JP6126097B2 - Glp−1誘導体 - Google Patents
Glp−1誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6126097B2 JP6126097B2 JP2014528963A JP2014528963A JP6126097B2 JP 6126097 B2 JP6126097 B2 JP 6126097B2 JP 2014528963 A JP2014528963 A JP 2014528963A JP 2014528963 A JP2014528963 A JP 2014528963A JP 6126097 B2 JP6126097 B2 JP 6126097B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- hydroxypropanoyl
- acetyl
- glp
- carboxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims description 150
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 844
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 248
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 206
- -1 imidazopropionyl Chemical compound 0.000 claims description 158
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 124
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 124
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 117
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 115
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 69
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 62
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 38
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 29
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 18
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 13
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 13
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 12
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 12
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000003915 cell function Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- WLNMZODBWIWRGN-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-amino-2-formyl-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C(=O)[C@](N)(CC1=CNC=N1)C(=O)O WLNMZODBWIWRGN-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- OQQDUMSNEFAJOO-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 OQQDUMSNEFAJOO-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- HSFOBLRKJTWQRO-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-2-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(N)CC1=CN=CN1 HSFOBLRKJTWQRO-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CC=N1 CNMAQBJBWQQZFZ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-4-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=NC=C1 SAAQPSNNIOGFSQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CNC=N1 KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N 0.000 claims description 3
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 claims description 3
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 description 115
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 113
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 102
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 78
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 33
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 32
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 31
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 31
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 31
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 25
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 25
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 25
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 22
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 20
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 20
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 17
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 17
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 12
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 0 CC(COC)C(*C(**=C)C(C(CC(N=C)=C)=N)=O)=O Chemical compound CC(COC)C(*C(**=C)C(C(CC(N=C)=C)=N)=O)=O 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 10
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 9
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 5
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 4
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 4
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 4
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 4
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C)(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 3
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N firefly oxyluciferin Natural products Oc1csc(n1)-c1nc2ccc(O)cc2s1 LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N oxidized Photinus luciferin Chemical compound S1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=NC(=O)CS1 JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 3
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTJJDVCSOPGGST-UHFFFAOYSA-N 10-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]decanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCCC(O)=O)C=C1 ZTJJDVCSOPGGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108091005942 ECFP Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000028435 Neuropeptide Y4 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010002245 Neuropeptide Y4 receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000004883 computer application Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N ethyl (2e)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- SHCRSWJVWSAMKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 10-bromodecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCBr SHCRSWJVWSAMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYOOHSQOIDDOO-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 OJYOOHSQOIDDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNMGREKTJAQGNV-UHFFFAOYSA-N 14-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-14-oxotetradecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O MNMGREKTJAQGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDUQJXKBWRNMKI-UHFFFAOYSA-N 18-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-18-oxooctadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WDUQJXKBWRNMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHOMLKAJPPULBW-UHFFFAOYSA-N 19-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-19-oxononadecanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LHOMLKAJPPULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLLODNOQBVIMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)acetic acid Chemical compound COCCOCC(O)=O CLLLODNOQBVIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical compound NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDNQUWMBLVQNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].[Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KFDNQUWMBLVQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 1
- WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-methylthioethanol Chemical compound CSCCO WBBPRCNXBQTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTSLPBQVXUAHR-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1 NCTSLPBQVXUAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- PIOKGAUSPFWRMD-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1N PIOKGAUSPFWRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 4-[(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1CNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MLMIBGARTUSGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQXRZXYWVQWAY-UHFFFAOYSA-N 8-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)octanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QZQXRZXYWVQWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPCBCFBGNURMI-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]octanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCC(O)=O)C=C1 KPPCBCFBGNURMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXSFVIUUILFGW-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenoxy]nonanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(OCCCCCCCCC(O)=O)C=C1 OMXSFVIUUILFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001514645 Agonis Species 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000003276 AlphaScreen cAMP assay kit Methods 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122816 Amylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAUKGDCNHESOZ-UHFFFAOYSA-N CC(CO)C(NC(CO)C(NCC(NC(CO)C(NC(CO)C(NCC(C)=O)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC(CO)C(NC(CO)C(NCC(NC(CO)C(NC(CO)C(NCC(C)=O)=O)=O)=O)=O)=O JPAUKGDCNHESOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOFVPOWJVUMZFI-POHAHGRESA-N CC/C(/C(NCC(C)C=C)=O)=C/C Chemical compound CC/C(/C(NCC(C)C=C)=O)=C/C JOFVPOWJVUMZFI-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-UHFFFAOYSA-N CNC(CCC(N)=O)C(O)=O Chemical compound CNC(CCC(N)=O)C(O)=O KSZFSNZOGAXEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010058179 Hypertensive emergency Diseases 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDKFSIQVCGFHD-OTKIHZFJSA-N NC(CNC(C(CO)NC([C@H](CO)NC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCOc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)=O)=O)=O)=O Chemical compound NC(CNC(C(CO)NC([C@H](CO)NC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCOc(cc1)ccc1C(O)=O)=O)=O)=O)=O)=O SHDKFSIQVCGFHD-OTKIHZFJSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZBPLOPBKIUTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-bromononanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCBr KXZBPLOPBKIUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 description 1
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001701 trimethoxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940098946 vaginal ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
「配列リスト」という表題の配列リストは、3.77KBであり、2012年8月16日に作成され、参照により本明細書中に組み込まれている。
Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly (配列番号2); Glu-Ser-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala (配列番号6); Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly (配列番号7); Glu-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser (配列番号8); Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys (配列番号9); Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys (配列番号10); Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys (配列番号11); Glu-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser-Lys (配列番号12); および Glu-Ser-Gly-Ser-Lys (配列番号13)。
「GLP-1ペプチド」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒトグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1(7-37))(この配列は、配列番号3として配列リストに含まれる)またはその類似体であるGLP-1類似体を意味する。
# 1: Sequence_1
# 2: Sequence_2
# マトリックス:EBLOSUM62
# ギャップ_ペナルティ:10.0
# 伸長_ペナルティ:0.5
# 長さ:32
# 同一性:29/32(90.6%)
# 類似性:30/32(93.8%)
# ギャップ:1/32(3.1%)
# スコア:150.0
#=======================================
配列_1 1 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG- 31
| ||| |||| || |||| || ||| ||||| || | : | | .
配列_2 1 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRKE 32
「誘導体」という用語は、GLP-1ペプチドまたは類似体との関連で本明細書において使用する場合、化学修飾されたGLP-1ペプチドまたは類似体を意味し、ここで、1個または複数の置換基は、ペプチドに共有結合で付着している。置換基はまた、側鎖と称してもよい。
Chem.15:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.16:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、10〜16の範囲の整数であり、yは、8〜12の範囲の整数である)。
本発明のペプチドおよび誘導体は、薬学的に許容される塩、アミド、またはエステルの形態でよい。
第1の態様において、本発明の誘導体は、非常に良好な効力を有する。また、または代わりに、第2の態様において、本発明の誘導体は、低濃度のアルブミンでGLP-1受容体に非常に良好に結合する。好ましくは、本発明の誘導体は、受容体を活性化するキャパシティーと合わせた、GLP-1受容体に強力に結合するこれらの能力によって反映されるように、完全GLP-1受容体アゴニストである。また、または代わりに、第3の態様において、本発明の誘導体は、延長性の薬物動態プロファイルを有する。また、または代わりに、第4の態様において、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。また、または代わりに、第5の態様において、本発明の誘導体は、高い水溶解性および/または溶解速度を有する。
第1の態様によると、本発明の誘導体は、生物活性があり、または強力である。実際は、本発明の誘導体は、驚いたことに良好な効力を有する。これは、今までにそのクラスで最高と考えられるそれぞれの比較化合物と比較したとき、特にそうである。比較化合物は、実験のパート、「比較化合物」という見出しがあるセクションにおいて考察する。
第2の態様によると、本発明の誘導体は、低濃度のアルブミンでGLP-1受容体に非常に良好に結合する。これは、実施例34に記載されているように決定し得る。
受容体アゴニストは、受容体に結合し、かつ天然リガンドに特有である反応を誘発する構造的類似体として定義し得る。完全アゴニストは、天然リガンドと同じ規模の反応を誘発するものと定義し得る(例えば、「Principles of Biochemistry」、AL Lehninger、DL Nelson、MM Cox、第2版、Worth Publishers、1993年、763頁を参照されたい)。
第3の態様によると、本発明の誘導体は、延長性である。特定の実施形態において、延長は、WO2011/080103の実施例54に記載されているように、ミニブタにおいてi.v.投与後のインビボでの末端半減期(T1/2)として決定し得る。
第4の態様によると、本発明の誘導体は、高い経口バイオアベイラビリティーを有する。
いくつかのペプチド薬剤について、経口経路による高濃度の送達は達成するのが困難である。これは、少なくとも部分的に難溶解性が原因であり得る。第5の態様において、本発明の誘導体は、高い水溶解性および/または溶解速度を有する。これは、薬学的に有効な経口生成物を得るために重要ないくつかの特性の1つである。特定の実施形態において、本発明の誘導体は、最も近い従来技術と比較して、より高い水溶解性を有する。また、または代わりに、本発明の誘導体は、水性緩衝液中でより速く溶解する。ペプチドの絶対溶解度は、当技術分野において公知の異なる方法を使用して測定することができる。例えば、J.Pharm.Sci.、2008年、4155〜66頁を参照されたい。ペプチドの溶解および/または溶解性をミリグラムスケールで測定するために、例えば、Pion Instruments(www.pion-inc.com)からの機器、例えば、ファイバーUV分光法によってリアルタイムで濃度を測定するための多用途の機器であるμDISS Profiler(商標)を使用することができる。
ペプチド様GLP-1(7-37)およびGLP-1類似体の生成は、当技術分野で周知である。
本発明の誘導体、またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物は、当技術分野において公知のように調製し得る。
ゴニスト、オキシントモジュリンおよび類似体、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン形成細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、胃抑制ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト(GIP類似体)、ガストリンおよびガストリン類似体である。
本発明はまたは、医薬として使用するための本発明の誘導体に関する。
(i)全ての形態の糖尿病、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年者の成人発症型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防および/または治療、ならびに/あるいはHbA1Cの低下;
(ii)糖尿病性疾患の進行(2型糖尿病の進行など)の遅延または予防、耐糖能異常(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、および/またはインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β細胞機能の改善、例えば、β細胞のアポトーシスの減少、β細胞機能および/またはβ細胞塊の増加、ならびに/あるいはβ細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害の予防および/または治療;
(v)例えば、食物摂取量を減少させ、体重を低下させ、食欲を抑制し、満腹を誘発し;過食障害、神経性過食症、および/または抗精神病剤もしくはステロイドの投与によって誘発される肥満症を治療または予防し;胃運動性を低下させ;かつ/あるいは胃内容物排出を遅延させることによる、摂食障害、例えば、肥満症の予防および/または治療;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、末梢性ニューロパシーを含めたニューロパシー;ネフロパシー;あるいは網膜症の予防および/または治療;
(vii)脂質パラメーターの改善、例えば、異脂肪血症の予防および/または治療、総血清脂質の低下;HDLの低下;小さく密なLDLの低下;VLDLの低下:トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;HDLの増加;ヒトにおけるリポタンパク質(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロおよび/またはインビボでのアポリポタンパク質(apo(a))の生成の阻害;
(iix)心血管疾患、例えば、症候群X;アテローム性動脈硬化症;心筋梗塞;冠動脈心疾患;脳卒中、脳虚血;早期心臓疾患もしくは早期心血管疾患、例えば、左室肥大;冠動脈疾患;本態性高血圧症;急性高血圧性緊急症;心筋症;心臓不全;運動耐性;慢性心不全;不整脈;心律動異常;失神;アテローム性動脈硬化症;軽度の慢性心不全;狭心症;心臓バイパス再閉塞;間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症);拡張機能障害;および/または収縮機能障害の予防および/または治療;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸症候群;小腸症候群、もしくはクローン病;消化不良;および/または胃潰瘍の予防および/または治療;
(x)重篤疾患の予防および/または治療、例えば、危篤状態の患者、重篤疾患ポリネフロパシー(CIPNP)患者、および/または潜在的CIPNP患者の治療;重篤疾患またはCIPNPの発生の予防;患者における全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、治療および/または治癒;ならびに/あるいは入院の間に菌血症、敗血症、および/または敗血症性ショックを患う患者の可能性の予防または減少のため;ならびに/あるいは
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防および/または治療。
1.GLP-1ペプチドの誘導体であって、
ペプチドは、2つのLys残基、すなわち、第1および第2のLys残基、ならびにGLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して最大で8個のアミノ酸の変化を有し、
誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のLys残基のεアミノ基に付着している2つの延長部分を有し、
延長部分は、Chem.15、およびChem.16:
Chem.15:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.16:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、10〜16の範囲の整数であり、yは、8〜12の範囲の整数である)から選択され、
リンカーは、第1のリンカー要素、Chem.1:
2.リンカーが、2回のChem.1を含む、実施形態1の誘導体。
3.リンカーが、4回のChem.1を含む、実施形態1の誘導体。
4.リンカーが、6回のChem.1を含む、実施形態1の誘導体。
5.リンカーが、8回のChem.1を含む、実施形態1の誘導体。
6.リンカーが、12回のChem.1を含む、実施形態1の誘導体。
7.リンカーが、第2のリンカー要素、Chem.2:
8.リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.3:
9.リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.4:
10.リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.10:
11.リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.11:
12.リンカーが、下記の通りの第1および第2のリンカー要素の組合せ、Chem.8:
13.リンカーが、第3のリンカー要素、Chem.7:
14.リンカーが、下記の通りの第1および第3のリンカー要素の組合せ、Chem.9:
15.リンカーが、第4のリンカー要素、Chem.5:
16.Chem.5が、その*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合している、実施形態15の誘導体。
17.リンカーが、Chem.6:
18.リンカーが、第5のリンカー要素、Chem.12:
Chem.12:
*-NH-(CH2)4-CH(NH2)-CO-*
をさらに含む、実施形態1〜12、または15〜17のいずれかの誘導体。
19.Chem.12が、そのCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態18の誘導体。
20.1回のChem.5および2回のChem.9を含む、実施形態1〜3、または13〜16のいずれかの誘導体。
21.1回のChem.5および4回のChem.3を含む、実施形態1〜5、7〜10、または15〜16のいずれかの誘導体。
22.1回のChem.5および6回のChem.1を含む、実施形態1〜4または15〜16のいずれかの誘導体。
23.1回のChem.5、2回のChem.3、および1回のChem.12を含む、実施形態1〜3、7〜9、15〜16または18〜19のいずれかの誘導体。
24.1回のChem.5、4回のChem.3、および1回のChem.12を含む、実施形態1〜5、7〜10、15〜16または18〜19のいずれかの誘導体。
25.1回のChem.5、6回のChem.3、および1回のChem.12を含む、実施形態1〜11、15〜16または18〜19のいずれかの誘導体。
26.1回のChem.5、6回のChem.1、および1回のChem.12を含む、実施形態1〜4、15〜16または18〜19のいずれかの誘導体。
27.1回のChem.5、1回のChem.8、および1回のChem.12を含む、実施形態1〜2、7、12、15〜16または18〜19のいずれかの誘導体。
28.リンカーが、その*-NH末端においてアミド結合を介して延長部分のカルボニル基に結合しており、かつそのCO-*末端においてアミド結合を介してGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合しているChem.6からなる、実施形態1〜3、7〜9、または15〜17のいずれかの誘導体。
29.リンカーが、「Chem.5-Chem.9-Chem.9」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.9、およびChem.9が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、13〜16、または20のいずれかの誘導体。
30.リンカーが、「Chem.5-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.3」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.3、Chem.3、Chem.3、およびChem.3が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜5、7〜10、15〜16、または21のいずれかの誘導体。
31.リンカーが、「Chem.5-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.1」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.1、Chem.1、Chem.1、Chem.1、Chem.1、Chem.1、およびChem.1が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜4、または15〜16、または22のいずれかの誘導体。
32.リンカーが、「Chem.5-Chem.3-Chem.3-Chem.12」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.3、Chem.3、およびChem.12が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜3、7〜9、15〜16、18〜19、または23のいずれかの誘導体。
33.リンカーが、「Chem.5-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.12」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.3、Chem.3、Chem.3、Chem.3、およびChem.12が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜5、7〜10、15〜16、18〜19、または24のいずれかの誘導体。
34.リンカーが、「Chem.5-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.3-Chem.12」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.3、Chem.3、Chem.3、Chem.3、Chem.3、Chem.3、およびChem.12が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜11、15〜16、18〜19、または25のいずれかの誘導体。
35.リンカーが、「Chem.5-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.1-Chem.12」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.1、Chem.1、Chem.1、Chem.1、Chem.1、Chem.1、およびChem.12が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜4、15〜16、18〜19、または26のいずれかの誘導体。
36.リンカーが、「Chem.5-Chem.8-Chem.12」からなり、示した配列(すなわち、*-NH末端を左に、およびCO-*末端を右に伴う)において、リンカー要素Chem.5、Chem.8、およびChem.12が、アミド結合を介して相互結合しており、リンカーはさらに、アミド結合を介して*-NH末端において延長部分のカルボニル基に結合しており、かつCO-*末端においてGLP-1ペプチドの第1または第2のLys残基のεアミノ基に結合している、実施形態1〜2、7、12、15〜16、18〜19、または27のいずれかの誘導体。
37.Chem.1が、Serである、実施形態1〜36のいずれかの誘導体。
38.Chem.2が、Glyである、実施形態1〜37のいずれかの誘導体。
39.Chem.3が、Ser-Ser-Glyである、実施形態1〜38のいずれかの誘導体。
40.Chem.4が、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号1)である、実施形態1〜39のいずれかの誘導体。
41.Chem.5が、gGluである、実施形態1〜40のいずれかの誘導体。
42.Chem.6が、gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号2)である、実施形態1〜41のいずれかの誘導体。
43.Chem.7が、Alaである、実施形態1〜42のいずれかの誘導体。
44.Chem.8が、Ser-Gly-Serである、実施形態1〜43のいずれかの誘導体。
45.Chem.9が、Ser-Ser-Alaである、実施形態1〜44のいずれかの誘導体。
46.Chem.10が、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号4)である、実施形態1〜45のいずれかの誘導体。
47.Chem.11が、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号5)である、実施形態1〜46のいずれかの誘導体。
48.Chem.12が、eps-Lysである、実施形態1〜47のいずれかの誘導体。
49.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号2)である、実施形態1〜3、7〜9、15〜17、または28のいずれかの誘導体。
50.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala(配列番号6)である、実施形態1〜3、13〜16、20、または29のいずれかの誘導体。
