UA72181C2 - Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння - Google Patents

Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння Download PDF

Info

Publication number
UA72181C2
UA72181C2 UA99021142A UA99021142A UA72181C2 UA 72181 C2 UA72181 C2 UA 72181C2 UA 99021142 A UA99021142 A UA 99021142A UA 99021142 A UA99021142 A UA 99021142A UA 72181 C2 UA72181 C2 UA 72181C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
μmol
solution
room temperature
tetradecanoyl
acetonitrile
Prior art date
Application number
UA99021142A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ліселотте Б'єрр Кнудсен
Пер Олаф Хуусфелдт
Пер Франклін Нільсен
Original Assignee
Ново Нордіск А/С
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27221005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA72181(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордіск А/С, Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордіск А/С
Publication of UA72181C2 publication Critical patent/UA72181C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

Похідні GLP-1 та їхні аналоги, що містять ліпофільний замісник і мають більш розтягнутий графік дії порівняно з GLP-1 (7-37).

Description

або СІ Р-1 поодинці, але повністю відповідають їхній комбінації. Особливо важливим, однак, є те, що гормон також активно інгібує секрецію глюкагону (29). Механізм передачі невідомий, але, очевидно, він є паракринним, через сусідні клітини інсуліну або соматостатину (25). Глюкагоностатична дія також залежить від глюкози таким чином, що інгібуючий ефект знижується зі зниженням глюкози у крові. Завдяки цьому подвійному ефектові, якщо концентрація СІ Р-1 у плазмі зростає або через підвищення секреції, або через екзогенне вливання, молярне співвідношення інсуліну до глюкагону у крові, яка надходить у печінку через портальний кровообіг, значно зростає при зниженні продукування глюкози у печінці (30). В результаті концентрація глюкози у крові знижується. Через залежність глюкози від інсулінотропної та глюкагоностатичної дій ефект зниження глюкози є самообмежуючим, і тому гормон не викликає гіпоглікемії, незалежно від дози (31). Ці ефекти зберігаються у пацієнтів, хворих на цукровий діабет (32), у яких вливання СІ Р-1 у дозах, які дещо перевищують фізіологічні, може повністю нормалізувати рівень глюкози крові, незважаючи на слабкий метаболічний контроль та брак сульфонілсечовини, який виникає внаслідок цього (33). Важливість глюкагоностатичного ефекту ілюструється виявленням того, що сі Р-1 також знижує глюкозу крові у діабетиків 1-го типу без залишкової здатності р-клітин до секреції (34).
Крім впливу на панкреатичні острівці, СІ Р-1 активно діє на шлунково-кишковий тракт. При вливанні у фізіологічних кількостях СІ Р-1 активно інгібує індуковану пентагастрином та їжею секрецію шлункової кислоти (35, 36). Він також стримує швидкість спорожнення шлунку та інгібує секрецію ферменту підшлункової залози (36). Такого самого інгібуючого впливу на секрецію та рухливість шлунку та підшлункової залози у людини можна досягти в результаті перфузії клубової кишки розчинами, що містять вуглеводи або ліпіди (37, 38). Разом з цим значною мірою стимулюється СІ Р-1 секреція, і є припущення, що СІ Р-1 є принаймні одним з чинників так званого ефекту "пробивання непрохідності" (38). Фактично, останні дослідження показують, що з фізіологічної точки зору ефект пробивання непрохідності з боку СІ Р-1 може бути важливішим, ніж його вплив на панкреатичні острівці. Таким чином, у дослідах з вивчення реакції на дозу СІ Р-1 впливає на швидкість спорожнення шлунку при швидкості вливання, принаймні настільки низькій, наскільки це потрібно для впливу на секрецію в острівцях (39).
Очевидно, СІ Р-1 впливає на засвоєння їжі. Внутрішньошлуночкове введення ої Сі Р-1 повністю інгібує засвоєння їжі у щурів (40, 42). Очевидно, цей вплив є дуже специфічним. Отже, подовжений на М-кінці СІ Р- 1 (РО 72-107)амід є неактивним, і відповідні дози антагоніста Сі Р-1, ексендину 9-39, зводять вплив сі Р-1 (41) нанівець. Різке периферичне введення с Р-1 різко не інгібує засвоєння їжі у щурів (41, 42). Щоправда, зберігається ймовірність того, що СІ Р-1, секретований з кишкових І-клітин, діятиме також як сигнал насищання.
У діабетиків (43) зберігається не лише інсулінотропний вплив, але й вплив СІ Р-1 на шлунково- кишковий тракт, що може сприяти обмеженню індукованої їжею екскурсії глюкози і, що більш важливо, може також впливати на засвоєння їжі. При внутрішньовенному введенні протягом тижня при нормі 4нг/кг/хв СІ Р- 1 продемонстрував значне поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з МІООМ без помітних побічних ефектів (44). Пептид виявляє повну активність після підшкірного введення (45), але швидко розщеплюється, насамперед, через розщеплення дипептидилпептидазними ІМ-подібними ферментами (46, 47).
Амінокислотна послідовність СІ Р-1 показана, наприклад, у роботі Зсптіаї еї а. (Оіареїю!одіа 28 704-707 (1985)). Хоча цікаві фармакологічні властивості СІР-1(7-37) та його аналогів в останні роки привернули значну увагу, про структуру цих молекул відомо небагато. Вторинну структуру СІ Р-1 у міцелах було описано у роботі Тпогіоп еї аї. (Віоспетізігу 33 3532-3539 (1994)), але у нормальному розчині СІ Р-1 вважають дуже гнучкою молекулою. Несподівано нами було виявлено, що в результаті дериватизації цієї відносно невеликої й дуже гнучкої молекули виникали сполуки, профіль плазми яких був дуже видовжений і все ж зберігав активність.
С.І Р-1 та аналоги СІ Р-1 та його фрагментів можуть потенційно використовуватися також для лікування діабету 1 та 2 типів. Однак високий ступінь очищення обмежує використання цих сполук, а, отже, зберігається необхідність вдосконалень у цій галузі. Відповідно, одна з задач даного винаходу полягає у забезпеченні похідних СІ Р-1 та їх аналогів, які мають розтягнутий графік дії відносно СІ Р-1(7-37). Ще однією задачею винаходу є забезпечення похідних СІ Р-1 та їх аналогів, які мають нижчий кліренс, ніж у
СІ Р-1(7-37). Іншою задачею винаходу є забезпечення фармацевтичної композиції, яка включає сполуку згідно з винаходом та використання сполуки згідно з винаходом для забезпечення такої композиції. Задача даного винаходу також полягає у забезпеченні способу лікування інсулін-залежного та інсулін-незалежного цукрового діабету.
Посилання. 1. Редегзоп ВА. Савініс Іппірпогу Роїуреріїде. Іп У/аівпй УН, Оаскгау СУ (єдз) Сиї реріідев: Віоспетівігу апа Рпузіоіоду. Намеп Ргез5, Мем Хоїк 1994, рр.217-259. 2. Кгагир Т. Іттипогеасіїме давігіс іппіріюогу роїуреріїде. Епдосг Нем 1988; 9:122-134. 3. бі5Ком С. Сціисадоп-їке реріїде-1, а пем/ пПогптопе ої ШТте епіегоіпзціаг ахіз. ЮОіареюіодіа 1992; 35:701- 711. 4. Веї! СІ, Запспег2-Резсадог В, І аубоцгтп РУ, Ма|)апап АС. Ехоп аиріїсайоп апа аїмегдепсе іп Ше питап ргергодіисадоп депе. Машге 1983; 304: 368-371. 5. Ноїв У. Сіисадоп-їке реріїде-1ї (СІ Р-1) - а пеуму аіїзсомегей С поптопе. (завігоєпіегоіоду 1994; 107:1848-1855. 6. Ноїві 99. сш діисадоп, епіегодіисадоп, диї СІ, діїсепіїп - ситтепі віайв. Савігоепієгоіоду 1983;84:1602- 1613. 7. Ноїзі 9, ЄгеКом С. Сіисадоп апа оїШйег ргодіисадоп-дегпмеа реріідез. Іп У/аізп УН, Юоскгау СУ, вав. С реріїдевз: Віоспетізігу апа Рпузіоіоду. Вамеп Ргезв, Мем Хогк, рр.305-340, 1993. 8. біеКком С, Ноіїві 93, Кпипізеп 5, Ваїдієзега ЕСА, Роцізеп 55, Мієївеп ОМ. Сціисадоп-їїке реріїде5 СІ Р-1 апа СІ Р-2, ргедісієд ргодисів ої те діисадоп депе, аге зесгеїей зерагаїйе|у тот (пе рід зтаї! іпіевііпе, риї пої рапстгеавз. ЕпдосііпоІоду 1986; 119:1467-1475. 9. Ноїв ду, Вегзапі М, донпзеп АН, Коса Н, Наптапп В, Єг5Ком С. Ргодіисадоп ргосезвіпа іп рогсіпе апа
Нитап рапсгеав. 9. Віо!. Снет., 1994; 269: 18827-1883.
10. Мосду А/у, Ноїві 9), Тіт І, Уепзеп 51. НеїайопеПір ої діїсепіїп Юю ргодіисадоп апа діисадоп іп Те рогсіпе рапсгеав. Майте 1981; 289: 514-516. 11. Тпіт С, Мосау А), Очищення апа спетіса! спагасіегізайноп ої а діїсепііп-геіаїейд рапсгеаїййс реріїде (роодіисадоп Мадтепі) їот рогсіпе рапсгеав. Віоспіт ВіорпузАсіа 1982; 703:134-141. 12. Тіт Ї, Мосду А). Тне ргітагу зігисішге ої діїсепіїп (ргодіисадоп). Недиї! Рері 1981; 2:139-151. 13. Єг5Ком С, Вегзапі М, доппзеп АН. Но)|гир Р, Ноїві 9). Сотрієїє зедоепсев ої Сіисадоп-їїке реріїде-1 (а Р-1) йот питап апа рід зтаї! іпіевіїпе. у. Віо!. Спет. 1989; 264:112826-12829. 14. бі5Ком С, Вабеппида) І, Коїой Н, М/ецегдгеп А. Ноїіві У. Ргодисіоп апа зесгейоп ої атідаїей апа діусіпе-ехієпаєа діисадоп-ІїКе реріїде-1 (І Р-1) іп тап. ЮОіареїез 1991; 43:535-539. 15. Вип! Т, Тіт ГІ, Коїса Н, бт5Кком С, Напіпд Н, 5 Ноіві 9): МайштгайПйу оссигтіпд ргодисів ої ргодіисадоп 111-160 іп їпе рогсіпе апа питап зтаї! іпіевііпе. .). Віої. Спет. 1988; 263:8621-8624. 16. бг5Ком С, Вип! Т, Кареппв) І. Коса Н, 4. Ноїві 9): Сагрохуреріїдазе-В-їйке ргосевззіпду ої Ше С-іеппіпив ої діисадоп-їїке реріїіде-2 іп рід апа питап зтаї! іпіезіїпе. РЕВ5 ІеНегв. 1989; 247:193-106. 17. Ноїві 9). Емідепсе паї епіегодіисадоп (11) із ідепіїса! мйй Ше С-егтіпа! зедиепсе (гезідцев 33-69) ої діїсепіїп. Віоспет у. 1980; 187:337-343. 18. Вагайе 0, Таїетоїо К, Сезрасіи С, догпмаї! Н, Коз5з5ейп с, Мий М. Івоїайоп ої діисадоп-37 (ріоасіїме епіегодіисадоп/охупіотоаціїп) їот рогсіпе |є)ипо-Пеит. Спагасіегізайоп ої реріїде. РЕВЗ5 І еїї 1982; 146:79- 86. 19. ЄгеКом С, Мейцегогеп А, Ноіві 9У. Тне тегабоїїс гайе апа (Не Бріоіодіса! енесів ої СІ Р-1 7-36 атіде апа
СІ Р-1 7-37 іп пеайпу моІшпіееєгз аге ідепіїса!. Оіареїез 1993; 42:658-661. 20. ЕїПой АМ, Могдап ІМ, Тгтеддег УА, ЮОєасоп 5, УУтідні 9, Магїке М. Сіисадоп-їїке реріїде-1(7-36)атіде апа дінисозе-дерепаепі іпзиіпоїгоріс роїуреріїде зесгейоп іп гезропве (о пийівпі іпдезійоп іп тап: асше рові- ргапаїа! апа 24-п зесгейоп райцегпв. У Епаосігіпо! 1993; 138:159-166. 21. Коїїїд5 РЕ, Рептапп НС, сбКе К. обКе В. Кедисійоп ої іпсгейіп еїПесі іп гаї5 Бу Ше дінсадоп-їїке реріїде- 1 гесеріог апіадопівї ехепаїп (9-39)атіде. Оіареїев 1995; 44:16-19. 22. Мапд 7, Мапд АВМ, Ом/і АА, 5тітйт ОМ, Сіаїйеї М, Вісот 58. Сіисадоп-їїКе реріїае-1 із а рпузіоіодісаї! іпсгейп іп гаї. У. Сіїп. Іпмеві. 1995; 95:417-421. 23. Тногепв В. Ехргезвіоп сіопіпу ої Ше рапсгеаїйс Б сеї! гесеріог ог (Те діисо-іпсгейп погптопе діисадоп-
ІКе рерійає 1. Ргос Маї! Асай 5сі 1992; 89:4641-4645. 24. Зесгосспі І, Апегпасії АВ, доупег АГ, ОгисКег 0. Оіареїез іп тісе м/йй (агодеїеа аїзгирійоп ої те СІ Р-1 гесеріог депе. Оіабесез 1996; 45:21А. 25. Гептапп НС, сбке МК, сбКке В. СеїЇ апа тоїІесшаг Біоіоду ої Ше іпсгейп погтопез Сіисадоп-їке реріїде-ї! (СІ Р-1) апа діисозе-дерепаепі іпзицїїп геІєавзіпд роїурерііде (СПІР). Епдосіїпе Неміємуз, 1995; 16:390- 410. 26. сготада У, Оіввіпд 5, ВоКміві К, Кепвігот Е, ЕгоКкігег-Уепвзеп у), М/Шй В5, Вогетап Р. Сіисадоп-їїке реріїде І іпстеазез суоріазтіс саїсійт іп іпеицїїп-зесгейпуд БТС3-сеїІ5 Бу епнпапсететпі ої іпігасейшаг саїсійт тобіїїзайоп. Оіареїсез 1995; 44:767-774. 27. Ної2 СО, Геесі СА, Нарепег УР. Асіїмайоп ої а САМР-гедшагеа Саг--відпаїїпо раїпжау іп рапсгеайіс р- сеї Бу пе іпзиїїпоїгоріс поттопе діисадоп-іїКке рерііае-1. 9. Віої. Снет., 1996; 270:17749-17759. 28. Ної2 са, Кипігєеіїрег М/М, Набврепег ОР. Рапсгеаїййс Бреїа-сеїї5 аге гепдегей діисозе сотреїепі ру Ше іпзиїїпоїгоріс поттопе діисадоп-їїке реріїіде-1(7-37). Майте 1993; 361:362-365. 29. біеКком С, Ноїіві 93, Мівєїзеп ОМ: ЕнНесі ої ігпипсагей діисадоп-їїке реріїде-1 (ргодіисадоп 78-107 атіає) оп епдосііпе зесгейоп їгот рід рапсгеав, апігит апа зютасі. Епдосгіпоіоду 1988; 123:2009-2013. 30. Нмідбего А, Той Мівівеп М, Ніївієй у. ЄтеКом С, Ноїві 9У. ЕКесі ої діисадоп-їїке реріїде-1 (ргодіисадоп 78-107атіаде) оп Нераїйс діисозе ргодисійп іп пеаййпу тап. Меїароїїзт 1994; 43:104-108. 31. Оцаітапп С, Мацск М, Ноїв 9), бтвКом С, Стешцітеїді МУ. Іпзиїпоїгоріс асіопвз ої іпігамепоив діисадоп-
ІКе рерііде-1 (7-36 атіаде) іп (Те Тавіїпо 5іаге іп пеайну зибіесів. Ада Оіарейіодіса, 1995; 32:13-16. 32. Майск МА, Неїтезааї ММ, тзКом С, Ноїві 9УУ, Ереп В, Стешістеїіді МУ. Ргезегуєй іпсгейп асіїмну ої С Р- 1(7-Збатіаде) Би пої ої зупінейс питап СР іп райепів ул їуре 2-діареїез тейПив. / Сіїп Іпмеві 1993; 91:301- 307. 33. Машск МА, Кієїпе М, зКом С, Ноїві ду, ММІІтв В, Стецітеїді Му. Могтаїїзайноп ої Тазіїпуд нурегоїусаетіа
Бу еходепоив СІ Р-1(7-Збатіає) іп їуре 2-діареїййс раїепів. Оіабейіодіа 1993; 36:741-744. 34. Стешітеїїді МУ, Ківїпе М. УМіїтв В, т5Ком С, Ноїві У), Майск МА. Сіисадопозіайс асіопз апа гедисіоп ог Тавіїпд Нпурегоіусаєтіа Бу еходепоив діисадоп-їііет, рерііде-1(7-Збатіаеє) іп їуре І діабеїйс райепів. Оіареїгев
Саге 1996; 19:580-586. 35. Зспіоідадег ВТО, Мопепвзеп РЕ, Спіізнапвеп У, ЄгеКом С, Ноїві 9. СІ Р-1 (Сціисадоп-їке реріїде-1) апа ігипсаїей СІ Р-1, їадтепів ої пПитап ргодіисадоп, іппірії давігіс асіа весгейоп іп тап. Оід. Сів. сі. 1989; 35:703-708. 36. УММецегогеп А, Зспісоідадег В, Мопепзеп РЕ, Мупге У, Спгівйапвеп у, Ноїві 99У. Ттипсайей СІ Р-1 (ргодіисадоп 72-107атіає) іпнібіїє давігіс апа рапсгеаїййс Гпсійопв5 іп тап. Оід Оі5 5сі 1993; 38:665-673. 37. І ауег Р. Ноїві 9), Сугапаї О, Соебеї! Н: Ієа! геІєазе ої діисадоп-їїке реріїае-1 (СІ Р-1): аззосіайоп мл іппірійоп ої дазігіс асіа іп Нитапв. Сід ів Зсі 995; 40:1074-1082. 38. І ауег Р, Ноїві 99. С Р-1: А питога! теаіаг ої їНе Неаї бгаке іп питапе? Оідезійоп 1993; 54:385-386. 39. Машск М, ЕшШег В, Мієдегеіїснної2 О. беКом С, Ноіві 9, 5сптієде! М. Іппірйоп ої дазійс етріуїпд бу
СІ Р-1 (7-36 атіає) ог (7-37): емнесів оп розіргапаїа! діусаєтіа апа іпзшїп зесгейоп. АБзігасі. сш 1995; 37 (виррі. 2): А124. 40. Зепіск ВА. мопт М/аїде Т, 7іттептапп УР, Зспи!заліата М, Сіаззеп М. Сіисадоп-їїке рерііде 1 - а помеї
Бгаїп рерііде іпухомеа іп Теєдіпо гедшайоп, іп Ої8сНипеїї Н, Спез ЕРА, Нашпег Н, Зспизаліатта У, Меснвіег Уа (єадв.) Обезіїу іп Еипгоре. допп Гірбеу 4 Сотрапу па, 1994; рр.363-367. 41. Тапд-Спгізтепзеп М, Гагзеп РУ, сбКе К, Ріпк-Уепзеп А. Уеззор ЮО5. Меїег М, ЗпеїкА 5. Вгаїіп СІ Р-1 (7- 36) атіаде гесеріоїз ріау а тадог гоїє іп гедшайоп ої са апа магсег іпіаКке. Ат. .). Рпузіо!., 1996, іп ргезв. 42. Типоп МО, О'Знеа 0, Сипп І. Веак 5А, Едмагаз СМВ, Меегап К, еї а/!. А гоЇє юг діисадоп-ІїКе рерііае-1 іп Шїе гедшайоп ої Геєдіпо. Майте 1996; 379:69-72. 43. ММШШте В, М/етег У, Стеціїлеїй: МУ, теКом С, Ноїві 9УУ. Маск М. Іппірйоп ої давзійс етріуїпд бу діисадоп-їке реріїде-1(7-36 атіде) іп райепів у (уре-2-діаресез тейЙйив. ЮОіарефіодіа 1994; 37, з!|иррі. 1:А118. 44. І атеп У, Чаїаа М, Юатзгбро Р. Опе-меек сопіїписив іптивіоп ої С Р-1(7-37) ітргомев діусаєтіс сопігої! іп МІООМ. Оіарегез 1996; 45, зиррі. 2:233А. 45. Віїге! В, ЄтвКком С, Ноїві 9), Машск МА. РНаптасокіпеїс, іпзиїпоїгоріс, апа діисадопозіайс ргорепієв ої СІ Р-1 (7-36 атіде| апйег 5ирсшапеоиє іпіесйоп іп пеаййпу моїшпієєг5. Юозе-гезропзе геїіайопепПірв.
