KR20160021183A - Glp-1 유도체 및 그것의 용도 - Google Patents

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KR20160021183A
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스테펜 리드츠-런지
페르 사우어베르크
제이콥 코푀드
잉그리드 페터슨
크리스티안 벤첼 토르노에
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노보 노르디스크 에이/에스
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Abstract

발명은 GLP-1 유사체의 유도체, 임의로 C-말단에서 연장된 유도체에 관한 것으로, 그 유도체는 C20 또는 C22 이산 라디칼의 형태의 제 1 및 제 2 연장 부분, 비스-아미노 분지된 링커 및 각각이 OEG-유사 링커 엘레먼트를 포함하는 제 1 및 제 2 추가 링커를 포함하고; 이때 이들 엘레먼트는 아미드 결합을 통해 상호연결되며 GLP-1 유사체의 Lys 잔기에 부착된다. 발명은 또한 발명의 유도체들에 통합된 신규한 GLP-1 유사체의 형태의 중간체 생성물과, 또한 약학 조성물 및 유도체들의 의학적 용도에도 관련된다. 유도체들은 만족스러운 효능을 유지하면서 매우 긴 반감기를 가지는데, 그것은 유도체들을 한달에 1회 투여하기에 잠재적으로 적당하게 만든다.

Description

GLP-1 유도체 및 그것의 용도{GLP-1 DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)의 유사체들의 유도체, 보다 구체적으로 분지된 아실화를 가지는 GLP-1 유도체 및 그것의 약학적 용도에 관한 것이다.
서열 목록의 참조에 의한 포함
"서열 목록"이란 제목하의 서열 목록은 2014년 6월 18일에 작성되었고, 9213 바이트이며, 본원에 참조로 포함된다.
WO 2005/027978 A2는 C12 또는 C14 지방산의 분지된 아실화를 가지는 일부 유도체를 포함하여 많은 GLP-1 유도체를 개시한다.
WO 2009/030771 A1은 링커 요소들의 다양한 조합을 통하여 C20 지방산으로 아실화된 일부를 포함한 많은 단일-아실화된 GLP-1 유도체들을 개시한다.
WO 2012/062803 A1은 C18 지방산으로 아실화된 일부를 포함한 많은 이중-아실화된 GLP-1 유도체들을 개시한다.
리라글루타이드는 매일 1회 투여하기 위한 GLP-1 유도체이다. 그것은 노보 노르디스크 에이/에스 (Novo Nordisk A/S)에 의해 상표명 VICTOZA®로 시판된다.
세마글루타이드는 주 1회 투여하기 위한 GLP-1 유도체이다. 그것은 노보 노르디스크 에이/에스에 의해 시판된다. 이 화합물은 WO 2006/097537의 실시예 4에서 개시된다.
발명은 월 1회 투여하기 위한 가능성을 가지는 GLP-1 유도체들에 관한 것이다.
한 측면으로 발명은 하나 및 동일한 비스-아미노 링커 (또한 분지된 링커로도 불림)를 통해, 두 개의 아실 사슬로 Lys 잔기에서 아실화된 GLP-1 유사체의 유도체에 관련된다. GLP-1 유사체는 천연 GLP-1에 비교하여 C-말단 쪽으로 연장될 수 있다. 각각의 아실 사슬은 두 개의 긴 지방 2산으로 구성되고, 그것들은 OEG-형 (아미노-다이옥사-카르복실산)의 링커 엘레먼트를 포함하는 추가 링커, 및 임의로 추가의 링커 엘레먼트들을 통해 분지된 링커에 연결된다.
제 2 측면으로 발명은 그런 유도체와 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물과, 뿐만 아니라 유도체의 의학적 용도에 관련된다.
제 3 측면으로, 발명은 신규한 GLP-1 유사체 형태의 중간 생성물에 관련되고, 그것은 발명의 GLP-1 유도체에 통합될 수 있다. 그런 유사체들은 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)에 비교하여 다음의 아미노산 변화들을 포함할 수 있다: iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K) (SEQ ID NO:2), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) (SEQ ID NO:3), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K) (SEQ ID NO:4), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) (SEQ ID NO:5), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) (SEQ ID NO:9), ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO:8), x) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38A, 39E, 40A, 41P, 42K) (SEQ ID NO:11), xi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38E, 39P, 40P, 41G, 42K) (SEQ ID NO:12), xii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38P, 39A, 40E, 41E, 42K) (SEQ ID NO:13), xiii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40P, 41A, 42A, 43K) (SEQ ID NO:14), xiv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40A, 41E, 42G, 43K) (SEQ ID NO:15), xv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40E, 41A, 42E, 43K) (SEQ ID NO:16), xvi) (7Imp, 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39K) (SEQ ID NO:17) 또는 xvii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37P, 38K) (SEQ ID NO:18).
천연 인간 GLP-1(7-37)의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:1로서 서열 목록에 포함된다. SEQ ID NO:2 내지 18은 발명의 GLP-1 유도체의 특이한 GLP-1 유사체이고, SEQ ID NO:19는 두 개의 비교되는 화합물에 포함되는 GLP-1 유사체이다.
발명의 유도체는 매우 긴 반감기의 GLP-1 유도체에 대한 연구에서 뚜렷한 도약을 나타내고 여전히 매우 양호한 가능성을 나타낸다.
발명의 유도체들의 구조는 도면에서 보다 상세하게 설명된다.
도 1은 분자의 다양한 부분에 대해 본원에서 사용된 용어를 나타내는 박스와 라인을 첨가하여 실시예 18의 유도체의 구조를 도시한다.
다음으로, 그리스 문자는 그것의 기호 또는 해당하는 이름에 의해 표시될 수 있다, 예를 들면 α=알파; β=베타; ε=엡실론; γ=감마; δ=델타; ω=오메가 등이다. 또한 그리스 문자 μ는 "u"에 의해 표시될 수 있다, 예컨대 μl=ul이거나 μM=uM으로 표시될 수 있다.
화학식에서의 별표 (*)는 i) 부착점, ii) 라디칼 및/또는 iii) 미공유 전자를 가리킨다.
제 1 측면으로 발명은 GLP-1 펩티드의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르에 관련되고, 이때 GLP-1 펩티드는 다음 식 I의 것이며:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43,
상기 식에서,
Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고; Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며; Xaa12는 Phe 또는 Leu이고; Xaa16은 Val 또는 Leu이며; Xaa18은 Ser, Val, Lys, Arg 또는 Leu이고; Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며; Xaa20는 Leu 또는 Met이고; Xaa22는 Gly 또는 Glu이며; Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이며; Xaa26는 Arg 또는 Lys이고; Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며; Xaa30는 Ala, Glu 또는 Arg이고; Xaa31은 Trp 또는 His이며; Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고; Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn 또는 Gln이며; Xaa35는 Gly 또는 Ala이고; Xaa36는 Arg 또는 Gly이며; Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고; Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa42는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa43은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에서 Lys 잔기를 포함하며;
유도체는 다음의 Chem. 1 및 Chem. 1a:
Chem. 1: HOOC-(CH2)18-CO-*, 및
Chem. 1a: HOOC-(CH2)20-CO-*로부터 선택된 제 1 및 제 2 연장 부분;
식 Chem. 2의 분지된 링커:
Chem. 2:
Figure pct00001
,
상기 식에서 R1은 -(CH2)q-NH-*이고, 이때 q는 0 내지 5의 범위의 정수이며, R2는 -(CH2)w-NH-*이고, 이때 w는 0 내지 5의 범위의 정수이며, 단 w가 0일때 q는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하고 q가 0일 때 w는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하며; 및
각각 다음 식 Chem. 3의 엘레먼트_1:
Chem. 3:
Figure pct00002
,
(상기 식에서 k는 1 내지 15의 범위의 정수이고, n은 1 내지 5의 범위의 정수임)을 포함하는 제 1 및 제 2 추가 링커를 포함하며; 제 1 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 제 1 추가 링커를 통해 부착되고, 제 2 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 제 2 추가 링커를 통해 부착되며; 분지된 링커는 그것의 *-CO 단부에서 GLP-1 펩티드의 Lys 잔기의 엡실론 아미노기에 부착된다.
제 2 측면으로, 발명은 발명의 유도체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물; 및 의약으로서, 특히 (i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소; (ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연; (iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성의 복원; (iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료; (v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료; (vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료; (vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제; (viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료; (ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료; (x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자의 치료, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 균혈증, 패혈증 및/또는 입원 중 패혈성 쇼크로 고생하는 환자의 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 대사의 안정화; (xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료; (xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료; (xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는 (xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료에 사용하기 위한 발명의 유도체 또는 유사체의 용도에 관련된다.
제 3 측면으로, 발명은 GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물에 관련되는데, 그것은 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교하여 다음의 아미노산 변화들을 포함한다:
iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K) (SEQ ID NO:2), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) (SEQ ID NO:3), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K) (SEQ ID NO:4), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) (SEQ ID NO:5), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) (SEQ ID NO:9), ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO:8), x) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38A, 39E, 40A, 41P, 42K) (SEQ ID NO:11), xi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38E, 39P, 40P, 41G, 42K) (SEQ ID NO:12), xii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38P, 39A, 40E, 41E, 42K) (SEQ ID NO:13), xiii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40P, 41A, 42A, 43K) (SEQ ID NO:14), xiv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40A, 41E, 42G, 43K) (SEQ ID NO:15), xv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40E, 41A, 42E, 43K) (SEQ ID NO:16), xvi) (7Imp, 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39K) (SEQ ID NO:17) 또는 xvii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37P, 38K) (SEQ ID NO:18); 또는 다음의 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 유사체들로부터 선택되는 것들:
i) (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R) (SEQ ID NO:10), iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K) (SEQ ID NO:2), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) (SEQ ID NO:3), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K) (SEQ ID NO:4), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) (SEQ ID NO:5), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) (SEQ ID NO:9), ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO: 8), x) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38A, 39E, 40A, 41P, 42K) (SEQ ID NO:11), xi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38E, 39P, 40P, 41G, 42K) (SEQ ID NO:12), xii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38P, 39A, 40E, 41E, 42K) (SEQ ID NO:13), xiii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40P, 41A, 42A, 43K) (SEQ ID NO:14), xiv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40A, 41E, 42G, 43K) (SEQ ID NO:15), xv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40E, 41A, 42E, 43K) (SEQ ID NO:16), xvi) (7Imp, 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39K) (SEQ ID NO:17) 및 xvii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37P, 38K) (SEQ ID NO:18).
GLP-1 수용체 아고니스트
수용체 아고니스트는 수용체에 결합하고 천연 리간드에 전형적인 반응을 유도하는 유사체로서 정의될 수 있다. 전체 아고니스트는 천연 리간드와 같은 크기의 반응을 유도하는 것으로서 정의될 수 있다 (예컨대 "Principles of Biochemistry ", AL Lehninger, DL Nelson, MM Cox, Second Edition, Worth Publishers, 1993, page 763 참조).
그러므로 예를 들어 "GLP-1 수용체 아고니스트"는 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고 그것을 활성화시킬 수 있는 화합물로서 정의될 수 있다. 그리고 "전체" GLP-1 수용체 아고니스트는 천연 GLP-1과 유사한 크기의 GLP-1 수용체 반응을 유도할 수 있는 GLP-1 수용체 아고니스트로서 정의될 수 있다.
구조적 형상들
GLP-1 펩티드 및 유사체
본원에서 사용되는 용어 "GLP-1 펩티드"는 그것의 서열이 SEQ ID NO:1로서 서열 목록에 포함되어 있는 인간 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1(7-37))의 유사체 (또는 변이체)를 말한다. SEQ ID NO:1의 서열을 가지는 펩티드는 또한 "천연" GLP-1으로서 표시될 수 있다.
발명의 GLP-1 펩티드는 다음 식 I에 의해 정의될 수 있다:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25--Xaa26Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43,
상기 식에서, Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고; Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며; Xaa12는 Phe 또는 Leu이고; Xaa16은 Val 또는 Leu이며; Xaa18은 Ser, Val, Lys, Arg 또는 Leu이고; Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며; Xaa20는 Leu 또는 Met이고; Xaa22는 Gly 또는 Glu이며; Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이며; Xaa26는 Arg 또는 Lys이고; Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며; Xaa30는 Ala, Glu 또는 Arg이고; Xaa31은 Trp 또는 His이며; Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고; Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn 또는 Gln이며; Xaa35는 Gly 또는 Ala이고; Xaa36는 Arg 또는 Gly이며; Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고; Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa42는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa43은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; 이때 Lys 잔기는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에 존재한다.
이 식에서 아미노산 잔기의 넘버링은 해당 기술분야에서 천연 GLP-1에 대해 수립된 실제를 따르는데, 다시 말하면 첫 번째 (N-말단) 아미노산 잔기는 위치 7로 넘버링되거나 그 번호가 부여되고, C-말단 쪽으로 아래쪽으로 후속되는 아미노산 잔기는 천연 GLP-1에 있는 마지막 (C-말단) 아미노산 잔기가 번호 37의 Gly일 때까지 8, 9, 10 등으로 넘버링되지만, 식 I의 펩티드는 식에서 정의된 것과 같이, C-말단 꼬리를 가지거나 위치 43을 포함하여 최대 43까지 연장될 수 있다.
넘버링은 서열 목록에서 다르게 시행되는데, 서열 목록에서는 SEQ ID NO:1의 첫 번째 아미노산 잔기 (His)가 번호 1로 배정되고, 마지막 (Gly)은 번호 31로 배정된다. 그러나, 본원에서는 상기에서 설명된 것과 같이, 해당 기술분야에서 수립된 넘버링 실제를 따른다.
발명의 유도체들의 GLP-1 유사체들은 각각 i) 변화된 아미노산 잔기에 해당하는 천연 GLP-1(7-37)의 아미노산 잔기의 번호 (즉 천연 GLP-1의 해당하는 위치) 및 ii) 실제 변화를 참조로 기술될 수 있다.
다르게 표현하면, 발명의 GLP-1 유사체는 천연 GLP-1(7-37) 펩티드를 참조로, 즉 아미노산 잔기의 번호가 천연 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교하여 변화된 그것의 변이체로서 기술될 수 있다. 이들 변화들은 독립적으로 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실을 나타낼 수 있다.
다음은 적당한 유사체 명명법의 비-제한적인 실례이다.
본원의 실시예 20의 유도체에 포함된 GLP-1 유사체는 (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R) GLP-1(7-37)로 언급될 수 있다. 이 실시예 20 유사체는 천연 GLP-1과 병렬 배열될 때, 천연 GLP-1의 위치 8에 해당하는 유사체의 위치에 있는 아미노산은, 병렬 배열에 따르면 Aib이고, 천연 GLP-1의 위치 22에 해당하는 유사체의 위치에 있는 아미노산은 E이며, 천연 GLP-1의 위치 26에 해당하는 유사체의 위치에 있는 아미노산은 R이고, 천연 GLP-1의 위치 27에 해당하는 유사체의 위치에 있는 아미노산은 K이며, 천연 GLP-1의 위치 34에 해당하는 유사체의 위치에 있는 아미노산은 R이다. 이 유사체의 다른 모든 아미노산들은 천연 GLP-1의 해당 아미노산과 동일하다.
다른 실례로서 본원의 실시예 2의 유도체에 포함된 GLP-1 유사체는 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) GLP-1(7-37)로서 언급될 수 있다. 이것은 천연 GLP-1에 비교할 때, 천연 GLP-1의 위치 8, 22, 26 및 34에 해당하는 유사체의 위치들에 있는 아미노산들에 대해 상기에서 기술된 것과 같이, 즉 치환과 같은 것으로서 유사하게 인지되어야 한다. 후속되는 표시들은 천연 GLP-1에 비교할 때 C-말단 첨가와 같은 것으로서 인지되어야 한다. 예를 들어 38G는 유사체가 천연 GLP-1과 병렬 배열될 때, 천연 GLP-1의 위치 37에 해당하는 위치 다음의 위치에서, 펩티드의 C-말단에서 발견되는 아미노산 G를 말한다. 그런 다음으로 C-말단 쪽으로 또한 다음 위치에 천연 GLP-1의 위치 39에 해당할 유사체의 위치에 G가 뒤따르고; C-말단 쪽으로 계속해서 천연 GLP-1의 위치 40에 해당할 유사체의 위치에 S가 있으며; 마지막으로 천연 GLP-1의 위치 41에 해당할 위치에 K가 있다.
일반식 I은 유사한 방식으로 인지되어야 한다.
명시된 특정 변화를 "포함하는" 유사체들은 SEQ ID NO:1에 비교할 때 추가의 변화를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 유사체는 명시된 변화들을 "가진다".
상기 실시예로부터 명백한 것과 같이, 아미노산 잔기들은 그것들의 전체 이름, 그것들의 한-문자 코드 및/또는 그것들의 3-문자 코드로 표시될 수 있다. 이들 세 가지 방법은 완전히 동등하다.
표현 "~에 동등한 위치" 또는 "해당하는 위치"는 천연 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 같은 참조 서열을 참조하여 변이 GLP-1(7-37) 서열의 변화 부위를 특징짓기 위해 사용될 수 있다. 동등한 또는 해당하는 위치뿐 아니라 많은 변화들은 예컨대 간단한 수기(handwriting) 및 눈대중(eyeballing)에 의해 쉽게 추론될 수 있고; 및/또는 표준 단백질 또는 펩티드 병렬 배열 프로그램, 예컨대 Needleman-Wunsch 알고리즘을 토대로 한 "align"과 같은 것이 사용될 수 있다. 이 알고리즘은 Needleman, S.B. 및 Wunsch, C.D.에 의해 (1970, Journal of Molecular Biology, 48: 443-453), Myers 및 W. Miller에 의한 align 프로그램 ("Optimal Alignments in Linear Space" CABIOS (computer applications in the biosciences) (1988) 4:11-17)에서 기술된다. 병렬배열을 위해, 디폴트 기록 매트릭스 BLOSUM62와 디폴트 아이덴티티 매트릭스가 사용될 수 있고, 갭의 첫 번째 잔기에 대한 페널티는 -12로, 또는 바람직하게 -10으로 설정될 수 있으며, 갭의 추가의 잔기들에 대한 페널티는 -2, 또는 바람직하게 -0.5로 설정될 수 있다.
그런 병렬배열의 실례는 아래에 삽입되는데, 그 실례에서 서열 no.1은 SEQ ID NO:1이고, 서열 no.2는 그것의 유사체 (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K)이다:
Figure pct00003
이 병렬배열에서 도시된 위치 번호들에 (즉 서열 1의 "1"과 "31"에, 그리고 서열 2의 "1"과 "37"에) 6이 첨가될 때, 당업자는 본원에 사용된 것과 같은 위치 번호들을 얻는다. 예를 들어 서열 1 (SEQ ID NO:1과 동일함)에서, N-말단 아미노산 (H)은 위치 번호 7을 가지고, C-말단 아미노산 (G)은 번호 37을 가진다. 서열 2와 관련하여, N-말단 아미노산 (H)은 번호 7을 가지고 C-말단 아미노산 (K)은 번호 43을 가진다.
한-문자 코돈을 갖지 않은 특수한 아미노산 잔기 (예컨대 Aib) 등이 서열에 포함되는 경우에, 이것들은 병렬배열 목적에 대해, 상기 병렬배열에 나타난 것과 같이 예컨대 X로 대체될 수 있다. 필요하다면 X는 나중에 수동으로 교정될 수 있다.
다음은 상기 병렬배열로부터 추론될 수 있는 것들의 비-제한적인 실례들이다:
한 실례로서 서열 2는 서열 1에 비교하여 10개의 아미노산 변화를 가지는 것으로 추론될 수 있다 (즉 모든 중단 ("."), 콜론 (":"), 또는 하이픈 ("-")이 병렬배열에 표시된 모든 위치에서).
다른 실례로서 예컨대 서열 번호 2는 38S를 포함하는 것으로 추론될 수 있는데, 병렬배열에 따르면, 서열 번호 2는 참조 서열 (서열 1, SEQ ID NO:1)의 위치 38에 해당하는 위치에 S를 가지고 있기 때문이다.
유사하게 서열 2의 모든 다른 변화들은 서열 1과 비교하여 병렬배열로부터 추론될 수 있다.
예컨대 발명의 유도체들의 GLP-1 유사체들의 맥락에 사용된 용어 "펩티드"는 아미드 (또는 펩티드) 결합에 의해 상호연결된 일련의 아미노산들을 포함하는 화합물을 말한다.
발명의 펩티드는 적어도 i) 31, ii) 32, iii) 33, iv) 34, v) 35, vi) 36 또는 vii) 37 아미노산을 포함한다.
특정 구체예에서, 펩티드는 i) 31, ii) 32, iii) 33, iv) 34, v) 35, vi) 36 또는 vii) 37 아미노산으로 구성된다.
추가의 특정 구체예에서, 펩티드는 i) 31, ii) 32, iii) 33, iv) 34, v) 35, vi) 36 또는 vii) 37 아미노산으로 이루어진다.
또 다른 추가의 특정 구체예에서, 펩티드는 펩티드 결합에 의해 상호연결된 아미노산들로 이루어진다.
아미노산들은 아민기 및 카르복실산기, 및 임의로, 보통 측쇄로 언급되는 하나 또는 그 이상의 추가기를 함유하는 분자들이다.
용어 "아미노산"은 단백질 생성성 (또는 천연) 아미노산들 (그것들 중에서 20개의 표준 아미노산)뿐 아니라 비-단백질 생성성 (또는 비-천연) 아미노산들을 포함한다. 단백질 생성성 아미노산들은 천연적으로 단백질에 포함되는 것들이다. 표준 아미노산들은 유전자 코드에 의해 코드화된 것들이다. 비-단백질 생성성 아미노산들은 단백질에서 발견되지 않거나 표준 세포 기작에 의해 생성되지 않는 것들이다 (예컨대 그것들은 번역-후 변형을 받을 수 있다). 단백질 생성성 아미노산들의 비-제한적인 실례는 Aib (α-아미노아이소부티르산 또는 2-아미노아이소부티르산), 데스-아미노-히스티딘 (다른 이름은 이미다조프로피온산 또는 3-(이미다졸-5-일)프로판산, 약칭 Imp), 뿐만 아니라 단백질 생성성 아미노산들의 D-이성질체이다.
다음으로, 광학 이성질체가 표시되지 않는 GLP-1 펩티드의 모든 아미노산들은 (다른 것이 명시되지 않는 한) L-이성질체를 의미하는 것으로 인지되어야 한다.
발명의 GLP-1 유도체들 및 유사체들은 GLP-1 활성을 가진다. 이 용어는 GLP-1 수용체에 결합하고 해당 기술분야에서 공지되어 있는 것과 같이 인슐린친화성 작용 또는 다른 생리적 효과를 초래하는 신호 변환 경로를 개시하는 능력을 말한다. 예를 들어 발명의 유사체들 및 유도체들은 하기 실시예 35, 36, 38 또는 39에 기술된 분석을 사용하여 GLP-1 활성에 대해 시험될 수 있다.
GLP-1 유도체들
본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 GLP-1 펩티드 또는 유사체 맥락에서, 하나 또는 그 이상의 치환기들이 펩티드에 공유적으로 부착되어 있는 화학적으로 변형된 GLP-1 펩티드를 의미한다. 치환기는 또한 측쇄로서도 언급될 수 있다. 특정 구체예에서 발명의 유도체들의 측쇄는 두 개의 다리가 있는 분지된 구조를 가진다.
특정 구체예에서, 측쇄는 알부민과 비-공유적 복합체를 형성할 수 있고, 그로써 혈류를 사용하여 유도체의 순환을 촉진하고 또한 GLP-1-유도체와 알부민의 복합체가 단지 느리게 붕괴되어 활성 약학 성분을 방출한다는 사실로 인해, 유도체의 작용시간을 연장하는 효과를 가진다. 그러므로 치환기 또는 측쇄는 전체로서 바람직하게 알부민 결합 부분으로서 언급된다.
다른 특정 구체예에서 알부민 결합 부분은 알부민 결합 및 그로써 연장에 대해 특별히 관련된 부분을 포함하고, 그 부분은 따라서 연장 부분으로서 언급될 수 있다. 연장 부분은 펩티드의 부착점에 대하여, 알부민 결합 부분의 말단 (또는 원위(distal), 또는 유리(free)) 단부 가까이에, 바람직하게는 말단 단부에 있을 수 있다. 알부민 결합 부분은 펩티드의 라이신 잔기의 아실화에 의해, 특히 라이신 잔기의 엡실론-아미노기에 대한 아실화에 의해 펩티드에 부착된다.
발명의 분지된 유도체들은 식 Chem.1: HOOC-(CH2)18-CO-* 또는 Chem.1a: HOOC-(CH2)20-CO-*의 제 1 및 제 2 연장 부분을 포함하며, 그것들은 또한 각각 C20 2산 또는 C22 2산으로도 언급될 수 있다.