51.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号7)である、実施形態1〜5、7〜10、15〜16、21、または30のいずれかの誘導体。
52.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser(配列番号8)である、実施形態1〜4、または15〜16、22、または31のいずれかの誘導体。
53.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-eps-Lys(配列番号9)である、実施形態1〜3、7〜9、15〜16、18〜19、23、または32のいずれかの誘導体。
54.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-eps-Lys(配列番号10)である、実施形態1〜5、7〜10、15〜16、18〜19、24、または33のいずれかの誘導体。
55.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-eps-Lys(配列番号11)である、実施形態1〜11、15〜16、18〜19、25、または34のいずれかの誘導体。
56.リンカーが、gGlu-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser-Ser-eps-Lys(配列番号12)である、実施形態1〜4、15〜16、18〜19、26、または35のいずれかの誘導体。
57.リンカーが、gGlu-Ser-Gly-Ser-eps-Lys(配列番号13)である、実施形態1〜2、7、12、15〜16、18〜19、27、または36のいずれかの誘導体。
58.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)またはその類似体である、実施形態1〜57のいずれかの誘導体。
59.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58の誘導体。
60.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜59のいずれかの誘導体。
61.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜60のいずれかの誘導体。
62.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜61のいずれかの誘導体。
63.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜62のいずれかの誘導体。
64.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜63のいずれかの誘導体。
65.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜64のいずれかの誘導体。
66.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜65のいずれかの誘導体。
67.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜66のいずれかの誘導体。
68.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最小で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜67のいずれかの誘導体。
69.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最小で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜68のいずれかの誘導体。
70.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最小で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜69のいずれかの誘導体。
71.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最小で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜70のいずれかの誘導体。
72.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最小で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態58〜71のいずれかの誘導体。
73.アミノ酸の変化が、独立に、置換、欠失、および付加から選択される、実施形態1〜72のいずれかの誘導体。
74.アミノ酸の変化が、独立に、置換および付加から選択される、実施形態1〜73のいずれかの誘導体。
75.アミノ酸の変化が、置換である、実施形態1〜74のいずれかの誘導体。
76.GLP-1ペプチドが、式IのGLP-1ペプチドを含み、
式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
であり、式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa16は、ValまたはLeuであり、
Xaa18は、SerまたはLysであり、
Xaa19は、TyrまたはGlnであり、
Xaa20は、LeuまたはMetであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、
Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、
Xaa25は、AlaまたはValであり、
Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、
Xaa27は、Glu、Leu、またはLysであり、
Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、
Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、
Xaa33は、ValまたはLysであり、
Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、His、Arg、または存在せず、
Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、
Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、実施形態1〜75のいずれかの誘導体。
77.GLP-1ペプチドが、式IのGLP-1ペプチドである、実施形態1〜76のいずれかの誘導体。
78.式Iのペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)の類似体である、実施形態76〜77のいずれかの誘導体。
79.Xaa37が存在しない場合、Xaa38もまた存在しない、実施形態76〜78のいずれかの誘導体。
80.Xaa36が存在しない場合、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態76〜79のいずれかの誘導体。
81.Xaa35が存在しない場合、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態76〜80のいずれかの誘導体。
82.Xaa34が存在しない場合、Xaa35、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態76〜81のいずれかの誘導体。
83.Xaa7が、L-ヒスチジンまたはイミダゾプロピオニルであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa16が、Valであり、Xaa18が、SerまたはLysであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、GlyまたはGluであり、Xaa23が、Glnであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、LysまたはArgであり、Xaa27が、Gluであり、Xaa30が、Alaであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gln、His、またはArgであり、Xaa35が、Glyであり、Xaa36が、Argであり、Xaa37が、GlyまたはLysであり、Xaa38が、Gly、Lys、または存在しない、実施形態76〜82のいずれかの誘導体。
84.GLP-1ペプチドが、His7を含む、実施形態1〜83のいずれかの誘導体。
85.GLP-1ペプチドが、Imp7を含む、実施形態1〜83のいずれかの誘導体。
86.GLP-1ペプチドが、Ala8を含む、実施形態1〜85のいずれかの誘導体。
87.GLP-1ペプチドが、Aib8を含む、実施形態1〜85のいずれかの誘導体。
88.GLP-1ペプチドが、Val16を含む、実施形態1〜87のいずれかの誘導体。
89.GLP-1ペプチドが、Ser18を含む、実施形態1〜88のいずれかの誘導体。
90.GLP-1ペプチドが、Lys18を含む、実施形態1〜88のいずれかの誘導体。
91.GLP-1ペプチドが、Tyr19を含む、実施形態1〜90のいずれかの誘導体。
92.GLP-1ペプチドが、Leu20を含む、実施形態1〜91のいずれかの誘導体。
93.GLP-1ペプチドが、Gly22を含む、実施形態1〜92のいずれかの誘導体。
94.GLP-1ペプチドが、Glu22を含む、実施形態1〜92のいずれかの誘導体。
95.GLP-1ペプチドが、Gln23を含む、実施形態1〜94のいずれかの誘導体。
96.GLP-1ペプチドが、Ala25を含む、実施形態1〜95のいずれかの誘導体。
97.GLP-1ペプチドが、Val25を含む、実施形態1〜95のいずれかの誘導体。
98.GLP-1ペプチドが、Lys26を含む、実施形態1〜97のいずれかの誘導体。
99.GLP-1ペプチドが、Arg26を含む、実施形態1〜97のいずれかの誘導体。
100.GLP-1ペプチドが、Glu27を含む、実施形態1〜99のいずれかの誘導体。
101.GLP-1ペプチドが、Ala30を含む、実施形態1〜100のいずれかの誘導体。
102.GLP-1ペプチドが、His31を含む、実施形態1〜101のいずれかの誘導体。
103.GLP-1ペプチドが、Trp31を含む、実施形態1〜101のいずれかの誘導体。
104.GLP-1ペプチドが、Lys31を含む、実施形態1〜101のいずれかの誘導体。
105.GLP-1ペプチドが、Val33を含む、実施形態1〜104のいずれかの誘導体。
106.GLP-1ペプチドが、Gln34を含む、実施形態1〜105のいずれかの誘導体。
107.GLP-1ペプチドが、Arg34を含む、実施形態1〜105のいずれかの誘導体。
108.GLP-1ペプチドが、His34を含む、実施形態1〜105のいずれかの誘導体。
109.GLP-1ペプチドが、Lys34を含む、実施形態1〜105のいずれかの誘導体。
110.GLP-1ペプチドが、Gly35を含む、実施形態1〜109のいずれかの誘導体。
111.GLP-1ペプチドが、Arg36を含む、実施形態1〜110のいずれかの誘導体。
112.GLP-1ペプチドが、Gly37を含む、実施形態1〜111のいずれかの誘導体。
113.GLP-1ペプチドが、Lys37を含む、実施形態1〜111のいずれかの誘導体。
114.GLP-1ペプチドが、Lys38を含む、実施形態1〜113のいずれかの誘導体。
115.GLP-1ペプチドにおいて、Xaa38が存在しない、実施形態1〜113のいずれかの誘導体。
116.GLP-1ペプチドが、Glu38を含む、実施形態1〜113のいずれかの誘導体。
117.GLP-1ペプチドが、2つのみのLys残基を有する、実施形態1〜116のいずれかの誘導体。
118.2つのLys残基が、Lys26およびLys37である、実施形態1〜117のいずれかの誘導体。
119.2つのLys残基が、Lys18およびLys26である、実施形態1〜117のいずれかの誘導体。
120.2つのLys残基が、Lys18およびLys31である、実施形態1〜117のいずれかの誘導体。
121.2つのLys残基が、Lys26およびLys38である、実施形態1〜117のいずれかの誘導体。
122.GLP-1ペプチドが、Gln34、His34、またはArg34を含む、実施形態117〜121のいずれかの誘導体。
123.GLP-1ペプチドが、Arg26を含む、実施形態120または122のいずれかの誘導体。
124.GLP-1ペプチドが、Arg26およびArg34を含む、実施形態123の誘導体。
125.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(i) 8Aib、34R、37K; (ii) 8Aib、31H、34Q、37K; (iii) 31H、34Q、37K; (iv) 34R、37K、38E; (v) 18K、22E、34Q; (vi) 8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R; (vii) 8Aib、18K、22E、34Q; (iix) 8Aib、18K、34Q; (ix) 8Aib、34Q、37K; (x) 8Aib、34H、37K; (xi) 8Aib、31H、34Q、38K; (xii) 7Imp、8Aib、34R、37K;または(xiiv) 7Imp、8Aib、18K、34Qを含む、実施形態1〜124のいずれかの誘導体。
126.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(i) 8Aib、34R、37K; (ii) 8Aib、31H、34Q、37K; (iii) 31H、34Q、37K; (iv) 34R、37K、38E; (v) 18K、22E、34Q; (vi) 8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R; (vii) 8Aib、18K、22E、34Q; (ix) 8Aib、34Q、37K; (x) 8Aib、34H、37K; (xi) 8Aib、31H、34Q、38K; (xii) 7Imp、8Aib、34R、37K;または(xiiv) 7Imp、8Aib、18K、34Qを含む、実施形態1〜125のいずれかの誘導体。
127.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(i) 8Aib、34R、37K; (ii) 8Aib、31H、34Q、37K; (iii) 31H、34Q、37K; (iv) 34R、37K、38E; (v) 18K、22E、34Q; (vi) 8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R; (vii) 8Aib、18K、22E、34Q; (iix) 8Aib、18K、34Q; (ix) 8Aib、34Q、37K; (x) 8Aib、34H、37K; (xi) 8Aib、31H、34Q、38K; (xii) 7Imp、8Aib、34R、37K;または(xiiv) 7Imp、8Aib、18K、34Qを有する、実施形態1〜126のいずれかの誘導体。
128.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(i) 8Aib、34R、37K; (ii) 8Aib、31H、34Q、37K; (iii) 31H、34Q、37K; (iv) 34R、37K、38E; (v) 18K、22E、34Q; (vi) 8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R; (vii) 8Aib、18K、22E、34Q; (ix) 8Aib、34Q、37K; (x) 8Aib、34H、37K; (xi) 8Aib、31H、34Q、38K; (xii) 7Imp、8Aib、34R、37K;または(xiiv) 7Imp、8Aib、18K、34Qを有する、実施形態1〜127のいずれかの誘導体。
129.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(iix)8Aib、18K、34Qを有さない、実施形態1〜128のいずれかの誘導体。
130.GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較したアミノ酸の変化の数が、筆記および目視によって同定される、実施形態1〜129のいずれかの誘導体。
131.アミノ酸の変化の処理および位置が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較するものであり、筆記および目視によって同定される、実施形態1〜130のいずれかの誘導体。
132.アミノ酸の変化の処理および位置が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較するものであり、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムの使用によって同定される、実施形態1〜131のいずれかの誘導体。
133.アラインメントプログラムが、Needleman-Wunschアラインメントである、実施形態132の誘導体。
134.デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態132〜133のいずれかの誘導体。
135.スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態132〜134のいずれかの誘導体。
136.ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、-10(マイナス10)である、実施形態132〜135のいずれかの誘導体。
137.ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、-0.5(マイナス0.5)である、実施形態132〜136のいずれかの誘導体。
138.xが、偶数である、実施形態1〜137のいずれかの誘導体。
139.xが、12または14である、実施形態1〜138のいずれかの誘導体。
140.xが、12である、実施形態1〜139のいずれかの誘導体。
141.xが、14である、実施形態1〜139のいずれかの誘導体。
142.yが、9、10または11である、実施形態1〜141のいずれかの誘導体。
143.yが、9である、実施形態1〜142のいずれかの誘導体。
144.yが、10である、実施形態1〜142のいずれかの誘導体。
145.yが、11である、実施形態1〜142のいずれかの誘導体。
146.延長部分が、Chem.15である、実施形態1〜145のいずれかの誘導体。
147.延長部分が、Chem.16である、実施形態1〜145のいずれかの誘導体。
148.Chem.15が、Chem.15a:
149.Chem.16が、Chem.16a:
150.2つの延長部分が、実質的に同一である、実施形態1〜149のいずれかの誘導体。
151.2つの延長部分が、少なくとも0.5;好ましくは少なくとも0.6;より好ましくは少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは少なくとも0.9;または最も好ましくは少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜150のいずれかの誘導体。
152.2つのリンカーが、実質的に同一である、実施形態1〜151のいずれかの誘導体。
153.2つのリンカーが、少なくとも0.5;好ましくは少なくとも0.6;より好ましくは少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは少なくとも0.9;または最も好ましくは少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜152のいずれかの誘導体。
154.延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、実質的に同一である、実施形態1〜153のいずれかの誘導体。
155.延長部分およびリンカーからなる2つの側鎖が、少なくとも0.5;好ましくは少なくとも0.6;より好ましくは少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは少なくとも0.9;または最も好ましくは少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜154のいずれかの誘導体。
156.比較する2つの化学構造が、フィンガープリント、例えば、a)ECFP_6フィンガープリント;b)UNITYフィンガープリント;および/またはc)MDLフィンガープリントとして表され、a)、b)およびc)のそれぞれについて、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために谷本係数が好ましくは使用される、実施形態151、153、または155のいずれかの誘導体。
157.リンカーが、ペプチドである、実施形態1〜156のいずれかの誘導体。