Оіарею|!одіа 1995; 38:720-725. 46. ОЮОєасоп СЕ, доппз5еп АН, Ноіві У). Оедгадайоп ої діисадоп-їїке реріїде-1 бу питап ріазта іп міїго уїєЇд5 ап М-ептіпайну шипсагеа рерііде Най із а та|ог епдодепоиз теїароїйе іп мімо. ) Сіїп Епдосгіпо! Меїаб 1995; 80:952-957. 47. ЮОєасоп СЕ. Мацсек МА, Той-Мієївеп М, Ргїда! Г. УМіШте В. Ноїіві 9УУ. 1995. Воїп зибсшапеоив апа іпігамепоивіу айтіпізіегтей діисадоп-їке реріїде-1 аге гаріду дедгадей їйїот Ше атіпо (ептіпив5 іп їуре ІЇ діареїіс райепів апа іп пеайНу зиб/іесів. Оіабеїгез 44:1126-1131.
СІ Р-1 людини являє собою пептид з 37 амінокислотних залишків, який походить з препроглюкагону, синтезованого також у І-клітинах у дистальній клубовій кишці, у підшлунковій залозі та у мозку. Обробка препроглюкагону з метою отримання СІ Р-1(7-36)аміду, СІ Р-1 (7-37) та СІ Р-2 відбувається здебільшого у
Ї-клітинах. Для опису фрагментів та аналогів цього пептиду застосовується проста система. Так, наприклад, СІуЗ-(1 Р-1(7-37) означає фрагмент СІ Р-1, який відповідним чином отримують з СІ Р-1 шляхом видалення амінокислотних залишків МеМе1-6 та заміщення природного амінокислотного залишку у позиції 8 (Ага) на Су. Так само ГГ узз(Ме-тетрадеканоїл)-а1І Р-1(7-37) означає СІ Р-1(7-37) у якому є-аміногрупу Гуз- залишку у позиції 34 було тетрадеканоїльовано. Якщо у тексті зроблено посилання на подовжені на С-кінці аналоги СІ Р-1, амінокислотний залишок у позиції 38 є Агд, якщо не зазначено інакше, необов'язковий амінокислотний залишок у позиції 39 також є Аг), якщо не зазначено інакше, а необов'язковий амінокислотний залишок у позиції 40 є Ар, якщо не зазначено інакше. Також, якщо подовжений на С-кінці аналог простягається до позиції 41, 42, 43, 44 або 45, амінокислотна послідовність цього подовження є такою, як у відповідній послідовності у препроглюкагоні людини, якщо не зазначено інакше.
У найширшому аспекті даний винахід стосується похідних СІ /Р-1 та їх аналогів. Похідні згідно з винаходом мають цікаві фармакологічні властивості, зокрема, вони мають більш розтягнутий графік дії порівняно з вихідними пептидами.
У даному тексті термін "аналог" використовується для позначення пептиду, у якому один або кілька амінокислотних залишків вихідного пептиду було заміщено іншим амінокислотним залишком, і/або у якому один або кілька амінокислотних залишків вихідного пептиду було видалено, і/або у якому один або кілька амінокислотних залишків було додано до вихідного пептиду. Таке додавання може відбуватися на М-кінці або на С-кінці вихідного пептиду, або на обох кінцях.
Термін "похідна" використовується у даному тексті для позначення пептиду, у якому один або кілька амінокислотних залишків вихідного пептиду було модифіковано хімічним шляхом, наприклад, шляхом алкілування, ацилювання, естероутворення або амідоутворення.
Термін "похідна СІ Р-1" використовується у даному тексті для позначення похідної бі Р-1 або її аналога.
У даному тексті вихідний пептид, з якого, згідно з технологією, походить ця похідна, у деяких місцях називається "ОЇ Р-1 складова" похідної.
В оптимальному варіанті, як описано у п.1 формули, даний винахід стосується похідної Сі Р-1, у якій принаймні один амінокислотний залишок вихідного пептиду має приєднаний ліпофільний замісник, за умови, що у разі наявності лише одного ліпофільного замісника й приєднання цього замісника до амінокислотного залишку вихідного пептиду на М-кінці або С-кінці цей замісник є алкільною групою або групою, яка має о-карбонову кислотну групу.
В іншому оптимальному варіанті, як описано у п.2 формули, даний винахід стосується похідної 1 Р-1, що має лише один ліпофільний замісник.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.3 формули, даний винахід стосується похідної
С.І Р-1, яка має лише один ліпофільний замісник, який є алкільною групою або групою, яка має о-карбонову кислотну групу й приєднана до амінокислотного залишку вихідного пептиду на М-кінці.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.4 формули, даний винахід стосується похідної
С.І Р-1, яка має лише один ліпофільний замісник, який є алкільною групою або групою, яка має о-карбонову кислотну групу й приєднана до амінокислотного залишку вихідного пептиду на С-кінці.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.5 формули, даний винахід стосується похідної
СІ Р-1, яка має лише один ліпофільний замісник, який може бути приєднаний до будь-якого амінокислотного залишку, який не є амінокислотним залишком вихідного пептиду, розташованим на М-кінці або на С-кінці.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.б6 формули, даний винахід стосується похідної
СІ Р-1, у якій є два ліпофільні замісники.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.7 формули, даний винахід стосується похідної
СІ Р-1 у якій є два ліпофільні замісники, один з яких приєднується до амінокислотного залишку на М-кінці, а інший приєднується до амінокислотного залишку на С-кінці.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.3 формули, даний винахід стосується похідної
СІ Р-1 у якій є два ліпофільні замісники, один приєднується до амінокислотного залишку на М-кінці, а інший приєднується до амінокислотного залишку, який не є амінокислотним залишком, розташованим на М-кінці або на С-кінці.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.9 формули, даний винахід стосується похідної
СІ Р-1 у якій є два ліпофільні замісники, один з яких приєднується до амінокислотного залишку на С-кінці, а інший приєднується до амінокислотного залишку, який не є амінокислотним залишком, розташованим на М- кінці або на С-кінці.
В іще одному оптимальному варіанті, як описано у п.10 формули, даний винахід стосується похідної
СІ Р-1(7-С), у якій С вибирають з групи, яка включає 38, 39, 40, А1, 42, 43, 44 та 45, і ця похідна має лише один ліпофільний замісник, який приєднується до амінокислотного залишку вихідного пептиду на С-кінці.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник включає від 4 до 40 атомів вуглецю, краще - від 8 до 25 атомів вуглецю.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до амінокислотного залишку таким чином, що карбоксильна група ліпофільного замісника утворює амідний зв'язок з аміногрупою амінокислотного залишку.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до амінокислотного залишку таким чином, що аміногрупа ліпофільного замісника утворює амідний зв'язок з карбоксильною групою амінокислотного залишку.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної Сі Р-1, у якій ліпофільний замісник - необов'язково через спейсер - приєднується до о-аміногрупи Гуз-залишку, що міститься у вихідному пептиді.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер, який є нерозгалуженою алкановою с,о- дикарбоновою кислотною групою, яка має від 17 до 7 метиленових груп, краще - дві метиленові групи, спейсер яких утворює міст між аміногрупою вихідного пептиду та аміногрупою ліпофільного замісника.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій а ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер, який є амінокислотним залишком, за винятком
Су5, або дипептидом, таким як іу-їуз. У даному тексті вираз "дипептид, такий як с1у-І ув" використовується для позначення дипептиду, у якому амінокислотним залишком на С-кінці є Гуз, Ніз або
Тгр, краще - Гуз, і у якому амінокислотний залишок на М-кінці вибирають з групи, яка включає Аїпа, Аго, Авр,
Азп, Су, Сім, Сіп, Пе, Геиц, Маї, Рпе та Рго.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер, який є амінокислотним залишком, за винятком
Суз, або є дипептидом, таким як сіу-І ув, і у якій карбоксильна група вихідного пептиду утворює амідний зв'язок з аміногрупою І уз-залишку або дипептиду, що містить І уз-залишок, а інша аміногрупа І уз-залишку або дипептиду, що містить Гуз-залишок, утворює амідний зв'язок з карбоксильною групою ліпофільного замісника.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер, який є амінокислотним залишком, за винятком
Суз, або є дипептидом, таким як сіу-Г ув, і у якій аміногрупа вихідного пептиду утворює амідний зв'язок з карбоксильною групою амінокислотного залишку або дипептидного спейсера, а аміногрупа амінокислотного залишку або дипептидного спейсера утворює амідний зв'язок з карбоксильною групою ліпофільного замісника.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер який є амінокислотним залишком, за винятком
Суз, або є дипептидом, таким як сіу-І ув, і у якій карбоксильна група вихідного пептиду утворює амідний зв'язок з аміногрупою спейсера, який є амінокислотним залишком, або дипептидного спейсера, а карбоксильна група спейсера, який є амінокислотним залишком, або дипептидного спейсера утворює амідний зв'язок з аміногрупою ліпофільного замісника.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій ліпофільний замісник приєднується до вихідного пептиду через спейсер, який є амінокислотним залишком, за винятком
Суз, або є дипептидом, таким як сіу-Г ув, і у якій карбоксильна група вихідного пептиду утворює амідний зв'язок з аміногрупою спейсера, який являє собою Ар або Сіц, або дипептидного спейсера, який містить залишок Ар або сін, а карбоксильна група спейсера утворює амідний зв'язок з аміногрупою ліпофільного замісника.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, який включає частково або повністю гідрогенізовану циклопентанофенантренову структуру.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є алкільною групою з прямим ланцюгом або розгалуженою алкільною групою.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної Сі Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є ацильною групою жирної кислоти, з прямим ланцюгом або розгалуженою ацильною групою.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є ацильною групою, вибраною з групи, яка включає СНУ(СНо)пСО-, у якій п є цілим числом від 4 до 38, краще - цілим числом від 4 до 24, перевагу віддають замісникові, вибраному з групи, яка включає снауСНг)всСо-, СНзу(СНг)вСО-, СНуа(СНг)осСо-, СНУу(СНг)і220-, СНіу(СНг)х4СО-, СНУ(СН2г)івСО-, СНу(СНг)івСО- ; бна(СНг)2оСо- та СНУ(СНг)2сОо-.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є ацильною групою алканової с,о-дикарбонової кислоти, з прямим ланцюгом або розгалуженої.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є ацильною групою, вибраною з групи, яка включає НООС(СНг)тсо-, у якій т є цілим числом від 4 до 38, краще - цілим числом від 4 до 24, перевагу віддають замісникові, вибраному з групи, яка включає НООС(СН»2г)14СО-, НООС(ССНг)івСО-, НООС(СНг)ІвСО-, НООС(СН»)гоСО- та НООС(СН?г)2СО-.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є групою формули СНу(СНа)в(СНгзаСООнНІСнНМН-СОо(СНг2Ссо-, у якій р та д є цілими числами, а ра є цілим числом від 8 до 33, краще - від 12 до 28.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є групою формули СНУ(СНг)СО-МНОН(СООН)СНг2СО-, у якій г є цілим числом від 10 до 24.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є групою формули СНУ(СНг) СО-МНОСН(СНгІаСООНСОХ, у якій 5 є цілим числом від 8 до 24.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є групою формули СООН(СН2гСО-, у якій ї є цілим числом від 8 до 24.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, який є групою формули -ЧМНЕСН(ІСОО НС НгІМН-СО(СНг) СН, у якій и є цілим числом від 8 до 18.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, який є групою формули -ЧІНСН(СООНХСНгІАМН-СОСН(СНгг СООНІМН-СО(СНа)жСН»з, у якій м є цілим числом від 10 до 16.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що є групою формули -ІАНСНІСООНХСН2гІМН-СО(СНг а СН(СООН)ІМН-СО(СнНег)хСН», у якій х є цілим числом від 10 до 16.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, який є групою формули -ЧІЯНСН(СООНХСНгІАМН-СО(СНгаСН(СООН)ІМНОО(СНег)уСнН», в якій у є нулем або цілим числом від 1 до 22.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка має ліпофільний замісник, що може бути негативно заряджений. Такий ліпофільний замісник може, наприклад, бути замісником, який має карбоксильну групу.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, вихідний пептид якої вибирають з групи, яка включає сі Р-1(1-45) або його аналог.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яка походить від фрагменту СІ Р-1, вибраного з групи, яка включає сі Р-1(7-35), СІ Р-1(7-36), С Р-1 (7-36)амід, СІ Р-1(7-37),
СІ Р-1(7-38), С Р-1(7-39), (З Р-1(7-40) та СІ Р-1 (7-41) або його аналог.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується аналога СІ Р-1, який походить від аналога СІ Р-1, вибраного з групи, яка включає СІ Р-1(1-35), (4 Р-1(1-36), І Р-1 (1-36)амід, СІ Р-1(1-37),
СІ Р-1(1-38), С Р-1(1-39), (З Р-1(1-40) та СІ Р-1(1-41) або його аналог.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій маркувальний аналог включає похідні, в яких усі амінокислотні залишки, кількість яких сягає п'ятнадцяти, краще - десяти, замінено на будь-який с-амінокислотний залишок.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій маркувальний аналог включає похідні, в яких усі амінокислотні залишки, кількість яких сягає п'ятнадцяти, краще - десяти, замінено на будь-який с-амінокислотний залишок, який може бути кодований генетичним кодом.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної сі Р-1, у якій маркувальний аналог включає похідні, у якій усі амінокислотні залишки, кількість яких сягає шести, замінено на інший с- амінокислотний залишок, який може бути кодований генетичним кодом.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1 (А-В), у якій А є цілим числом від 1 до 7, а В є цілим числом від 38 до 45, або аналога, який включає один ліпофільний замісник, приєднаний до амінокислотного залишку на С-кінці, та, необов'язково, другий ліпофільний замісник, приєднаний до іншого амінокислотного залишку.
Ще в одному оптимальному варіанті вихідний пептид для похідної згідно з винаходом вибирають з групи, яка включає Агд2б-(3| Р-1(7-37); Ага Р-1(7-37); ув Р-1(7-37); Агд?е54| ув р-1(7-37);
Агаго34| ув Р-1(7-38); Агд?б34| ув39(3| Р-1(7-39); Агд?бз| увло-(3| Р-1(7-40); Аго?бІ ув36-(3| р-1(7-37);
Агазлї ув36-(3І Р-1(7-37); Агог5і увзз(3| рР-1(7-39); Ага ув'о-(31 Р-1(7-40); Агуг634| ує36,39-(3| Р-1(7-39);
Агаг634| ув3640-(3| р-1(7-40); СпувАгог6-(1 Р-1(7-37); СспувАгази- (а Р-1(7-37); Сстуві ув Р-1(7-37);
СіувАгогез4| уєз6- (І Р-1(7-37); СІуУЗАгдгезя| увз9-(3| р-1(7-39); СпузАгдгеза| уво-(3| Р-1(7-40); СІуУЗАгогбІ увз6-(| р- 1(7-37); СІуЗАгоЗтІ увз6(ЗІ Р-1(7-37); СпуЗАгогбї ув39-(3І Р-1(7-39); СпувАгозтІ ув"0-(31 Р-1(7-40);
СпуЗАгогозя уза (| р-1(7-39) та СІуУЗАгд?гез4| увво (| р-1(7-40).
Ще в одному оптимальному варіанті вихідний пептид для похідної згідно з винаходом вибирають з групи, яка включає Агд2634| ув38(3| р-1(7-38); Агд?е54| увз9(| рР-1(7-39);
Агдгези| ув'о(І рР-1(7-40); Агдеезя ув (| р-1(7-41); Агд?534| ув Р-1(7-42); Агдгезя| уві р-1(7-43);
Агагоза| ув Р-1(7-44); Агд?б34| ува5(3| Р-1(7-45); Агог634| ув Р-1(1-38); Аго?б34| ув39(3| рР-1(1-39);
Агаго34| уві Р-1(1-40); Агд?б34| ув (І Р-1(1-41); Аго?б34| ув Р-1(1-42); Агд?б34| увиз(| рР-1(1-43);
Агагоза| ув Р-1(1-44); Агдгез4 ува Р-1(1-45); Агд?бз| ув Р-1(2-38); Агд22634| ув39(3| рР-1(2-39);
Агаго34| уві Р-1(2-40); Агд?б34| ув (І Р-1(2-41); Аго?гб34| ув Р-1(2-42); Агд?б34| увиз(3| рР-1(2-43);
Агого4| ув Р-1(2-44); Агд?б34| ув5(3| Р-1(2-45); Агд?е34| ув рР-1(3-38); Аго?954| ув39(3| р-1(3-39);
Агдгеза| ув'о(| Р-1(3-40); Агд?б34| ув (| Р-1(3-41); Агд?езя ув'2(| Р-1(3-42); Агд?534| уві р-1(3-43).
