JP2000500505A

JP2000500505A - Ｇｌｐ―１誘導体

Info

Publication number: JP2000500505A
Application number: JP10511183A
Authority: JP
Inventors: ブイェレクヌーセン，リセローテ; オーラフフースフェルド，ペール; フランクリンニエルセン，ペール
Original assignee: ノボノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-01-18
Anticipated expiration: 2017-08-22
Also published as: NO2009027I2; NO325273B1; HUP9903714A2; RU2214419C2; BRPI9711437B8; KR100556067B1; UA72181C2; DE69737479T2; NO990950D0; NL300422I1; IL128332A0; IL189136A0; AU3847897A; BRPI9711437B1; EP0944648A1; FR09C0054I2; ATE356830T1; NL300422I2; PL331896A1; DE122009000079I2

Abstract

(57)【要約】親油性置換基を有するGLP−１導体及びその類似体は興味深い薬理特性を有し、特にGLP−１（７−37）よりも遅い作用プロフィールを有する。

Description

【発明の詳細な説明】 GLP−１誘導体発明の分野本発明は遅延作用プロフィールを有するヒトグルカゴン様ペプチド−１（GLP −１）の新規誘導体並びにそのフラグメント及びそのフラグメントの類似体、更にはその製造及び利用方法に関する。発明の背景ペプチドは医療用途において幅広く利用されており、そしてそれらは組換DNA 工学により製造できるため、その重要性は年々高まるものと予測されうる。治療において天然ペプチド又はその類似体を利用する場合、それは一般に高い浄化率を有することが認められている。治療剤の高度な浄化率は長時間にわたりその高い血液レベルを維持する場合には不都合であり、なぜなら反復投与が必要とされるであろうからである。高い浄化率を有するペプチドの例は：ACTH、コルチコトロピン放出因子、アンジオテンシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、インスリン様成長因子 −１、インスリン様成長因子−２、胃阻害ペプチド、成長ホルモン放出因子、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化性ペプチド、セレクチン、エンテロガストリン、ソマトスタチン、ソマトトロビン、ソマトメジン、甲状腺ホルモン、トロンボポイエチン、エリトロポイエチン、視床下部ホルモン放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、エンドルフィン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オピオド及びその類似体、スーパーオキサイドジスムターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ及びリボヌクレアーゼである。ある場合、適当な薬理組成物を適用することによりペプチドの放出プロフィールを左右することが可能であるが、このアプローチは様々な欠点を有し、そして一般に利用できない。インスリン分泌を調節するホルモンはいわゆる腸島軸（enteroinsular axis）に属し、インスリンの早期及び潜在的な放出を促進する腸内での栄養物の存在及び吸収に応答して胃腸粘膜から放出される群のホルモンである。内分泌効果と呼ばれるインスリン分泌の増強効果はおそらくは正常なグルコース寛容にとって必須である。多くの胃腸ホルモン、例えばガストリン及びセレクチンはインスリン向性であるが（コレシストキニンはヒトにおいてインスリン向性（insulinotrop ic）ではない）、内分泌効果を司る唯一の生理学的な重要なものはグルコース依存性インスリン向性ポリペプチド、GIP及びグルカゴン様ペプチド−１（GLP−１）である。そのインスリン向性効果を理由に、1973年において単離されたGIP（１）は糖尿病学者の中で直ちに関心の的となった。しかしながら、その後数年間にわたって実施された莫大な数の研究はGIPの分泌栓がインスリン依存性慢性糖尿病（IDDM）又は非インスリン依存性慢性糖尿病（NIDDM）の病原に関与しないことを明示した（２）。更に、インスリン向性ホルモンとして、GIPはNIDDMにおいてほとんど無効であることが認められた（２）。その他の内分泌ホルモンGLP −１は知られている最も有効なインスリン向性物質である（３）。GIPとは異なり、それはNIDDM患者におけるインスリン分泌の刺激において驚くべきほどに効果的である。更に、且つその他のインスリン向性ホルモン（おそらくはセクレチンを除き）に反して、それはグルカゴン分泌も潜在的に阻害する。このような作用を理由に、それは特にNIDD Mを有する患者において強い血液グルコース降下作用をもつ。プログルカゴンの産物であるGLP−１（４）はペプチドのセクレチン−VIP科の最も新しい構成員の一つであるが、それは既にグルコース代謝並びに胃腸分泌及び代謝において調節機能をもつ重要な腸内ホルモンとして確立されている（５）。グルカゴン遺伝子は膵臓及び腸の中で異なったふうにプロセシングされる。膵臓の中では（９）、プロセシングは１）プログルカゴン（PG）の33〜61位を占めるグルカゴン自体；２）往々にしてグリセンチン関連膵臓ペプチドGPRPと称される30個のアミノ酸のＮ末端ペプチド（PG（１−３０））（10，11）；３）PG（64 −69）に相当するヘキサペプチド；並びに最後に４）２本のグルカゴン様配列が埋没しているいわゆる主要プログルカゴンフラグメント（PG(72−158)）（９）の形成及び平行分泌を誘導する。グルカゴンは唯一の生物学的に活性な産物のようである。対照的に、腸粘膜においては、巨大分子の中に埋没しているのがグルカゴンであり、その際２本のグルカゴン様ペプチドは別々に形成される（８）。以下の産物が平行して形成及び分泌される：１）PG（１−69）に対応するグリセンチン：これは残基No．33−61を占めるグルカゴン配列を有する（12）；２）GL P−１（７−36）アミド（PG(78−107)アミド）（13）、不活性である当初信じられていたPG(72−107)アミド又は108ではない。わずかにＣ末端グリシン伸長されているが、同等に生物活性であるGLP−１（７−37）（PG(78−108)）も形成される（14）；３）介在ペプチド−２（PG(111−122)アミド）（15）；及び４）GLP −２（PG(126−158)）15，16）。グリセンチンの一部は更にGRPP（PG（１−30））及びオキシントモジュリン（PG（33−69））へと切断される（17，18）。これらのペプチドのうち、GLP−１が最も際立った生物活性を有する。グリセンチン／エンテログルカゴンと平行して分泌されることで、エンテログルカゴン分泌の多くの研究はGLP−１分泌にもある程度適用できるが、GLP−１はヒトにおいては２分の血漿半減期でよりす速く代謝される（19）。高脂肪食品の炭水化物は、おそらくは腸粘膜の開放型Ｌ−細胞の微小絨毛との未だ吸収されていない栄養分の直接的相互作用の結果として分泌を刺激する（20）。 GLP−１（29−31）の内分泌機能は、ラットにおける経口グルコースにより誘導される内分泌効果を劇的に降下させるGLP−１レセプター拮抗因子エキセンジン９−39による実験で明確に示されている。このホルモンは、Ｇタンパク質複合化７−膜内外横断レセプターのグルカゴン／VIP／カルシトニン科に属するGLP− １レセプター（23）を介してβ細胞と直接的に相互作用する。インスリン分泌を調節するうえでのGLP−１レセプターの重要性は、GLP−１レセプター遺伝子の標的破綻をマウスにおいて実施する最近の実験において示されている。この破綻に対してホモ接合性である動物は著しく劣悪なグルコース寛容及び絶食高血糖症を有し、そしてヘテロ接合性動物でさえもグルコース非寛容であった（24）。シグナル伝達メカニズム（25）は主にアデニレートシクラーゼの活性化を包含するが、細胞内Ca²⁺の高揚も本質的である（25，26）。このホルモンの作用はグルコース刺激型インスリン放出の能力として最もよく発表されているが（25）、グルコースとGLP−１刺激とをつなげるそのメカニズムはわかっていない。それはカルシウム誘導型カルシウム放出を包括しうる（26，27）。前述の通り、GLP−１のインスリン向性作用は糖尿病β細胞の中で保存されている。これらと、「グルコースコンピテンス」を単離インスリン分泌細胞へと運ぶその能力（これはグルコース又はGLP−１単独に対してはほとんど応答しないが、その２つの組合せに対しては完全に応答する）との関係もわかっていない。しかしながら、同等に重要なのは、このホルモンがグルカゴン分泌をも潜在的に阻害することにある（29）。このメカニズムはわかっていないが、隣接のインスリン又はソマトスタチン細胞を介し、パラクリンのようである（25）。また、静グルカゴン(glucagonostatic)作用はグルコース依存性であり、従ってその阻害作用は血液グルコースの降下に従って降下する。この二重作用を理由に、血漿GLP−１濃度が増大した分泌又は外性注入により高まると、門脈循環を介して肝臓に達する血液中のインスリン、対、グルカゴンのモル比は著しく高まり、これにより肝細胞グルコース生産は減少する（30）。その結果、血液のグルコース濃度は降下する。インスリン向性及び静グルカゴン作用のグルコース依存性を理由に、グルコース降下作用は自己制限的であり、それ故このホルモンは用量に関係なく低血糖症を引き起こさない（31）。この作用は慢性糖尿症を有する患者において保存され、その者においては、GLP−１の生理学的用量を若干超える用量の点滴が、劣った代謝制御及びスルホニル尿素に対する副次的な不全に関係なく血液グルコース値を完璧に正常化させうる（33）。静グルカゴン作用の重要性は、GLP−１が残留β細胞分泌能力抜きでＩ型糖尿病患者の血液グルコースをも降下させるという発見により例示される。その膵臓半島に対する作用に加えて、GLP−１は胃腸管に対して強力な作用を有する。生理学的な量で注入されると、GLP−１はペンタガストリン誘導型及び食事誘導型酵素分泌を潜在的に阻害する（35，36）。それは胃空洞化速度及び膵臓酵素分泌も阻害する（36）。胃及び膵臓の分泌及び運動に対する類似の阻害作用が回腸の炭水化物又は脂質含有溶液による灌流によりヒトにおいて誘導されうる（37，38）。同時に、GLP−１分泌は著しく刺激され、そしてGLP−１はこのいわゆる「回腸ブレーキ」作用の少なくとも一部を担いうると推定される（38）。事実、最近の研究は、生理学的に、GLP−１のこの回腸ブレーキ作用がその膵臓半島に対する作用よりも重要でありうることを示唆している。かくして、用量応答研究において、GLP−１は、少なくとも半島分泌を左右するのに必要とされるほどの低さでの注入速度において、胃空洞化速度を左右する（39）。 GLP−１は食事摂取に対して影響を及ぼすようである。GLP−１の室内（intrav entricular）投与はラットの食事摂取を強く阻害する（40，42）。この作用は非常に特異的なようである。かくして、Ｎ末端伸長したGLP−１(PG72−107)アミドは不活性であり、そしてGLP−１拮抗因子エキセンジン９−39の適切な用量はGLP −１の作用を消失させる（41）。GLP−１の急激な末梢投与はラットにおける食事摂取を急激に阻害することはない（41，42）。しかしながら、腸Ｌ−細胞から分泌したGLP−１も安定なシグナルとして作用しうる可能性が残っている。インスリン向性作用のみならず、胃腸管に対するGLP−１の作用も糖尿病患者において保存され（43）、そして食事誘導型グルコース偏倚運動の削減を助けうるが、より重要には、食事摂取をも左右しうる。１週間連続して静脈内投与すると、４ng／kg／minでのGLP−１は有意な副作用なしでNIDDM患者の糖血症制御を劇的に改善しうることが実証された（44）。このペプチドは皮下投与後に完全に活性となるが（45）、それはジペプチジルペプチダーゼIV様酵素による分解に主として基づいて急速分解されうる（46，47）。 GLP−１のアミノ酸配列は、とりわけSchmidtら（Diabeto1ogia 28 704-707(19 85)）により示されている。GLP−１（７−37）及びその類似体の興味深い薬理特性はここ数年かなり注目されているが、これらの分子の構造についてはほとんど知られていない。ミセル中のGLP−１の二次構造はThortonら（Biochemsitry 33 3532-3539(1994)）により発表されているが、正常溶液の中では、GLP−１は非常に柔軟性な分子と考えられている。驚くべきことに、我々はこの比較的小さく、且つ非常に柔軟性な分子の誘導化が、血漿プロフィールが非常に遅延となっており、しかも活性を保持する化合物を供することを発見した。 GLP−１及びGLP−１の類似体並びにそれらのフラグメントは、とりわけＩ型及びII型糖尿病の処置において潜在的に有用である。しかしながら、その高度な浄化率はかかる化合物の有用性を制約し、それ故この分野における改良が未だ必要とされる。従って、本発明の一の目的はGLP−１（７−37）と比べて遅延型の作用プロフィールを有するGLP−１の誘導体及びその類似体の提供にある。本発明の更なる目的はGLP−１（７−37）よりも低い浄化率を有するGLP−１の誘導体及びその類似体の提供にある。本発明の更なる目的は本発明に係る化合物を含んで成る薬理組成物の提供及びかかる組成物を提供するための本発明の化合物の利用にある。更に、本発明の目的はインスリン依存性及び表インスリン依存性慢性糖尿病を処置する方法の提供にある。発明の概要ヒトGLP−１は、とりわけ末梢回腸、膵臓及び脳中のＬ−細胞の中で合成されるプレプログルカンに由来する37個のアミノ酸残基ペプチドである。GLP−１（７−36）アミド、GLP−１（７−37）及びGLP−２に至るプレプログルカゴンのプロセシングは主にＬ細胞内で起こる。このペプチドのフラグメント及び類似体を説明するために簡単な系を利用する。即ち、例えばGly⁸−GLP−１（７−37）はG LP−１から、アミノ酸残基No．１〜６を欠失させ、そして８位の天然アミノ酸残基(Ala)をGlyに置き換えることにより形式的に誘導されるGLP−１のフラグメントを意味する。同様に、Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）は34位のLys残基のε−アミノ基がテトラデカノイル化されているGLP−１（７− 37）を意味する。本明細書においてＣ末端伸長されたGLP−１類似体と言うとき、38位のアミノ酸残基は特にことわりのない限りArgであり、39位の任意的なアミノ酸残基も特にことわりのない限りArgであり、そして40位の任意的なアミノ酸残基は特にことわりのない限りAspである。また、Ｃ末端伸長された類似体が4 1，42，43，44又は45位にまで及ぶとき、この伸長のアミノ酸配列は特にことわりのない限りヒトプレプログルカゴンにおける対応の配列と同じである。広い観点において、本発明はGLP−１の誘導体及びその類似体に関する。本発明に係る誘導体は興味深い薬理特性を有し、特にその親ペプチドよりも長い遅延型作用プロフィールを有する。本明細書において、「類似体」なる表示は親ペプチドの１もしくは複数のアミノ酸残基が別のアミノ酸により置換されたペプチド、及び／又は親ペプチドの１もしくは複数のアミノ酸残基が欠失されたペプチド、及び／又は１もしくは複数のアミノ酸残基が親ペプチドに付加されたペプチドをいう。かかる付加は親ペプチドのＮ末端もしくはＣ末端又はその両者に施してよい。本明細書において用いる語「誘導体」とは、親ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基が、例えばアルキル化、アシル化、エステル形成又はアミド形成により化学修飾されたペプチドを意味する。本明細書において用いる「GLP−１誘導体」はGLP−１又はその類似体を意味する。本明細書において、かかる誘導体が形式的に由来する親ペプチドはこの誘導体の「GLP−１成分」と時折り称する。好適な態様において、請求項１に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって、親ペプチドの少なくとも１個のアミノ酸残基が親油性置換基を有し、但し１個の親油性置換基しかなく、且つこの置換基が親ペプチドのＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基に付加されているなら、この置換基はアルキル基又はωカルボン酸基を有する基であるGLP−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項２に記載の通り、本発明は１個の親油性置換基しか有さないGLP−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項３に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって、１個の親油性置換基しか有さず、かかる置換基がアルキル基又はω−カルボン酸基を有する基であり、且つ親ペプチドのＮ末端アミノ酸残基に付加されているGLP−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項４に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって、１個の親油性置換基しか有さず、かかる置換基がアルキル基又はω−カルボン酸基を有する基であり、且つ親ペプチドのＣ末端アミノ酸残基に付加されているGLP−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項５に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって、１個の親油性置換基しか有さず、かかる置換基が親ペプチドのＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基ではない任意の一のアミノ酸残基に付加されていることがあるGLP−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項６に記載の通り、本発明は２個の親油性置換基が存在しているGLP−１誘導体である。別の好適な態様において、請求項７に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存在しており、一方がＮ末端アミノ酸残基に付加され、他方がＣ末端アミノ酸残基に付加されているGLP−１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項８に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存在し、一方がＮ末端アミノ酸残基に付加され、他方がＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に付加されているGLP −１誘導体に関する。別の好適な態様において、請求項９に記載の通り、本発明はGLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存在し、一方がＣ末端アミノ酸残基に付加され、他方がＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に付加されているGLP −１誘導体に関する。更なる好適な態様において、請求項10に記載の通り、本発明はGLP−１（７− Ｃ）の誘導体に関連し、ここでＣは38，39，40，41，42，43，44及び45を含んで成る群から選ばれ、かかる誘導体は親ペプチドのＣ末端アミノ酸残基に付加されたたった１個の親油性置換基を有する。更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が４〜40個の炭素原子、より好ましくは８〜25個の炭素原子を含んで成るGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって親油性置換基がアミノ酸残基に、その親油性置換基のカルボキシル基がそのアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように付加されているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって親油性置換基がアミノ酸残基に、その親油性置換基のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が親ペプチドにスペーサーを介して付加されているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が任意的にスペーサーを介して親ペプチドに含まれているLys残基のε−アミノ基に付加されているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって親油性置換基が親ペプチドに、１〜７個のメチレン基、好ましくは２個のメチレン基を有する枝分れしていないアルカンα，ω−ジカルボン酸基であるスペーサーを介して付加されており、ここでこのスペーサーが親ペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミノ基との間で架橋を形成している、GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くアミノ酸残基又はジペプチド、例えばGly−Lysであるスペーサーを介して付加されているGLP−１誘導体に関する。本明細書において、「ジペプチド、例えばGly−Lys」なる表現はＣ末端アミノ酸残基がLys，His又はTrp、好ましくはLysであり、そしてＮ末端アミノ酸残基がAla，Arg，Asp，Asn ，Gly，Glu，Gln，Ile，Leu，Val，Phe及びProを含んで成る群から選ばれるものであるジペプチドを意味する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly− Lysであるスペーサーを介して付加されており、そしてここで親ペプチドのカルボキシル基がLys残基又はLys残基含有ジペプチドのアミノ基とアミド結合を形成しており、そしてこのLys残基又はLys残基含有ジペプチドの他方のアミノ基がこの親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成しているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly− Lysであるスペーサーを介して付加されており、そしてここで親ペプチドのアミノ基が当該アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーの他方のアミノ基がこの親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成しているGLP −１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly− Lysであるスペーサーを介して付加されており、そしてここで親ペプチドのカルボキシル基が当該アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基がこの親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成しているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くアミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly− Lysであるスペーサーを介して付加されており、そしてここで親ペプチドのカルボキシル基がAspもしくはGluであるスペーサー又はAspもしくはGlu残基含有ジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そしてこのスペーサーのカルボキシル基がこの親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成しているGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は部分的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れしたアルキル基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れした脂肪酸のアシル基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はCH₃(CH₂)n CO-（ここで、ｎは４〜38の整数、好ましくは４〜24の整数である）を含んで成る群から選ばれるアシル基、好ましくはCH₃(CH₂)₆CO-，CH₃(CH₂)₈CO-，CH₃(CH₂)₁₀CO-，CH₃(CH₂)₁₂CO-，CH₃( CH₂)₁₄CO-，CH₃(CH₂)₁₆CO-，CH₃(CH₂)₁₈CO-，CH₃(CH₂)₂₀CO-及びCH₃(CH₂)₂₂CO- を含んで成る群から選ばれるアシル基である親油性置換基を有する。