158.リンカーが、5〜20個のアミノ酸残基を含むペプチドである、実施形態1〜157のいずれかの誘導体。
159.リンカーが、3〜7個のアミノ酸残基を含むペプチドである、実施形態1〜158のいずれかの誘導体。
160.リンカーが、3〜7個のアミノ酸残基からなるペプチドである、実施形態1〜159のいずれかの誘導体。
161.リンカーが、5〜20個のアミノ酸残基からなるペプチドである、実施形態1〜159のいずれかの誘導体。
162.リンカーが、5、7、8、13、15、または20個のアミノ酸残基を含む、実施形態158または159のいずれかの誘導体。
163.リンカーが、5、7、8、13、15、または20個のアミノ酸残基からなる、実施形態162の誘導体。
164.リンカーが、各Lys残基のε-アミノ基に付着している、実施形態1〜163のいずれかの誘導体。
165.リンカーのC末端が、各Lys残基のε-アミノ基に付着している、実施形態1〜164のいずれかの誘導体。
166.延長部分およびリンカーが、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1〜165のいずれかの誘導体。
167.リンカーのN末端が、延長部分の*-CO末端に付着している、実施形態1〜166のいずれかの誘導体。
168.下記から選択される、好ましくは、実施形態1〜167のいずれかによる化合物:Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、Chem.29、Chem.30、Chem.31、Chem.32、Chem.33、Chem.34、Chem.35、Chem.36、Chem.37、Chem.38、Chem.39、Chem.40、Chem.41、Chem.42、Chem.43、Chem.44、Chem.45、Chem.46、Chem.47、Chem.48、Chem.49、およびChem.50;またはChem.20〜Chem.50のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
169.その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1〜31の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物;またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
170.実施形態169の化合物である、実施形態168の化合物。
171.GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して下記のアミノ酸の変化:(x)8Aib、34H、37K;もしくは(xii)7Imp、8Aib、34R、37Kを含むGLP-1ペプチド;または(x)もしくは(xii)のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
172.GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して下記のアミノ酸の変化:(x)8Aib、34H、37K;(xii)7Imp、8Aib、34R、37K;もしくは(xiiv)7Imp、8Aib、18K、34Qを有するGLP-1ペプチド;または(x)、(xii)、もしくは(xiiv)のいずれかの薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
173.GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して他のアミノ酸の修飾を有さない、実施形態172のペプチド。
174.アミノ酸の変化の処理および位置が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較するものであり、実施形態130〜137のいずれかに記載されているように同定される、実施形態171〜173のいずれかのペプチド。
175.GLP-1活性を有する、実施形態1〜174のいずれかの誘導体。
176.GLP-1活性が、ヒトGLP-1受容体を活性化する能力を意味する、実施形態175の誘導体。
177.ヒトGLP-1受容体の活性化が、cAMP生成の効力としてインビトロのアッセイにおいて測定される、実施形態176の誘導体。
178.a)3000pM未満、好ましくは、2600pM未満、より好ましくは、2400pM未満、さらにより好ましくは、2000pM未満、または最も好ましくは、1500pM未満;
b)1000pM未満、好ましくは、1600pM未満、より好ましくは、1400pM未満、さらにより好ましくは、1200pM未満、または最も好ましくは、900pM未満;
c)500pM未満、好ましくは、400pM未満、より好ましくは、300pM未満、さらにより好ましくは、250pM未満、または最も好ましくは、200pM未満;あるいは
d)150pM未満、好ましくは、125pM未満、より好ましくは、100pM未満、さらにより好ましくは、60pM未満、または最も好ましくは、50pM未満
のEC50に対応する効力を有する、実施形態1〜177のいずれかの誘導体。
179.効力が、ヒトGLP-1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定される、実施形態178の誘導体。
180.安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK467-12A(tk-ts13)を使用する、実施形態179の誘導体。
181.機能的受容体アッセイを、cAMPの決定のために使用する、実施形態179〜180のいずれかの誘導体。
182.アッセイが、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチンcAMPとの間の競合に基づく、実施形態179〜181のいずれかの誘導体。
183.cAMPを、特異的抗体を使用して捕捉する、実施形態179〜182のいずれかの誘導体。
184.アッセイが、AlphaScreen cAMPアッセイ、好ましくは本明細書において実施例32において記載されているものである、実施形態179〜183のいずれかの誘導体。
185.ヒトGLP-1受容体の活性化を、レポーター遺伝子アッセイにおいて測定する、実施形態176のいずれかの誘導体。
186.レポーター遺伝子アッセイが、ヒトGLP-1受容体を発現しており、かつプロモーターにカップリングしているcAMP応答配列(CRE)についてのDNA、およびホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)についての遺伝子を含有する、安定的にトランスフェクトされたBHK細胞系を使用する、実施形態186の誘導体。
187.ルシフェラーゼを、ルシフェリン(オキシルシフェリンに変換され、バイオルミネセンスを生じる)を加えることによって決定し、バイオルミネセンスを測定し、インビトロの効力の尺度となる、実施形態186の誘導体。
188.アッセイが、実施例33に記載される、実施形態185〜187のいずれかの誘導体。
189.100pM以下、好ましくは75pM未満、より好ましくは50pM未満、さらにより好ましくは25pM未満、または最も好ましくは10pM未満のEC50に対応するインビトロの効力を有する、実施形態185〜188のいずれかの誘導体。
190.実施形態175〜189のいずれかに定義されているようなGLP-1活性を有する、実施形態171〜174のいずれかのペプチド。
191.0.005%、好ましくは0.001%HSA(低アルブミン)の存在下で、GLP-1受容体結合親和性(IC50)が、
a)50nM未満、好ましくは25nM未満、またより好ましくは20nM未満、さらにより好ましくは10nM未満、または最も好ましくは5.0nM未満であり;あるいは
b)1.0nM未満、またはより好ましくは0.50nM未満である、実施形態1〜189のいずれかの誘導体。
192.GLP-1受容体への結合親和性を、好ましくは、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125I-GLP-1の移動によって測定する、実施形態191の誘導体。
193.GLP-1受容体を、安定的なトランスフェクトされた細胞系、好ましくは、ハムスター細胞系、より好ましくは、ベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHK tk-ts13を使用して調製する、実施形態192の誘導体。
194.IC50値が、受容体からの125I-GLP-1の50%を移動させる濃度として決定される、実施形態191〜193のいずれかの誘導体。
195.実施形態191〜194のいずれかに定義されているようなGLP-1受容体に結合することができる、実施形態171〜174または190のいずれかのペプチド。
196.実施形態171〜174、190、および/もしくは195のいずれかによるペプチド、または実施形態1〜170、175〜189、および/もしくは191〜194のいずれかによる誘導体;ならびに薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
197.医薬品として使用するための、実施形態171〜174、190、および/もしくは195のいずれかによるペプチド、または実施形態1〜170、175〜189、および/もしくは191〜194のいずれかによる誘導体。
198.全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態171〜174、190、および/もしくは195のいずれかによるペプチド、または実施形態1〜170、175〜189、および/もしくは191〜194のいずれかによる誘導体。
199.全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防のため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態171〜174、190、および/もしくは195のいずれかによるペプチドの使用、または実施形態1〜170、175〜189、および/もしくは191〜194のいずれかによる誘導体の使用。
200.医薬的活性量の実施形態171〜174、190、および/もしくは195のいずれかによるペプチド、または実施形態1〜170、175〜189、および/もしくは191〜194のいずれかによる誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するための、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。
下記は、本発明のさらなる特定の実施形態である。
1.ペプチドが、少なくとも2つのLys残基を含み、延長部分が、Chem.1:
2.リンカーが、Chem.2:
3.リンカーが、Chem.3:
4.リンカーが、Chem.4:
5.リンカーが、Chem.5:
6.リンカーが、Chem.6:
7.リンカーが、Chem.6からなる、実施形態1〜6のいずれかの誘導体。
8.Serを含む、実施形態1〜7のいずれかの誘導体。
9.リンカーが、Glyをさらに含む、実施形態1〜8のいずれかの誘導体。
10.リンカーが、Ser-Ser-Glyをさらに含む、実施形態1〜9のいずれかの誘導体。
11.リンカーが、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号1)を含む、実施形態1〜10のいずれかの誘導体。
12.リンカーが、Gluをさらに含む、実施形態1〜11のいずれかの誘導体。
13.リンカーが、Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号2)を含む、実施形態1〜12のいずれかの誘導体。
14.リンカーが、Glu-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly(配列番号2)からなる、実施形態1〜3のいずれかの誘導体。
15.Gluが、Chem.5のgGluである、実施形態12〜14のいずれかの誘導体。
16.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)またはその類似体である、実施形態1〜15のいずれかの誘導体。
17.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で10個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16の誘導体。
18.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で9個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜17のいずれかの誘導体。
19.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で8個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜18のいずれかの誘導体。
20.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜19のいずれかの誘導体。
21.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で6個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜20のいずれかの誘導体。
22.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で5個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜21のいずれかの誘導体。
23.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜22のいずれかの誘導体。
24.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、最大で3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜23のいずれかの誘導体。
25.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、7個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜20のいずれかの誘導体。
26.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、4個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜23のいずれかの誘導体。
27.類似体が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、3個のアミノ酸の変化を有する、実施形態16〜24のいずれかの誘導体。
28.アミノ酸の変化が、独立に、置換、欠失、および付加から選択される、実施形態17〜27のいずれかの誘導体。
29.アミノ酸の変化が、独立に、置換および付加から選択される、実施形態17〜28のいずれかの誘導体。
30.アミノ酸の変化が、置換である、実施形態17〜29のいずれかの誘導体。
31.GLP-1ペプチドが、式IのGLP-1ペプチドを含み、
式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Lys-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa16は、ValまたはLeuであり、
Xaa18は、SerまたはLysであり、
Xaa19は、TyrまたはGlnであり、
Xaa20は、LeuまたはMetであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、
Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、
Xaa25は、AlaまたはValであり、
Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、
Xaa27は、Glu、Leu、またはLysであり、
Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、
Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、
Xaa33は、ValまたはLysであり、
Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、Arg、または存在せず、
Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、
Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、実施形態1〜30のいずれかの誘導体。
32.GLP-1ペプチドが、式IのGLP-1ペプチドである、実施形態1〜31のいずれかの誘導体。
33.式Iのペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)の類似体である、実施形態31〜32のいずれかの誘導体。
34.Xaa37が存在しない場合、Xaa38もまた存在しない、実施形態31〜33のいずれかの誘導体。
35.Xaa36が存在しない場合、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態31〜34のいずれかの誘導体。
36.Xaa35が存在しない場合、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態31〜35のいずれかの誘導体。
37.Xaa34が存在しない場合、Xaa35、Xaa36、Xaa37、およびXaa38もまた存在しない、実施形態31〜36のいずれかの誘導体。
38.Xaa7が、L-ヒスチジンであり、Xaa8が、AlaまたはAibであり、Xaa16が、Valであり、Xaa18が、SerまたはLysであり、Xaa19が、Tyrであり、Xaa20が、Leuであり、Xaa22が、GlyまたはGluであり、Xaa23が、Glnであり、Xaa25が、AlaまたはValであり、Xaa26が、LysまたはArgであり、Xaa27が、Gluであり、Xaa30が、Alaであり、Xaa31が、Trp、Lys、またはHisであり、Xaa33が、Valであり、Xaa34が、Lys、Gln、またはArgであり、Xaa35が、Glyであり、Xaa36が、Argであり、Xaa37が、GlyまたはLysであり、Xaa38が、Gluまたは存在しない、実施形態31〜37のいずれかの誘導体。
39.GLP-1ペプチドが、Aib8を含む、実施形態1〜38のいずれかの誘導体。
40.GLP-1ペプチドが、Gln34を含む、実施形態1〜39のいずれかの誘導体。
41.GLP-1ペプチドが、Arg34を含む、実施形態1〜40のいずれかの誘導体。
42.GLP-1ペプチドが、Glu22を含む、実施形態1〜41のいずれかの誘導体。
43.GLP-1ペプチドが、2つのLys残基を含む、実施形態1〜42のいずれかの誘導体。
44.GLP-1ペプチドが、2つのみのLys残基を有する、実施形態1〜43のいずれかの誘導体。
45.GLP-1ペプチドが、Lys26およびLys37を含む、実施形態1〜44のいずれかの誘導体。
46.GLP-1ペプチドが、Lys18およびLys26を含む、実施形態1〜44のいずれかの誘導体。
47.GLP-1ペプチドが、Gln34またはArg34を含む、実施形態45および46のいずれかの誘導体。
48.GLP-1ペプチドが、Lys18およびLys31を含む、実施形態1〜44のいずれかの誘導体。
49.GLP-1ペプチドが、Arg26およびArg34を含む、実施形態48の誘導体。
50.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(i) 8Aib、34R、37K; (ii) 8Aib、31H、34Q、37K; (iii) 31H、34Q、37K; (iv) 34R、37K、38E; (v) 18K、22E、34Q; (vi) 8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R; (vii) 8Aib、18K、22E、34Q; (iix) 8Aib、18K、22E、34Q; (ix) 8Aib、18K、34Q;または(x) 8Aib、34Q、37Kを含む、実施形態1〜49のいずれかの誘導体。
51.GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して、下記のアミノ酸の変化:(i) 8Aib、34R、37K; (ii) 8Aib、31H、34Q、37K; (iii) 31H、34Q、37K; (iv) 34R、37K、38E; (v) 18K、22E、34Q; (vi) 8Aib、18K、22E、25V、26R、31K、34R; (vii) 8Aib、18K、22E、34Q; (iix) 8Aib、18K、22E、34Q; (ix) 8Aib、18K、34Q;または(x) 8Aib、34Q、37Kを有する、実施形態1〜50のいずれかの誘導体。
52.GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較したアミノ酸の変化の数が、筆記および目視によって同定される、実施形態1〜51のいずれかの誘導体。