Агого34| ув Р-1(3-44); Агд?б34| уві5(3| Р-1(3-45); Агоге4| ув р-1(4-38); Аго?954| ув39(3| р-1(4-39);
Агдгези| ув'о(| Р-1(4-40); Аг? ув (| Р-1(4-41); Агро ув рР-1(4-42); Агд?езя ув'з(| р-1(4-43);
Агдгеза| уві рР-1(4-44); Агдге34| уві(3| Р-1(4-45); Агд?ге34| ув Р-1(5-38); Аго?534| уві РІ (5-39);
Агоге34| уво(| Р-1(5-40); Агд?е84| ув (| Р-1(5-41); Агд?е84| уві2(| Р-1(5-42); Агд?634| уви8(| Р-1(5-43);
Агдгеза| уві рР-1(5-44); Агд?б84| ува5(3| Р-1(5-45); Агуд2е84| ув Р-1(6-38); Агд?2е34| ув39(3| рР-1(6-39);
Агдгези| ув'о(| Р-1(6-40); Аг? ув Р-1(6-41); Агд?ез ув'є(| Р-1(6-42); Агд?езЯ ув'з(| р-1(6-43).
Агоге3а4| увз(| р-1(6-44); Агогеза| ува5(| Р-1(6-45); Агао?бІ увзв(3| рР-1(1-38); АгозлІ увзв(| Р-1(1-38);
Агогб34| увзвзв(| Р-1(1-38); Агог9І увз8(3| Р-1(7-38); Аг увів(З| Р-1(7-38); Агоге84| увзва8(3| р-1(7-38);
Агаг634| ув38(5| 3-1(7-38); АгогбІ увз9(3| Р-1(1-39); Агазлї увзз(3| Р-1(1-39); Агаг634| увЗ89(3| р-1(1-39);
Ага?гбІ увза(І| Р-1(7-39); Агузлї ув39(3І рР-1(7-39) та Агд2534| увз639(3| р-1(7-39).
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій вихідний пептид вибирають з групи, яка включає Агд29-(3І Р-1(7-37),. Агдз-(аІ Р-1(7-37), І ув Р-1(7-37), Аг? увів (| р- 1(7-37), Аго?бі уві р-1(7-37), АгоЗ' ув Р-1(7-37), СІуЗАгогее Р-1(7-37), СІуЗАгоаЗи-а Р-1(7-37),
СпузІ ув (І Р-1(7-37),. сІуЗАгдееяІ увів (| Р-1(7-37),. СІуУЗАгогеІ ув36-(3| Р-1(7-37) та СІУЗАгоз ув36-(3І рР-1(7-
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій вихідний пептид вибирають з групи, яка включає Агод?чІ ув38-(3| Р-1(7-38),. Агдг94| ув38-(3| р-1(7-38),. Агоаг94| увз38 (| р-1(7- 38), СіузАгогеІ ув38- (3 Р-1(7-38) та СІуЗАгог64| увз38 (| р-1(7.38)
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій вихідний пептид вибирають з групи, яка включає Агд?бІ ув39-(3І Р-1(7-39), Агдгб34| уєз6.39-(3| р-1(7-39), СіузАго?бІ ув39-(3| р-1(7- 39) та СІуЗАгуе2е34| уєзб39-(3| р-1(7-39).
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, у якій вихідний пептид вибирають з групи, яка включає АгдзІ ув'о-(3| р-1(7-40), Агд?534| ув3б40(3| р-1(7-40),. СпІуЗАгузл ув'о(і Р-1(7- 40) та СІуЗАгОдезч| увзво- (| Р-1(7-40).
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується похідної СІ Р-1, яку вибирають з групи, що включає:
І ув26(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-37);
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-37);
Ї ув26,34-бі(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-37);
Сстуві ув2б(Ме-тетрадеканоїл)-а1 Р-1(7-37); стуві ув (Ме-тетрадеканоїл)-а1 Р-1(7-37);
Спузі ув? бі(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-37);
Аго?гбі увз(Ме-тетрадеканоїл)-( Р-1(7-37);
Гув2б(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-38);
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-38);
І ув2б34-бі(Ме-тетрадеканоїл)-Са1 Р-1(7-38);
Спуві ув2б(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-38); спуві ув (Ме-тетрадеканоїл)-Са1 Р-1(7-38);
Спуві ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-СїІ Р-1(7-38);
Аго?гбі увз(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-38);
І ув2б(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-39);
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-39);
Ї ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-39);
Стуві ув26(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-39); сту ув (Ме-тетрадеканоїл)-(зІ Р-1(7-39);
Стуві ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-39);
Ага?гбІ увзі(Ме-тетрадеканоїл)-а Р-1(7-39);
І ув2б(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-40);
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-40);
І ув2б34-бі(Ме-тетрадеканоїл)-Са1 Р-1(7-40);
Сспузі ув2б(Ме-тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-40);
СІузі ув (Ме-тетрадеканоїл)-С1І Р-1(7-40);
Спуві ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-СїІ Р-1(7-40);
Аго?гбі увз(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-40);
Гув2б(Ме-тетрадеканоїл)-С Р-1(7-36);
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-36);
І ув2б34-бі(Ме-тетрадеканоїл)-а1 Р-1(7-36);
Сстуві ув26(Ме-тетрадеканоїл)-(зІ Р-1(7-36); сту ув (Ме-тетрадеканоїл)-(зІ Р-1(7-36);
Стуві ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-36);
Ага?гбІ увзі(Ме-тетрадеканоїл)-а1 Р-1(7-36);
І ув26(Ме-тетрадеканоїл)-Сї1 Р-1(7-35);
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-Сї1 Р-1(7-35);
Ї ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-35);
Стуві ув26(Ме-тетрадеканоїл)-(зІ Р-1(7-35);
СІузі ув (Ме-тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-35);
Спуві ув2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-СїІ Р-1(7-35);
Аго?гбі увз(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-35);
Гув2б(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-36)амід;
Гувз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-36)амід;
І ув2б34-бі(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-36)амід;
Спузі ув2б(Ме-тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-36)амід; спузі ув (Ме-тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-36)амід;
Стуві ув2634 бі(тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-36)амід;
Аго?гбі увз(Ме-тетрадеканоїл)-(І Р-1(7-36)амід;
СсіувАгогої увз(Ме-тетрадеканоїл)-а1 Р-1(7-37);
І ув26(Ме-тетрадеканоїл)Агудз-(1 Р-1(7-37);
Сспузі ув2б(Ме-тетрадеканоїл)Агд?1-(1 Р-1(7-37);
Аго?еза| увзв(Ме-тетрадеканоїл)-с Р-1(7-37);
СіувАгоге34| увзв(тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-37);
СпузАгогеї увз(Ме-тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-38);
І уз26(Ме-тетрадеканоїл)Агд21-(1 Р-1(7-38);
Сспузі ув2б(Ме-тетрадеканоїл)Аг934-С1 Р-1(7-38);
Аго?еза| увзв(Ме-тетрадеканоїл)-сІ Р-1(7-38);
Аго?еза| увз8(Ме-тетрадеканоїл)-сІ Р-1(7-38);
СспузАгогозя| увзв(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-38);
СпузАгогеї увз(Ме-тетрадеканоїл)-С Р-1(7-39);
І уз26(Ме-тетрадеканоїл)Агд21-(1 Р-1(7-39);
Сспуві ув2б(Ме-тетрадеканоїл)Агаз1-(с1 Р-1(7-39);
Агаг634І увзб(Ме-тетрадеканоїл)-с1 Р-1(7-39);
СІуВАгогозя| увЗб(Ме-тетрадеканоїл)-СІ Р-1(7-39);
СсіувАгогої увз(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-40);
І ув26(Ме-тетрадеканоїл)Агудз-(1 Р-1(7-40); сту ув26(Ме-тетрадеканоїл)Ага34-(1 Р-1(7-40);
Агаг634І увзб(Ме-тетрадеканоїл)-с1І Р-1(7-40);
СпувАгогеза| увзв(Ме-тетрадеканоїл)-Сї Р-1(7-40);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-37);
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-37);
Ї увге3а-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл) ЗІ Р-1(7-37);
Спузі ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(1 Р-1(7-37); сту ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-СІ Р-1(7-37);
СПУ увгб84 бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-СІ Р-1(7-37);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-38);
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-38);
І ув2гб34-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-38);
СІувІ ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-38); сіув ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(зІ Р-1(7-38);
СІуві ув2634-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(зІ Р-1(7-38);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-39);
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-39);
Ї ув2634-бі(Ме(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-39);
Стуві ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-39); сіув ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(зІ Р-1(7-39);
СІуві ув2634-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(зІ Р-1(7-39);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-40);
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-40);
Гуго бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-40);
Спузі ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(1І Р-1(7-40); спуві ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(1 Р-1(7-40);
СпувІ ува бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-с1 Р-1(7-40);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-36);
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-36);
Гувгб8абі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-СІ Р-1(7-36);
СІуві ув26(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(зІ Р-1(7-36);
Стуві ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-с1 Р-1(7-36);
СІуві ув2634бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-36);
Гувгб(Ме(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-36)амід;
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
Ї ув26534-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-а1 Р-1(7-36)амід;
Стуві ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
Стуві ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
Су ув2634-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1І Р-1(7-36)амід;
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-35);
Гувз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-35);
Гув2гб84-бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-СІ Р-1(7-35);
СІувІ ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-35); спуві ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(1І Р-1(7-35);
СпувІ ува бі(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-с Р-1(7-35);
Агагбі ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-37);
СпуЗАго?бІ увз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-37);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Ага31-(а1 Р-1(7-37);
Стуві ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Агази-(а1 Р-1(7-37);
Аго?еза| увзв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-37);
СпузАгогезяу увЗв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-37);
Агдгези| уз (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-38);
СпузАгогеї увз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-(І Р-1(7-38);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Агаз-(1 Р-1(7-38); сту ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Ага?1-(І Р-1(7-38);
Агаго34| увб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-СІ Р-1(7-38);
Агаг634| увзв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-38);
СіувАгогоза| увзв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-а1 Р-1(7-38);
Агогбі ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С Р-1(7-39);
СпуЗАгогбІ увз(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл)-Сї Р-1(7-39);
Гув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Агаз-(а1Р-1(7-39); сту ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Ага?1-(3І Р-1(7-39);
Аг? За увЗв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-39);
СпуВАгогоза| увЗв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-39);
Ага?гбІ ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-40);
СіувАгогої ув (Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-сІ Р-1(7-40);
Гувгб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Ага31-(а1 Р-1(7-40);
Стуві ув2б(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))Агази-(а1 Р-1(7-40);
Агаг634| увзб(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-40);
СІузАгоговя увзв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-С1 Р-1(7-40);
І уз26(М6-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-37);
Гувз(Ме-(7-дезоксихолоїл)-а1 Р-1(7-37);
Гувгб84-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-37)
СТузі ув2б(Ме(7-дезоксихологл))-с1 Р-1(7-37);
Сстуві ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-37);
Стуві ув2634-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-37);
Аго?гбі увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-37);
Гув2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(1 Р-1(7-38);
Гувз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(1 Р-1(7-38);
І ув2б34-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-38);
СПУ узгб(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-38); сту ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-38);
Спузі ув? бі(Ме-(7-дезоксихологл)), СІ Р-1(7-38);
Аго?гбі увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7.38);
Ї ув26(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(зІ Р-1(7-39);
І увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(зІ Р-1(7-39);
Ї ув2634-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(зІ Р-1(7-39);
СТУВІ увгб(Ме(7-дезоксихолоїл))-(І Р-1(7-39);
Сстуві ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-39);
СТУВІ увго84-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-39);
Аго?гбІ увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-39);
І увгб(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-40);
І увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(зІ Р-1(7-40);
І ув2б34-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-40);
СПУ ув2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-40);
СІУузІ ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-40);
СПУ уз2б34-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-40);
Ага?бі ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-40);
І ув2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36);
Гувз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(1І Р-1(7-36);
І ув2б34-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-36);
Стуві ув2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))- а Р-1(7-36); стуві ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-36);
СІуві увгб34-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-36);
Аго?гбІ увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36);
І увгб(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-35);
Гувз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-35);
Ї ув2634-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(І Р-1(7-35);
СТУВІ увгб(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-35);
СТУуВІ увза(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-35);
СМУЗІ ув2634-бі(Ме(7-дезоксихолоїл))-С Р-1(7-35);
Ага? увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-35);
І ув2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
Гувз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
Гув2б34-бі(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
СІУЗІ уз2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
СІУВІ увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
СТУВІ ув2634-бі(Ме (7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36)амід.
Ага?бІ ув3-(Ме-(7-дезоксихолоїл))-С1 Р-1(7-36)амід;
СПУЗАгогеІ увз(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-37);
І ув2б(Ме-( 7-дезоксихолоїл))Агаз1-(а1 Р-1(7-37);
СІУВІ увгб(Ме-(7-дезоксихолоїл))Аг91-(31 Р-1(7-37);
Агог534| увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7 37);
СпуЗАгогезяу увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(1 Р-1(7-37);
Гувгб(Ме-(холоїл))-Сс Р-1(7-37);
Гувз(Ме(холоїл))-(І Р-1(7-37);
І ув2б34-бі(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-37);
СПУ ув2б(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-37);
Спузі ув (Ме-(холоїл))-С1І Р-1(7-37);
Спузі ув? бі(Ме-(холоїл))-І Р-1(7-37);
Агогбі увз(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-37);
СПУЗАгогеІ уз (Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-38);
І ув26(Ме-(7-дезоксихолоїл))Агд31-(31Ї Р-1(7-38);
СІУуВІі ув2в(Ме-(7-дезоксихолоїл))Аг9з4-(31 Р-1(7-38);
Агдгозл| увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-38);
Агу?г634| увз8(Ме-( 7-дезоксихолоїл))-(зІ Р-1(7-38);
СІуЗАгдговя| увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-38);
І ув26(Ме-(холоїл))-сІ Р-1(7-38);
Гувз(Ме-(холоїл))-а Р-1(7-38);
Ї ув2634-бі(Ме-(холоїл))-І Р-1(7-38);
СІУуВі ув26(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-38);
СІУузі ув (Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-38);
СпувІ ув2634-бі(Ме-(холоїл))-са Р-1(7-38);
Агогбі увз(Ме-(холоїл))-І Р-1(7-38);
СІУЗАга?еї уз (Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-39);
І ув2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))Агда1-(1 Р-1(7-39);
СТУ уз2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))Аг4з1-(с1 Р-1(7-39);
Агдг534| увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-39);
СІУЗАгогезвя| увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-а1 Р-1(7-39);
І ув26(Ме-(холоїл))-а1І Р-1(7-39);
Гувз(Ме-(холоїл))-С1 Р-1(7-39);
Ї ув2634-бі(Ме-(холоїл))-С1 Р-1(7-39);
Стуві ув2б(Ме-(холоїл))-а1І Р-1(7-39);
Сстуві ув (Ме-(холоїл))-а1І Р-1(7-39);
Су ув26,34 бі(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-39);
Агао?9І уз (Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-39);
СПУуВАго?геІ ув (Ме-(7-дезоксихолоїл))-СІ Р-1(7-40);
Ї ув26(Ме-(7-дезоксихолоїл))Агд31-(31Ї Р-1(7-40);
СІУЗІ уз2б(Ме-(7-дезоксихолоїл))Агд (ЗІ Р-1(7-40);
Агдг534| увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-с1 Р-1(7-40);
СпузАгогезяу увзв(Ме-(7-дезоксихолоїл))-(І Р-1(7-40);
І ув2б(Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-40);
Гувз(Ме-(холоїл))-с Р-1(7-40);
Гув2б84-бі(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-40);
СПУ уз2б(Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-40);
СІУузі ув (Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-40);
СІуві узго бі(Ме-(холоїл))-сІ Р-1(7-40);
Ага? увз(Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-40);
І ув26(Ме-(холоїл))-сІ Р-1(7-36);
Г ув (Ме-(холоїл))-І Р-1(7-36);
Ї ув2634-бі(Ме-(холоїл))-І Р-1(7-36);
СТУВІ ув2б(Ме-(холоїл))-(І Р-1(7-36);
СТУВІ ува (Ме-(холоїл))-(І Р-1(7-36);
Стуві ув2634-6|(Ме-(хОолОТл))-І Р-1(7-36);
Ага? увз(Ме-(холоїл))-а1 Р-1(7-36);
Гувгб(Ме-(холоїл))-сІ Р-1(7-35);
Г ув (Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-35);
І ув2б34-бі(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-35);
СПУ ув2б(Ме-холотл))-СІ Р-1(7-35);
Спузі ув (Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-35);
СІузі уз2б34б)(Ме-(холоїл))-аІ Р-1(7-35);
Ага?бІ ув (Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-35);
І ув2б(Ме-(холоїл))-С Р-1(7-36)амід;
І увз(Ме-(холоїл))-с1І Р-1(7-36)амід;
Ї ув26534-бі(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
СІУЗІ узгб(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
СПУ ув (Ме-(холоїл))-С Р-1(7-36)амід;
Спузі ув? бі(Ме-(холоїл))-(І Р-1(7-36)амід;
Агагбі ув (Ме-(холоїл))-сІ Р-1(7-36)амід;
СпузАгогеї увз(Ме-(холотл))-СІ Р-1(7-37);
Гувгб(Ме-(холоїлу)АгаЗ-( Р-1(7-37);
СІУВІ ув26Ме-(холоїл))Аг4З1-(С1 Р-1(7-37);
Агаг634| увзб(Ме-(холоїл))-а Р-1(7-37);
СіувАгогоза| увЗв(Ме-(холоїл))-а1І Р-1(7-37);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
Гувз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
І ув2б34-бі(Ме-літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
СІУВІ увеб(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
СІузі ув (Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
Спузі ув? бі(Ме-(літохолоїл))-С Р-1(7-37);
Ага? увз(Ме-(літохолоїл))-а Р-1(7-37);
СпУуЗАга?бІ ув3-(холоїл))-СІ Р-1(7-38);
Гув2б(Ме-(холоїл))Аг9З1-(1 Р-1(7-38);
Стуві ув (Ме-(холоїтл))Аг9з1-(31 Р-1(7-38);
Агаг634| увзб(Ме-холоїл))-а Р-1(7-38);
Агаг634І увз8(Ме-(холоїл))-а Р-1(7-38);
СІувАгогозя| увЗв(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-38);
І ув26(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-38);
Гувз(Ме-(літохолоїл))-С1І Р-1(7-38);
Ї ув2634-бі(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-38);
Стуві ув26(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-38);
СТУуВІ увз(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-38);
СІУЗІ увгб84- бі(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-38);
Аго?гбі увз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-38);
СІУЗАга?еї ув (Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-39);
Гув2б(Ме-(холоїл))Аг9З1-(1 Р-1(7-39);
СІуві ув2б(Ме-(холоїл))АгдаЗ-(а Р-1(7-39);
Агогеза| увзв(Ме-(холоїл))-Сс Р-1(7-39);
СІУВАгогоза| увЗв(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-39);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-39);
Гувз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-39);
Ї ув2634-бі(Ме-(літоохолоїл))-СІ Р-1(7-39);
СТУВІ увгб(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-39);
СТУуВІ увз(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-39);
Стуві уві-бі(Ме-(літохолоїл))-(зІ Р-1(7-39);
Аго?гбІ ув (Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-39);
СПУуЗАго?еї ув (Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-40);
І ув26(Ме-(холоїл))АгаЗ-(1 Р-1(7-40);
Сстуві ув (Ме-(холоїтл))Аг9з1-(31 Р-1(7-40);
Агогеза| увзв(Ме-(холоїл))-с Р-1(7-40);
СпувАгогоза| увЗв(Ме-(холоїл))-СІ Р-1(7-40);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))-С1 Р-1(7-40);
Гувз(Ме-(літохолоїл))-С1І Р-1(7-40);
Гув2б34-бі(Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-40);
СІуві ув2б(Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-40);
Спуві ув (Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-40);
СпувІ ув2634 бі(Ме-(літохолоїл))-с1ІР-(7-40);
Ага?гбІ ув (Ме-(літохолоїл))-а1 Р-1(7-37);
І ув26(Ме-(літохолоїл))-І Р-1(7-36);
Гувз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36);
Ї ув2634-бі(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36);
СТУВІ увгб(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-36);
СТУуВІ увз(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-36);
Су ув2634-бі(Ме-(літохолоїл))-С1І Р-1(7-36);
Аго?гбІ увз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36);
І ув26(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-35);
Гувз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-35);
Гув2б34-бі(Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-35);
СТУ уз2б(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-35);
СІузі ув (Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-35);
СІУуЗІ увгб84- бі(Ме-(літохолоїл))-СсІ Р-1(7-35);
Ага? увз(Ме-(літохолоїл))-саІ Р-1(7-35);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
Г ув (Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
Гув2б34-бі(Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-36)амід;
СПУ уз2б(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
СІузі ув (Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
СІУЗІ увгб34 бі(Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-36)амід;
Аго?гбі увз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-36)амід;
СпузАгогеї увз(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))Агд (ЗІ Р-1(7-37);
СТУ уз2б(Ме-(літохолоїл))АгаЗ1-а1 Р-1(7-37);
Агдге34| увзв(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7-37);
Агаг534| увз8(Ме-(літохолоїл))-С Р-1(7-37);
СпузАгогезя| увзв(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-37);
СІуУЗАгогевя| ув (Ме-(літохолоїл))-С1І Р-1(7-38);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))Ага-(1 Р-1(7-38);
СТУ уз2б(Ме-(літохолоїл))АгаЗ1-а1 Р-1(7-38);
Агдгоза| увзв(Ме-(літохолоїл))-С1 Р-1(7-38);
Агаг634І увз8(Ме-(літохолоїл)-с Р-1(7-38);
СіувАгогеза| увзв(Ме-(літохолоїл))-а Р-1(7-38);
СПУуВАго?геї ув (Ме-(літохолоїл))-сІ Р-1(7-39);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))Агаз-(а Р-1(7-39);
СТУВІ увгб(Ме-(літохолоїл))Аг9з1-(31Ї Р-1(7-39);
Агог634| увзб(Ме-(літохолоїл))-а1 Р-1(7-39);
СпузАгогезя| ув36.(літохолоїл))-сІ Р-1(7-39);
СПУуВАго?геї ув (Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-40);
І ув2б(Ме-(літохолоїл))Агаз-(а Р-1(7-40);
СТУВІ увгб(Ме-(літохолоїл))Агдз1-(31 Р-1(7-40);
Агуг634| увз6(Ме-(літохолоїл))-СІ Р-1(7 40); та
СпузАгогезя| увзв(Ме-(літохолоїл))-(І Р-1(7-40).