更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れしたアルカンα，ω−ジカルボン酸のアシル基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はHOOC(CH₂)_mCO-（ここで、ｍは４〜38の整数、好ましくは４〜24である）を含んで成る群、より好ましくはHOOC(CH₂)₁₄C O-，HOOC(CH₂)₁₆CO-，HOOC(CH₂)₁₈CO-，HOOC(CH₂)₂₀CO-及びHOOC(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれるアシル基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 CH₃(CH₂)_p((CH₂)_qCOOH)CHNH-CO(CH₂)₂CO-（ここで、ｐ及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33の整数、好ましくは12〜28の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は CH₃(CH₂)_rCO-NHCH(COOH)(CH₂)₂CO-（ここで、ｒは10〜24の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 CH₃(CH₂)_sCO-NHCH((CH₂)₂COOH)CO-（ここで、ｓは８〜24の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 COOH(CH₂)_tCO-（ここでｔは８〜２４の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)_u CH₃（ここでｕは８〜18の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(CH₂)_wCH₃（ここでｗは10〜16の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(CH₂)_xCH₃（ここでｘは10〜16の整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NHCO(CH₂)_yCH₃（ここでｙは０又は１〜2 2の整数である）の基である親油性置換基を有する GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は負に帯電していることのある親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。かかる親油性置換基は例えばカルボキシル基を有する置換基であってよい。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（１−45）又はその類似体を含んで成る群から選ばれる親ペプチドに由来するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は GLP−１（７-35）、GLP−１（７−36）、GLP−１（７−36）アミド、GLP−１（７−37）、GLP−１（７−38）、GLP−１（７−39）、GLP−１（７−40）及びGLP −１（７−41）又はその類似体を含んで成る群から選ばれるGLP−１フラグメントに由来するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は GLP−１（１−35）、GLP−１（１−36）、GLP−１（１−36）アミド、GLP−１（１−37）、GLP−１（１−38）、GLP−１（１−39）、GLP−１（１−40）及びGLP −１（１−41）又はその類似体を含んで成る群から選ばれるGLP−１類似体に由来するGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は、全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は、全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、GLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明は全部で６個までのアミノ酸が遺伝子コードによりコードされうる別のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示類似体が含んで成るGLP−１誘導体に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（Ａ−Ｂ）誘導体（ここでＡは１〜７の整数であり、そしてＢは38〜45の整数である）又はその類似体であって、Ｃ末端アミノ酸残基に付加されている１個の親油性置換基及び任意的に他のいづれかのアミノ酸残基に付加された第二親油性置換基を含んで成るものに関する。更なる好適な態様において、本発明に係る誘導体にとっての親ペプチドは下記の群から選ばれる： Arg²⁶−GLP−１（７−37）；Arg³⁴−GLP−１（７−37）；Lys³⁶−GLP−１（７− 37）；Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１（７−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Ar g²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg²⁶Lys³⁹− GLP−１（７−39）；Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys^36,39−GLP −１（７−39）；Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg²⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg³⁴−GLP−１（７−37）；Gly⁸Lys³⁶−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１（７−39 ）；G1y⁸Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−3 7）；Gly⁸Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39 ）；Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg^26,34Lys^36,39−GLP−１（７ −39）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）。更なる好適な態様において、本発明に係る誘導体にとっての親ペプチドは下記の群から選ばれる： Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（７−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（７−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP −１（７−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（７−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（７ −44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（７−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（１−38）； Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（１−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹GLP−１（１−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（１−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP −１（１−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（１−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（１ −45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（２−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（２−39）； Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（２−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（２−41）；Arg^26,34 Lys⁴²GLP−１（２−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（２−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP −１（２−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（２−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（３ −38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（３−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（３−40）； Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（３−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（３−42）；Arg^26,34 Lys⁴³GLP−１（３−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（３−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP −１（３−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（４−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（４ −39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（４−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（４−41）； Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（４−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（４−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴GLP−１（４−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（４−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP −１（５−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（５−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（５ −40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（５−41）；Arg² ^6,34 Lys⁴²GLP−１（５−42）；Ar^26,34Lys⁴³GLP−１（５−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴ GLP−１（５−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（５−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（６−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（６−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（６−40 ）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（６−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（６−42）；Arg² ^6,34 Lys⁴³GLP−１（６−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（６−44）；Arg^26,34Lys⁴ ⁵ GLP−１（６−45）；Arg²⁶Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（１− 38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（１−38）；Arg²⁶Lys³⁸GLP−１（７−38）；Ar g³⁴Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（７−38）；Arg^26,34Ly s³⁸GLP−１（７−38）；Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（１ −39）；Arg^26,34Lys^36,39GLP−１（１−39）；Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（７−39）； Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（７−39）及びArg^26,34Lys^36,39GLP−１（７−39）。更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下記の群から選ばれるGLP −１誘導体に関する。Arg²⁶−GLP−１（７−37），Arg³⁴−GLP−１（７−37）， Lys³⁶−GLP−１（７−37），Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37），Arg²⁶Lys³⁶− GLP−１（７−37），Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７−37），Gly⁸Arg²⁶−GLP−１（７ −37），Gly⁸Arg³⁴−GLP−１（７−37），Gly⁸Lys³⁶−GLP−１（７−37），Gly⁸ Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37），Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）及びG ly⁸Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７−37）。更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下記の群から選ばれるGLP −１誘導体に関する。Arg²⁶Lys³⁸−GLP−１（７−38），Arg^26,34Lys³⁸−GLP− １（７−38），Arg^26,34Lys^36, ³⁸ −GLP−１（７−38）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁸−GLP−１（７−38）及びGly⁸Arg^26,34 Lys^36,38−GLP−１（７−38）。更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下記の群から選ばれるGLP −１誘導体に関する。Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39），Arg^26,34Lys^36,39−GLP −１（７−39），Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,3 ⁹ −GLP−１（７−39）。更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下記の群から選ばれるGLP −１誘導体に関する。Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40），Arg^26,34Lys^36,40−GLP −１（７−40），Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,4 ⁰ −GLP−１（７−40）。更なる好適な態様において、本発明は下記の群から選ばれるGLP−１誘導体に関する： Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−37）； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−37）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−38）； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−38）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−39）； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−39）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−40）； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−40）； G1y⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−40）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−36）； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−36）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−35）； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−35）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−36）アミド； Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−36）アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）；アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）；アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−39）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−40）； Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)−GLP−１（７−40）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−37）； Lys³⁴(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−37 )； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−38 )； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−3 9）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−40 )； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−3 6）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys^26,34ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36 ）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−3 5）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７-37 ）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１(７−37) ； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−37) ； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７− 37）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−3 8）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１(７−38) ； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−38) ； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−38) ； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７− 38）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−3 9）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１(７−39) ； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−39) ； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７− 39）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)−GLP−１（７−40）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−4 0）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル）)Arg³⁴−GLP−１(７−40) ； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１(７−40) ； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７ −40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−35）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−38）； Lys（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル）)−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸ Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−35）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミド; Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−35）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys38（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（コロイル）)−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−40）及び Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−（リトコロイル）)−GLP−１（７−40）。