53.アミノ酸の変化の処理および位置が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較するものであり、筆記および目視によって同定される、実施形態1〜52のいずれかの誘導体。
54.アミノ酸の変化の処理および位置が、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較するものであり、標準的タンパク質またはペプチドアラインメントプログラムの使用によって同定される、実施形態1〜53のいずれかの誘導体。
55.アラインメントプログラムが、Needleman-Wunschアラインメントである、実施形態54の誘導体。
56.デフォルトスコアリングマトリックスおよびデフォルト同一性マトリックスが使用される、実施形態54〜55のいずれかの誘導体。
57.スコアリングマトリックスが、BLOSUM62である、実施形態54〜56のいずれかの誘導体。
58.ギャップにおける第1の残基についてのペナルティが、-10(マイナス10)である、実施形態54〜57のいずれかの誘導体。
59.ギャップにおけるさらなる残基についてのペナルティが、-0.5(マイナス0.5)である、実施形態54〜58のいずれかの誘導体。
60.延長部分が、Chem.15およびChem.16:
Chem.15:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.16:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜11の範囲の整数である)から選択される、実施形態1〜59のいずれかの誘導体。
61.xが、偶数である、実施形態60の誘導体。
62.xが、12である、実施形態60〜61のいずれかの誘導体。
63.yが、奇数である、実施形態60〜62のいずれかの誘導体。
64.yが、7、9、または14である、実施形態60〜63のいずれかの誘導体。
65.yが、9である、実施形態60〜64のいずれかの誘導体。
66.yが、偶数である、実施形態60〜62のいずれかの誘導体。
67.yが、10である、実施形態66の誘導体。
68.延長部分が、Chem.15である、実施形態60〜67のいずれかの誘導体。
69.延長部分が、Chem.16である、実施形態60〜67のいずれかの誘導体。
70.Chem.15が、Chem.15a:
71.Chem.16が、Chem.16a:
72.少なくとも2つの延長部分が、実質的に同一である、実施形態1〜71のいずれかの誘導体。
73.少なくとも2つの延長部分が、少なくとも0.5;好ましくは少なくとも0.6;より好ましくは少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは少なくとも0.9;または最も好ましくは少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜72のいずれかの誘導体。
74.少なくとも2つのリンカーが、実質的に同一である、実施形態1〜73のいずれかの誘導体。
75.少なくとも2つのリンカーが、少なくとも0.5;好ましくは少なくとも0.6;より好ましくは少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは少なくとも0.9;または最も好ましくは少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜74のいずれかの誘導体。
76.延長部分およびリンカーからなる少なくとも2つの側鎖が、実質的に同一である、実施形態1〜75のいずれかの誘導体。
77.延長部分およびリンカーからなる少なくとも2つの側鎖が、少なくとも0.5;好ましくは少なくとも0.6;より好ましくは少なくとも0.7、または少なくとも0.8;さらにより好ましくは少なくとも0.9;または最も好ましくは少なくとも0.99の類似性、例えば、1.0の類似性を有する、実施形態1〜76のいずれかの誘導体。
78.比較する少なくとも2つの化学構造が、フィンガープリント、例えば、a)ECFP_6フィンガープリント;b)UNITYフィンガープリント;および/またはc)MDLフィンガープリントとして表され、a)、b)およびc)のそれぞれについて、2つのフィンガープリントの類似性を計算するために谷本係数が好ましくは使用される、実施形態73、75、または77のいずれかの誘導体。
79.リンカーが、ペプチドである、実施形態1〜78のいずれかの誘導体。
80.リンカーが、3〜7個のアミノ酸残基を含むペプチドである、実施形態1〜79のいずれかの誘導体。
81.リンカーが、3〜7個のアミノ酸残基からなるペプチドである、実施形態1〜80のいずれかの誘導体。
82.リンカーが、各Lys残基のε-アミノ基に付着している、実施形態1〜81のいずれかの誘導体。
83.リンカーのC末端が、各Lys残基のε-アミノ基に付着している、実施形態1〜82のいずれかの誘導体。
84.延長部分およびリンカーが、アミド結合を介して相互結合している、実施形態1〜83のいずれかの誘導体。
85.リンカーのN末端が、延長部分の*-CO末端に付着している、実施形態1〜84のいずれかの誘導体。
86.下記から選択される、好ましくは、実施形態1〜85のいずれかによる化合物:Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、およびChem.29;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
87.その名称によって特徴付けられ、本明細書において実施例1〜10の化合物の名称のそれぞれのリストから選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
88.実施形態87の化合物である、実施形態86の化合物。
89.GLP-1活性を有する、実施形態1〜82のいずれかの誘導体。
90.GLP-1活性が、ヒトGLP-1受容体を活性化する能力を意味する、実施形態89の誘導体。
91.ヒトGLP-1受容体の活性化が、cAMP生成の効力としてインビトロのアッセイにおいて測定される、実施形態90の誘導体。
92.a)500pM未満、好ましくは、400pM未満、より好ましくは、300pM未満、さらにより好ましくは、250pM未満、または最も好ましくは、200pM未満;
b)150pM未満、好ましくは、125pM未満、より好ましくは、100pM未満、さらにより好ましくは、60pM未満、または最も好ましくは、50pM未満;
のEC50に対応する効力を有する、実施形態1〜91のいずれかの誘導体。
93.効力が、ヒトGLP-1受容体を含有する培地におけるcAMPの形成の刺激についてのEC50として決定される、実施形態92の誘導体。
94.安定的なトランスフェクトされた細胞系、例えば、BHK467-12A(tk-ts13)を使用する、実施形態93の誘導体。
95.機能的受容体アッセイを、cAMPの決定のために使用する、実施形態93〜94のいずれかの誘導体。
96.アッセイが、内因的に形成されたcAMPと外因的に加えたビオチン標識cAMPとの間の競合に基づく、実施形態93〜95のいずれかの誘導体。
97.cAMPを、特異的抗体を使用して捕捉する、実施形態93〜96のいずれかの誘導体。
98.アッセイが、AlphaScreen cAMPアッセイ、好ましくは本明細書において実施例11において記載されているものである、実施形態93〜97のいずれかの誘導体。
99.0.005%HSA(低アルブミン)の存在下で、GLP-1受容体結合親和性(IC50)が、
a)50nM未満、好ましくは25nM未満、またより好ましくは20nM未満、さらにより好ましくは10nM未満、または最も好ましくは5.0nM未満であり;あるいは
b)1.0nM未満、またはより好ましくは0.50nM未満である、実施形態1〜98のいずれかの誘導体。
100.GLP-1受容体への結合親和性を、好ましくは、SPA結合アッセイを使用して、受容体からの125I-GLP-1の移動によって測定する、実施形態99の誘導体。
101.GLP-1受容体を、安定的なトランスフェクトされた細胞系、好ましくは、ハムスター細胞系、より好ましくは、ベビーハムスター腎細胞系、例えば、BHK tk-ts13を使用して調製する、実施形態100の誘導体。
102.IC50値が、受容体からの125I-GLP-1の50%を移動させる濃度として決定される、実施形態99〜101のいずれかの誘導体。
103.実施形態1〜102のいずれかによる誘導体、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
104.医薬品として使用するための、実施形態1〜102のいずれかによる誘導体。
105.全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態1〜102のいずれかの誘導体。
106.全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防のため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態1〜92のいずれかの誘導体の使用。
107.医薬的活性量の実施形態1〜102のいずれかに記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するための、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。
i).ペプチドが、少なくとも2つのLys残基を含み、延長部分が、Chem.1:
ii).リンカーが、Chem.2:
iii).リンカーが、Chem.3:
iv).リンカーが、Chem.4:
v).リンカーが、Chem.5:
vi).リンカーが、Chem.6:
vii).GLP-1ペプチドが、GLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して最大で10個のアミノ酸の変化を有する、GLP-1(7-37)(配列番号3)またはその類似体である、実施形態i)〜vi)のいずれかの誘導体。
iix).延長部分が、Chem.15およびChem.16:
Chem.15:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.16:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、6〜18の範囲の整数であり、yは、3〜11の範囲の整数である)から選択される、実施形態i)〜vii)のいずれかの誘導体。
ix).下記:Chem.20、Chem.21、Chem.22、Chem.23、Chem.24、Chem.25、Chem.26、Chem.27、Chem.28、およびChem.29から選択される化合物;またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。
x).実施形態i)〜ix)のいずれかによる誘導体、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
xi).医薬品として使用するための、実施形態i)〜ix)のいずれかによる誘導体。
xii).全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、実施形態i)〜ix)のいずれかの誘導体。
xiii).全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防のため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、実施形態i)〜ix)のいずれかの誘導体の使用。
xiv).医薬的活性量の実施形態i)〜ix)のいずれかに記載の誘導体を投与することにより、全ての形態の糖尿病および関連する疾患、例えば、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群を治療もしくは予防するための、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための方法。
この実験パートは、略語のリストから開始し、本発明の類似体および誘導体を合成し特徴付けるための一般の方法を含むセクションが続く。次いで、特定のGLP-1誘導体の調製に関するいくつかの実施例が続き、最後に、これらの類似体および誘導体の活性および特性に関するいくつかの実施例が含まれる(薬理学的方法と見出しがあるセクション)。
Aib:α-アミノイソ酪酸
API:活性医薬成分
AUC:曲線下面積
BHK:ベビーハムスター腎臓
Boc:t-ブチルオキシカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
CAS:化学情報検索サービス機関
Clt:2-クロロトリチル
コリジン:2,4,6-トリメチルピリジン
DCM:ジクロロメタン
DesH:デス-アミノヒスチジン(イミダゾプロピオン酸、Impともまた称してよい)
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMEM:ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:エチレングリコール四酢酸
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HBTU:(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HFIP:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HSA:ヒト血清アルブミン
IBMX:3-イソブチル-1-メチルキサンチン
Imp:イミダゾプロピオン酸(デス-アミノヒスチジン、DesHともまた称してよい)
i.v:静脈内
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MALDI-MS:MALDI-TOF MSを参照されたい
MALDI-TOF MS:マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析
MeOH:メタノール
Mmt:4-メトキシトリチル
Mtt:4-メチルトリチル
NMP:N-メチルピロリドン
OEG:8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸
OtBu:tertブチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
Pen/Strep:ペニシリン/ストレプトマイシン
RP:逆相
RP-HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RT:室温
Rt:保持時間
s.c.:皮下
SEC-HPLC:サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
SPA:シンチレーション近接アッセイ
SPPS:固相ペプチド合成
tBu:tertブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー
材料
N-α,N-β-ジ-Fmoc-L-2,3-ジアミノプロピオン酸(CAS201473-90-7)
3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ安息香酸(CAS1421-49-4)
3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸(CAS16225-26-6)
Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(CAS166108-71-0)
17-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-アミノ)-9-アザ-3,6,12,15-テトラオキサ-10-オン-ヘプタデカン酸(IRIS Biotech GmbH)
Fmoc-L-グルタミン酸1-tert-ブチルエステル(CAS84793-07-7)
2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(CAS16024-56-9)
N-α,N-ε-ビス(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)-L-リシン(CAS78081-87-5)
1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-カルボン酸(CAS148928-15-8)
FMOC-8-アミノカプリル酸(CAS126631-93-4)
FMOC-6-アミノヘキサン酸(CAS88574-06-5)
FMOC-12-アミノドデカン酸(CAS128917-74-8)
4-(9-カルボキシ-ノニルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(WO2006/082204の実施例25、ステップ1および2に記載されているように調製)
4-(8-カルボキシ-オクチルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(M.p.:71〜72℃。
4-(7-カルボキシ-ヘプチルオキシ)-安息香酸tert-ブチルエステル(
このセクションは、2つに分かれる:一般の方法に関するセクションA(調製(A1);ならびに検出および特徴付け(A2))、ならびにセクションB(いくつかの特定の実施例の化合物の調製および特徴付けが記載されている)。
A1、調製方法
このセクションは、固相ペプチド合成のための方法(アミノ酸の脱保護のための方法、樹脂からペプチドを切断する方法、およびその精製の方法を含めた、SPPS法)、ならびにこのように得られたペプチドを検出し特徴付けるための方法(LCMS、MALDI、およびUPLC法)に関する。ペプチドの固相合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基(これらに限定されないが、2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジル、または2,4,6-トリメトキシベンジルなど)で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドを使用し得る(例えば、Novabiochemから入手可能、W.R. Sampson(1999年)、J. Pep. Sci.、5、403をまた参照されたい)。使用されるFmoc保護されたアミノ酸誘導体は、推奨される標準であった:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、または、Fmoc-Val-OHなど(例えば、Anaspec、Bachem、Iris Biotech、またはNovabiochemから供給)。これ以上特定されない場合、アミノ酸の天然L型を使用する。N末端アミノ酸は、αアミノ基においてBoc保護されていた(例えば、N末端においてHisを有するペプチドについて、Boc-His(Boc)-OH、またはBoc-His(Trt)-OH)。SPPSを使用するモジュールアルブミン結合部分付着の場合、下記の適切に保護された構造単位(これらに限定されないが、Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-トラネキサム酸、Fmoc-Glu-OtBu、オクタデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、ノナデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、テトラデカン二酸モノ-tert-ブチルエステル、または4-(9-カルボキシノニルオキシ)安息香酸tert-ブチルエステルなど)を使用した。下記で述べた全ての操作は、250μmolの合成スケールで行った。
方法:SPPS_A
保護されたペプチジル樹脂を、Fmoc保護基の脱保護のNMPおよびUVモニタリングにおけるHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)またはHATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)を媒介するカップリングを用いる、メーカーが供給するFastMoc UVプロトコルを使用して、Applied Biosystems433ペプチド合成機でFmoc戦略に従って、3倍または4倍過剰なFmoc-アミノ酸で、250μmolまたは1000μmolスケールにて合成した。場合によっては二重カップリングを使用したが、これは、最初のカップリングの後に、樹脂から液体を排出させ、さらなるFmoc-アミノ酸および試薬を加えることを意味する。ペプチドアミドの合成のために使用される出発樹脂は、Rink-アミド樹脂および事前充填Wang(例えば、低充填Fmoc-Gly-WangもしくはFmoc-Lys(Mtt)-wang)、またはカルボキシC末端を有するペプチドについてクロロトリチル樹脂であった。使用された保護されたアミノ酸誘導体は、非天然アミノ酸、例えば、Fmoc-Aib-OH(Fmoc-アミノイソ酪酸)を例外として、ABI433A合成機に適した事前秤量したカートリッジ中で供給される標準的Fmoc-アミノ酸(例えば、Anaspec、またはNovabiochemから供給)であった。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護した(例えば、N-末端においてHisを有するペプチドについて、Boc-His(Boc)-OHまたはBoc-His(Trt)-OHを使用した)。配列中のリシンのεアミノ基を、アルブミン結合部分およびスペーサーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。ペプチドの合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で酸性条件下にて切断することができる基(これらに限定されないが、2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジル、または2,4,6-トリメトキシベンジルなど)で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドの使用を使用し得る(例えば、Novobiochem2009/2010からのカタログ、もしくはより新しいバージョン、またはW.R. Sampson(1999年)、J. Pep. Sci.、5、403を参照されたい)。