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає похідну СІ Р-1 та фармацевтично прийнятну зв'язуючу речовину або носій.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується використання похідної Сі Р-1 згідно з винаходом для одержання композиції, яка має розтягнутий графік дії відносно СІ Р-1(7-37).
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується використання похідної СІ Р-1 згідно з винаходом для приготування композиції тривалої дії для лікування інсулін-незалежного цукрового діабету.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується використання похідної СІ Р-1 згідно з винаходом для приготування композиції тривалої дії для лікування інсулін-залежного цукрового діабету.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується використання похідної СІ Р-1 згідно з винаходом для приготування композиції тривалої дії для лікування ожиріння.
Ще в одному оптимальному варіанті даний винахід стосується способу лікування інсулін-залежного або інсулін-незалежного цукрового діабету у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення пацієнтові терапевтично прийнятної кількості похідної і Р-1 згідно з п.ї1 формули разом з фармацевтично прийнятним носієм.
Для досягнення достатньо розтягнутого графіку дії похідної СІ Р-1 ліпофільний замісник, приєднаний до складової СІ Р-1, в оптимальному варіанті включає 4-40 атомів вуглецю, точніше, 8-25 атомів вуглецю.
Ліпофільний замісник може приєднуватися до аміногрупи складової СІ Р-1 за допомогою карбоксильної групи ліпофільного замісника, що утворює амідний зв'язок з аміногрупою амінокислотного залишку, до якого вона приєднана. Або ж, ліпофільний замісник можна приєднувати до вищезгаданого амінокислотного залишку таким чином, що аміногрупа ліпофільного замісника утворює амідний зв'язок з карбоксильною групою амінокислотного залишку. Як ще один можливий варіант, ліпофільний замісник можна приєднувати до складової СІ Р-1 через естерний зв'язок. Згідно з технологією, естер може бути утворений або шляхом реакції між карбоксильною групою складової СІ Р-1 та гідроксильною групою потенційного замісника, або шляхом реакції між гідроксильною групою складової СІ Р-1 та карбоксильною групою потенційного замісника. У ще одному альтернативному варіанті ліпофільний замісник може бути алкільною групою, яку вводять у первісну аміногрупу складової сі Р-1.
В одному з оптимальних варіантів винаходу ліпофільний замісник приєднується до складової сі Р-1 через спейсер таким чином, що карбоксильна група спейсера утворює амідний зв'язок з аміногрупою складової СІ Р-1. Прикладами підходящих спейсерів є бурштинова кислота, ГГ у5, Сім або Ар, або дипептид, такий як СіІу-Губ5. Якщо спейсер є бурштиновою кислотою, одна її карбоксильна група може утворювати амідний зв'язок з аміногрупою амінокислотного залишку, а інша ЇЇ карбоксильна група може утворювати амідний зв'язок з аміногрупою ліпофільного замісника. Якщо спейсером є Гуз, Сі або Авр, то його карбоксильна група може утворювати амідний зв'язок з аміногрупою амінокислотного залишку, а його аміногрупа може утворювати амідний зв'язок з карбоксильною групою ліпофільного замісника. Якщо Гуз використовують як спейсер, то ще один спейсер може бути вставлений на певній відстані між є-аміногрупою
Гуз та ліпофільним замісником. В одному оптимальному варіанті цим ще одним спейсером є бурштинова кислота, яка утворює амідний зв'язок з є-аміногрупою ГІ у5 та з аміногрупою, присутньою у ліпофільному заміснику. В іншому оптимальному варіанті цим ще одним спейсером є Сіи або Азр, який утворює амідний зв'язок з є-аміногрупою Гуз, а інший амідний зв'язок - з карбоксильною групою, присутньою у ліпофільному заміснику, тобто ліпофільний замісник є М--ацильованим лізиновим залишком.
В іще одному оптимальному варіанті даного винаходу ліпофільний замісник має групу, яка може бути негативно зарядженою. Однією з негативно заряджених груп, яким віддають перевагу, є група карбонової кислоти.
Вихідний пептид може бути одержаний способом, який включає культивавання клітини-хазяїна, яка містить ДНК-послідовність, яка кодує поліпептид і здатна на експресію поліпептиду у підходящому живильному середовищі за умов, що дозволяють здійснювати експресію пептиду, після якої отриманий в результаті пептид виділяють з культури.
Середовищем, використовуваним для культивування клітин, може бути будь-яке традиційне середовище, придатне для вирощування клітин-хазяїв, таке, як мінімальні або комплексні середовища, які містять відповідні додатки. Підходящі середовища можна придбати через торговельну мережу або приготувати згідно з опублікованими рецептами (наприклад, у каталогах Американського зібрання типових культур). Пептид, утворений клітинами, після цього може бути виділений з культурального середовища традиційними способами, включаючи відокремлення клітин-хазяїв від середовища шляхом центрифугування або фільтрування, осадження білкових компонентів супернатанту або фільтрату за допомогою солі, наприклад, сульфату амонію, очищення за допомогою різних хроматографій, наприклад, іонообмінної хроматографії, гель-фільтраційної хроматографії, афінної хроматографії і т. п., залежно від типу конкретного пептиду.
ДНК-послідовність, яка кодує вихідний пептид, може походити від геномної ДНК або кДНК, наприклад, отриманої шляхом приготування бібліотеки геномної ДНК або кДНК та відбору ДНК-послідовностей, які кодують увесь або частину пептиду шляхом гібридизації з використанням синтетичних олігонуклеотидних проб згідно з традиційними технологіями (див., наприклад, Затогоок, у, Егії5сп, ЕЕ апа Мапіаїі5, Т, Моїесшаг
СіІопіпд: А Гарогаїогу Мапиаї, Соїй 5ргіпд Нагрог Гарогаїогу Ргез5, Мем ок, 1989). ДНК-послідовність, яка кодує пептид, може також бути одержана синтетично загальноприйнятими способами, наприклад, фосфоамідитним способом, описаним у роботі Веаисаде апа Сагцїпегв, Тегранедгоп І ецег» 22 (1981), 1859- 1869, або способом, описаним у роботі Майпез еї аіІ., ЕМВО дОошгпа! З (1984), 801-805. ДНК-послідовність також може бути одержана шляхом полімеразної ланцюгової реакції з використанням специфічних праймерів, наприклад, як описано у 05 4,683,202 або у роботі Заїкі еї аІ., Зсіепсе 239 (1988), 487-491.
ДНК-послідовність може бути вставлена у будь-який вектор, який може бути підданий дії підходящої рекомбінантної ДНК, і вибір вектора часто залежить від клітини-хазяїна, у який його мають вводити. Таким чином, цим вектором може бути вектор автономної реплікації, тобто вектор, який існує як позахромосомне утворення, реплікація якого залежить від реплікації хромосом, наприклад, плазміда. Або ж, вектор може бути вектором, який, після введення у клітину-хазяїн, вводиться у геном клітини-хазяїна й реплікується разом з хромосомою(ами), у яку(які) його було введено.
Вектором в оптимальному варіанті є вектор експресії, у якому ДНК-послідовність, яка кодує пептид, є функціонально з'єднаною з додатковими сегментами, необхідними для транскрипції ДНК, наприклад, промотором. Промотором може бути будь-яка ДНК-послідовність, яка виявляє транскрипційну активність у вибраній клітині-хазяїні і може походити від генів, що кодують протеїни, гомологічні або гетерологічні для клітини-хазяїна. Приклади підходящих промоторів для спрямування транскрипції ДНК, що кодує пептид даного винаходу у різних клітинах-хазяях, добре відомі спеціалістам (пор., наприклад, з вищезгаданою роботою Затьгоок евї аї/.).
ДНК-послідовність, яка кодує пептид, може також у разі необхідності бути функціонально з'єднана з відповідним термінатором, сигналами поліаденілювання, послідовностями - енхансерами транскрипції та енхансерами трансляції. Рекомбінантний вектор даного винаходу може також включати ДНК-послідовність, яка робить можливою реплікацію вектору у конкретній клітині-хазятні.
Вектор також може включати селектабельний маркер, наприклад, ген, продукт якого доповнює нестачу у клітині-хазяїні або такий, що забезпечує резистентність до ліків, таких як, наприклад, ампіцилін, канаміцин, тетрациклін, хлорамфенікол, неоміцин, гідроміцин або метотрексат.
Для спрямування вихідного пептиду даного винаходу на секреторний шлях клітин-хазяїв у рекомбінантному векторі може бути передбачена секреторна сигнальна послідовність (відома також як лідерна послідовність, препро-послідовність або пре-послідовність). Секреторна сигнальна послідовність приєднана до ДНК-послідовності, яка кодує пептид у належній рамці зчитування. Секреторні сигнальні послідовності, як правило, розташовують у позиції 5 ДНК-послідовності, що кодує пептид. Секреторною сигнальною послідовністю може бути послідовність, з'єднана за нормальних умов з пептидом, або може бути частиною гену, який кодує інший секретований протеїн.
Процедури, застосовані для лігування ДНК-послідовностей, які відповідно кодують даний пептид, промотор та, необов'язково, термінатор та/або секреторну сигнальну послідовність, а також для введення їх у відповідні вектори, що містять інформацію, необхідну для реплікації, добре відомі спеціалістам (пор., наприклад, з вищезгаданою роботою Затьгоок еї аї.).
Клітиною-хазяїном, у яку вводять ДНК-послідовність або рекомбінантний вектор, може бути будь-яка клітина, здатна виробляти даний пептид, і включає бактерії, дріжджі, грибки та вищі еукаріотні клітини.
Прикладами відповідних клітин-хазяїв, добре відомих спеціалістам і використовуваних ними, є, крім інших,
Е. соїї, Засспаготусев сегемізіає, або лінії клітин ссавців ВНК (нирок новонародженого хом'яка) або СНО (яєчників китайського хом'яка).
Приклади сполук, які можуть використовуватися як складові сі Р-1 згідно з даним винаходом, описані у
Міжнародній патентній заявці Ме МО 87/06941 (Тпе сепега! Нозрйа! Согрогайоп), яка стосується фрагмента пептиду, який включає С Р-1(7-37) та його функціональні похідні а також його використання як інсулінотропного агенту.
Інші аналоги СГР-1 описані у Міжнародній патентній заявці Ме90/11296 (Тпе Сепега! Нозріаї
Согрогаїйоп), яка стосується фрагментів пептидів, які включають СІ-Р-1(7-36) та його функціональні похідні й мають інсулінотропну активність, яка є більшою за інсулінотропну активність СІ Р-1(1-36) або СІ Р-1(1-37), а також їхнього використання як інсулінотропних агентів.
У Міжнародній патентній заявці Ме91/11457 (ВисКіеу еї а|.) описані аналоги активних СІ Р-1-пептидів 7- 34, 7-35, 7-36 та 7-37, які також можуть використовуватися як складові сі Р-1 згідно з даним винаходом.
Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції, які містять похідну СІ Р-1 згідно даним винаходом, можуть парентерально вводитися пацієнтам, які потребують такого лікування. Парентеральне введення може здійснюватися шляхом підшкірних, внутрішньом'язових або внутрішньовенних ін'єкцій за допомогою шприца, наприклад, ручкоподібного шприца. Або ж, парентеральне введення можна здійснювати за допомогою інфузійного насосу. Як інший можливий варіант, можна використовувати композицію, яка може бути порошком або рідиною для введення похідної СІ Р-1 у формі аерозольного розчину для назального або пульмонального введення. Як ще один можливий варіант, похідні СІ Р-1 даного винаходу також можна вводити крізьшкірно, скажімо, через пластир, наприклад, іонофоретичний, або крізь слизову оболонку, наприклад, трансбукально.
Фармацевтичні композиції, які містять похідну СІ /Р-1 даного винаходу, одержують за традиційними технологіями, наприклад, так, як описано у роботах Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, 1985 або
Ветіпдюп: Тне бсієпсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 191" едйіоп, 1995.
Таким чином, ін'єкційні композиції похідної СІ Р-1 даного винаходу одержують, застосовуючи традиційну для фармацевтичної промисловості технологію, яка включає розчинення та змішування інгредієнтів, необхідних для одержання потрібного кінцевого продукту.
Згідно з однією процедурою, похідну СІ Р-1 розчиняють у кількості води, яка є дещо меншою за кінцевий об'єм готової композиції. Додають необхідні ізотонічний агент, консервант та буфер, і у разі необхідності коректують рівень рН розчину, використовуючи кислоту, наприклад, соляну кислоту, або основу, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію, якщо потрібно. Нарешті, об'єм розчину доводять додаванням води до необхідної концентрації інгредієнтів.
Прикладами ізотонічних агентів є хлорид натрію, маніт та гліцерин.
Прикладами консервантів є фенол, т-крезол, метил р-гідроксибензоат та бензиловий спирт.
Прикладами підходящих буферів є ацетат натрію та фосфат натрію.
Крім вищезгаданих компонентів, розчини, що містять похідну СІ Р-1 згідно з даним винаходом, можуть також містити поверхнево-активну речовину для поліпшення розчинності та/або стабільності похідної СІ Р- 1.
Композицію для назального введення певних пептидів одержують, наприклад, як описано у
Європейському Патенті Ме272097 (виданому Момо МогаїзкК А/5) або у МО 93/18785.
Згідно з одним з оптимальних варіантів даного винаходу, похідну СІ Р-1 пропонують у формі композиції, придатної для введення шляхом ін'єкції. Така композиція може бути або готовим до використання ін'єкційним розчином, або може бути певною кількістю твердої композиції, наприклад, ліофілізованого продукту, який перед ін'єкцією має бути розчиненим у розчиннику. ін'єкційний розчин в оптимальному варіанті містить не менше приблизно 2мг/мл, краще - не менше приблизно 5мг/мл, ще краще - не менше приблизно 10мг/мл похідної СІ Р-1 і бажано - не більше приблизно 100мг/мл похідної І Р-1.
Похідні СІ Р-1 даного винаходу можуть бути використані для лікуванні різних захворювань. Конкретна похідна сі Р-1 та оптимальна доза для кожного пацієнта залежить від хвороби, від якої його лікують, та від різних чинників, включаючи ефективність конкретної застосовуваної похідної пептиду, віку, маси тіла, фізичної активності та режиму харчування пацієнта, від можливого поєднання з іншими медикаментами, а також від ступеня тяжкості хвороби. Дозу похідної СІ Р-1 даного винаходу для кожного окремого пацієнта мають визначати спеціалісти.
Зокрема, передбачається, що похідну СІ Р-1 використовуватимуть для одержання медикаменту з розтягнутим графіком дії для лікування інсулінонезалежного цукрового діабету та/або для лікування ожиріння.
Даний винахід далі ілюструється нижчеподаними прикладами, які, однак, не повинні розглядатися як такі, що ними обмежується обсяг заявки. Особливості, описані у попередньому описі та у наведених далі прикладах, можуть як поодинці, так і у будь-якій комбінації, бути матеріалом для реалізації винаходу у різних його формах.
Приклади
Для хімікатів, які реалізуються через торговельну мережу, використовують такі скорочення:
ОМЕ: М,М-Диметилформамід.
ММР: М-Метил-2-піролідон.
ЕОРА: М-Етил-М,М-диізопропіламін.
ЕСТА: Етиленгліколь-бі(рд-аміноетиловий ефір)-М,М,М'М'-тетраоцтова кислота.
СТР: Гуанозин-5-трифосфат.
ТЕА: Трифтороцтова кислота.
ТНЕ: Тетрагідрофуран.
Муг-ОМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер тетрадеканової кислоти.
РаІ-ОМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер гексадеканової кислоти. 5іІе-ОМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер октадеканової кислоти.
НООС-(СНг)-СООМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер о-карбоксигептанової кислоти.
НООС-(СНг)ію-СООМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер о-карбоксиундеканової кислоти.
НООС-(СнНг)і2-СсО0М5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер о-карбокситридеканової кислоти.
НООС-(СНг)і4-СООМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер о-карбоксипентадеканової кислоти.
НООС-(СНг)ів-СООМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер о-карбоксигептадеканової кислоти.
НООС-(СНг)ів--СООМ5и: 2,5-діоксопіролідин-1-іловий естер о-карбоксинонадеканової кислоти.