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成る薬理組成物に関する。更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（７−37）に比べて遅延型の作用プロフィールを有する医薬の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用に関する。更なる好適な態様において、本発明は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用を有する医薬の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用に関する。更なる好適な態様において、本発明はインスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用を有する医薬の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用に関する。更なる好適な態様において、本発明は肥満症の処置のための遅延型作用を有する医薬の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用に関する。更なる好適な態様において、本発明はインスリン依存性又は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置を必要とする患者のかかる処置の方法であって、治療学的に有効な量の請求項１記載のGLP−１誘導体を薬理学的に許容される担体と共に当該患者に投与することを含んで成る方法に関する。発明の詳細な説明 GLP−１誘導体の満足たる遅延型作用プロフィールを得るため、GLP−１成分に付加された親油性置換基は好ましくは４〜40個の炭素原子、特に８〜25個の炭素原子を含んで成る。この親油性置換基はGLP−１成分のアミノ基に当該親油性置換基のカルボキシル基を介して付加されてよく、これによりそれが付加されているアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成している。他方、この親油性置換基は前記アミノ酸残基に、その親油性置換基のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されていてよい。更に任意的に、この親油性置換基はGLP−１成分にエステル結合を介して連結していてよい。形式的には、このエステルはGLP−１成分のカルボキシル基と意図する置換基のヒドロキシル基との反応、又はGLP−１成分のヒドロキシル基と意図する置換基のカルボキシルとの反応のいづれかにより形成されうる。更なる選択として、この親油性置換基はGLP−１成分の第一アミノ基に導入するアルキル基であってよい。本発明の一の好適な態様において、その親油性置換基はGLP−１成分にスペーサーを介して、そのスペーサーのカルボキシル基がGLP−１成分のアミノ基とアミド結合を形成するようにして付加されている。適当なスペーサーの例はコハク酸、Lys、GluもしくはAsP、又はジペプチド、例えばGly−Lysである。スペーサーがコハク酸の場合、その一方のカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、そしてその他方のカルボキシル基は親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成してよい。スペーサーがLys，Glu又はAs pの場合、そのカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成してよく、そしてそのアミノ基は親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成してよい。Lysをスペーサーとして使用する場合、ある状況においては別のスペーサーをLysのε−アミノ基と親油性置換基との間に挿入してよい。一の好適な態様において、かかる別のスペーサーは、Lysのε−アミノ基及び親油性置換基の中に存在するアミノ基とアミド結合を形成するコハク酸である。別の好適な態様においては、かかる別のスペーサーはLysのε−アミノ基とアミド結合を、そして親油性置換基の中に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する Glu又はAspであり、即ち親油性置換基はＮ^ε−アシル化リジン残基である。本発明の別の好適な態様において、この親油性置換基は負に帯電した基を有する。負に帯電しうる一の好適な基はカルボン酸基である。親ペプチドは、当該ポリペプチドをコードするDNA配列を含んで成り、且つ当該ポリペプチドを発現することのできる宿主細胞を適当な栄養培地の中で、このペプチドの発現を可能にする条件下で培養し、その後得られるペプチドをこの培養物から回収することを含んで成る方法により製造できうる。細胞を培養するために用いる培地は宿主細胞を増殖させるために適当な任意の慣用の培地、例えば最少培地又は適当な補助剤を含む複合培地であってよい。適当な培地は商業的供給者から入手できるか、又は公開のレシピ（例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションのカタログ中）に従って調製されうる。細胞により産生されるペプチドは慣用の手順、例えば宿主細胞を遠心分離又は濾過により培地から分離し、その上清液又は濾液のタンパク質性成分を塩、例えば硫酸アンモニウムにより沈殿させ、注目のペプチドのタイプに依存して様々なクロマトグラフィー手順、例えばイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等により精製することにより、培養培地から回収できうる。親ペプチドをコードするDNA配列は適切にはゲノム又はcDNA起源であってよく、例えばゲノム又はcDNAライブラリーを調製し、そして当該ペプチド全体又は一部をコードするDNA配列を標準の技術に従って合成オリゴヌクレオチドプローブを用いてハイブリダイゼーションさせることにより得られる（例えば、Sambrook ，J．Fritsh，EF and Maniatis，T，Molecular Cloning：A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York，1989を参照のこと）。当該ペプチドをコードするDNA配列は確立された標準方法、例えばBeaucage and Caru thers，Tetrahedron Letters 22(1981)，1859-1869により発表されたホスホラミジット法又はMatthesら、EMBO Journal3(1984)，801-805により発表された方法により合成的に調製されもする。DNA配列は例えば米国特許第4,683,202号又はSa ikiら、Science 239(1988)，487-491に記載の通りにして特異的プライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によっても調製される。当該DNA配列は任意のベクターに挿入してよく、そのベクターは組換DNA手順に簡単に委ねられうるものであり、そしてベクターの選択はそれを導入する宿主細胞に依存するであろう。かくして、このベクターは自己複製式ベクター、即ち、染色体外質として存在するベクターであって、その複製が染色体複製とは独立しているもの、例えばプラスミドであってよい。他方、このベクターは宿主細胞の中に導入したとき、宿主細胞のゲノムの中に組込まれ、そしてそれが組込まれた染色体と一緒に複製するものであってよい。このベクターは、当該ペプチドをコードするDNA配列がDNAの転写のために必要な更なるセグメント、例えばプロモーターにその中で作用可能式に連結されている発現ベクターであることが好ましい。当該プロモーターは選定の宿主細胞の中で転写活性を示し、且つ宿主細胞と相同性は異種であるタンパク質をコードする遺伝子に由来しうるDNA配列であってよい。様々な宿主細胞内で本発明のペプチドをコードするDNAの転写を指令するための適当なプロモーターの例は当業界において周知である。例えば、Sambrookら、前掲を参照のこと。当該ペプチドをコードするDNA配列は、必要なら、適当なターミネーター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列及び転写エンハンサー列に作用可能式に連結されていてもよい。本発明の組換ベクターは更にベクターが注目の宿主細胞の中で複製できるようにするDNA配列を含んで成りうる。当該ベクターは更に選択マーカー、例えば宿主細胞の欠陥を補う産物の遺伝子、又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ヒグロマイシンもしくはメトトレキセートに対する耐性を授ける遺伝子も含んで成りうる。本発明の親ペプチドを宿主細胞の分泌経路へと誘導するため、組換ベクターの中に分泌シグナル配列（リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られる）を施してよい。この分泌シグナル配列は当該ペプチドをコードするDNA配列に適正なリーディングフレームで連結されている。分泌シグナル配列は一般に当該ペプチドをコードするDNA配列の５’側に位置する。この分泌シグナル配列は、当該ペプチドと通常一体化したもの、又は別の分泌タンパク質をコードする遺伝子に由来するものであってよい。当該ペプチドをコードするDNA配列、プロモーター、並びに任意のターミネーター及び／もしくは分泌シグナル配列をそれぞれライゲーションし、そしてそれらを複製のために必要な情報を含む適当なベクターの中に挿入するために利用する手順は当業者に周知である（例えば、Sambrookら、前掲参照のこと）。当該DNA配列又は組換ベクターを導入する宿主細胞は当該ペプチドを産生できる任意の細胞であってよく、そして細菌、酵母、真菌及び高等真核細胞が挙げられる。周知であり、且つ当業界に使用されている適当な宿主細胞の例は、限定することなく、Ｅ．コリ（E.coli）、サッカロマイセス・セレビジエ（Saccharomy ces cerevisiae）、又は哺乳動物BHKもしくはCHO細胞系である。本発明に係るGLP−成分として有用でありうる化合物の例は国際特許出願WO87/ 06941（The General Hospital Corporation）に記載され、それはGLP−１（７− 37）を含んで成るペプチドフラグメント及びその機能性誘導体、並びにインスリン向性剤としてのその利用に関連している。更なるGLP−１類似体は国際特許出願第90/11296号（The General Hospital Co rporation）に記載され、それはGLP−１（７−36）及びその機能性誘導体を含んで成り、そしてGLP−１（１−36）又はGLP−１（１−37）のインスリン向性活性より高いインスリン向性活性を有するペプチドフラグメント、並びにインスリン向性剤としてのその利用に関連する。国際特許出願第91/11457号（Buckleyら）は活性GLP−１ペプチド７−34，７− 35，７−36及び７−37の類似体を開示し、それらも本発明に係るGLP−１成分として有用でありうる。薬理組成物本発明に係るGLP−１誘導体を含む薬理組成物はかかる処置を必要とする患者に非経腸式に投与してよい。非経腸投与はシリンジ、任意的にペン様シリンジを介する皮下、筋肉内又は静脈内注射により実施できうる。他方、非経腸式投与は点滴ポンプを介して実施できうる。更に任意なものも、鼻又は肺スプレーの形態のGLP−１誘導体の投与のための粉末又は液体でありうる組成物である。更に任意なものとして、本発明のGLP−１誘導体は例えばパッチ、任意的にはイオン導入パッチから経皮的に、又は経粘膜的に、例えば頬的に投与してもよい。本発明のGLP−１誘導体を含む薬理組成物は例えばRemingtons Pharmaceutical Sciences，1985又はRemington：The Science and Practice of Pharmacy、第19 版、1995に記載の慣用の技術により調製し得る。かくして、本発明のGLP−１誘導体の注射用組成物は、成分を適宜溶解及び混合して所望の最終製品にすることを包含する薬理産業の慣用の技術を利用して調製できる。一の手順に従うと、GLP−１誘導体を、調製する組成物の最終容量よりも若干少ない量の水の中に溶解する。等張剤、保存剤及び緩衝剤を必要なだけ加え、そしてその溶液のpHを、必要なら、酸、例えば塩酸、又は塩基、例えば水性水酸化ナトリウムを必要なだけ用いて調整する。最後に、溶液の容量を水で調整し、成分の所望の濃度を得る。等張剤の例は塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。保存剤の例はフェノール、ｍ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びベンジルアルコールである。適当な緩衝剤の例は酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムである。上記成分の他に、本発明に係るGLP−１誘導体を含む溶液はGLP−１誘導体の溶解度及び／又は安定性を高めるために界面活性剤を更に含みうる。所定のペプチドの鼻投与のための組成物は、例えばヨーロッパ特許第272097（ Novo Nordisk A/S）又はWO93/18785に記載の通りにして調製できうる。本発明の一の好適な態様に従うと、GLP−１誘導体は注射による投与のために適当な組成物の形態で供与される。かかる組成物は即使用型注射用溶液であるか、又は注射する前に溶媒に溶かさなければならない一定量の固体組成物、例えば連結乾燥製品であってよい。当該注射用溶液は約２mg／ml以上、好ましくは約５ mg／ml以上、より好ましくは約10mg／ml以上のGLP−１誘導体、そして好ましくは約100mg/ml以上のGLP−１誘導体を含む。本発明のGLP−１誘導体は様々な病気の処置に利用できる。使用すべき特定のG LP−１誘導体及び任意の患者にとっての最適用量レベルは処置すべき病気、並びに様々な要因、例えば採用する特異的なペプチド誘導体の効能、患者の年齢、体重、肉体的活力、及び食事、他の薬剤との考えられる組合せ、並びに症例の症度に依存するであろう。本発明のGLP−１誘導体の用量は当業者により個別の患者について決定されることが推漿される。特に、GLP−１誘導体は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置及び／又は肥満症の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のために有用であろうと考えられる。本発明を以下の限定でない実施例により更に説明する。実施例商業的に入手できる化学品について下記の符号を使用する： DMF ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド NMP ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン EDPA：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン EGTA：エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）− Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸 GTP ：グアノシン５’−三リン酸 TFA ：トリフルオロ酢酸 THF ：テトラヒドロフラン Myr-ONSu：テトラデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル Pal-ONSu：ヘキサデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル Ste-ONSu：オクタデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₆-COONSu：ω−カルボキシヘプタノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₀-COONSu:ω−カルボキシウンデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₂-COONSu:ω−カルボキシトリデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₄-COONSu:ω−カルボキシペンタデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₆-COONSu:ω−カルボキシヘプタデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC-(CH₂)₁₈-COONSu:ω−カルボキシノナデカノン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル略語： PDMS：プラスマ脱離マススペクトル MALDI-MS：マトリックス補助レーザー脱離／イオン化マススペクトル HPLC：高性能液体クロマトグラフィー amu ：原子質量単位分析プラスマ脱離マススペクトルサンプルの調製：サンプルを0.1％のTFA／EtOH（１：１）の中に１μｇ／μｌの濃度で溶かす。このサンプル溶液（５〜10μｌ）をニトロセルロース標的(Bio-ion AB，Uppsala ，Sweden)の上に載せ、そしてその標的表面に２分間収着させる。次いでその標的を２×25μｌの0.1％のTFAですすぎ、そしてスピン乾燥させる。最後に、ニトロセルロース標的を標的回転木場に入れ、そしてマススペクトロメーターの中に導入する。MS 分析： PDMS分析をBio-ion 20タイム・オブ・フライト（飛行時間）装置（Bio-ion Na rdic AB，Uppsala，Sweden）を利用して実施した。15kVの加速電圧を適用し、そして252−Cf核分裂画分によるニトロセルロース表面のボンバードメントにより形成される分子イオンをストップ検出器に向けて加速させた。得られるタイム・オブ・フライトスペクトルを、Ｈ⁺及びN O⁺イオンをそれぞれｍ／ｚ１及び30を利用して真のマススペクトルへと較正した。マススペクトルは15〜20分に対応する1.0×10⁶回の核分裂現象について概して積算した。得られる代入質量は全てアイソトープ式に平均化した分子量に対応する。質量代入の精度は一般に0.1％より良い。 MALDI−MS MALDI−TOFMS分析は遅延型抽出器（delayed extraction）の備った、リニアモードで作動するVoyager RP装置(Per Septive Biosystems Inc.，Framingham，MA )を利用して実施した。アルファーシアノ−４−ヒドロキシ−桂皮酸をマトリックスとして用い、そして質量代入は外部較正に基づく。実施例１Lys²⁶ （Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）の合成表題の化合物をGLP−１（７−37）から合成した。GLP−１（７−37）（25mg， 7.45μｍ）、EDPA(26.7mg，208μｍ)、NMP（520μｌ）及び水(260μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（62.5μｌ）中のMyr− ONSu(2.5mg，7.67μｍ)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪し、そして20分放置した。40分の総反応時間経過後、反応を50％の水性エタノール（12.5ml）中のグリシン(12.5mg，166μmol)の溶液の添加により停止させた。表題の化合物をこの反応混合物からシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準アセトニトリル／TFA系を利用するHPLCにより単離した。収量：1.3mg（理論収量の4.9％に相当）。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。単離した生成物をPDMSにより分析し、そしてプロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3567.9±３と認められた。かくして得られる分子量は3566.9±３amuであった(理論値：3565.9amu)。アシル化の位置 (Lys²⁶)はスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)Ｖ８プロテアーゼによる表題の化合物の酵素切断及びその後のPDMSによるペプチドフラグメントの質量決定により確認した。表題の化合物に加えて、２種類のその他のGLP −１誘導体がこの反応混合物から、同一のクロマトグラフィーカラム及びより浅い勾配（60分かけて35→38％のアセトニトリル）を利用することにより単離した。実施例２Lys³⁴ （Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）の合成表題の化合物は実施例１記載の反応混合物からHPLCにより単離された。PDMS分析は3567.7±３のｍ／ｚプロトン化分子イオンを供した。かくして分子量は3566 .7±３amuであった(理論値：3565.9amu)。アシル化部位は分断パターンを基礎に決定した。実施例３Lys^26,34 −ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）の合成表題の化合物は実施例１記載の反応混合物からHPLCにより単離された。PDMS分析は3778.4±３のｍ／ｚプロトン化分子イオンを供した。かくして分子量は3777 .4±３amuであった(理論値：3776.1amu)。実施例４Lys²⁶ （Ｎ^ε−テトラデカノイル）Arg³⁴−GLP−１（７−37）の合成表題の化合物をArg³⁴−GLP−１（７−37）から合成した。Arg³⁴−GLP−１（７ −37）（５mg，1.47μｍ）、EDPA(5.3mg，41.1μ ｍ）、NMP（105μｌ）及び水（50μｌ）を室温で５分静かに振盪した。得られる混合物にNMP（17.8μｌ）中のMyr−ONSu(0.71mg，2.2μｍ）の溶液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、次いで20分放置した。30分の総反応時間経過後、反応を50％の水性エタノール(2.5ml)中のグリシン（25mg，33.3μｍ）の溶液の添加により停止させた。この反応混合物を実施例１に記載の通りにHPLC により精製した。PDMSは3594.9±３のｍ／ｚプロトン化分子イオンを供した。かくして分子量は3593.9±３amuであった(理論値：3593.9amu)。実施例５Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）の合成表題の化合物はQCBより購入したGly⁸Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）から合成した。Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）（1.3mg，0.39μｍ)、EDPA(1 .3mg，10μｍ)、NMP（125μｌ）及び水（30μｌ)の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（3.6ml）中のMyr−ONSu（0.14mg，0.44μｍ）の溶液を加え、その反応混合物を室温で15分静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノール（10μｌ）中のグリシン（0.1mg，1.33μｍ）の溶液の添加により停止させた。この反応混合物をHPLCにより精製し、そして表題の化合物（60μｇ，４％）が単離された。実施例６Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）−OH(5.0mg，1.477μmol)、EDPA(5.4mg，4 1.78μmol)、NMP（105μｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（18 μｌ）中のMyr-ONSu(0.72lmg，2.215μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に45分放置した。反応を50％の水性エタノール(250μｌ）中のグリシン(2.5mg，33.3μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100 ％とした。表題の化合物（1.49mg，28％）が単離され、そしてその生成物をPDMS により分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3595±３であった。かくして得られる分子量は3594±３amuであった(理論値3594amu)。実施例７Arg^26,34 ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−37 ）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(70mg，20.85μmol)、EDPA(75.71mg，585.8μmol)、NM P（1.47μｌ）及び水(700μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP(686μｌ)中のHOOC−(CH₂)₁₈−COONSu(27.44mg，62.42μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50 分放置した。反応を50％の水性エタノール（3.44μｌ）中のグリシン(34.43mg， 458.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(8.6mg，10％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4006±３であった。かくして得られる分子量は4005 ±３amuであった(理論値4005amu)。実施例８Arg^26,34 ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−36 ）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH(5.06mg，1.52μmol)、EDPA(5.5mg，4 2.58μmol)、NMP（106μｌ）及び水(100μｌ)の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（33.2μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₈−COONSu(1.33mg ，3.04μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に2.5ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(250μｌ)中のグリシン(2.50mg，33.34μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.46mg, ８％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3652±３であった。かくして得られる分子量は3651±３amuであった(理論値3651amu)。実施例９Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１（７−38 ）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(5.556mg，1.57μmol)、EDPA(5.68mg ，43.96μmol)、NMP（116.6μｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（34.5μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₈−COONSu(1 .38mg，3.14μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に2.5ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(250μｌ) 中のグリシン(2.5mg，33.3μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物( 0.7mg，12％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3866±３であった。かくして得られる分子量は3865±３ amuであった(理論値3865amu)。実施例10Arg³⁴Lys²⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイル））−GLP−１−（７−37 ）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH(5.04mg，1.489μmol)、EDPA(5.39mg，41.70μ tmol)、NMP（105μｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（18μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₈−COONSu(1.31mg，2.97 μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に30分放置した。反応を50％の水性エタノール(246μｌ)中のグリシン（2.4 6mg，32.75μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB-CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(1.2mg，22％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3709±３であった。かくして得られる分子量は3708±３amuであった(理論値3708amu)。実施例11Arg³⁴Lys²⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル））−G LP −１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH(5.8mg，1.714μmol)、EDPA(6.20mg，47.99μm ol)、NMP(121.8μｌ)及び水（58μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（52.8μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₆−COONSu(2.11mg，5.142 μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(283μｌ)中のグリシン(2. 83mg，37.70μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.81mg，13％ )が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3681±３であった。かくして得られる分子量は3680±３amuであった(理論値3680amu)。実施例12Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル））−GLP−１（７− 37）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）−OH(3.51mg，1.036μmol)、EDPA(3.75mg ，29.03μmol)、NMP（73.8μｌ）及び水（35μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（31.8μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₆−COONSu(1.2 7mg，3.10μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２時間10分放置した。反応を50％の水性エタノール(171μｌ) 中のグリシン(1.71mg，22.79μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／T FA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.8mg，21％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3682± ３であった。かくして得られる分子量は3681±３amuであった(理論値368lamu)。実施例13Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル））−GLP−１（７− 38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(5.168mg，1.459μmol)、EDPA(5.28mg ，40.85μmol)、NMP（108.6μｌ）及び水（51.8μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（45μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₆−COONSu(1 .80mg，4.37μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で10分静かに振盪させ、次いで室温で更に２時間15分放置した。反応を50％の水性エタノール(241μ ｌ)中のグリシン(2.41mg，32.09μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは6 5℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.8mg，14％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3838±３であった。かくして得られる分子量は 3837±３amuであった(理論値3837amu)。実施例14Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル））−GLP−１（７− 36）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH(24.44mg，7.34μmol)、EDPA(26.56mg ，205.52μmol)、NMP（513μｌ）及び水(244.4μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（1.21ml）中のHOOC−(CH₂)₁₆−COONSu(9.06mg，22.02μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に30分放置した。反応を50％の水性エタノール（1.21ml）中のグリシン(12.12mg，161.48μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０ →100％とした。表題の化合物(7.5mg,28％)が単離され、そしてその生成物をPDM Sにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3625±３であった。かくして得られる分子量は3624±３amuであった(理論値3624amu)。実施例15Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイル））−GLP−１（７−37 ）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）−OH(4.2mg，1.24μmol)、EDPA(4.49mg，3 4.72μmol)、NMP（88.2μｌ）及び水（42μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（30.25μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₀−COONSu(1.21 mg，3.72μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノール(204μｌ)中のグリシン(2.04mg，27.28μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.8mg，18％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3598±３であった。かくして得られる分子量は3597 ±３amuであった(理論値3597amu)。実施例16Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイル））−GLP−１（７−38 ）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(5.168mg，1.46μmol)、EDPA(5.28mg ，40.88μmol)、NMP（108.6μｌ）及び水（51.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（35.8μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₀−COONSu (1.43mg，4.38μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置した。反応を50％の水性エタノール(241μｌ) 中のグリシン(2.41mg，32.12μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／T FA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.85mg，16％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3753±３であった。かくして得られる分子量は37 52±３amuであった(理論値3752amu)。実施例17Arg^26,34 ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイル））−GLP−１（７−37 ）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(10.0mg，2.98μmol)、EDPA(10.8mg，83.43μmol)、NM P（210μｌ）及び水(100μｌ)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（73μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₀−COONSu(2.92mg，8.94μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置した。反応を50％の水性エタノール（492μｌ）中のグリシン(4.92mg，65.56μmol) の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorba x 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(1.0mg，９％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3781±３であった。かくして得られる分子量は3780±３amuであった(理論値3780amu)。実施例18Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイル））−GLP１（７−36） −OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH(15.04mg，4.52μmol)、EDPA(16.35mg ，126.56μmol)、NMP(315.8μｌ)及び水(150.4μｌ)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（111μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₀−COONSu(4. 44mg，13.56μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノール(750μｌ)中のグリシン(7.5mg，99.44μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（3.45mg，22％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3540±３であった。かくして得られる分子量は3539 ±３amuであった(理論値3539amu)。実施例19 Arg³⁴Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイル））−GLP−１（７−37） −OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH(5.87mg，1.73μmol)、EDPA(6.27mg，48.57μm ol)、NMP（123.3μｌ）及び水（58.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（42.5μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₀−COONSu(1.70g，5. 20pmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノール(286μｌ)中のグリシン( 2.86mg，286μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(1.27mg，20％ )が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3597±３であった。かくして得られる分子量は3596±３amuであった(理論値3596amu)。実施例20Arg³⁴Lys²⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））−GLP−１（７−37）−O Hの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH(4.472mg，1.32μmol)、EDPA(4.78mg，36.96μ mol)、NMP（94μｌ）及び水（44.8ｌ１）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（18μｌ）中のHOOC−(CH₂)₆−COONSu(1.07g，3.96μm ol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に１時間50分放置した。反応を50％の水性エタノール(218μｌ)中のグリシン(2.18mg，29.04μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.5mg，11％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3540±３であった。かくして得られる分子量は3539±３amuであった(理論値3539amu)。実施例21Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））−GLP−１（７−38） −OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（5.168mg，1.459μmol)、EDPA(5.28m g，40.85μmol)、NMP（108.6μｌ）及び水（51.6μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（29.5μｌ）中のHOOC−(CH₂)₆−COONSu( 1.18mg，4.37μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に１時間50分放置した。反応を50％の水性エタノール(240μ ｌ)中のグリシン(2.40mg，32.09μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65 ℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.5mg，９％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3697±３であった。かくして得られる分子量は 3695±３amuであった(理論値3695amu)。実施例22Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））−GLP−１（７−37） −OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−37）−OH(5.00mg，1.47μmol)、EDPA(5.32mg， 41.16μmol)、NMP（105μｌ）及び水（50ｐｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（29.8μｌ）中のHOOC−(CH₂)₆−COONSu(1.19mg ，4.41μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(242μｌ)中のグリシン(2.42mg，32.34μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.78m g，15％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3542±３であった。かくして得られる分子量は3541±３am uであった(理論値3541amu)。実施例23Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））−GLP−１（７−36） −OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH(5.00mg，1.50μmol)、EDPA(5.44mg， 42.08μmol)、NMP（210μｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（30.5μｌ）中のHOOC−(CH₂)₆−COONSu(1.22mg ，4.5μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(247μｌ)中のグリシン(2.47mg，33.0μtmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.71mg，14％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3484±３であった。かくして得られる分子量は3483±３amuであった(理論値34 83amu)。実施例24Arg^26,34 ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））−GLP−１（７−37） −OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(10mg，2.5μmol)、EDPA(10.8mg，83.56μmol)、NMP（ 210μｌ）及び水(100μｌ)の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（60.5μｌ）中のHOOC−(CH₂)₆−COONSu(2.42mg，8.92μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２時間 35分放置した。反応を50％の水性エタノール(492μｌ)中のグリシン(4.92mg，65 .54μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（2.16mg，24％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3669±３であった。かくして得られる分子量は3668±３amuであった(理論値3668amu)。実施例25Arg³⁴Lys²⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシペンタデカノイル））−GLP−１（７−37 ）−OHの合成 Arg³⁴GLP−１（７−37）−OH(4.472mg，1.321μmol)、EDPA(4.78mg，36.99μm ol)、NMP(93.9μｌ)及び水（44.７μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（38μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₄−COONSu(1.5l9mg，3.963μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に１ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(218μｌ)中のグリシン(2.18mg，29.06μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN) 及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.58mg，12％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3654±３であった。かくして得られる分子量は3653±３amuであった(理論値3653amu)。実施例26Arg^26,34Lys³⁶ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））−GLP−−１（７−36 ）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH(5.00mg，1.50μmol)、EDPA(5.44mg， 42.08μmol)、NMP（210μｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（18μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₄−COONSu(1.72mg ，4.5μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に１ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(248μｌ)中のグリシン(2.48mg，33μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(0.58mg， 11％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3596±３であった。かくして得られる分子量は3595±３amuであった(理論値3595amu)。実施例27リトコール酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルの合成 10℃に保ったリトコール酸(5.44ｇ，14.34mmol)、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（1.78ｇ，15.0mmol）、無水THF(120ml)及び無水アセトニトリル（30ml）の混合物に無水THF中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.44mg，16.67m mol)の溶液を加えた。この反応混合物を周囲温度で16ｈ撹拌し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣をジクロロメタン(450ml)に溶かし、10％の水性Na₂CO₃ 溶液(２×150ml)及び水(２×150ml)で洗い、そして乾かした(MgSO₄)。濾過し、そして濾液を真空濃縮し、結晶残渣を得た。その残渣をジクロロメタン（30ml）及びｎ−ヘプタン（30ml）の混合物から再結晶化させ、結晶固体として表題の化合物（3.46ｇ，51％）を得た。実施例28Arg³⁴Lys²⁶ （Ｎ^ε−リトコリル）−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴GLP−１（７−37）−OH(4.472mg，1.32μmol)、EDPA(4.78mg，36.96μmo l)、NMP(94μｌ)及び水（44.8μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（46.8μｌ）中のリトコール酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル(1.87mg，3.96μmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に１ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(218μｌ)中のグリシン(2.18mg，29.04μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（1.25mg，2 5％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3744±３であった。かくして得られる分子量は3743±３amuであった(理論値3743amu)。実施例29Ｎ^α−テトラデカノイル−Glu(ONSu)−OBU^tの合成Ｈ−Glu(OH)−OBU^t（2.5ｇ，12.3mmol）、DMF（283ml）及びEDPA（1.58g，12. 3mmol）の懸濁物にDMF（59ml）中のMyr-ONSu(4.0ｇ，12.3mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、次いで20mlの総容量へと真空濃縮した。その残渣を５％の水性クエン酸(250ml)及び酢酸エチル(150ml)で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣をDMF（40ml）に溶かした。得られる溶液を０℃に保った10％の水性クエン酸溶液(300ml)に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合物をDMF（23ml）に溶かし、そしてHONSu（1.5ｇ，l3mmol）を加えた。得られる混合物にジクロロメタン（47ml）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.44ｇ，11.9mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、そして沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン／２−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た（3.03ｇ，50％）。実施例30Glu^22,23,30Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Glu^22,23.30Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(1.0mg, 0.272μmol)、EDPA(0.98mg，7.62μmol)、NMP(70μｌ）及び水（70μｌ）の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP（10.4μｌ）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t (0.41mg，0.816μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、次いで室温で更に45分放置した。その反応を50％の水性エタノール（45μｌ）中のグリシン(0.448mg，5.98μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液(0.9ml)を加え、そして得られる混合物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（10ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは6 5℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.35mg，32％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4012±３であった。かくして得られる分子量は 4011±３amuであった(理論値4011amu)。実施例31Glu^23,26Arg³⁴Lys³⁸ （Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデカノイル））） −GLP−１（７−38）−OHの合成 Glu^23,26Arg³⁴Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(6.07mg，1.727μmol)、EDPA(6. 25mg，48.36μmol)、NMP（425μｌ）及び水(425μｌ)の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP （66.3μｌ）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(2.65mg，5.18μmo l)の溶液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、次いで室温で更に45分放置した。その反応を50％の水性エタノール(285μｌ)中のグリシン(2.85mg，38 .0μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液(5. 4ml)を加え、そして得られる混合物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（ 10ml）で洗い、そして最後にTFA（10ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.78mg，12％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3854±３であった。かくして得られる分子量は3853±３amuであった(理論値 3853amu)。実施例32Lys^26,34 ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシトリデカノイル））−GLP−１（７−37 ）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(30mg，8.9μmol)、EDPA(32.3mg，250μmol)、NMP(2.1 ml)及び水(2.1ml)の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNM P（318μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₂−COONSu(12.7mg，35.8μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間40分静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノール(335μｌ)中のグリシン(3.4mg，44.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（10mg，29％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3840±３であった。かくして得られる分子量は3839±３amuであった( 理論値3839amu)。実施例33Lys^26,34 −ビス（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GL P−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(300mg，79.8μmol)、EDPA(288.9mg，2.24μmol)、NMP (21ml)及び水（21ml）の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP（4.08ml）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(163mg，319.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、次いで室温で更に１ｈ放置した。その反応を50％の水性エタノール（13.2ml）中のグリシン(131.8mg，1.76μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液(250ml)を加え、そして得られる混合物を４つに分けた。各部をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を0.1％の水性TFA(3.5ml)で洗い、そして最後に70％の水性アセトニトリル（４ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。合わせた溶出液を0.1％の水性TFA（300ml）で希釈した。その沈殿化合物を遠心分離により回収し、0.1％の水性TFA（50ml）で洗い、そして最後に遠心分離により単離した。この沈殿物にTFA（60ml）を加え、そして得られる反応混合物を室温で１時間30分撹拌した。過剰のTFAを真空除去し、そしてその残渣を水（50ml）の中に注いだ。その沈殿化合物をシアノプロピルカラム(Zor bax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（27.3mg，８％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4036±３であった。かくして得られる分子量は4035±３amuであった(理論値4035amu)。実施例34Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシペンタデカノイル））−GLP−１（７− 38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(30mg，8.9μmol)、EDPA(32.3mg，250 μmol)、NMP(2.1ml)及び水(2.1ml)の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（343μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₄−COONSu(13.7mg，35.8μmol) の溶液を加え、この反応混合物を室温で１ｈ静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノール(335μｌ)中のグリシン(3.4mg，44.7μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100 ％とした。表題の化合物(4.8mg，14％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3894±３であった。かくして得られる分子量は3893±３amuであった(理論値3893amu)。実施例35Ｎ^α−ヘキサデカノイル−Glu(ONSu)−OBU^tの合成Ｈ−Glu(OH)−OBU^t（4.2ｇ，20.6mmol）、DMF（500ml）及びEDPA（2.65ｇ，20 .6mmol）の懸濁物にDMF（100ml）中のPal−ONSu(7.3ｇ，20.6mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で64ｈ撹拌し、次いで20mlの総容量へと真空濃縮した。その残渣を10％の水性クエン酸 (300ml)及び酢酸エチル(250ml)で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣をDMF（50ml）に溶かした。得られる溶液を０℃に保った10％の水性クエン酸溶液(500ml)に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合物をDMF（45ml ）に溶かし、そしてHONSu(2.15ｇ，18.7mmol)を加えた。得られる混合物にジクロロメタン（67ml）中のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.5ｇ，17 mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で16ｈ撹拌し、そして沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン／２−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た(6.6ｇ，72％)。実施例36Lys^26,34 −ビス（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GL P−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH(10mg，2.9μmol)、EDPA(10.8mg，83.4μmol)、NMP（0 .7ml）及び水(0.7ml)の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例33に記載の通りにして調製したNMP（4.08ml）中のＮ^α−ヘキサデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(163mg，319.3μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で１時間20分静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノール(492μｌ) 中のグリシン(4.9mg，65.6μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液（９ml）を加え、そして得られる混合物をVarian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（10ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(2.4mg，20％)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は4092±３であった。かくして得られる分子量は4091±３amuであった(理論値4091amu)。実施例37Arg^26,34Lys （Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−ヘキサデカノイル）））−GLP− １（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH(3.7mg，1.1μmol)、EDPA(4.0mg，30.8μmol) 、アセトニトリル(260μｌ)及び水(260μｌ)の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして調製したアセトニトリル（44.2μｌ）中のＮ^α−ヘキサデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(1.8mg，3.3μmo l)の溶液を加え、その反応混合物を室温で１時間20分静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノール(181μｌ)中のグリシン(1.8mg,24.2μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液（12ml）及びNMP（300μ ｌ）を加え、そして得られる混合物をVarian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（ 10ml）で洗い、そして最後にTFA（６ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で２ｈ放置し、次いで真空乾燥した。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA 系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.23mg，６％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3752±３であった。かくして得られる分子量は3751± ３amuであった(理論値3751amu)。実施例38Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GLP −１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）−OH(14mg，4.0μtmol)、EDPA(14.3mg，110. 6μmol)、NMP（980ml）及び水(980ml)の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP（303μｌ）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(12.1mg，23.7μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で２ｈ静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノール (652μｌ)中のグリシン(6.5mg，86.9μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5 ％の水性酢酸アンモニウム溶液（50ml）を加え、そして得られる混合物をVarian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（６ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で１時間45分放置し、次いで真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB− CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(3.9mg，26％)を単離し、そしてその生成物を PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3881±３であった。かくして得られる分子量は3880±３amuであった(理論値3880amu)。実施例39 Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシペンタデカノイル））−GLP−１（７− 38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(14mg，4.0μmol)、EDPA(14.3mg，111 μmol)、NMP（980μｌ）及び水(980ml)の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（114μｌ）中のHO0C-(CH₂)₁₄−COONSu(4.5mg，11.9μmo l)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間45分静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノール(148μｌ)中のグリシン(1.5mg，19.8μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB− CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(3.9mg，26％)が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3809±３であった。かくして得られる分子量は3808±３amuであった(理論値3808amu)。実施例40Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（γ−グルタミン（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GLP −１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）−OH(14mg，4.0μmol)、EDPA(14.3mg，110.6 μmol)、NMP（980ml）及び水(980ml)の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして調製したNMP（160μｌ）中のＮ^α −ヘキサデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(6.4mg，11.9μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で１時間20分静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノール(653μｌ)中のグリシン(6.5mg，87μmol)の溶液の添加により停止させた。0 .5％の水性酢酸アンモニウム溶液（50ml）を加え、そして得られる混合物をVarian １ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（６ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で１時間30分放置し、次いで真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(7.2mg ，47％)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3881±３であった。かくして得られる分子量は3880±３amuであった(理論値3880amu)。実施例41Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸ （Ｎ^ε−ヘキサデカノイル）−GLP−１（７−38）−OH の合成 Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(1.0mg，0.27μmol)、EDPA( 0.34mg，2.7μmol)及びDMSO（600μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（７μｌ）中のPal−ONSu(0.28mg，0.8μmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に６ｈ放置した。反応を50％の水性エタノール(163μｌ)中のグリシン(1.6mg，21.7μmol) の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorba x 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（0.17mg，16％）が単離され、そしてその生成物をMALDI−MSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3961±３であった。かくして得られる分子量は3960±３amuであった( 理論値3960amu)。実施例42Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（ω−カルボキシトリデカノイル））−GLP−１（７−38 ）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH(14mg，4.0μmol)、EDPA(14.3mg，111 μmol)、NMP（980ml）及び水(980ml)の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（105μｌ）中のHOOC−(CH₂)₁₂−COONSu(4.2mg，11.9μmol )の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間50分静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノール(652μｌ)中のグリシン(6.5mg，87μmol)の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN )及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(5.8mg，39％)が単離され、そしてその生成物を MALDI−MSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3780±３であった。かくして得られる分子量は3779±３amuであった(理論値3781amu)。実施例43Arg³⁴Lys²⁶ （Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GLP− １（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH(15mg，4.4μmol)、EDPA(16mg，124μmol)、NM P(2ml)及び水(4.8ml)の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP（303μｌ）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu (ONSu)−OBu^t(12.1mg，23.７μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で２ｈ静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノール(652μｌ)中のグリシン(6.5mg，86.9μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液（50ml）を加え、そして得られる混合物をVarian １ｇ C8 Mega Bo nd Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（６ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温で１時間45分放置し、そして真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(3.9mg，26％)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3723±３であった。かくして得られる分子量は3722±３amuであった(理論値3723amu)。実施例44Ｎ^α−オクタデカノイル−Glu(ONSu)−OBU^tの合成Ｈ−Glu(OH)−OBU^t（2.82g，13.9mmol）、DMF（370ml）及びEDPA（1.79ｇ，13 .9mmol）の懸濁物にDMF（60ml）中のSte−ONSu(5.3ｇ，13.9mmol)の溶液を滴下した。ジクロロメタン（35ml）を加え、そしてこの反応混合物を室温で24ｈ撹拌し、次いで真空濃縮した。その残渣を10％の水性クエン酸(330ml)及び酢酸エチル(200ml)で分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣をDMF（60ml）に溶かした。得られる溶液を０℃に保った10％の水性クエン酸溶液(400ml)に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合物をDMF（40ml）に溶かし、そしてH ONSu(1.63ｇ，14.2mmol)を加えた。得られる混合物にジクロロメタン（51ml）中のDC C(2.66mg，12.9mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で64ｈ撹拌し、そして沈殿化合物を濾過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン／２−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た（4.96ｇ，68％）。実施例45Arg^26,34Lys³⁸ （Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−オクタデカノイル）））−GLP −１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34−GLP−１（７−38）−OH(28mg，7.9μmol)、EDPA(28.6mg，221.5μm ol)、NMP(1.96ml)及び水（1.96ml）の混合物を室温で５min静かに振盪させた。得られる混合物に、実施例44に記載の通りにして調製したNMP（448μｌ）中のＮ^α −オクタデカノイル−Glu(ONSu)−OBu^t(17.93mg，31.6μmol)の溶液を加え、その反応混合物を室温で２ｈ静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノール (1.3ml)中のグリシン(13.1mg，174μmol)の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液(120ml)を加え、そして得られる混合物を２部に分けた。各部をVarian ５ｇ C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリル（25ml）で洗い、そして最後にTFA（25ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。合わせた溶出液を室温で１時間25分放置し、次いで真空乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム(Zorbax 300 SB−CN)及び標準のアセトニトリル／TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物(3.6mg，11％)を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのｍ／ｚ値は3940±３であった。かくして得られる分子量は3939±３amuであった(理論値39 37amu)。生物学的発見 s．c．投与後のGLP−１誘導体の遅延本発明のいくつかのGLP−１誘導体の遅延を下記の方法を利用し、健康なブタへのsc投与後の血漿中でのその濃度をモニターすることにより決定した。比較のため、sc投与後のGLP−１（７−37）の血漿濃度も追跡した。その結果を表１に示す。本発明のその他のGLP−１誘導体の遅延は同じようにして決定できる。ブタ（デュロック(Duroc)50％、ヨークシャー(Yorkshire)25％、ダニッシュ・ランドレース(Dunish Landrace) 25％、約40kg）を実験開始から絶食させた。各ブタに体重１kg当り0.5nmolの試験化合物を50μＭの等張溶液（５mMのリン酸、p H7.4，0.02％のTween（登録商標）−20(Merck)、45mg／mlのマンニトール（パイロジェンフリー、Novo Nordisk）中で投与した。血液サンプルを表１に表示の時間において頚静脈中のカテーテルから採取した。５mlの血液を175μｌの下記の溶液を含む冷却ガラスの中に注いだ：0.18ＭのEDTA，1500 KIE／mlのアプロチニン（Novo Nordisk）及び３％のバシトラシン(Sigma)、pH7.4。30分以内で、サンプルを５〜6000^*ｇで10分遠心分離した。温度を４℃に保った。上清液を別のガラスに分注し、そして使用するまで−20℃で保存した。ペプチドの血漿濃度はGLP−１（７−37）のＮ末端領域に特異的なモノクローナル抗体を利用してRIAにより決定した。交差反応性はGLP−１（１−37）及びGL P−１（８−36）アミドとでは１％未満、そしてGLP−１（９−37）、GLP−１（1 0−36）アミド及びGLP−１（11−36）アミドとでは＜0.1％であった。全手順を４℃で実施した。アッセイは下記の通りに実施した：100μｌの血漿を271μｌの96％のエタノールと混合し、ボルテックスミキサーを用いて混合し、そして2600^*ｇで30分遠心分離した。その上清液をMinisorp管にデカンテーションし、そして完璧にエバポレーションした(Savant Speedvac-AS290)。そのエバポレーション残渣を80mMのNaH₂PO₄／Na₂HPO₄，0.1％のHSA(Orpha 20／21，Beh ring)、10mMのEDTA，0.6mMのチオメルサール(Sigma)、pH7.5より成るアッセイバッファーの中で再構築した。サンプルはその予想される濃度に適する容量で再構築し、そして30分かけて再構築させた。300μｌのサンプルに、40mMのNaH₂PO₄／ Na₂HPO₄，0.1％のHSA0.6mMのチオメサール、pH7.5を含む希釈バッファー中の100 μｌの抗体溶液を加えた。非特異的なサンプルは300μｌのバッファーを100μｌの希釈バッファーと混合することにより調製した。個々の標準品は300μｌのアッセイバッファーに溶解した凍結乾燥ストックから調製した。サンプルを全てMi nisorp管の中で前述の抗体と72ｈプレインキュベーションさせた。６〜7000CPM を含む希釈バッファー中の200μｌのトレーサーを加え、サンプルを混合し、そして48ｈインキュベーションした。１リットルのヘパリン安定化牛血漿当り200 μｌの懸濁物1.5ml及び40mMのNaH₂PO₄／Na₂HPO₄，0.6mMのチオメサール、pH7.5 中の18ｇ／ｌの活性炭素(Merck)を各管に加えた。使用前に、この懸濁物を混合し、そして４℃で２ｈ放出した。サンプルは全て４℃で１ｈインキュベーションし、そして3400^*ｇで25分遠心分離した。遠心分離の直後、その上清液をデカンテーションし、そしてγ−カウンターで計測した。サンプル中の濃度を個別の標準曲線から計算した。以下の血漿濃度が、個々の化合物の最大濃度の％として計算して得られた（ｎ＝２）： *）試験化合物は付与してある番号の実施例の表題の化合物である。表１から明らかな通り、本発明のGLP−１誘導体はGLP−１（７−37）と比べて遅延型作用プロフィールを有し、そしてGLP−１（７−37）よりも血漿の中ではるかに長く持続する。また、血漿中のピーク濃度が達せられる時間は選定した特定のGLP−１誘導体に依存して広い限界内で変更することが表１から明らかである。クローニング化ヒトGLP−１レセプターを発現する細胞系内での cAMP形成の刺激 GLP−１誘導体の効能を実証するため、クローニング化ヒトGLP−１レセプターを発現する細胞系内でのcAMPの形成を刺激するその能力について試験した。EC₅₀ を用量応答曲線から計算した。ヒト膵臓GLP−１レセプターを発現するベビーハムスター腎臓(BHK)細胞を使用した(Knudsen and Pridal，1996，Eur．J．Pharm．318，429-435)。血漿膜はバッファー（10mmol／１のトリス−HCl及び30mmol／１のNaCl，pH7.4；更には、１ mmol／ｌのジチオスレイトール、５mg／１のロイペプチン(Sigma，St．Louis，M O，USA)、５mg／１のペプスタチン(Sigma，St．Louis，MO，USA)、100mg／１のバシトラシン(Sigma，St．Louis，MO，USA)及び16mg／ｌのアプロチニン（Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd，Denmark）を含む）の中でのホモジナイズにより調製した（Adelhorstら、1994，J．Biol．Chem．269，6275）。このホモジネート物を41ｗ／ｖ％のマクロースの層の上で遠心分離した。二層の間の白色バンドをバッファーに希釈し、そして遠心分離した。血漿膜を使用時まで−80℃で保存した。アッセイは96穴マイクロタイタープレートの中で140μｌの総容量で実施した。使用したバッファーは50mmol／ｌのトリス−HCl，pH7.4，１mmol／ｌのEGTA， 1.5mmol／ｌのMgSO₄，1.7mmol／ｌのATP，20mMのGTP，２mmol／ｌの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、0.01％のTween−20及び0.1％のヒト血清アルブミン(Reinst，Behringwerke AG，Marburg，Germany)とした。作動活性について試験する化合物をバッファーに溶解して希釈し、膜調製品に加え、そしてこの混合物を37℃で２ｈインキュベーションした。反応は25μｌの0.05 mol／ｌのHClの添加により停止させた。サンプルをシンチレーション近似アッセイ(RPA 538，Am ersham，UK)によるcA MPの分析の前に10倍希釈した。以下の結果が得られた。 *）験化合物は付与した番号の実施例の表題の化合物である。

【手続補正書】【提出日】１９９９年６月８日（１９９９．６．８）【補正内容】請求の範囲１．GLP−１親ペプチドの誘導体であって、Ｎ−末端又はＣ−末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に任意的にスペーサーを介して付加された１個のみの親油性置換基を有し、ここで当該親ペプチドは遺伝子コードによりコードされることのできる任意のα−アミノ酸残基により交換された全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基を有する、当該誘導体。２．GLP−１親ペプチドの誘導体であって、２個のみの親油性置換基を有し、その一方はＣ−末端アミノ酸残基に任意的にスペーサーを介して付加されており、そして他方はＮ−末端又はＣ−末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に任意的にスペーサーを介して付加されており、ここで当該親ペプチドは遺伝子コードによりコードされることのできる任意のα−アミノ酸残基により変換された全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基を有する、当該誘導体。３．GLP−１親ペプチドの誘導体であって、Ｎ−末端又はＣ−末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に任意的にスペーサーを介して付加された２個のみの親油性置換基を有し、ここで当該ペプチドは遺伝子コードによりコードされることのできる任意のα−アミノ酸残基により交換された全部で15個まで、好ましくは 10個までのアミノ酸残基を有する、当該誘導体。４．GLP−１（７−Ｃ）の誘導体であって、Ｃが38，39，40，41，42，43，44 及び45を含んで成る群から選ばれ、Ｃ−末端アミノ酸残基に任意的にスペーサーを介して付加されている１個のみの親油性置換基を有する、当該誘導体。５．GLP−１親ペプチドの誘導体であって、ここで（ａ）当該親ペプチドはGLP−１（Ａ−Ｂ）の類似体であり、ここでＡは１〜７の整数であり、そしてＢは38〜45の整数であり、ここで当該類似体は遺伝子コードによりコードされることのできる任意のα−アミノ酸残基により交換された全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基を有するものであり、且つ（ｂ）当該誘導体はＣ−末端アミノ酸残基に任意的にスペーサーを介して付加された１個のみの親油性置換基及びその他のアミノ酸残基のいずれかに任意的にスペーサーを介して付加された第二の任意的な親油性置換基を有するものである；当該誘導体。６．前記親ペプチドが下記の群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項記載の誘導体： Arg²⁶−GLP−１（７−37）；Arg34−GLP−１（７−37）；Lys³⁶−GLP−１（７ −37）；Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38 ）；Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１（７−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg²⁶Lys³⁹ −GLP−１（７−39）；Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys^36,39−GL P−１（７−39）；Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg²⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg³⁴−GLP−１（７−37）；Gly⁸Lys³⁶−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１（７−39 ）；Gly⁸Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−3 7）；Gly⁸Arg³⁴Lys36−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39 ）；Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg^26,34Lys^36,39−GLP−１（７ −39）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）。７．前記親ペプチドが、下記の群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項記載の誘導体： Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（７−39）；Arg^26, ³⁴ Lys⁴⁰GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（７−41）；Arg^26,34Lys⁴²G LP−１（７−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（７−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（７−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（７−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（１−40）；Arg^26, ³⁴ Lys⁴¹GLP−１（１−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（１−42）；Arg^26,34Lys⁴³G LP−１（１−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（１−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（１−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（２−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（２−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（２−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（２−41）；Arg^26, ³⁴ Lys⁴²GLP−１（２−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（２−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴G LP−１（２−44）；Arg^26,34 Lys⁴⁵GLP−１（２−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（３−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP −１（３−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（３−40）；Arg^26,34ys⁴¹GLP−１（３ −41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（３−42）;Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（３−43）；A rg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（３−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（３−45）；Arg^26,34L ys³⁸GLP−１（４−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（４−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP −１（４−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（４−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（４ −42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（４−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（４−44）； Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（４−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（５−38）；Arg^26,34 Lys³⁹GLP−１（５−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（５−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP −１（５−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（５−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（５ −43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（５−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（５−45）； Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（６−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（６−39）；Arg^26,34 Lys⁴⁰GLP−１（６−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（６−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP −１（６−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（６−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（６ −44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（６−45）；Arg²⁶Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg³⁴ Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（１−38）；Arg²⁶Lys³⁸G LP−１（７−38）；Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（１−39）；A rg³⁴Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg^26,34Lys^36,39GLP−１（１−39）；Arg²⁶Lys³ ⁹ GLP−１（７−39）；Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（７−39）及びArg^26,34Lys^36,39GLP− １（７−39）。８．GLP−１親ペプチドの誘導体であって、ここで当該親ペプチドの少なくとも１個のアミノ酸残基が親油性置換基を有し、そして当該親ペプチドが下記の群から選ばれ： Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（７−39）；Arg^26, ³⁴ Lys⁴⁰GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（７−41）；Arg^26,34Lys⁴²G LP−１（７−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（７−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（７−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（７−45）；Arg^26,34Lys³⁸ GLP−１（１−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（１−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（１−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（１−42 ）；Arg^28,34Lys⁴³GLP−１（１−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（１−44）；Arg² ^6,34 Lys⁴⁵GLP−１（１−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（２−38）；Arg^26,34Lys³ ⁹ GLP−１（２−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（２−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（２−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（２−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（２−43 ）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（２−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（２−45）；Arg² ^6,34 Lys³⁸GLP−１（３−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（３−39）；Arg^26,34Lys⁴ ⁰ GLP−１（３−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（３−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（３−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（３−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（３−44 ）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（３−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（４−38）；Arg² ^6,34 Lys³⁹GLP−１（４−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（４−40）；Arg^26,34Lys⁴ ¹ GLP−１（４−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（４−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（４−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（４−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（４−45 ）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（５−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（５−39）；Arg² ^6,34 Lys⁴⁰GLP−１（５−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（５−41）；Arg^26,34Lys⁴ ² GLP−１（５−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（５−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（５−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（５−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（６−38 ）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（６−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（６−40）；Arg² ^6,34 Lys⁴¹GLP−１（６−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（６−42）；Arg^26,34Lys⁴ ³ GLP−１（６−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（６−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（６−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（１−38）；Arg²⁶Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg³⁴L ys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁸G LP−１（７−38）；Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（１−39 ）；Arg^26,34Lys^36,39GLP−１（１−39）；Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（７−39）；Arg³ ⁴ Lys³⁹GLP−１（７−39）及びArg^26,34Lys^36,39GLP−１（７−39）、但し、１個のみの親油性置換基が存在しており、そしてこの置換基が当該親ペプチドのＮ−末端アミノ酸残基又はＣ−末端アミノ酸残基に付加されているなら、この置換基丘アルキル基であるか又はω−カルボキシル基を有する基である、当該誘導体。９．前記親油性置換基が４〜40個の炭素原子、より好ましくは８〜25個の炭素原子を含んで成る、請求項１〜８のいずれか１項記載の誘導体。 10．親油性置換基がアミノ酸残基に、当該親油性置換基のカルボキシル基が当該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように付加されている、請求項１〜９のいずれか１項記載の誘導体。 11．親油性置換基がアミノ酸残基に、当該親油性置換基のアミノ基が当該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されている、請求項１〜９のいずれか１項記載の誘導体。 12．前記親油性置換基が前記親ペプチドにスペーサーを介して付加されている、請求項１〜11のいずれか１項記載の誘導体。 13．前記スペーサーが１〜７個のメチレン基、好ましくは２個のメチレン基を有する枝分れしていないアルカンα、ω−ジカルボン酸基であり、前記親ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基との架橋を形成する、請求項12記載の誘導体。 14．前記アミノ酸残基がCysを除くアミノ酸残基であるか、又はジペプチド、例えばGly−Lysである、請求項12記載の誘導体。 15．前記親ペプチドのカルボキシル基がLys又はLys残基含有ジペプチドのアミノ基とアミド結合を形成し、そして当該Lysスペーサー又はLys残基含有ジペプチドスペーサーの他方のアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項14記載の誘導体。 16．前記親ペプチドのアミノ基が前記アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、そして前記アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項14記載の誘導体。 17．前記親ペプチドのカルボキシル基が前記アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして前記アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している、請求項14記載の誘導体。 18．前記親ペプチドのカルボキシル基がAspもしくはGluであるスペーサー又は AspもしくはGlu残基含有ジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該スペーサーのカルボキシル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している、請求項14記載の誘導体。 19．前記親油性置換基が部分的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 20．前記親油性置換基が直鎖又は枝分れしたアルキル基である、請求項１〜18 のいずれか１項記載の誘導体。 21．前記親油性置換基が直鎖又は枝分れした脂肪酸のアシル基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 22．前記アシル基がCH₃(CH₂)_nCO-（ここでｎは４〜38である）、好ましくはCH₃ (CH₂)₆CO-，CH₃(CH₂)₈CO-，CH₃(CH₂)₁₀CO-，CH₃(CH₂)₁₂CO-，CH₃(CH₂)₁₄CO-，C H₃(CH₂)₁₆CO-，CH₃(CH₂)₁₈CO-，CH₃(CH₂)₂₀CO-及びCH₃(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれる、請求項21記載の誘導体。 23．前記親油性置換基が直鎖又は枝分れしたアルカンα，ω−ジカルボン酸のアシル基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 24．前記アシル基がHOOC(CH₂)_mCO-（ここでｍは４〜38、好ましくは４〜24である）である、より好ましくはHOOC(CH₂)₁₄CO-，HOOC(CH₂)₁₆CO-，HOOC(CH₂)₁₈C O-，HOOC(CH₂)₂₀CO-及びHOOC(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれる、請求項23 記載の誘導体。 25．前記親油性置換基が式 CH₃(CH₂)_p((CH₂)_qCOOH)CHNH-CO(CH₂)₂CO-（ここで、ｐ及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33の整数、好ましくは12〜28の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 26．前記親油性置換基が式 CH₃(CH₂)_rCO-NHCH(COOH)(CH₂)₂CO-（ここで、ｒは10〜24の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 27．前記親油性置換基が式 CH₃(CH₂)_sCO-NHCH((CH₂)₂COOH)CO-（ここで、ｓは８〜24の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 28．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)_u CH₃（ここでｕは８〜18の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 29．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(CH₂)_wCH₃（ここでｗは10〜16の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 30．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(CH₂)_x CH₃（ここでｘは10〜16の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 31．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NHCO(CH₂)_yCH₃（ここでｙは０又は１〜2 2の整数である）の基である、請求項１〜18のいずれか１項記載の誘導体。 32．全部で６個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされることのできる任意のα−アミノ酸残基により変換されている、請求項１〜31のいずれか１項記載の誘導体。 33．Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 34．Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 35．Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）である、請求項３記載の誘導体。 36．Lys²⁶(Ｎ^ε−テトラデカノイル)Arg³⁴−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 37．Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 38．Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 39．Lys^26,34−ビス(Ｎ^ε−(ω−カルボキシノナデカノイル))−GLP−１（７ −37）である、請求項３記載の誘導体。 40．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシノナデカノイル))−GLP−１（７− 38）である、請求項５記載の誘導体。 41．Arg³⁴Lys²⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシノナデカノイル))−GLP−１（７−37 ）である、請求項１記載の誘導体。 42．Arg³⁴Lys²⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))−GLP−１（７−3 7）である、請求項１記載の誘導体。 43．Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))−GLP−１（７ −37）である、請求項１記載の誘導体。 44．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタデカノイル))−GLP−１（７ −38）である、請求項５記載の誘導体。 45．Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシウンデカノイル))−GLP−１（７− 37）である、請求項１記載の誘導体。 46．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシウンデカノイル))−GLP−１（７− 38）である、請求項５記載の誘導体。 47．Lys^26,34−ビス(Ｎ^ε−(ω−カルボキシウンデカノイル))−GLP−１（７ −37）である、請求項３記載の誘導体。 48．Arg³⁴Lys²⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシウンデカノイル))−GLP−１（７−37 ）である、請求項１記載の誘導体。 49．Arg34Lys26(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタノイル))−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 50．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタノイル))−GLP−１（７−38 ）である、請求項５記載の誘導体。 51．Arg^26,34Lys³⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタノイル))−GLP−１（７−37 ）である、請求項１記載の誘導体。 52．Lys^26,34−ビス(Ｎ^ε−(ω−カルボキシヘプタノイル))−GLP−１（７ −37）である、請求項３記載の誘導体。 53．Arg³⁴Lys²⁶(Ｎ^ε−(ω−カルボキシペンタデカノイル))−GLP−１（７−3 7）である、請求項１記載の誘導体。 54．Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−リトコリル）−GLP−１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 55．Glu^22,23,30Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^ε−テトラデカノイル))）−GLP−１（７−38）である、請求項５記載の誘導体。 56．Glu^23,36Arg³⁴Lys³⁸（Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^ε−テトラデカノイル)) ）−GLP−１（７−38）である、請求項５記載の誘導体。 57．Lys^26,34−ビス(Ｎ^ε−(ω−カルボキシトリデカノイル))−GLP−１（７ −37）である、請求項３記載の誘導体。 58．Lys^26,34−ビス(Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^ε−テトラデカノイル)))−GL P−１（７−37）である、請求項３記載の誘導体。 59．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシペンタデカノイル))−GLP−１（７ −38）である、請求項５記載の誘導体。 60．Lys26,34−ビス(Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^ε−ヘキサデカノイル)))−GL P−１（７−37）である、請求項３記載の誘導体。 61．Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^ε−ヘキサデカノイル))）−GLP −１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 62．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^α−テトラデカノイル)))−GLP −１（７−38）である、請求項５記載の誘導体。 63．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシペンタデカノイル))−GLP−１（７ −38）である、請求項５記載の誘導体。 64．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^α−ヘキサデカノイル)))−GLP −１（７−38）である、請求項５記載の誘導体。 65．Arg18^,23,26,30,34Lys³⁸（Ｎ^ε−ヘキサデカノイル）−GLP−１（７−38 ）である、請求項５記載の誘導体。 66．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(ω−カルボキシトリデカノイル))−GLP−１（７− 38）である、請求項５記載の誘導体。 67．Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^α−テトラデカノイル))）−GLP −１（７−37）である、請求項１記載の誘導体。 68．Arg^26,34Lys³⁸(Ｎ^ε−(γ−グルタミル(Ｎ^α−オクタデカノイル)))−GLP −１（７−38）である、請求項５記載の誘導体。 69．請求項１〜68のいずれか１項記載の誘導体及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成る薬理組成物。 70．GLP−１（７−37）と比べ遅延した活性プロフィールを有する医薬品の調製のための請求項１〜68のいずれか１項記載の誘導体の利用。 71．非インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための医薬品の調製のための請求項１〜68のいずれか１項記載の誘導体の利用。 72．インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための医薬品の調製のための請求項１〜68のいずれか１項記載の誘導体の利用。 73．肥満の処置のための医薬品の調製のための請求項１〜68のいずれか１項記載の誘導体の利用。 74．肥満の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のためのGLP−１親ペプチドの誘導体の利用であって、ここで当該GLP−１親ペプチドの少なくとも１個のアミノ酸残基が任意的にスペーサーを介して付加された親油性置換基を有し、そしてここで当該親ペプチドは遺伝子コードによりコードされることのできる任意のα−アミノ酸残基により変換された全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基を有し、但し、１個のみの親油性置換基が存在しており、そしてこの置換基が当該親ペプチドのＮ−末端又はＣ−末端アミノ酸残8 基に付加されているなら、この置換基はアルキル基であるか又はω−カルボキシル基を有する基である、当該利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号１４７０／９６ (32)優先日平成８年12月20日(1996．12．20) (33)優先権主張国デンマーク（ＤＫ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ニエルセン，ペールフランクリンデンマーク国，デーコー―3500 ベレーセ，ダルセーパルク 59

Claims

【特許請求の範囲】１．GLP−１誘導体であって、親ペプチドの少なくとも１個のアミノ酸残基に親油性置換基が付加されており、但し、親油性置換基が１個しか存在しておらず、そしてこの置換基が当該親ペプチドのＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基に付加されているなら、その置換基がアルキル又はω−カルボン酸基を有する基である、 GLP−１誘導体。２．親油性置換基が１個しか存在しない、請求項１記載のGLP−１誘導体。３．前記親油性置換基がＮ末端アミノ酸残基に付加されている、請求項２記載のGLP−１誘導体。４．前記親油性置換基がＣ末端アミノ酸残基に付加されている、請求項２記載のGLP−１誘導体。５．前記親油性置換基がＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基でないアミノ酸残基に付加されている、請求項２記載のGLP−１誘導体。６．２個の親油性置換基が存在する、請求項１記載のGLP−１誘導体。７．前記親油性置換基の一方がＮ末端アミノ酸残基に付加されており、他方がＣ末端アミノ酸残基に付加されている、請求項６記載のGLP−１誘導体。８．前記親油性置換基の一方がＣ末端アミノ酸残基に付加されており、他方がＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基でないアミノ酸残基に付加されている、請求項６記載のGLP−１誘導体。９．双方の親油性置換基がＮ末端又はＣ末端アミノ酸残基のいづれでもないアミノ酸残基に付加されている、請求項６記載のGLP−１誘導体。 10．GLP−１（７−Ｃ）誘導体（ここでＣは、38，39，40，41，42，43，44及び45から成る群から選ばれる）であって、Ｃ末端アミノ酸残基に付加されたたった１個の親油性置換基を有する誘導体。 11．前記親油性置換基が４〜40個の炭素原子、より好ましくは８〜25個の炭素原子を含んで成る、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 12．親油性置換基がアミノ酸残基に、当該親油性置換基のカルボキシル基が当該アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成するように付加されている、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 13．親油性置換基がアミノ酸残基に、当該親油性置換基のアミノ基が当該アミノ酸残基のカルボキシル基とアミド結合を形成するように付加されている、請求項１〜11のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 14．前記親油性置換基がスペーサーを介して前記親ペプチドに付加されている、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 15．前記スペーサーが１〜７個のメチレン基、好ましくは２個のメチレン基を有する枝分れしていないアルカンα，ω−ジカルボン酸基であって、前記親ペプチドのアミノ基と前記親油性置換基のアミノ基との間で架橋を形成しているものである、請求項14記載のGLP−１誘導体。 16．前記スペーサーがCysを除くアミノ酸残基、又はジペプチド、例えばGly− Lysである、請求項14記載のGLP−１誘導体。 17．前記親ペプチドのカルボキシル基がLys又はLys残基を含むジペプチドのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして前記Lysスペーサー又はLys残基含有ジペプチドスペーサーの他方のアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項16記載のGLP−１誘導体。 18．前記親ペプチドのアミノ基が前記アミノ基残基又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成している、請求項16記載のGLP−１誘導体。 19．前記ペプチドのカルボキシル基が前記アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該アミノ酸残基スペーサー又はジペプチドスペーサーのカルボキシル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している、請求項16記載のGLP−１誘導体。 20．前記親ペプチドのカルボキシル基がAspもしくはGluであるスペーサー又は AspもしくはGlu残基含有ジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そして当該スペーサーのカルボキシル基が前記親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成している、請求項16記載のGLP−１誘導体。 21．前記親油性置換基が部分的又は完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 22．前記親油性置換基が直鎖又は枝分れしたアルキル基である、請求項１〜20 のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 23．前記親油性置換基が直鎖又は枝分れした脂肪酸のアシル基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 24．前記アシル基がCH₃(CH₂)_n CO-（ここでｎは４〜38である）、好ましくはC H₃(CH₂)₆CO-，CH₃(CH₂)₈CO-，CH₃(CH₂)₁₀CO-，CH₃(CH₂)₁₂CO-，CH₃(CH₂)₁₄CO-， CH₃(CH₂)₁₆CO-，CH₃(CH₂)₁₈CO-，CH₃(CH₂)₂₀CO-及びCH₃(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれる、請求項 23記載のGLP−１誘導体。 25．前記親油性置換基が直鎖又は枝分れしたアルカンα，ω−ジカルボン酸のアシル基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 26．前記アシル基がHOOC(CH₂)_mCO-（ここでｍは４〜38、好ましくは４〜24である）である、より好ましくはHOOC(CH₂)₁₄CO-，HOOC(CH₂)₁₆CO-，HOOC(CH₂)₁₈C O-，HOOC(CH₂)₂₀CO-及びHOOC(CH₂)₂₂CO-を含んで成る群から選ばれる、請求項25 記載のGLP−１誘導体。 27．前記親油性置換基が式 CH₃(CH₂)_p((CH₂)_qCOOH）CHNH-CO(CH₂)₂CO-（ここで、ｐ及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33の整数、好ましくは12〜28の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 28．前記親油性置換基が式 CH₃(CH₂)_rCO-NHCH(COOH)(CH₂)₂CO-（ここで、ｒは10〜24の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 29．前記親油性置換基が式 CH₃(CH₂)_sCO-NHCH((CH₂)₂COOH)CO-（ここで、ｓは８〜24の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 30．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)_u CH₃（ここでｕは８〜18の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 31．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(CH₂)_wCH₃（ここでｗは10〜16の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP −１誘導体。 32．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(CH₂)_xCH₃（ここでｘは10〜16の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 33．前記親油性置換基が式 -NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NHCO(CH₂)_yCH₃（ここでｙは０又は１〜2 2の整数である）の基である、請求項１〜20のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 34．前記親ペプチドがGLP−１（１−４５）又はその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項１〜33のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 35．GLP−１（Ａ−Ｂ）誘導体（ここでＡは１〜７の整数であり、そしてＢは3 8〜45の整数である）又はその類似体であって、Ｃ末端アミノ酸残基に付加されている１個の親油性置換基及び任意的に他のいづれかのアミノ酸残基に付加された第二親油性置換基を含んで成る、請求項１〜33のいづれか１項記載の誘導体。 36．前記親ペプチドがGLP−１（７−35）、GLP−１（７−36）、GLP−１（７ −36）アミド、GLP−１（７−37）、GLP−１（７−38）、GLP−１（７−39）、G LP−１（７−40）及びGLP−１（７−41）並びにその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項34記載のGLP−１誘導体。 37．前記親ペプチドがGLP−１（１−35）、GLP−１（１−36）、GLP−１（１ −36）アミド、GLP−１（１−37）、GLP−１（１−38）、GLP−１（１−39）、G LP−１（1−40）及びGLP−１（１−41）並びにその類似体を含んで成る群から選ばれる、請求項34 記載のGLP−１誘導体。 38．全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 39．全部で15個まで、好ましくは10個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体。 40．全部で６個までのアミノ酸残基が遺伝子コードによりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、先の請求項のいづれか１記載のGLP−１誘導体。 41．前記親ペプチドが下記を含んで成る群から選ばれる、先の請求項のいづれか１項記載のGLP−１誘導体： Arg²⁶−GLP−１（７−37）；Arg³⁴−GLP−１（７−37）；Lys³⁶−GLP−１（７− 37）；Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１（７−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Ar g²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Arg²⁶Lys³⁹− GLP−１（７−39）；Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys^36,39−GLP −１（７−39）；Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg²⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg³⁴−GLP−１（７−37）；Gly⁸Lys³⁶−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１（７−39 ）；Gly⁸Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−3 7）；Gly⁸Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７−37）；Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39 ）； Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）；Gly⁸Arg^26,34Lys^36,39−GLP−１（７−39 ）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）。 42．前記親ペプチドが下記を含んで成る群から選ばれる、請求項１〜40のいづれか１項記載のGLP−１誘導体： Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（７−39）；Arg^23,34 Lys⁴⁰GLP−１（７−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（７−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP −１（７−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（７−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（７ −44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（７−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（１−38）； Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（１−40）；Arg^26,34 Lys⁴¹GLP−１（１−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（１−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP −１（１−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（１−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（１ −45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（２−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（２−39）； Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（２−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（２−41）；Arg^26,34 Lys⁴²GLP−１（２−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（２−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP −１（２−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（２−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（３ −38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（３−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（３−40）； Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（３−41）；Ar^26,34Lys⁴²GLP−１（３−42）；Arg^26,34L ys⁴³GLP−１（３−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（３−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP −１（３−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（４−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（４ −39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（４−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（４−41）； Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（４−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（４−43）；Arg^26,34 Lys⁴⁴GLP−１（４− 44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（４−45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（５−38）；Ar g^26,34Lys³⁹GLP−１（５−39）；Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（５−40）；Arg^26,34Ly s⁴¹GLP−１（５−41）；Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（５−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP− １（５−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１（５−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（５− 45）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（６−38）；Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（６−39）；Ar g^26,34Lys⁴⁰GLP−１（６−40）；Arg^26,34Lys⁴¹GLP−１（６−41）；Arg^26,34Ly s⁴²GLP−１（６−42）；Arg^26,34Lys⁴³GLP−１（６−43）；Arg^26,34Lys⁴⁴GLP− １（６−44）；Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（６−45）；Arg²⁶Lys³⁸GLP−１（１−38 ）；Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（１−38）；Arg^26,34Lys^36,38GLP−１（１−38）；Arg² ⁶ Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg^26,34Lys^36,38GL P−１（７−38）；Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）；Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（１− 39）；Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（１−39）；Arg^26,34Lys^36,39GLP−１（１−39）；Ar g²⁶Lys³⁹GLP−１（７−39）；Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（７−39）及びArg^26,34Lys^36, ³⁹ GLP−１（７−39）。 43．本発明に係るGLP−１誘導体及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成る、薬理組成物。 44．GLP−１（７−37）と比べ遅延した活性プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用。 45．非インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用。 46．インスリン依存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用。 47．肥満の処置のための遅延型作用プロフィールを有する医薬品の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用。 48．インスリン依存性又は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置を必要とする患者のかかる処置のための方法であって、治療的に有効な量の請求項１記載のGL P−１誘導体を薬理学的に許容される担体と一緒に当該患者に投与することを含んで成る方法。