SPPS_Pを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAtまたはOxyma Pure(登録商標)を有するNMP中300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)を使用して、Protein Technologies(Tucson、AZ85714、U.S.A.)からのPrelude固相ペプチド合成機で250μmolスケールにて行った。NMP中の20%ピペリジンを使用して、Fmoc脱保護を行った。NMP中の3:3:3:4のアミノ酸/(HOAtまたはOxyma Pure(登録商標))/DIC/コリジンを使用して、カップリングを行った。脱保護およびカップリングステップの間に、NMPおよびDCMのトップ洗浄(7ml、0.5分、それぞれ2×2)を行った。カップリング時間は一般に、60分であった。これらに限定されないが、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OHまたはBoc-His(Trt)-OHを含めたいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」させた。これは、最初のカップリングの後(例えば、60分)、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬を加え(アミノ酸、(HOAtまたはOxyma Pure(登録商標))、DIC、およびコリジン)、混合物を再び反応させる(例えば、60分)ことを意味する。
ペプチド骨格は、NMP中のエチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテートおよびジイソプロピルカルボジイミドが媒介するカップリングを用いるプロトコルを使用して、4倍過剰な事前活性化したFmoc-アミノ酸で、250μmol〜6000μmolスケールにてカスタムビルトのCS Bioペプチド合成機で標準的Fmoc戦略によって合成した。UVモニタリングを用いて、NMP中の20%ピペリジンによる処理によって完全なFmoc脱保護を確実にした。場合によっては二重カップリングを使用したが、これは、第1のカップリングの後に、樹脂から液体を排出させ、より事前活性化したFmoc-アミノ酸を加えることを意味する。ペプチドアミドの合成のために使用した出発樹脂は、Rink-アミド樹脂および事前充填Wang(例えば、低充填Fmoc-Gly-WangもしくはFmoc-Lys(Mtt)-wang)、またはカルボキシC末端を有するペプチドについてクロロトリチル樹脂であった。使用した保護されたアミノ酸誘導体は、標準的Fmoc-アミノ酸(例えば、Anaspec、またはNovabiochemから供給)であった。N末端アミノ酸を、αアミノ基においてBoc保護した(例えば、N-末端においてHisを有するペプチドについて、Boc-His(Boc)-OHまたはBoc-His(Trt)-OHを使用した)。配列中のリシンのεアミノ基を、アルブミン結合部分およびスペーサーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。ペプチドの合成は、場合によっては、ジペプチドアミド結合上で、酸性条件下にて切断することができる基(これらに限定されないが2-Fmoc-オキシ-4-メトキシベンジルまたは2,4,6-トリメトキシベンジルなど)で保護されたジペプチドを使用することによって改善し得る。セリンまたはトレオニンがペプチド中に存在する場合、疑似プロリンジペプチドの使用を使用し得る(例えば、catalogue from Novobiochem、2011年/2012年もしくはより新しい版、またはW.R.Sampson(1999年)、J.Pep.Sci.5、403頁を参照されたい)。
SPPS_Lを、樹脂充填に対して6倍過剰なFmoc-アミノ酸(300mMのHOAtまたはOxyma Pure(登録商標)を有するNMP中300mM)、例えば、低充填Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)を使用して、CEM Corp.(Matthews、NC28106、U.S.A.)からのマイクロ波ベースのLibertyペプチド合成機で250μmolまたは100μmolスケールにて行った。75℃までで30秒間、NMP中の5%ピペリジンを使用してFmoc脱保護を行ったが、樹脂から液体を排出させ、NMPで洗浄した後、Fmoc脱保護を、今回は75℃で2分間繰り返した。NMP中の1:1:1のアミノ酸/(HOAtまたはOxyma Pure(登録商標))/DICを使用して、カップリングを行った。カップリング時間および温度は一般に、75℃までで5分であった。より大きなスケールの反応のためにより長いカップリング時間、例えば、10分を使用した。ヒスチジンアミノ酸を、50℃で二重カップリングし、または前のアミノ酸に立体障害があった場合(例えば、Aib)、四重カップリングした。アルギニンアミノ酸をRTで25分間カップリングし、次いで、75℃に5分間加熱した。これらに限定されないがAibなどのいくつかのアミノ酸を、「二重カップリング」したが、これは最初のカップリング(例えば、75℃で5分)後に、樹脂から液体を排出させ、さらなる試薬(アミノ酸、(HOAtまたはOxyma Pure(登録商標))、およびDIC)を加え、混合物を再び加熱する(例えば、75℃で5分)ことを意味する。脱保護およびカップリングステップの間に、NMP洗浄(5×10ml)を行った。
脂肪二酸のモノエステル
トルエン中のBoc-無水DMAP t-ブタノールによるC8、C10、C12、C14、C16およびC18二酸の一晩の還流によって、主にt-ブチルモノエステルを得る。得られるのは、後処理後の一酸、二酸およびジエステルの混合物である。洗浄、ショートプラグシリカ濾過および結晶化によって、精製を行う。
アシル化がリシン側鎖上に存在するとき、アシル化されるリシンのεアミノ基を、延長部分およびリンカーの付着のための経路によって、Mtt、Mmt、Dde、ivDde、またはBocで保護した。NMP中の2%ヒドラジン(2×20ml、各10分)、それに続くNMP洗浄(4×20ml)によって、Dde-脱保護またはivDde-脱保護を行った。DCM中の2%TFAおよび2〜3%TIS(5×20ml、各10分)、それに続くDCM(2×20ml)、DCM中の10%MeOHおよび5%DIPEA(2×20ml)、およびNMP(4×20ml)洗浄によって、またはヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25、5×20ml、各10分)による処理、続いて上記のような洗浄によって、Mtt-またはMmt-脱保護を行った。場合によっては、Mtt基を、Libertyペプチド合成機の自動化ステップによって除去した。室温で30分間ヘキサフルオロイソプロパノールまたはヘキサフルオロイソプロパノール/DCM(75:25)によって、それに続くDCM(7ml×5)による洗浄、それに続くNMP洗浄(7m1×5)によって、Mtt脱保護を行った。延長部分および/またはリンカーは、樹脂結合ペプチドのアシル化によって、または保護されていないペプチドの溶液中のアシル化によって、ペプチドに付着させることができる。保護されたペプチジル樹脂への延長部分および/またはリンカーの付着の場合、付着は、SPPSを使用したモジュールおよび適切に保護された構造単位でよい。
N-ε-リシン保護基がMttであった場合、Mtt基を未希釈のHFIP(3×15分)によって除去し、それに続いてDCMによる洗浄、およびアシル化をPreludeペプチド合成機で行った(10当量のFmoc-AA、10当量のDICおよび10当量のHOAt、10当量のコリジン(30分)およびNMP中の25%ピペリジン、Fmoc-基を除去)。Fmoc-Glu-OtBuを、4時間二重カップリングした。同様の条件を使用して、末端残基を付着させた。
N-ε-リシン保護基がMttであった場合、Mtt-脱保護を、ヘキサフルオロイソプロパノール(5〜10ml×2、それぞれ10分、0.12〜0.25mmolスケール)による処理、それに続くDCM(8ml×6)による洗浄によって行った。Fmocアミノ酸およびアルブミン結合部分を、NMP(N-メチルピロリドン)中のHBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)またはHATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)が媒介するカップリング、およびFmoc保護基の脱保護のUVモニタリングを用いるメーカーが供給したFastMoc UVプロトコルを使用して、4倍過剰なFmoc-アミノ酸およびアルブミン結合部分で、125μmolまたは250μmolスケールにてApplied Biosystems433ペプチド合成機でFmoc戦略を使用して樹脂結合ペプチドのアシル化によってペプチドに付着させ、場合によっては、二重カップリングを使用した。
N-ε-リシン保護基を、上記のように除去した。リシン残基の化学修飾を、NMP中のエチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテートおよびジイソプロピルカルボジイミドが媒介するカップリングを用いるプロトコルを使用して、4倍過剰な事前活性化したFmoc-アミノ酸で250μmol〜6000μmolスケールにてカスタムビルトのCS Bioペプチド合成機で標準的Fmoc戦略によって合成した。UVモニタリングを用いて、NMP中の20%ピペリジンによる処理によって完全なFmoc脱保護を確実にした。場合によっては二重カップリングを使用したが、これは、第1のカップリング後に、樹脂から液体を排出させ、より事前活性化したFmoc-アミノ酸を加えることを意味する。使用した保護されたアミノ酸誘導体は、標準的Fmoc-アミノ酸(例えば、Anaspec、もしくはNovabiochemから供給)または通常の有機合成によって作製された合成酸であった。
方法:CP_M1
合成後、樹脂をDCMで洗浄し、TFA/TIS/水(95/2.5/2.5または92.5/5/2.5)による2〜3時間の処理、それに続くジエチルエーテルによる沈殿によって、ペプチドを樹脂から切断した。ペプチドを適切な溶媒(例えば、30%酢酸など)に溶解し、アセトニトリル/水/TFAを使用するC18、5μMのカラム上での標準的RP-HPLCによって精製した。画分を、UPLC、MALDIおよびLCMS法の組合せによって分析し、適正な画分をプールし、凍結乾燥した。
1.LC-MS法
方法:LCMS_4
LCMS_4を、Waters Acquity UPLCシステムおよびMicromassからのLCT Premier XE質量分析計からなる設定で行った。溶離液:A:水中の0.1%ギ酸、B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸。分析は、適正な容量の試料(好ましくは、2〜10μl)をカラム(AおよびBの勾配で溶出した)に注入することによってRTで行った。UPLC条件、検出器の設定および質量分析計の設定は、カラム:Waters Acquity UPLC BEH、C-18、1.7μm、2.1mm×50mmであった。勾配:4.0分(代わりに、8.0分)の間、0.4ml/分で直線状の5%〜95%アセトニトリル。検出:214nm(TUV(チューナブル紫外吸光検出器)からの類似体の結果)MSイオン化モード:API-ESスキャン:100〜2000原子質量単位(代わりに、500〜2000原子質量単位)、ステップ0.1原子質量単位。
LCMS_APを、Micromass Quatro micro API質量分析計を使用して行い、Waters2525二成分勾配モジュール、Waters2767サンプルマネージャー、Waters2996フォトダイオードアレイ検出器およびWaters2420ELS検出器から構成されるHPLCシステムからの溶出の後、試料の質量を同定した。溶離液:A:水中の0.1%トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸。カラム:Phenomenex Synergi MAXRP、4um、75×4,6mm。勾配:7分に亘り1.0ml/分で5%〜95%B。
方法:B5_1
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。60%A、40%Bから30%A、70%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.2MのNa2SO4、0.04MのH3PO4、10%CH3CN(pH3.5);B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。80%A、20%Bから40%A、60%B、8分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:90%H2O、10%CH3CN、0.25Mの炭酸水素アンモニウム;B:70%CH3CN、30%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。75%A、25%Bから45%A、55%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:10mMのTRIS、15mMの硫酸アンモニウム、80%H2O、20%CH3CN、pH7.3;B:80%CH3CN、20%H2Oを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから10%A、90%B、16分に亘り0.35ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから40%A、60%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH Shield RP18、1.7um、2.1mm×150mmカラム、50℃を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。70%A、30%Bから40%A、60%B、12分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex1.7u C18、100A、2.1×150mmカラム、60℃を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.045Mの(NH4)2HPO4を有する90%水および10%MeCN、pH3.6、B:20%イソプロパノール、20%水および60%CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した:2分に亘り25%Bおよび75%A、次いで、15分に亘り25%B、75%Aから55%B、45%A、次いで、3分に亘り55%B、45%Aから80%B、20%A、0.5ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、30℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから5%A、95%B、16分に亘り0.30ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。214nmおよび254nmでのUV検出を、ACQUITY UPLC BEH130(C18、130Å、1.7um、2.1mm×150mmカラム、40℃)を使用して集めた。UPLCシステムを、A:99.95%H2O、0.05%TFA;B:99.95%CH3CN、0.05%TFAを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記の直線勾配を使用した。95%A、5%Bから5%A、95%B、16分に亘り0.40ml/分の流量。
RP-分析を、デュアルバンド検出器を取り付けたWaters UPLCシステムを使用して行った。215nmおよび254nmでのUV検出を、kinetex1.7μm C18、100Å、2.1×150mmカラム、60℃を使用して集めた。UPLCシステムを、A:0.09Mの(NH4)2HPO4を有する90%水および10% CH3CN、pH3.6、B:20%イソプロパノール、20%水および60%CH3CNを含有する2つの溶離液レザバーに結合した。下記のステップ勾配を使用した:2分に亘り35%Bおよび65%A、次いで、15分に亘り35%B、65%Aから65%B、35%A、次いで、3分に亘り65%B、35%Aから80%B、20%A、0.5ml/分の流量。
方法:MALDI_MS
分子量を、マトリックス支援レーザー脱離およびイオン化飛行時間型質量分析を使用して決定し、MicroflexまたはAutoflex(Bruker)に記録した。α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。
(実施例1)
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.20:
UPLC法:B2_1:Rt=12.52分
UPLC法:B5_1:Rt=5.50分
UPLC法:A3_1:Rt=9.20分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.22分;m/3:1744;m/4:1308;m/5:1347
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.21:
UPLC法:B2_1:Rt=11.57分
UPLC法:B7_1:Rt=7.74分
UPLC法:A3_1:Rt=6.56分
LCMS法:LCMS_4:Rt=1.98分;m/3:1718;m/4:1289;m/5:1032
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[His31,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.22:
UPLC法:B14_1:Rt=5.39分
UPLC法:A6_1:Rt=4.15分
LCMS法:LCMS_4:Rt=1.98分;m/3:1713;m/4:1285;m/5:1028
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu
Chem.23:
UPLC法:B14_1:Rt=10.77分
UPLC法:A6_1:Rt=4.13分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.06分;m/3:1783;m/4:1337;m/5:1070
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.24:
UPLC法:B14_1:Rt=6.77分
UPLC法:A6_1:Rt=9.03分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.06分;m/3:1744;m/4:1308;m/5:1047
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε31-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Val25,Arg26,Lys31,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.25:
UPLC法:B14_1:Rt=4.83分
UPLC法:A6_1:Rt=5.45分
LCMS法:LCMS_4:Rt=1.94分;m/3:1725;m/4:1294;m/5:1035
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.26:
UPLC法:B14_1:Rt=6.69min,
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.27min;m/3:1749;m/4:1312;m/5:1050
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Glu22,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.27:
UPLC法:B14_1:Rt=6.46分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.29分;m/3:1716;m/4:1287;m/5:1030