Абревіатури:
РОМБ: Мас-спектрометрія з десорбцією плазми
МА! 0І-М5: Лазерна десорбція за допомогою матриць/іонізаційна мас-спектрометрія
НРІС: Рідинна хроматографія з високою роздільною здатністю а.о.м.: атомна одиниця маси
Аналітична мас-спектрометрія з десорбцією плазми
Одаржаийня зразків:
Зразок розчиняють у 0,195 ТЕА/ЕЮН (1:1) при концентрації 1мкг/мкл. Розчин зразка (5-10мкл) наносять на нітроцелюлозну мішень (Віо-іоп АВ, Упсала, Швеція) і залишають для абсорбування поверхнею мішені на 2 хвилини. Мішень після цього промивають 2х25мкл 0,195 ТЕА і сушать у відцентровій сушарці.
Насамкінець нітроцелюлозну мішень розміщують у каруселі, яку вставляють у мас-спектрометр.
Мас-спектрометричний аналіз:
РОМ5-аналіз здійснюють з використанням апарату часу прольоту Віо-іоп 20 (Віо-іоп Могаіс АВ, Упсала,
Швеція). Подають напругу прискорення 15КкВ, і молекулярні іони, утворені у процесі бомбардування поверхні нітроцелюлози уламками ділення СЕ2, прискорюються у напрямку стоп-детектора. Одержаний спектр часу прольоту калібрують з дійсним мас-спектром, використовуючи іони Н' та МО" при м/з (відношенні маси до заряду) 1 та 30 відповідно. Мас-спектри, як правило, акумулюють для 1,09|109 актів ділення, що відповідає 15-20хв. Усі визначені в результаті маси відповідають середнім ізотопним молекулярним масам. Похибка визначення, як правило, становить менше за 0,195.
МАЇ ОІ-мас-спектрометрія
МАГ! 0І-ТОЕ мас-спектрометричний аналіз здійснюють, використовуючи апарат Моуадег КР (Регзеріїме
Віозухіетв5 іпс., Фремінгам, Масачусетс) з затриманою екстракцією, який працює у лінійному режимі. Як матрицю використовують альфа-ціано-4-гідрокси-коричну кислоту, і визначення маси базується на зовнішньому калібруванні.
Приклад 1
Синтез І ув2б(Ме-тетрадекандіолу)-сІ Р-1(7-37).
Зазначену сполуку синтезують з СГ Р-1(7-37). Суміш СГ Р-1(7-37) (25мг, 7,45мкм), ЕОРА (26,7мг, 208мкм), ММР (520мкл) та води (260мкл) обережно перемішують протягом 5хв. при кімнатній температурі.
До одержаної в результаті суміші додають розчин Муг-ОМ5и (2,5мг, 7,67мкм) в ММР (62,5мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають на 20хв. Додають додаткову кількість Муг-ОМ5и (2,5мг, 7,67мкм) у ММР (62,5мкл) і отриману в результаті суміш обережно збовтують протягом 5хв. По закінченні повного часу реакції - 40хв. - реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (12,5мг, 16бмкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (12,5мл). Зазначену сполуку виділяють з реакційної суміші за допомогою НРІ С з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА, вихід: 1,3мг (що відповідає 4,995 від теоретично розрахованого виходу). Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділений продукт аналізують за допомогою РОМ5 і виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3567,9543. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3566953 а.о.м. (теоретичне значення: 3565,9а.0.м.). Позицію ацилювання (Губ526) уточнюють шляхом ферментативного розщеплення зазначеної сполуки за допомогою УЗ протеази 5іарпуіососси5 ацйгецйз та наступного визначення маси фрагментів пептиду шляхом РОМ5.
Крім зазначеної сполуки, з реакційної суміші були ізольовані дві інші похідні СІ Р-1 з використанням такої самої хроматографічної колонки та зменшеного градієнту (35-3895 ацетонітрилу за 60 хвилин), див.
Приклади 2 та 3.
Приклад 2
Синтез Гузз(Ме-тетрадеканоїл)-(С1 Р-1(7-37).
Зазначену сполуку виділяють за допомогою НРІ С з реакційної суміші, описаної у Прикладі 1. РОМ5 аналіз дає протонований молекулярний іон з відношенням маса/заряд 3567,7253. Таким чином, виявляють молекулярну масу, яка становить 3566,723а.0.м. (теоретичне значення: 3565,9а2.0.м.). Сайт ацилювання визначають на основі моделі фрагментації.
Приклад З
Синтез І уз2634-бі(Ме-тетрадеканоїл)-С1 Р-1(7-37).
Зазначену сполуку виділяють за допомогою НРІ С з реакційної суміші, описаної у Прикладі 1. РОМ5 аналіз дає протонований молекулярний іон з відношенням маса/заряд 3778,4243. Таким чином, виявляють молекулярну масу, яка становить 3777 ,4х3а.о0.м. (теоретичне значення: 3776,1а.0.м.).
Приклад 4
Синтез І уз26(Ме-тетрадеканоїл)Агд1-(с1 Р-1(7-37).
Зазначену сполуку синтезують з Агд3-(31 Р-1(7-37). Суміш АгдЗ-(3І| Р-1(7-37) (5мг, 1,47мкм), ЕОРА (5,3мг, 41,їмкм), ММР (105мкл) та води (50мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Муг-ОМзЗи (0,71мг, 2,2мкм) у ММР (17 мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають на 20хв.
По закінченні повного часу реакції - ЗОхв. - реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (25мг, 33,3мМкм) у 5095 водному розчині етанолу (2,5мл). Реакційну суміш очищають шляхом НРІ С, як описано у Прикладі 1.
РОМ5 аналіз дає протонований молекулярний іон з відношенням маса/заряд 3594,9543. Таким чином, виявляють молекулярну масу, яка становить 3593,9--За.о.м. (теоретичне значення: 3593,9а.0.м.).
Приклад 5
Синтез СІуЗАгдгез4| увЗв(Ме-тетрадеканоїл)-с Р-1(7-37).
Зазначену сполуку синтезують з СІуУЗАгОге34| ув36-(3| Р-1(7-37) від фірми ОСВ. Суміш СІуУЗАгд2е34| увз6-
СІ Р-1(7-37) (1,3мг, 0,39мкм), ЕОРА (1,3мг, 1О0мкм), ММР (125мкл) та води (ЗОмкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Муг-ОМ5и (0,14мг, 0,44мкм) у ММР (3,бмл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 15хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (0,їмг, 1,33мкм) у 5095 водному розчині етанолу (1Омкл). Реакційну суміш очищають шляхом НРІ С і виділяють зазначену сполуку (бОмкг, 490).
Приклад 6
Синтез Агд?534| увз6б(Ме-тетрадеканоїл)-(1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд2634| ув36-(3| р-1(7-37)-ОН (5,0мг, 1,477мкмоль), ЕОРА (5,Амг, 41,78мкмоль), ММР (105мкл) та води (5О0мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Муг-ОМ5и (0,721мг, 2,215мкмоль) у ММР (1Змкл). Реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають стояти ще 45хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,5мг, 33,3мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (250мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100905 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (1,49мг, 28905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 359553. Таким чином, молекулярна маса в результаті становить 3594 3а.0.м. (теоретичне значення 3594а.0.м.).
Приклад 7
Синтез І уг26346і(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл)-(І Р-1(7-37)-ОН.
Суміш сГР-1(7-37)-ОН (70мг, 20,85мкмоль), ЕОРА (75,71мг, 585,8Ммкмоль), ММР (1,47мл) та води (700мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і8-СООМ5И (27 44мг, 62,42мкмоль) у ММР (686бмкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі а потім залишають ще на 5О0хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (34,43мг, 458,/7мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (3,44мл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕеА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (8,бмг, 10965) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 400623. Таким чином, молекулярна маса в результаті становить 4005:3а.о.м. (теоретичне значення 4005а.0.м.).
Приклад 8
Синтез Агд2584| увзв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл)-С1 Р-1(7-36)-ОН.
Суміш Агд2634| ув36-(3| р-1(7-36)-ОН (5,06мг, 1,52мкмоль), ЕОРА (5,5мг, 42,58мкмоль), ММР (10бмкл) та води (100мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і--СООМ5Ии (1,33мг, 3,04мкмоль) у ММР (33,2мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 2год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,50мг, 33,34мкмоль) у 5096 водному розчині етанолу (250мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,46бмг, 8905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3652523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3651 23а.о.м. (теоретичне значення 3651а.0.м.).
Приклад 9
Синтез Агд2584| увзв(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-с1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд?634| ув38-(3| рР-1(7-38)-ОН (5,556мг, 1,57мкмоль), ЕОРА (5,68мг, 43,96мкмоль), ММР (116,бмкл) та води (50мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і--СООМ5Ии (1,38мг, 3,14мкмоль) у ММР (34,5мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 2,5год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,5мг, 33,3мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (250мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,7мг, 12905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 386623. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3865:3а.о.м. (теоретичне значення 3865а.0.м.).
Приклад 10
Синтез АгдчлІ ув26(Ме-(о-карбоксинонадеканоїл))-с1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агдз'(зіІ Р-1(7-37)-ОН (5,04мг, 1,489мкмоль), ЕОРА (5,39мг, 41,70мкмоль), ММР (105мкл) та води (5Омкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)ів--СООМЗИ (1,31мг, 2,97мкмоль) у ММР (32,8мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають стояти ще ЗОхв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,46бмг, 32,75мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (24бмкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕеА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (1,2мг, 2290) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3709523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3708:х3а.о.м. (теоретичне значення 3708а.0.м.).
Приклад 11
Синтез АгудзлІ ув26(Ме-(о-карбоксигептадеканоїл))-С1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд?1-(1І Р-1(7-37)-ОН (5,вмг, 1,714мкмоль), ЕОРА (6,20мг, 47,99мкмоль), ММР (121,вмкл) та води (5вмкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СіНг)і8-СООМ5И (2,11мг, 5,142мкмоль) у ММР (52,вмкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі а потім залишають ще на 2год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,83мг, 37,70мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (283мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,81мг, 13905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 368153. Таким чином, молекулярна маса в результаті становить
Зб8ОжЗа.о.м. (теоретичне значення 3680а.о.м.).
Приклад 12
Синтез Агд?534| увзв(Ме-(о-карбоксигептадеканоїл))-с1І Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд?е34| уєз6-(3| р-1(7-37)-ОН (3,51мг, 1,036бмкмоль), ЕОРА (3,75мг 29,0Змкмоль), ММР (73,8мкл) та води (З5мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і6-СООМ5и (1,27мг, 3,1Омкмоль) у ММР (31,8мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 2год. 10хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (1,71мг, 22,79мкмоль) у 5090 водному розчині етанолу (171мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТРА.
Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,8мг, 2195) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 368223. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 368123а.0.м. (теоретичне значення 3681а.0.м.).
Приклад 13
Синтез Агд2б84І увзв(Ме-(о-карбоксигептадеканоїл))-с1І Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд2534| ув38-(3| Р-1(7-38)-ОН (5,168мг, 1,459мкмоль), ЕОРА (5,28мг, 40,85мкмоль), ММР (108,6мкл) та води (51, ,8мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)16-СООМ5и (1,80мг, 4,37мкмоль) у ММР (45мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 2год. 15хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,41мг, 32,09мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (241мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА.
Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,8мг, 1495) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 383853. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3837 3а.0.м. (теоретичне значення 3837а.0.м.).
Приклад 14
Синтез Агд?534| увз6(Ме-карбоксигептадеканоїл)-(сІ Р-1(7-36)-ОН.
Суміш Агд2634| ув36-(3| р-1(7-36)-ОН (24,44мг, 7,34мкмоль), ЕОРА (26,56мг, 205,52мкмоль), ММР (51Змкл) та води (244 4мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і6-СООМ5и (9,06мг, 22,02мкмоль) у ММР (1,21мл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на ЗОхв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (12,12мг, 161,48мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (1,21мл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА.
Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (7,5мг, 2895) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 362553. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3624 3а.0.м. (теоретичне значення 3624а.0.м.).
Приклад 15
Синтез Агд?534| увз6(Ме-(о-карбоксиундеканоїл))-(1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агуд2634| ує36-(3| р-1(7-37)-ОН (4 ,2мг, 1,24мкмоль), ЕОРА (4,49мг, 34,72мкмоль), ММР (88,2мкл) та води (42мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)тю-СООМ5и (1,21мг, 3,72мкмоль) у ММР (30,25мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 40хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,04мг, 27,28мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (204мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,8мг, 18905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 359823. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3597 х3а.0.м. (теоретичне значення 3597а.0.м.).
Приклад 16
Синтез Агд2584І увзв(Ме-(о-карбоксиундеканоїл))-с1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд2534| ув38-(3| Р-1(7-38)-ОН (5,168мг, 1,46мкмоль), ЕОРА (5,28мг, 40,88мкмоль), ММР (108,бмкл) та води (51,7мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)то-СООМ5и (1,43мг, 4,38мкмоль) у ММР (35,8мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 50Охв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,41мг, 32,12мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (241мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100905 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,85мг, 16905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 375323. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3752:3а.0.м. (теоретичне значення 3752а.0.м.).
Приклад 17
Синтез І уз263461(М2-(о-карбоксиундеканоїл))-С1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш сГР-1(7-37)-ОН (10,0мг, 2,98мкмоль), ЕОРА (10,6мг, 83,4З3мкмоль), ММР (210мкл) та води (100мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)то-СООМЗи (2,92мг, 8,94мкмоль) у ММР (7Змкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі а потім залишають ще на 5О0хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (4,92мг, 65,5бмкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (492мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА система. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (1,Омг, 995) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3781523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3780:х3а.о.м. (теоретичне значення 3780а.0.м.).
Приклад 18
Синтез Агд?534| увз6бі(Ме-(о-карбоксиундеканоїл))-с1 Р-1(7-36)-ОН.
Суміш Агд2634| ує36-(3| р-1(7-36)-ОН (15,04мг, 4,52мкмоль), ЕОРА (16,35мг, 126,5бмкмоль), ММР (315,8мкл) та води (150,4мкл) обережно збовтують протягом 10 хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНег)ю-СООМ5и (4,44мг, 13,5бмкмоль) у ММР (111мкл),
реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 40хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (7,5мг, 99,44мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (750мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА.
Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (3,45мг, 22905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 354023. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить
З539х3а.о.м. (теоретичне значення 3539а.0.м.).
Приклад 19
Синтез АголІ ув2б(Ме-(о-карбоксиундеканоїл))-сІ Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд"3-(31 Р-1(7-37)-ОН (5,87мг, 1,73мкмоль), ЕОРА (6,27мг, 48,57мкмоль), ММР (123,Змкл) та води (58,7мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої 8 результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)то-СООМЗи (1,70мг, 5,20мкмоль) у ММР (42,5мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 40хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,86мг, 286мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (286бмкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100905 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (1,27мг, 20905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3597523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3596:3а.о0.м. (теоретичне значення 3596а.0.м.).
Приклад 20
Синтез АгдзІ ув26(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-с1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд?4-(1 Р-1(7-37)-ОН (4,472мг, 1,32мкмоль), ЕОРА (4,78мг, 36,96мкмоль), ММР (94мкл) та води (44 Здмкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)-СООМ5и (1,07мг, 3,96мкмоль) у ММР (26,8мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на год. 50хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,183мг, 29,04мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (218мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕеА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,5мг, 11905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3540523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3539:х3а.0.м. (теоретичне значення 3539а.0.м.).
Приклад 21
Синтез Агд?534| увз8(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-сІ Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд2е34| ув38-(3| р-1(7-38)-ОН (5,168мг, 1,459мкмоль), ЕЮОРА (5,28мг, 40,65мкмоль), ММР (108,6мкл) та води (51, ,бмкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)-СООМЗи (1,18мг, 4,37мкмоль) у ММР (29,5мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 1год. 5О0хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,40мг, 32,09мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (240мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА.
Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,5мг, 995) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 369753. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 369523а.0.м. (теоретичне значення 3695а.0.м.).
Приклад 22
Синтез Агд2584І увзв(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-с1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агуд2е84| увз6-(3| Р-1(7-37)-ОН (5,00мг, 1,47мкмоль), ЕОРА (5,32мг, 41,16мкмоль), ММР (105мкл) та води (5О0мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)-СООМ5и (1,19мг, 4,41мкмоль) у ММР (29,8мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 2год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,42мг, 32,34мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (242мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100905 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,78мг, 15905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 354253. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3541 х3а.0.м. (теоретичне значення 3541а.0.м.).
Приклад 23
Синтез Агд?534| увзв(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-сІ Р-1(7-36)-ОН.
Суміш Агуд2е84| увз6-(3| Р-1(7-36)-ОН (5,00мг, 1,50мкмоль), ЕОРА (5,44мг, 42,08мкмоль), ММР (210мкл) та води (5О0мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)-СООМ5и (1,22мг, 4,5мкмоль) у ММР (30,5мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 2год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,47мг, 33,0мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (247мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100905 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,71мг, 14905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 348423. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3483:х3а.о.м.
(теоретичне значення 3483а.0.м.).
Приклад 24
Синтез І уз26346і(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-С1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш СГР-1(7-37)-ОН (10мг, 2,5мкмоль), ЕОРА (10,вмг, 83,56бмкмоль), ММР (21Омкл) та води (100мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)6-СООМЗи (2,42мг, 8,92мкмоль) у ММР (60,5мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5Бхв. при кімнатній температурі, а потім залишають стояти ще 2год. З5хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (4,92мг, 65,54мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (492мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрилДРА. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (2,16мг, 24965) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3669523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 36б8ж3а.о.м. (теоретичне значення 3668а.0.м.).
Приклад 25
Синтез АгузІ ув26(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-сІ Р-1(7-37)-ОН.
Суміш АгдзЗ4-(1 Р-1(7-37)-ОН (4,472мг, 1,321мкмоль), ЕОРА (4,78мг, 36,99мкмоль), ММР (93,9мкл) та води (44,7мкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і4-СООМЗи (1,519мг, 3,963мкмоль) у ММР (Звмкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 1год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,18мг, 29, 06бмкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (218мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕеА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,58мг, 12905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 365423. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3653:23а.0.м. (теоретичне значення 3653а.0.м.).
Приклад 26
Синтез Агд?534| увзв(Ме-(о-карбоксигептаноїл))-сІ Р-1(7-36)-ОН.
Суміш Агд2634| ув36-(3| Р-1(7-36)-ОН (5,00мг, 1,50мкмоль), ЕОРА (5,44мг, 42,08мкмоль), ММР (210мкл) та води (5О0мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)14-СООМ5и (1,72мг, 4,5мкмоль) у ММР (4Змкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 1год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,48мг, З3мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (248мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТРА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100905 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,58мг, 11905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3596523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3595:53а.0.м. (теоретичне значення 3595а.0.м.).
Приклад 27
Синтез 2,5-діоксо-піролідин-1-ілового естеру літохолевої кислоти.