또 다른 추가의 특정 구체예에서 알부민 결합 부분은 연장 부분과 펩티드에의 부착점 사이의 부분을 포함하는데, 그 부분은 링커, 링커 부분, 스페이서 등으로도 언급될 수 있다. 발명의 분지된 유도체들은 다음 식 Chem. 2의 이가 비스-아미노 또는 분지된 링커를 포함한다:
Chem. 2:
Figure pct00004
,
상기 식에서, R1은 -(CH2)q-NH-*이며, 이때 q는 0 내지 5의 범위의 정수이고, R2는 -(CH2)w-NH-*이며, 이때 w는 0 내지 5의 범위의 정수이고, 단 w가 0일때 q는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하며 q가 0일 때 w는 1 내지 5의 범위의 정수여야 한다.
특정 구체예에서, q가 4이고 w가 0일 때, Chem. 2는 Lys의 비스-아미노 라디칼을 나타내고, 그것은 또한 eps-Lys(Bis)로서 언급될 수 있으며, 이때 eps는 엡실론을 나타내고, 그것은 계속해서 NH-* 기가 결합된 Chem. 2의 R1-분지의 C-원자가 ε-원자로서 정의되는 사실을 나타낸다. 마찬가지로, w가 4이고 q가 0일 때 Chem. 2는 또한 eps-Lys(Bis)를 나타낸다.
특정 구체예에서 분지된 링커는 GLP-1 펩티드의 Lys 잔기의 엡실론-아미노기에 그것의 CO-* 단부에서, 아미드 결합의 형성하에 부착되고, 그것의 NH-* 단부들의 각각에서 제 1 및 제 2 연장 부분의 각각에, 각각 다음 식 Chem. 3의 엘레먼트_1:
Chem. 3:
Figure pct00005
(상기 식에서 k는 1 내지 15의 범위의 정수이고, n은 1 내지 5의 범위의 정수이다), 및 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 링커 엘레먼트를 포함하는 추가 링커를 통해, 또한 아미드 결합의 형성 하에 부착된다.
특정 구체예에서, k가 1이고 n이 1일 때, Chem. 3 엘레먼트_1은 OEG, 또는 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산의 다이-라디칼로 표시될 수 있다.
다음은 Chem. 3 엘레먼트-1 그룹의 특정 구체예들의 추가의 비-제한적인 실례들이다:
k가 3이고 n이 2일 때, 엘레먼트_1은 dPEG4로 표시될 수 있고; k가 5이고 n이 2일 때, 엘레먼트_1은 dPEG6으로 표시될 수 있으며; k가 11이고 n이 2일 때, 엘레먼트_1은 dPEG12로 표시될 수 있고; k가 15이고 n이 2일 때, 엘레먼트_1은 dPEG16으로 표시될 수 있다.
두 개의 아실 사슬은 각각, 두 개의 다리 각각에, 분지된 링커의 NH-* 기들의 하나 또는 다른 것에 추가의 링커를 통해 부착된, 상기에서 정의된 것과 같은 연장 부분을 포함한다. 두 개의 연장 부분 및 두 개의 추가 링커는 각각 제 1 및 제 2 연장 부분, 및 제 1 및 제 2 추가 링커로 언급될 수 있다.
이들 추가 링커 각각은 Chem. 3의 OEG-유사 엘레먼트_1을 포함한다. 그것들은 이 엘레먼트를 1회 이상 포함할 수 있고, 추가의 링커 엘레먼트들을 다양한 조합으로 포함할 수 있다.
추가 링커가 특정 엘레먼트를 "포함하는" 것으로 언급될 때면 언제나, 그것은 또한 다른 링커 엘레먼트를 함유할 수 있는 반면, 용어 "통합하다(incorporate)"는 "가지다" 또는 "~만을 포함하다"는 것과 같은 것을 의미하는 것으로 의도된다. 그러므로 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1을 "통합하는" 추가 링커는 그것의 구조에 이들 엘레먼트 중 5개만을 가진다.
특정 구체예에서, 유도체의 추가 링커들 각각은 독립적으로 다음 식 Chem. 4의 Glu 다이-라디칼인 엘레먼트_2 링커 엘레먼트를 포함할 수 있다:
Chem. 4:
Figure pct00006
.
Glu 다이-라디칼은 또한 1회 또는 그 이상 포함될 수 있다. 그것은, 경우에 따라, 본원에서 또 다른 링커 엘레먼트에 또는 라이신의 엡실론-아미노기에 연결되기 위해 사용되는 아미노산 글루탐산의 감마 카르복시기라는 사실로 인해, 감마-Glu, 또는 간단하게 gGlu로 언급될 수 있다.
또 다른 추가의 특정 구체예에서, 유도체의 추가 링커들은 각각 독립적으로, Trx (트라넥사민산에 대해)로서 언급될 수 있는 식 Chem. 5의 엘레먼트_3, 또는 Inp (아이소니페코트산)로서 언급될 수 있는 식 Chem. 6의 엘레먼트_4와 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 링커 엘레먼트를 포함할 수 있다.
링커 엘레먼트의 다양한 특정 조합은 아래의 "특정 구체예들"이란 제목의 단원에서 보다 상세하게 기술된다. 엘레먼트들이 본원에 표시되는 서열은 일반적으로 N-말단으로부터 C-말단 쪽으로 표시된다.
상기에서 설명된 것과 같이, 발명의 GLP-1 유도체들은 두 개의 다리를 사용하여 분지되고, 그것들은 각각 전체적으로 알부민 결합 부분으로서 언급될 수 있다.
특정 구체예에서, 두 개의 알부민 결합 부분 (즉 두 개의 다리)은 유사하고, 바람직하게 실질적으로 동일하거나, 또는 가장 바람직하게 동일하다.
다른 특정 구체예에서, 두 개의 연장 부분은 유사하고, 바람직하게 실질적으로 동일하거나, 또는 가장 바람직하게 동일하다.
또 다른 추가의 특정 구체예에서, 두 개의 추가 링커는 유사하고, 바람직하게 실질적으로 동일하거나, 또는 가장 바람직하게 동일하다.
용어 "실질적으로 동일한"은 하나 또는 그 이상의 에스테르 및/또는 아미드의 형성; 바람직하게 하나 또는 그 이상의 메틸 에스테르 및 간단한 아미드의 형성; 보다 바람직하게 단지 두 개의 메틸 에스테르 및/또는 간단한 아미드의 형성; 또는 가장 바람직하게 단지 하나의 메틸 에스테르 및/또는 간단한 아미드의 형성으로 인한 동일성과의 차이를 포함한다.
알부민 결합 부분, 연장 부분 및 링커와 같은 화합물의 맥락에서, 유사성 및/또는 동일성은 해당 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 적당한 컴퓨터 프로그램 및/또는 알고리즘을 사용하여 측정될 수 있다.
예를 들어, 두 개의 연장 부분, 두 개의 링커 및/또는 두 개의 전체 측쇄의 유사성은 분자 지문을 사용하여 적당하게 측정될 수 있다. 지문은 화학 구조를 나타내는 수학적 방법이다 (예컨대 Chemoinformatics: A textbook, Johann Gasteiger and Thomas Engel (Eds), Wiley-VCH Verlag, 2003 참조).
적당한 지문의 실례로는, 제한 없이, UNITY 지문, MDL 지문 및/또는 ECFP 지문, 예컨대 ECFP_6 지문 (연장된-연결성 지문에 대한 ECFP 표준)을 포함한다.
특정 구체예에서, 두 개의 연장 부분, 두 개의 링커 및/또는 두 개의 전체 측쇄는 a) ECFP_6 지문; b) UNITY 지문; 및/또는 c) MDL 지문으로서 표시된다.
타니모토 (Tanimoto) 계수는 a), b) 또는 c) 중 어느 것이 사용되든지 바람직하게 두 개의 지문의 유사성을 계산하기 위해 사용된다.
특정 구체예에서, a), b) 또는 c) 중 어느 것이 사용되든지 두 개의 연장 부분, 두 개의 링커 및/또는 두 개의 전체 측쇄는 각각 적어도 0.5 (50%); 바람직하게 적어도 0.6 (60%); 보다 바람직하게 적어도 0.7 (70%), 또는 적어도 0.8 (80%); 더욱 더 바람직하게 적어도 0.9 (90%); 또는 가장 바람직하게 적어도 0.99 (99%)의 유사성, 예컨대 1.0 (100%)의 유사성을 가진다.
UNITY 지문은 프로그램 SYBYL (Tripos, 1699 South Hanley Road, St. Louis, MO 63144-2319 USA로부터 입수가능함)을 사용하여 계산될 수 있다. ECFP_6 및 MDL 지문은 프로그램 Pipeline Pilot (Accelrys Inc., 10188 Telesis Court, Suite 100, San Diego,CA 92121, USA로부터 입수가능함)을 사용하여 계산될 수 있다.
보다 상세한 설명을 위해서는 예를 들어 다음을 참조한다: J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, 542-549; J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2004, 44, 170-178; J. Med. Chem. 2004, 47, 2743-2749; J. Chem. Inf. Model. 2010, 50, 742-754; 및SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection: Basic Chemistry User Guide, March 2008, SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection, 2008 - 둘 다 Accelrys Software Inc., San Diego, US로부터 활용가능함, 가이드 http://www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf 및 http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf.
유사성 계산의 실례는 아래에 나타내는데, 실례에서 공지된 GLP-1 유도체의 공지된 전체 측쇄가 그것의 메틸 에스테르와 비교되었다:
Figure pct00007
a) ECFP_6 지문을 사용하면 유사성은 0.798이고, b) UNITY 지문을 사용하면 유사성은 0.957이며, MDL 지문을 사용하면 유사성은 0.905이다.
두 개의 동일한 측쇄 (알부민 결합 부분)의 경우에 유도체는 대칭적인 것으로 표시될 수 있다.
특정 구체예에서, 유사성 계수는 적어도 0.80, 바람직하게 적어도 0.85, 보다 바람직하게 적어도 0.90, 보다 더 바람직하게 적어도 0.95 또는 가장 바람직하게 적어도 0.99이다.
발명의 유도체는 동일한 분자식 및 결합된 원자들의 서열을 갖지만, 단지 공간에서의 그 원자들의 삼차원 배향만이 다른, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예시된 발명의 유도체들의 입체이성질체는 표준 명명법을 사용하여 실험 단원에서, 명칭뿐 아니라 구조로도 표시된다. 다르게 명시되지 않는 한 발명은 청구된 유도체의 모든 입체이성질체 형태에 관련된다.
발명의 GLP-1 유도체의 혈장 내 농도는 어떠한 적당한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어 LC-MS (액체 크로마토그래피 질량 분광학)가 사용될 수 있고, 또는 RIA (방사성 면역 분석), ELISA (효소-결합 면역 흡착 분석) 및 LOCI (발광 산소 채널링 면역분석)와 같은 면역분석이 사용될 수 있다. 적당한 RIA 및 ELISA에 대한 일반적인 프로토콜은 예컨대 WO 2009/030738, 페이지 116 내지 118에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 분석은 LOCI 분석인데, LOCI는 발광 산소 채널링 면역분석을 말하고, 그것은 일반적으로 Poulsen과 Jensen에 의해 인슐린 측정에 대해 기술된 것이다 (Journal of Biomolecular Screening 2007, vol.12, p. 240-247). 공여체 비드는 스트렙트아비딘으로 코팅된 한편, 수용체 비드는 펩티드의 중간-/C-말단 에피토프를 인지하는 단클론성 항체와 포합되었다. N-말단에 특이적인 다른 단클론성 항체는 비오티닐화되었다. 세 가지 반응물은 분석물과 조합되었고 2-부위 면역-복합체를 형성하였다. 복합체의 조명은 공여체 비드로부터 단일 산소 원자들을 방출시켰고, 그것들은 수용체 비드 안으로 들어가 화학발광을 야기하며 그것은 Envision 플레이트 판독기에서 측정되었다. 빛의 양은 화합물의 농도에 비례하였다.
약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르
발명의 유도체, 유사체 및 중간체 생성물들은 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르의 형태로 존재할 수 있다.
염은 예컨대 염기와 산 사이의 화학적 반응, 예컨대 2NH3 + H2SO4 → (NH4)2SO4에 의해 형성된다.
염은 염기성 염, 산성 염일 수 있거나, 또는 둘 다 아닐 수 있다 (즉 중성 염이다). 염기성 염은 물에서 하이드록사이드 이온을 생성하고 산성 염은 하이드로늄 이온을 생성한다.
발명의 유도체들의 염은 각각 음이온 기들 또는 양이온 기들 사이에서 첨가된 양이온 또는 음이온으로 형성될 수 있다. 이들 기는 발명의 유도체들의 펩티드 부분에 및/또는 측쇄에 위치할 수 있다.
발명의 유도체들의 음이온 기의 비-제한적 실례는 측쇄의, 뿐만 아니라 존재하는 경우 펩티드 부분의 유리 카르복실기를 포함한다. 펩티드 부분은 보통 C-말단에 유리 카르복실산 기를 포함하고, 그것은 또한 Asp 및 Glu와 같은 내부 산 아미노산 잔기에서 유리 카르복실기를 포함할 수 있다.
펩티드 부분의 양이온 기들의 비-제한적 실례는, 존재한다면, N-말단에서 유리 아미노기를 포함하고, 뿐만 아니라 His, Arg 및 Lys와 같은 내부 염기성 아미노산 잔기들의 어떠한 유리 아미노기를 포함한다.
특정 구체예에서 발명의 유도체들 및 유사체들은 염기성 염이다. 염은 예컨대 펩티드 부분의 음이온 기들과 첨가된 나트륨 또는 칼륨 양이온들 사이에서 형성될 수 있다.
발명의 유도체들의 에스테르는 예컨대 유리 카르복실산기와 알코올 또는 페놀과의 반응에 의해 형성될 수 있고, 그것은 알콕시 또는 아릴옥시기에 의한 적어도 하나의 하이드록실기의 대체를 유도한다.
에스테르 형성은 펩티드의 C-말단에 유리 카르복실기, 및/또는 측쇄에 어떠한 유리 카르복실기를 포함할 수 있다.
발명의 유도체들의 아미드는 예컨대 유리 카르복실산기와 아민 또는 치환된 아민과의 반응에 의해 또는 유리 또는 치환된 아미노기와 카르복실산과의 반응에 의해 형성될 수 있다.
아미드 형성은 펩티드의 C-말단에 유리 카르복실기, 측쇄에 어떠한 유리 카르복실기, 펩티드의 N-말단에 유리 아미노기 및/또는 펩티드 및/또는 측쇄의 펩티드의 어떠한 유리 또는 치환된 아미노기를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 펩티드 또는 유도체는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 다른 특정 구체예에서, 유도체는 약학적으로 허용되는 아미드, 바람직하게 펩티드의 C-말단에 아미드기를 가지는 형태로 존재한다. 또 다른 특정 구체예에서, 펩티드 또는 유도체는 약학적으로 허용되는 에스테르의 형태로 존재한다.
기능적 특성들
특정 구체예에서 발명의 유도체들은 시험관 내 및 생체 내에서 매우 긴 반감기와 동시에 매우 양호한 효능을 가지는데, 그것은 발명의 유도체들이 한 달에 1회 투여하기에 잠재적으로 적당하게 만들어준다.
그로써, 제 1 기능적 측면으로, 발명의 유도체들은 양호한 효능을 가진다. 또한, 또는 다르게는, 제 2 측면으로, 발명의 유도체들은 GLP-1 수용체에, 예컨대 알부민의 고농도에서 아주 잘 결합한다. 바람직하게 그것들은 수용체를 활성화시키는 능력과 조합된 GLP-1 수용체에 강력하게 결합하는 능력에 의해 반영되는 것과 같이, 전체 GLP-1 수용체 아고니스트이다. 또한, 또는 다르게는, 제 3 기능적 측면으로 그것들은 약물동력학적 특성들을 향상시켰다.
생물학적 활성 - 시험관내 효능
제 1 기능적 측면에 따르면, 발명의 유도체, 뿐만 아니라 그것을 구성하는 GLP-1 펩티드 자체는 생물학적으로 활성이거나, 또는 강력하다.
특정 구체예에서, 효능 및/또는 활성은 시험관 내 효능, 즉 기능성 GLP-1 수용체 분석의 성능, 보다 구체적으로 인간 GLP-1 수용체를 활성화시키는 능력을 말한다.
시험관 내 효능은 예컨대 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 막을 함유하는 배지에서, 및/또는 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 전체 세포를 사용하는 분석에서 측정될 수 있다.
예를 들어 인간 GLP-1 수용체의 반응은 리포터 유전자 분석으로, 예컨대 인간 GLP-1 수용체를 발현하고 반딧불이 루시페라제 (CRE 루시페라제)에 대한 프로모터 및 유전자에 결합된 cAMP 반응 요소 (CRE)에 대한 DNA를 함유하는, 안정하게 트랜스펙션된 BHK 셀라인에서 측정될 수 있다. cAMP가 GLP-1 수용체의 활성화의 결과로서 생성될 때 이것은 계속해서 루시페라제가 발현되는 결과를 초래한다. 루시페라제는 루시페린을 첨가함으로써 측정될 수 있는데, 그 효소에 의해 루시페린은 옥시루시페린으로 변환되어 생체발광을 생성하고, 그것은 시험관 내에서 측정되며 시험관 내 효능의 척도가 된다. 그런 분석의 한 비-제한적인 실례는 실시예 35에서 기술된다.
용어 반최대 유효 농도 (EC50)는 일반적으로, 용량 반응 곡선을 참조하여, 기준선과 최대치 사이의 중간의 반응을 유도하는 농도를 말한다. EC50은 화합물의 효능의 척도로서 사용되고 그것의 최대 효과의 50%가 관찰되는 농도를 나타낸다.
발명의 유도체들의 시험관 내 효능은 상기에서 기술된 것과 같이 측정될 수 있고, 의문의 유도체의 EC50이 측정된다. EC50 값이 낮을수록, 효능은 더 좋다.
특정 구체예에서, 발명의 유도체들은 매우 긴 반감기를 가지고 있다는 사실에도 불구하고 매우 강력하다. 특정 구체예에서, 발명의 유도체는 300 pM 이하의 EC50에 상응하는, 실시예 35의 방법을 사용하여 측정된 시험관 내 효능을 가진다.
생물학적 활성 - 생체 내 약리학
다른 특정 구체예에서, 발명의 유도체뿐 아니라 구성성 GLP-1 펩티드는 그 자체로서 생체 내에서 강력한데, 그것은 해당 기술분야에 알려져 있는 것과 같이 어떠한 적당한 동물 모델에서뿐 아니라 임상 실험으로도 측정될 수 있다.
당뇨병 db/db 마우스는 적당한 동물 모델의 한 본보기이고, 혈당 및/또는 체중 강하 효과는 생체 내에서, 예컨대 실시예 38에서 기술된 것과 같이 그런 마우스에서 측정될 수 있다. 특정 구체예에서 발명의 유도체는 db/db 마우스에서 적어도 최대 96시간 동안 혈당 및 체중을 강하시킬 수 있다.
LYD 돼지는 적당한 동물 모델의 다른 실례이고, 음식물 섭취의 감소는 생체 내에서, 예컨대 실시예 39에서 기술된 것과 같이, 그런 돼지의 PD 연구에서 측정될 수 있다.
특정 구체예에서 발명의 유도체들은 생체 내에서 긴 시간에 걸쳐 매우 강력하고, 그것은 실험 파트에서 발견되고 "특정 구체예들"이란 제목의 단원에서 또한 언급되는 결과들에 의해 증명된다.
생물학적 활성 - 시험관 내 수용체 결합
제 2 기능적 측면에 따르면, 발명의 유도체들뿐 아니라 구성요소인 GLP-1 펩티드들은 그 자체로서 GLP-1 수용체에, 예컨대 알부민의 고 농도에서 아주 잘 결합한다. 이것은 실시예 36에서 기술된 것과 같이 측정될 수 있다.
일반적으로, 낮은 알부민 농도에서 GLP-1 수용체에의 결합은 낮은 IC50 값에 일치하게, 가능한 양호해야 한다.
높은 알부민 농도에서 IC50 값은 GLP-1 수용체에의 유도체의 결합에 미치는 혈청 알부민의 영향을 반영한다. 알려진 바와 같이, GLP-1 유도체는 혈청 알부민에 결합할 수 있고 만약 이런 경우라면 고혈청 알부민에서 IC50 값은 저알부민에서의 IC50 값보다 높을 것이다. 고혈청 알부민에서의 증가된 IC50 값은 GLP-1 수용체에의 결합과 경합하는 혈청 알부민 결합에 의해 유발된 GLP-1 수용체에의 감소된 결합을 나타낸다.
특정 구체예에서, 발명의 유도체들은 낮은 알부민 농도에서 GLP-1 수용체에 아주 잘 결합하지만, 그것들은 또한 높은 알부민 농도에서도 아주 잘 결합한다.
실례로서, 특정 구체예에서, 2.0%의 HSA (고알부민)의 존재하에 발명의 유도체들의 GLP-1 수용체 결합 친화성 (IC50)은 300 nM 이하이다.
약물동력학적 프로필
제 3 기능적 측면에 따르면, 발명의 유도체들은 증가된 말단 반감기와 같은 개선된 약물동력학적 특성들 및/또는 감소된 클리어런스를 가진다.
말단 반감기의 증가 및/또는 클리어런스의 감소는 문제의 화합물이 신체로부터 더 느리게 제거되는 것을 의미한다. 발명의 유도체들에 대해 이것은 약리학적 효과 기간의 연장을 수반한다.
발명의 유도체들의 약물동력학적 특성들은 약물동력학 (PK) 연구에서 생체 내에서 적절하게 측정될 수 있다. 그런 연구들은 어떻게 약제학적 화합물들이 신체에 흡수되고, 분배되며 제거되는지, 그리고 어떻게 이들 과정이 신체의 화합물의 농도에 영향을 미치는지를 전체 시간에 걸쳐 평가하기 위하여 수행된다.
약제학적 약물 개발의 발견 및 임상전 단계에서, 마우스, 쥐, 원숭이, 개 또는 돼지와 같은 동물 모델들이 이 특성확인을 수행하기 위하여 사용될 수 있다. 이들 모델들 중 어느 것이든지 발명의 유도체들의 약물동력학적 특성을 시험하기 위해 사용될 수 있다.
그런 연구들에서, 동물들은 전형적으로 단일 용량의 약물이 정맥 내로 (i.v.), 피하로 (s.c.) 또는 경구로 (p.o.) 관련 제형으로 투여된다. 혈청 샘플은 투여 후 예정된 시점에 채혈되고, 샘플은 관련된 정량 분석을 사용하여 약물 농도에 대해 분석된다. 이들 측정을 기초로 하여, 연구 화합물에 대해 시간-혈장 농도 프로필이 도표화되고 데이터의 소위 비-구획 분석이 수행된다.
대부분의 화합물에 대하여, 혈장-농도 프로필의 말단 부분은 반-로그식 도표로부터 취할 때 선형일 것인데, 이것은 초기 흡수 및 분포 후에, 약물이 신체로부터 일정한 부분 속도로 제거되는 것을 반영한다. 속도 (람다 Z 또는 λz)는 도표의 말단 부분의 기울기를 뺀 것과 같다. 이 속도로부터 또한 말단 반감기가 t1/2= ln(2)/λz 로서 계산될 수 있다 (예컨대 Johan Gabrielsson and Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm (2000) 참조).
클리어런스는 i.v. 투여 후에 측정될 수 있고 혈장 농도 대 시간 프로필 상에서 곡선 아래의 면적 (AUC)으로 나누어진 용량 (D)으로서 정의된다 (Rowland, M and Tozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins).
말단 반감기 및/또는 클리어런스의 산정은 새로운 약물 화합물의 평가에서, 약물 개발의 투여 양생법 및 중요한 변수의 평가에 대해 관련된다.
약물동력학적 프로필 - 미니피그에서 생체 내 반감기
제 3 기능적 측면에 따르면, 발명의 유도체들은 개선된 약물동력학적 특성들을 가진다.
특정 구체예에서, 약물동력학적 특성들은 하기 실시예 37에서 기술되는 것과 같이, 미니피그에서 i.v. 투여 후에 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)로서 측정될 수 있다.
특정 구체예에서, 발명의 유도체들은 미니피그에서 우수한 말단 반감기를 가지는데 그것은 유도체들이 한달에 1회 투여하기에 적절하게 만든다. 특정 구체예에서, 미니피그에서 i.v. 투여 후 발명의 유도체들의 말단 반감기는 적어도 100시간이다.
발명의 유도체들의 추가의 특정 구체예들은 하기 실험 단원 전 "특정 구체예들" 단원에서 기술된다.
제조 방법
GLP-1(7-37) 및 GLP-1 유사체와 같은 펩티드들의 제조는 해당 기술분야에 잘 알려져 있다.
발명의 유도체들 (또는 그것들의 단편)의 GLP-1 부분은 예를 들면 고전적인 펩티드 합성, 예컨대 t-Boc 또는 Fmoc 화학을 사용하는 고체상 펩티드 합성 또는 다른 잘 수립되어 있는 기법들에 의해 제조될 수 있다 (예컨대 Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dorwald, "Organic Synthesis on solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000 및 "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000 참조).
또한, 또는 다르게는, 그것들은 재조합 방법에 의해, 즉 유사체를 코드화하는 DNA 서열을 함유하고 펩티드를 발현할 수 있는 숙주 세포를 적당한 영양 배지에서 펩티드의 발현을 허용하는 조건하에서 배양함으로써 제조될 수 있다. 이들 펩티드의 발현에 적당한 숙주 세포들의 비-제한적인 실례는 대장균, 맥주효모균 (Saccharomyces cerevisiae) 뿐만 아니라 포유류 BHK 또는 CHO 셀라인들이다.
비-천연 아미노산 및/또는 공유 부착된 N-말단 단일- 또는 다이펩티드 모방물을 포함하는 발명의 그런 유도체들은 예컨대 실험 파트에서 기술되는 것과 같이 제조될 수 있다. 또는 예컨대 Hodgson et al: "The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol. 33, no. 7 (2004), p. 422-430; 및 "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues"라는 제목의 WO 2009/083549 A1을 참조한다.
발명의 많은 유도체들의 제조 방법의 구체적인 실례들은 실험 파트에 포함되어 있다.
약학 조성물
발명은 또한 발명의 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르와, 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에도 관련된다. 그런 조성물은 해당 기술분야에 공지되어 있는 것과 같이 제조될 수 있다.
용어 "부형제"는 광범위하게 활성 치료 성분(들) 외의 어떠한 성분을 말한다. 부형제는 불활성(inert) 물질, 비활성(inactive) 물질 및/또는 의학적으로 활성이 아닌 물질일 수 있다.
부형제는 다양한 목적으로, 예컨대 담체, 비히클, 희석제, 정제 보조제로서, 및/또는 활성 물질의 투여 및/또는 흡수를 향상시키기 위하여 작용할 수 있다.
다양한 부형제를 사용한 약학적으로 활성인 성분들의 제형은 해당 기술분야에 알려져 있다 (예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (예컨대 19th edition (1995) 및 어떠한 후기 편집본들 참조).
부형제의 비-제한적인 실례들은 용매, 희석제, 완충제, 보존제, 등장성 조절제, 킬레이트화제 및 안정화제들이다.
제형의 실례로는 액체 제형, 즉 물을 포함하는 수성 제형을 포함한다. 액체 제형은 용액 또는 현탁액일 수 있다. 수성 제형은 전형적으로 적어도 50% w/w의 물, 또는 적어도 60%, 70%, 80%, 또는 심지어 적어도 90% w/w의 물을 포함한다.
다르게는, 약학 조성물은 고체 제형, 예컨대 냉동-건조된 또는 분무-건조된 조성물일 수 있고, 그것은 그대로 또는 의사 또는 환자가 사용 전에 그것에 용매 및/또는 희석제를 첨가하여 사용될 수 있다.
수성 제형의 pH는 pH 3 내지 pH 10 사이, 예를 들면 약 7.0 내지 약 9.5 또는 약 3.0 내지 약 7.0의 어떤 pH일 수 있다.
약학 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 예컨대 아세트산 나트륨, 탄산 나트륨, 시트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 라이신, 아르기닌, 2수소 나트륨 포스페이트, 수소 2나트륨 포스페이트, 인산 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 바이신, 트라이신, 말산, 석시네이트, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산 및 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
약학 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 예컨대 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 및 티오메로살, 브로노폴, 벤조산, 이미드우레아, 클로로헥시딘, 나트륨 데하이드로아세테이트, 클로로크레졸, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 벤제토늄 클로라이드, 클로르페네신 (3p-클로르페녹시프로판-1,2-다이올) 및 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 보존제는 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 약학 조성물은 등장성 제제를 포함할 수 있다. 등장성 제제는 예컨대 염 (예컨대 염화 나트륨), 당 또는 당 알코올, 아미노산 (예컨대 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 라이신, 아이소로이신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌), 알디톨 (예컨대 글리세롤 (글리세린), 1,2-프로판다이올 (프로필렌글리콜), 1,3-프로판다이올, 1,3-부탄다이올), 폴리에틸렌글리콜 (예컨대 PEG400) 및 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어 프룩토오스, 글루코오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 말토오스, 락토오스, 수크로오스, 트레할로오스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 알파 및 베타 HPCD, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분 및 카르복시메틸셀룰로오스-Na를 포함하여 단일-, 2- 또는 다당, 또는 수용성 글루칸과 같은, 어떠한 당이든지 사용될 수 있다. 당 알코올은 적어도 하나의 -OH 기를 가지는 C4-C8 탄화수소로서 정의되고, 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 자일리톨 및 아라비톨을 포함한다. 한 구체예에서, 당 알코올 첨가제는 만니톨이다.
약학 조성물은 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 킬레이트화제는 예컨대 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 및 아스파르트산의 염들 및 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
약학 조성물은 안정화제를 포함할 수 있다. 안정화제는 예컨대 하나 또는 그 이상의 산화 억제제, 응집 억제제, 계면활성제 및/또는 하나 또는 그 이상의 프로테아제 억제제일 수 있다. 이들 다양한 종류의 안정화제의 비-제한적 실례는 아래에서 개시된다.
용어 "응집체 형성"은 올리고머의 형성을 초래하는 폴리펩티드 분자들 사이의 물리적 상호작용을 말하는 것으로, 그것은 가용성으로 남아있거나, 더 큰 가시적 응집체는 용액으로부터 침전한다. 액체 약학 조성물의 보관 중에 폴리펩티드에 의한 응집체 형성은 그 폴리펩티드의 생물학적 활성에 불리하게 영향을 미칠 수 있고, 약학 조성물의 치료 효능의 손실을 초래할 수 있다. 나아가, 응집체 형성은 다른 문제들, 예컨대 폴리펩티드-함유 약학 조성물이 주입 시스템을 사용하여 투여될 때 튜빙 (tubing), 막 또는 펌프의 차단을 유발할 수 있다.
약학 조성물은 조성물의 보관 중에 폴리펩티드의 응집체 형성을 감소시키기에 충분한 상당한 양의 아미노산 베이스를 포함할 수 있다. 용어 "아미노산 베이스"는 하나 또는 그 이상의 아미노산 (예컨대 메티오닌, 히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 라이신, 아이소로이신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌) 또는 그것의 유사체들을 말한다. 어떠한 아미노산이든지 그것의 유리 베이스 형태로 또는 그것의 염 형태로 존재할 수 있다. 아미노산 베이스의 어떠한 입체이성질체 (즉 L, D 또는 그것들의 혼합물)든지 존재할 수 있다.
메티오닌 (또는 다른 황함유 아미노산 또는 아미노산 유사체)은 치료제로서 작용하는 폴리펩티드가 메티오닌 잔기의 메티오닌 설폭사이드로의 산화에 민감한 적어도 하나의 메티오닌 잔기를 포함하는 폴리펩티드일 때 메티오닌 잔기의 메티오닌 설폭사이드로의 산화를 억제하기 위해 첨가될 수 있다. 메티오닌의 어떠한 입체이성질체 (L 또는 D) 또는 그것들의 조합이 사용될 수 있다.
약학 조성물은 고분자량 중합체 또는 저분자량 화합물로부터 선택된 안정화제를 포함할 수 있다. 안정화제는 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대 PEG 3350), 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-/하이드록시셀룰로오스 또는 그것들의 유도체 (예컨대 HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 사이클로덱스트린, 황-함유 물질, 예컨대 모노티오글리세롤, 티오글리콜산 및 2-메틸티오에탄올, 및 상이한 염 (예컨대 염화나트륨)으로부터 선택될 수 있다. 약학 조성물은 추가의 안정화제, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 메티오닌 및 메티오닌 산화에 대해 폴리펩티드를 보호하는 EDTA, 및 냉동-해동 또는 기계적 전단과 관련된 응집에 대해 폴리펩티드를 보호하는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 용어 "계면활성제"는 수용성 (친수성) 부분 및 지용성 (친유성) 부분으로 구성된 어떠한 분자 또는 이온을 말한다. 계면활성제는 예컨대 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및/또는 쌍성이온성 계면활성제로부터 선택될 수 있다.
약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 프로테아제 억제제, 예컨대 EDTA (에틸렌다이아민 테트라아세트산) 및/또는 벤즈아미딘HCl을 포함할 수 있다.
약학 조성물의 추가의, 임의의 성분들은 예컨대 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크화제, 금속 이온, 유상 (oily) 비히클, 단백질 (예컨대 인간 혈청 알부민, 젤라틴) 및/또는 쌍성이온 (예컨대 베타인, 타우린, 아르기닌, 글리신, 라이신 및 히스티딘과 같은 아미노산)을 포함한다.
또한 추가로, 약학 조성물은 예컨대 WO 2008/145728에 기술된 어떠한 하나 또는 그 이상의 제형을 사용하는 인슐린친화성 화합물의 경구용 제형의 기술분야에 알려져 있는 것과 같이 제형될 수 있다.
투여된 용량은 유도체의 0.1 mg 내지 100 mg, 유도체의 1 내지 100 mg 또는 유도체의 1 내지 50 mg을 함유할 수 있다.
유도체는 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 유도체는 그것을 필요로 하는 환자에게 여러 부위에서, 예를 들면 피부 또는 점막 부위와 같은 국소 부위에; 동맥, 정맥 또는 심장에서와 같이 흡수를 우회하는 부위에서; 및 피부에서, 피부 아래에서, 근육에서 또는 복부에서와 같이 흡수가 이루어지는 부위에서 투여될 수 있다.
투여 경로는 예를 들면 혀, 혀밑; 볼; 구강 안; 경구; 위로; 장으로; 코; 폐, 예컨대 세기관지, 폐포를 통해, 또는 그것들의 조합을 통해; 비경구로, 상피로; 진피로; 경피로; 결막으로; 수뇨관으로; 질로; 직장으로; 및/또는 눈으로일 수 있다. 조성물은 경구 조성물일 수 있고, 투여 경로는 경구이다.
조성물은 여러 단위용량 형태로, 예를 들면 용액; 현탁액; 에멀션; 마이크로에멀션; 다중 에멀션; 발포제; 고약; 페이스트; 플라스터; 연고; 정제; 코팅 정제; 츄잉검; 린스; 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 좌제; 직장용 캡슐; 드롭; 겔; 스프레이; 분말; 에어로솔; 흡입제; 안약; 안연고; 안과용 린스; 질 페서리; 질 내 고리; 질 연고; 주사액; 제자리 전환액, 예컨대 제자리 겔화, 세팅, 침전 및 제자리 결정화 용액; 주입액; 또는 임플란트로서 투여될 수 있다.
조성물은 정제, 임의로 코팅된 정제, 캡슐 또는 츄잉검일 수 있다.
조성물은 또한 예컨대 안정성, 생체 이용률 및/또는 용해도를 향상시키기 위하여 약물 담체 또는 약물 전달 시스템에 화합될 수 있다. 특정 구체예에서 조성물은 그런 시스템에 공유, 소수성 및/또는 정전기 상호작용을 통해 부착될 수 있다. 그런 화합의 목적은 예컨대 부작용을 감소시키고, 시간요법을 이루며, 및/또는 환자의 준수를 증가시키기 위한 것일 수 있다.
조성물은 또한 조절된, 지속성, 연장된, 지연된 및/또는 서방성 약물 전달 시스템의 제형에 사용될 수 있다.
비경구 투여는 피하, 근육 내, 복강 내 또는 정맥 내 주사에 의해, 주사기, 임의로 펜-형 주사기에 의해 또는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다.
조성물은 비강으로 용액, 현탁액, 또는 분말의 형태로 투여될 수 있고; 또는 조성물은 액체 또는 분말 스프레이의 형태로 폐로 투여될 수 있다.
경피 투여는 또한 선택적인데 예컨대 바늘 없는 주사에 의해, 패치, 예컨대 이온영동 패치로부터, 또는 경점막 경로를 통해, 예컨대 볼로 투여된다.
조성물은 안정화된 제형일 수 있다. 용어 "안정화된 제형"은 물리적 및/또는 화학적 안정성, 바람직하게는 두 가지 모두 증가된 제형을 말한다. 일반적으로 제형은 유효기간이 만료될 때까지 사용 및 보관 중에 안정해야 한다 (권장된 사용 및 보관 조건에 따라).
용어 "물리적 안정성"은 열-기계적 스트레스에 노출되거나 및/또는 탈안정화 계면 및 표면 (예컨대 소수성 표면)과의 상호작용의 결과로서 생물학적으로 비활성이고 및/또는 불용성 응집체를 형성하는 폴리펩티드의 경향성을 말한다. 수성 폴리펩티드 제형의 물리적 안정성은 상이한 온도에서 다양한 시간 동안 기계적/물리적 스트레스 (예컨대 교반)에 대한 노출 후에 육안 검사에 의해 및/또는 혼탁도 측정에 의해 평가될 수 있다. 다르게는, 물리적 안정성은 분광학 제제 또는 폴리펩티드의 형태학적 상태의 프로브, 예컨대 티오플라빈 T 또는 "소수성 패치" 프로브를 사용하여 평가될 수 있다.
용어 "화학적 안정성"은 무상 폴리펩티드에 비교하여 감소된 생물학적 효능 및/또는 증가된 면역원성 효과를 가지는 화학적 분해 생성물의 형성을 유도하는 폴리펩티드 구조의 화학적 (특히 공유결합) 변화를 말한다. 화학적 안정성은 상이한 환경 조건에 노출된 후에 예컨대 SEC-HPLC 및/또는 RP-HPLC에 의해 다양한 시점에서 화학적 분해 산물의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다.
본 발명에 따르는 유도체를 사용하는 치료는 또한 하나 또는 그 이상의 추가의 약리학적 활성 물질, 예컨대 항당뇨병제, 항비만제, 식욕 조절제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 유발된 또는 당뇨병과 결합된 합병증의 치료 및/또는 방지를 위한 제제 및 비만으로부터 유발된 또는 비만과 결합된 합병증 및 장애들의 치료 및/또는 방지를 위한 제제로부터 선택된 물질과 조합될 수 있다. 이들 약리학적으로 활성인 물질의 실례들은 다음과 같다: 인슐린, 설포닐우레아, 바이구아니드, 메글리티니드, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 아고니스트, 글루카곤 길항제, DPP-IV (다이펩티딜 펩티다제-IV) 억제제, 글루코오스 신생 합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 포함된 간 효소들의 억제제, 글루코오스 흡수 조절제, HMG CoA 억제제 (statin)로서 지질 대사를 변형시키는 화합물, 예컨대 항고지혈제, 위 억제성 폴리펩티드 (GIP 유사체), 음식물 섭취를 저하시키는 화합물, RXR 아고니스트 및 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 제제; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 젬피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신, 네테글리니드, 레파글리니드; β-차단제, 예컨대 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤, ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 알라트리오프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 및 α-차단제, 예컨대 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신; CART (코카인 암페타민 조절된 전사물) 아고니스트, NPY (뉴로펩티드 Y) 길항제, PYY 아고니스트, Y2 수용체 아고니스트, Y4 수용체 아고니스트, 혼합 Y2/Y4 수용체 아고니스트, MC4 (멜라노코르틴 4) 아고니스트, 오렉신 길항제, TNF (종양 괴사 인자) 아고니스트, CRF (코르티코트로핀 방출 인자) 아고니스트, CRF BP (코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 우로코르틴 아고니스트, β3 아고니스트, 옥신토모둘린 및 유사체, MSH (멜라노사이트-자극 호르몬) 아고니스트, MCH (멜라노사이트-농축 호르몬) 길항제, CCK (콜레시스토키닌) 아고니스트, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 작용 화합물, 5HT (세로토닌) 아고니스트, 봄베신 아고니스트, 섬유아세포 성장 인자 21 (FGF-21), 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬) 아고니스트, UCP 2 또는 3 (미결합 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 아고니스트, DA 아고니스트 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, RXR (레티노이드 X 수용체) 조절제, TR β 아고니스트; 히스타민 H3 길항제, 위 억제성 폴리펩티드 아고니스트 또는 길항제 (GIP 유사체), 가스트린 및 가스트린 유사체.
본 발명에 따르는 유도체를 사용한 치료는 또한 글루코오스 수준 및/또는 지질 항상성에 영향을 미치는 수술, 예컨대 위 밴딩 또는 위 바이패스와 조합될 수 있다.
약학적 표지
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 발명의 유도체에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 발명의 유도체는 다음의 의학적 치료를 위해 사용될 수 있다:
(i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체 내에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
특정 구체예에서 표지는 (i) 내지 (xiv), 예컨대 표지 (i) 내지 (viii), (x) 내지 (xiii) 및/또는 (xiv)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 한 가지 방법 또는 다른 방법에서 당뇨병에 관련된다.
다른 특정 구체예에서, 표지는 (i) 내지 (iii) 및 (v) 내지 (viii)로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 예컨대 표지 (i), (ii) 및/또는 (iii); 또는 표지 (v), 표지 (vi), 표지 (vii) 및/또는 표지 (viii)이다.
또 다른 특정 구체예에서, 표지는 (i)이다. 추가의 특정 구체예에서 표지는 (v)이다. 또 다른 추가의 특정 구체예에서 표지는 (viii)이다.
다음의 표지들이 특히 바람직하다: 2형 당뇨병 및/또는 비만.
특정 구체예들
다음은 발명의 특정 구체예들이다:
1. GLP-1 펩티드의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 이때 GLP-1 펩티드는 다음 식 I의 것이며:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43,
상기 식에서,
Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고;
Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며;
Xaa12는 Phe 또는 Leu이고;
Xaa16은 Val 또는 Leu이며;
Xaa18은 Ser, Val, Lys, Arg 또는 Leu이고;
Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며;
Xaa20는 Leu 또는 Met이고;
Xaa22는 Gly 또는 Glu이며;
Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고;
Xaa25는 Ala 또는 Val이며;
Xaa26는 Arg 또는 Lys이고;
Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며;
Xaa30는 Ala, Glu 또는 Arg이고;
Xaa31은 Trp 또는 His이며;
Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고;
Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn 또는 Gln이며;
Xaa35는 Gly 또는 Ala이고;
Xaa36는 Arg 또는 Gly이며;
Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고;
Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
Xaa42는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
Xaa43은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에서 Lys 잔기를 포함하며;
유도체는 다음의 Chem. 1 및 Chem. 1a:
Chem. 1: HOOC-(CH2)18-CO-*, 및
Chem. 1a: HOOC-(CH2)20-CO-*로부터 선택된 제 1 및 제 2 연장 부분;
식 Chem. 2의 분지된 링커:
Chem. 2:
Figure pct00008
,
상기 식에서 R1은 -(CH2)q-NH-*이며, 이때 q는 0 내지 5의 범위의 정수이고, R2는 -(CH2)w-NH-*이며, 이때 w는 0 내지 5의 범위의 정수이고, 단 w가 0일때 q는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하며 q가 0일 때 w는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하고; 및
각각 다음 식 Chem. 3의 엘레먼트_1:
Chem. 3:
Figure pct00009
,
(상기 식에서 k는 1 내지 15의 범위의 정수이고, n은 1 내지 5의 범위의 정수임)을 포함하는 제 1 및 제 2 추가 링커를 포함하며;
이때 제 1 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 제 1 추가 링커를 통해 부착되고,
제 2 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 제 2 추가 링커를 통해 부착되며;
분지된 링커는 그것의 *-CO 단부에서 GLP-1 펩티드의 Lys 잔기의 엡실론 아미노기에 부착된다.
2. 구체예 1의 유도체로서, q는 4이고 w는 0이다.
3. 구체예 1 또는 2의 유도체로서, Chem. 2는 eps-Lys(Bis)를 나타낸다.
4. 구체예 1 내지 3 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 하나의 엘레먼트_1을 포함한다.
5. 구체예 1 내지 4 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 두 개의 엘레먼트_1을 포함한다.
6. 구체예 1 내지 5 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 3개의 엘레먼트_1을 포함한다.
7. 구체예 1 내지 6 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 4 개의 엘레먼트_1을 포함한다.
8. 구체예 1 내지 7 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 5개의 엘레먼트_1을 포함한다.
9. 구체예 1 내지 8 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 6개의 엘레먼트_1을 포함한다.
10. 구체예 1 내지 9 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 하나의 엘레먼트_1을 통합한다.
11. 구체예 1 내지 10 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 2개의 엘레먼트_1을 통합한다.
12. 구체예 1 내지 11 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 3개의 엘레먼트_1을 통합한다.
13. 구체예 1 내지 12 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 4개의 엘레먼트_1을 통합한다.
14. 구체예 1 내지 13 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1을 통합한다.
15. 구체예 1 내지 14 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 6개의 엘레먼트_1을 통합한다.
16. 구체예 1 내지 15 중 어느 것의 유도체로서, n은 1 또는 2이다.
17. 구체예 1 내지 16 중 어느 것의 유도체로서, k는 1, 3, 5, 11 또는 15이다.
18. 구체예 1 내지 17 중 어느 것의 유도체로서, k는 1이고 n은 1이다.
19. 구체예 1 내지 18 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 3은 OEG를 나타낸다.
20. 구체예 1 내지 19 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 2xOEG, 3xOEG, 4xOEG, 5xOEG 또는 6xOEG를 통합한다.
21. 구체예 1 내지 20 중 어느 것의 유도체로서, n은 2이고 k는 3이다.
22. 구체예 1 내지 21 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 3은 dPEG4를 나타낸다.
23. 구체예 1 내지 22 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 3xdPEG4를 나타낸다.
24. 구체예 1 내지 23 중 어느 것의 유도체로서, n은 2이고 k는 5이다.
25. 구체예 1 내지 24 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 3은 dPEG6을 나타낸다.
26. 구체예 1 내지 25 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 2xdPEG6을 통합한다.
27. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, n은 2이고 k는 11이다.
28. 구체예 1 내지 27 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 3은 dPEG12를 나타낸다.
29. 구체예 1 내지 28 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 1xdPEG12를 통합한다.
30. 구체예 1 내지 29 중 어느 것의 유도체로서, n은 2이고 k는 15이다.
31. 구체예 1 내지 30 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 3은 dPEG16을 나타낸다.
32. 구체예 1 내지 31 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 1xdPEG16을 통합한다.
33. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 *-NH 또는 *-N 기, 및 *-CO 기를 통합한다.
34. 구체예 1 내지 33 중 어느 것의 유도체로서,
아미드 결합은 제 1 연장 부분의 *-CO 단부를 제 1 추가 링커의 *-NH 또는 *-N 단부에 연결시키고, 아미드 결합은 제 1 추가 링커의 *-CO 단부를 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 연결시키며;
아미드 결합은 제 2 연장 부분의 *-CO 단부를 제 2 추가 링커의 *-NH 또는 *-N 단부에 연결시키고, 아미드 결합은 제 2 추가 링커의 *-CO 단부를 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 연결시킨다.
35. 구체예 1 내지 34 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 4의 엘레먼트_2를 포함한다:
Chem. 4:
Figure pct00010
.
36. 구체예 1 내지 35 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2를 통합한다:
Chem. 4:
Figure pct00011
.
37. 구체예 1 내지 36 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 4는 gGlu를 나타낸다.
38. 구체예 1 내지 37 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 4는 gGlu의 L-형태를 나타낸다.
39. 구체예 1 내지 38 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 5의 엘레먼트_3를 포함한다:
Chem. 5:
Figure pct00012
.
40. 구체예 1 내지 39 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3를 통합한다:
Chem. 5:
Figure pct00013
.
41. 구체예 1 내지 40 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 5는 Trx를 나타낸다.
42. 구체예 1 내지 41 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 6의 엘레먼트_4를 포함한다:
Chem. 6:
Figure pct00014
.
43. 구체예 1 내지 42 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 6의 하나의 엘레먼트_4를 통합한다:
Chem. 6:
Figure pct00015
.
44. 구체예 1 내지 43 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 6은 Inp를 나타낸다.
45. 구체예 1 내지 44 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 두 개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
46. 구체예 1 내지 45 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 6의 하나의 엘레먼트_4, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 두 개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
47. 구체예 1 내지 46 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 두 개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
48. 구체예 1 내지 47 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 3개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
49. 구체예 1 내지 48 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 4개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
50. 구체예 1 내지 49 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
51. 구체예 1 내지 50 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 6개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
52. 구체예 1 내지 51 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 3개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 3이며 n은 2이다.
53. 구체예 1 내지 52 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 2개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 5이며 n은 2이다.
54. 구체예 1 내지 53 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 하나의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 11이며 n은 2이다.
55. 구체예 1 내지 54 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 하나의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 15이며 n은 2이다.
56. 구체예 1 내지 55 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
57. 구체예 1 내지 56 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 37에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
58. 구체예 1 내지 57 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 38에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
59. 구체예 1 내지 58 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 39에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
60. 구체예 1 내지 59 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 40에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
61. 구체예 1 내지 60 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 41에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
62. 구체예 1 내지 61 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 42에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
63. 구체예 1 내지 62 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 43에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
64. 구체예 1 내지 63 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 및 제 2 연장 부분은 각각 Chem. 1이다.
65. 구체예 1 내지 64 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 및 제 2 연장 부분은 각각 Chem. 1a이다.
66. 구체예 1 내지 65 중 어느 것의 유도체로서, 식 I에서:
(i) Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘 또는 α-메틸-히스티딘이고; Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며; Xaa12는 Phe이고; Xaa16은 Val 또는 Leu이며; Xaa18은 Ser, Lys 또는 Arg이고; Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며; Xaa20는 Leu 또는 Met이고; Xaa22는 Gly 또는 Glu이며; Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이며; Xaa26는 Arg 또는 Lys이고; Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며; Xaa30는 Ala 또는 Glu이고; Xaa31은 Trp 또는 His이며; Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고; Xaa34는 Arg, Lys 또는 Asn이며; Xaa35는 Gly이고; Xaa36는 Arg 또는 Gly이며; Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고; Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa42는 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa43은 Lys이거나 없고; 또는 바람직하게,
(ii) Xaa7은 L-히스티딘 또는 데스아미노-히스티딘이고; Xaa8은 Aib이며; Xaa12는 Phe이고; Xaa16은 Val이며; Xaa18은 Ser이고; Xaa19은 Tyr이며; Xaa20는 Leu이고; Xaa22는 Gly이며; Xaa23는 Gln이고; Xaa25는 Ala이며; Xaa26는 Arg이고; Xaa27은 Glu 또는 Lys이며; Xaa30는 Ala이고; Xaa31은 Trp이며; Xaa33는 Val이고; Xaa34는 Arg이며; Xaa35는 Gly이고; Xaa36는 Arg이며; Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고; Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa42는 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa43은 Lys이거나 없다.
67. 구체예 1 내지 66 중 어느 것의 유도체로서,
i) Xaa42가 없다면 Xaa43도 또한 없으며; 및/또는
ii) Xaa41이 없다면, Xaa42 및 Xaa43도 또한 없다.
68. 구체예 1 내지 67 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40가 없다면 Xaa41, Xaa42 및 Xaa43 도 또한 없다.
69. 구체예 1 내지 68 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39이 없다면 Xaa40, Xaa41, Xaa42및 Xaa43도 또한 없다.
70. 구체예 1 내지 69 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38이 없다면 Xaa39, Xaa40, Xaa41, Xaa42 및 Xaa43도 또한 없다.
71. 구체예 1 내지 70 중 어느 것의 유도체로서, Xaa7은 His이다.
72. 구체예 1 내지 71 중 어느 것의 유도체로서, Xaa7은 데스아미노-히스티딘이다.
73. 구체예 1 내지 72 중 어느 것의 유도체로서, Xaa8은 Aib이다.
74. 구체예 1 내지 73 중 어느 것의 유도체로서, Xaa12는 Phe이다.
75. 구체예 1 내지 74 중 어느 것의 유도체로서, Xaa16은 Val이다.
76. 구체예 1 내지 75 중 어느 것의 유도체로서, Xaa18은 Ser이다.
77. 구체예 1 내지 76 중 어느 것의 유도체로서, Xaa19은 Tyr이다.
78. 구체예 1 내지 77 중 어느 것의 유도체로서, Xaa20은 Leu이다.
79. 구체예 1 내지 78 중 어느 것의 유도체로서, Xaa22는 Gly이다.
80. 구체예 1 내지 79 중 어느 것의 유도체로서, Xaa22는 Glu이다.
81. 구체예 1 내지 80 중 어느 것의 유도체로서, Xaa23는 Gln이다.
82. 구체예 1 내지 81 중 어느 것의 유도체로서, Xaa25는 Ala이다.
83. 구체예 1 내지 82 중 어느 것의 유도체로서, Xaa26는 Arg이다.
84. 구체예 1 내지 83 중 어느 것의 유도체로서, Xaa27은 Glu이다.
85. 구체예 1 내지 84 중 어느 것의 유도체로서, Xaa27은 Lys이다.
86. 구체예 1 내지 85 중 어느 것의 유도체로서, Xaa30은 Ala이다.
87. 구체예 1 내지 86 중 어느 것의 유도체로서, Xaa31은 Trp이다.
88. 구체예 1 내지 87 중 어느 것의 유도체로서, Xaa33은 Val이다.
89. 구체예 1 내지 88 중 어느 것의 유도체로서, Xaa34는 Arg이다.
90. 구체예 1 내지 89 중 어느 것의 유도체로서, Xaa35는 Gly이다.
91. 구체예 1 내지 90 중 어느 것의 유도체로서, Xaa36은 Arg이다.
92. 구체예 1 내지 91 중 어느 것의 유도체로서, Xaa37은 Gly이다.
93. 구체예 1 내지 92 중 어느 것의 유도체로서, Xaa37은 Lys이다.
94. 구체예 1 내지 93 중 어느 것의 유도체로서, Xaa37은 Pro이다.
95. 구체예 1 내지 94 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Ser이다.
96. 구체예 1 내지 95 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Gly이다.
97. 구체예 1 내지 96 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Lys이다.
98. 구체예 1 내지 97 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 없다.
99. 구체예 1 내지 98 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Ala이다.
100. 구체예 1 내지 99 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Glu이다.
101. 구체예 1 내지 100 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Pro이다.
102. 구체예 1 내지 101 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Ser이다.
103. 구체예 1 내지 102 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Gly이다.
104. 구체예 1 내지 103 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Lys이다.
105. 구체예 1 내지 104 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 없다.
106. 구체예 1 내지 105 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Ala이다.
107. 구체예 1 내지 106 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Glu이다.
108. 구체예 1 내지 107 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Pro이다.
109. 구체예 1 내지 108 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Ser이다.
110. 구체예 1 내지 109 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Gly이다.
111. 구체예 1 내지 110 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Lys이다.
112. 구체예 1 내지 111 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 없다.
113. 구체예 1 내지 112 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Ala이다.
114. 구체예 1 내지 113 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Glu이다.
115. 구체예 1 내지 114 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Pro이다.
116. 구체예 1 내지 115 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Ser이다.
117. 구체예 1 내지 116 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Ala이다.
118. 구체예 1 내지 117 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Lys이다.
119. 구체예 1 내지 118 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 없다.
120. 구체예 1 내지 119 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Gly이다.
121. 구체예 1 내지 120 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Glu이다.
122. 구체예 1 내지 121 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Pro이다.
123. 구체예 1 내지 122 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Pro이다.
124. 구체예 1 내지 123 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Lys이다.
125. 구체예 1 내지 124 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 없다.
126. 구체예 1 내지 125 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Gly이다.
127. 구체예 1 내지 126 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Ala이다.
128. 구체예 1 내지 127 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Glu이다.
129. 구체예 1 내지 128 중 어느 것의 유도체로서, Xaa43은 Lys이다.
130. 구체예 1 내지 129 중 어느 것의 유도체로서, Xaa43은 없다.
131. 구체예 1 내지 130 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 12개의 아미노산 변화를 가진다.
132. 구체예 1 내지 131 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 11개의 아미노산 변화를 가진다.
133. 구체예 1 내지 132 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 10개의 아미노산 변화를 가진다.
134. 구체예 1 내지 133 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 9개의 아미노산 변화를 가진다.
135. 구체예 1 내지 134 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 8개의 아미노산 변화를 가진다.
136. 구체예 1 내지 135 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 7개의 아미노산 변화를 가진다.
137. 구체예 1 내지 136 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 6개의 아미노산 변화를 가진다.
138. 구체예 1 내지 137 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 5개의 아미노산 변화를 가진다.
139. 구체예 1 내지 138 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 4개의 아미노산 변화를 가진다.
140. 구체예 1 내지 139 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 3개의 아미노산 변화를 가진다.
141. 구체예 1 내지 140 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 2개의 아미노산 변화를 가진다.
142. 구체예 1 내지 141 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 하나의 아미노산 변화를 가진다.
143. 구체예 1 내지 142 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 하나의 아미노산 변화를 가진다.
144. 구체예 1 내지 143 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 2개의 아미노산 변화를 가진다.
145. 구체예 1 내지 144 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 3개의 아미노산 변화를 가진다.
146. 구체예 1 내지 145 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 4개의 아미노산 변화를 가진다.
147. 구체예 1 내지 146 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 5개의 아미노산 변화를 가진다.
148. 구체예 1 내지 147 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 6개의 아미노산 변화를 가진다.
149. 구체예 1 내지 148 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 7개의 아미노산 변화를 가진다.
150. 구체예 1 내지 149 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 8개의 아미노산 변화를 가진다.
151. 구체예 1 내지 150 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 9개의 아미노산 변화를 가진다.
152. 구체예 1 내지 151 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 10개의 아미노산 변화를 가진다.
153. 구체예 1 내지 152 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 4개의 아미노산 변화를 가진다.
154. 구체예 1 내지 153 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 5개의 아미노산 변화를 가진다.
155. 구체예 1 내지 154 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 6개의 아미노산 변화를 가진다.
156. 구체예 1 내지 155 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 7개의 아미노산 변화를 가진다.
157. 구체예 1 내지 156 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 8개의 아미노산 변화를 가진다.
158. 구체예 1 내지 157 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 9개의 아미노산 변화를 가진다.
159. 구체예 1 내지 158 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 10개의 아미노산 변화를 가진다.
160. 구체예 1 내지 159 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 단지 하나의 Lys만을 통합한다.
161. 구체예 1 내지 160 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 다음의 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)의 유사체들로부터 선택된다: i) (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R) (SEQ ID NO:10), ii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37K) (SEQ ID NO:6), iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K) (SEQ ID NO:2), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) (SEQ ID NO:3), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K) (SEQ ID NO:4), vi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO:7), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) (SEQ ID NO:5), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) (SEQ ID NO:9), ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO:8), x) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38A, 39E, 40A, 41P, 42K) (SEQ ID NO:11), xi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38E, 39P, 40P, 41G, 42K) (SEQ ID NO:12), xii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38P, 39A, 40E, 41E, 42K) (SEQ ID NO:13), xiii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40P, 41A, 42A, 43K) (SEQ ID NO:14), xiv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40A, 41E, 42G, 43K) (SEQ ID NO:15), xv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40E, 41A, 42E, 43K) (SEQ ID NO:16), xvi) (7Imp, 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39K) (SEQ ID NO:17) 및 xvii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37P, 38K) (SEQ ID NO:18).
162. 염; 바람직하게 염기성 또는 산성 염, 예컨대 산 아세테이트 염, 염기성 나트륨 염 또는 염기성 칼륨 염; 보다 바람직하게 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 염기성 염; 가장 바람직하게 나트륨 염의 형태의 구체예 1 내지 161 중 어느 것의 유도체.
163. 구체예 1 내지 162 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1 수용체 아고니스트이다.
164. 구체예 1 내지 163 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 전체 GLP-1 수용체 아고니스트이다.
165. 구체예 1 내지 164 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 시험관 내에서 생물학적으로 활성이다.
166. 구체예 1 내지 165 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 시험관 내에서 강력하다.
167. 구체예 1 내지 166 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 인간 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있다.
168. 구체예 1 내지 167 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 전체 세포를 사용한 분석에서 인간 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있고, 이때 분석은 HSA의 부재하에 (0% HSA) 및/또는 HSA의 존재하에 (1% HSA), 바람직하게 HSA의 부재하에 수행된다.
169. 구체예 1 내지 168 중 어느 것의 유도체로서, 인간 GLP-1 수용체의 반응은 실시예 35의 분석과 같이, 리포터 유전자 분석으로 측정된다.
170. 구체예 1 내지 169 중 어느 것의 유도체로서, 시험관 내에서의 생물학적 활성 또는 효능이 본질적으로 실시예 35에서 기술된 것과 같이 측정된다.
171. 구체예 1 내지 170 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 300 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
172. 구체예 1 내지 171 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 200 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
173. 구체예 1 내지 172 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 100 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
174. 구체예 1 내지 173 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 75 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
175. 구체예 1 내지 174 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 50 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
176. 구체예 1 내지 175 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 25 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
177. 구체예 1 내지 176 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 15 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
178. 구체예 1 내지 177 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 10 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
179. 구체예 1 내지 178 중 어느 것의 유도체로서, EC50은 본질적으로 실시예 35에서 기술된 것과 같이 측정된다.
180. 구체예 1 내지 179 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 30배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
181. 구체예 1 내지 180 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 20배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
182. 구체예 1 내지 181 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 10배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
183. 구체예 1 내지 182 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 7.5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
184. 구체예 1 내지 183 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
185. 구체예 1 내지 184 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 2.5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
186. 구체예 1 내지 185 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 1.5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
187. 구체예 1 내지 186 중 어느 것의 유도체로서, EC50은 본질적으로 실시예 35에서 기술된 것과 같이 측정된다.
188. 구체예 1 내지 187 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
189. 구체예 1 내지 188 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA (최대 0.001% 최종 분석 농도)에서 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
190. 구체예 1 내지 189 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 고농도의 HSA (2.0% 최종 분석 농도)에서 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
191. 구체예 1 내지 190 중 어느 것의 유도체로서, 인간 GLP-1 수용체에 대한 결합은 실시예 36의 분석과 같은, 경합 결합 분석으로 측정된다.
192. 구체예 1 내지 191 중 어느 것의 유도체로서, 시험관 내에서 인간 GLP-1 수용체에 대한 결합은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이 측정된다.
193. 구체예 1 내지 192 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 5.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
194. 구체예 1 내지 193 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 3.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
195. 구체예 1 내지 194 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 2.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
196. 구체예 1 내지 195 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 1.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
197. 구체예 1 내지 196 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 0.5 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
198. 구체예 1 내지 197 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 최대 0.001%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
199. 구체예 1 내지 198 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 10배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
200. 구체예 1 내지 199 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 8배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
201. 구체예 1 내지 200 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 6배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
202. 구체예 1 내지 201 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 4배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
203. 구체예 1 내지 202 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 4배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
204. 구체예 1 내지 203 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 1.5배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
205. 구체예 1 내지 204 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 1배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
206. 구체예 1 내지 205 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 0.6배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
207. 구체예 1 내지 206 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 최대 0.001%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
208. 구체예 1 내지 207 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 300 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
209. 구체예 1 내지 208 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 125 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
210. 구체예 1 내지 209 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 75 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
211. 구체예 1 내지 210 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 50 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
212. 구체예 1 내지 211 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
213. 구체예 1 내지 137 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 1배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
214. 구체예 1 내지 138 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 0.5배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
215. 구체예 1 내지 139 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 0.25배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
216. 구체예 1 내지 140 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 0.17배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
217. 구체예 1 내지 216 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
218. 구체예 1 내지 217 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 개선된 약물동력학적 특성을 가진다.
219. 구체예 1 내지 218 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 증가된 반감기 및/또는 감소된 클리어런스를 가진다.
220. 구체예 1 내지 219 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 1달에 1회 투여에 적당하다.
221. s.c. 투여를 위한 구체예 1 내지 220 중 어느 것의 유도체.
222. 구체예 1 내지 221 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 약물동력학적 (PK) 연구로 생체 내에서 시험된다.
223. 구체예 1 내지 222 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 어떠한 적당한 동물 모델, 예컨대 마우스, 쥐, 원숭이, 개 또는 돼지에서 시험된다.
224. 구체예 1 내지 223 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드와 비교된다.
225. 구체예 1 내지 224 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드와 비교하여 i.v. 투여 후 미니피그에서 개선된 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
226. 구체예 1 내지 225 중 어느 것의 유도체로서, 말단 반감기는 i.v. 투여 후 어떠한 적당한 연구 프로토콜, 예컨대 실시예 37에서 기술된 것과 같은 것을 사용하여 미니피그에서 생체 내에서 측정된다.
227. 구체예 1 내지 226 중 어느 것의 유도체로서, 말단 반감기는 본질적으로 실시예 37에서 기술된 것과 같이, i.v. 투여 후에 미니피그에서 생체 내에서 측정된다.
228. 구체예 1 내지 227 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 100시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
229. 구체예 1 내지 228 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 125시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
230. 구체예 1 내지 229 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 150시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
231. 구체예 1 내지 230 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 175시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
232. 구체예 1 내지 231 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2.1배의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
233. 구체예 1 내지 232 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2.5배의 생체 내 말단 반감기 (T1/2)를 가진다.
234. 구체예 1 내지 233 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2.8배의 생체 내 말단 반감기 (T1/2)를 가진다.
235. 구체예 1 내지 234 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 3.3배의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
236. 구체예 1 내지 235 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 생체 내에서 강력하다.
237. 구체예 1 내지 236 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 마우스 또는 돼지와 같은 어떠한 적당한 동물 모델에서 측정될 때 생체 내에서 강력하다.
238. 구체예 1 내지 237 중 어느 것의 유도체로서, 동물 모델은 db/db 마우스이다.
239. 구체예 1 내지 238 중 어느 것의 유도체로서, 혈당 강하 효과가 측정된다.
240. 구체예 1 내지 239 중 어느 것의 유도체로서, 체중 감량 효과가 측정된다.
241. 구체예 1 내지 240 중 어느 것의 유도체로서, 혈당 강하 효과 및/또는 체중 감량 효과는 db/db 마우스에서 생체 내에서, 어떠한 적당한 연구 프로토콜 및 방법론, 예컨대 실시예 38에 기술된 것과 같이 측정된다.
242. 구체예 1 내지 241 중 어느 것의 유도체로서, 혈당 강하 효과 및/또는 체중 감량 효과는 db/db 마우스에서 생체 내에서, 본질적으로 실시예 38에 기술된 것과 같이 측정된다.
243. 구체예 1 내지 242 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 48시간 후의 생체 내 혈당 감소 효과를 가진다.
244. 구체예 1 내지 243 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 15% 감소된다.
245. 구체예 1 내지 244 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 30% 감소된다.
246. 구체예 1 내지 245 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 45% 감소된다.
247. 구체예 1 내지 246 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 60% 감소된다.
248. 구체예 1 내지 247 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 72시간 후의 생체 내 혈당 감소 효과를 가진다.
249. 구체예 1 내지 248 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 96시간 후의 생체 내 혈당 감소 효과를 가진다.
250. 구체예 1 내지 249 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 15% 감소된다.
251. 구체예 1 내지 250 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 10% 감소된다.
252. 구체예 1 내지 251 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 15% 감소된다.
253. 구체예 1 내지 252 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 20% 감소된다.
254. 구체예 1 내지 253 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 40% 감소된다.
255. 구체예 1 내지 254 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 48시간 후의 생체 내 체중 감소 효과를 가진다.
256. 구체예 1 내지 255 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 2% 감소된다.
257. 구체예 1 내지 256 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 4% 감소된다.
258. 구체예 1 내지 257 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 5% 감소된다.
259. 구체예 1 내지 258 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 6% 감소된다.
260. 구체예 1 내지 259 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 72시간 후의 생체 내 체중 감소 효과를 가진다.
261. 구체예 1 내지 260 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 96시간 후의 생체 내 체중 감소 효과를 가진다.
262. 구체예 1 내지 261 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 1% 감소된다.
263. 구체예 1 내지 262 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 3% 감소된다.
264. 구체예 1 내지 263 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 4% 감소된다.
265. 구체예 1 내지 264 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 5% 감소된다.
266. 구체예 1 내지 265 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 6% 감소된다.
267. 구체예 1 내지 266 중 어느 것의 유도체로서, 동물 모델은 돼지이다.
268. 구체예 1 내지 267 중 어느 것의 유도체로서, 동물 모델은 LYD 돼지이다.
269. 구체예 1 내지 268 중 어느 것의 유도체로서, 음식물 섭취의 감소는 생체 내 약력학적 (PD) 연구로 측정된다.
270. 구체예 1 내지 269 중 어느 것의 유도체로서, 음식물 섭취의 감소는 돼지의 생체 내에서 어떠한 적당한 연구 프로토콜 및 방법론을 사용하여, 예컨대 실시예 39에서 기술되는 것과 같이 측정된다.
271. 구체예 1 내지 270 중 어느 것의 유도체로서, 음식물 섭취의 감소는 돼지의 생체 내에서 어떠한 적당한 연구 프로토콜 및 방법론을 사용하여, 본질적으로 실시예 39에서 기술되는 것과 같이 측정된다.
272. 구체예 1 내지 271 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 처음 24시간의 기간 (0 내지 24시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
273. 구체예 1 내지 272 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 두 번째 24시간의 기간 (24 내지 48시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
274. 구체예 1 내지 273 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 세 번째 24시간의 기간 (48 내지 72시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
275. 구체예 1 내지 274 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 네 번째 24시간의 기간 (72 내지 96시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
276. 다음으로부터 선택되는 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르: Chem. 21, Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 29, Chem. 30, Chem. 31, Chem. 32, Chem. 33, Chem. 34, Chem. 35, Chem. 36, Chem. 37, Chem. 38, Chem. 39, Chem. 40, Chem. 41, Chem. 42, Chem. 43, Chem. 44, Chem. 45, Chem. 46, Chem. 47, Chem. 48, Chem. 49, Chem. 50, Chem. 51, Chem. 52, Chem. 53 및 Chem. 54.
277. 실시예 1 내지 34, 바람직하게 1 내지 20 중 어느 것에 도시된 화학 구조들로부터 선택된 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르.
278. 실시예 1 내지 34, 바람직하게 1 내지 20 중 어느 것에 표시된 GLP-1 유도체 명칭들로부터 선택된 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르.
279. 구체예 276 내지 278 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 구체예 1 내지 275 중 어느 것에 따르는 유도체이다.
280. GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교할 때 다음의 아미노산 변화들을 포함하는, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K) (SEQ ID NO:2), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) (SEQ ID NO:3), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K) (SEQ ID NO:4), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) (SEQ ID NO:5), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) (SEQ ID NO:9), ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO:8), x) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38A, 39E, 40A, 41P, 42K) (SEQ ID NO:11), xi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38E, 39P, 40P, 41G, 42K) (SEQ ID NO:12), xii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38P, 39A, 40E, 41E, 42K) (SEQ ID NO:13), xiii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40P, 41A, 42A, 43K) (SEQ ID NO:14), xiv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40A, 41E, 42G, 43K) (SEQ ID NO:15), xv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40E, 41A, 42E, 43K) (SEQ ID NO:16), xvi) (7Imp, 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39K) (SEQ ID NO:17) 또는 xvii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37P, 38K) (SEQ ID NO:18).
281. GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교할 때 다음의 아미노산 변화들을 포함하는, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: 40K, 41K, 42K 또는 43K.
282. 구체예 280 또는 281의 중간체 생성물로서, 그것은 구체예 1에서 정의된 것과 같은 식 I의 GLP-1 펩티드이다.
283. 구체예 280 내지 282 중 어느 것의 중간체 생성물로서, 그것은 구체예 66 내지 162 중 어느 것에서 정의된 것과 같은 GLP-1 펩티드이다.
284. 다음의 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 유사체들로부터 선택된, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: i) (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R) (SEQ ID NO:10), iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K) (SEQ ID NO:2), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K) (SEQ ID NO:3), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K) (SEQ ID NO:4), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) (SEQ ID NO:5), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) (SEQ ID NO:9), ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K) (SEQ ID NO:8), x) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38A, 39E, 40A, 41P, 42K) (SEQ ID NO:11), xi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38E, 39P, 40P, 41G, 42K) (SEQ ID NO:12), xii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38P, 39A, 40E, 41E, 42K) (SEQ ID NO:13), xiii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40P, 41A, 42A, 43K) (SEQ ID NO:14), xiv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40A, 41E, 42G, 43K) (SEQ ID NO:15), xv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40E, 41A, 42E, 43K) (SEQ ID NO:16), xvi) (7Imp, 8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39K) (SEQ ID NO:17) 및 xvii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37P, 38K) (SEQ ID NO:18).
285. 구체예 1 내지 279 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 280 내지 284 중 어느 것에 따르는 유사체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
286. 의약으로서 사용하기 위한, 구체예 1 내지 279 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 280 내지 284 중 어느 것에 따르는 유사체.
287. 다음의 용도에 사용하기 위한, 구체예 1 내지 279 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 280 내지 284 중 어느 것에 따르는 유사체:
(i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
288. 다음을 위한 의약의 제조에 사용되는, 구체예 1 내지 279 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 280 내지 284 중 어느 것에 따르는 유사체의 용도:
(i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
289. (i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료를 위한 방법으로, 이때 약학적으로 활성인 양의 구체예 1 내지 279 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 280 내지 284 중 어느 것에 따르는 유사체가 투여된다.
추가의 특정 구체예들
다음은 발명의 특정 구체예들의 추가의 특정 세트이다:
i) GLP-1 펩티드의 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르로서, 이때 GLP-1 유도체는 다음 식 I의 것이며:
식 I:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43,
상기 식에서,
Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고; Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며; Xaa12는 Phe 또는 Leu이고; Xaa16은 Val 또는 Leu이며; Xaa18은 Ser, Val, Lys, Arg 또는 Leu이고; Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며; Xaa20는 Leu 또는 Met이고; Xaa22는 Gly 또는 Glu이며; Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이며; Xaa26는 Arg 또는 Lys이고; Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며; Xaa30는 Ala, Glu 또는 Arg이고; Xaa31은 Trp 또는 His이며; Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고; Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn 또는 Gln이며; Xaa35는 Gly 또는 Ala이고; Xaa36는 Arg 또는 Gly이며; Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고; Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa42는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa43은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에서 Lys 잔기를 포함하며; 유도체는 다음 식 Chem. 1:
Chem. 1: HOOC-(CH2)18-CO-*의 제 1 및 제 2 연장 부분;
식 Chem. 2의 분지된 링커:
Chem. 2:
Figure pct00016
,
상기 식에서 R1은 -(CH2)q-NH-*이며, 이때 q는 0 내지 5의 범위의 정수이고, R2는 -(CH2)w-NH-*이며, 이때 w는 0 내지 5의 범위의 정수이고, 단 w가 0일때 q는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하며 q가 0일 때 w는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하고; 및
각각 다음 식 Chem. 3의 엘레먼트_1:
Chem. 3:
Figure pct00017
,
(상기 식에서 k는 1 내지 15의 범위의 정수이고, n은 1 내지 5의 범위의 정수임)을 포함하는 제 1 및 제 2 추가 링커를 포함하며;
이때 제 1 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 제 1 추가 링커를 통해 부착되고,
제 2 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 제 2 추가 링커를 통해 부착되며;
분지된 링커는 그것의 *-CO 단부에서 GLP-1 펩티드의 Lys 잔기의 엡실론 아미노기에 부착된다.
ii) 구체예 i)의 유도체로서, q는 4이고 w는 0이다.
iii) 구체예 i) 또는 ii)의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 4의 엘레먼트_2를 포함한다:
Chem. 4:
Figure pct00018
.
iv). 구체예 i) 내지 iii)의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 5의 엘레먼트_3를 포함한다:
Chem. 5:
Figure pct00019
.
v). 구체예 i) 내지 iii)의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 6의 엘레먼트_4를 포함한다:
Chem. 6:
Figure pct00020
.
vi). 구체예 i) 내지 v)의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
vii). 구체예 i) 내지 v)의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 37에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
iix). 구체예 i) 내지 v)의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27 또는 37에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함하고 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1을 통합한다.
ix). 구체예 i) 내지 v)의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 다음의 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 유사체들로부터 선택된다: i) (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R), ii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37K), iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K), vi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38K), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) 및 ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K).
x). 다음으로부터 선택된 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르: Chem. 21, Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 29, Chem. 30, Chem. 31, Chem. 32, Chem. 33, Chem. 34, Chem. 35, Chem. 36, Chem. 37, Chem. 38, Chem. 39 및 Chem. 40.
xi). 나트륨 또는 칼륨 염 형태의 구체예 i) 내지 x) 중 어느 것의 유도체.
xii). GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)에 비교할 때 다음의 아미노산 변화들을 포함하는, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) 및 viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K).
xiv). 의약으로서 사용하기 위한 구체예 i) 내지 xi) 중 어느 것에 따르는 유도체, 또는 구체예 xii) 또는 xiii)에 따르는 유사체.
xv). 다음에 사용하기 위한, 구체예 i) 내지 xi) 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 xii) 또는 xiii)에 따르는 유사체:
(i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
1. GLP-1 펩티드의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르로서, 이때 GLP-1 펩티드는 다음 식 I의 것이며:
식 I: Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43,
상기 식에서,
Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고;
Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며;
Xaa12는 Phe 또는 Leu이고;
Xaa16은 Val 또는 Leu이며;
Xaa18은 Ser, Val, Lys, Arg 또는 Leu이고;
Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며;
Xaa20는 Leu 또는 Met이고;
Xaa22는 Gly 또는 Glu이며;
Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고;
Xaa25는 Ala 또는 Val이며;
Xaa26는 Arg 또는 Lys이고;
Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며;
Xaa30는 Ala, Glu 또는 Arg이고;
Xaa31은 Trp 또는 His이며;
Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고;
Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn 또는 Gln이며;
Xaa35는 Gly 또는 Ala이고;
Xaa36는 Arg 또는 Gly이며;
Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고;
Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
Xaa42는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
Xaa43은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에서 Lys 잔기를 포함하며;
유도체는 다음의 식 Chem. 1:
Chem. 1: HOOC-(CH2)18-CO-*의 제 1 및 제 2 연장 부분;
식 Chem. 2의 분지된 링커:
Chem. 2:
Figure pct00021
,
상기 식에서 R1은 -(CH2)q-NH-*이며, 이때 q는 0 내지 5의 범위의 정수이고,
R2는 -(CH2)w-NH-*이며, 이때 w는 0 내지 5의 범위의 정수이고,
단 w가 0일때 q는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하며 q가 0일 때 w는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하고; 및
각각 다음 식 Chem. 3의 엘레먼트_1:
Chem. 3:
Figure pct00022
,
(상기 식에서 k는 1 내지 15의 범위의 정수이고, n은 1 내지 5의 범위의 정수임)을 포함하는 제 1 및 제 2 추가 링커를 포함하며;
이때 제 1 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 제 1 추가 링커를 통해 부착되고,
제 2 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 제 2 추가 링커를 통해 부착되며;
분지된 링커는 그것의 *-CO 단부에서 GLP-1 펩티드의 Lys 잔기의 엡실론 아미노기에 부착된다.
2. 구체예 1의 유도체로서, q는 4이고 w는 0이다.
3. 구체예 1 또는 2의 유도체로서, Chem.2는 eps-Lys(Bis)를 나타낸다.
4. 구체예 1 내지 3 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 하나의 엘레먼트_1을 포함한다.
5. 구체예 1 내지 4 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 두 개의 엘레먼트_1을 포함한다.
6. 구체예 1 내지 5 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 3개의 엘레먼트_1을 포함한다.
7. 구체예 1 내지 6 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 4 개의 엘레먼트_1을 포함한다.
8. 구체예 1 내지 7 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 적어도 5개의 엘레먼트_1을 포함한다.
9. 구체예 1 내지 5 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 2개의 엘레먼트_1을 통합한다.
10. 구체예 1 내지 6 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 3개의 엘레먼트_1을 통합한다.
11. 구체예 1 내지 7 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 4개의 엘레먼트_1을 통합한다.
12. 구체예 1 내지 8 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1을 통합한다.
13. 구체예 1 내지 12 중 어느 것의 유도체로서, k는 1이고 n은 1이다.
14. 구체예 1 내지 13 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 3은 OEG를 나타낸다.
15. 구체예 1 내지 14 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 *-NH 또는 *-N 기, 및 *-CO 기를 통합한다.
16. 구체예 1 내지 15 중 어느 것의 유도체로서,
아미드 결합은 제 1 연장 부분의 *-CO 단부를 제 1 추가 링커의 *-NH 또는 *-N 단부에 연결시키고, 아미드 결합은 제 1 추가 링커의 *-CO 단부를 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 연결시키며;
아미드 결합은 제 2 연장 부분의 *-CO 단부를 제 2 추가 링커의 *-NH 또는 *-N 단부에 연결시키고, 아미드 결합은 제 2 추가 링커의 *-CO 단부를 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 연결시킨다.
17. 구체예 1 내지 16 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 4의 엘레먼트_2를 포함한다:
Chem. 4:
Figure pct00023
.
18. 구체예 1 내지 17 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2를 통합한다:
Chem. 4:
Figure pct00024
.
19. 구체예 17 또는 18의 유도체로서, Chem. 4는 gGlu를 나타낸다.
20. 구체예 17 내지 19 중 어느 것의 유도체로서, Chem. 4는 gGlu의 L-형태를 나타낸다.
21. 구체예 1 내지 20 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 5의 엘레먼트_3를 포함한다:
Chem. 5:
Figure pct00025
.
22. 구체예 1 내지 21 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3를 통합한다:
Chem. 5:
Figure pct00026
.
23. 구체예 21 또는 22의 유도체로서, Chem. 5는 Trx를 나타낸다.
24. 구체예 1 내지 23 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 6의 엘레먼트_4를 포함한다:
Chem. 6:
Figure pct00027
.
25. 구체예 1 내지 24 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 6의 하나의 엘레먼트_4를 통합한다:
Chem. 6:
Figure pct00028
.
26. 구체예 24 또는 25의 유도체로서, Chem. 6은 Inp를 나타낸다.
27. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 두 개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
28. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 6의 하나의 엘레먼트_4, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 두 개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
29. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 두 개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
30. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 3개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
31. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 4개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
32. 구체예 1 내지 26 중 어느 것의 유도체로서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각, 아미드 결합을 통해 상호연결되고 표시된 서열에 있는 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2 및 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1로 구성되고, 이때 k는 1이며 n은 1이다.
33. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
34. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 37에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
35. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 38에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
36. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 39에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
37. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 40에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
38. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 41에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
39. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 42에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
40. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 43에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함한다.
41. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27 또는 37에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함하고 식 Chem. 3의 5개의 엘레먼트_1을 통합한다.
42. 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2를 더 통합하는 구체예 41의 유도체.
43. 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3를 더 통합하는 구체예 41 또는 42의 유도체.
44. 구체예 1 내지 32 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에 Lys 잔기를 포함하고 식 Chem. 3의 2 내지 4개의 엘레먼트_1을 통합한다.
45. 식 Chem. 4의 하나의 엘레먼트_2를 더 통합하는 구체예 44의 유도체.
46. 식 Chem. 5의 하나의 엘레먼트_3, 또는 Chem. 6의 하나의 엘레먼트_4를 더 통합하는 구체예 44 또는 45의 유도체.
47. 구체예 1 내지 46 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42가 없다면 Xaa43도 또한 없다.
48. 구체예 1 내지 47 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41이 없다면, Xaa42 및 Xaa43도 또한 없다.
49. 구체예 1 내지 48 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40이 없다면 Xaa41, Xaa42 및 Xaa43 도 또한 없다.
50. 구체예 1 내지 49 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39가 없다면 Xaa40, Xaa41, Xaa42 및 Xaa43도 또한 없다.
51. 구체예 1 내지 50 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38이 없다면 Xaa39, Xaa40, Xaa41, Xaa42 및 Xaa43도 또한 없다.
52. 구체예 1 내지 51 중 어느 것의 유도체로서, Xaa7은 His이다.
53. 구체예 1 내지 52 중 어느 것의 유도체로서, Xaa8은 Aib이다.
54. 구체예 1 내지 53 중 어느 것의 유도체로서, Xaa12는 Phe이다.
55. 구체예 1 내지 54 중 어느 것의 유도체로서, Xaa16은 Val이다.
56. 구체예 1 내지 55 중 어느 것의 유도체로서, Xaa18은 Ser이다.
57. 구체예 1 내지 56 중 어느 것의 유도체로서, Xaa19은 Tyr이다.
58. 구체예 1 내지 57 중 어느 것의 유도체로서, Xaa20은 Leu이다.
59. 구체예 1 내지 58 중 어느 것의 유도체로서, Xaa22는 Gly이다.
60. 구체예 1 내지 58 중 어느 것의 유도체로서, Xaa22는 Glu이다.
61. 구체예 1 내지 60 중 어느 것의 유도체로서, Xaa23는 Gln이다.
62. 구체예 1 내지 61 중 어느 것의 유도체로서, Xaa25는 Ala이다.
62a. 구체예 1 내지 62 중 어느 것의 유도체로서, Xaa26는 Arg이다.
63. 구체예 1 내지 62a 중 어느 것의 유도체로서, Xaa27은 Glu이다.
64. 구체예 1 내지 62 중 어느 것의 유도체로서, Xaa27은 Lys이다.
65. 구체예 1 내지 64 중 어느 것의 유도체로서, Xaa30은 Ala이다.
66. 구체예 1 내지 65 중 어느 것의 유도체로서, Xaa31은 Trp이다.
67. 구체예 1 내지 66 중 어느 것의 유도체로서, Xaa33은 Val이다.
68. 구체예 1 내지 67 중 어느 것의 유도체로서, Xaa34는 Arg이다.
69. 구체예 1 내지 68 중 어느 것의 유도체로서, Xaa35는 Gly이다.
70. 구체예 1 내지 69 중 어느 것의 유도체로서, Xaa36은 Arg이다.
71. 구체예 1 내지 70 중 어느 것의 유도체로서, Xaa37은 Gly이다.
72. 구체예 1 내지 70 중 어느 것의 유도체로서, Xaa37은 Lys이다.
73. 구체예 1 내지 72 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Ser이다.
74. 구체예 1 내지 72 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Gly이다.
75. 구체예 1 내지 72 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 Lys이다.
76. 구체예 1 내지 72 중 어느 것의 유도체로서, Xaa38은 없다.
77. 구체예 1 내지 76 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Ser이다.
78. 구체예 1 내지 76 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Gly이다.
79. 구체예 1 내지 76 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 Lys이다.
80. 구체예 1 내지 76 중 어느 것의 유도체로서, Xaa39는 없다.
81. 구체예 1 내지 80 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Ser이다.
82. 구체예 1 내지 80 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Gly이다.
83. 구체예 1 내지 80 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 Lys이다.
84. 구체예 1 내지 80 중 어느 것의 유도체로서, Xaa40은 없다.
85. 구체예 1 내지 84 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Ser이다.
86. 구체예 1 내지 84 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Ala이다.
87. 구체예 1 내지 84 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 Lys이다.
88. 구체예 1 내지 84 중 어느 것의 유도체로서, Xaa41은 없다.
89. 구체예 1 내지 88 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Pro이다.
90. 구체예 1 내지 88 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 Lys이다.
91. 구체예 1 내지 88 중 어느 것의 유도체로서, Xaa42는 없다.
92. 구체예 1 내지 91 중 어느 것의 유도체로서, Xaa43은 Lys이다.
93. 구체예 1 내지 91 중 어느 것의 유도체로서, Xaa43은 없다.
93a. 구체예 1 내지 93 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 12개의 아미노산 변화를 가진다.
93b. 구체예 1 내지 93a 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 11개의 아미노산 변화를 가진다.
93c. 구체예 1 내지 93b 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 10개의 아미노산 변화를 가진다.
93d. 구체예 1 내지 93c 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 9개의 아미노산 변화를 가진다.
93e. 구체예 1 내지 93d 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 8개의 아미노산 변화를 가진다.
93f. 구체예 1 내지 93e 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 7개의 아미노산 변화를 가진다.
93g. 구체예 1 내지 93f 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 6개의 아미노산 변화를 가진다.
93h. 구체예 1 내지 93g 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 5개의 아미노산 변화를 가진다.
93i. 구체예 1 내지 93h 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 4개의 아미노산 변화를 가진다.
93j. 구체예 1 내지 93i 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 3개의 아미노산 변화를 가진다.
93k. 구체예 1 내지 93j 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 2개의 아미노산 변화를 가진다.
93l. 구체예 1 내지 93k 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 하나의 아미노산 변화를 가진다.
93m. 구체예 1 내지 93l 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 하나의 아미노산 변화를 가진다.
93n. 구체예 1 내지 93m 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 2개의 아미노산 변화를 가진다.
93o. 구체예 1 내지 93n 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 3개의 아미노산 변화를 가진다.
93p. 구체예 1 내지 93o 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 4개의 아미노산 변화를 가진다.
93q. 구체예 1 내지 93p 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 5개의 아미노산 변화를 가진다.
93r. 구체예 1 내지 93q 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 6개의 아미노산 변화를 가진다.
93s. 구체예 1 내지 93r 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 7개의 아미노산 변화를 가진다.
93t. 구체예 1 내지 93s 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 8개의 아미노산 변화를 가진다.
93u. 구체예 1 내지 93t 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 9개의 아미노산 변화를 가진다.
93v. 구체예 1 내지 93u 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최소 10개의 아미노산 변화를 가진다.
93w. 구체예 1 내지 93v 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 4개의 아미노산 변화를 가진다.
93x. 구체예 1 내지 93w 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 5개의 아미노산 변화를 가진다.
93y. 구체예 1 내지 93x 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 6개의 아미노산 변화를 가진다.
93z. 구체예 1 내지 93y 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 7개의 아미노산 변화를 가진다.
93æ. 구체예 1 내지 93z 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 8개의 아미노산 변화를 가진다.
93ø. 구체예 1 내지 93æ 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 9개의 아미노산 변화를 가진다.
93a'. 구체예 1 내지 93ø 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)과 비교할 때 10개의 아미노산 변화를 가진다.
94. 구체예 1 내지 93a' 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 단지 하나의 Lys만을 통합한다.
95. 구체예 1 내지 94 중 어느 것의 유도체로서, GLP-1 펩티드는 다음의 GLP-1(7-37)(SEQ ID NO:1)의 유사체들로부터 선택된다: i) (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R), ii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 37K), iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K), vi) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38K), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K), viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K) 및 ix) (8Aib, 26R, 34R, 38K).
96. 나트륨 또는 칼륨 염의 형태의 구체예 1 내지 95 중 어느 것의 유도체.
96. 구체예 1 내지 95 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1 수용체 아고니스트이다.
97. 구체예 96의 유도체로서, 유도체는 전체 GLP-1 수용체 아고니스트이다.
98. 구체예 1 내지 97 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 시험관 내에서 생물학적으로 활성이다.
99. 구체예 1 내지 98 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 시험관 내에서 강력하다.
100. 구체예 1 내지 99 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 인간 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있다.
101. 구체예 1 내지 100 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 전체 세포를 사용한 분석에서 인간 GLP-1 수용체를 활성화시킬 수 있고, 이때 분석은 HSA의 부재하에 (0% HSA) 및/또는 HSA의 존재하에 (1% HSA) 수행된다.
102. 구체예 101의 유도체로서, 인간 GLP-1 수용체의 반응은 실시예 35의 분석과 같은, 리포터 유전자 분석으로 측정된다.
103. 구체예 98 내지 102 중 어느 것의 유도체로서, 시험관 내에서의 생물학적 활성 또는 효능은 본질적으로 실시예 35에서 기술된 것과 같이 측정된다.
104. 구체예 1 내지 103 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 300 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
105. 구체예 1 내지 104 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 200 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
106. 구체예 1 내지 105 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 100 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
107. 구체예 1 내지 106 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 75 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
108. 구체예 1 내지 107 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 50 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
109. 구체예 1 내지 108 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 25 pM 이하의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가진다.
110. 구체예 104 내지 109 중 어느 것의 유도체로서, EC50은 본질적으로 실시예 35에서 기술된 것과 같이 측정된다.
111. 구체예 1 내지 110 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 30배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
112. 구체예 1 내지 111 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 20배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
113. 구체예 1 내지 112 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 10배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
114. 구체예 1 내지 113 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 7.5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
115. 구체예 1 내지 114 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
116. 구체예 1 내지 115 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드의 EC50의 2.5배 미만의 EC50에 해당하는 시험관 내 효능을 가지며, 이때 세마글루타이드의 EC50은 유도체의 EC50과 동일한 방법으로 측정된다.
117. 구체예 111 내지 116 중 어느 것의 유도체로서, EC50은 본질적으로 실시예 35에서 기술된 것과 같이 측정된다.
118. 구체예 1 내지 117 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
119. 구체예 1 내지 118 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 저농도의 HSA (최대 0.001% 최종 분석 농도)에서 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
120. 구체예 1 내지 119 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 고농도의 HSA (2.0% 최종 분석 농도)에서 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
121. 구체예 118 내지 120 중 어느 것의 유도체로서, 인간 GLP-1 수용체에 대한 결합은 실시예 36의 분석과 같은, 경합 결합 분석으로 측정된다.
122. 구체예 118 내지 121 중 어느 것의 유도체로서, 시험관 내에서 인간 GLP-1 수용체에 대한 결합은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이 측정된다.
123. 구체예 1 내지 122 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 3.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
124. 구체예 1 내지 123 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 2.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
125. 구체예 1 내지 124 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 1.0 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
126. 구체예 1 내지 125 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 인간 GLP-1 수용체에 0.5 nM 이하의 IC50으로 결합할 수 있다.
127. 구체예 123 내지 126 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 최대 0.001%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
128. 구체예 1 내지 127 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 2배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
129. 구체예 1 내지 128 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 1.5배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
130. 구체예 1 내지 129 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 1배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
131. 구체예 1 내지 130 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 매우 낮은 농도의 HSA에서 세마글루타이드의 IC50의 0.6배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
132. 구체예 123 내지 131 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 최대 0.001%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
133. 구체예 1 내지 132 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 300 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
134. 구체예 1 내지 133 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 125 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
135. 구체예 1 내지 134 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 75 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
136. 구체예 1 내지 135 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 50 nM 이하의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있다.
137. 구체예 133 내지 136 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
138. 구체예 1 내지 137 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 1배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
139. 구체예 1 내지 138 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 0.5배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
140. 구체예 1 내지 139 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 0.25배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
141. 구체예 1 내지 140 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)에서 세마글루타이드의 IC50의 0.17배 미만의 IC50으로 인간 GLP-1 수용체에 결합할 수 있고, 이때 세마글루타이드의 IC50은 유도체의 IC50과 동일한 방식으로 측정된다.
142. 구체예 138 내지 141 중 어느 것의 유도체로서, IC50은 본질적으로 실시예 36에서 기술된 것과 같이, 2.0%의 HSA (최종 분석 농도)와의 반응으로 측정된다.
143. 구체예 1 내지 142 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 개선된 약물동력학적 특성을 가진다.
144. 구체예 1 내지 143 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 증가된 반감기 및/또는 감소된 클리어런스를 가진다.
145. 구체예 1 내지 144 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 1달에 1회 투여에 적당하다.
146. s.c. 투여를 위한 구체예 145의 유도체.
147. 구체예 143 내지 146 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 약물동력학적 (PK) 연구로 생체 내에서 시험된다.
148. 구체예 147의 유도체로서, 유도체는 어떠한 적당한 동물 모델, 예컨대 마우스, 쥐, 원숭이, 개 또는 돼지에서 시험된다.
149. 구체예 143 내지 148 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드와 비교된다.
150. 구체예 1 내지 149 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 세마글루타이드와 비교하여 i.v. 투여 후 미니피그에서 개선된 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
151. 구체예 143 내지 150 중 어느 것의 유도체로서, 말단 반감기는 i.v. 투여 후 어떠한 적당한 연구 프로토콜, 예컨대 실시예 37에서 기술된 것과 같은 것을 사용하여 미니피그에서 생체 내에서 측정된다.
152. 구체예 143 내지 151 중 어느 것의 유도체로서, 말단 반감기는 본질적으로 실시예 37에서 기술된 것과 같이, i.v. 투여 후에 미니피그에서 생체 내에서 측정된다.
153. 구체예 1 내지 152 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 100시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
154. 구체예 1 내지 153 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 125시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
155. 구체예 1 내지 154 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 150시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
156. 구체예 1 내지 155 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서 적어도 175시간의 생체 내 말단 반감기 (T1/ 2)를 가진다.
157. 구체예 1 내지 156 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2.1배의 생체 내 말단 반감기 (T1/2)를 가진다.
158. 구체예 1 내지 157 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2.5배의 생체 내 말단 반감기 (T1/2)를 가진다.
159. 구체예 1 내지 158 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2.8배의 생체 내 말단 반감기 (T1/2)를 가진다.
160. 구체예 1 내지 159 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 i.v. 투여 후에 미니피그에서, 동일한 방식으로 측정된 세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 3.3배의 생체 내 말단 반감기 (T1/2)를 가진다.
161. 구체예 1 내지 160 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 생체 내에서 강력하다.
162. 구체예 1 내지 161 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 마우스 또는 돼지와 같은 어떠한 적당한 동물 모델에서 측정될 때 생체 내에서 강력하다.
163. 구체예 162의 유도체로서, 동물 모델은 db/db 마우스이다.
164. 구체예 161 내지 163 중 어느 것의 유도체로서, 혈당 강하 효과가 측정된다.
165. 구체예 161 내지 164 중 어느 것의 유도체로서, 체중 감량 효과가 측정된다.
166. 구체예 1 내지 165 중 어느 것의 유도체로서, 혈당 강하 효과 및/또는 체중 감량 효과는 db/db 마우스에서 생체 내에서, 어떠한 적당한 연구 프로토콜 및 방법론, 예컨대 실시예 38에 기술된 것과 같이 측정된다.
167. 구체예 1 내지 166 중 어느 것의 유도체로서, 혈당 강하 효과 및/또는 체중 감량 효과는 db/db 마우스에서 생체 내에서, 본질적으로 실시예 38에 기술된 것과 같이 측정된다.
168. 구체예 1 내지 167 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 48시간 후의 생체 내 혈당 감소 효과를 가진다.
169. 구체예 168의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 15% 감소된다.
170. 구체예 168 또는 169의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 30% 감소된다.
171. 구체예 168 내지 170 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 37% 감소된다.
172. 구체예 168 내지 171 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 47% 감소된다.
173. 구체예 1 내지 172 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 72시간 후의 생체 내 혈당 감소 효과를 가진다.
174. 구체예 1 내지 173 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 96시간 후의 생체 내 혈당 감소 효과를 가진다.
175. 구체예 174의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 5% 감소된다.
176. 구체예 174 또는 175의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 10% 감소된다.
177. 구체예 174 내지 176 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 15% 감소된다.
178. 구체예 174 내지 177 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 20% 감소된다.
179. 구체예 174 내지 178 중 어느 것의 유도체로서, 혈당은 유도체의 투여 전 혈당 수준과 비교하여 적어도 25% 감소된다.
180. 구체예 1 내지 179 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 48시간 후의 생체 내 체중 감소 효과를 가진다.
181. 구체예 180의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 3% 감소된다.
182. 구체예 180 또는 181의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 4% 감소된다.
183. 구체예 180 내지 182 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 5% 감소된다.
184. 구체예 180 내지 183 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 6% 감소된다.
185. 구체예 1 내지 184 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 72시간 후의 생체 내 체중 감소 효과를 가진다.
186. 구체예 1 내지 185 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 db/db 마우스 모델에서 단일-용량 연구로 측정된, 96시간 후의 생체 내 체중 감소 효과를 가진다.
187. 구체예 186의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 2% 감소된다.
188. 구체예 186 또는 187의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 3% 감소된다.
189. 구체예 186 내지 188 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 4% 감소된다.
190. 구체예 186 내지 189 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 5% 감소된다.
191. 구체예 186 내지 190 중 어느 것의 유도체로서, 체중은 유도체의 투여 전 체중과 비교하여 적어도 6% 감소된다.
192. 구체예 162의 유도체로서, 동물 모델은 돼지이다.
193. 구체예 192의 유도체로서, 동물 모델은 LYD 돼지이다.
194. 구체예 192 또는 193의 유도체로서, 음식물 섭취의 감소는 생체 내 약력학적 (PD) 연구로 측정된다.
195. 구체예 192 내지 194 중 어느 것의 유도체로서, 음식물 섭취의 감소는 돼지의 생체 내에서 어떠한 적당한 연구 프로토콜 및 방법론을 사용하여, 예컨대 실시예 39에서 기술되는 것과 같이 측정된다.
196. 구체예 192 내지 195 중 어느 것의 유도체로서, 음식물 섭취의 감소는 돼지의 생체 내에서 어떠한 적당한 연구 프로토콜 및 방법론을 사용하여, 본질적으로 실시예 39에서 기술되는 것과 같이 측정된다.
197. 구체예 1 내지 196 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 처음 24시간의 기간 (0 내지 24시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
198. 구체예 1 내지 197 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 두 번째 24시간의 기간 (24 내지 48시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
199. 구체예 1 내지 198 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 세 번째 24시간의 기간 (48 내지 72시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
200. 구체예 1 내지 199 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 유도체의 단일 용량의 투여 후에 네 번째 24시간의 기간 (72 내지 96시간) 중에 생체 내 음식물 섭취 감소 효과를 가지고, 이때 음식물 섭취는 LYD 돼지 모델에서 단일-용량 연구로 측정된다.
201. 다음으로부터 선택되는 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르: Chem. 21, Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 29, Chem. 30, Chem. 31, Chem. 32, Chem. 33, Chem. 34, Chem. 35, Chem. 36, Chem. 37, Chem. 38, Chem. 39 및 Chem. 40.
202. 실시예 1 내지 34, 바람직하게 1 내지 20 중 어느 것에 도시된 화학 구조들로부터 선택된 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르.
203. 실시예 1 내지 34, 바람직하게 1 내지 20 중 어느 것에 표시된 GLP-1 유도체 명칭들로부터 선택된 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르.
204. 구체예 201 내지 203 중 어느 것의 유도체로서, 유도체는 구체예 1 내지 200 중 어느 것에 따르는 유도체이다.
205. GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교할 때 다음의 아미노산 변화들을 포함하는, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) 또는 viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K).
205a. GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교할 때 다음의 아미노산 변화들을 포함하는, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: 40K, 41K, 42K 또는 43K.
205b. 구체예 205a의 중간체 생성물로서, 그것은 구체예 1에서 정의된 것과 같은 식 I의 GLP-1 펩티드이다.
205c. 구체예 205a 또는 205b의 중간체 생성물로서, 그것은 구체예 33 내지 40 중 어느 것에서 정의된 것과 같은 GLP-1 펩티드이다.
205d. 구체예 205a 내지 205c 중 어느 것의 중간체 생성물로서, 그것은 구체예 47 내지 95 중 어느 것에서 정의된 것과 같은 GLP-1 펩티드이다.
206. 다음의 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 유사체들로부터 선택된, GLP-1 유사체 형태의 중간체 생성물: i) (8Aib, 22E, 26R, 27K, 34R), iii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40G, 41S, 42K), iv) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39G, 40S, 41K), v) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38G, 39S, 40K), vii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39K) 및 viii) (8Aib, 22E, 26R, 34R, 38S, 39S, 40G, 41A, 42P, 43K).
207. 구체예 1 내지 204 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 205a 내지 205d를 포함하는 구체예 205 또는 206 중 어느 것에 따르는 유사체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
208. 의약으로서 사용하기 위한, 구체예 1 내지 204 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 205a 내지 205d를 포함하는 구체예 205 또는 206 중 어느 것에 따르는 유사체.
209. 다음의 용도에 사용하기 위한, 구체예 1 내지 204 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 205a 내지 205d를 포함하는 구체예 205 또는 206 중 어느 것에 따르는 유사체:
(i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
210. 다음을 위한 의약의 제조에 사용되는, 구체예 1 내지 204 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 205a 내지 205d를 포함하는 구체예 205 또는 206 중 어느 것에 따르는 유사체의 용도:
(i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
211. (i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
(ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
(iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
(iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
(v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
(vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
(vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
(viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
(ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
(x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
(xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
(xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
(xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
(xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료를 위한 방법으로, 이때 약학적으로 활성인 양의 구체예 1 내지 204 중 어느 것에 따르는 유도체 또는 구체예 205a 내지 205d를 포함하는 구체예 205 또는 206 중 어느 것에 따르는 유사체가 투여된다.
실시예
이 실험 파트는 약어의 목록으로 시작하고, 이어서 발명의 유사체 및 유도체들을 합성하고 특성확인하는 일반적인 방법을 포함하는 단원이 이어진다. 그런 다음 구체적인 GLP-1 유도체의 제조에 관한 많은 실시예들이 이어지고, 그 끝에 이들 유사체 및 유도체들의 활성 및 특성들에 관한 것들을 포함하는 많은 실시예가 포함된다 (약리학적 방법이란 제목의 단원).
실시예들은 발명을 예시한다.
약어의 목록
Aib: α-아미노부티르산 (2-아미노아이소부티르산)
AcOH: 아세트산
API: 활성 약학 성분
AUC: 곡선 아래의 면적
BG: 혈당
BHK: 새끼 햄스터 신장
BW: 체중
Boc: 삼차-부틸옥시카르보닐
Bom: 벤질옥시메틸
BSA: 소 혈청 알부민
Bzl: 벤질
CAS: 케미컬 앱스트랙트 서비스
Clt: 2-클로로트라이틸
콜리딘: 2,4,6-트라이메틸피리딘
DCM: 다이클로로메탄
Dde: 1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)에틸
DesH: 데스-아미노 히스티딘 (이미다조프로피온산 또는 3-(이미다졸-5-일)프로판산), Imp)
DIC: 다이아이소프로필카르보다이이미드
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMEM: 둘베코 변형 이글스 배지 (DMEM)
EDTA: 에틸렌다이아민테트라아세트산
EGTA: 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
FCS: 우태아 혈청
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
HATU: (O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HBTU: (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일-)-1,1,3,3 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HFIP: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 또는 헥사플루오로아이소프로판올
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HSA: 인간 혈청 알부민
IBMX: 3-아이소부틸-1-메틸크산틴
Imp: 이미다조프로피온산 또는 (3-(이미다졸-5-일)프로판산) (또는 데스-아미노 히스티딘, DesH로도 언급됨)
Inp: 아이소니페코트산
i.v.: 정맥 내
ivDde: 1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸
IVGTT: 정맥 내 글루코오스 내성 시험
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광학
LYD: Landrace Yorkshire Duroc
MALDI-MS: MALDI-TOF MS 참조
MALDI-TOF MS: 비행 질량 분석법의 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 시간
MeOH: 메탄올
Mmt: 4-메톡시트라이틸
Mtt: 4-메틸트라이틸
NMP: N-메틸 피롤리돈
OBz: 벤질 에스테르
OEG: 8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산
OPfp: 펜타플루오로페녹시
OPnp: 파라-니트로페녹시
OSu: O-석신이미딜 에스테르 (하이드록시석신이미드 에스테르)
OtBu: 삼차 부틸 에스테르
Oxyma Pure®: 시아노-하이드록시이미노-아세트산 에틸 에스테르
Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조푸란-5-설포닐
PBS: 포스페이트 완충 식염수
PD: 약력학
Pen/Strep: 페니실린/스트렙토마이신
PK: 약물동력학
RP: 역상
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT: 실온
Rt: 보유 시간
s.c.: 피하
SD: 표준 편차
SEC-HPLC: 크기 축출 고성능 액체 크로마토그래피
SEM: 평균의 표준 에러
SPA: 신틸레이션 근접성 분석
SPPS: 고체상 펩티드 합성
tBu: 삼차 부틸
TFA: 트라이플루오로아세트산
TIS: 트라이아이소프로필실란
TLC: 박막 크로마토그래피
Tos: 토실레이트 (또는 pare-톨루엔설포닐)
Tris: 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올
Trt: 트라이페닐메틸 (트라이틸)
Trx: 트라넥사민산
UPLC: 초성능 액체 크로마토그래피
재료 및 방법
에이코산다이오산 모노-삼차-부틸 에스테르
도코산다이오산 모노-삼차-부틸 에스테르
Fmoc-8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산
Fmoc-트라넥사민산
Fmoc-아이소니페코트산
Fmoc-Lys(Fmoc)-OH
Fmoc-Glu-OtBu
Fmoc-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사헨에이코산산
Fmoc-15-아미노-4,7,10,13-테트라옥사펜타데칸산
1-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-도데카옥사노나트라이아콘탄-39-오 산
알파-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)아미노-오메가-카르복시 헥사데카(에틸렌 글리콜)
화학적 방법
이 단원은 두 개로 나누어진다: 단원 A는 일반적 방법 (제조의 일반적 방법 (A1); 및 검출 및 특성확인의 일반적 방법 (A2))에 관한 것이고, 단원 B에는 많은 구체적인 예시 화합물의 제조 및 특성확인이 기술된다.
A. 일반적인 방법
A1. 제조 방법
이 단원은 고체상 펩티드 합성 방법 (SPPS 방법, 아미노산의 탈-보호 방법, 수지로부터 펩티드를 절단하는 방법 및 그것의 정제 방법을 포함함) 뿐 아니라 그 결과의 펩티드의 검출 및 특성확인 방법 (LCMS, MALDI 및 UPLC 방법들)에 관한 것이다. 일부 경우에 펩티드의 고체상 합성은 산성 조건하에 절단될 수 있는 기, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 2-Fmoc-옥시-4-메톡시벤질 또는 2,4,6-트라이메톡시벤질을 가지는 2-펩티드 아미드 결합에 대해 보호된 2-펩티드를 사용함으로써 개선될 수 있다. 세린 또는 트레오닌이 펩티드에 존재하는 경우에, 위(pseudo)프롤린 2-펩티드를 사용할 수 있다 (예컨대 Novabiochem으로부터 입수가능함, 또한 W.R. Sampson (1999), J. Pep. Sci. 5, 403 참조). 사용한 Fmoc-보호된 아미노산 유도체는 예컨대 Anaspec, Bachem, Iris Biotech 또는 Novabiochem으로부터 입수할 수 있는 다음의 권장된 표준이었다: Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 또는 Fmoc-Val-OH 등. 다른 표시가 없으면 아미노산의 천연 L-형태를 사용한다. N-말단 아미노산은 알파 아미노기에서 Boc 보호하였다 (예컨대 N-말단에 His를 가지는 펩티드에 대해 Boc-His(Boc)-OH 또는 Boc-His(Trt)-OH). SPPS를 사용한 모듈식 측쇄 또는 알부민 결합 부분 부착의 경우 다음의 적당하게 보호된 빌딩 블록, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Fmoc-8-아미노-3,6-다이옥사옥탄산, Fmoc-트라넥사민산, Fmoc-Glu-OtBu 및 에이코산다이오산 모노-삼차-부틸 에스테르를 사용하였다. 설명된 모든 작업은 250-μmol 합성 규모로 수행하였다.
1. 수지 결합된 보호된 펩티드 골격의 합성
방법: SPPS_P
SPPS_P를 Protein Technologies (Tucson, AZ 85714 U.S.A.)로부터의 Prelude 고체상 펩티드 합성기 상에서 250-μmol 규모로 수지 부하에 대해 6배 과잉량의 Fmoc-아미노산 (300 mM HOAt 또는 Oxyma Pure ®을 가지는 NMP 중의 300 mM)을 사용하여, 예컨대 낮은 부하의 Fmoc-Gly-Wang (0.35 mmol/g)을 사용하여 수행하였다. Fmoc-탈보호는 NMP 중의 20% 피페리딘을 사용하여 수행하였다. 결합은 3:3:3:4 아미노산/(HOAt 또는 Oxyma Pure ®)/DIC/NMP 중의 콜리딘을 사용하여 수행하였다. NMP 및 DCM 상부 세척 (각각 7ml, 0.5 분, 2x2)을 탈보호 및 결합 단계 사이에 수행하였다. 결합 시간은 보통 60분이었다. 일부 아미노산, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Aib-OH 또는 Boc-His(Trt)-OH는 "이중 결합"되었는데, 그것은 첫 번째 결합 (예컨대 60분) 후에 수지가 추출되고 더 많은 시약이 첨가되며 (아미노산, (HOAt 또는 Oxyma Pure ®), DIC 및 콜리딘) 혼합물이 다시 반응되도록 허용된 (예컨대 60분) 것을 의미한다.
방법: SPPS_L
SPPS_L을 CEM Corp. (Matthews, NC 28106, U.S.A.)으로부터의 마이크로파-기초 Liberty 펩티드 합성기 상에서 250-μmol 또는 100-μmol 규모로 수지 부하에 대해 6배 과잉량의 Fmoc-아미노산 (300 mM HOAt 또는 Oxyma Pure®을 가지는 NMP 중의 300 mM)을 사용하여, 예컨대 낮은 부하의 Fmoc-Gly-Wang (0.35 mmol/g)을 사용하여 수행하였다. Fmoc-탈보호는 NMP 중의 5% 피페리딘을 사용하여 최대 75℃에서 30초 동안 수행하였고, 그런 다음 수지를 추출하고 NMP로 세척한 다음 Fmoc-탈보호를 2분 동안 75℃에서 한 번 더 반복하였다. 결합은 1:1:1 아미노산/(HOAt 또는 Oxyma Pure®)/NMP 중의 DIC를 사용하여 수행하였다. 결합 시간과 온도는 보통 최대 75℃에서 5분이었다. 더 긴 결합 시간은 더 큰 규모의 반응에 대해 사용하였는데, 예를 들면 10분이었다. 히스티딘 아미노산은 50℃에서 이중 결합되거나, 또는 만약 이전 아미노산이 입체적으로 방해되었다면 (예컨대 Aib) 사중 결합되었다. 아르기닌 아미노산을 RT에서 25분 동안 결합시킨 후 75℃에서 5분 동안 가열하였다. 일부 아미노산, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Aib는 "이중 결합"되었는데, 그것은 첫 번째 결합 (예컨대 75℃에서 5분) 후에 수지가 추출되고 더 많은 시약이 첨가되며 (아미노산, (HOAt 또는 Oxyma Pure®) 및 DIC) 혼합물이 다시 가열된 (예컨대 75℃에서 5분) 것을 의미한다. NMP 세척 (5x10 ml)을 탈보호와 결합 단계 사이에 수행하였다.
2. 알부민 결합제 ( 측쇄 )의 합성
에이코산다이오산 모노-삼차-부틸 에스테르는 해당 기술분야에 공지되어 있는 것과 같이 제조할 수 있다. 방법에 대해서는 WO 2010102886 A1을 참조한다.
도코산다이오산 모노-삼차-부틸 에스테르는 아래에서 예시된 것과 같이 제조할 수 있다:
테트라하이드로푸란 (94.1 mL, 94.1 mmol) 중의 보란-테트라하이드로푸란 복합체 1 M 용액을 건조 테트라하이드로푸란 (140 mL) 중의 아이코산다이오산 모노-삼차-부틸 에스테르 (25.0 g, 62.7 mmol) 용액에 0℃에서 아르곤 하에 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산 나트륨 (300 mL)과 물 (100 mL)의 포화된 수용액을 첨가하고 그 결과의 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다 (250 mL, 2 x 100 mL). 조합한 유기상 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건고상태로 증발시켰다. 그 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출액: 다이클로로메탄/메탄올 99:1). 순수한 생성물이 포함된 분획을 증발시키고, 잔류물을 다시 크로마토그래피하였다 (용출액: 다이클로로메탄/메탄올 99:1). 생성물을 조합하고 진공 중에서 건조시켜서 20-하이드록시-아이코산산-삼차-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 16.50 g (68%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.64 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.65-1.51 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.36-1.21 (m, 30 H).
상기 제조한 알코올 (16.5 g, 42.9 mmol)을 건조 다이클로로메탄 (90 mL)에 녹였다. 거기에 트라이에틸아민 (9.00 mL, 64.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 거기에 메실 클로라이드 (4.00 mL, 51.5 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 허용하고 밤새 교반하였다. 물 (1.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 1 M 염산으로 (2 x 100 mL), 탄산 나트륨의 5% 용액으로 (2 x 100 mL), 그리고 물로 (100 mL) 추출하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜서 20-메탄설포닐옥시-아이코산산 삼차-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 19.80 g (100%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, deltaH): 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.01 (s, 3 H); 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.81-1.68 (m, 2 H); 1.63-1.51 (m, 2 H); 1.44 (s, 9 H); 1.34-1.22 (m, 30 H).
상기 제조한 메실레이트 (17.8 g, 38.5 mmol)를 아세톤 (250 mL)에 녹이고 리튬 브로마이드 (6.69 g, 77.0 mmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각 후 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가한 후 혼합물을 중탄산 나트륨의 5% 용액으로 추출하였다 (3 x 170 mL). 유기 추출물을 조합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 진공 중에서 건조시켜서 20-브로모-아이코산산 삼차-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 17.10 g (99%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.41 (t, J=6.9 Hz, 2 H); 2.20 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 1.90-1.77 (m, 2 H); 1.64-1.50 (m, 2 H); 1.43 (s, 9 H); 1.34-1.13 (m, 30 H).
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 3.96 g, 99.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아미드 (100 mL)에 질소 하에 녹였다. 거기에 다이메틸 말로네이트 (22.6 mL, 198 mmol)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 100℃에서 짧게 가열한 후, 실온으로 냉각하고 N,N-다이메틸포름아미드 (150 mL) 중의 상기 제조한 20-브로모-아이코산산 삼차-부틸 에스테르 (14.8 g, 33.0 mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그것을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고 유기 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 (3 x 100 mL) 그리고 식염수로 (100 mL) 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 건고상태로 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 96:4 내지 93:7) 2-메톡시카르보닐-도코산다이오산 22-삼차-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 16.10 g (97%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.74 (s, 6 H); 3.36 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 2.20 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.95-1.84 (m, 2 H); 1.64-1.51 (m, 2 H); 1.44 (s, 9 H); 1.34-1.21 (m, 32 H).
상기 제조한 2-메톡시카르보닐-도코산다이오산 22-삼차-부틸 에스테르 1-메틸 에스테르 (16.1 g, 32.3 mmol)를 테트라하이드로푸란 (85 mL)에 녹이고, 물 (75 mL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물 (4.07 g, 96.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 그것을 1 M 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4 x 150 mL). 유기 추출물을 조합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 진공 중에서 건조시켜서 2-카르복시-도코산다이오산 22-삼차-부틸 에스테르를 백색 고체로서 얻었다.
수율: 14.50 g (95%).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, deltaH): 3.44 (t, J=7.4 Hz, 1 H); 2.22 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.00-1.89 (m, 2 H); 1.63-1.52 (m, 2 H); 1.45 (s, 9 H); 1.37-1.20 (m, 32 H).
2-카르복시-도코산다이오산 22-삼차-부틸 에스테르 (14.5 g, 30.8 mmol)를 톨루엔 (170 mL)에 녹이고 110℃에서 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 그 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용출액: 다이클로로메탄/메탄올 97:3) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
수율: 5.25 g (40%).
총 수율: 5.25 g (25%)
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, deltaH): 2.35 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 2.21 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.68-1.53 (m, 4 H); 1.45 (s, 9 H); 1.35-1.22 (m, 32 H).
3. 수지 결합된 보호된 펩티드 골격에의 측쇄의 부착
아실화가 라이신 측쇄 상에 존재할 때, 아실화될 라이신의 엡실론 아미노기를 연장 부분 및 링커의 부착 경로에 따라 Mtt, Mmt, Dde, ivDde 또는 Boc로 보호하였다. Dde- 또는 ivDde-탈보호를 NMP 중의 2% 하이드라진을 사용하여 수행한 후 (2 x 20 ml, 각각 10분) NMP로 세척하였다 (4 x 20 ml). Mtt- 또는 MmT-탈보호를 DCM 중의 2% TFA 및 2 내지 3% TIS로 수행한 후 (5 x 20 ml, 각 10분) DCM으로 (2 x 20 ml), DCM 중의 10% MeOH 및 5% DIPEA로 (2 x 20 ml) 수행하고 NMP로 세척하거나 (4 x 20 ml), 또는 헥사플루오로아이소프로판올/DCM으로 처리한 후 (75:25, 5 x 20 ml, 각 10분) 상기와 같이 세척하였다. 어떤 경우에는 Mtt 기를 Liberty 펩티드 합성기 상에서 자동화 단계에 의해 제거하였다. Mtt 탈보호를 헥사플루오로아이소프로판올 또는 헥사플루오로아이소프로판올/DCM (75:25)으로 실온에서 30분 동안 수행한 후 DCM으로 세척한 다음 (7 ml x 5), NMP로 세척하였다 (7 ml x 5). 연장 부분 및/또는 링커는 수지 결합된 펩티드의 아실화에 의해 또는 미보호된 펩티드의 용액 중에서의 아실화에 의해 펩티드에 부착될 수 있다. 연장 부분 및/또는 링커의 보호된 펩티딜 수지에의 부착의 경우 부착은 SPPS 및 적당하게 보호된 빌딩 블록을 사용하여 모듈식이 될 수 있다.
방법: SC_P
N-ε-라이신 보호기를 상기에서 기술한 것과 같이 제거하였고, 라이신의 화학적 변형을, 상기에서 기술된 것과 같이 적당하게 보호된 빌딩 블록을 사용하여 Prelude 펩티드 합성기 상에서 하나 또는 그 이상의 자동화 단계에 의해 수행하였다. 이중 결합을 SPPS_P에서 기술한 것과 같이 결합당 3시간을 사용하여 수행하였다.
방법: SC_L
N-ε-라이신 보호기를 상기에서 기술한 것과 같이 제거하였고, 라이신의 화학적 변형을, 상기에서 기술된 것과 같이 적당하게 보호된 빌딩 블록을 사용하여 Liberty 펩티드 합성기 상에서 하나 또는 그 이상의 자동화 단계에 의해 수행하였다. 이중 결합을 SPPS_L에서 기술한 것과 같이 수행하였다.
4. 측쇄가 있거나 없는 수지 결합된 펩티드의 절단 및 정제
방법: CP_M1
합성 후에 수지를 DCM으로 세척하고, TFA/TIS/물 (95/2.5/2.5 또는 92.5/5/2.5)로 2 내지 3시간 처리하고 이어서 다이에틸에테르로 침전시킴으로써 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 펩티드를 적당한 용매 (예컨대 30% 아세트산)에 녹이고 표준 RP-HPLC에 의해 C18, 5μm 칼럼 상에서 아세토니트릴/물/TFA를 사용하여 정제하였다. 분획을 UPLC, MALDI 및 LCMS 방법의 조합에 의해 분석하였고, 적절한 분획을 모아서 동결건조하였다.
필요하다면 펩티드 카운터 이온을 해당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 나트륨으로 교환할 수 있다. 실례로서 대략 2 g의 펩티드를 250 ml의 아세토니트릴/물 (50/50)에 녹이고 그것을 제조용 RP-HPLC 시스템 상의 Waters X-Bridge C8, 5μM, 50x250 mm 칼럼 위에 부하하였다. 부하에 이어서, 칼럼을 물로 8분 동안 60 ml/분의 유속으로 및 0.01 N NaOH pH 11로 8분 동안 60 ml/분의 유속으로 2회 세척하였다. 펩티드의 나트륨 염을 60 ml/분의 물의 등용매 흐름을 10분 동안 사용하고, 이어서 30분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 용출하였다.
방법: CP_M2
합성 후에 수지를 DCM으로 세척하고, TFA/TIS/물 (95/2.5/2.5 또는 92.5/5/2.5)로 2 내지 3시간 처리하고 이어서 다이에틸에테르로 침전시킴으로써 펩티드를 수지로부터 절단하였다. 펩티드를 적당한 용매 (예컨대 30% 아세트산)에 녹이고 표준 RP-HPLC에 의해 Kinetex C18, 5μm 칼럼 상에서, 물/아세토니트릴 (90:10, pH 3.0) 및 아세토니트릴/2-프로판올/물 (60:20:20) 중의 0.09M 다이암모늄하이드로겐포스페이트의 2 부분 혼합물로 용출하여 정제하였다. 그런 다음 펩티드를 표준 RP-HPLC에 의해 C18, 5μm 칼럼 상에서, 아세토니트릴/물/TFA를 사용하여 추가로 정제하였다. 분획을 UPLC, MALDI 및 LCMS 방법의 조합에 의해 분석하였고, 적절한 분획을 모아서 동결건조하였다.
필요하다면 펩티드 카운터 이온을 해당 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 나트륨으로 교환할 수 있다. 실례로서 대략 2 g의 펩티드를 250 ml의 아세토니트릴/물 (50/50)에 녹이고 그것을 제조용 RP-HPLC 시스템 상의 Waters X-Bridge C8, 5μM, 50x250 mm 칼럼 위에 부하하였다. 부하에 이어서, 칼럼을 물로 8분 동안 60 ml/분의 유속으로 및 0.01 N NaOH pH 11로 8분 동안 60 ml/분의 유속으로 2회 세척하였다. 펩티드의 나트륨 염을 60 ml/분의 물의 등용매 흐름을 10분 동안 사용하고, 이어서 30분에 걸쳐 5% 내지 85% 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 용출하였다.
A2. 검출 및 특성확인을 위한 일반적 방법
1. LC-MS 방법
방법: LCMS01v1
LCMSO1v1을 Micromass로부터의 Waters Acquity UPLC 시스템 및 LCT Premier XE 질량 분광계로 구성된 장비 상에서 수행하였다. 용출액: A: 물 중의 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산. 분석을 RT에서 적절한 부피의 샘플 (바람직하게 2 내지 10㎕)을 A와 B의 구배로 용출되어 있는 칼럼 위로 주입함으로써 수행하였다. UPLC 조건, 검출기 설정 및 질량 분광계 설정은 다음과 같았다: 칼럼: Waters Acquity UPLC BEH, C-18, 1.7μm, 2.1mm x 50mm. 구배: 4.0분 (다르게는 8.0분) 동안 0.4ml/분의 선형 5% 내지 95% 아세토니트릴. 검출: 214 nm (TUV (Tunable UV 검출기)로부터의 유사체 출력) MS 이온화 모드: API-ES. 스캔: 100 내지 2000 amu (다르게는 500 내지 2000 amu), 단계 0.1 amu.
2. UPLC 방법
방법: UPLC02v01
RP-분석을 이중 밴드 검출기가 구비된 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7um, 2.1 mm x 150 mm 칼럼, 40℃를 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템을 A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 두 개의 용출액 저장고에 연결하였다. 다음의 선형 구배를 사용하였다: 0.40 ml/분의 유속으로 16분에 걸쳐 95% A, 5% B 내지 95% A, 5% B.
3. MALDI -MS 방법
방법: MALDI01v01
분자량을 비행 질량 분광학의 매트릭스-보조 레이저 탈착 및 이온화 시간을 사용하여 측정하고, Microflex 또는 Autoflex (Bruker) 상에 기록하였다. 알파-시아노-4-하이드록시 신남산 매트릭스를 사용하였다.
B. 발명의 화합물들의 합성
실시예 1
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Gly-Gly-Gly-Ser-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 21:
Figure pct00029
펩티드는 SEQ ID NO:2이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.8 분
LCMS01v01: Rt = 2.7 분, m/3 = 1927; m/4= 1445; m/5 = 1156
실시예 2
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Gly-Gly-Ser-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 22:
Figure pct00030
펩티드는 SEQ ID NO:3이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.3 분
LCMS01v01: Rt = 2.6 분, m/3 = 1908; m/4 = 1431; m/5 = 1145
실시예 3
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Gly-Ser-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 23:
Figure pct00031
펩티드는 SEQ ID NO:4이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.3 분
LCMS01v01: Rt = 2.6 분, m/3 = 1889; m/4 = 1417; m/5 = 1134
실시예 4
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Ser-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 24:
Figure pct00032
펩티드는 SEQ ID NO:5이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt =11.4 분
LCMS01v01: Rt =2.8 분, m/4 = 1403; m/5 = 1122
실시예 5
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 25:
Figure pct00033
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_L; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.4 분
LCMS01v01: Rt = 2.5 분, m/3 = 1822; m/4 = 1367; m/5 = 1094
실시예 6
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 26:
Figure pct00034
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_L; SC_L; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.7 분
LCMS01v01: Rt = 2.6 분, m/3 = 1729; m/4 = 1297; m/5 = 1038
실시예 7
N{알파}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 27:
Figure pct00035
펩티드는 SEQ ID NO:7이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.3 분
LCMS01v01: Rt = 2.7 분, m/3 = 1841; m/4 = 1381; m/5 = 1105
실시예 8
N{알파}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 28:
Figure pct00036
펩티드는 SEQ ID NO:8이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.4 분
LCMS01v01: Rt = 2.7 분, m/3 = 1817; m/4 = 1363; m/5 = 1090
실시예 9
N{알파}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 29:
Figure pct00037
펩티드는 SEQ ID NO:7이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.8 분
LCMS01v01: Rt = 2.6 분, m/3 = 1748; m/4 = 1311; m/5 = 1049
실시예 10
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 30:
Figure pct00038
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 9.7 분
LCMS01v01: Rt = 2.7 분, m/4 =1584; m/5 = 1268; m/6 = 1056
실시예 11
N{알파}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 31:
Figure pct00039
펩티드는 SEQ ID NO:8이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.8 분
LCMS01v01: Rt = 2.6, m/3 = 1725; m/4 = 1294; m/5 = 1035
실시예 12
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 32:
Figure pct00040
펩티드는 SEQ ID NO:9이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.7 분, m/4 = 1481; m/5 = 1186; m/6 = 988
실시예 13
N{엡실론-27}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 33:
Figure pct00041
펩티드는 SEQ ID NO:10이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.1 분
LCMS01v01: Rt = 2.5 분, m/3 = 1991; m/4 = 1493; m/5 = 1195
실시예 14
N{엡실론-27}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 34:
Figure pct00042
펩티드는 SEQ ID NO:10이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.0 분
LCMS01v01: Rt = 2.5 분, m/4 = 1566; m/4 = 1253; m/5 = 1045
실시예 15
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 35:
Figure pct00043
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.1분
LCMS01v01: Rt = 2.1, m/3 = 1918; m/4 = 1439.3; m/5 = 1151
실시예 16
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 36:
Figure pct00044
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 12.4 분
LCMS01v01: Rt = 2.1, m/4 = 1512; m/5 = 1210; m/6 = 1008
실시예 17
N{알파}([Aib8,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[1-(19-카르복시노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 37:
Figure pct00045
펩티드는 SEQ ID NO:8이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.7 분, m/3 = 1798; m/4 = 1349; m/5 = 1079
실시예 18
N{알파}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[1-(19-카르복시노나데카노일)피페리딘-4-카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 38:
Figure pct00046
펩티드는 SEQ ID NO:7이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
MALDI01v01: calc. m/z = 5464; found m/z = 5464
실시예 19
N{엡실론-27}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 39:
Figure pct00047
펩티드는 SEQ ID NO:10이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.8 분
LCMS01v01: Rt = 2.6 분, m/4 = 1798; m/4 = 1349; m/5 = 1079
실시예 20:
N{엡실론-27}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 40:
Figure pct00048
펩티드는 SEQ ID NO:10이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.5 분
LCMS01v01: Rt = 2.6 분, m/4 = 1894; m/4 = 1421; m/5 = 1137
실시예 21:
N{엡실론-27}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(21-카르복시헤니코사노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 41:
Figure pct00049
펩티드는 SEQ ID NO:10이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.9 분
LCMS01v01: Rt = 2.8 분; m/4 = 1580; m/5 = 1265
실시예 22:
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[3-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 42:
Figure pct00050
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M2
UPLC02v01: Rt = 11.0 분
LCMS01v01: Rt = 2.4; m/4 = 1593; m/5 = 1274
실시예 23:
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 43:
Figure pct00051
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M2
UPLC02v01 : Rt = 11.1 분
LCMS01v01: Rt = 2.4; m/4 = 1556; m/5 = 1246
실시예 24:
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 44:
Figure pct00052
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M2
UPLC02v01: Rt = 11.3 분
LCMS01v01: Rt = 2.7; m/4 = 1521; m/5 = 1217
실시예 25:
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]프로파노일아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 45:
Figure pct00053
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.8, m/4 = 1288, m/5 = 1609
실시예 26:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Ala-Glu-Ala-Pro-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 46:
Figure pct00054
펩티드는 SEQ ID NO:11이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.7; m/4 = 1473; m/5 = 1179
실시예 27:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Glu-Pro-Pro-Gly-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 47:
Figure pct00055
펩티드는 SEQ ID NO:12이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.8; m/4 = 1476; m/5 = 1181
실시예 28:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Pro-Ala-Glu-Glu-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 48:
Figure pct00056
펩티드는 SEQ ID NO:13이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.8; m/4 = 1488; m/5 = 1190
실시예 29:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Ser-Ser-Pro-Ala-Ala-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 49:
Figure pct00057
펩티드는 SEQ ID NO:14이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.8; m/4 = 1484; m/5 = 1188
실시예 30:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Ser-Ser-Ala-Glu-Gly-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 50:
Figure pct00058
펩티드는 SEQ ID NO:15이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.2 분
LCMS01v01: Rt = 2.8; m/4 = 1489; m/5 = 1191
실시예 31:
[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Ser-Ser-Glu-Ala-Glu-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 51:
Figure pct00059
펩티드는 SEQ ID NO:16이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.19 분
LCMS01v01: Rt = 2.8; m/4 = 1506; m/5 = 1205
실시예 32:
N{엡실론-37}-[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드
Chem. 52:
Figure pct00060
펩티드는 SEQ ID NO:6이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.8 분
LCMS01v01: Rt = 2.7; m/4 = 1657; m/5 = 1326
실시예 33:
[Imp7,Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-펩티딜-Gly-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 53:
Figure pct00061
펩티드는 SEQ ID NO:17이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.5 분
LCMS01v01: Rt = 2.8; m/4 = 1537; m/5 = 1229
실시예 34:
N{알파}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Pro37]-GLP-1-(7-37)-펩티딜)-N{엡실론}[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[4-[(19-카르복시노나데카노일아미노)메틸]사이클로헥산카르보닐]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]Lys
Chem. 54:
Figure pct00062
펩티드는 SEQ ID NO:18이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 10.8 분
LCMS01v01: Rt = 2.7; m/4 = 1682; m/5 = 1345
비교예 1:
N{엡실론-37}-[2-[2-[2-[[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-(도데카노일아미노)에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Aib22,Aib35,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드 아미드
Chem. 55:
Figure pct00063
펩티드는 SEQ ID NO:19이다.
이것은 WO2005/027978 A2의 실시예 8의 화합물이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 11.4 분
LCMS01v01: Rt = 2.7; m/4 = 1107; m/5 = 886
비교예 2:
N{엡실론-37}-[2-[2-[2-[[(2S)-2,6-비스[[2-[2-[2-(테트라데카노일아미노)에톡시]에톡시]아세틸]아미노]헥사노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Aib8,Aib22,Aib35,Lys37]-GLP-1-(7-37)-펩티드 아미드
Chem. 56:
Figure pct00064
펩티드는 SEQ ID NO:19이다.
이것은 WO2005/027978 A2의 실시예 9의 화합물이다.
합성 방법: SPPS_P; SC_P; CP_M1
UPLC02v01: Rt = 12.9 분
LCMS01v01: Rt = 2.9; m/3 = 1494; m/4 = 1121
약리학적 방법들
실시예 35: 시험관 내 효능
이 실시예의 목적은 GLP-1 유도체의 활성 또는 효능을 시험관 내에서 시험하는 것이다. 시험관 내 효능은 전세포 분석에서 인간 GLP-1 수용체 활성화의 척도이다.
실시예 1 내지 32 및 비교예 1과 2의 GLP-1 유도체들의 효능을 아래에서 기술하는 것과 같이 측정하였다. 세마글루타이드를 비교용으로 포함시켰다.
원리
시험관 내 효능을 리포터 유전자 분석으로 인간 GLP-1 수용체의 반응을 측정함으로써 측정하였다. 그 분석은 인간 GLP-1 수용체를 발현하고 프로모터에 결합된 cAMP 반응 엘레먼트 (CRE)에 대한 DNA 및 반딧불이 루시페라제 (CRE 루시페라제)에 대한 유전자를 함유하는 안정하게 트랜스펙션된 BHK 셀라인에서 수행하였다. 인간 GLP-1 수용체가 활성화될 때 그것은 cAMP의 생성을 초래하고, 그것은 계속해서 루시페라제 단백질의 발현을 유발한다. 분석 인큐베이션이 완료되면 루시페라제 기질 (루시페린)을 첨가하고 그 효소는 루시페린을 옥시루시페린으로 전환시켜서 생체발광을 생성한다. 발광은 분석을 위한 판독값으로서 측정한다.
세포 배양 및 제조
이 분석에서 사용한 세포들 (클론 FCW467-12A/KZ10-1)은 모 셀라인으로서 BHKTS13을 가지는 BHK 세포였다. 세포들을 인간 GLP-1 수용체를 발현하는 클론 (FCW467-12A)으로부터 유도하였고, 추가로 CRE 루시페라제로 트랜스펙션함으로써 수립하여 현재의 클론을 얻었다.
세포를 세포 배양 배지에서 5% CO2에서 배양하였다. 세포를 부분 표본으로 나누어 액체 질소 중에 보관하였다. 각각의 분석 전에 부분 표본을 취하여 PBS로 2회 세척한 후에 분석에 특이적인 완충액에 원하는 농도로 현탁시켰다. 96-웰 플레이트에 대해 현탁액을 5x103 세포/웰의 최종 농도로 만들었다.
재료
다음의 화합물들을 분석에 사용하였다: 플루로닉 F-68 (10%) (Gibco 2404), 인간 혈청 알부민 (HSA) (Sigma A9511), 오브알부민 (Sigma A5503), DMEM w/o 페놀 레드 (Gibco 11880-028), 1 M Hepes (Gibco 15630), 글루타맥스 100x (Gibco 35050) 및 스테디라이트 플러스 (PerkinElmer 6016757).
완충액
세포 배양 배지는 10% FBS (우태아 혈청; Invitrogen 16140-071), 1 mg/ml G418 (Invitrogen 15140-122), 240 nM MTX (메토트렉세이트; Sigma M9929) 및 1% pen/strep (페니실린/스트렙토마이신; Invitrogen 15140-122)이 첨가된 DMEM 배지로 구성하였다.
분석 배지는 DMEM w/o 페놀 레드, 10mM Hepes 및 1x 글루타맥스로 구성한다. 분석 완충액은 분석 배지 중에 2% 오브알부민과 0.2%의 플루로닉 F-68로 구성하였다.
과정
1) 세포 스톡을 37℃ 수조에서 해동시켰다.
2) 세포를 PBS로 3회 세척하였다.
3) 세포를 계수하고 분석 배지에 5x103 세포/50 ㎕ (1x105 세포/ml)로 조정하였다. 50 ㎕의 세포 부분표본을 분석 플레이트의 각각의 웰에 옮겼다.
4) 시험 화합물 및 참조 화합물의 스톡을 분석 완충액으로 0.2μM의 농도로 희석하였다. 화합물들을 10-배로 희석하여 다음의 농도를 얻었다: 2x10-7 M, 2x10-8 M; 2x10-9 M, 2x10-10 M, 2x10-11 M, 2x10-12 M, 2x10-13 M 및 2x10-14 M.
5) 화합물 또는 블랭크의 50 μM의 부분표본을 희석 플레이트로부터 분석 플레이트로 옮겼다. 화합물들을 다음의 최종 농도에서 시험하였다: 1x10-7 M, 1x10-8 M; 1x10-9 M, 1x10-10 M, 1x10-11 M, 1x10-12 M, 1x10-13 M 및 1x10-14 M.
6) 분석 플레이트를 3시간 동안 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다.
7) 분석 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 실온에 15분 동안 방치하였다.
8) 100 ㎕의 부분표본의 스테디라이트 플러스 시약을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다 (시약은 빛에 민감하였다).
9) 각각의 분석 플레이트를 알루미늄 호일로 덮어서 빛으로부터 보호하고 30분 동안 실온에서 흔들어주었다.
10) 각각의 분석 플레이트를 Packard TopCount NXT 기기에서 판독하였다.
계산 및 결과
TopCount 기기로부터의 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어로 옮겼다. 소프트웨어는 비-선형 회귀 (로그(아고니스트) 대 반응)를 수행한다. 소프트웨어에 의해 계산되고 pM로 기록된 EC50 값을 아래의 표 1에 나타낸다.
각 샘플에 대해 최소 2회 중복하여 측정하였다. 기록된 값은 중복된 값의 평균이다.
시험관 내 효능
실시예 번호 EC 50 (pM)
1 94
2 87
3 51
4 44
5 23
6 15
7 70
8 95
9 25
10 37
11 50
12 99
13 19
14 16
15 50
16 38
17 64
18 55
19 58
20 35
21 48
22 6.4
23 10
24 7.4
25 8.5
26 13
27 15
28 14
29 22
30 12
31 19
32 8.6
33 16
34 12
비교예 1 6.0
비교예 2 4.6
세마글루타이드 8.3
모든 화합물은 매우 만족스러운 효능을 가졌고, 그것은 화합물들이 모두 GLP-1 수용체 아고니스트인 것을 확인해준다.
실시예 36: GLP-1 수용체 결합
이 실시예의 목적은 GLP-1 유도체들의 수용체 결합을 시험관 내에서 시험하는 것이다. 수용체 결합은 인간 GLP-1 수용체에 대한 유도체의 친화성의 척도이다.
원리
실시예 1 내지 32 및 비교예 1 내지 2의 GLP-1 유도체들의 인간 GLP-1 수용체에의 수용체 결합을 경합 결합 분석으로 측정하였다. 이 유형의 분석에서 표지된 리간드 (이 경우 125I-GLP-1)가 수용체에 결합된다. 각각의 유도체를 일련의 농도로 인간 GLP-1 수용체를 함유하고 있는 분리된 막에 첨가하고, 표지된 리간드의 대체를 모니터링한다. 수용체 결합을 표지된 리간드의 절반이 수용체로부터 대체되는 농도, 즉 IC50 값으로서 기록한다. 세마글루타이드를 비교 화합물로서 포함시켰다. 유도체들의 알부민에의 결합을 시험하기 위하여, 분석을 저농도 (최대 0.001%의 최종 분석 농도)의 혈청 알부민에서뿐 아니라 상당히 더 높은 농도 (2.0% 최종 분석 농도)의 혈청 알부민의 존재하에서도 수행한다. 혈청 알부민의 존재하에 IC50 값의 증가는 혈청 알부민에 대한 친화성을 가리키고, 방법이 동물 모델에서 시험 물질의 연장된 약물동력학적 프로필을 예견하는 것을 나타낸다.
재료
다음의 화합물들을 분석에 사용하였다: 인간 혈청 알부민 (HSA) (Sigma A1653), DMEM w/o 페놀 레드 (Gibco 11880-028), Pen/strep (Invitrogen 15140-122), G418 (Invitrogen 10131-027), 1 M Hepes (Gibco 15630), EDTA (Invitrogen 15575-038), PBS (Invitrogen 14190-094), 우태아 혈청 (Invitrogen 16140-071), EGTA, MgCl2 (Merck 1.05832.1000), Tween 20 (Amresco 0850C335), SPA 입자 (맥아 아글루티닌 (WGA) SPA 비드, Perkin Elmer RPNQ0001), [125I]-GLP-1]-(7-36)NH2 (내부 제조), OptiPlateTM-96 (Packard 6005290).
완충액 1은 20 mM Na-HEPES 10 mM EDTA를 더하여 구성하였고, pH를 7.4로 조정하였다. 완충액 2는 20 mM Na-HEPES에 0.1 mM EDTA를 더하여 구성하였고, pH를 7.4로 조정하였다. 분석 완충액은 5 mM EGTA, 5 mM MgCl2, 0.005% Tween 20이 첨가된 50 mM HEPES였고, pH를 7.4로 조정하였다. 8% 알부민 스톡은 분석 완충액에 8% (w/v)로 녹인 HSA로 구성하였다. 0.02% 알부민 스톡은 분석 완충액에 0.02% (w/v)로 녹인 HSA로 구성하였다.
세포 배양 및 막 제조
이 분석에 사용한 세포 (클론 FCW467-12A)는 모 셀라인으로서 BHKTS13을 가지는 BHK 세포였다. 세포는 인간 GLP-1 수용체를 발현한다.
세포들을 10% 우태아 혈청, 1% Pen/Strep (페니실린/스트렙토마이신) 및 1.0 mg/ml의 선택 마커 G418이 첨가된 DMEM 중에서 5% CO2에서 성장시켰다. 막 제제를 제조하기 위하여 세포들을 대략 80% 집밀도까지 성장시켰다. 세포들을 포스페이트-완충 식염수로 2회 세척하고 수득하였다. 세포를 간단한 원심분리를 사용하여 펠릿화하고 펠릿을 얼음 위에서 보관하였다. 세포 펠릿을 ULTRA-THURRAXTM 분산 기기를 사용하여 적당한 양의 완충액 1 (예컨대 10 ml)중에서 20 내지 30초 동안 균등화하였다. 그 균등물을 15분 동안 원심분리하였다. 펠릿을 10 ml의 완충액 2에 재현탁하고 (균등화됨) 원심분리하였다. 이 단계를 한번 더 반복하였다. 그 결과의 펠릿을 완충액 2에 재현탁하고 단백질 농도를 측정하였다. 막을 부분표본화하고 -80℃에서 보관하였다.
과정
1. 수용체 결합 분석을 위해, 낮은 HSA (0.005%)의 존재하에 50 ㎕의 분석 완충액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 분석을 단계 3으로 계속하였다.
2. 수용체 결합 분석을 위해, 높은 HSA (2%)의 존재하에 50 ㎕의 8% 알부민 스톡을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 분석을 단계 3으로 계속하였다.
3. 시험 화합물들을 연속적으로 희석하여 다음의 농도를 얻었다: 8x10-7 M, 8x10-8 M, 8x10-9 M, 8x10-10 M, 8x10-11 M, 8x10-12 M and 8x10-13 M. 25 ㎕를 분석 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다.
4. 세포막 부분표본을 해동하고 그것들의 작업 농도로 희석하였다. 50 ㎕를 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
5. WGA SPA 비드를 분석 완충액에 20 mg/ml로 현탁시켰다. 그 현탁액을 분석 완충액 중에 10 mg/ml로 희석한 직후에 분석 플레이트에 첨가하였다. 50 ㎕를 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다.
6. 분석 플레이트의 각 웰에 [125I]-GLP-1]-(7-36)NH2의 480 pM 용액 25 ㎕를 첨가함으로써 인큐베이션을 시작하였다. 25 ㎕의 부분표본을 총 계수/웰을 측정하기 위해 보관하였다.
7. 분석 플레이트를 2시간 동안 30℃에서 인큐베이션하였다.
8. 분석 플레이트를 10분 동안 원심분리하였다.
9. 분석 플레이트를 Packard TopCount NXT 기기에서 판독하였다.
계산
TopCount 기기로부터의 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어로 옮겼다. 소프트웨어는 중복에 대한 값들의 평균을 냈고 비-선형 회귀를 수행하였다. IC50 값을 소프트웨어에 의해 계산하였고, nM로 기록하였다.
결과
다음의 결과를 얻었다.
GLP-1 수용체 결합
실시예 번호 낮은 HSA IC 50 (nM) 높은 HSA IC 50 (nM)
1 1.64 175
2 1.93 59
3 0.74 25
4 0.61 83
5 1.11 103
6 0.65 64
7 0.90 78
8 1.86 132
9 0.45 64
10 0.62 58
11 1.06 117
12 0.99 28
13 0.34 110
14 0.25 101
15 0.66 99
16 0.41 43
17 1.72 138
18 0.76 68
19 0.53 220
20 0.48 149
21 0.97 4.9
22 0.60 39
23 0.75 46
24 0.73 52
25 0.86 38
26 1.7 27
27 2.9 50
28 2.9 68
29 4.8 51
30 3.2 63
31 3.1 85
32 1.2 84
33 0.91 54
34 0.57 84
비교예 1 0.39 0.14
비교예 2 1.9 0.68
세마글루타이드 0.56 326
모든 화합물들은 알부민의 부재하에서뿐 아니라 존재하에서도 GLP-1 수용체에 매우 양호하게 결합되는 것으로 나타난다.
실시예 37: 미니피그에서 약물동력학적 연구
이 연구의 목적은 미니피그에 i.v. 투여 후 GLP-1 유도체들의 생체 내 연장, 즉 체내에서 머무르는 시간의 연장 및 그로써 그것들의 작용 시간의 연장을 측정하는 것이다. 이것은 약물동력학적 (PK) 연구로 시행되는데, 그 연구에서 의문의 유도체의 말단 반감기가 측정된다. 말단 반감기란 말단 제거 단계에서 특정 혈장 농도를 절반으로 줄이는 데 걸리는 시간을 의미한다.
실시예 1 내지 6의 유도체들을 2 nmol/kg 투여하였고, 실시예 7 및 24의 유도체들뿐 아니라 비교예 1과 2의 유도체들을 5 nmol/kg 투여하였으며, 실시예 8 내지 10, 12, 14 내지 16, 18 및 21의 유도체들을 15 nmol/kg 투여하였다. 세마글루타이드를 비교를 위해 포함시켰다 (1.5 nmol/kg).
Ellegaard Gottingen Minipigs (Dalmose, Denmark)로부터 얻은, 대략 7 내지 14개월이고 체중이 대략 16 내지 35 kg인 수컷 괴팅겐 미니피그를 연구에 사용하였다. 미니피그를 개별적으로 (영구적인 카테테르를 가지는 돼지들) 또는 그룹으로 하우징하였고 SDS 미니피그 다이어트 식단으로 하루에 1회 또는 2회 제한적으로 급식하였다 (Special Diets Services, Essex, UK).
적어도 2주의 적응 후에 두 개의 영구 중심 정맥 카테테르를 각 동물의 대정맥 미측 (vena cava caudalis) 또는 두측 (cranialis)에 이식하였다. 동물들을 수술 후 1주 동안 회복하도록 허용한 후, 연속적인 GLP-1 유도체 투여 사이의 적당한 세척 주기를 사용하여 반복된 약물동력학적 연구에 대해 사용하였다.
실시예 1 내지 10, 12, 14 내지 16 및 18의 GLP-1 유도체들을 50 mM의 인산 나트륨, 145 mM의 염화 나트륨, 0.05%의 tween 80, pH 7.4에, 실시예 21 및 24의 GLP-1 유도체들을 50 mM의 인산 나트륨, 70 mM의 염화 나트륨, 0.05%의 폴리소르베이트 80, pH 7.4에, 그리고 비교예 1 및 2의 GLP-1 유도체들을 2 mM의 아세트산 나트륨, 250 mM의 글리세롤 및 0.025%의 폴리소르베이트 20, pH 4.0에, 모두 통상적으로 20 내지 60 nmol/ml의 농도로 녹였다.
화합물들을 하나의 카테테르를 통해 또는 벤플론을 통해 정맥 내로 주사하고 (예를 들면 0.050 내지 0.125 ml/kg의 양에 해당하는 부피), 투여 후 25일이 될 때까지 예정된 시점에 혈액을 샘플화하였다 (바람직하게 다른 카테테르를 통해 또는 정맥 천공에 의해). 혈액 샘플 (예를 들면 0.8 ml)을 EDTA 완충액 (8 mM)에 수집한 후 4℃ 및 1942G에서 10분 동안 원심분리하였다.
혈장을 피펫을 사용하여 드라이아이스 상의 Micronic 튜브에 넣고, LOCI를 사용하여 각각의 GLP-1 화합물의 혈장 농도에 대해 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 개별적인 혈장 농도-시간 프로필을 비-구획성 약물동력학적 방법에 의해, 또는 Phoenix v. 6.2 (Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA)의 다른 관련된 소프트웨어에 의해 분석하였고, 그 결과의 말단 반감기 (조화 평균)를 측정하였다.
결과
미니피그에서의 약물동력학적 연구 (i.v.)
실시예 번호 말단 반감기 (h)
1 138
2 133
3 122
4 164
5 141
6 128
7 116
8 139
9 131
10 141
12 169
14 133
15 184
16 131
18 140
21 140
24 179
비교예 1 3
비교예 2 3
세마글루타이드 55
발명의 시험된 유도체들은 매우 긴 말단 반감기 (세마글루타이드의 말단 반감기의 적어도 2배, 및 비교예 화합물들의 적어도 40배)를 가졌다.
실시예 38: db/db 마우스에서 약력학적 연구
연구의 목적은 당뇨병 세팅에서 혈당 (BG) 및 체중 (BW)에 미치는 GLP-1 유도체들의 급성 효과를 증명하는 것이다.
실시예 1 내지 10, 12, 14 내지 16, 18, 21 내지 23 및 25의 GLP-1 유도체들을, 아래에서 기술되는 것과 같이, 비만하고 당뇨병이 있는 마우스 모델 (db/db 마우스)에서 단일-용량 연구로 시험하였다. 유도체들을 10 nmol/kg (실시예 21 내지 23, 25), 30 nmol/kg (실시예 5, 9, 12, 14 내지 16, 18) 및 100 nmol/kg (실시예 1 내지 4, 6 내지 8, 10)의 용량으로 시험하였다.
시험할 화합물당 6마리씩의 db/db 마우스 (Taconic, Denmark)를 배정하였는데, 그것들은 출생시부터 다이어트식 NIH31 (NIH 31M Rodent Diet, Taconic Farms, Inc., US로부터 입수가능함, www.taconic.com 참조)을 급식하였고, 연구를 위해 대략 10주의 마우스를 사용하였다. 마우스들을 표준 식단 (예컨대 Altromin 1324, Brogaarden, Gentofte, Denmark) 및 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하였고 24℃를 유지하였다. 1 내지 2주의 적응 후에, 기저 혈당을 연속적으로 이틀 동안 2회 평가하였다 (즉 오전 9시). 마우스들을 혈당 수준과 체중의 매칭을 토대로 치료 군들에 할당하였다. 마우스들을 120시간의 기간을 포함하는 실험에 사용하였고, 최대 2회까지 재사용하였다. 마지막 실험 후에 마우스들을 안락사시켰다.
동물들을 다음과 같은 치료를 받는 군으로 나누었다: 비히클, s.c. 또는 GLP-1 유도체, s.c., 이때 비히클은 50 mM의 인산 나트륨, 70 mM의 염화 나트륨, 0.05% 폴리소르베이트 80, pH 7.4였다.
GLP-1 유도체를 비히클에, 각각의 용량에 따라 1.7 내지 17 nmol/ml의 투여 농도로 녹였다. 동물들에게 실험을 시작할 때에 6 ml/kg (즉 50 g의 마우스당 300㎕)의 용량-부피로 s.c.로 1회 투여하였다.
투여하는 날에, 혈당을 -1/2h (오전 8.30)에 평가하고, 그런 다음 마우스들의 체중을 측정하였다. GLP-1 유도체를 대략 오전 9시 (시간 0)에 투여하였다. 투여하는 날에, 혈당을 투여 후 시간 1, 2, 4 및 8h (오전 10시, 11시, 오후 1시 및 5시)에 평가하였다.
다음날, 혈당을 24h, 48h, 72h 및 96h에 평가하였다. 각각의 날에 마우스들의 체중은 혈당 샘플링 후에 측정하였다.
마우스들을 개별적으로 디지털 체중계 상에서 측정하였다.
혈당의 측정을 위한 샘플을 의식이 있는 마우스의 꼬리 끝 모세관으로부터 얻었다. 10 ㎕의 혈액을 헤파린 처리한 모세관에 수집하여 500 ㎕의 글루코오스 완충액 (EKF 시스템 용액, Eppendorf, Germany)에 옮겼다. 글루코오스 농도를 글루코오스 산화제 방법을 사용하여 측정하였다 (글루코오스 분석기 Biosen 5040, EKF Diagnostic, GmbH, Barleben, Germany). 샘플을 실온에서 분석할 때까지 1시간가량 보유하였다. 만약 분석이 지연된다면, 샘플을 최대 24시간 동안 4℃에서 보관하였다.
데이터를 48h 및 96h 시점에 측정된 혈당 또는 체중의 % 변화로서 나타낸다. 예를 들어 각각의 개체에 대해 48h에서의 혈당 수준의 % 변화는 다음과 같이 계산한다: [[(48h에서의 혈당 수준) - (기저 혈당 수준)]/(기저 혈당 수준)]x100%, 이때 기저 혈당 수준은 어떠한 치료도 투여하기 전의 수준을 말한다 - 또한 체중 변화에 대해서도 마찬가지이다. 네거티브 값은 % 감소를 나타낸다.
다음의 결과들을 얻었다 (각각의 치료에 해당하는 모든 개별적인 측정의 평균).
db/db 마우스에서 혈당 및 체중에 미치는 효과
실시예 번호 혈당의 % 변화 체중의 % 변화
48h 96h 48h 96h
1 -53 -30 -7 -5
2 -64 -50 -7 -6
3 -62 -41 -7 -5
4 -61 -42 -6 -5
5 -22 -12 -2 -3
6 -59 -33 -7 -5
7 -61 -46 -7 -6
8 -67 -42 -7 -5
9 -55 -25 -7 -5
10 -64 -50 -7 -6
12 -36 -11 -4 -2
14 -39 -20 -3 -3
15 -54 -21 -5 -4
16 -45 -34 -5 -4
18 -36 -14 -4 -3
21 -20 -4 -4 -2
22 -50 -29 -4 -1
23 -47 -7 -5 -2
25 -22 -1 -4 -3
시험한 모든 유도체들은 48h 후뿐 아니라 96h 후에도 BG뿐 아니라 BW를 감소시킴으로써 생체 내에서 효과를 나타냈다.
실시예 39: LYD 돼지에서의 약력학적 연구
이 실험의 목적은 돼지에서의 음식물 섭취에 미치는 GLP-1 유도체들의 효과를 조사하는 것이다. 이것은 아래에서 기술되는 것과 같이 약력학적 (PD) 연구로 시행하는데, 그 연구에서 음식물 섭취는 단일 용량의 GLP-1 유도체의 투여 후 1 내지 4일 동안 측정하고, 비히클-처리된 대조 군에 비교한다.
대략 3개월 자랐고, 대략 30 내지 35 kg의 무게를 가진 암컷 Landrace Yorkshire Duroc (LYD) 돼지를 사용한다 (그룹당 n=3 내지 4). 동물들을 동물 시설에 적응하는 동안 대략 1주 동안 그룹으로 하우징한다. 실험 기간 동안 동물들을 투여 전과 개별적인 음식물 섭취를 측정하기 위한 전체 실험 중에 적어도 2일 동안 우리에 놓아둔다. 동물들에게 적응 중과 실험 기간 중 언제나 임의로 돼지 사료 (Svinefoder, Danish Top 또는 HRC Sow and Weaner Diet)를 급식한다. 음식물 섭취를 온라인으로 매 15분마다 음식물의 무게를 기록하거나, 또는 수동으로 기록함으로써 모니터링한다. 음식물의 무게를 각 동물에 대해, 투여를 포함하여 -2일부터 투여 후 6일까지 (120시간) 매일 기록한다 (24h 주기).
GLP-1 유도체들을 먼저 포스페이트 완충액 (50 mM 포스페이트, 0.05% tween 80, pH 8; 또는 50 mM 포스페이트, 145 mM 염화 나트륨, 0.05 % tween 80, pH 7.4)에 원하는 농도 (예컨대 10, 15 또는 30 nmol/kg의 용량에 해당하는 12, 40, 120, 400 또는 1200 nmol/ml)로 녹였다. 포스페이트 완충액은 비히클로서 작용한다. 동물들에게 1일 아침에 GLP-1 유도체 또는 비히클의 단일 피하 용량 (통상적인 용량 부피 0.025 ml/kg)을 투여하고, 음식물 섭취를 투여 후 1 내지 4일 동안 측정한다. 각 연구의 마지막 날, 투여 후 1 내지 4일 후에, GLP-1 유도체의 혈장 노출의 측정을 위한 혈액 샘플을 경부/전방 대정맥으로부터 채혈한다. 동물들을 3회 실험에 대해 재사용한다. GLP-1 유도체들의 혈장 함량을 LOCI를 사용하여 분석한다.
음식물 섭취를 24h 간격의 (0 내지 24h, 24 내지 48h, 48 내지 72h 및 72 내지 96h) 평균 24h 음식물 섭취로서 계산하고, 예컨대 동일한 시간 간격의 비히클 그룹의 음식물 섭취의 백분율로서 표시할 수 있다.
비히클 대 GLP-1 유도체 그룹의 24시간 간격의 음식물 섭취의 실질적인 비교를 이원 ANOVA 반복 측정과, 이어서 Bonferroni 후-시험을 사용하여 시행한다.
발명의 특정 형상들이 본원에서 예시되고 기술된 한편으로, 많은 변형, 치환, 변화 및 등가물들이 해당 기술분야의 숙련자들에게 드러나게 될 것이다. 그러므로 첨부된 청구범위는 그런 모든 변형 및 변화를 발명의 진정한 사상 내에 속하는 것으로 포함하기 위해 의도된 것으로 인지되어야 한다.
<110> Novo Nordisk A/S <120> GLP-1 peptide derivatives and uses thereof <130> 8705WO01 <160> 19 <170> Novo Nordisk A/S PatSeq 1.0.5.5 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 36 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1 analogue <220> <221> Mod_Res <222> (2)..(2) <223> /mod_res= "Aib (2-Aminoisobutyric acid)" <400> 2 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Lys 35 <210> 3 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1 analogue <220> <221> Mod_Res <222> (2)..(2) <223> /mod_res= "Aib (2-Aminoisobutyric acid)" <400> 3 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Gly 20 25 30 Gly Ser Lys 35 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GLP-1 analogue <220> <221> Mod_Res <222> (2)..(2) <223> /mod_res= "Aib (2-Aminoisobutyric acid)" <400> 13 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Pro 20 25 30 Ala Glu Glu Lys 35 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1 analogue <220> <221> Mod_Res <222> (2)..(2) <223> /mod_res= "Aib (2-Aminoisobutyric acid)" <400> 14 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Ser 20 25 30 Ser Pro Ala Ala Lys 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1 analogue <220> <221> Mod_Res <222> (2)..(2) <223> /mod_res= "Aib (2-Aminoisobutyric acid)" <400> 15 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Ser 20 25 30 Ser Ala Glu Gly Lys 35 <210> 16 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial 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Claims (15)

  1. GLP-1 펩티드의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르로서, 이때 GLP-1 펩티드는 다음 식 I의 것이며:
    Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xapa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43,
    상기 식에서,
    Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 호모히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고;
    Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며;
    Xaa12는 Phe 또는 Leu이고;
    Xaa16은 Val 또는 Leu이며;
    Xaa18은 Ser, Val, Lys, Arg 또는 Leu이고;
    Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며;
    Xaa20는 Leu 또는 Met이고;
    Xaa22는 Gly 또는 Glu이며;
    Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고;
    Xaa25는 Ala 또는 Val이며;
    Xaa26는 Arg 또는 Lys이고;
    Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며;
    Xaa30는 Ala, Glu 또는 Arg이고;
    Xaa31은 Trp 또는 His이며;
    Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고;
    Xaa34는 Arg, Lys, His, Asn 또는 Gln이며;
    Xaa35는 Gly 또는 Ala이고;
    Xaa36는 Arg 또는 Gly이며;
    Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고;
    Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
    Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
    Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
    Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
    Xaa42는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며;
    Xaa43은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고;
    GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)의 위치 27, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43에 해당하는 위치에서 Lys 잔기를 포함하며;
    유도체는 다음의 Chem. 1 및 Chem. 1a:
    Chem. 1: HOOC-(CH2)18-CO-*, 및
    Chem. 1a: HOOC-(CH2)20-CO-*로부터 선택된 제 1 및 제 2 연장 부분;
    식 Chem. 2의 분지된 링커:
    Chem. 2:
    Figure pct00065
    ,
    상기 식에서 R1은 -(CH2)q-NH-*이며, 이때 q는 0 내지 5의 범위의 정수이고,
    R2는 -(CH2)w-NH-*이며, 이때 w는 0 내지 5의 범위의 정수이고,
    단 w가 0일때 q는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하며 q가 0일 때 w는 1 내지 5의 범위의 정수여야 하고; 및
    각각 다음 식 Chem. 3의 엘레먼트_1:
    Chem. 3:
    Figure pct00066
    ,
    (상기 식에서 k는 1 내지 15의 범위의 정수이고, n은 1 내지 5의 범위의 정수임)을 포함하는 제 1 및 제 2 추가 링커를 포함하며;
    이때 제 1 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 1 *-NH 단부에 제 1 추가 링커를 통해 부착되고,
    제 2 연장 부분은 그것의 *-CO 단부에서 분지된 링커의 제 2 *-NH 단부에 제 2 추가 링커를 통해 부착되며;
    분지된 링커는 그것의 *-CO 단부에서 GLP-1 펩티드의 Lys 잔기의 엡실론 아미노기에 부착되는, GLP-1 펩티드의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드, 또는 에스테르.
  2. 제 1항에 있어서, q는 4이고 w는 0인 것을 특징으로 하는 유도체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 4의 엘레먼트_2를 포함하는 것을 특징으로 하는 유도체:
    Chem. 4:
    Figure pct00067
    .
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa8이 Aib인 것을 특징으로 하는 유도체.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) Xaa42가 없으면, Xaa43 또한 없고;
    ii) Xaa41이 없으면, Xaa42 및 Xaa43 또한 없으며;
    iii) Xaa40가 없으면, Xaa41, Xaa42 및 Xaa43 또한 없고;
    iv) Xaa39가 없으면, Xaa40, Xaa41, Xaa42 및 Xaa43 또한 없으며; 및/또는
    v) Xaa38이 없으면, Xaa39, Xaa40, Xaa41, Xaa42 및 Xaa43 또한 없는 것을 특징으로 하는 유도체.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, Xaa7은 L-히스티딘, (S)-2-하이드록시-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로피온산, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, Nα-아세틸-히스티딘, Nα-포르밀-히스티딘 또는 α-메틸-히스티딘이고; Xaa8은 Ala, Gly, Ser, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산 또는 (1-아미노사이클로부틸) 카르복실산이며; Xaa12는 Phe이고; Xaa16은 Val 또는 Leu이며; Xaa18은 Ser, Lys 또는 Arg이고; Xaa19은 Tyr 또는 Gln이며; Xaa20는 Leu 또는 Met이고; Xaa22는 Gly 또는 Glu이며; Xaa23는 Gln, Glu 또는 Arg이고; Xaa25는 Ala 또는 Val이며; Xaa26는 Arg 또는 Lys이고; Xaa27은 Glu, Lys 또는 Leu이며; Xaa30는 Ala 또는 Glu이고; Xaa31은 Trp 또는 His이며; Xaa33는 Val, Lys 또는 Arg이고; Xaa34는 Arg, Lys 또는 Asn이며; Xaa35는 Gly이고; Xaa36는 Arg 또는 Gly이며; Xaa37은 Gly, Pro 또는 Lys이고; Xaa38은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa39은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa40는 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa41은 Ser, Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없고; Xaa42는 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys이거나 없으며; Xaa43은 Lys이거나 없는 것을 특징으로 하는 유도체.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, GLP-1 펩티드는 GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)과 비교할 때 최대 12개의 아미노산 변형을 가지는 것을 특징으로 하는 유도체.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 5의 엘레먼트_3을 포함하는 것을 특징으로 하는 유도체:
    Chem. 5:
    Figure pct00068
    .
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 추가 링커 및 제 2 추가 링커는 각각 다음 식 Chem. 6의 엘레먼트_4를 포함하는 것을 특징으로 하는 유도체:
    Chem. 6:
    Figure pct00069
    .
  10. 다음으로부터 선택되는 GLP-1 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르: Chem. 21, Chem. 22, Chem. 23, Chem. 24, Chem. 25, Chem. 26, Chem. 27, Chem. 28, Chem. 29, Chem. 30, Chem. 31, Chem. 32, Chem. 33, Chem. 34, Chem. 35, Chem. 36, Chem. 37, Chem. 38, Chem. 39, Chem. 40, Chem. 41, Chem. 42, Chem. 43, Chem. 44, Chem. 45, Chem. 46, Chem. 47, Chem. 48, Chem. 49, Chem. 50, Chem. 51, Chem. 52, Chem. 53 및 Chem. 54.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따르는 유도체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  12. 의약으로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따르는 유도체.
  13. 다음의 용도에 사용하기 위한 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따르는 유도체:
    (i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
    (ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
    (iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
    (iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
    (v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
    (vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
    (vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
    (viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
    (ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
    (x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
    (xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
    (xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
    (xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
    (xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
  14. 다음을 위한 의약의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따르는 유도체의 용도:
    (i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
    (ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
    (iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
    (iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
    (v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
    (vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
    (vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
    (viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
    (ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
    (x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
    (xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
    (xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
    (xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
    (xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료.
  15. (i) 모든 형태의 당뇨병, 예컨대 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY (연소자의 성인발증형 당뇨병), 임신성 당뇨병의 방지 및/또는 치료, 및/또는 HbA1C의 감소;
    (ii) 당뇨성 질병 진전, 예컨대 2형 당뇨병의 진전의 지연 또는 방지, 손상된 글루코오스 내성 (IGT)의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연, 인슐린 저항의 지연 또는 방지 및/또는 비-인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진전의 지연;
    (iii) β-세포 기능의 개선, 예컨대 β-세포 아폽토시스의 감소, β-세포 기능 및/또는 β-세포 질량의 증가, 및/또는 β-세포에 대한 글루코오스 민감성 복원;
    (iv) 인지 장애 및/또는 퇴행성 신경장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및/또는 다발성 경색의 방지 및/또는 치료;
    (v) 예컨대 음식물 섭취의 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유도에 의한 섭식 장애, 예컨대 비만의 방지 및/또는 치료; 항정신병 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 섭식 장애, 신경성 식욕 항진증 및/또는 비만의 치료 또는 방지; 위 운동의 감소; 위 공복의 지연; 신체 운동의 증가; 및/또는 비만과의 공존이환, 예컨대 골관절염 및/또는 요실금의 방지 및/또는 치료;
    (vi) 당뇨병 합병증, 예컨대 맥관장애; 말초 신경병증을 포함한 신경병증; 신장병; 및/또는 망막증의 방지 및/또는 치료;
    (vii) 지질 변수들의 개선, 예컨대 이상지질혈증, 총 혈청 지질의 감소의 방지 및 치료; HDL의 증가; 작고 조밀한 LDL의 저하; VLDL의 저하; 트라이글리세리드의 저하; 콜레스테롤의 저하; 인간의 리포단백질 a (Lp(a))의 혈장 수준의 저하; 시험관 내 및/또는 생체에서 아포리포단백질 a (apo(a))의 생성의 억제;
    (viii) 심혈관 질병, 예컨대 증후군 X, 아테롬성 경화증, 심근경색, 관상 심장 질환, 재관류 상해, 뇌졸중, 뇌허혈증, 초기 심장 또는 초기 심혈관 질병, 좌심실 비대증, 관상 동맥 질병, 고혈압, 본태성 고혈압, 급성 고혈압 위기, 심근증, 심부전, 운동 불내성, 급성 및/또는 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 실신, 협심증, 심장 우회 및/또는 스텐트 재폐색, 간헐성 파행 (동맥경화성 동맥폐쇄증), 이완기 심부전 및/또는 수축기 심부전; 및/또는 혈압의 감소, 예컨대 수축기 혈압의 감소의 방지 및/또는 치료;
    (ix) 위장 질병, 예컨대 염증성 장 질병, 단기 장 증후군 또는 크론병 또는 대장염; 소화불량 및/또는 위궤양; 및/또는 염증, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염 및/또는 전신성 홍반성 낭창의 방지 및/또는 치료;
    (x) 위독한 질병의 방지 및/또는 치료, 예컨대 위독하게 아픈 환자, 위독한 질병 다중-신장병 (CIPNP) 환자 및/또는 잠재적인 CIPNP 환자의 치료; 위독한 질병 또는 CIPNP의 발달의 방지; 환자의 전신성 염증성 반응 증후군 (SIRS)의 방지, 치료 및/또는 치유; 입원 중에 환자가 균혈증, 패혈증 및/또는 패혈성 쇼크로 고생할 가능성의 방지 또는 감소; 및/또는 급성 질병에 걸린 집중 치료실 환자들의 혈당, 인슐린 균형 및 임의로 대사의 안정화;
    (xi) 다낭성 난소 증후군 (PCOS)의 방지 및/또는 치료;
    (xii) 뇌질병, 예컨대 뇌허혈, 뇌출혈 및/또는 뇌 외상 상해의 방지 및/또는 치료;
    (xiii) 수면 무호흡증의 방지 및/또는 치료; 및/또는
    (xiv) 남용, 예컨대 알코올 남용 및/또는 약물 남용의 방지 및/또는 치료를 위한 방법으로서, 이때 약학적으로 활성인 양의 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따르는 유도체가 투여되는 방법.
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