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.28:
UPLC法:B31_1:Rt=14.9分
UPLC法:A6_1:Rt=4.9分
Mw 5174の理論的分子量を、方法:Maldi_MS:5173によって確認した
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Gln34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.29:
UPLC法:B4_1:Rt=8.51分,
UPLC法:A6_1:Rt=6.36分,
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.27分;m/3:1703;m/4:1277;m/5:1030
Nα(Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,His31,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-Nε[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]Lys
Chem.30:
UPLC法:B2_1:Rt=11.72分
UPLC法:A3_1:Rt=6.46分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.20分;m/3:1738;m/4:1304;m/5:1043
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,His34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.31:
UPLC法:B4_1:Rt=8.33分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.13分;m/3:1705;m/4:1279;m/5:1023
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.32:
UPLC法:AP_B4_1:Rt=9.17分
LCMS法:LCMS_AP:m/3=1745
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.33:
UPLC法:B4_1:Rt=8.65分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.33分;m/3:1735;m/4:1302
Nε18-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロパノイル],Nε26-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]プロパノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.34:
UPLC法:B4_1:Rt=8.70分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.33分;m/3:1753;m/4:1315
Nε18-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル],Nε26-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.35:
UPLC法:B4_1:Rt=8.61分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.33分;m/3:1775;m/4:1331
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.36:
UPLC法:B4_1:Rt=8.28分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.50分;m/4:1533;m/5:1226
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.37:
UPLC法:B4_1:Rt=8.11分
LCMS法:LCMS_AP:Rt=4.79分;m/3:1820;m/4:1365
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.38:
UPLC法:B4_1:Rt=8.61分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.20分;m/3:1860;m/4:1395;m/5:1117
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.39:
UPLC法:B4_1:Rt=7.85分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.58分;m/4:1597;m/5:1277
Nε18-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.40:
UPLC法:B29_1:Rt=8.42分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.52分;m/4:1828;m/5:1463
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.41:
UPLC法:B2_1:Rt=8.27分
UPLC法:A6_1:Rt=4.85分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.4分;m/4:1269
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.42:
UPLC法:B4_1:Rt=8.76分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.27分;m/3:1731;m/4:1298;m/5:1039
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.43:
UPLC法:B4_1:Rt=8.67分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.40分;m/3:1763;m/4:1322
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル],Nε37-[(2S)-2-アミノ-6-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.44:
UPLC法:B4_1:Rt=8.70分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.10分;m/3:1849;m/4:1387;m/5:1110
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.45:
UPLC法:B4_1:Rt=8.9分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.35分;m/3=1758;m/4=1319;m/5=1055
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.46:
UPLC法:AP_B4_1:Rt=8.5分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.28分,m/3=1749;m/4=1312
Nε18-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Imp7,Aib8,Lys18,Gln34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.47:
UPLC法:AP_B4_1:Rt=9.3分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.45分,m/3=1739;m/4=1305
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε37-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.48:
UPLC法:AP_B4_1:Rt=8.4分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.15分,m/3=1695;m/4=1271
Nε26-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル],Nε37-[(2S)-2-アミノ-6-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[12-(4-カルボキシフェノキシ)ドデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル]-[Imp7,Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.49:
UPLC法:AP_B4_1:Rt=8.5分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.2分,m/3=1690;m/4=1268
Nε26-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル],Nε37-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]アセチル]-[Aib8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド
Chem.50:
UPLC法:B4_1:Rt=8.47分
LCMS法:LCMS_4:Rt=2.20分;m/3:1754;m/4:1316;m/5:1053
いくつかの比較化合物を、本出願において言及する。
(実施例1a)
WO2011/080103における実施例2の化合物、Chem.21。
(実施例2a)
WO2011/080103における実施例17の化合物、Chem.36。
(実施例3a)
WO2011/080103における実施例33の化合物、Chem.52。
(実施例4a)
WO2011/080103における実施例46の化合物、Chem.65。
(実施例5a)
WO2012/062803における実施例38の化合物、Chem.57。
(実施例6a)
WO2012/062803における実施例74の化合物、Chem.93。
(実施例7a)
WO2012/062803における実施例2の化合物、Chem.21。
(実施例9a)
WO2012/062803における実施例92の化合物、Chem.111。
(実施例22a)
WO2012/062803における実施例141の化合物、Chem.189。
(実施例23a)
WO2011/080103における実施例3の化合物、Chem.22。
(実施例32)
インビトロの効力(AlphaScreen;膜)
この実施例の目的は、GLP-1誘導体のインビトロでの活性または効力を試験することである。
ヒトGLP-1受容体を発現している安定的なトランスフェクトされた細胞系、BHK467-12A(tk-ts13)からの精製した形質膜を、当該のGLP-1類似体または誘導体で刺激し、cAMP生成の効力を、Perkin Elmer Life SciencesからのAlphaScreenTM cAMPアッセイキットを使用して測定した。AlphaScreenアッセイの基本的原理は、内因性cAMPと外因的に加えたビオチン-cAMPとの間の競合である。cAMPの捕捉は、アクセプタービーズに結合している特異的抗体を使用することによって達成される。
安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5%CO2で、DMEM、5%FCS、1%Pen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)および0.5mg/mlの選択マーカーG418中で増殖させた。
Perkin Elmer Life SciencesからのAlphaScreen cAMPアッセイキット(カタログ番号:6760625M);抗-cAMPアクセプタービーズ(10U/μl)、ストレプトアビジンドナービーズ(10U/μl)およびビオチン化-cAMP(133U/μl)を含有。
cAMP標準(アッセイにおける希釈係数=5):cAMP溶液:5μLのcAMP-ストック(5mM)+495μLのAlphaScreen緩衝液。
膜は、0.6mg/mlに対応する6μg/ウェルの濃度でhGLP-1/BHK467-12A細胞から調製した(ウェル毎に使用する膜の量は変化し得る)
1.AlphaScreen緩衝液を作製する。
2.GLP-1/誘導体/cAMP標準をAlphaScreen緩衝液に溶解および希釈する。
3.ドナービーズ溶液を作製する(ストレプトアビジンドナービーズ(2単位/ウェル)およびビオチン化cAMP(1.2単位/ウェル)を混合し、暗中室温で20〜30分インキュベートすることによって)。
4.cAMP/GLP-1/類似体を、プレートに加える:ウェル毎に10μl。
5.膜/アクセプタービーズ溶液を調製し、これをプレートに加える:ウェル毎に10μl。
6.ドナービーズを加える:ウェル毎に30μl。
7.プレートをアルミホイルで包み、振盪機上で室温にて3時間(非常にゆっくりと)インキュベートする。
8.AlphaScreenで計数する。各プレートをAlphaScreenにおいて計数の前に3分間プレインキュベートする。
EC50[pM]値を、Graph-Pad Prismソフトウェア(バージョン5)を使用して計算したが、下記のTable 1(表1)において示す。それぞれの本発明の化合物についてのEC50[pM]値は、Nを計算することによって、それぞれの比較化合物に関連し得る:
N=100×(EC50(比較化合物)/EC50(本発明の化合物))。このように、数値Nは、それぞれの比較化合物に対する本発明の化合物のインビトロの効力の改善の百分率を示す。
インビトロの効力(CREルシフェラーゼ;全細胞)
この実施例の目的は、GLP-1誘導体のインビトロの活性または効力を試験することである。全細胞アッセイにおいて、インビトロの効力は、ヒトGLP-1受容体活性化の尺度である。
インビトロの効力は、レポーター遺伝子アッセイにおいてヒトGLP-1受容体の反応を測定することによって決定した。アッセイは、ヒトGLP-1受容体を発現しており、かつプロモーターにカップリングしているcAMP応答配列(CRE)についてのDNA、およびホタルルシフェラーゼ(CREルシフェラーゼ)についての遺伝子を含有する、安定的にトランスフェクトされたBHK細胞系において行った。ヒトGLP-1受容体が活性化されたとき、これはcAMPの産生をもたらし、これはルシフェラーゼタンパク質の発現をもたらす。アッセイインキュベーションが完了したとき、ルシフェラーゼ基質(ルシフェリン)を加えたが、酵素はルシフェリンをオキシルシフェリンに変換し、バイオルミネセンスを生じさせる。ルミネセンスを測定し、これはアッセイについての読み出し情報であった。
このアッセイにおいて使用した細胞(クローンFCW467-12A/KZ10-1)は、BHK細胞であった(親細胞系としてBHKTS13)。細胞はヒトGLP-1受容体を発現しているクローン(FCW467-12A)に由来し、CREルシフェラーゼによるさらなるトランスフェクションによって確立し、現在のクローンを得た。
下記の化学物質を、アッセイにおいて使用した。プルロニックF-68(10%)(Gibco2404)、ヒト血清アルブミン(HSA)(Sigma A9511)、オボアルブミン(Sigma A5503)、DMEM w/oフェノールレッド(Gibco11880-028)、1MのHEPES(Gibco15630)、Glutamax100×(Gibco35050)およびsteadylite plus(PerkinElmer6016757)。
1)細胞ストックを、37℃の水浴中で解凍した。
2)細胞を、PBS中で3回洗浄した。
3)アッセイ培地において、細胞を計数し、5×103個の細胞/50μl(1×105個の細胞/ml)に調節した。50μl分量の細胞を、アッセイプレートにおける各ウェルに移した。
4)試験化合物および参照化合物のストックを、0%HSA CREルシフェラーゼアッセイのために0%アッセイ緩衝液、およびHSA CREルシフェラーゼアッセイのために1%アッセイ緩衝液において、0.2μMの濃度に希釈した。化合物を10倍に希釈し、下記の濃度を得た:2×10-7M、2×10-8M;2×10-9M、2×10-10M、2×10-11M、2×10-12Mおよび2×10-13M。各化合物について、ブランクアッセイ緩衝液対照をまた含んだ。
5)50μl分量の化合物またはブランクを、3連で希釈プレートからアッセイプレートに移した。化合物を下記の最終濃度で試験した。1×10-7M、1×10-8M;1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M、1×10-12Mおよび1×10-13M。
6)アッセイプレートを、5%CO2インキュベーターにおいて37℃にて3時間インキュベートした。
7)アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、15分間室温で静置した。
8)100μl分量のsteadylite plus試薬を、アッセイプレートの各ウェルに加えた(試薬は、感光性であった)。
9)各アッセイプレートをアルミホイルで覆い、これを光から保護し、室温で30分間振盪した。
10)各アッセイプレートを、Packard TopCount NXT機器で読み取った。
TopCount機器からの結果を、GraphPad Prism5ソフトウェアに移行した。ソフトウェアは、3連それぞれについて値を平均し、非線形回帰を行う(log(アゴニスト)対反応-可変傾斜(4つのパラメーター))。EC50値はソフトウェアによって計算したが、下記のTable 2(表2)に示す(pMで)。
GLP-1受容体結合
この実験の目的は、GLP-1受容体へのGLP-1誘導体の結合を調査することである。これは、インビトロの実験で下記のように行われる。
種(インビトロ):ハムスター
生物学的エンドポイント:受容体結合
アッセイ法:SPA
受容体:GLP-1受容体
細胞系:BHK tk-ts13
安定的なトランスフェクトされた細胞系および高発現しているクローンを、スクリーニングのために選択した。細胞を、5%CO2で、DMEM、10%FCS、1%Pen/Strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)および1.0mg/mlの選択マーカーG418中で増殖させた。
緩衝液1:20mMのNa-HEPES+10mMのEDTA、pH7.4
緩衝液2:20mMのNa-HEPES+0.1mMのEDTA、pH7.4
SPA:
試験化合物、膜、SPA-粒子および[125I]-GLP-1(7-36)NH2を、アッセイ緩衝液に希釈した。50ul(マイクロリットル)の緩衝液(0.001%HSAを含有する「低アルブミン」実験)を、Optiplateに加え、25ulの試験化合物を加えた。0.1〜0.2mgのタンパク質/ml(各膜調製のために好ましくは、最適化される)に対応する5〜10μgの膜タンパク質/試料を、加えた(50μ1)。SPA-粒子(コムギ胚芽凝集素SPAビーズ、Perkin Elmer、#RPNQ0001)を、0.5mg/ウェル(50μl)の量で加えた。インキュベーションを、[125I]-GLP-1]-(7-36)NH2(49.880DPM、25μlに対応する最終濃度0.06nM)と共に開始した。プレートをPlateSealerで密封し、振盪しながら30℃で120分間インキュベートした。プレートを遠心分離(1500rpm、10分)し、Topcounterで計数した。
50mMのHEPES
5mMのEGTA
5mMのMgC12
0.005%Tween20
pH7.4
HSAは、SIGMA A1653であった。
IC50値は、受容体からの125I-GLP-1の50%を移動させる濃度として曲線から読み取った。
本発明の各化合物についてのIC50[nM]値を、それぞれの比較化合物のIC50[nM]値と一緒に下記のTable 3(表3)に示す。IC50[nM]値は、Nを計算することによって、それぞれの比較化合物のIC50[nM]値と関連し得る:
N=100×(IC50(比較化合物)/IC50(本発明の化合物))。このように、数値Nは、それぞれの比較化合物に対する本発明の化合物の受容体結合の改善の百分率を示す。
Claims (14)
- GLP-1ペプチドの誘導体であって、
ペプチドは、2つのみのLys残基、すなわち、第1および第2のLys残基、ならびにGLP-1(7-37)(配列番号3)と比較して最大で8個のアミノ酸の変化を有し、
誘導体は、リンカーを介して、それぞれ、前記第1および第2のLys残基のεアミノ基に付着している2つの延長部分を含み、
前記延長部分は、Chem.15、およびChem.16:
Chem.15:HOOC-(CH2)x-CO-*
Chem.16:HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*