До суміші літохолевої кислоти (5,44г, 14,34мкмоль), М-гідроксисукциніміду (1,78г, 15,О0ммоль), безводного ТНЕ (120мл) та безводного ацетонітрилу (ЗОмл), яку тримають при температурі до 10С, додають розчин ої М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (3,44г, 16,67мкмоль) у безводному ТНЕ. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16бгод., фільтрують і концентрують іп масцо. Залишок розчиняють у дихлорметані (450мл), промивають 1095 водним розчином МагСОз (2х150мл) та водою (2х15О0мл) і сушать (Мд5О4). Потім фільтрують і фільтрат концентрують іп масо для одержання кристалічного залишку. Залишок рекристалізують з суміші дихлорметану (ЗОмл) та н-гептану (ЗОмл) для одержання зазначеної сполуки (3,46г, 5195) у вигляді кристалічної твердої речовини.
Приклад 28
Синтез Агдзї ув26(Ме-(о-літохоліл))-а1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд?4-(1І Р-1(7-37)-ОН (4,472мг, 1,32мкмоль), ЕОРА (4,78мг, 36,96мкмоль), ММР (94мкл) та води (44 Змкл) обережно збовтують протягом 10хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин 2,5-діоксо-піролідин-1-ілового естеру літохолевої кислоти (1,87мг, З,9бмкмоль) у ММР (46,Змкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на год. при кімнатній температурі.
Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,183мг, 29,04мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (218мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (1,25мг, 25905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3744523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3743:ж3а.о.м. (теоретичне значення 3743а.0.м.).
Приклад 29
Синтез Ме-тетрадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВИ!.
До суспензії. Н-СІЩОН)-ОВИи! (2,5г, 12,3ммоль), ОМЕ (283мл) та ЕОРА (1,58г, 12,3ммоль) по краплях додають розчин Муг-ОМзи (4,0г, 12,3ммоль) у ОМЕ (59мл). Реакційну суміш перемішують протягом 16бгод. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масио до загального об'єму 20мл. Залишок розподіляють між 595 водним розчином лимонної кислоти (250мл) та етилацетатом (15О0мл) і фази відокремлюють.
Органічну фазу концентрують іп масио і залишок розчиняють у ОМЕ (40мл). Одержаний в результаті розчин по краплях додають до 1095 водного розчину лимонної кислоти (З00мл), яку тримають при 0"С. Осаджену сполуку збирають і промивають крижаною водою й сушать у вакуумній сушильній печі. Висушену сполуку розчиняють у ОМЕ (2Змл) і додають НОМ5и (1,5г, 1Зммоль). До одержаної в результаті суміші додають розчин М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (2,44г, 11,9ммоль) у дихлорметані (47мл). Реакційну суміш перемішують протягом 1бгод. при кімнатній температурі і осаджену сполуку відфільтровують. Для одержання зазначеної сполуки осад рекристалізують з н-гептану/2-пропанолу (3,03г, 50905).
Приклад 30
Синтез СіІн222530ДдгдевзІ| увв(Ме-(у-глутаміл(Ме-тетрадеканоїл)))-аІ Р-1(7-38)-ОН.
Суміш (а10222530Ддгев ва уз (| Р-1(7-38)-ОН (1,0мг, 0,272мкмоль), ЕОРА (0,98мг, 7,62мкмоль), ММР (70мкл) та води (7О0мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-тетрадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВи", одержаний, як описано у Прикладі 29, (0,41мг, 0,816бмкмоль) у ММР (10,4мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають стояти ще 45хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (0,448мг, 5,98мкмоль) у 5090 водному розчині етанолу (45мкл). Додають 0,595 водний розчин ацетату амонію (0,9мл) і отриману в результаті суміш іммобілізують на Магіап 500 тд С8
Меда Вопа Еш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (10мл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТЕА (10мл). Елюат концентрують іп масо, реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 300585-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 657С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100956 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,35мг, 3295) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 401253. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 401123а.0.м. (теоретичне значення 4011а.0.м.).
Приклад 31
Синтез сіц2з26дгОЗІІ увзв(Ме-(у-глутаміл(Ме-тетрадеканоїл)))-а1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш сіІШ2926дгОЗ| увз8-(3| Р-1(7-38)-ОН (6,07мг, 1,727мкмоль), ЕОРА (6,25мг, 48,3бмкмоль), ММР (425мкл) та води (425мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-тетрадеканоїл-ЯІШЩОМ5и)-ОВІиЇ, одержаний, як описано у Прикладі 29, (2,65мг, 5,18мкмоль) у ММР (66,Змкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на 45хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (2,85мг, 38,0мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (285мкл). Додають 0,595 водний розчин ацетату амонію (5 .4мл) і отриману в результаті суміш іммобілізують на Магап 500 тд С8 Меда Вопа
Еш картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (1Омл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТЕА (1Омл). Елюат концентрують іп масио і реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (7опбах 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТБА. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100956 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,78мг, 1295) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 385453. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3853ж3а.о.м. (теоретичне значення 3853а.0.м.).
Приклад 32
Синтез І уз2684-бі(Ме-(о-карбокситридеканоїл))-С1 Р-1(7-37)-ОН.
Суміш СГР-1(7-37)-ОН (ЗоОмг, 89мкмоль), ЕОРА (32,3мг, 250мкмоль), ММР (2,1мл) та води (2,1мл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин НООС-(СН2г)12-СООМ ЗИ (12,7мг, 35,8мкмоль) у ММР (318мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 1год. 40хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (3,4мг, 44,7мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (335мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин.
Виділяють зазначену сполуку (1Омг, 2995) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 384023. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3839:53а.0.м. (теоретичне значення 3839а.0.м.).
Приклад 33
Синтез І уз2534бі(Ме-(у-глутаміл(Ме-тетрадеканоїл)))-сІ Р-1(7-37)-ОН. (ММС 90-1167).
Суміш СГР-1(7-37)-ОН (З0Омг, 79,8мкмоль), ЕОРА (288,9мг, 2,24ммоль), ММР (21мл) та води (21мл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин Ме-тетрадеканоїл-СІШЩОМеи)-ОВи!, одержаний, як описано у Прикладі 29, (163мг, 319,Змкмоль) у
ММР (4,0вмл), реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (131,вмг, 1,/бммоль) у 5095 водному розчині етанолу (13,2мл). Додають 0,596 водний розчин ацетату амонію (250мл) і отриману в результаті суміш розділяють на чотири рівні частини. Кожну частину елююють на Магіап 500 тд С8 Меда Вопа Еш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 0,195 водним розчином
ТЕА (3,5мл), і нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою 7095 водного розчину ацетонітрилу (4мл). Комбіновані елюати розводять 0,195 водним розчином ТРА (З00мл). Осаджену сполуку збирають шляхом центрифугування, промивають 0,195 водним розчином ТРА (5О0мл) і, нарешті, виділяють шляхом центрифугування. До осаду додають ТРА (бОмл) і одержану в результаті реакційну суміш перемішують протягом год. ЗОхв. при кімнатній температурі. Надлишок ТРА видаляють іп масцо, а залишок виливають у воду (5О0мл). Осаджену сполуку очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА система. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (27,3мг, 890) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 403623. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 4035:х53а.0.м. (теоретичне значення 4035а.0.м.).
Приклад 34
Синтез Агд?634| увз8(Ме-(о-карбоксипентадеканоїл))-РІ Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд2634| ув38-(3| р-1(7-38)-ОН (ЗОмг, 8,9мкмоль), ЕОРА (32,Змг, 250мкмоль), ММР (2,1мл) та води (2,1мл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)4-СООМ5Ии (13,7мг, 35,8мкмоль) у ММР (34Змкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (3,4мг, 44,7мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (335мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (4,8мг, 1495) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 389453. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3893:х3а.о0.м. (теоретичне значення 3893а.0.м.).
Приклад 35
Синтез Ме-гексадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВИ.
До суспензії. Н-СІЩОН)-ОВИи! (4,2г, 20,6ммоль), ОМЕ (500мл) та ЕОРА (2,65г, 20,бммоль) по краплях додають розчин РаІ-ОМ5и (7,3г, 20,6ммоль) у ОМЕ (100мл). Реакційну суміш перемішують протягом б4год. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масцо до загального об'єму 20мл. Залишок розподіляють між 1096 водним розчином лимонної кислоти (З00мл) та етилацетатом (250мл) і фази відокремлюють.
Органічну фазу концентрують іп масио і залишок розчиняють у ОМЕ (50Омл). Одержаний в результаті розчин по краплях додають до 1095 водного розчину лимонної кислоти (500мл), яку тримають при 0"С. Осаджену сполуку збирають і промивають крижаною водою та сушать у вакуумній сушильній печі. Висушену сполуку розчиняють у ОМЕ (45мл) і додають НОМзЗи (2,15г, 18,7ммоль). До одержаної в результаті суміші додають розчин М,М'-дициклогексилкарбодіміду (3,5г, 17ммоль) у дихлорметані (б7мл). Реакційну суміш перемішують протягом 1бгод. при кімнатній температурі і осаджену сполуку відфільтровують. Осад рекристалізують з н-гептану/2-пропанолу для одержання зазначеної сполуки (6,6г, 72905).
Приклад 36
Синтез І уз2634бі(Ме-(у-глутаміл(Ме-гексадеканоїл)))-сІ Р-1(7-37)-ОН.
Суміш СГР-1(7-37)-ОН (10мг, 2,9мкмоль), ЕОРА (10,8мг, 83,4мкмоль), ММР (0,7мл) та води (0,7мл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-гексадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВи!, одержаний, як описано у Прикладі 33, (163Змг, 319,Змкмоль) у
ММР (4,08мл), реакційну суміш обережно збовтують протягом год. 20хв. при кімнатній температурі.
Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (4,9мг, 65,6мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (492мкл). Додають 0,595 водний розчин ацетату амонію (У9мл) і одержану в результаті суміш елююють на
Мапап 19д С8 Меда Вопа Еш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (1Омл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТЕА (10мл).
Елюат концентрують іп масио і залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТРА. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Зазначену сполуку (2,4мг, 2095) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 409213. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 4091523а.0.м. (теоретичне значення 4091а.0.м.).
Приклад 37
Синтез АгудзлІ ув26(Ме-(у-глутаміл(Ме-гексадеканоїл)))-а1- Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агдзі-(а рР-1(7-37)-ОН (3,7мг, 1,1мкмоль), ЕОРА (4,0мг, 30,вмкмоль), ацетонітрилу (260мкл) та води (260мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-гексадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВи!, одержаний, як описано у Прикладі 35, (1,8мг,
З, Змкмоль) в ацетонітрилі (44,2мкл), і реакційну суміш обережно збовтують протягом і1год. 20хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (1,8мг, 24,2мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (181мкл). Додають 0,595 водний розчин ацетату амонію (12мл) та ММР (З0Омкл) і отриману в результаті суміш елююють на Мапйап 179 С8 Меда Вопа Еїш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (1Омл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТРА (бмл). Елюат залишають стояти протягом 2год. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масіо. Залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,23мг, 6905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3752523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3751 23а.о.м. (теоретичне значення 3751а.0.м.).
Приклад 38
Синтез Агд2584| увзв(Ме-(у-глутаміл(Ме-тетрадеканоїл)))-С1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд2594| увз8-(3| Р-1(7-38)-ОН (14мг, 4,О0мкмоль), ЕОРА (14,Змг, 110,б6мкмоль), ММР (980мкл) та води (980мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-тетрадаканоїл-СІЩОМ5и)-ОВи!, одержаний, як описано у Прикладі 29, (12,1мг, 23,7мкмоль) у ММР (З30Змкл) і реакційну суміш обережно збовтують протягом 2год. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (6б,5мг, 86,9ммоль) у 5095 водному розчині етанолу (652мкл). Додають 0,590 водний розчин ацетату амонію (5Омл) і отриману в результаті суміш елююють на Магіап 1д С8 Меда Вопа ЕїІш картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (15мл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТЕА (бмл). Елюат залишають на год. 45хв. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масо. Залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТРА. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0- 10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (3,9мг, 2695) і продукт аналізують за допомогою РОМ5.
Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 388153. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3880:23а.0.м. (теоретичне значення 3880а.0.м.).
Приклад 39
Синтез Агд284І увзв(Ме-(о-карбоксипентадеканоїл)-с1І Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агд2534| ув38-(3| р-1(7-38)-ОН (14мг, 4,0мкмоль), ЕОРА (14,Змг, 111мкмоль), ММР (980мкл) та води (980мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)4-СООМ5и (4,5мг, 11,9мкмоль) у ММР (114мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом год. 45хв. при кімнатній температурі. Ще додають розчин НООС-(СНг)4-СООМ5И (4,Омг, 10,4мкмоль) у ММР (10Омкл) і отриману в результаті суміш обережно збовтують іще 1год. ЗОхв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (1,5мг, 19,8мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (148мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (3,9мг, 26905) і продукт аналізують за допомогою РОМ5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 380953. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3808:х3а.0.м. (теоретичне значення 3808а.0.м.).
Приклад 40
Синтез Агд2584| увзв(Ме-(у-глутаміл(Ме-тетрадеканоїл)))-С1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд?634| уєзв-(3| Р-1(7-38)-ОН (14мг, 4,0мкмоль), ЕОРА (14,Змг, 110,6мкмоль), ММР (980мкл) та води (980мкл) обережно збовтують протягом 5хв., при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-гексадеканоїл-СсІшщОМ5и)-ОВи!, одержаний, як описано у Прикладі 35, (6,4мг, 11,9мкмоль) у ММР (16Омкл) і реакційну суміш обережно збовтують протягом год. 20хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (6б,5мг, 8/ммоль) у 5095 водному розчині етанолу (б53мкл). Додають 0,590 водний розчин ацетату амонію (5Омл) і отриману в результаті суміш елююють на Мапап 19 Сб8 Меда Вопа Еш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (1Омл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТЕА (бмл). Елюат залишають на год. ЗОхв. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масо. Залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"С і градієнт ацетонітрилу становить 0- 10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (7,2мг, 4795) і продукт аналізують за допомогою РОМ5.
Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 388153. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3880:х3а.о0.м. (теоретичне значення Зз880ба.о.м.).
Приклад 41
Синтез Агуд!528,26,3034| у838(Ме-гексадеканоїл)))-а1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд!528,26,30,54| 53803 р-1(7-38)-ОН (1,0мг, 0,27мкмоль), ЕОРА (0,34мг, 2,7мкмоль) та ОМ5О (60Омкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин ої Раі-ОМ5Зи (0,28мг, 0,мкмоль) у ММР (7мкл). Реакційну суміш обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі, а потім залишають ще на бгод. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (1,6мг, 21,7мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (163Змкл).
Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (7опбах 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 657С і градієнт ацетонітрилу становить 0-100956 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (0,17мг, 1695) і продукт аналізують за допомогою МАГ 0І-М5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 396153. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3960:х3а.о.м. (теоретичне значення 3960а.0.м.).
Приклад 42
Синтез Агд2584| увзв(Ме-(о-карбокситридеканоїл)))-С1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агуд2е34| увзв(| р-1(7-38)-ОН (14мг, 4,0мкмоль), ЕОРА (14,Змг, 111мкмоль), ММР (980мкл) та води (980мкл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин НООС-(СНг)і2-СООМЗИи (4,2мг, 11,9мкмоль) у ММР (105мкл), реакційну суміш обережно збовтують протягом год. 50хв. при кімнатній температурі. Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (б,5мг, 87мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (652мкл). Реакційну суміш очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕРА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (5,8мг, 3995) і продукт аналізують за допомогою МАГОІ-М5.
Відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 378053. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3779:53а.0.м. (теоретичне значення 3781а.0.м.).
Приклад 43
Синтез АгудзІ ув26(Ме-(у-глутаміл(Ме:-тетрадеканоїл)))-СІ Р-1(7-37)-ОН.
Суміш Агдази-(1 Р-1(7-37)-ОН (15мг, 4,4мкмоль), ЕОРА (16бмг, 124мкмоль), ММР (2мл) та води (4,8мл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До одержаної в результаті суміші додають розчин Ме-тетрадеканоїл-СІЩОМи)-ОВи!, одержаний, як описано у Прикладі 29, (12,1мг, 23,7мкмоль) у
ММР (З0Змкл), і реакційну суміш обережно збовтують протягом 2год. при кімнатній температурі- Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (б,5мг, 8б9мкмоль) у 5090 водному розчині етанолу (652мкл).
Додають 0,595 водний розчин ацетату амонію (50мл) і одержану в результаті суміш елююють на Магіап 19
С8 Меда Вопа Еїш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (15мл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання за допомогою ТЕА (бмл). Елюат залишають на Тгод. 45хв. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масо. Залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕРА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10095 за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (3,9мг, 2695) і продукт аналізують за допомогою МАГОІ-М5.
Відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 372353. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3722:53а.0.м. (теоретичне значення 3723а.0.м.).
Приклад 44
Синтез Ме-октадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВИ!.
До суспензії Н-СІЩОН)-Ори! (2,82г, 13,9ммоль), ОМР (370мл) та ЕОРА (1,79г, 13,9ммоль) по краплях додають розчин 5іе-ОМ5и (5,3г, 13,9ммоль) у ОМЕ (бомл). Додають дихлорметан (З5мл) і реакційну суміш перемішують протягом 24год. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масо. Залишок розподіляють між 1095 водним розчином лимонної кислоти (33О0мл) та етилацетатом (200мл) і фази відокремлюють. Органічну фазу концентрують іп масцо і залишок розчиняють у ОМЕ (бОмл). Одержаний в результаті розчин по краплях додають до 1095 водного розчину лимонної кислоти (400мл), яку тримають при 0"С. Осаджену сполуку збирають, промивають крижаною водою і сушать у вакуумній сушильній печі.
Висушену сполуку розчиняють у ОМЕ (40мл) і додають НОМ2Зи (1,63г, 14, 2ммоль) додають. До одержаної в результаті суміші додають розчин ОСС (2,66г, 12,9ммоль) у дихлорметані (51імл). Реакційну суміш перемішують протягом б4год. при кімнатній температурі і осаджену сполуку відфільтровують. Осад рекристалізують з н-гептану/2-пропанолу для одержання зазначеної сполуки (4,96г, 68905).
Приклад 45
Синтез Агд2б84| увзв(Ме -(у-ллутаміл(Ме-октадеканоїл)))-а1 Р-1(7-38)-ОН.
Суміш Агд234-(3| р-1(7-38)-ОН (28мг, 7,9мкмоль), ЕОРА (28,6мг, 221,5мкмоль), ММР (1,96мл) та води (1,96мл) обережно збовтують протягом 5хв. при кімнатній температурі. До отриманої в результаті суміші додають розчин Ме-октадеканоїл-СІЩОМ5и)-ОВИи! (17,93г, 31,6мкмоль), одержаний, як описано у Прикладі 44, у ММР (448мкл), і реакційну суміш обережно збовтують протягом 2год. при кімнатній температурі.
Реакцію припиняють додаванням розчину гліцину (13,1мг, 174мкмоль) у 5095 водному розчині етанолу (1,Змл). Додають 0,595 водний розчин ацетату амонію (120мл) і одержану в результаті суміш розділяють на дві рівні частини. Кожну з частин елююють на Магіап 5д С8 Меда Вопа Еш? картриджі, іммобілізовану сполуку промивають 595 водним розчином ацетонітрилу (25мл) і, нарешті, вивільнюють з картриджу шляхом елюювання ТРА (25мл). Комбіновані елюати залишають на год. 25хв. при кімнатній температурі, а потім концентрують іп масо. Залишок очищають шляхом колонкової хроматографії з використанням ціанопропілової колонки (2ограх 30058-СМ) та традиційної системи ацетонітрил/ТЕА. Колонку нагрівають до 65"7С і градієнт ацетонітрилу становить 0-10090о за 60 хвилин. Виділяють зазначену сполуку (3,бмг, 11905) і продукт аналізують за допомогою МАГ0ОІ-М5. Виявлене відношення маса/заряд для протонованого молекулярного іона становить 3940523. Таким чином, остаточна молекулярна маса становить 3939:х3а.о0.м. (теоретичне значення 3937а.0.м.).
Біологічні знахідки
Подовження дії похідних СІ Р-1 після підшкірного введення
Подовження дії багатьох похідних СІ Р-1 даного винаходу визначають шляхом спостереження за їх концентрацією у плазмі після підшкірного введення здоровим свиням з використанням способу, описаного нижче. Для порівняння спостерігали також концентрацію СІСР-1(7-37) у плазмі після підшкірного введення.
Результати представлено у Таблиці. Подовження дії інших похідних СІ Р-1 даного винаходу визначають так само.
Свиней (5095 - породи Дюрок, 25950 - йоркширських, 2595 - датських ландрасів, пр. 40кг) тримають голодними з початку експерименту. Кожній зі свиней на 1кг маси тіла вводять 0,5нмоль тестової сполуки у 50мкМ ізотонічному розчині (5мМ фосфату, рН 7,4, 0,0295 Тмеепо-20 (Мегск), 45мг/мл маніту (без пірогену,
Момо Могаїзк). Зразки крові забирають через катетер, вставлений у шийну вену, по годинах, вказаних у
Таблиці. 5мл зразків крові виливають в охолоджені склянки, які містять 175мкл такого розчину: 0,18М ЕОТА, 1500КІЕ/мл апротиніну (Момо Могаї5К) та 395 бацитрацину (Зідта), рН 7,4. За ЗОхв. зразки центрифугують протягом 10хв. при 5-6000"9у. Температуру утримують на рівні 4"С. Супернатант піпеткою переносять в інші склянки й тримають при -20"С аж до використання.
Концентрацію пептидів у плазмі визначають шляхом радіоіїзотопного аналізу з використанням моноклонального антитіла, специфічного до М-кінцевої ділянки С Р-1(7-37). Перехресна реактивність становить менше 195 для СІ Р-1(1-37) та СІ Р-1(8-36) аміду і «0,195 для СІ Р-1(9-37), (ЗІ Р-1(10-36)аміду та
СІ Р-1(11-36)аміду. Всю процедуру здійснюють при 47С.
Аналіз проводять так: 100мкл плазми змішують з 271мкл 9695 етанолу, змішують, використовуючи вихровий міксер, центрифугують при 260079 протягом З0хв. Супернатант зціджують у пробірки Міпізогр і повністю випарюють (Замапі Зрееймас АБЗ290). Випарений залишок розводять до початкової густини у буфері, який складається з 80мММ МагРО/МагНРО», 0,195. НБЗА (Огрпа 20/21, Вепгіпа), 10ММ ЕОТА, 0,б6мМммМ тіомерсалу (Зідта), рН 7,5. Зразки розводять в об'ємах, які відповідають їхнім очікуваним концентраціям, і залишають для відтворення концентрації на ЗО0хв. До ЗОО0мкл зразку додають 100мкл розчину антитіла у розріджувальному буфері, що містить 40мМ МанНгРОз/Ма»2НРО», 0,195 НБА, 0,6мМ тіомерсалу, рН 7,5.
Неспецифічний зразок приготовляють шляхом змішування З0Омкл буферу з 100мкл буферу для розведення. Окремі еталони приготовляють з біомаси, висушеної заморожуванням і розчиненої у ЗООмкл тестового буферу. Усі зразки попередньо інкубують у пробірках Міпізогр з антитілом, як описано вище, протягом 72год. Додають 200мкл ізотопного індикатора у буфері для розведення, що містить 6-7000 імпульсів на хвилину, зразки змішують і інкубують протягом 48год. У кожну пробірку додають 1,5мМл суспензії 200мл/л стабілізованої гепарином бичачої плазми та 18г/л активованого вугілля (Мегск) у 40ММ
МанНнгРО/Маг?НРО;», 0,6мМ тіомерсалу, рН 7,5. Перед використанням суспензію перемішують і залишають на 2год. при 4"С. Усі зразки інкубують протягом год. при 4"С, а потім центрифугують при 340079 протягом 25хв. Безпосередньо після центрифугування супернатант відфільтровують і розміщують у у-лічильнику.
Концентрацію зразків розраховують на основі індивідуальних еталонних кривих. Були виявлені такі значення концентрації, розраховані як 9о від максимальної концентрації для окремої сполуки (п-г):
Таблиця
71117111 о5| 1 1 2 1 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 24 сіР-(И837) | 77777 | ло | 9 | 1 71777171
Приклад25 | 73 | 92 | 100 | 98 | 82 | 24 | 16 | 16 | 16
Приклад!ї7 | 7У6 | 71 | 91 | 100 | 84 | 68 | з0 | | 9
Приклад43. | | 39 | 71 | 93 | 100 | 91 | 59 | 50 | 17
Приклад37 | | 26 | 38 | 97 | 100 | 71 | 81 | 80 | «5
Приклад!! | 24 | 47 | 59 | 71 | 100 | 94 | 100 | | 94
Прикладії2 | 36 | 54 | 65 | 94 | 80 | 100 | 85 | | 93
Приклад32 | 55 | 53 | 90 | 83 | 88 | 70 | 98 | 00 | 00
Прикладі4 | 18 | 25 | 32 | 47 | 98 | 83 | 97 | | то0
Приклад!ї3. | 15 | 22 | 38 | 59 | 97 | 85 | 100 | | 76
Приклад38. | 60 | 53 | 100 | 66 | 48 | 39 | 25 | 29 | 0
Приклад40. | 47 | 19 | 50 | 100 | 51 | 56 | 34 | 14 | о (Приклад34 | 19 | 32 | 44 | 84 | 59 | 66 | 83 | 84 | 00 ") Тестовими сполуками є сполуки, зазначені у заголовках прикладів під відповідними номерами
Як видно з Таблиці, похідні СІ Р-1 даного винаходу мають розтягнутий графік дії відносно СІ Р-1(7-37) і на значно довший час залишаються у плазмі порівняно з СІ Р-1(7-37). З Таблиці також видно, що розбіжність у часі, на який припадає пікова концентрація у плазмі, у різних випадках є досить великою, залежно від конкретної похідної СІ Р-1.
Стимуляція утворення цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату) у клітинній лінії, яка експресує клонований рецептор ОЇ Р-1 людини
Для того, щоб продемонструвати ефективність похідних СІ Р-1, перевіряють їхню здатність до стимуляції утворення цАМФ у клітинних лініях, що екс пресують клонований рецептор СІ Р-1 людини. ЕС5о розраховують за кривою реакції на дозу.
Використовують клітини нирок новонародженого хом'яка (ВНК), які експресують рецептор ос Р-1 підшлункової залози людини (Кпиазеп апа РгідаІ, 1996, Ецг. У. Рпапт. 318, 429-435). Мембрани плазми приготовляють (Ааеїпогві еї а!., 1994, 9. Віої. Спет. 269, 6275) шляхом гомогенізації у буфері (Оммоль/л
Тіів-НСІ та ЗОммоль/л масі рН 7,4, який, крім того, містить їммоль/л дитіотреїтолу, 5мг/л лейпептину (Зідта, Сент-Луїс, Міссурі, США), 5мг/л пепстатину (Зідта, Сент-Луїс, Міссурі, США), 100мг/л бацитрацину (бідта, Сент-Луїс, Міссурі, США) та 16бмг/л апротиніну (Момо Могаї5кК А/5, Багсверд, Данія)). Гомогенат центрифугують на поверхні шару 41 (маса/об'єм)9о цукрози. Білий прошарок між двома шарами розводять у буфері й центрифугують. Мембрани плазми зберігають при -807С до використання.
Аналіз здійснюють у 96б-лункових мікротитрувальних планшетах при загальному об'ємі 14Омкл.
Використовують буфер, який складається з 5бммоль/л Ттгі5-НСІ, рн 7,4 з додаванням Іммоль/л ЕСТА, 1,5ммоль/л Мд5оОх 1,7ммоль/л АТР, 20мМ СТР, 2ммоль/л 3-ізобутил-1-метилксантину, 0,0195 Тмееп-20 та 0,195 альбуміну сироватки людини (Кеїпві, Вепгіпдумегке АС, Марбург, Німеччина). Сполуки, які тестують на агоністичну активність, розчиняють і розводять у буфері, додають до мембранної композиції і цю суміш інкубують протягом 2год. при 37"С. Реакцію припиняють додаванням 25мкл 0,05моль/л НСІ. Зразки розводять у 10 разів перед аналізом на цАМФ за допомогою сцинтиляційної проби (ЕРА 538, Еймерсгем, В.
Брит.). Отримали такі результати: о Приклад3/./З/ | 6029 о Приклад3з!ї/ | 77967729 о Приклад25/ | 7 --:/ 99 4 щ г ") Тестовими сполуками є сполуки, зазначені у заголовках прикладів під відповідними номерами.
UA99021142A 1996-08-30 1997-08-22 Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння UA72181C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93196 1996-08-30
DK125996 1996-11-08
DK147096 1996-12-20
PCT/DK1997/000340 WO1998008871A1 (en) 1996-08-30 1997-08-22 Glp-1 derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72181C2 true UA72181C2 (uk) 2005-02-15

Family

ID=27221005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99021142A UA72181C2 (uk) 1996-08-30 1997-08-22 Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0944648B1 (uk)
JP (3) JP3149958B2 (uk)
KR (1) KR100556067B1 (uk)
CN (1) CN1271086C (uk)
AT (1) ATE356830T1 (uk)
BR (1) BRPI9711437B8 (uk)
CA (2) CA2264243C (uk)
CZ (1) CZ300837B6 (uk)
DE (3) DE69737479D1 (uk)
DK (1) DK0944648T3 (uk)
ES (1) ES2283025T3 (uk)
FR (1) FR09C0054I2 (uk)
HU (1) HU227021B1 (uk)
IL (3) IL128332A0 (uk)
NL (1) NL300422I2 (uk)
NO (3) NO325273B1 (uk)
PL (1) PL192359B1 (uk)
PT (1) PT944648E (uk)
RU (1) RU2214419C2 (uk)
UA (1) UA72181C2 (uk)
WO (1) WO1998008871A1 (uk)

Families Citing this family (477)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998005351A1 (en) 1996-08-08 1998-02-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
CA2264243C (en) * 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
ATE466026T1 (de) * 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil
AU2610599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
WO1999043341A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
EP1060191B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
DE69942307D1 (de) 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
EP1950224A3 (en) 1998-03-09 2008-12-17 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU5027299A (en) 1998-07-31 2000-02-28 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
EP1666054A1 (en) * 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly & Company Method for administering insulinotropic peptides
CA2341454A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Benjamin Lee Hughes Method for administering insulinotropic peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
MY155270A (en) * 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
EP2322545A1 (en) 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
EP1359159A3 (en) * 1998-12-07 2004-07-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogues of GLP-1
KR100458748B1 (ko) * 1998-12-07 2004-12-03 더 어드미니스트레이터즈 오브 더 튜래인 어듀케이셔널 훤드 Ｇｌｐ-1 유사체
US6902744B1 (en) * 1999-01-14 2005-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist formulations and methods of administration thereof
JP4732590B2 (ja) * 1999-03-15 2011-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１及び近縁ペプチドのイオン交換クロマトグラフィー分離
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
HUP0200297A3 (en) 1999-03-17 2002-09-30 Novo Nordisk As Method for acylating peptides and the glutaminic acid derivatives as acylating agents
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
KR20020002480A (ko) * 1999-03-17 2002-01-09 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제
JP2002544127A (ja) * 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
WO2001035988A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration
US6569832B1 (en) 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
AU2001237254A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Novo-Nordisk A/S Lowering serum lipids
DE10013895A1 (de) 2000-03-21 2001-10-04 Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch
BR0113178A (pt) * 2000-08-02 2004-04-06 Theratechnologies Inc Peptìdeos biológicos modificados com potência aumentada
EP1346722B1 (en) 2000-12-01 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing preparation containing bioactive substance
EA005584B1 (ru) * 2000-12-07 2005-04-28 Эли Лилли Энд Компани Слитые белки glp-1
PT1345895E (pt) 2000-12-21 2007-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Novas difenilazetidinonas, processo para a sua preparação, fármacos contendo estes compostos e sua utilização para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico
NZ526594A (en) 2000-12-21 2004-08-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
WO2002069994A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6653492B2 (en) 2001-05-02 2003-11-25 Novo Nordick A/S Preparation of bile acids
EP1385867B1 (en) * 2001-05-02 2006-08-30 Novo Nordisk A/S Preparation of bile acids
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
PT1412384E (pt) 2001-06-28 2008-03-28 Novo Nordisk As Formulação estável de glp-1 modificado
US7595172B2 (en) * 2001-07-24 2009-09-29 Novo Nordisk A/S Method for making acylated polypeptides
US20030082671A1 (en) 2001-07-24 2003-05-01 Thomas Hoeg-Jensen Method for making acylated polypeptides
IL160474A0 (en) 2001-08-22 2004-07-25 Aventis Pharma Gmbh Combination products of 1,4-benzothiepine 1,1-dioxide derivatives with other active ingredients and the use thereof
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
PL208515B1 (pl) 2001-08-31 2011-05-31 Sanofi Aventis Deutschland Pochodne diarylocykloalkilowe, środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie jako aktywatorów PPAR
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US7459432B2 (en) 2001-09-24 2008-12-02 Imperial College Innovations Ltd. Modification of feeding behavior
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
CA2463908A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101018318B1 (ko) 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
AU2003200839B2 (en) * 2002-01-08 2008-12-11 Eli Lilly And Company Extended glucagon-like peptide-1 analogs
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
EP2409569B1 (en) 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
JP5685355B2 (ja) * 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
MXPA05000053A (es) 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
AU2003271452A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
KR101131783B1 (ko) * 2002-09-25 2012-03-30 노보 노르디스크 에이/에스 아실화된 펩타이드의 제조방법
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7411039B2 (en) 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
MXPA05006994A (es) 2002-12-27 2005-10-18 Diobex Inc Composiciones y metodos para la prevencion y el control de hipoglucemia inducida por insulina.
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
EP1592471B1 (en) 2003-02-04 2011-03-23 Novo Nordisk A/S Injection device with rotatable dose setting mechanism
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
JP4548335B2 (ja) 2003-03-07 2010-09-22 味の素株式会社 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
UA92451C2 (en) 2003-03-19 2010-11-10 Эли Лилли Энд Компани Polyethelene glycol link glp-1 compounds
EP1609855A4 (en) * 2003-03-28 2008-06-11 Nat Inst Of Agrobio Sciences METHOD FOR PRODUCING A VEGETABLE STORAGE ORGANIZATION HIGH PRODUCTION OF RECOMBINANT PROTEIN AND NEW RECOMBINANT PROTEIN
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
AU2004232858B2 (en) 2003-04-23 2009-07-09 Mannkind Corporation Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
JP4936884B2 (ja) 2003-06-03 2012-05-23 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
JP2007524592A (ja) 2003-06-03 2007-08-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
ATE445642T1 (de) 2003-08-21 2009-10-15 Novo Nordisk As Trennung von polypeptiden mit einer racemisierten aminosäure
WO2005023291A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
CN101380476A (zh) * 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
EP1684793B1 (en) * 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
RU2421238C2 (ru) 2003-11-20 2011-06-20 Ново Нордиск А/С Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах
EP2298337B1 (en) 2003-12-09 2017-02-22 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using GLP-1 agonists
WO2005058252A2 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Glp-1 pharmaceutical compositions
EP1711523B1 (en) * 2003-12-16 2012-10-10 Ipsen Pharma Analogues of glp-1
JP2007537141A (ja) 2003-12-18 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なｇｌｐ−１化合物
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
CA2552526A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action
CA2552043A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
KR100564618B1 (ko) 2004-03-11 2006-03-28 삼성전자주식회사 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
US8410047B2 (en) 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
US8710181B2 (en) 2004-08-31 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
EP1799711B1 (en) 2004-10-07 2012-06-20 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
JP2008515856A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
CA2586771A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
WO2006058923A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
EP1846447B1 (en) 2005-02-02 2013-08-21 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
ES2438145T3 (es) 2005-02-02 2014-01-16 Novo Nordisk A/S Nuevos derivados de insulina
ES2484796T3 (es) 2005-03-18 2014-08-12 Novo Nordisk A/S Compuestos de GLP-1 extendidos
TWI372629B (en) * 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US8512288B2 (en) 2006-08-23 2013-08-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8137314B2 (en) 2006-08-23 2012-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit
US20080097291A1 (en) 2006-08-23 2008-04-24 Hanson Ian B Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same
US8840586B2 (en) 2006-08-23 2014-09-23 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7955305B2 (en) 2005-05-06 2011-06-07 Medtronic Minimed, Inc. Needle inserter and method for infusion device
US7905868B2 (en) 2006-08-23 2011-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8277415B2 (en) 2006-08-23 2012-10-02 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
JPWO2006126673A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 第一三共株式会社 組み合わせによる糖尿病治療薬
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
ATE529404T1 (de) 2005-06-30 2011-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren
WO2007003604A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
EP1767545B1 (en) * 2005-09-22 2009-11-11 Biocompatibles UK Limited GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) fusion polypeptides with increased peptidase resistance
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP5096363B2 (ja) * 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
EA015717B1 (ru) 2005-12-22 2011-10-31 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта
SI1984009T1 (sl) 2006-01-18 2013-02-28 Qps, Llc Farmacevtski sestavki z izboljĺ ano stabilnostjo
US11497846B2 (en) 2006-02-09 2022-11-15 Deka Products Limited Partnership Patch-sized fluid delivery systems and methods
US11478623B2 (en) 2006-02-09 2022-10-25 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
EP1993633B1 (en) 2006-02-09 2016-11-09 Deka Products Limited Partnership Pumping fluid delivery systems and methods using force application assembly
US11364335B2 (en) 2006-02-09 2022-06-21 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
DK2383271T3 (da) 2006-03-13 2013-10-07 Kyorin Seiyaku Kk Aminoquinoloner som GSK-3-inhibitorer
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
NZ570524A (en) 2006-03-28 2011-08-26 High Point Pharmaceuticals Llc Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity
EP2982399B1 (en) 2006-03-30 2017-12-06 Valeritas, Inc. Multi-cartridge fluid delivery device
SI2049475T1 (sl) 2006-04-24 2012-04-30 Lilly Co Eli Pirolidinoni substituirani s cikloheksilom kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
DE602006009631D1 (de) 2006-05-10 2009-11-19 Biocompatibles Uk Ltd GLP-1 Peptide enthaltende kugelförmige Mikrokapseln, deren Produktion und deren Verwendung
PL2079732T3 (pl) 2006-05-29 2012-05-31 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioksol-5-ylo)-6-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-pirydazyna, jej sole i solwaty oraz jej zastosowanie jako antagonisty receptora histaminowego h3
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
CA2657911C (en) 2006-07-11 2012-02-21 Quest Pharmaceutical Services, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
KR20090039787A (ko) 2006-07-18 2009-04-22 센토코 인코포레이티드 인간 ｇｌｐ-1 모방체, 조성물, 방법 및 용도
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
US7828764B2 (en) 2006-08-23 2010-11-09 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7789857B2 (en) 2006-08-23 2010-09-07 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method
US7794434B2 (en) 2006-08-23 2010-09-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7811262B2 (en) 2006-08-23 2010-10-12 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
ES2531934T3 (es) 2006-09-01 2015-03-20 Novo Nordisk Health Care Ag Glicoproteínas modificadas
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
EP2086951B1 (en) 2006-11-15 2011-12-21 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1975176A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-01 Biocompatibles UK Limited Novel glp-1 fusion peptides, their production and use
WO2008136845A2 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir filling, bubble management, and infusion medium delivery systems and methods with same
US8434528B2 (en) 2007-04-30 2013-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for reservoir filling
US8323250B2 (en) 2007-04-30 2012-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Adhesive patch systems and methods
US8597243B2 (en) 2007-04-30 2013-12-03 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US7963954B2 (en) 2007-04-30 2011-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Automated filling systems and methods
US7959715B2 (en) 2007-04-30 2011-06-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US8613725B2 (en) 2007-04-30 2013-12-24 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir systems and methods
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
WO2009010428A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, pegylated insulin analogues
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
WO2009030774A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
CN102351880B (zh) 2007-09-11 2014-11-12 杏林制药株式会社 作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
CN102344457B (zh) 2007-09-12 2015-07-22 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8881774B2 (en) 2007-12-31 2014-11-11 Deka Research & Development Corp. Apparatus, system and method for fluid delivery
US8900188B2 (en) 2007-12-31 2014-12-02 Deka Products Limited Partnership Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device
US10080704B2 (en) 2007-12-31 2018-09-25 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US9456955B2 (en) 2007-12-31 2016-10-04 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US8414563B2 (en) 2007-12-31 2013-04-09 Deka Products Limited Partnership Pump assembly with switch
MX361885B (es) 2007-12-31 2018-12-18 Deka Products Lp Ensamble de bomba de infusion.
US10188787B2 (en) 2007-12-31 2019-01-29 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025008A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CN101970476B (zh) 2008-01-09 2014-08-27 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有超延迟时效特征的胰岛素衍生物
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025007A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
US20110046071A1 (en) * 2008-03-05 2011-02-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer
CN102037008B (zh) 2008-03-18 2016-08-31 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶稳定化的、酰化胰岛素类似物
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
JP5977945B2 (ja) 2008-08-06 2016-08-24 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 長期のインビボ有効性を有するコンジュゲートタンパク質
CN102149411A (zh) 2008-09-12 2011-08-10 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
CA2738389C (en) 2008-09-15 2017-01-17 Deka Products Limited Partnership Systems and methods for fluid delivery
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
IT1392655B1 (it) 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
CN102307904A (zh) 2008-12-05 2012-01-04 安吉奥开米公司 神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
BRPI0823378A2 (pt) 2008-12-15 2019-09-24 Zealand Pharma As análogos de glucagon
EP2370461B1 (en) 2008-12-15 2013-10-02 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
KR20110126592A (ko) 2008-12-15 2011-11-23 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
EP2389389B1 (en) 2009-01-22 2015-04-15 Novo Nordisk Health Care AG Stable growth hormone compounds
BRPI1007313A2 (pt) 2009-01-23 2016-02-10 Novo Nordisk As derivados de fgf21 com ligante de albumina a-b-c-d-e e seu uso.
CN102942626B (zh) * 2009-03-05 2015-11-04 江苏豪森医药集团有限公司 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
MX2011009414A (es) 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
AU2014265118B2 (en) * 2009-06-05 2016-11-17 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
ES2682644T3 (es) 2009-06-05 2018-09-21 Veroscience Llc Combinación de agonistas de dopamina más secretagogos de insulina de primera fase para el tratamiento de trastornos metabólicos
CN102802657A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合
CN102574903B (zh) 2009-07-13 2015-07-08 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
EP2453948B1 (en) 2009-07-15 2015-02-18 DEKA Products Limited Partnership Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly
CN101987868B (zh) * 2009-07-30 2013-09-04 江苏豪森医药集团有限公司 Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途
US8614182B2 (en) 2009-07-30 2013-12-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses
EP2461831B1 (en) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
JP2013506635A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 サノフイ 骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのｓｇｌｔ−１／ｓｇｌｔ−２阻害剤活性を有する化合物の使用
EP2491054A2 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Cadila Healthcare Limited Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
JP5411366B2 (ja) 2009-12-16 2014-02-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス 二重アシル化ｇｌｐ−１誘導体
PL2525834T3 (pl) 2010-01-22 2020-10-19 Novo Nordisk Health Care Ag Hormony wzrostu o przedłużonej skuteczności in-vivo
RU2012134974A (ru) 2010-01-22 2014-02-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Стабилизированное соединение гормона роста
EP2525848B1 (en) 2010-01-22 2016-08-03 DEKA Products Limited Partnership System for shape-memory alloy wire control
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US9422330B2 (en) * 2010-03-01 2016-08-23 Novo Nordisk A/S Preparative RP-HPLC method for purifying peptides
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130143798A1 (en) 2010-03-26 2013-06-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
SG184988A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Zealand Pharma As Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
WO2011136361A1 (ja) 2010-04-30 2011-11-03 株式会社 三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
KR20130086343A (ko) 2010-06-24 2013-08-01 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
EP2637698B1 (en) 2010-11-09 2022-04-20 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
JP2014502984A (ja) 2011-01-19 2014-02-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１組成物
WO2012098188A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Novo Nordisk A/S Glp-1 particles and compositions
US20140011733A1 (en) 2011-01-20 2014-01-09 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
WO2012104834A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Pharmedica Ltd. New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
MX2013011175A (es) 2011-03-28 2013-11-01 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
WO2012140117A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
EP2707713A2 (en) 2011-05-10 2014-03-19 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
CN103189389B (zh) * 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
JP6126097B2 (ja) 2011-09-06 2017-05-10 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012311484B2 (en) 2011-09-23 2017-04-13 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
TW201315742A (zh) 2011-09-26 2013-04-16 Novartis Ag 治療代謝病症之雙功能蛋白質
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20130096059A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
JP6359972B2 (ja) 2011-11-03 2018-07-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート
WO2013083826A2 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonists
CN104011064A (zh) 2011-12-29 2014-08-27 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
EP2814844B1 (en) 2012-02-15 2017-08-02 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)
EP2814842B1 (en) 2012-02-15 2018-08-22 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind peptidoglycan recognition protein 1
US11524151B2 (en) 2012-03-07 2022-12-13 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
HUE039406T2 (hu) 2012-03-22 2018-12-28 Novo Nordisk As GLP-1 peptid készítményei és azok elõállítása
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
AU2013255752B2 (en) 2012-05-03 2017-11-09 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues
BR112014027348B1 (pt) 2012-05-03 2022-12-20 Zealand Pharma A/S Compostos agonistas duplos gip-glp-1 e métodos
EP2846824B1 (en) * 2012-05-08 2017-04-05 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
CN104519902B (zh) 2012-05-08 2017-10-27 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp‑1衍生物
EP2664374A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S（股份有限公司） 包含肽和递送剂的片剂制剂
SI2866825T1 (sl) 2012-07-01 2020-07-31 Novo Nordisk A/S Uporaba dolgo delujočih peptidov GLP-1
US20150157619A1 (en) 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
ES2620111T3 (es) 2012-07-23 2017-06-27 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP2016500682A (ja) 2012-10-17 2016-01-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス 経口ペプチドデリバリーのための脂肪酸アシル化アミノ酸
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
WO2014093696A2 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
SI2934567T1 (sl) 2012-12-21 2018-10-30 Sanofi Derivati eksendina-4 kot dualni GLP1/GIP ali trigonalni agonisti GLP1/GIP/glukagon
CN103059127B (zh) * 2013-01-07 2014-12-17 天津嘉宏科技有限公司 Glp-1类似物及其制备方法与应用
US9707273B2 (en) 2013-03-01 2017-07-18 Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron—Institut De Recerca Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, in particular in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role
RS62633B1 (sr) 2013-03-15 2021-12-31 Protagonist Therapeutics Inc Analozi hepcidina i njihove primene
JP6464145B2 (ja) 2013-04-05 2019-02-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン化合物製剤
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015003145A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
EP3033112B1 (en) * 2013-08-15 2020-10-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives, and uses thereof
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP3057984B1 (en) 2013-10-17 2018-07-11 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
WO2015067716A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
CN103884846B (zh) * 2014-03-06 2016-06-08 杭州九源基因工程有限公司 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
CN106132985B (zh) * 2014-04-07 2020-10-13 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp-1化合物
PL3139948T3 (pl) 2014-05-07 2020-08-10 Novo Nordisk A/S Leczenie cukrzycy z zastosowaniem glp-1 i anty-il-21
RS62392B1 (sr) 2014-05-16 2021-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina
JP2017525656A (ja) 2014-06-04 2017-09-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用のｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104987383A (zh) * 2014-07-08 2015-10-21 四川百利药业有限责任公司 一种glp-1衍生物
GB2528436A (en) 2014-07-15 2016-01-27 Lancaster Univ Business Entpr Ltd Treatment of neurological diseases
CA2955460A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Protagonist Therapeutics, Inc. Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
MX2017000484A (es) 2014-07-17 2017-05-01 Novo Nordisk As Mutagenesis dirigida al sitio anticuerpos receptor desencadenante expresado en las celulas mieloides de tipo 1 (trem-1) para reducir la viscosidad.
ES2685987T3 (es) 2014-09-05 2018-10-15 University Of Copenhagen Análogos de péptidos gip
SG11201702553RA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics Inc NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS
US10301371B2 (en) 2014-10-01 2019-05-28 Protagonist Therapeutics, Inc. Cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
CN107001439B (zh) 2014-10-29 2021-12-21 西兰制药公司 Gip激动剂化合物及方法
WO2016083499A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
EP3236991B1 (en) 2014-12-23 2019-06-19 Novo Nordisk A/S Fgf21 derivatives and uses thereof
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
AR103954A1 (es) 2015-03-18 2017-06-14 Zealand Pharma As Análogos de amilina
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
DK3283507T3 (da) 2015-04-16 2020-01-02 Zealand Pharma As Acyleret glucagonanalog
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
EP3196206A1 (en) 2016-01-20 2017-07-26 Lonza Ltd Method for preparation of liraglutide
EP3205660A1 (en) 2016-02-10 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of peptides with pswang linker
HUE060529T2 (hu) 2016-01-20 2023-03-28 Polypeptide Laboratories Holding Ppl Ab Eljárás psWANG linkerrel rendelkezõ peptidek elõállítására
EP3205664A1 (en) 2016-02-11 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of liraglutide using bal linker
WO2017149070A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
WO2017149109A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in diabetic foot ulcer
WO2017149105A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in renal conditions
JP6991196B2 (ja) 2016-03-23 2022-02-03 バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト グルカゴン様ペプチドを製造するための方法
CN109311960A (zh) 2016-03-23 2019-02-05 巴切姆股份公司 胰高血糖素样肽1类似物的纯化方法
CN115925790A (zh) 2016-03-23 2023-04-07 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
US10071140B2 (en) 2016-09-09 2018-09-11 Zealand Pharma A/S Amylin analogues
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
WO2018096162A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec in cardiovascular conditions
WO2018096164A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for treating diabetes
WO2018096163A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for improvement of glycaemic control and reduction of acute and long-term diabetes complications
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018104558A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
US11130793B2 (en) 2016-12-09 2021-09-28 Zealand Pharma A/S GLP-1/GLP-2 dual agonists
CA3043151A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
WO2018103868A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
GB201621987D0 (en) 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
WO2018210919A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
BR112019025195A8 (pt) 2017-05-31 2020-07-07 Univ Copenhagen análogos do peptídeo gip de ação prolongada
KR20200044016A (ko) 2017-08-24 2020-04-28 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
WO2019048660A1 (en) 2017-09-10 2019-03-14 Novo Nordisk A/S MIC-1 AND GLP-1 FOR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
WO2019120480A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Novo Nordisk A/S Solubility of glp-1 peptide
HUE063787T2 (hu) 2018-02-02 2024-01-28 Novo Nordisk As Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények
EP3749345A4 (en) 2018-02-08 2022-04-06 Protagonist Therapeutics, Inc. CONJUGATED HEPCIDIN MIMETICS
EP3759120A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
PE20201343A1 (es) 2018-04-02 2020-11-25 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-trem-1 y usos de los mismos
MX2020010505A (es) 2018-04-05 2021-01-15 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Analogos novedosos de glp-1.
EP3773475A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
CA3098372A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Deka Products Limited Partnership Apparatus and system for fluid delivery
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
WO2019222072A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Savior Lifetec Corporation Preparation method of liraglutide derivative
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
US10905738B2 (en) 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
KR20210102911A (ko) 2018-12-03 2021-08-20 안타그 테라퓨틱스 에이피에스 변형된 gip 펩티드 유사체
EP3938037A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Diet4Life ApS Combination of dietary peptides
JP2022527812A (ja) 2019-04-01 2022-06-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス リラグルチドに対する抗体およびその使用
KR20220044277A (ko) 2019-07-10 2022-04-07 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 펩티드 억제제 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 용도
CA3148536A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Anne Pernille Tofteng SHELTON Compstatin analogues and their medical uses
CN114728042A (zh) 2019-11-06 2022-07-08 诺和诺德股份有限公司 用于痴呆的glp-1受体激动剂
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021105393A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Novo Nordisk A/S Processes for obtaining stable glp-1 compositions
CN111040022B (zh) 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
AU2020418207A1 (en) 2019-12-30 2022-08-25 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Long-acting GLP-1 compound
EP4090670A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
PE20221575A1 (es) 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas
EP4126003A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
EP4126004A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Zealand Pharma A/S Agonist combination
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
US20230173032A1 (en) 2020-05-07 2023-06-08 Frederiksberg Hospital Treatment of Hyperuricemia
JP2023541827A (ja) 2020-09-07 2023-10-04 サイプルメド ゲーエムベーハー Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの改善された医薬製剤
CN115925995A (zh) * 2020-09-30 2023-04-07 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
AU2021383828A1 (en) 2020-11-20 2023-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions of peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
BR112023012422A2 (pt) 2021-01-24 2023-12-12 Michael David Forrest Inibidores da atp sintase - usos cosmético e terapêutico
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2023285347A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
AU2022339044A1 (en) 2021-09-03 2024-03-14 Zealand Pharma A/S Dosage regime
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023192873A1 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
WO2024061919A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Zealand Pharma A/S Combination therapy
WO2024068848A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Zealand Pharma A/S Methods for treating obesity
EP4345104A1 (en) 2022-09-30 2024-04-03 Bachem Holding AG Method for preparing liraglutide

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
EP0587255A1 (en) 1986-05-05 1994-03-16 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
DK0512042T3 (da) * 1990-01-24 1998-05-11 Douglas I Buckley GLP-1-analoger anvendelige ved diabetesbehandling
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
GB9409496D0 (en) * 1994-05-12 1994-06-29 London Health Ass Method for improving glycaemic control in diabetes
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
CA2264243C (en) * 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL300422I1 (nl) 2010-01-04
AU732957B2 (en) 2001-05-03
CA2468374C (en) 2010-12-21
BR9711437A (pt) 2000-01-18
EP1826216A1 (en) 2007-08-29
CZ62999A3 (cs) 1999-07-14
NL300422I2 (nl) 2010-04-01
ES2283025T3 (es) 2007-10-16
CZ300837B6 (cs) 2009-08-26
NO2019036I1 (no) 2019-09-20
WO1998008871A1 (en) 1998-03-05
JP2001011095A (ja) 2001-01-16
IL128332A (en) 2008-04-13
PL331896A1 (en) 1999-08-16
KR20000035964A (ko) 2000-06-26
AU732957C (en) 1998-03-19
BRPI9711437B8 (pt) 2021-05-25
EP0944648B1 (en) 2007-03-14
NO990950D0 (no) 1999-02-26
EP0944648A1 (en) 1999-09-29
DE69737479T4 (de) 2010-05-06
JP3149958B2 (ja) 2001-03-26
HU227021B1 (en) 2010-05-28
AU3847897A (en) 1998-03-19
PL192359B1 (pl) 2006-10-31
DE122009000079I1 (de) 2010-05-27
RU2214419C2 (ru) 2003-10-20
CA2264243A1 (en) 1998-03-05
NO2009027I1 (no) 2009-11-30
ATE356830T1 (de) 2007-04-15
CA2264243C (en) 2004-10-05
IL128332A0 (en) 2000-01-31
DE69737479D1 (de) 2007-04-26
NO990950L (no) 1999-04-28
FR09C0054I2 (fr) 2011-04-01
CN1271086C (zh) 2006-08-23
KR100556067B1 (ko) 2006-03-07
DE69737479T2 (de) 2007-11-29
NO2009027I2 (no) 2015-01-19
PT944648E (pt) 2007-06-26
DK0944648T3 (da) 2007-07-02
BRPI9711437B1 (pt) 2017-05-16
CA2468374A1 (en) 1998-03-05
CN1232470A (zh) 1999-10-20
HUP9903714A3 (en) 2000-07-28
DE122009000079I2 (de) 2011-06-16
FR09C0054I1 (uk) 2009-04-12
IL189136A0 (en) 2008-06-05
NO325273B1 (no) 2008-03-17
JP2000500505A (ja) 2000-01-18
IL189136A (en) 2015-05-31
JP2006348038A (ja) 2006-12-28
HUP9903714A2 (hu) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72181C2 (uk) Похідна глюкагоноподібного пептиду-1 (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб одержання лікувального засобу (варіанти), спосіб лікування діабету (варіанти) і ожиріння
EP1061946B1 (en) Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
JP7058670B2 (ja) 増殖分化因子１５融合タンパク質
US20110053839A1 (en) GLP-1 Derivatives II
JP2002512175A (ja) Ｇｌｐ−１類似体の誘導体類
UA70283C2 (en) Peptide (variants), a pharmaceutical composition cpeptide (variants), a pharmaceutical composition composed of peptide and a method for the preparatioomposed of peptide and a method for the preparation thereof (variants) n thereof (variants)
KR102394681B1 (ko) 폴리펩티드를 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2008546816A (ja) エキセンディン４ポリペプチドフラグメントおよびその使用
CN100569798C (zh) Glp-1衍生物
RU2773242C2 (ru) Ацилированное производное GLP-1
KR102349718B1 (ko) 신규 이중 특이성 단백질 및 그의 용도
AU3847897C1 (en) GLP-1 derivatives
MXPA99001823A (en) Glp-1 derivatives
EP1840134A2 (en) GLP-1 derivatives