗糖尿病和药代动力学
本实验部分以缩写列表开始，随后是包括用于合成和表征本发明的肽的通用方法的部分。然后是涉及具体GLP-1肽的制备的多个实施例，最后已经包括涉及这些肽的活性和性质的多个实施例。
缩写列表
Aib: α-氨基异丁酸
API: 活性药物成分
ApoA-I: 载脂蛋白AI
AUC: 曲线下面积
BHK: 幼仓鼠肾
Boc: 叔丁氧基羰基
BSA: 牛血清白蛋白
CAS: 化学文摘服务社
Clt: 2-氯三苯甲基
可力丁(collidine): 2,4,6-三甲基吡啶
DCM: 二氯甲烷
DesH: 脱氨基组氨酸(也可以被称为咪唑并丙酸，Imp)
DIC: 二异丙基碳二亚胺
DIPEA: 二异丙基乙胺
DMEM: Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)
EDTA: 乙二胺四乙酸
EGTA: 乙二醇四乙酸
Fmoc: 9-芴基甲氧基羰基
HATU: (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(tetramethyluronium)六氟磷酸盐)
HBTU: (2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HEPES: 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟异丙醇
HOAt: 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC: 高效液相色谱
HSA: 人血清白蛋白
IBMX: 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
Imp: 咪唑并丙酸(也称为脱氨基组氨酸, DesH)
i.v. 静脉内
ivDde: 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基
LCMS: 液相色谱-质谱
MALDI-MS: 参见MALDI-TOF MS
MALDI-TOF MS: 基质-辅助激光解吸/电离飞行时间质谱
MeOH: 甲醇
Mmt: 4-甲氧基三苯甲基
Mtt: 4-甲基三苯甲基
NMP: N-甲基吡咯烷酮
OEG: 8-氨基-3,6-二氧杂辛酸
OtBu: 叔丁酯
Pbf: 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
PBS: 磷酸盐缓冲盐水
Pen/Strep: 青霉素/链霉素
RP: 反相
RP-HPLC: 反相高效液相色谱
RT: 室温
Rt: 保留时间
s.c.: 经皮下
SEC-HPLC: 大小排阻高效液相色谱
SPA: 闪烁接近测定
SPPS: 固相肽合成
tBu: 叔丁基
TFA: 三氟乙酸
TIS: 三异丙基甲硅烷
Tris: 三(羟甲基)氨基甲烷或2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇
UPLC: 超高效液相色谱。
通用制备方法
本部分涉及用于固相肽合成的方法(SPPS方法，包括用于氨基酸脱保护的方法，用于从树脂上裂解肽及其纯化的方法)，以及检测和表征所得肽的方法(LCMS、MALDI和UPLC方法)。
在一些情况下可通过使用在二-肽酰胺键上被在酸性条件下可裂解的基团(诸如但不限于2-Fmoc-氧基-4-甲氧基苄基或2,4,6-三甲氧基苄基)保护的二肽，而改善肽的固相合成。在丝氨酸或苏氨酸存在于肽中的情况下，可使用假脯氨酸二肽(可得自例如Novabiochem，还参见W.R. Sampson (1999), J. Pep. Sci. 5, 403)。所使用的Fmoc保护的氨基酸衍生物是标准推荐的：
或等，由例如Anaspec, Bachem, Iris Biotech, 或Novabiochem供应。
当没有其他说明时，使用天然L-型的氨基酸。N-端氨基酸在α 氨基上被Boc保护(例如，对于在N-端具有His的肽，Boc-His(Boc)-OH或Boc-His(Trt)-OH)。在使用SPPS的模块化白蛋白结合部分连接的情况下，使用下列合适保护的构建嵌段，诸如但不限于Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、Fmoc-凝血酸、Fmoc-Glu-OtBu、十八烷二酸单叔丁酯、十九烷二酸单叔丁酯、十四烷二酸单叔丁酯或4-(9-羧基壬氧基)苯甲酸叔丁酯。下面所述的所有操作均在250 μmol合成规模下进行。
树脂结合保护的肽骨架的合成
方法： SPPS_P
在来自Protein Technologies (Tucson, AZ 85714 U.S.A.)的Prelude固相肽合成仪(Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer)上，以250 μmol规模，使用相对于树脂负载(例如Rinkamide-Chematrix (0.5 mmol/g)或低载Fmoc-Gly-Wang (0.35 mmol/g))的六倍过量的Fmoc-氨基酸(300 mM，NMP中，含300 mM HOAt或Oxyma Pure®)，进行SPPS_P。使用含20%哌啶的NMP进行Fmoc脱保护。使用NMP中的3:3:3:4氨基酸/(HOAt或Oxyma Pure®)/DIC/三甲基吡啶进行偶联。在脱保护和偶联步骤之间进行NMP和DCM顶部洗涤(7 ml，0.5分钟，各2 x 2)。偶联时间一般为60分钟。一些氨基酸，包括但不限于Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH或Boc-His(Trt)-OH，是“双重偶联的”，这意味着在第一次偶联(例如60分钟)之后，将树脂沥干，并且添加更多试剂(氨基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)、DIC和三甲基吡啶)，使混合物再次反应(例如60分钟)。
方法： SPPS_L
在来自CEM Corp. (Matthews, NC 28106, U.S.A.)的基于微波的Liberty肽合成仪上，以250 μmol或100 μmol规模，使用相对于树脂负载(例如Rinkamide-Chematrix (0.5 mmol/g)或低载Fmoc-Gly-Wang (0.35 mmol/g))六倍过量的Fmoc-氨基酸(300 mM，NMP中，含300 mM HOAt或Oxyma Pure®)，进行SPPS_L。使用含5%哌啶的NMP在高达75℃下进行Fmoc脱保护30秒钟，此时在树脂沥干并用NMP洗涤后，在75℃下重复Fmoc脱保护这次达2分钟。使用NMP中的1:1:1氨基酸/(HOAt或Oxyma Pure®)/DIC进行偶联。偶联时间和温度通常是5分钟，至多达75℃。使用更长的偶联时间，用于更大规模的反应，例如10 min。组氨酸氨基酸在50℃双偶联，或者如果先前的氨基酸被空间阻碍则是四偶联(例如Aib)。精氨酸氨基酸在室温下偶联25分钟，然后加热至75℃持续5 min。一些氨基酸，诸如但不限于Aib，是“双偶联的”， 这意味着第一次偶联(例如5 min，75℃)之后，将树脂沥干，并且添加更多试剂(氨基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)和DIC)，将混合物再次加热(例如5 min，75℃)。在脱保护和偶联步骤间进行NMP洗涤(5 x 10 ml)。
具有或不具有连接的侧链的树脂结合的肽的切割和纯化
方法： CP_M1
合成之后，树脂用DCM洗涤，并通过用TFA/TIS/水 (95/2.5/2.5或92.5/5/2.5)处理2-3小时，随后用二乙醚沉淀，将肽从树脂切割下来。将肽溶于合适的溶剂(诸如例如30%乙酸)中并且通过标准RP-HPLC，在C18, 5µM柱上使用乙腈/水/TFA纯化。通过UPLC、MALDI和LCMS方法的组合来分析级分，并将适当级分合并和冻干。
检测和表征的通用方法
LC-MS 方法
方法： LCMS_4
在由Waters Acquity UPLC系统和LCT Premier XE质谱仪(来自Micromass)组成的装置上进行LCMS_4。
洗脱液：
A: 0.1%甲酸/水
B: 0.1%甲酸/乙腈。
通过将适当体积(优选2-10µl)的样品注射到柱中，用A和B的梯度洗脱柱，在室温下进行分析。UPLC条件、检测器设置和质谱仪设置为：柱：Waters Acquity UPLC BEH, C-18, 1.7µm, 2.1mm x 50mm。梯度：线性5% - 95%乙腈，在4.0 min (或者8.0 min)内，流速0.4ml/min。检测：214 nm (从TUV (可调的UV 检测器)模拟输出)。MS电离方式：API-ES
扫描：100-2000 amu (或者500-2000 amu), 步骤0.1 amu。
UPLC 方法
方法： B4_1
使用配置有双带检测器的Waters UPLC系统进行RP-分析。使用ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130 Å, 1.7 µm, 2.1 mm x 150 mm柱, 40℃，采集214nm和254nm处的UV检测。将UPLC系统连接到含有以下组分的2个洗脱液池：A: 99.95 % H2O, 0.05 % TFA；B: 99.95 % CH3CN, 0.05 % TFA。使用以下线性梯度：95 % A, 5 % B至5 % A, 95 % B，经16分钟，流速0.40 ml/min。
化合物 1
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值(Calc.)3859 m/z; 实测值(Found)：m/2: 1930, m/3: 1287, m/4: 965; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 2
[Aib2,Gly16,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4338 m/z; 实测值：m/3: 1447, m/4: 1085, m/5: 868; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.2 min。
化合物 3
[Aib8,Glu23,Aib24,Val25,Aib30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3887 m/z; 实测值：m/2: 1945, m/3: 1297, m/4: 973; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.1 min。
化合物 4
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-His-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3849 m/z; 实测值：m/2: 1925, m/3: 1284, m/4: 963; Rt-uv = 2.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 5
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-His-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3863 m/z; 实测值：m/2: 1933, m/3: 1289, m/4: 967; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.9 min。
化合物 6
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3873 m/z; 实测值：m/2: 1938, m/3: 1292, m/4: 969; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.3 min。
化合物 7
[Aib8,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3858 m/z; 实测值：m/2: 1930, m/3: 1287, m/4: 966; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 8
[Aib8,Glu23,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3831 m/z; 实测值：m/2: 1916, m/3: 1278, m/4: 958; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 9
[Aib8,Glu23,Val25,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3858 m/z; 实测值：m/2: 1930, m/3: 1287, m/4: 966; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.3 min。
化合物 10
[Aib8,Glu23,Val25,Aib36,Lys37]- 脱 -Lys34-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3659 m/z; 实测值：m/2: 1930, m/3: 1220, m/4: 916; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.9 min。
化合物 11
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3470 m/z; 实测值：m/2: 1736, m/3: 1157, m/4: 868; Rt-uv = 2.0 min
UPLC (B4_1): Rt = 7.3 min。
化合物 12
[Aib2,Gly16,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4322 m/z; 实测值：m/4: 1082, m/5: 866, m/6: 721.
UPLC (B4_1): Rt = 10.3 min。
化合物 13
[Tyr12,Asn14,Thr17,Glu18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3944 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 14
[Asp9,Leu12,Ile16,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3811 m/z; 实测值：m/3: 1271, m/4: 954, m/5: 763; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 15
[His14,Tyr20,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3945 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.3 min。
化合物 16
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3860 m/z; 实测值：m/2: 1931, m/3: 1288, m/4: 966; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.7 min。
化合物 17
[Aib8,Glu23,Val25,His31,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3810 m/z; 实测值：m/2: 1906, m/3: 1271, m/4: 954; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.3 min。
化合物 18
[Aib8,Asp23,Val25,Asp27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3831 m/z; 实测值：m/2: 1917, m/3: 1278, m/4: 959; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 19
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3915 m/z; 实测值：m/3: 1306, m/4: 980, m/5: 784; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 20
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Leu-Val 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3839 m/z; 实测值：m/3: 1281, m/4: 961, m/5: 769; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 21
[Aib8,Trp23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3917 m/z; 实测值：m/3: 1307, m/4: 980, m/5: 785.
UPLC (B4_1): Rt = 10.1 min。
化合物 22
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-His 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3883 m/z; 实测值：m/3: 1295, m/4: 972, m/5: 778; Rt-uv = 2.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.9 min。
化合物 23
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4411 m/z; 实测值：m/3: 1471, m/4: 1104, m/5: 883; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 24
[Aib2,Gly16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4005 m/z; 实测值：m/3: 1336, m/4: 1002, m/5: 802; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.5 min。
化合物 25
[Aib2,Gly16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4090 m/z; 实测值：m/3: 1364, m/4: 1023, m/5: 819; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.9 min。
化合物 26
[Aib2,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4035 m/z; 实测值：m/3: 1346, m/4: 1010, m/5: 808; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 27
[Asn14,Met16,Thr17,Asn18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3917 m/z; 实测值：m/3: 1307, m/4: 980, m/5: 784; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.7 min。
化合物 28
[Aib8,Glu23,Val25,Leu27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3843 m/z; 实测值：m/3: 1282, m/4: 962, m/5: 770.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 29
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4410 m/z; 实测值：m/3: 1471, m/4: 1103, m/5: 883; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.1 min。
化合物 30
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3788 m/z; 实测值：m/2: 1895, m/3: 1263, m/4: 948; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.5 min。
化合物 31
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -His-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3867 m/z; 实测值：m/3: 1290, m/4: 968, m/5: 775.
UPLC (B4_1): Rt = 8.9 min。
化合物 32
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3788 m/z; 实测值：m/2: 1895, m/3: 1264, m/4: 948; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.2 min。
化合物 33
[Aib2,Glu21,Lys29,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4382 m/z; 实测值：m/4: 1096, m/5: 877; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.0 min。
化合物 34
[Aib2,Glu21,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4339 m/z; 实测值：m/3: 1447, m/4: 1086, m/5: 869; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.6 min。
化合物 35
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4394 m/z; 实测值：m/4: 1100, m/5: 880; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 36
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4368 m/z; 实测值：m/4: 1093, m/5: 874; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 37
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4350 m/z; 实测值：m/3: 1451, m/4: 1088, m/5: 871; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.6 min。
化合物 38
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Glu35,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4354 m/z; 实测值：m/3: 1452, m/4: 1089, m/5: 872; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 39
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4394 m/z; 实测值：m/3: 1465, m/4: 1099, m/5: 880; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
化合物 40
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4394 m/z; 实测值：m/3: 1466, m/4: 1100, m/5: 880.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 41
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Leu36,Leu37]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-37)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4352 m/z; 实测值：m/3: 1451, m/4: 1089, m/5: 871; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.2 min。
化合物 42
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-34)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4055 m/z; 实测值：m/3: 1352, m/4: 1015, m/5: 812; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.7 min。
化合物 43
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Aib36,Arg37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3943 m/z; 实测值：m/3: 1315, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 44
[Asn14,Met16,Thr17,Asn18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3945 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 45
[Aib8,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3830 m/z; 实测值：m/2: 1916, m/3: 1278, m/4: 958; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 46
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Ala-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3879 m/z; 实测值：m/2: 1941, m/3: 1294, m/4: 971; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 47
[Aib8,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3829 m/z; 实测值：m/3: 1277, m/4: 958, m/5: 767; Rt-uv = 1.8 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.9 min。
化合物 48
[Aib8,Lys35,Aib36]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3758 m/z; 实测值：m/3: 1254, m/4: 941, m/5: 753; Rt-uv = 1.8 min
UPLC (B4_1): Rt = 9.2 min。
化合物 49
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3975 m/z; 实测值：m/3: 1326, m/4: 995, m/5: 796; Rt-uv = 1.8 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.2 min。
化合物 50
[Aib8,Glu23,Val25,Trp30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3975 m/z; 实测值：m/3: 1326, m/4: 995, m/5: 796; Rt-uv = 1.9 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 51
[Aib8,Glu23,Val25,Lys27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3858 m/z; 实测值：m/3: 1287, m/4: 966, m/5: 773; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 52
[Aib8,Lys23,Arg24,Arg26,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3944 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 53
[Aib8,Glu23,Arg24,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3945 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.0 min。
化合物 54
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4216 m/z; 实测值：m/3: 1407, m/4: 1055, m/5: 844.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 55
[Aib2,His3,Glu15,Glu16,Glu17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4031 m/z; 实测值：m/3: 1344, m/4: 1009, m/5: 807; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.7 min。
化合物 56
[Glu15,Glu16,Gln17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4023 m/z; 实测值：m/3: 1342, m/4: 1007, m/5: 805; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 57
[Glu15,Glu16,Lys17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4023 m/z; 实测值：m/3: 1342, m/4: 1007, m/5: 805; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.5 min。
化合物 58
[Glu15,Glu16,Lys17,Lys18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4080 m/z; 实测值：m/3: 1361, m/4: 1021, m/5: 817; Rt-uv = 1.9 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.9 min。
化合物 59
[Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4038 m/z; 实测值：m/3: 1347, m/4: 1010, m/5: 808; Rt-uv = 2.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 60
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3917 m/z; 实测值：m/3: 1306, m/4: 980, m/5: 784; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
化合物 61
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val-Lys-Glu-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4620 m/z; 实测值：m/3: 1542, m/4: 1156, m/5: 925; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 62
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3746 m/z; 实测值：m/3: 1250, m/4: 938, m/5 750; Rt-uv = 2.9 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.5 min。
化合物 63
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3599 m/z; 实测值：m/3: 1200, m/4: 900; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.8 min。
化合物 64
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu34,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3845 m/z; 实测值：m/3: 1283, m/4: 962; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.2 min。
化合物 65
[Aib8,Glu23,Val25,Val29,Gln30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3902 m/z; 实测值：m/3: 1302, m/4: 976; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.5 min。
化合物 66
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3989 m/z; 实测值：m/3: 1331, m/4: 997; Rt-uv = 3.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 67
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3859 m/z; 实测值：m/3: 1278, m/4: 959, m/5: 767; Rt-uv = 3.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.5 min。
化合物 68
[Ala2,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]- 胰高血糖素基 -(1-29)-Val-Lys-Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4036 m/z; 实测值：m/4. 1010, m/5: 808; Rt-uv = 2.8 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 69
[Ala2,Glu21,Lys29,Val30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34]- 毒蜥外泌肽 -4-(1-34)- 肽酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4055 m/z; 实测值：m/3: 1352, m/4:1015; m/5 812, Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 70
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4117 m/z; 实测值：m/3: 1373, m/4: 1030, m/5 824; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.2 min。
化合物 71
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,His31,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3925 m/z; 实测值：m/3: 1310, m/4: 982; m/5. 786; Rt-uv = 2.7 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.9 min。
化合物 72
[Aib8,Val25,Gln27,Glu34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3800 m/z; 实测值：m/3: 1268, m/4: 951.
UPLC (B4_1): Rt = 10.6 min。
化合物 73
[Aib8,Val25,Asn34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3786 m/z; 实测值：m/3: 1263, m/4: 948.
UPLC (B4_1): Rt = 10.5 min。
化合物 74
[Aib8,Val25,Gln27,Asn34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3785 m/z; 实测值：m/3: 1263, m/4: 948.
UPLC (B4_1): Rt = 10.4 min。
化合物 75
[Aib8,Val36]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3701 m/z; 实测值：m/2: 1851, m/3: 1235, m/4: 926; Rt-uv = 2.9 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 76
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3845 m/z; 实测值：m/3: 1283, m/4: 962, m/5: 770; Rt-uv = 3.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.1 min。
化合物 77
[ 脱氨基 -His7,Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3858 m/z; 实测值：m/3: 1287, m/4: 965; Rt-uv = 3.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.6 min。
化合物 78
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-His-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3835 m/z; 实测值：m/3: 1279, m/4: 960, m/5: 768; Rt-uv = 2.9 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.2 min。
化合物 79
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3930 m/z; 实测值：m/3: 1311, m/4: 983, m/5: 787; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 80
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Val29,Gln30,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3944 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987, m/5: 790; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 81
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3887 m/z; 实测值：m/3: 1297, m/4: 973, m/5: 778; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 82
[Aib8,Glu23,Val25,Val29,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3845 m/z; 实测值：m/3: 1283, m/4: 962, m/5: 770; Rt-uv = 3.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 83
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3916 m/z; 实测值：m/3: 1306, m/4: 980, m/5: 784; Rt-uv = 3.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 84
[Aib8,Glu23,Val25,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3873 m/z; 实测值：m/3: 1292, m/4: 969, m/5: 776; Rt-uv = 3.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 85
[Aib8,Glu23,Val25,Lys30,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3944 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987; Rt-uv = 3.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 86
[Aib8,Glu23,Val25,Lys30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3916 m/z; 实测值：m/3: 1306, m/4: 980; Rt-uv = 3.0 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 87
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,His31,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3895 m/z; 实测值：m/3: 1299, m/4: 975; Rt-uv = 2.9 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.9 min。
化合物 88
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Leu37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Ser-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3802 m/z; 实测值：m/2: 1902, m/3: 1268, m/4: 951, m/5: 761; Rt-uv = 3.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 11.3 min。
化合物 89
[Aib8,Glu23,Val25,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Trp-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3912 m/z; 实测值：m/3: 1305, m/4: 979, m/5: 783; Rt-uv = 2.8 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 90
[Aib8,Lys23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3858 m/z; 实测值：m/3: 1287, m/4: 966, m/5: 773; Rt-uv = 2.7 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 91
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Lys 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4086 m/z; 实测值：m/3: 1368, m/4: 1022, m/5: 818; Rt-uv = 2.7 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 92
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Gly
为了表达化合物92，制备基于pET11的表达构建体，其表达由通过含有肠激酶切割位点(DDDDK)的接头融合至化合物92的N端的瘦素(hleptin)组成的融合肽。
表达的融合蛋白的完整序列为：
将所述构建体转化至内部工程改造的TKO Prc-/-菌株(基于专利申请(WO 2010/052335 A1)中公开的菌株，其中额外敲除Prc蛋白酶)。使转化的克隆在37℃在具有EC1培养基中的摇瓶中生长至OD600~1。用0.5mM IPTG诱导表达4小时，且收获细胞。融合蛋白被表达为包涵体。将细胞重悬于含有50mM Tris, pH 8.0的裂解缓冲液(1:10, w/w)中，且通过弗氏压碎器裂解。将包涵体通过在4℃以20,000g离心1小时来收集，并且在含有50mM Tris, 8M尿素, pH 8.0的缓冲液中溶解至4mg/ml的浓度，并且在4℃孵育3小时。在以20,000g离心30分钟后，将溶解的瘦素-化合物92融合体8倍稀释至含有20mM Tris, pH 8.0的重折叠缓冲液，并且然后添加肠激酶，用于切割瘦素标签。
在25℃进行16小时的反应导致产生不含瘦素的化合物92，因为瘦素从融合蛋白切割掉。肠激酶切割与重折叠过程同时发生。当肠激酶和瘦素-化合物92融合体之间的比率为1:2000时，重折叠和切割过程看起来是最佳的。
考虑到尿素对肠激酶的抑制，重折叠缓冲液中的尿素的浓度应当不超过2M。在这种情况下，1M尿素用于重折叠缓冲液中。最后，化合物92通过QFF阴离子交换层析和随后的FEF反相层析来纯化。
详细地，QFF柱(CV = 5 mL)被选择为使用含有50mM Tris, 1M尿素, pH 8.0的样品缓冲液的第一个层析步骤。两种缓冲液被用作流动相，缓冲液A含有20mM Tris, pH 8.0，而缓冲液B含有20mM Tris, 0.5M NaCl, pH 8.0。在整个层析运行中使用5ml/min的流速，其具有10 CV 100% A和10 CV 0% B-100%B的NaCL梯度(在梯度过程中的A和B的混合物，例如在0%B的点，A的浓度为100％，而在100％B的点，A的浓度为0％)，随后为10CV 100％B。
捕获化合物92，并且通过QFF成功地分离。在FEF层析之前，将20％ ETOH添加QFF合并物中，用于应用FEF。通过FEF (CV=3.14ml)纯化化合物92使用含有50mM Tris, 20% ETOH, pH 8.0的样品缓冲液进行。两种缓冲液被用作流动相。缓冲液A含有20mM Tris, 20% ETOH, pH 8.0，而缓冲液B含有20mM Tris, 90% ETOH, pH 8.0。在整个层析运行中使用1 mL/min的流速，其具有10 CV 100% A，2 CV 42.8% B，10 CV 42.8% B至85.7%B的梯度，1 CV 85.7% B至100%B的梯度，和3CV 100%B。
遵循上述层析程序收集一毫克纯化的化合物92。通过LC/MS测量的化合物92的分子量与理论值良好一致(测量值：3900.9795，理论值：3900.95)。
化合物 93
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3956 m/z; 实测值：m/3: 1319, m/4: 990; m/5 792; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 94
[Aib8,Glu23,Val25,Gln26,Glu34,Ala35,Val36,Ala37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3759 m/z; 实测值：m/2: 1880, m/3: 1254, m/4: 941; Rt-uv = 12.8 min.
UPLC (B4_1): Rt = 3.3 min。
化合物 95
[Aib8,Glu23,Val25,Gln26,Glu34,Gln35,Aib36,Gln37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3859 m/z; 实测值：m/2: 1930, m/3: 1287; Rt-uv = 2.92 min.
UPLC (B4_1): Rt = 11.2 min。
化合物 96
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,His31,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4022 m/z; 实测值：m/3: 1341, m/4: 1006; m/5 805, Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 97
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val-Lys-Glu-Phe
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4621.3 m/z; 实测值：m/3: 1542, m/4: 1156, m/5. 925.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 98
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4216 m/z; 实测值：m/3: 1406, m/4: 1055, m/5 844.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 99
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4118 m/z; 实测值：m/3: 1374, m/4: 1030, m/5. 825.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
化合物 100
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3989 m/z; 实测值：m/3: 1331, m/4: 998; m/5 799.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 101
[Aib8,Pro22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3899 m/z; 实测值：m/3. 1301, m/4. 976, m/5. 791.
UPLC (B4_1): Rt = 9.8 min。
化合物 102
[Aib8,Val25,Gln27,Gln34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Gln-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3855 m/z; 实测值：m/3: 1286, m/4: 965; m/5. 772.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 103
[Lys24,Glu34,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3816 m/z; 实测值：m/3: 1273, m/4: 955, m/5. 764.
UPLC (B4_1): Rt = 9.01 min。
化合物 104
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3830 m/z; 实测值：m/3: 1273, m/4: 959; m/5 767.
UPLC (B4_1): Rt = 9.5 min。
化合物 105
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-His 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3854 m/z; 实测值：m/3: 1286, m/4: 964, m/5. 772.
UPLC (B4_1): Rt = 7.6 min。
化合物 106
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3960 m/z; 实测值：m/3: 1321, m/4: 991.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 107
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-His-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3820 m/z; 实测值：m/3: 1275, m/4: 956; m/5. 765.
UPLC (B4_1): Rt = 7.6 min。
化合物 108
[Glu34,Lys35,Val36]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3759 m/z; 实测值：m/2: 1881, m/3: 1254, m/4: 941; m/5 758.
UPLC (B4_1): Rt = 9.6 min。
化合物 109
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Leu-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3912 m/z; 实测值：m/2: 1957, m/3: 1305, m/4: 979; Rt-uv = 2.7 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 110
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Lys 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3741 m/z; 实测值：m/2: 1872, m/3: 1248, m/4: 937; Rt-uv = 2.0 min
UPLC (B4_1): Rt = 7.5 min。
化合物 111
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Lys-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3898 m/z; 实测值：m/2: 1971, m/3: 1314, m/4: 986; Rt-uv = 2.7 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.3 min。
化合物 112
[Aib8,Glu23,Val25,Glu30,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Lys-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3912 m/z; 实测值：m/2: 1958, m/3: 1305, m/4: 979; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.1 min。
化合物 113
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3831 m/z; 实测值：m/3, 1278, m/4. 959, m/5. 767.
UPLC (B4_1): Rt = 8.6 min。
化合物 114
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Asp-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3859 m/z; 实测值：m/4: 966; Rt-uv = 2.5 min.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 115
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Gly-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3801 m/z; 实测值：m/3: 1268, m/4: 951, m/5: 761.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 116
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Glu-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3855 m/z; 实测值：m/3: 1286, m/4: 965; Rt-uv = 2.3 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.7 min。
化合物 117
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Gly-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3783 m/z; 实测值：m/3 1262, m/4: 947, m/5. 758.
UPLC (B4_1): Rt = 8.5 min。
化合物 118
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Lys-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3854 m/z; 实测值：m/3: 1286, m/4: 964; Rt-uv = 2.1 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.2 min。
化合物 119
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Leu-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3839 m/z; 实测值：m/3: 1281, m/4: 961, m/5 769; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.4 min。
化合物 120
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Val-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3825 m/z; 实测值：m/3: 1276, m/4: 957, m/5 766; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.1 min。
化合物 121
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3907 m/z; 实测值：m/3: 1303, m/4: 977, m/5 782; Rt-uv = 2.6 min.
UPLC (B4_1): Rt = 16.8 min。
化合物 122
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3717 m/z; 实测值：m/3. 1240, m/4: 930, m/5. 745:
UPLC (B4_1): Rt = 8.2 min。
化合物 123
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4118 m/z; 实测值：m/3: 1373, m/4:1030, m/5. 825.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 124
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4089 m/z; 实测值：m/3: 1364, m/4: 1023; m/5. 819.
UPLC (B4_1): Rt = 8.9 min。
化合物 125
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-His-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4108 m/z; 实测值：m/3: 1370, m/4: 1028; Rt-uv = 2,93 min.
UPLC (B4_1): Rt = 7.7 min。
化合物 126
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-His-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4078 m/z; 实测值：m/3: 1360, m/4: 1021; m/5. 816.
UPLC (B4_1): Rt = 7.31 min。
化合物 127
[Glu34,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4018 m/z; 实测值：m/3: 1340, m/4: 1005; m/5. 805.
UPLC (B4_1): Rt = 9.4 min。
化合物 128
[Glu34,Lys35,Val36]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4018 m/z; 实测值：m/3: 1340, m/4: 1006; m/5. 805.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
化合物 129
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Asp-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4075 m/z; 实测值：m/3: 1359, m/4: 1019; m/5. 816.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 130
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Arg
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4117 m/z; 实测值：m/3: 1373, m/4: 1030, m/5. 824.
UPLC (B4_1): Rt = 9.0 min。
化合物 131
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Tyr 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3880 m/z; 实测值：m/3: 1294, m/4: 971; m/5. 777.
UPLC (B4_1): Rt = 8.3 min。
化合物 132
[Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3818 m/z; 实测值：m/3: 1274, m/4: 955; m/5. 765.
UPLC (B4_1): Rt = 8.6 min。
化合物 133
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3804 m/z; 实测值：m/3: 1269, m/4: 952; m/5 762 Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 134
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3832 m/z; 实测值：m/3: 1278, m/4: 959; Rt-uv = 2.2 min.
UPLC (B4_1): Rt = 8.8 min。
化合物 135
[Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3931 m/z; 实测值：m/3: 1311, m/4: 983, m/5 786; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.0 min。
化合物 136
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3917 m/z; 实测值：m/3: 1307, m/4: 980; Rt-uv = 2.4 min.
UPLC (B4_1): Rt = 10.1 min。
化合物 137
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3946 m/z; 实测值：m/3: 1316, m/4: 987; m/5. 790.
UPLC (B4_1): Rt = 9.9 min。
化合物 138
[Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4202 m/z; 实测值：m/3: 1401, m/4: 1052; m/5. 841.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
化合物 139
[Glu23,Val25,Arg26,His34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu-Glu-Lys
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值4210 m/z; 实测值：m/3: 1404, m/4: 1053; m/5. 843.
UPLC (B4_1): Rt = 8.6 min。
化合物 140
[Glu34,His35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3839 m/z; 实测值：m/3: 1281, m/4: 961; m/5. 769.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
化合物 141
[Glu34,Lys35,Val36,His37]-GLP-1-(7-37)- 肽基 -Glu-Phe-Leu 酰胺
制备方法：SPPS_P, 切割CP_M1.
LCMS (方法：LCMS_4): 计算值3839 m/z; 实测值：m/3: 1281, m/4: 961; m/5. 769.
UPLC (B4_1): Rt = 9.1 min。
实施例2
功能GLP-1受体测定
体外功效(CRE萤光素酶；全细胞)
本实施例的目的是测试GLP-1受体激动剂肽的体外活性或功效。体外功效是在全细胞测定中人GLP-1受体活化的量度。
如下述来测定代表的本发明的GLP-1受体激动剂肽即化合物1-61的功效。包括GLP-1(7-37)用于比较。
原理
通过在报道基因测定中测量人GLP-1受体的反应来测定体外功效。在表达人GLP-1受体和含有与萤火虫萤光素酶的启动子和基因偶联的cAMP应答元件(CRE) (CRE萤光素酶)的DNA的稳定转染的BHK细胞系中进行测定。当人GLP-1受体被活化时，其导致cAMP的产生，这进而导致萤光素酶蛋白进行表达。当完成测定孵育时，添加萤光素酶底物(萤光素)，该酶将萤光素转化成氧化萤光素并产生生物发光。将发光测量为测定的读出。
为了测试肽与白蛋白的结合，在血清白蛋白不存在的情况下以及在相当较高浓度的血清白蛋白(1.0％最终测定浓度)存在的情况下进行测定。在血清白蛋白存在的情况下的体外功效EC50值的增加将表明与血清白蛋白的亲和力，且代表预测动物模型中的测试物质的延长的药代动力学概况的方法。
细胞培养和制备
用于该测定的细胞(克隆FCW467-12A/KZ10-1)为BHK细胞，其中BHKTS13作为亲本细胞系。所述细胞衍生自表达人GLP-1受体的克隆(FCW467-12A)，并且通过用CRE萤光素酶进一步转染以获得现有克隆来建立。
将细胞在5% CO2下的细胞培养基中培养。将其等分，并且储存在液氮中。在每次测定之前，取等分试样，在PBS中洗涤两次，然后以期望浓度悬浮于测定特异性缓冲液中。对于96孔板，制备悬浮液，以得到5x103细胞/孔的最终浓度。
材料
在测定中使用下列化学品：Pluronic F-68 (10%) (Gibco 2404)、人血清白蛋白(HSA) (Sigma A9511)、卵清蛋白(Sigma A5503)、DMEM w/o酚红(Gibco 11880-028)、1 M Hepes (Gibco 15630)、Glutamax 100x (Gibco 35050)和steadylite plus (PerkinElmer 6016757)。
细胞培养基由含有10% FBS (胎牛血清)、1 mg/ml G418、240 nM MTX (甲氨蝶呤)和1% pen/strep (青霉素/链霉素)的DMEM培养基组成。测定培养基由DMEM w/o酚红、10mM Hepes和1x Glutamax组成。1%测定缓冲液由含2%卵清蛋白、0.2% Pluronic F-68和2% HSA的测定培养基组成。0%测定缓冲液由含2%卵清蛋白和0.2% Pluronic F-68的测定培养基组成。
程序
1) 使细胞储液在37℃水浴中融化。
2) 将细胞在PBS中洗涤3次。
3) 对细胞计数，并在测定培养基中调节至5x103细胞/50 µl (1x105细胞/ml)。将细胞的50 µl等分试样转移到测定板的各孔中。
4) 将测试化合物和参考化合物的储液在0%测定缓冲液(用于0% HSA CRE萤光素酶测定)和1%测定缓冲液(用于1% HSA CRE萤光素酶测定)中稀释至0.2 µM的浓度。将化合物稀释10倍，以得到以下浓度：2x10-7 M、2x10-8 M; 2x10-9 M、2x10-10 M、2x10-11 M、2x10-12 M、2x10-13 M、和2x10-14 M。
5) 将化合物或空白的50 µl等分试样从稀释板转移到测定板。测试以下最终浓度的化合物：1x10-7 M、1x10-8 M; 1x10-9 M、1x10-10 M、1x10-11 M、1x10-12 M、1x10-13 M、和1x10-14 M。
6) 将测定板在5% CO2培养箱中在37℃孵育3小时。
7) 从培养箱中取出测定板，使之在室温下静置15分钟。
8) 将steadylite plus试剂的100 µl等分试样添加至测定板的各孔中(试剂是光敏感的)。
9) 各测定板用铝箔纸包覆以使之避光并在室温下振荡30分钟。
10) 在Packard TopCount NXT仪器中读取各测定板。
计算和结果
将来自TopCount仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。该软件进行非线性回归(log(激动剂) vs 反应)。通过软件计算并以pM报道的EC50值显示于下表6中。
对于各样品测量最少两个重复。报道的值是重复的平均值。
实施例3
物理稳定性测定
动态光散射
物理稳定性可以通过动态和静态光散射来评价。在动态光散射中，检测含水样品上入射的散射激光的微秒波动，并且经由所谓的自相关函数转换为单个种类的扩散系数(Df)。为了方便起见，通常以流体动力学半径(Rh)报道扩散系数，假设样品由球形种类组成。此外，从半径获得分子量的经验估算值。动态光散射是极端灵敏的，并且可以解析非常少量的在药物制剂中不期望的聚集种类。通过检测器记录的平均静态强度还充当当较大种类的产生急剧增加散射强度时样品的物理稳定性的总体量度。为了测量肽的物理稳定性，将DLS应用于肽的水溶液。测量在Wyatt (Santa Barbara, CA) DynaPro DLS读板器上在25℃进行，并且将样品在测量之间保持在37℃。测量样品，持续长达两周。在用透明塑料箔(Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA)密封的Corning 3540 384-孔微量滴定板(Corning, NY)中在25-μL中一式三份进行测量，每次测量进行二十次10秒获取。在Dynamics 7.1.7.16中用正规化拟合拟合自相关曲线，并且将所得的扩散系数转换为流体动力学半径和分子量，其假设为球形(表2)。归一化强度原样报道。
20 mM磷酸盐pH 7.5缓冲液中浓度为0.9 mg/mL或45.5 mg/mL (分别为11.5和0.23 mM)的化合物1的DLS结果显示，化合物1形成(与约4种单体一致的分子量)的寡聚物，其在整个样品期间中保持稳定(表1和2；图10和11)。稳定性和寡聚物大小似乎并不依赖于样品浓度(0.9至45.4 mg/mL的观察的范围内)。从自相关函数和归一化的静态强度来判断，在任何时间存在仅少量聚集物，而独立于样品浓度。
表2
来自 0.9 mg/mL 的化合物 1 的样品的流体动力学半径 ( 平均和标准偏差 ) 和归一化强度
。
表3
来自 45.5 mg/mL 的化合物 1 的样品的流体动力学半径 ( 平均和标准偏差 ) 和归一化强度
。
实施例4
溶解度测定
pH溶解度曲线表示在特定pH范围中的给定pH值(例如，从pH 4至9的12个点)的样品溶解度。一种方法是从由两种缓冲液(例如，柠檬酸盐100 mM /磷酸盐 200 mM)组成的缓冲液混合物制备pH梯度，用浓缩的样品储备物掺料，然后在环境温度放置样品2天。然后将样品离心以分离沉淀的样品，且使用例如rpUPLC、UV吸收或氮检测测量上清液中的浓度。pH溶解度曲线通过将肽储备物(MQ中的约1.25)添加至缓冲液混合物(柠檬酸盐 100 mM /磷酸盐 200mM)来制备，这在2 mg/mL的样品浓度在12个步骤中制备4至9的pH梯度。将样品在25℃孵育2天，以4700 g离心，并且在Nanodrop UV紫外分光光度计(Thermo Fischer Scientific, Waltham, MA)上使用6,990 cm-1M-1的理论消光系数测量上清液中的浓度。
表4中的pH溶解度和图12表明化合物1的溶解度概况。将30 µL样品储液(1.25 mM)添加至以下12种缓冲液-混合组合物中，且测量pH 和浓度。
表4
pH 溶解度数据
。
实施例5
机械应激实验
硫磺素T纤颤测定
为了测定溶液中的肽的物理稳定性，进行加速机械应激测定。样品在临开始测定之前准备。样品可以在pH范围3-9内制备，其中肽浓度在范围0-20 mM内。样品可以含有缓冲剂诸如磷酸盐、乙酸盐、Tris。样品可以含有抗微生物防腐剂，诸如苯酚或间甲酚。
样品的pH使用NaOH和HCl调节至期望的值。将硫磺素T添加至来自H2O中的储备溶液的样品至5 μM的最终浓度。
将每个样品的等分试样转移至96孔微量滴定板(Packard OptiPlateTM-96，白色聚苯乙烯)，每个孔中200μL。对于每个样品，对于一个孔或对于两个或更多个重复(两个或更多个孔)记录数据。用Tape Pad (Qiagen)密封板。
在选定温度的孵育、机械应激和硫磺素T荧光的测量使用Fluoroskan Ascent FL荧光读板器(Thermo Labsystems)进行。对于机械应激，可以使用在例如960 rpm的定轨振荡和1 mm的振幅。荧光测量使用通过444 nm滤光片的激发和通过485 nm滤光片的发射的测量进行。荧光在实验过程中每20分钟测量。
将来自硫磺素T的荧光针对机械应激的持续时间绘制。来自硫磺素T的荧光的显著增加表明淀粉样蛋白原纤维形成。
每个样品的肽浓度在机械应激测定之前和之后测量。机械应激后，对于每种样品组合物合并来自孔的样品，并且离心(20000G，30分钟，21℃)。去除上清液，且任选过滤(0.22 µm过滤器)，且测量肽浓度。可以使用例如氮检测、NMR、UV吸收、rpHPLC或UPLC测量肽浓度。
计算机械应激之后的肽浓度除以机械应激之前的肽浓度，且定义为肽回收率。
在以下样品组合物中的化合物1的在37℃的45小时期间的机械应激实验的结果：
A. 250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5；
B. 250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5, 25 mM间甲酚；
C. 250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5, 150 mM NaCl；
D. 250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5, 25 mM间甲酚, 150 mM NaCl；
提供在表5和图13中。
表5
肽回收率数据
对于以下在37℃的45小时的机械应激之后测定：样品A：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5；样品B：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5, 25 mM间甲酚；样品C：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5, 150 mM NaCl；和样品D：250 µM肽, 20 mM磷酸盐缓冲液 pH 7.5, 25 mM间甲酚, 150 mM NaCl。
肽在所有样品组合物(A-D)中都是物理稳定的，参见图13的加速机械应激测定中，因为没有观察到来自硫磺素T的荧光的显著增加，并且发现45小时的应激之后肽的完全回收率。
这能够实现具有肽的良好物理稳定性的液体制剂。
实施例6
胆固醇流出测定
胆固醇流出通过测量化合物使胆固醇流出巨噬细胞细胞系(主要经由ABCA1转运蛋白转运)的能力在体外评价。8-(4-氯苯基-硫代)腺苷3´, 5´-环单磷酸钠盐(CPT-cAMP)用于上调ABCA1转运蛋白。
将小鼠单核细胞/巨噬细胞细胞系，RAW 264.7 (ATCC，目录号TIB-71)接种(~40.000 c/孔)在96孔板(NUNC，目录号167008)中，并且在具有来自PerkinElmer, 目录号NET139001MC)的3,5 µCi 3H-胆固醇胆固醇[1,2-3H(N)]的培养基中，在DMEM培养基中生长30小时(37℃，5% CO2)。去除培养基，将细胞用具有1％青霉素/链霉素(GIBCO, 目录号15140)的DMEM (Gibco, 目录号31966-021)制成的测定培养基洗涤一次。
随后将细胞与含有0.1％人血清白蛋白((Sigma，目录号A1887) ± 0.3 mM CPT-cAMP (Sigma，目录号C3912)的测定培养基孵育18小时(37℃，5% CO2)。再次，去除培养基，并且将细胞用测定培养基洗涤2次。将化合物在含有0.1％人血清白蛋白的测定培养基中稀释，并且将100 µl的最终稀释液添加至每个孔中的细胞，并且孵育4小时(37℃，5% CO2)。在孵育时间结束时，收集无细胞培养基，转移至Optiplate-96板。将180 µl闪烁液，Microscint 40 (Sigma T9284)，添加至Optiplate-96板(PerkinElmer，目录号6005290)，混合1分钟，允许静置30分钟，并且在Topcounter中计数流出至培养基中的标记的胆固醇的放射性。细胞中的标记的胆固醇的放射性通过用1% Triton X-100 (Sigma T9284)裂解板中的细胞30分钟来评价。将裂解物转移至Optiplate-96孔板，添加180 µl Microscint 40，混合一分钟，然后允许静置30分钟。细胞中保留的标记的胆固醇的放射性在微量板闪烁计数器(Topcounter NTX, Perkin Elmer)中计数。
将来自TopCounter仪器的数据转移至GraphPad Prism软件。计算胆固醇流出： cpm培养基/( cpm培养基+ cpm细胞裂解物) x 100%。ABCA1-介导的流出从诱导的流出和未诱导的流出之间的差异来获得。通过软件计算且以µM报道的EC50值显示于表6。图2显示化合物1、hGLP-1和毒蜥外泌肽-4的胆固醇流出曲线。
对于各样品测量最少两个重复。报道的值是重复的平均值。
表6
本发明的化合物的胆固醇流出和 GLP-1 受体功效
。
实施例7
db/db小鼠中的抗糖尿病作用的体内研究
在db/db小鼠中研究在几个剂量水平施用的化合物1对血糖的急性作用。本实验的目的是测定单次s.c.给药于db/db小鼠后的化合物1的血糖降低作用。
动物
小鼠，48只雄性db/db (C57Bl/KS db/db)，购自Taconic，在6周龄时到达Novo Nordisk A/S动物单位。小鼠根据动物单位中的标准规则圈养，并且自由给予标准食物和自来水。根据动物单位的SOP(在Novo Nordisk A/S的实验动物的圈养)，将动物保持在22-24℃的室温，并且在5只小鼠的组中圈养，自由获得食物和水。
在到达后两周实施该实验，此时小鼠为8周龄。
研究组
组A: 媒介物s.c., 注射体积5 µl/g (n=8)
组C: 化合物1, 10 nmol/kg s.c., 注射体积5 µl/g (n=8)
组D: 化合物1, 30 nmol/kg s.c., 注射体积5 µl/g (n=8)
组E: 化合物1, 100 nmol/kg s.c., 注射体积5 µl/g (n=8)
组F: 化合物1, 300 nmol/kg s.c., 注射体积5 µl/g (n=8)。
体重
在给药前测量体重。
施用化合物
将测试化合物作为单剂量s.c.施用。
注射体积 s.c. = 5 µL/g
化合物1的剂量：剂量-响应 10、30、100和300 nmol/kg。
血液采集和分析
使用采样血液的5 µl肝素化毛细管，在通过用刺血针刺穿毛细血管床取自尾尖的5 µl全血样品中测量血糖。然后将毛细管摇至2500 µl葡萄糖/乳酸系统溶液中，并且根据制造商的说明在Biosen S_Line, 自动分析仪(EKF Diagnostics GmbH, Magdeburg, Germany)中测量。将样品保持在室温，直至分析。如果延期分析，则将样品在4℃保持最多24小时。血液样品在以下时间点采集：0、30、60、120、180和240分钟，然后再次在24小时。在24小时样品之后，从脸颊或眼血液采样血液，用于在EDTA涂层管中进行药物暴露测量。从每只动物移取50 µl血浆，用于在针对GLP-1类似物开发的内部免疫测定中分析。使用发光氧通道免疫测定(LOCI)测定具有完整N端的化合物的血浆浓度。供体珠粒用链霉亲和素包被，而受体珠粒用识别肽的中-/C-末端表位的单克隆抗体缀合。将对于N-末端特异性的另一种单克隆抗体生物素化。将三种反应物与分析物组合并形成双位的免疫复合物。复合物的发光从供体珠粒释放单线态氧，所述单线态氧通过通道进入受体珠粒，并且触发化学发光，所述化学发光在Envision板读数器中测量。光的量与化合物的浓度成比例。
给药溶液
化合物1 = 55.8 nmol/ml
化合物1 = 18.9 nmol/ml
化合物1 = 5.1 nmol/ml
化合物1 = 1.7 nmol/ml
媒介物：50 mM磷酸盐(Na2HPO4), 145 mM氯化钠, 50 ppm聚山梨醇酯80 (0.05% Tween 80), pH=7.4。
数据
化合物1以剂量依赖的方式降低血糖(图1A)。化合物1似乎具有至少24小时的作用的持续时间。给药后24小时的血浆浓度(图1B)对于化合物1仍然非常高，表明该化合物在血浆中的相对长的半衰期。
实施例8
关于药代动力学的体内研究
本研究的目的是评价本发明的化合物在正常小鼠中的药代动力学特性。代表本发明的两种化合物，即化合物1和5，在静脉内和皮下施用后经受评估。
动物
小鼠，60只雌性C57Bl/6J，购自Taconic，在6-7周龄时到达Novo Nordisk A/S动物单位。小鼠根据动物单位中的标准规则圈养，并且自由给予标准食物和自来水。根据动物单位的SOP(在Novo Nordisk A/S的实验动物的圈养)，将动物保持在室温，并且在8只小鼠的组中圈养，自由获得食物和水。
在到达后1周实施该实验，此时小鼠为7-8周龄。
研究组
组1： 15只小鼠用化合物1皮下(s.c.)给药
组2： 15只小鼠用化合物1静脉内(i.v.)给药
组3： 15只小鼠用化合物5皮下(s.c.)给药
组4： 15只小鼠用化合物5静脉内(i.v.)给药
所有小鼠在早晨给药。
体重
在给药前测量体重。
施用肽和给药溶液
将肽作为单剂量s.c.或i.v.施用。
注射体积 s.c. = 5 µL/g小鼠
注射体积 i.v. = 5 µL/g小鼠
剂量s.c. 化合物1, 浓度64.6 nmol/ml, 剂量323 nmol/kg
剂量i.v.: 化合物1, 浓度19.9 nmol/ml, 剂量99 nmol/kg
剂量s.c. 化合物5, 浓度12.4 nmol/ml, 剂量62 nmol/kg
剂量i.v.: 化合物5, 浓度27.0 nmol/ml, 剂量135 nmol/kg
媒介物: 50 mM磷酸盐(Na2HPO4), 145 mM氯化钠, 50 ppm聚山梨醇酯80 (0.05% Tween 80), pH=7.4。
血液样品和分析
血液样品遵循稀疏采样方案在2、15、30、60、120、180、240、360分钟、24小时和30小时采集，其中，3个样品(=只小鼠)每个时间点采集，并且每只小鼠具有2次取自脸颊(或眼睛，对于最后样品)的样品。第2样品之后处死小鼠。使用发光氧通道免疫测定(LOCI)测定具有完整N端的化合物的血浆浓度。供体珠粒用链霉抗生物素包被，而受体珠粒用识别肽的中间/ C端表位的单克隆抗体缀合。将对于N端特异性的其他单克隆抗体生物素化。将三种反应物与分析物组合，且形成双位免疫-复合物。复合物的照明从供体珠粒释放单线态氧原子(其被引导至受体珠粒)并触发化学发光(在Envision读板器中测量)。光的量与化合物的浓度成正比。
数据和结果
在图3中，化合物1的血浆浓度显示为线性和对数标度两者中的时间的函数。
图3还将化合物5的血浆浓度显示为线性和对数标度两者中的时间的函数。
药物动力学数据总结在表7和8(仅平均值)。
表7
关于化合物 1 和化合物 5 在静脉内施用后在小鼠中的药代动力学评估的体内研究
。
表8
关于化合物 1 和化合物 5 在皮下施用后在小鼠中的药代动力学评估的体内研究
。
实施例9
关于药代动力学的体内研究
本研究的目的是评价本发明的化合物在小型猪中的药代动力学特性。代表本发明的六种化合物，即化合物1、4、5、6、7和8，在静脉内施用后经受评估。
动物
将购自Ellegaard小型猪, Denmark的15-20 kg的Göttingen雌性小型猪圈养在动物单位(Novo Nordisk A/S)中，且根据动物单位中的正常程序保存和处理。适应最少2周之后，在每只动物中在尾侧腔静脉中实施两个永久中心静脉导管。手术后，在药代动力学实验过程中，动物在它们的正常个体围栏中。
体重
将动物每周称重。所述动物在给药前的早上禁食，但自由获取水；在给药过程中供应食物。
肽的施用和给药溶液
静脉注射通过中央短导管给予，其在施用后用最少10 ml的无菌盐水冲洗。测试物质以5 nmol/kg(N = 3)在0.05 ml/kg的体积中给药。
缓冲液：20mM磷酸盐, 130mM氯化钠, 0.05% Tween 80, pH = 7.4
。
血液样品和分析
血液样品根据以下时间表通过中心导管采集： 给药前、5、15、30、45 min、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、168 h、216 h、240 h、264 h和288 h。在第1天，将导管偶联至延长管，这将在第1天结束时去除。
样品(0.8 ml)通过导管采集。将血液收集在含有用于稳定的EDTA缓冲液(8 mM)的试管中。每个血液样品之后，将导管用最少5 ml无菌的0.9% NaCl和10 IE/ml肝素冲洗。要求无菌技术以避免在导管中细菌生长，具有凝血的增加风险。
将样品保持在湿冰上，直到离心(10分钟，4℃，1942g)。然后，将血浆(最少100 µl)立即转移至Micronic管，并且保持在-20℃，直至分析。血浆样品通过下述免疫测定分析。LLOQ为500-1500 pM。
使用发光氧通道免疫测定(LOCI)测定具有完整N端的肽的血浆浓度。供体珠粒用链霉抗生物素包被，而受体珠粒用识别肽的中间/ C端表位的单克隆抗体缀合。将对于N端特异性的其他单克隆抗体生物素化。将三种反应物与分析物组合，且形成双位免疫-复合物。复合物的照明从供体珠粒释放单线态氧原子(其被引导至受体珠粒)且触发化学发光(在Envision读板器中测量)。光的量与化合物的浓度成正比。
数据和结果
血浆浓度-时间概况通过非房室药代动力学分析使用Phoenix (Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA)分析。使用来自各动物的个别浓度-时间值进行计算。
对于化合物1、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8的T½分别为33.7、20.6、23.0、38.7、27.3和32.8小时。表9总结了实验的数据。图4-9显示分别在线性和对数标度上显示的作为时间的函数的血浆浓度。
表9
关于代表本发明的一些化合物在静脉内施用后在 Göttingen 小型猪中的药代动力学评估的体内研究
。

Claims (19)

1.GLP-1受体激动剂肽，其在α螺旋构象中包含两亲性螺旋，其中当根据实施例6中描述的方法测量时，所述肽具有Emax为L-4F的Emax的至少65％的胆固醇流出活性，和比L-4F的功效更好的测量为EC50的功效。
2.权利要求1的GLP-1受体激动剂肽，其中所述肽包含至少31个氨基酸残基。
3.权利要求1-2中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含至少15个氨基酸残基。
4.权利要求1-3中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其中所述两亲性螺旋包含亲水性和亲脂性面。
5.权利要求4的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲水性面包含至少6个氨基酸残基，其中至少4个氨基酸残基带电荷。
6.权利要求4-5的GLP-1受体激动剂肽，其中所述亲脂性面包含至少7个氨基酸残基，其中至少6个氨基酸残基是亲脂性的。
7.根据权利要求1-7中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其包含与SEQ ID 9、SEQ ID 10或SEQ ID 11的序列相比时具有多于60％、多于70％、多于80％、多于90％或多于95％的序列同一性且具有至多达3个额外Aib取代的肽。
8.根据权利要求1-7中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其是包含式I的氨基酸序列的GLP-1受体激动剂肽：
X7-X8-X9-Gly-Thr-X12-Thr-X14-Asp-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-Phe-X29-X30-X31-Leu-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-X43-X44-X45-X46-X47-X48-X49-X50
其中，
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu、Asp或Gln；
X22代表Gly、Ser、Glu、Lys、Aib或Pro；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp、Arg或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala、Val、Phe、His、Leu、Met、Trp、Tyr、Ile或Aib；
X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly、Val或Gln；
X27代表Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu；
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu、Arg或Lys；
X31代表Trp、Gln、Lys或His；
X33代表Val、Met、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys；
X34代表Lys、Glu、Asn、Asp、Gln、His、Gly或Arg；
X35代表Gly、Lys、Arg、His、Ser、Thr、Aib、Ala或Gln；
X36代表Gly、Aib、Val、Leu、Ala、His、Ile、Met、Trp、Tyr或Phe；
X37代表Gly、Ala、Glu、Aib、His、Arg、Leu、Pro、Lys或Gln；
X38代表Glu、Ser、Asp、His、Gly、Gln或酰胺，或X38不存在；
X39代表Phe、Leu、His、Ala、Ser、Ile、Met、Val、Trp、Tyr、Gly、Glu、Lys或酰胺，或X39不存在；
X40代表Leu、Phe、Val、His、Gly、Ala、Ile、Met、Trp、Tyr或酰胺，或X40不存在；
X41代表Glu、Asp、Ala、Gly、Lys或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu、Pro、Lys、Arg或酰胺，或X42不存在；
X43代表Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu或酰胺，或X45不存在；
X46代表Phe、Ile或酰胺，或X46不存在；
X47代表Ile或酰胺，或X47不存在；
X48代表Ala或酰胺，或X48不存在；
X49代表Trp或酰胺，或X49不存在；
X50代表酰胺，或X50不存在；
条件是如果X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49 或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
或其药学上可接受的盐、酰胺、酯、或酸、或前药。
9.根据权利要求8的GLP-1受体激动剂肽，其中X7-X35代表具有至多达12个氨基酸取代的毒蜥外泌肽-4(1-29)、GLP-1(7-35)或胰高血糖素肽(1-29)。
10.GLP-1受体激动剂肽，其包含式I的氨基酸序列：
X7-X8-X9-Gly-Thr-X12-Thr-X14-Asp-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-Phe-X29-X30-X31-Leu-X33-X34-X35-X36-X37-X38-X39-X40-X41-X42-X43-X44-X45-X46-X47-X48-X49-X50
其中，
X7代表His或脱氨基-His；
X8代表Ala、Gly、Ser或Aib；
X9代表Glu、Asp、Gln或His；
X12代表Phe、Tyr或Leu；
X14代表Ser、Asn或His；
X16代表Val、Tyr、Leu、Ile或Met；
X17代表Ser或Thr；
X18代表Ser、Lys、Arg、Glu、Asn或Gln；
X19代表Tyr或Gln；
X20代表Leu、Met或Tyr；
X21代表Glu、Asp或Gln；
X22代表Gly、Ser、Glu、Pro、Lys或Aib；
X23代表Gln、Glu、Lys、Trp或Asp；
X24代表Ala、Aib、Lys或Arg；
X25代表Ala、Val、Leu、Ile或Aib；
X26代表Lys、Asn、Glu、Arg、His、Gly、Val或Gln；
X27代表Glu、Asp、Gln、Ala、His、Gly、Arg、Lys、Aib或Leu;
X29代表Ile或Val；
X30代表Ala、Val、Gln、Ile、Trp、Aib、Glu、Arg或Lys；
X31代表Trp、Gln、Lys或His；
X33代表Val、Ile、Leu、Thr、Arg或Lys；
X34-X35-X36-X37-X38-X39代表由以下氨基酸残基“Glu-Lys-Aib-Lys-Glu-Phe”构成的子序列1；或在所述子序列1中，一个、两个或三个氨基酸残基已经被取代为
位置X34中的[Asn、Gln、Lys、His、Gly、Arg或Asp]；
位置X35中的[Arg、Ala、His、Gln、Asn或Aib]；
位置X36中的[Gly、Val、Leu、Phe、Ile、Trp、Tyr、Ala、Met或His]；
位置X37中的[Arg、Ala、Leu、Gly、His、Gln、Asn、Aib、Ile、Val或Phe]；
位置X38中的[Asp、His、Gln、Ser、Gly、Asn或Thr]；和/或
位置X39中的[Trp、Ala、Glu、Leu、Val、Gly、His、Lys、Ser、Thr、Tyr、Aib、Ile或Met]；且
X40代表Leu、Phe、Val、His、Tyr或酰胺，或X40不存在；
X41代表Glu、Asp、Ala、Gly、Lys或酰胺，或X41不存在；
X42代表Leu、Pro、Lys、Arg或酰胺，或X42不存在；
X43代表Leu、Pro、Val或酰胺，或X43不存在；
X44代表Lys或酰胺，或X44不存在；
X45代表Glu或酰胺，或X45不存在；
X46代表Phe、Ile或酰胺，或X46不存在；
X47代表Ile或酰胺，或X47不存在；
X48代表Ala或酰胺，或X48不存在；
X49代表Trp或酰胺，或X49不存在；
X50代表酰胺，或X50不存在；
然而，条件是：
如果X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49或X50不存在，则下游的每个氨基酸残基也不存在；
及其药学上可接受的盐、酰胺、酯、酸或前药。
11.根据前述权利要求中任一项的GLP-1受体激动剂，其包含SEQ ID 9的氨基酸序列，具有至多达10个保守突变，且容纳至多达45个氨基酸残基。
12.根据前述权利要求中任一项的GLP-1受体激动剂，其包含SEQ ID 10的氨基酸序列，具有至多达10个保守突变，且容纳至多达45个氨基酸残基。
13.根据前述权利要求中任一项的GLP-1受体激动剂，其包含SEQ ID 11的氨基酸序列，具有至多达10个保守突变，且容纳至多达45个氨基酸残基。
14.GLP-1受体激动剂，其选自：
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Gly16,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Aib24,Val25,Aib30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Aib36,Lys37]-脱-Lys34-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽酰胺；
[Aib2,Gly16,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Tyr12,Asn14,Thr17,Glu18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Asp9,Leu12,Ile16,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[His14,Tyr20,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu；
[Aib8,Glu23,Val25,His31,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Asp23,Val25,Asp27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Leu-Val酰胺；
[Aib8,Trp23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-His酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽；
[Aib2,Gly16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Gly16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Asn14,Met16,Thr17,Asn18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Leu27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-His-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Leu34,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Glu35,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Glu35,Leu36]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34,Leu36,Leu37]-毒蜥外泌肽-4-(1-37)-肽酰胺；
[Aib2,Glu21,Lys29,Aib30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34]-毒蜥外泌肽-4-(1-34)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Aib36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Asn14,Met16,Thr17,Asn18,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Ala-Phe酰胺；
[Aib8,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Lys35,Aib36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Trp30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys27,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Lys23,Arg24,Arg26,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Arg24,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val酰胺；
[Aib2,His3,Glu15,Glu16,Glu17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu15,Glu16,Gln17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu15,Glu16,Lys17,Ala18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu15,Glu16,Lys17,Lys18,Lys20,Glu21,Ile23,Ala24,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Aib-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val-Lys-Glu-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu34,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Val29,Gln30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu酰胺；
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Ala2,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Glu28,Lys29]-胰高血糖素基-(1-29)-Val-Lys-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Ala2,Glu21,Lys29,Val30,Leu31,Glu32,Phe33,Leu34]-毒蜥外泌肽-4-(1-34)-肽酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,His31,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Gln27,Glu34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Asn34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Gln27,Asn34,Lys35,Aib36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[脱氨基-His7,Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Val29,Gln30,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Val29,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys30,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Lys30,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln30,His31,Glu34,Lys35,Leu36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Leu37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Ser-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Leu33,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Trp-Leu酰胺；
[Aib8,Lys23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Lys酰胺；
[Gly8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Gly；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln26,Glu34,Ala35,Val36,Ala37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Gln26,Glu34,Gln35,Aib36,Gln37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Lys24,Val25,Glu30,His31,Glu34,Lys35,Phe36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Phe酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val-Lys-Glu-Phe；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys-Val；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu；
[Aib8,Pro22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Val25,Gln27,Gln34,Lys35,Aib36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gln-Phe-Leu酰胺；
[Lys24,Glu34,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-His酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Leu-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys酰胺；
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu30,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Gly36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Asp-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Glu-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Lys-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Leu-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Val-Leu酰胺；
[Aib8,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Phe酰胺；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-His-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Asp-Lys；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Arg；
[Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Tyr酰胺；
[Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe酰胺；
[Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Gly8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Aib8,Glu22,Glu23,Val25,Glu34,Lys35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；
[Glu23,Val25,Arg26,Glu34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu23,Val25,Arg26,His34,Arg35,Val36,Arg37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu-Glu-Lys；
[Glu34,His35,Val36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺；和
[Glu34,Lys35,Val36,His37]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Phe-Leu酰胺。
15.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-14中任一项的GLP-1受体激动剂肽，任选地组合一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
16.根据权利要求1-14中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其用作药物。
17.根据权利要求1-14中任一项的GLP-1受体激动剂肽，其用于治疗与血脂异常、高胆固醇血症和炎症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压；或治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态。
18.根据权利要求1-14中任一项的GLP-1受体激动剂肽在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与血脂异常、炎症和血管病症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、HDL缺乏病、apoA-I缺乏病、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、高血压、中风、局部缺血、梗塞、心肌梗塞、出血、周围末梢血管疾病、再狭窄、急性冠状动脉综合征或再灌注心肌损伤、大血管病症和微血管病症；或治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态。
19.用于治疗和/或预防与血脂异常、炎症和血管病症相关的疾病或状态，诸如心血管疾病、内皮功能障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、HDL缺乏病、apoA-I缺乏病、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、高血压、中风、局部缺血、梗塞、心肌梗塞、出血、周围末梢血管疾病、再狭窄、急性冠状动脉综合征或再灌注心肌损伤、大血管病症和微血管病症；或治疗糖尿病患者中的选自心血管疾病、内皮功能障碍、大血管病症、微血管病症、动脉粥样硬化和高血压的疾病或状态的方法 – 其通过施用药物活性量的根据权利要求1-14中任一项的GLP-1受体激动剂肽。
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