(式中、xは、10〜16の範囲の整数であり、yは、8〜12の範囲の整数である)から選択され、前記リンカーは、1つ以上のAA1-AA2-AA3
(式中、AA1は、第1のリンカー要素、Chem.1
AA3は、Chem.1である)
ならびに、第4のリンカー要素、Chem.5
のみからなるペプチドリンカーである、
誘導体、または前記誘導体の薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。 - 前記リンカーが、2回のChem.1を含む、請求項1に記載の誘導体。
- 前記リンカーが、第2のリンカー要素、Chem.2、または、第3のリンカー要素、Chem.7を含む、請求項1から2のいずれか一項に記載の誘導体。
- 前記リンカーが、第4のリンカー要素、Chem.5を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の誘導体。
- 前記リンカーが、第5のリンカー要素、Chem.12を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の誘導体。
- 前記GLP-1ペプチドが、式I
式I:Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38
のGLP-1ペプチドを含み、式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、イミダゾプロピオニル、α-ヒドロキシ-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、または4-ピリジルアラニンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-アミノシクロプロピル)カルボン酸、(1-アミノシクロブチル)カルボン酸、(1-アミノシクロペンチル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘキシル)カルボン酸、(1-アミノシクロヘプチル)カルボン酸、または(1-アミノシクロオクチル)カルボン酸であり、
Xaa16は、ValまたはLeuであり、
Xaa18は、SerまたはLysであり、
Xaa19は、TyrまたはGlnであり、
Xaa20は、LeuまたはMetであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Lys、またはAibであり、
Xaa23は、Gln、Glu、またはArgであり、
Xaa25は、AlaまたはValであり、
Xaa26は、Val、His、Lys、またはArgであり、
Xaa27は、Glu、Leu、またはLysであり、
Xaa30は、Ala、Glu、Lys、またはArgであり、
Xaa31は、Trp、Lys、またはHisであり、
Xaa33は、ValまたはLysであり、
Xaa34は、Lys、Glu、Asn、Gly、Gln、His、Arg、または存在せず、
Xaa35は、Gly、Aib、または存在せず、
Xaa36は、Arg、Gly、Lys、または存在せず、
Xaa37は、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在せず、
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lys、Arg、または存在しない、請求項1から8のいずれかに記載の誘導体。 - 下記から選択される化合物:
またはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステル。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の誘導体、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から10のいずれかに記載の誘導体。
- 全ての形態の糖尿病および関連する疾患、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防において使用するため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための、請求項1から10のいずれかに記載の誘導体。
- 全ての形態の糖尿病および関連する疾患、摂食障害、心血管疾患、胃腸疾患、糖尿病性合併症、重篤疾患、および/もしくは多嚢胞性卵巣症候群の治療および/もしくは予防のため、ならびに/または脂質パラメーターを改善するため、β細胞機能を改善するため、ならびに/または糖尿病性疾患の進行を遅延もしくは予防するための医薬の製造における、請求項1から10のいずれかに記載の誘導体の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11180265 | 2011-09-06 | ||
EP11180265.8 | 2011-09-06 | ||
US201161532323P | 2011-09-08 | 2011-09-08 | |
US61/532,323 | 2011-09-08 | ||
PCT/EP2012/067364 WO2013037690A1 (en) | 2011-09-06 | 2012-09-06 | Glp-1 derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014529629A JP2014529629A (ja) | 2014-11-13 |
JP2014529629A5 JP2014529629A5 (ja) | 2015-10-01 |
JP6126097B2 true JP6126097B2 (ja) | 2017-05-10 |
Family
ID=47882647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014528963A Active JP6126097B2 (ja) | 2011-09-06 | 2012-09-06 | Glp−1誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9758560B2 (ja) |
EP (1) | EP2753642B8 (ja) |
JP (1) | JP6126097B2 (ja) |
CN (2) | CN107266558A (ja) |
ES (1) | ES2626013T3 (ja) |
WO (1) | WO2013037690A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11274135B2 (en) | 2012-05-08 | 2022-03-15 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives |
US10000542B2 (en) | 2012-05-08 | 2018-06-19 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives |
HRP20212014T1 (hr) * | 2013-05-28 | 2022-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Spoj peptida |
WO2015155151A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 compounds |
JP2018012644A (ja) * | 2014-11-26 | 2018-01-25 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド化合物 |
RU2768283C2 (ru) * | 2016-04-28 | 2022-03-23 | Ново Нордиск А/С | Семаглутид при сердечно-сосудистых состояниях |
WO2017204219A1 (ja) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド化合物 |
CN109248323B (zh) * | 2017-07-14 | 2023-09-08 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
PE20211202A1 (es) | 2017-08-24 | 2021-07-05 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
PL3774862T3 (pl) | 2018-04-05 | 2022-10-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Nowe analogi glp-1 |
CN110386975B (zh) * | 2018-04-19 | 2021-06-08 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
CN116925237A (zh) | 2019-12-31 | 2023-10-24 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
PE20221575A1 (es) | 2020-02-18 | 2022-10-06 | Novo Nordisk As | Formulaciones farmaceuticas |
CN113278060B (zh) * | 2020-05-29 | 2022-03-25 | 东莞云璟生物技术有限公司 | Glp-1/胰高血糖素双重激动剂融合蛋白 |
CN115925994B (zh) | 2020-09-30 | 2023-09-22 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | 多肽缀合物和使用方法 |
CN114621339B (zh) * | 2021-12-28 | 2022-09-23 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种长效glp-1衍生物 |
WO2023169456A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
CN114891090B (zh) * | 2022-03-11 | 2022-10-25 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种酰化的长效glp-1衍生物 |
WO2023179542A1 (en) | 2022-03-21 | 2023-09-28 | Gasherbrum Bio , Inc. | 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes |
CN114958883B (zh) * | 2022-04-12 | 2023-01-31 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种表达glp-1类似物的重组工程菌及其构建方法 |
WO2023198140A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2100671C (en) | 1991-02-27 | 1999-02-02 | James S. Huston | Serine rich peptide linkers |
US5525491A (en) * | 1991-02-27 | 1996-06-11 | Creative Biomolecules, Inc. | Serine-rich peptide linkers |
US5662907A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Cytel Corporation | Induction of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes in humans using synthetic peptide epitopes |
EP0673254A4 (en) * | 1992-12-04 | 1998-11-18 | Abbott Lab | HORMONE ANTAGONISTS RELEASING LUTEINIZING HORMONE (LHRH) OF MODIFIED DECAPEPTIDES IN POSITION 6. |
US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
US5663907A (en) * | 1996-04-25 | 1997-09-02 | Bright Microelectronics, Inc. | Switch driver circuit for providing small sector sizes for negative gate erase flash EEPROMS using a standard twin-well CMOS process |
UA72181C2 (uk) | 1996-08-30 | 2005-02-15 | Ново Нордіск А/С | Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння |
ATE466027T1 (de) * | 1998-02-27 | 2010-05-15 | Novo Nordisk As | Abkömmlinge von glp-1 analogen |
IL138214A0 (en) | 1998-03-09 | 2001-10-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Pharmacolgically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
SI1724284T1 (sl) | 2000-12-07 | 2009-12-31 | Lilly Co Eli | Glp-1 fuzijski proteini |
BRPI0417684A (pt) * | 2003-12-18 | 2007-03-20 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
WO2005097175A2 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Centocor, Inc. | Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses |
US8067362B2 (en) | 2005-02-02 | 2011-11-29 | Novo Nordisk As | Insulin derivatives |
TWI362392B (en) | 2005-03-18 | 2012-04-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
JP2011504871A (ja) | 2007-06-01 | 2011-02-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 固体又は半固体担体中にペプチド薬剤を含む自然に分散可能なプレコンセントレイト |
EP2190873B1 (en) | 2007-09-05 | 2015-07-22 | Novo Nordisk A/S | Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use |
EP2679597A1 (en) | 2007-09-05 | 2014-01-01 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
CA2784757A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-07-07 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
WO2012062803A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
US11274135B2 (en) | 2012-05-08 | 2022-03-15 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives |
US10000542B2 (en) | 2012-05-08 | 2018-06-19 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives |
-
2012
- 2012-09-06 ES ES12805429.3T patent/ES2626013T3/es active Active
- 2012-09-06 JP JP2014528963A patent/JP6126097B2/ja active Active
- 2012-09-06 US US14/343,152 patent/US9758560B2/en active Active
- 2012-09-06 EP EP12805429.3A patent/EP2753642B8/en active Active
- 2012-09-06 CN CN201710403766.8A patent/CN107266558A/zh active Pending
- 2012-09-06 WO PCT/EP2012/067364 patent/WO2013037690A1/en active Application Filing
- 2012-09-06 CN CN201280054416.0A patent/CN104039822A/zh active Pending
-
2017
- 2017-01-12 US US15/404,808 patent/US10308700B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014529629A (ja) | 2014-11-13 |
EP2753642A1 (en) | 2014-07-16 |
US20170145069A1 (en) | 2017-05-25 |
EP2753642B1 (en) | 2017-03-01 |
CN104039822A (zh) | 2014-09-10 |
ES2626013T3 (es) | 2017-07-21 |
US10308700B2 (en) | 2019-06-04 |
US20140303083A1 (en) | 2014-10-09 |
WO2013037690A1 (en) | 2013-03-21 |
EP2753642B8 (en) | 2017-12-13 |
CN107266558A (zh) | 2017-10-20 |
US9758560B2 (en) | 2017-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6126097B2 (ja) | Glp−1誘導体 | |
US11518795B2 (en) | Double-acylated GLP-1 derivatives | |
JP6039569B2 (ja) | 二重アシル化されたglp−1誘導体 | |
JP6687557B2 (ja) | Glp−1様ペプチドの誘導体及びその使用 | |
JP6730278B2 (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 | |
JP6475233B2 (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 | |
JP6599863B2 (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 | |
JP6366575B2 (ja) | 二重アシル化されたglp−1誘導体 | |
JP6691125B2 (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 | |
JP2013514323A (ja) | Glp−1アナログ及び誘導体 | |
JP2014527975A (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
JP2019513126A (ja) | Glp−1誘導体及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150812 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150812 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160704 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161004 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170313 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170406 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6126097 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |