CZ300837B6 - Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ300837B6
CZ300837B6 CZ0062999A CZ62999A CZ300837B6 CZ 300837 B6 CZ300837 B6 CZ 300837B6 CZ 0062999 A CZ0062999 A CZ 0062999A CZ 62999 A CZ62999 A CZ 62999A CZ 300837 B6 CZ300837 B6 CZ 300837B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
glp
lys
arg
compound
derivative
Prior art date
Application number
CZ0062999A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ62999A3 (cs
Inventor
Bjerre Knudsen@Liselotte
Olaf Huusfeldt@Per
Franklin Nielsen@Per
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27221005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300837(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ62999A3 publication Critical patent/CZ62999A3/cs
Publication of CZ300837B6 publication Critical patent/CZ300837B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Abstract

Deriváty GLP-1(7-37) a jejich analoga obsahující lipofilický substituent, které mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zvlášte dlouhodobejší profil pusobení než GLP-1(7-37).

Description

Oblast techniky:
Tento vynález se týká nových derivátů lidského peptidu glukagonového typu-1 (GLP-1) a jeho fragmentů a analog takových fragmentů, které mají dlouhodobý profil působení, a metody jejich přípravy a použití.
Dosavadní stav techniky:
Peptidy se široce využívají v lékařské praxi, a protože mohou být vyráběny technologií rekombiís nace DNA, tak se očekává, že se jejich význam bude zvyšovat i v příštích letech. Obecně se zjistilo, že přírodní peptidy ajejich analoga používaná v terapii mají vysokou odbouratelnost.
Vysoká odbouratelnost terapeutických přípravků je nevyhovující v případech, kdy je potřeba udržovat po delší dobu jejich vysokou hladinu v krvi, protože budou nezbytná opakovaná podávání. Přiklad peptidů s vysokou odbouratelností jsou: ACTH, faktor způsobující vypouštěni kotikotropinu, angiotensin, kalcitonin, inzulín, glukagon, peptidy glukagonového typu-1, peptidy glukagonového typu-2, růstový faktor inzulínového typu-1, růstový faktor inzulínového typu-2, gastroinhibiční peptid, faktor způsobující vypouštění somatotropínu, hlen vyměšující peptid aktivující adenylát cyklasu, sekretin, enterogastrin, somatostatin, somatotropin, somatomedin, parathyroidní hormon, trombopoietin, erythropoietin, faktory způsobující vypouštění hypo25 thalamu, prolaktin, hormony stimulující thyroid, endorfiny, enkefaliny, vasopresin, oxytocin, opiátové peptidy ajejich analoga, hyperoxid dismutasy, interferon, asparginasa, arginasa, arginin deaminasa, adenosin deaminasa a ribonukleasa. V některých případech je možné ovlivnit profil vypouštění peptidů pomocí vhodných farmaceutických přípravků, ale tento přístup má různé nedostatky a není obecně použitelný.
Hormony regulující sekreci inzulínu patří k tzv. ose tenkého střeva (enteroínsulámí ose), označující skupinu hormonů, uvolněných z gastroíntestinální sliznice jako odezva na přítomnost a absorbci Živin ve střevě, což podporuje včasnost a potenciální uvolnění inzulínu. Efekt zvýšené sekrece inzulínu tzv. inkretinový efekt je pravděpodobně nezbytný pro normální toleranci glukózy. Mnoho z gastroíntestinálních hormonů včetně gastrinu a sekretinu (cholecystokinin v člověku není inzuiinotropický) jsou ínzulinotropické, ale pouze ty fyziologicky důležité, které jsou zodpovědné za inkretinový efekt, jsou ínzulinotropické glukózdependentni polypeptidy a peptidy glukagonového typu-1 (GLP-1). Kvůli svému inzulinotropickému efektu ihned připoutal GIP izolovaný v roce 1973 (1) značný zájem mezi diabetology. Nicméně četné výzkumy prováděné v průběhu následujících let jasně ukazují, že defektní sekrece GIP nebyla zahrnuta v patogenesi inzulindependentního diabetes mellitus (IDDM) nebo inzulinnondependentního diabetes mellitus (NIDDM) (2). Kromě toho bylo zjištěno, že GIP jako inzuiinotropický hormon je téměř neúčinný při NIDDM (2). Jiným inkretinovým hormonem je GLP-1, který je nejúčinnčjší známou inzulinotropickou látkou (3). Na rozdíl od GIP je překvapivě efektivní při stimulaci sekrece inzulínu u NIDDM pacientů. Navíc v kontrastu s jinými inzulinotropickýmí hormony (možná s výjimkou sekretinu) je potenciálním inhibitorem sekrece glukagonu. Kvůli těmto účinkům má zvláště u pacientů s NIDDM výrazné efekty snižující glukózu v krvi.
GLP-1, kteiý je produktem proglukagonu (4), je jedním z nejmladších členů skupiny sekretin50 VIP peptidů, ale je již vžitý jako důležitý střevní hormon s regulační funkcí v metabolismu glukózy a gastroíntestinální sekrece a metabolismu (5). Glukagonový gen se zpracovává rozdílně ve slinivce a rozdílně ve střevě. Ve slinivce (9) vede zpracování ke vzniku a souběžné sekreci 1) samotného glukagonu obsazujícího v proglukagonu (PG) posice 33-61; 2) N-koncového peptidu 30 aminokyselin (PG(l-30)) Často nazývanému jako pankreatický peptid příbuzný sglicentinem GRPP(10, 11); 3) hexapeptídu odpovídajícímu PG (64-69) a konečně 4) tzv.
hlavního proglukagonového fragmentu (PG (72—158)), ve kterém jsou ukryty dvě sekvence glukagonového typu (9). Glukagon se zdá být jediným biologicky aktivním produktem. Naproti tomu ve střevní sliznici to je glukagon, který je ukryt ve větší molekule, zatímco dva peptidy glukagonového typu vznikají odděleně (8). Následující produkty jsou vytvořeny a vylučovány souběžně: 1) glicetin odpovídající PG(l-69) s glukagonovou sekvencí obsazující zbytky č. 33—61 (12); 2) GLP-1 (7-36)amid (PG (78-107) amid (13), ne jako původně myšlený PG (72-107) nebo 108, který je neaktivní). Vznikají také malá množství C-koncových glycinem rozšířených ale stejně bioaktivních GLP-1 (7-37), (PG (78-108)) (14); 3) zasahujícího peptidu-2 (PG (11l-122)amid) (15) a 4)GLP-2 (PG(126-158)) (15, 16). Část glicetinu se dále štěpí na ío GRPP (PG(l-30)) a oxyntomodulin (PG (33-69)) (17, 18). V těchto peptidech má GLP-1 nejpozoruhodnější biologickou aktivitu.
Souběžné vylučování glicetinem/enteroglukagonem sleduje mnoho studií enteroglukagonové sekrece (6, 7) do jisté míry také aplikovatelných na sekreci GLP-1, ale GLP-1 se v lidech metabolizuje rychleji s plazma poločasem 2 minuty (19). Cukr nebo tučná jídla stimulují sekreci (20), pravděpodobně jako výsledek přímého působení ještě neadsorbovaných živin mikrovily otevřených L-buněk střevní sliznice. Endokrinní nebo nervové mechanismy podporující GLP-1 sekreci mohou existovat, ale v lidech dosud nebyly prokázány.
Inkretinová funkce GLP-1 (29-31) je jasně objasněna v příkladech s receptorovým antagonismem GLP-1, exendinem 9-39, který dramaticky snižuje inkretinový efekt vyvolaný orálním přijmutím glukózy u krys (21, 22). Hormon interaguje přímo s β-buňkami přes GLP-1 receptor (23), který patří k glukagon/VIP/kalcitonin skupině G-proteinem spojených 7-transmembranou položených receptorů. Důležitost GLP-1 receptoru v regulaci sekrece inzulínu byla ukázána v nedávných experimentech, ve kterých byl prováděn cílený rozpad genu GLP-1 receptoru u myší. Homozygotní živočichové měli při rozpadu značně zhoršenou toleranci glukózy a postní hyperglykémii a stejně tak heterozygotní živočichové nesnášeli glukózu (24). Podnět transdukčnímu mechanismu (25) nejdříve vyžaduje aktivaci adenylátcyklasy, ale zvýšení intracelulámího Ca2* je také nezbytné (25, 26). Činnost hormonu je nejlépe popsána jako schopnost glukózy stimulovat uvolnění inzulínu (25), ale mechanismus spojující stimulaci glukózou a GLP-1 není známý. Může zahrnovat vápníkem vyvolané uvolnění vápníku. Jak už bylo zmíněno ínzulinotropická činnost GLP-1 se uchovává v diabetických β-buňkách. Vztah posledně jmenovaného kjeho schopnosti poskytovat „pravomoci glukózy“ izolovaným buňkám vylučujícím inzulín (26,28), které jen chabě odpovídají glukóze nebo GLP-1 samotnému, ale úplně kombinaci těchto dvou, je také známý. Nicméně stejně důležitě hormon také inhibuje sekreci glukagonu (29). Mechanismus není známý, ale zdá se být parakrinícký, přes blízké inzulínové nebo somatostatinové buňky (25). Také glukagonostatická činnost je závislá na glukóze, takže inhibiční efekt klesá, když klesá glukóza v krvi. Následkem tohoto dvojitého efektu, když plazmová koncentrace GLP-1 roste buď zvýšenou sekrecí nebo exogenní infusí, molámí poměr inzulínu a glukagonu v krvi, která se dostává do jater via cirkulaci jatemí branou, je značně zvýšen, čímž klesá produkce jatemí glukózy (30). Výsledkem je snížení koncentrace glukózy v krvi. Kvůli závislosti glukózy na inzulínotropické a glukagonostatické činnosti, je efekt snižující glukózu samolimitující a hormon tudíž nezpůsobuje hypoglykémii bez ohledu na dávku (31). Efekty jsou zachovány u pacientů s diabetes mellitus (32), u kterých mohou infuse poněkud suprafísiologických dávek
GLP-1 úplně normalizovat hladiny glukózy v krvi navzdory chabé metabolické kontrole a sekundárnímu selhání sulfonylmoěoviny (33). Důležitost glukagonostatického efektu je ilustrována zjištěním, že GLP-1 také snižuje krevní glukózu u diabetických pacientů typu-1 bez zbytkové βbuňkové vyměšovací kapacity (34). Kromě jeho efektu na pankreatické ostrůvky má GLP-1 silný účinek na gastrointestinální trakt. Ve fysiologických množstvích GLP-1 potenciálně inhibuje pentagastrinemm vyvolanou stejně jako potravou vyvolanou sekreci žaludeční kyseliny (35,36). Inhibuje také rychlost žaludečního vyprazdňování a sekreci pankreatického enzymu (36). Podobné inhibiční efekty na žaludeční a pankreatickou sekreci a pohyblivost mohou být v lidech vyvolány při proniknutí roztoků obsahujících cukry nebo tuky do střeva (37, 38). Souběžně je značně stimulována sekrece GLP-1 a spekuluje se, že GLP-1 může být alespoň částečně odpovědný za tzv. efekt střevního porušení („ileal-brake“ efekt) (38). Ve skutečnosti současné studie navrhují, že fysiologicky může být efekt střevního porušení GLP-1 důležitější než jeho efekt na pankreatícké ostrůvky. Tudíž ve studiích odezvy dávky GLP-I ovlivňuje rychlost žaludečního vyprazdňování při rychlostech infuse alespoň tak nízkých jaké jsou požadovány pro ovlivnění ostrůvkové sekrece (39).
Zdá se, že GLP-1 má vliv na přijímání potravy. Intraventrikulámí podávání GLP-1 vážně inhibuje přijímání potravy u krys (40,42). Tento účinek se zdá být vysoce specifický. A tak N-koncový prodloužený GLP-1 (PG 72-107)amid je inaktivní a odpovídající dávky GLP-1 antagonisty, exendinu 9-39, zruší efekt GLP-I (41). Akutní periferální podávání GLP-1 neínhiio buje akutně příjem potravy u krys (41, 42). Nicméně zůstává možnost, že GLP-1 vyloučený z intestinálních L-buněk může také působit jako signál přesycení.
Nikoli pouze inzulínotropické efekty, ale také efekty GLP-1 na gastrointestinální trakt jsou zachovány u diabetických pacientů (43) a mohou napomáhat snížení odchylek glukózy vyvolali ných potravou, ale důležitěji mohou také ovlivňovat příjem potravy. Bylo prokázáno, že GLP-1 podávaný nitrožilně, nepřetržitě jeden týden v dávkách 4 ng/kg/min dramaticky zvyšuje glykemickou kontrolu u NIDDM pacientů bez závažných vedlejších efektů (44). Peptid je plně aktivní po podkožním podávání (45), ale rychle se znehodnocuje hlavně díky degradaci dipeptidylpeptidásovými enzymy typu 1V (46,47).
Sekvence aminokyselin v GLP-1 je určena Schmidtem a spol. (Diabetologia 28 704-707 (1985)). Ačkoli zajímavé farmakologické vlastnosti GLP-l(7-37) a jeho analog přitahovaly v posledních letech více pozornosti, je známo pouze málo o struktuře této molekuly. Sekundární struktura GLP-1 v micelách je popsána Thortonem a spol. (Biochemistry 33 3532-3539 (1994)),
2S ale v obyčejném roztoku se GLP-1 považuje za velmi flexibilní molekulu. Kupodivu jsme zjistili, že derivatizace poměrně malých a velmi flexibilních molekul vede k látkám, jejichž plazma profity byty vysoce protrahované a stále měly zachovanou aktivitu.
GLP-1 a analoga GLP-1 a jeho fragmenty jsou potencionálně užitečné v léčbě cukrovky typu I a typu 2. Nicméně vysoká odbouratelnost limituje užitečnost těchto látek, a proto stále existuje potřeba zlepšování v této oblasti. Proto jedním záměrem předloženého vynálezu je poskytnout deriváty GLP-1 a jeho analoga, které mají dlouhodobý profit působení vzhledem k GLP-1(737). Dalším záměrem vynálezu je poskytnout deriváty GLP-1 a jeho analog, které mají nižší odbouratelnost než GLP-1 (7-3 7). Dalším záměrem vynálezu je poskytnout farmaceutické pří35 pravky obsahující látku podle vynálezu a využít látku podle vynálezu k poskytnutí takového přípravku. Záměrem předloženého vynálezu je také poskytnout metodu léčby inzulindependentního diabetes mellitus a inzulinnondependentního diabetes mellitus.
Odkazy:
1. PedersonRA. Gastric linihibítory Polypeptide. Ve WalshJH, DockrayGJ (eds) Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York 1994, pp. 217-259.
2. Kralup T. Immunoreactive gastric inhibiory polypeptide. Endocr Rev 1988; 9:122-134.
3. 0rskov C. Glucagon-líke peptide-l, a new hormone of the enteroinsular axis. Diabetologia 1992;35:701-711.
4. Bell GI, Sanchez-Pescador R, Layboum PJ, Najarian RC. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene. Nátuře 1983; 304:368-371.
5. Holst JJ. Glucagon-like peptide-l (GLP-l)-a newly discovered GI hormone. Gastroenterology 1994; 107: 1 848-1 855.
6. Holst JJ. Gut glucagon, enteroglucagon, gut GLI, glicetin-current status. Gastroenterology 1983; 84: I 602-1 613.
7. Holst JJ, 0rskov C. Glucagon and other progucagon-derived peptides. Ve Walsh JH,
DockrayGJ (eds) Gut peptides: Biochemistry and Physiology. Raven Press, New York, pp. 305-340, 1993.
8. 0rskovC, Holst JJ, Knuhtsen S, Baldissera FGA, Poulen SS, NielsenOV. Glucagon-like peptides GLP-1 and GLP-2, predicted products of the glucagone gene, are secreted io separately from the pig smáli intestine, but not pacreas. Endocrinology 1986; 119:
467-1 475.
9. Holst JJ, Berani M, Johnsen AH, Kofod H, Hartmann B, 0rskov C. Proglucagon processing in porcineand human pancreas. J. Biol. Chem. 1994; 269: 1 827-1 883.
10. MoodyAJ, Holst JJ, Thim L, Jensen SL. Relationship of glicetin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas. Nátuře 1981; 289: 514-516.
11. ThimL., MoodyAJ. Purification and Chemical characterisation of a glicetin-related pancreatic peptide (proglucagon fragment) from porcine pancreas. Biochim. Biophys. Acta
1982;703:134-141.
12. ThimL., MoodyAJ. The primary structure of glicetin (proglucagon). Regul. Pept. 1981; 2: 139-151.
13. 0rskov C, Berani M, Johnsen AH, H0jrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagonlike peptide-1 (GLP-1) from human and pig smáli intestine. J. Biol. Chem. 1989, 264, 12 826-12 829.
14. 0rskovC, Rabenh0j L, Kofod H, WettergrenA, Holst JJ. Production and secretion of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in man. Diabetes 1991; 43: 535-539.
15. BuhlT, ThimL, Kofod H, OrskovC, HarlíngH, Holst JJ. Naturally occuring products of proglucagon 111-160 in the porci ne and human smáli intestine. J. Biol. Chem. 1988;
263: 8 621-8 624.
16. 0rskovC, BuhlT, Rabenh0j L, Kofod H, Holst JJ. Carboxypeptidase-B-like processing ofthe C-terminus of glucagon-like peptide-2 in pig ang human smáli intestine. FEBS Lett.
1989; 247: 193-106.
17. Holst JJ. Evidence that enteroglucagon (II) is identical with the C-terminal sequence (residues 33-69) ofglicetin. Biochem. J. 1980; 187: 337-343.
18. Bataille D, Tatemoto K, Gespach C, Jómvall H, Rosselin G, Mutt V. Isolation of glukagon37 (bioative enteroglucagonloxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum. Characterisation of the peptide. FEBS Lett. 1982; 146: 79-86.
19. 0rskovC, WettergrenA, Holst JJ. The metabolic rate and the biological effect of GLP-1
7 3 6 amide and GLP-1 7-37 in healthy volunteers are identical. Diabetes 1993; 42: 658-661
20. Elliot RM, Morgan LM, redger JA, Dracén S, Wright J, Marks V. Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-dependent inzulinotropic polypeptide secretion in respnse to
Λ
CZ 300837 Bó nutrient ingestion in man: actue post-prandial and 24-h secretion pattems. J. Endocrinol. 1993; 138: 159-166.
21. Kollias F, Fehmann HC, Góke B. Reduction of the incretin effect in rats by the glucagon5 like peptide-1 receptor antagonist exendin (9-39)amide. Diabetes 1995; 44: 16-19.
22, Wang Z, Wang RM, Owji AA, Smith DM, Ghatei M, Bloom SR. Glucagon-like peptide— 1 is physiological in rat. J. Clin. Invest. 1995; 95:417-421.
ío 23. Tborens B. Expression cloning of the pancreatic b cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide-1. Proč. Nati. Acad. Sci. 1992; 89: 8 641-8 645.
24. Scrocchi L, Auerbach AB, Joyner AL, Drucker DJ. Diabetes in mice with targeted disruption ofthe GLP-1 receptor gene. Diabetes 1996; 45: 21 A.
25. Fehmann HC, Goke R, Góke B. Cell and molecular iology of the incretin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-depedent inzulín releasing polypeptide (GIP). Endocrine Reviews 1995; 16: 390-410.
26. GromadaJ, DissingS, BokvistK, RenstrÓmE, Fr0kjaer-Jensen J, WulffBS, RossmanP.
Glucagon-like peptide-1 increases cytopiasmic calcíum in inzulin-secreting b TC3-cells by enhancement of intraceilular calcium mobilisation. Diabetes 1995; 44: 767-774.
27. Holz GG, Leech CA, Habener JF. Activation of a cAMP-regulated Ca2+-signaling pathway in pancreatic β—cells by the inzulinotropic hormone glucagon-like peptide-1. J. Biol. Chem.
1996; 270:17 749-17 759.
28. HolzGG, Kiihltreiber WM, Habener JF. Pancreatic beta-cells are rendered glucose competent by te inzulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37). Nátuře 1993; 361:
362-365.
29. 0rskov C, Holst JJ, Nietsen OV. Effect of truncated glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107 amide) on endocrine secretion from pig pancreas, antrum and stomach. Endocrinology 1988; 123.2 009-2 013.
30. Hvidberg A, Toft Nielsen M, Hilsted J, 0rskov C, Holst JJ. Effect of glucagon-like peptide1 (proglucagon 78-107 amide) on hepatic glucose production in healthy man. Metabolism 1994; 43: 104-108.
31. QualmannC, NauckM, Holst JJ, 0rskovC, Creutzfeldt W. Inzulinotropic actions of intravenous glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in the fasting State in healthy subjects. Acta Diabetologica 1995; 32: 13-16.
32. Nauck MA, Heimesaat MM, 0rskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity og GLP-1 (7-36 amide) but not of synthetic human GIP in patients with type
2-diabetes mellitus. J. Clin. Invest 1993; 91: 301-307.
33. Nauck MA, Kleine A, 0rskovC, Holst JJ, WillmsB, Creutzfeldt W. Normalisation of fasting hyperglycaemia by exogenous GLP-1 (7-36 amide) in type 2-diabetic patients.
Diabetologica 1993; 36: 741-744.
34. Creutzfeldt W., Kleine A, WillmsB, 0rskovC, Holst JJ, Nauck MA. Glucagonoostatic actions and reduction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in type I diabetic patients. Diabetes Care 1996; 19: 580-586.
35. Schjoídager BTG, Mortensen PE, Christiansen J, 0rskov C, Holst JJ. GLP-1 (glucagon-like peptide—1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucagon, inhibit gastric acid secretion in man. Dig. Dis. Sci. 1989; 35: 703-7.
36, Wettergrenn A, Schhjoldager B, Mortensen PE, Myhre J, Christiansen J, Holst JJ. Truncated GLP-1 (proglucagon 72-107 amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man, Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 665-673.
io 37. Layer P, Holst JJ, Grandt D, Goebell H: Ileal release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1): association with inhibition of gastric acid in humans. Dig. Dis, Sci. 1995; 40: I 074-1 082.
38. Layer P, Holst JJ. GLP-1: A humoral mediator of the ileal brake in humans? Digestion 1993; 54: 385-386.
39. NauckkM, EttlerR, Niederechholz U, 0rskovC, Holst JJ, SchmiegelW. Inhibition of gastric emptying by GLP-1 (7-36 amide) oř (7-37): effects on postprandial glycaemia and inzulín secretion. Abstract. Gut 1995; 37(suppl. 2): A124.
40. Schick RR, vorm Walde T, Zimmermann JP, Schusdziarra V, Classen M. Glucagon-like peptide-1 - a novel brain peptide involved in feeding regulation. V Ditschuneit H, Gries FA, Gauner H, Schuzsdzíarra V, Wechsler JG (eds.) Obesity in Europe. John Lingey & Company ítd, 1994; pp. 363-367.
41. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Góke R, Fink-Jensen A, Jessop DS, M011er M, Sheikh S.
Brain GLP-1 (7-36) amide receptors play a major role in regulation of food and water intake. Am. J. Physiol. 1996, in press.
42. TurtonMD, O'SheaD, GuánI, BeakSA, EdwardsCMBB, Meeran K, etal. A role for glucagon-like peptide-1 in the regulation of feeding. Nátuře 1996; 379: 69-72.
43. WilImsB, Werner J, Creutzfeldt W., 0rskovC, Holst JJ, NauckM. Inhibitio of gastric emptying by glucagon-like peptide-1 (7-36 amide) in patients with type-2-diabetes meilitus. Diabetologia 1994; 37, suppl. 1: Al 18.
44. Larsen J, JalladA, DamsboP. One-week continuous inťusion of GLP-l(7-37) improves glycaemic control in NIDDM. Diabetes 1996; 45, suppl. 2:233A.
45. Ritzel R, OrskovC, Holst JJ, NauckMA, Pharmacokinetic, inzulinotropic, and glucagonostatic properties of GLP-l(7-36 amide) after subcutaneous injection in healthy volunteers. Dose-response relationships. Diabetologia 1995; 38: 720-725.
46. DeaconCF, JohnsenAH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an A-terminally truncated peptide that is major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 952-957.
47. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, Přidal L, Willms B, Holst JJ. Both subcutaneous and intravenously administred glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from the amino terminus in type II díabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995; 44: 1 126-1 131.
Podstata vynálezu:
Vynález se týká derivátu nativního GLP—1(7—37) nebo jeho analog, ve kterém je celkově až 6 aminokyselinových zbytků zaměněno s jakýmkoliv a aminokyselinovým zbytkem, který může být kódován genetickým kódem, kde derivát je agonista lidského GLP-1 receptoru, přičemž derivát má pouze jeden lipofilický substituent připojený k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncový nebo C-koncový aminokyselinový zbytek, kde lipofilní substituent obsahuje 8 až 25 atomů uhlíků a je vybrán ze skupiny obsahující:
io i) substítuenty obsahujícími částečně nebo zcela hydrogenované cyklopentafenantrenový skelet, i i) nerozvětvený nebo rozvětvený alky lovy řetězec, is iii) acyl rozvětvené mastné kyseliny, iv) acyl nerozvětvené nebo rozvětvené mastné kyseliny vybraný CH3(CH2)]oCO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-s CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)1sCO-, CH3(CH2)2oCOaCH3(CH2)22CO-,a
v) acyl nerozvětvené nebo rozvětvené alkan α,ω dikarboxilové kyseliny.
Lidský GLP-1 je peptid z 37 aminokyselinových zbytků vznikající z preproglukagonu, který se syntetizuje v L-buňkách v distálním střevě, ve slinivce a v mozku. Zpracování pro glukagonu poskytující GLP-I(7-3ó) amid, GLP-l(7-37) a GLP-2 probíhá hlavně v L-buňkách. Pro charakterizaci fragmentů a analog tohoto peptidu se používá jednoduchý systém. Tak např. Gly*-GLP-l(7-37) označuje fragment GLP-1 formálně odvozeného od GLP-1 odstraněním aminokyselinových zbytků í. 1-6 a substitucí přirozeně se vyskytujícího aminokyselinového zbytku v posici 8 (Ala) glycinem (Gly). Podobně LysM(NE-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37) ozna30 čuje GLP-1(7-3 7), kde c-aminoskupina Lys zbytku v poloze 34 byla tetradekanoylována. Kde je v tomto textu vytvořen odkaz na C-koncově prodloužený GLP-1 analog, tam je aminokyselinový zbytek v poloze 38 Arg, pokud není uvedeno jinak, volitelný aminokyselinový zbytek v poloze 39 je také Arg, pokud není uvedeno jinak, a volitelný aminokyselinový zbytek v poloze 40 je Asp, pokud není uvedeno jinak. Rovněž C-koncově prodloužený analog zasahuje polohy 41, 42, 43, 44 a 45, kde aminokyselinové sekvence v těchto prodlouženích jsou jako sekvence v lidském preproklukagonu, pokud není uvedeno jinak.
V nejširším aspektu se předložený vynález vztahuje k derivátům GLP-1 ajejich analog. Deriváty podle vynálezu mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zvláště mají dlouhodobější profil půso40 bení než výchozí peptidy.
V předloženém textu se označení „analog“ používá k označení peptidu, ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu nahrazen jiným aminokyselinovým zbytkem a/nebo ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu odstraněn a/nebo ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu přidán k výchozímu peptidu. K takovému připojení může dojít jak na N-konci tak na C-konci výchozího peptidu nebo na obou.
Výraz „derivát“ se v předloženém textu používá k označení peptidu, ve kterém byl jeden nebo více aminokyselinových zbytků výchozího peptidu chemicky modifikován např. alkylací, acylací, vytvořením esteru nebo amidu.
Výraz „GLP-1 derivát“ se v předloženém textu používá k označení derivátu GLP-1 a jeho analog. V předloženém textu je výchozí peptid, ze kterého je takový derivát odvozen, na někte55 rých místech uveden jako „GLP-1 část“ derivátu.
Ve výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 1, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 nebo jeho analog, který je agonista lidského GLP-1 receptoru, přičemž derivát má pouze jeden lipofilický substituent připojený k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncový nebo
C-koncový aminokyselinový zbytek.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 2, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 nebo jeho analog, který je agonista lidského GLP-1 receptoru, přičemž derivát má pouze dva lipofílické substituenty, přičemž jeden je připojený k C-koncovému aminokyselinovému io zbytku, zatímco druhý je připojen k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncový nebo C-koncový aminokyselinový zbytek.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 3, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 nebo jeho analog, který je agonista lidského GLP-1 receptoru, přičemž derivát má pouze dva lipofílické substituenty, které jsou připojené aminokyselinovému zbytku, který není N-koncový nebo C-koncový aminokyselinový zbytek.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 4, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 nebo jeho analog, který je agonista lidského GLP-1 receptoru, kde analog je GLP-1 (720 C) kde C je 38 až 45, který má pouze jeden lipofilický substituent, který je připojen k C-koncovému aminokyselinovému zbytku.
V jiném výhodném provedení, jak je popsáno v nároku 5, předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající pouze jeden lipofilický substituent, kde tento substituent může být připojen k jakémukoli jednomu aminokyselinovému zbytku, který není N-koncovým nebo C-koncovým aminokyselinovým zbytkem výchozího peptidu.
V jiném výhodném provedení, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofílické substituenty.
V jiném výhodném provedení, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofílické substituenty, kde jeden je připojen k N-koncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k C-koncovému aminokyselinovému zbytku.
V jiném výhodném provedení, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofílické substituenty, kde jeden je připojen k N-koncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncovým nebo C-koncovým aminokyselinovým zbytkem.
V jiném výhodném provedení, předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém jsou přítomny dva lipofílické substituenty, kde jeden je připojen k C-koncovému aminokyselinovému zbytku, zatímco druhý je připojen k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncovým nebo C-koncovým aminokyselinovým zbytkem.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém lipofilický substituent obsahuje 4 až 40 atomů uhlíku, výhodněji 8 až 25 atomů uhlíku.
V jiném výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že karboxylová skupina lipofilického substituentu tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku,
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je lipofilický substituent připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že aminoCZ 300837 86 skupina lipofílického substituentu tvoři amidickou vazbu s karboxyiovou skupinou aminokyselinového zbytku,
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipofi5 lický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí vložené molekuly (spaceru).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipofilický substituent připojen, volitelně via spacer, k ε-aminoskupině Lys zbytku obsaženém ve výchozím peptidu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je ltpofílický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je nerozvětvená alkanová a,o>-dikarboxylová kyselina mající 1 až 7 methylenových skupin, výhodněji dvě methylenové skupiny, ve kterých spacer tvoří můstek mezi aminoskupinou výchozího peptidu a aminots skupinou lipofílického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys. V předloženém textuje výraz „dipep20 tid jako například Gly-Lys“ použit k označení dipeptidu, ve kterém C-koncový aminokyselinový zbytek je Lys, His nebo Trp, výhodně Lys, a ve kterém je N-koncový aminokyselinový zbytek vybrán ze skupiny skládající se z Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe a Pro.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipofi25 lický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém karboxylová skupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou Lys zbytků nebo dipeptidu obsahujícího Lys zbytek a jiná aminoskupina Lys zbytku nebo dipeptidu obsahujícího Lys zbytek tvoří amidickou vazbu s karboxyiovou skupinou lipofílického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém aminoskupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu s karboxyiovou skupinou aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru a aminoskupina aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru tvoří amidickou vazbu s karboxyiovou skupinou lipofílického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipofilícký substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kterým je aminokyselinový zby40 tek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém karboxylová skupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru a karboxylová skupina aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou lipofílického substituentu,
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l, ve kterém je lipoťílícký substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru, kteiým je aminokyselinový zbytek kromě Cys, nebo dipeptid jako například Gly-Lys a ve kterém karboxylová skupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou spaceru, kterým je Asp nebo Glu, nebo dipeptidového spaceru obsahujícího Asp nebo Glu zbytek a karboxylová skupina spaceru tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou lipofílického substituentu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l mající lipofilický substituent, který obsahuje parciálně nebo úplně hydrogenovaný cyklopentanofenanthrenový skelet.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je nerozvětvená nebo rozvětvená alkylová skupina.
V dalším výhodném provedeni předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je acy lová skupina nerozvětvené nebo rozvětvené mastné kyseliny.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující CH3(CH2)nCO-, ve které je n celé číslo od 4 do 38, s výhodou celé číslo od 4 do 24, výhodněji vybraná ze skupiny obsahující io CH^CH^CO, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)I2CO-, CH3(CH2)I4CO-,
CH3(CH3)l6CCK CH3(CH2)lgCO-, CH3(CH2)20CO- a CH^CH^jCO-.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je acylová skupina nerozvětvené nebo rozvětvené alkanové α,ω- dikarboxy15 lové kyseliny,
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je acylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující HOOC(CH2)raCO-, ve které je m celé číslo od 4 do 38, s výhodou celé číslo od 4 do 24, výhodněji vybraná ze skupiny obsahující HOOC(CH2)I4CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)lgCO-, HOOQCHjfoCOa HOOC(CH2)22CO-.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l mající lipofilický substituent, kteiým je skupina vzorce CH3(CH2)p((CH2)qCOOH)CHNHCO(CH2)2CO-, ve které p a q jsou celá čísla a p+q je celé číslo od 8 do 33, s výhodou od 12 do 28.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce CH3(CH2\CC>-NHCH(COOHXCH2)2CO-, ve které r je celé číslo od 10 do 24.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce CH3(CH2)SCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-, ve které sje celé číslo od 8 do 24.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce COOH(CH2)tCO-, ve které t je celé Číslo od 8 do 24.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3, ve které u je celé číslo od 8 do 18.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce-NHCH(COOHXCH2)4NH-COCH((CH2)2CC)OH)NHCO(CH2)wCH3, ve které w je celé číslo od 10 do 16.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce-NHCH(COOHXCH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)xCH3, ve které x je celé číslo od 10 do 16.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofilický substituent, kterým je skupina vzorce-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2\CH3, ve které y je 0 nebo celé číslo od 1 do 22.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 mající lipofílický substituent, který může být záporné nabitý. Takovým lipofilickým substituentem může být např. substituent mající karboxylovou skupinu.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1. ve kterém je výchozí peptid vybrán ze skupiny obsahující GLP-1 (1-45) nebo jeho analoga.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 odvozeného od GLP-1 fragmentu vybraného ze skupiny obsahující GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-36)10 amid, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-38), GLP-l(7-39), GLP-1 (7-40) a GLP-1(7-41) nebo jeho analog.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1 odvozeného od GLP-1 analoga vybraného ze skupiny obsahující GLP—1(1—35), GLP—1(1—36), GLP-1(1—36)15 amid, GLP-l(l-37), GLP-l(l-38), GLP-l(l-39), GLP-l(l-40) a GLP-l(l^ll) nebo jeho analog.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém označení analog zahrnuje deriváty, ve kterých součet do 15, výhodněji do 10 aminokyselinových zbytků byl vyměněn jakýmkoli a-aminokyselinovým zbytkem.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém označení analog zahrnuje deriváty, ve kterých součet do 15, výhodněji do 10 aminokyselinových zbytků byl vyměněn jakýmkoli α-aminokyselinovým zbytkem, který může být kódován genetickým kódem.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém označení analog zahrnuje deriváty, ve kterých součet do 6 aminokyselinových zbytků byl vyměněn jakýmkoli a-aminokyselinovým zbytkem, který může být kódován genetickým kódem.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-l(A-B), ve kterém A je celé číslo od 1 do 7 a B je celé číslo od 38 do 45, nebo jeho analog obsahující jeden lipofílický substituent připojený k C-koncovém aminokyselinovému zbytku a, volitelně, druhý lipofílický substituent připojený k jednomu ze zbývajících aminokyselinových zbytků.
V dalším výhodném provedení je výchozí peptid pro deriváty podle vynálezu vybrán ze skupiny obsahující:
Argíe-GLP-l(7-37); Arg^GLP-1(7-37); Lys36-GLP-l(7-37); Arg2W4Lys36-GLP-l(7-37); Arg2í-MLys3í-GLP-l{7-38); Arg^ys^-GLP-1(7-39); Arg26’3'tLys40-GLP-l(7- 40); Arg26’34Lys3í-GLP-1(7-37); Arg26Lys*-GLP-1(7-37); Arg34LysM-GLP-1(7-37); Arg^Lys3’- GLP-1(7 39); Arg34Lys4O-GLP-l(740); ArgM-34Lys3<ws-GLP-1(7-39); Arg2W4Lys36>40-GLP-l(7- 40); Gly8Arg26-GLP-l(7-37); Gly8Arg34-GLP-l(7-37); GlyeLys3<-GLP-1(7-37);
Gly8ArgJW4Lys34-GLP-l(7-37); GlyiArg1<y4Lys3S-GLP-l(7-39); Gl/Aq^ys^-GLP-K?- 40); Gly8Arg2ÉLys3í-GLP-l(7-37); Gly8 Arg34Lys3S-GLP-1(7-37); Gly8Arg“LysM-GLP-1(7-39); Gly8Arg34Lysw-GLP-1(7-40); Gly8Aig^Lys^-GLP-1(7-39) a Gly8Arg26'34Lys3<’,'H>-GLP-l(7-40).
V dalším výhodném provedení je výchozí peptid pro deriváty podle vynálezu vybrán ze skupiny obsahující
Arg2434Lys38GLP-1(7-38); Arg“’34Lys3’GLP-1(7-39); Arg2S'34Lys40GLP-l(7'40); Arg2W*Lys41GU>-K7-41); Arg^ys^GLP-1(7-42); Arg2ů'34Lys43GLP-l(7-43);
Arg2M4Lys44GLP-1 (7-44); Arg26-34Lys45GLP-l(7-45); Arg2634Lys38GLP-] (1-38);
Arg2W4Lyí39GLP-1 (1 -39); Arg^ys^GLP-lO -40); Arg2634Lys41 GLP-1 (1-41);
Arg26,34Lys42GLP-1(1 -42); Arg“34Lys43GLP-I(] -43); Arg26J4Lys44GLP-1 (1 -44);
Arg26,34Lys4íGLP-1(1-45); Arg26’34Lys38GLP-l(2-38); Arg2W4Lys39GLP-1(2-39);
ArgM34LyswGLP-1 (2^0); ArgM'34Lys4lGLP-1 (2-41), Arg2<u4Lys42GLP-1 (2-42);
Arg16,34Lys43GLP-1(2-43); Arg2íl34Lys44GLP-1(2-44); Arg2W4Lys4íGLP-1(2-45);
Arg26,34Lys3iGLP-l(3-38); Aig^ysPGLP-lp-JO); Arg2®l34Lys40GLP-1 (3-40);
Arg“34Lys4lGLP-l(3-41); Arg2í'34Lys42GLP-l(3-42); ArgM34Lys4’GLP-1(3-43);
ArgMJ4Lys44GLP-1(3-44); Arg2S'}4LyscGLP-l(3-45), Arg2S34Lys38GLP-1(4-38);
Arg263 Yys39GLP-1(4-39); Arg^Lys^GLP-1(4-40); Arg2M4Lys41 GLP-1 (4-41),
ArgJÍJ4Lys42GLP-l(4-42), ArgM34Lys43GLP-1(4-43); Arg26-34Lys44GLP-1(4-44);
ArgJ6,34Lys45GLP-1 (4-4 5); Arg“-34Lys38GLP-1 (5-3 8); Arg26,34Lys39GLP-1 (5-39);
Arg^tys^GLP-1(5-40); Arg2í-34Lys4,GLP-l(5-41); Arg2W4Lys42GLP-l (5-42);
Arg2í,34Lys43GLP-1(5-43); Arg2W4Lys44GLP-l(5-44); ArgM34Lys43 GLP-1 (5-45);
Arg26,34Lys3eGLP-l(6-38); Arg2634Lys39GLP-1(6-39); Arg2ť'34Lys40GLP-1(6-40);
Arg2634Lys41GLP-1(6-41); Arg2ť34Lys42GLP-1(6-42); ArgiÉ34Lys43GLP-1(6-43);
Argw’34Lys44GLP-1(6-44); Arg2fi>34Lys4íGLP-l(6-45), Arg^^8GWM{l-38); Arg34Lys38GLP1(1.38); Arg2M4Lys3S3<GLP-l(l-38); Arg2ÉLys3*GLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-1(7-38); Arg26,34Lys3í,38GLP-l(7-38); Arg26’34Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys39GLP-1(1-39);
Arg34Lys3SGLP-l(l-39); Arg26’34Lys3t39GLP-l(l-39); Arg26Lys39GLP-1(7-39); Arg34Lys39GLP- 1(7-39) a Arg26,34Lys3<’39GLP-l(7-39). j
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí peptid vybrán ze skupiny obsahující
Arg26-GLP-1(7-37), Arg34-GLP-l(7-37), Lys36' GLP-l(7-37), Arg2634Lys36-GLP-l(7-37), Arg26Lys36-GLP-l{7-37), Arg34Lys3í-GLP-l(7-37),
Gly8 Arg28-GLP-1(7-37), GIy*Arg34-GLP-l(7-37), Gly8LysJŮ-GLP-l(7-37), Gly8Arg26’34Lys3ů- GLP-l(7-37), GIy8Arg2&Lys36-GLP-l(7-37\ Gly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí peptid vybrán ze skupiny obsahující
Arg26Lys38-GLP-1(7-38), Arg2W4Lys38-GLP-1(7- 38), Arg2fi,34Lys36’38-GLP-l(7-38), GlysArg26Lys38-GLP-l(7-38) a GÍy8Arg26’34Lys3<us-GLP-l(7'38).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí peptid vybrán ze skupiny obsahující
Arg26Lys39-GLP-1(7-39), Arg2W4LysWi,-GLP-l(7- 39), Gly8 Arg26Lys39-GLP-l(7-39) a Gly8Arg2W4Lys36'3’-GLP-1(7-39).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, ve kterém je výchozí 5 peptid vybrán ze skupiny obsahující
Arg34Lysw-GLP-1 (7-40), Arg26*34Lys3s'40-GLP-1(7- 40), Gly8Arg34Lys4a-GLP-1(7-40) a Giy8Arg2634Lys36lí0-GLP-1(7-40).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje derivát GLP-1, který je vybrán ze skupiny obsahující:
Lys26(N<-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-37);
Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-37);
Lys26J4-bis(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37);
Gly8Lys26(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37),
Gly8Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26,M-bis(N’-telradekanoyl)-GLP-l(7-37);
Arg26Ly s34(Nc-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 7);
«*»
Lys26(tf-tetradekanoyl)-GLP-l(7-38); Lys^-tetradekanoylJ-GLP-1 (7-3 8); Lys2M4-bis(N*-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-38);
Gly Xy s^NMetradekanoy1J-GLP-1 (7-3 8); Gly8Lys34(Nt-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 8); GIy8Lys26’34-bis(Ns-tetradekanoyl)-GLP-l(7-38); Arg26Lys34(Ní-tetradekanoyI)-GLP-l(7-38); Lys26(N4-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-39); Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-39); Lys26,34-bis(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l(7-39); Gly8Lys26(N‘-tetradekanoyl)-GLP-l(7-39); Gly8Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34-bis(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l(7-39); Arg26Lys34(Nc-tetradekanoyl)-GLP-1(7-39); LysM(bT-íetradekanoyl)-GLP-1 (7-40); Lys34(Ne-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40); Lys26,34-bis(Nc-tetradekanoyl)-GLP-l(7-40); Gly8Lys26(Nt-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-40); Gly8Lys34(N'!-teíradekanoyl)-GLP-l(7-40); Gly8Lys2$'34-bis(Ne-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-40); Arg26Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-40); Lys26(Nc-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 6); Lys34(N£-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 6); Lys2ó,34-bis(N<:-tetradekanoyi)-GLP-l(7-36); Gly8Lys26(N*-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36); Gly8Lys34(Ne-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36); Gly8Lys26’34-bis(Ne-tetradekanoyI)-GLP-1 (7-36); Arg26Lys34(Ns-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36); Lys26(Ne-tetradekanoyl)-GLP-1(7-3 5); Lys34(Nc-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-35);
Ly s26,34-bis(Ns-tetradekanoy i)-GLP-1 (7-3 5);
Gly8Lys26(N*-tetradekanoyI)-GLP-l(7-35); Gly8Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-l(7-35); Gly8Lys26,34-bis(N6-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 5); Arg:^Lys:\N*telradekanoyl)-GLP-1 (7-35); Lys26(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l(7-36)amid;
Ly su(N*-tetradekanoy 1)-GLP-1 (7 -36)amid; Lys26’34-bis(N€-tetradekanoyl)-GLP-l(7-36)amid; Gly8Lys26(N*-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36)amid; Gly8Lys34(N«-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36)amid; Gly8Lys26^4-bis(N£-tetradekanoyl)-GLP-l(7-36)aniid, Arg2SLys34(Ne-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-36)amíd; Gly8Arg26Lys34(Nc-tetradekanoyI)-GLP-1(7-37); Lys26(N*-tetradekanoyl)Arg34-GLP-l (7-37), Gly8Lys26(Ní-tetradekanoyl)Arg34-GLP-l(7~37); Arg26’34Lys36(Nt-tetradekanoyl)-GLP-1(7-37), Gly8Arg26’34Lys36(N*-tetradekanoyl)-GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(N6-tetradekanoyl)-GLP-l(7-38); Lys26(Ns-tetradekanoyl)Arg34~GLP-1 (7-3 8); Gly8Lys26(N8-tetradekanoyl) Arg34-GLP~ 1(7-3 8); Arg26>34Lys36(Nc-tetradekanoyl)-GLP-l(7-38); Arg2W4Lys38(Ne-tetradekanoyl)-GLP-1(7-38);
Gly8 Aig26J4Lys36(N€-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 8); Gly8Arg26Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1(7-39), Lys26(Ne-tetradekanoyl)Arg34-GLP-l(7-39); Gly8Lys2*(N*-tetradekanoyl)Arg34-GLP-l(7-39); Arg26’34Lys3&(Nc-tetradekanoyl)-GLP-l(7-39); GlyaArg2fi’34Lys3e(N'-tetradekanoyI)-GLP-1(7-39); GlysArg26Lys34(N*-tetradekanoyl)-GLP-1(7^0); Lys26(N'-tetradekanoyl)Arg34-GLP-1 (7-40);
Gly 8Lys26(N£-tetradekanoyl) Arg34-GLP-1(7-40); Arg26’34Lys36(N£-tetradekanoyl)-GLP-1(7-40);
Gly8 Arg26'34Lys36(NB-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-40), Lys26(NK-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-37); Lys34(Ne-(ffi-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-37); Lys26,34-bis(Ns-(ca-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-37); GIy8Lys26(N*-(<D-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-37); Gly8Lys34(Ne-(ffi-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-37); Gly8Lys26’34-bis(Ne-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-37); Ly s2í(Nc-(<ú -karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-3 8), Lys34(N*-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38); Lys26'34-bÍs(N‘:-(ffl-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38); Gly8Lys26(NĚ-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-3 8); Gly8Lys34(N®-(<»-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-3 8); Gly8Lys26,34-bis(Nt-(<o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38); Lys^^-ító-kaTboxynonadekanoytyfGLP-1 (7-39); Lys34(Nc-(tů-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-39); Lys2634-bis(Ne-(a>-karboxynonadekanúyl))-GLP-l(7-39); Gly8Lys2<i(Nc-(m-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-39); Gly8Lys34(Ne-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-39); Gly8Lys26’34-bis(N£-(<D-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-39); Lys2í(Ne-(tí)-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-40); Lys34(Nc-(ca-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-40); Lys26J4-bis(Ne-(«>-karboxy nonadekanoyl))-GLP-1 (7-40); Gly8Lys26(Nc-(<o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-40); Gly8Lys34(N€-(®-karboxy nonadekanoyl))-GLP-1 (7-40); GlysLys26’34-bis(N*-(«)-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-40); Lys26(Nc-((o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-36); Lys34(N'-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-36);
Ly s26J4-bis(N‘-(ffl-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-36); GIy8Lys26(Nc-(oo-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-36); Gly^Lys34^-(o>-karboxynonadekanoyl))-GLP-l (7-36); Gly8Lys26’34-bis(Nť-(®-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-3 6);
Lys26(N*-(®-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-36)amid;
Lys34(N*-(oa-karboxynonadekanoyl))-GLP- l(7-36)amid;
Lys2ó,34Yis(Nc-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-36)amid;
GIy8Lys26(N«-(to-karboxynoňadekanoyl))-GLP-1 (7-3b)amid;
Gly8Lys34(N*-(<a-karboxynonadekanoyl))-GUE>-1 (7-3 6)amid;
Gly8Lys26,'}4-bis(Ní-(oo-karboxynonadekaiioyl))-GLP-l(7-36)amid;
Lys^Chř-íťB-karboxynonadekanoyOJ-GLP-1 (7-35);
Lys34(N*-((0-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-35);
Lys26J4-bis(Ne-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys2<s(N*-(o-kaiboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys34(N*-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys26,34-bis(N*-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-35);
Arg26Lys34(N*-(tĎ-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-37);
Gly8Arg26Lys34(Nť-(<o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-37),
Lys26(Ne-(o-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-37);
Gly8Lys26(Nc-(©-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-37);
Arg26’34Lys36(Nc-(a)-karboxynonadekanoyI))-GLP-1 (7-37);
Gly8Arg26,34Lys36(Nc-(®-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-37);
Arg2CLys34(Ne-((B-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-3 8);
Gly8Arg26Lys34(N*-(<o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38);
Lys26(N*-(<í»-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-38);
Gly8Lys2í(Ne-(ro-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-38);
Arg2fi’34Lys36(Ne-(<»-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38);
Arg2M4Lys38(Ne-(<o-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-38);
Gly8 Arg2Ď,34Lys3e(N*-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-38); Arg26Lys34(Ne-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-39);
Gly8 Arg26Lys34(Nc-(®'karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-3 9); Lys26(N*-(©-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-39); Gly8Lys26(Nc-(w-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-l(7-39); Arg26v}4Lys36(N’-(<D-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-39);
Gly8 Arg26,34Lys36(N*-(©-karboxynonadekanoyl))-GLP-1(7-39);
Arg2ťLys34(N€-(<fl-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-40); GIy8Arg2SLys34(N*-(<i)-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-40); Lys26(Ne-(co-karboxynonadekanoyl))Arg34-GLP-1(7-40); Gly^y s26(N*-(©-karboxynonadekanoyi))Arg3d;GLP-1 (7-40); Arg2ť,34Lys36(N“ -(<»-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-40);
Glyg Arg26’34Lys36(N*-(to-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-40); Lys3fi(N’-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-3 7);
Lys34(Nc-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-37);
Lys26,34-bis(X-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-37),
GIy8Lys2e(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Lys34(N'-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Lys2ť’34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-37);
Arg26Lys34(Ns-(7-deoxychoíoyl))-GLP-1(7-37),
Lys26(Nc-(7-deoxycholoyl)>GLP-l(7-38);
Lys34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Lys36,34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-38);
Gly8Lys26(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
GIy*Lys34(^(7-deoxycboloyl))-GLP-l(7-38),
Gly8Lys26’34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Arg26Lys34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Lys26(Ne-(7-deoxycholoyi))-GLP-l(7-39);
Lys34(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-39);
Lys2í,34-bis(N*-(7-deoxycholoyi))-GLP-l(7-39);
Gly8Lys26(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-39);
Gly8Lys34(Nt-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26,34-bis(Nc-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-39);
Arg26Ly s34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-39); Lys26(N<-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40); Lys34(N*-(7-deoxycholoyI))-GLP-l(7-40); Lys26J4-bís(N*-(7-deoxycholoyI))-GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nc-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-40);
Gly8Lys34(N*-(7-deoxychoioyl))-GLP-1 (7-40); Gly8Lys26'34-bis(N6-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-40); Arg26Lys34(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-40); Lys2S(Ní-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36); Lys34(N*-(7-deoxychoIoyl))-GLP-1(7-36); Lys26*34-bis(N<-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36); Gly8Lys26(Ns-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36);
Gly 8Lys34(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-36);
Gly8Lys2W4-bis(Nc-(7-deoxycholoyi))-GLP-1 (7-36);
Arg26Lys34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36);
Lys26(Nc-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Lys34(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Lys26’34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys26(Nfi-(7-deoxycholoyl))-GLP-1(7-35);
Gly8Lys34(N£-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys26'34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-35);
Arg26Lys34(Ne-(7-deoxychoíoyl))-GLP-l(7-35);
Lys26(N’-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amid;
Lys34(Nt-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-36)amid;
Lys26,34-bis(N*-(7-deoxycholoyl)>GLP-l(7-36)amid;
Gly8Lys2í(N’-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amid;
Gly8Lys34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)amid;
Gly8Lys26,34-bis(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-36)funid;
Arg26Lys34(Ní-(7-deoxycholoyl))“GLP-l(7-36)amid;
Gly8Arg26Lys34(Ne-(7-deoxycholoyO)-GLP-1(7-37);
Lys26(Nť-(7-deoxycholoyi))Arg34-GLP-l(7-37))
Gly8Lys26(Ns-(7-deoxycholoyI))Arg34-GLP-l(7-37);
Arg26’34Lys36(N£-(7-deoxycholoyI))-GLP-l(7-37),
Gly8Arg2W4Lys36(Ne-(7-deoxychoIoyl))-GLP-l(7-37);
Lys26(N*-(choloyl))-GLP-1(7-37);
Lys34(N*-(choloyl))-GLP-1(7-37);
tn
Lys26'34-bis(NE-(choloyl))-GLP-l(7-37),
Gly8Lys26(ltf-(choloyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Lys34(Ne-(choloyl))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26’34-bis(Ns-(choioyl))-GLP-l(7-37);
Arg26Lys34(NÉ-(choloyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Arg26Lys34(N€-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-38);
Ly s26{Ne-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1 (7-38);
GIy8Lys26(Nc(7-deoxychoíoyl))Arg34-GLP-l(7-38);
Arg26’34Lys36(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-38);
Arg26’34Lys3S(N£-(7-deoxycholoyl))-GLPG(7G8);
Gly8 Arg2ó,34Lys36(N€-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-38); Lys26(Ne-(choloyl))-GLP-l (7-38); Lys34(NE-(choloyl))-GLP-l(7-38); Lys26,34-bis(Ne-(choloyl))-GLP-l(7~38); Gly8Lys26(Ní-(choloyl))-GLP-l(7-38); Gly8Lys34(Ni:-(choloyl))-GLP-1 (7-38); Gly8Lys2ó,34-bis(Nc-(choloyl))-GLP-l(7-38); Arg26Lys34(N*-(choloyl))-GLP-l(7-38); GIy8Arg26Lys34(N'-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-39); Lys26(Ne-(7~deoxycholoyl)) Arg34-GLP-1 (7-3 9); Gly8Lys26(Ne-(7 -deoxycholoyl)) Arg34-GLP-1 (7-39); Arg26'34Lys36(Nc-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-39);
Gly8 Arg26 ’34Lys36(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-1 (7-39); Lys26(Ne-(choloyl))-GLP-1 (7-39); Lys34(Ne-(choloyl))-GLP-1(7-39); Ly$26’34-bis(Nc-(choloyI))-GLP-l(7-39); Gly8Lys2C(Ne-(choloyl))-GLP-1 (7-39), Gly8Lys34(Nc-(choloyl))-GLP-1(7-39); Gly8Lys26’34-bís(Nc-(choIoyl))-GLP-1(7-39); Arg26Lys34(N*-(choloyl))-GLP-1 (7-39); Gly8Arg26Lys34(Ne-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-40);
Lys;6(N^-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-l(7-40); Gly8Lys26(Ne-(7-deoxycholoyl))Arg34-GLP-1 (7-40); Arg26'34Lys36(N*-(7-deoxycholoyl))-GLP-l(7-40); Gly2Arg2“’24Lys36(Ns-(7-deoxychoíoyi))-GLP-r(?-40); Lys26(NE-(choloy!))-GLP-l(7-40);
Lys34(Nť-(choloyl))-GLP-1(7-40);
Lys26'34-bis(Ne-(choloyl))-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Nc-(choloyl))-GLP-3(7-40);
Gly8Lys34(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-40);
Gly8Lys26,34-bis(NE-(choloyl))-GLP-1(7-40);
^^ys^íbr-fcboloyl^-GLP-KT^O);
Lys26(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Lys34(NT-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Lys2634-bis(N’-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Gly8Lys26(N*-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Gly8Lys34(Nc-(choloyi))-GLP-l(7-36);
Gly8Lys26’34-bis(N*-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Arg26Lys34(Ns-(choloyl))-GLP-l(7-36);
Lys26(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-35);
Lys34(Nfi-(choloyl))-GLP-l(7-35);
Lys2M4-bis(N*-(choIoyl))-GLP-1 (7-35);
Gly8Lys26(Nc-(choloyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys34(NK-(choloyl))-GLP-l(7-35);
Gly8Lys26’34-bis(NE-(choloyl))-GLP-l(7-35);
Arg26Lys34(Nc-(choloyl))-GLP-l (7-35);
Lys26(N<-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
Lys34(Ní-(choloyl))-GLP-I(7-36)amid;
Lys26,34-bis(Nc-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
Gly8Lys26(N£-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
GlysLys34(N*-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
Gly8Lys2ÍJ4bis(NE-(choloyl))-GLP-l(7-36)amid;
Arg26Lys34(N’-(choloyI))-GLP-l(7-36)amid;
Gly8 Arg26Lys34(Ne-(choIoyI))-GLP-1 (7-3 7);
Lys^Xcholoyl^Arg^-GLP-K?^?);
Gly8Lys26(N*-(cfiofóýl))Arg34-GLP-l{7-37);
Arg26,34Lys36(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-37);
Gly8Arg26,34Lys36(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-37);
Lys2$(N€-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37);
Lys34(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-37);
Lys26’34-bis(Ne-(lrthocholoyl))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Nc-(Iithocholoyl))-GLP-1(7-37);
Gly8Lys34(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-37);
GIy8Lys26’34-bis(NR-(lÍthocholoyl))-GLP-l(7-37);
Arg26Ly s^O^-ýlithocholoyOJ-GLP-1 (7-3 7);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-38);
Lys26(Ne-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-38);
Gly8Lys26(Ní-(choloyl))Arg34-GLP-l(7-38);
Arg26'34Lys36(N*-(choloyl))-GLP-l(7-38);
Arg26,34Lys38(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-38);
Gly8Arg2C’34Lys36(Ní-(choloyl))-GLP-l(7-38);
Lys26(NB-(lithocholoyl))-GLP-I(7-38);
Lys34(Ns-(lithocholoyl))-GLP-1(7-38);
Lys26,34-bÍs(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-38);
Gly8Lys26(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-38);
Gly8Lys34(bF-(lithocholoyl))-GLP-!(7^38);
GIy8Lys2ů’34bÍs(N*-(lithoeholoyl))-GLP-1(7-38);
Arg26Lys34(Ne-(lithoeholoyl))-GLP-1(7-38);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(dioloyl))-GLP-l(7-39);
Lys26(Ne-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-39),
Gly8Lys26(Nt-(choloyl)) Arg34-GLP-1 (7-3 9);
Arg26’34Lys36(NE-(choloyl))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26'34Lys36(X-(choloyl))-GLP~ 1(7-39);
A A
Lys26(fP-(Iithocholoyl))-GLP-1(7-39);
Lys34(N*-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39);
L.ys26’34-bis(Ne-(lithocholoyÍ))-GLP-l(7-39);
GíysLys2\i\HiithT>Cftoloyf))X5LP“ 1(7-59);
Gly8Lys34(Nť-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26,34-bis(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-39);
Argz6Lys34(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-39);
Gly8Arg26Lys34(Ne-(choloyl))-GLP-l(7-40);
Lys26(N£-(choloyl))Arg34-GLP-1(7-40);
Gly8Lys26(Ne-(choloyl))Arg34-GLP-l(7-40);
Arg26'34Lys36(NI-(choloyí))-GLP-1(7-40);
Gly8Arg26’34Lys3í(N*-(choloyl))-GLP-l(7-40);
Lys25(Nc-(lithocholoyl))-GLP-í(7-40);
Lys34(Ne-(lithocholoyl)>GLP-1 (7-40);
Lys26,34-bis(Nc-(lithocholoyl))-GLP-l(7-40);
Gly8Lys26(Ne-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys34(Nc-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-40);
Gly8Lys26^4-bis(N8-(lithocholoyl))-GLP-1(7-40);
Arg26Lys34(Nc-(lithocholoyl))-GLP-l(7-37);
Lys26(N8-(lithocholoyl))-GLP-l(7-36),
Lys34(Nc-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36);
Lys26’34bis(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-36);
Gly8Lys26(Nc-(lithocholoyl))-GLP-l(7-36);
Gly 8Lys34(Nfi-(lithocholoyI))-GLP-1(7-36); Gly8Lys26’34-bis(N£-(lithocholoyl))-GLP-1(7-36); Arg26Lys34(N8-(lithocholoyl))-GLP-l(7-36); Lys26(N8-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35); Lys34(N*-(lithochoIoyl))-GLP-1 (7-35); LysM^4-bis(bf-(!Íthocholoyl))-GLP-l(7-35); Gly8Lys2e(N*-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35); Gly8Lys34(Nc-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35);
G!y8LysÍM',-bis(N*-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35);
Arg26Lys34(Ne-(lithocholoyí))-GLP-l(7-35);
Lys26(Ní-(lithochoIoyl))-GLP-l(7-35)amid;
LysJ’(Ň''ý!ithocholoyl))-GLP-i(7-35)amid;
Lys26,34-bis(N*-(lithochoIoyl))-GLP- 1 (7-3 5)amid;
Gly8Lys26(Nc-(Iithocholoyl))-GLP-1 (7-3 5)antid;
Gly8Lys34(N*-(lithocholoyl))-GLP-l(7-35)amid;
Gly8Lys26*34-bis(Nc-(lithochotoyl))-GLP-l(7-35)amid;
Arg26Lys34(N*-(lithocholoyl))-GLP-1 (7-35)amid;
Gly8Arg2čLyS 34(Ní-(litocholoyl))-GLP-l(7-37),
Lys26(Nc-(lithochoioyl))Arg34-GLP-1(7-37);
Gly8Lys26(Ne-(lithocholoyl))Arg34-GLP-l(7-37);
Arg2í’34Lys36(Ne-(lithocholoyl))-GLP-l(7-37);
Arg26,34Lys38(N*-(lithocholoyl))-GLP-l(7-37),
Gly8Arg2S,34Lys36(N*-(lithocholoyl))-GLP-1(7-37);
Gly8Arg26Lys34(N’-(litocholoyl))-GLP-l(7-38);
Lys26(Ne-(lithocholoyl))Arg34-GLP-1 (7-38);
Gly8Lys26(Ne-(líthocholoyI))Arg34-GLP-l(7-38);
Arg2fi,34Lys3í(Ní-(lithocholoyl))-GLP-l(7-38);
Arg26,34Lys38(Nc-(lithocholoyl))-GLP-l(7-38);
Gly*ArgM’34Lys36(N’-(lithocholoyl))-GLP-l(7-38);
Gly8Arg26Lys34(N*-(litocholoyl))-GLP-l(7-39);
Lys26(N6-(lithochoioyl))Arg34-GLP-1 (7-39);
Gly8Lys26(Ne-(lithocholoyl))Arg34-GLP-l(7-39);
Arg2634Lys36(N*-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39);
GlyíArg26*34Lys36(Ne-(lithocholoyl))-GLP-1(7-39);
Gly8Arg26Lys34(N*-(litocholoyl))-GLP-l(7-40);
Lysi<í(Ne-(lithocholoyl))Arg34-GLP-l(7-40);
Gly8Lys26(Ne-(lithocholoyI))Arg34-GLP-1(7-40);
Arg26,34Lys36(N£-(|ithocholoyl))-GLP-I(7-40) a
Gly8Arg26’34Lys36(řr-(lithocholoyl))-GLP-l(7-40).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje farmaceutický přípravek obsahující derivát GLP-1 a farmaceuticky vhodné přísady nebo nosiče.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu podle vyná5 lezu pero přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení vzhledem k GLP-1 (7-37).
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu podle vynálezu pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení, k léčení diabetes inzulinnondependentní.
to
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-1 derivátu podle vynálezu pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení, k léčení diabetes inzulindependentnf.
is V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje použití GLP-l derivátu podle vynálezu pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení, k léčení obezity.
V dalším výhodném provedení předložený vynález popisuje způsob léčení diabetes inzulíndependentní nebo diabetes inzulinnondependentní u pacienta vyžadujícího takovou léčbu, která zahrnuje podávání terapeuticky efektivního množství GLP-1 derivátu podle nároku 1 společně s farmaceuticky vhodným nosičem.
Detailní popis vynálezu:
Aby se získal dostatečně dlouhodobý profil působení GLP-I derivátu, tak lipofilický substituent připojený k GLP-1 skupině s výhodou obsahoval 4 až 40 uhlíkových atomů, zejména 8 až 25 atomů. Lipofilický substituent může být připojen k aminoskupině GLP-1 pomocí karboxylové skupiny lipofilického substituentu, která tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselino30 vého zbytku, na který je připojen. Jinak může být lipofilický substituent připojen k dotyčnému aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že aminoskupina lipofilického substituentu tvoří amidickou vazbu. S karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku. Jako další možnost může být lipofilický substituent spojen s GLP-1 skupinou esterovou vazbou. Formálně ester může vznikat buď reakcí mezi karboxylovou skupinou GLP-1 a hydroxylovou skupinou substi35 tuentu nebo reakcí mezi hydroxylovou skupinou GLP-1 skupiny a karboxylovou skupinou substituentu. Další možností je, že lipofilický substituent může být alkylová skupina, která je zavedena na primární aminoskupinu GLP-1.
V jednom z výhodných provedení vynálezu je lipofilický substituent připojen ke GLP-1 skupině pomocí spaceru takovým způsobem, že karboxylová skupina spaceru tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou GLP-1. Příklady vhodných spacerů jsou kyselina jantarová, Lys, Glu nebo Asp, nebo dipeptid jako např. Gly-Lys. Když je spacerem kyselina jantarová, tak jedna karboxylová skupina tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku a druhá karboxylová skupina tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou lipofilického substituentu. Když je spacerem
Lys, Glu nebo Asp, tak karboxylová skupina tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku a aminoskupina tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou lipofilického substituentu. Když je jako spacer použít Lys, tak může být v některých případech vsunut mezi ε-aminoskupinu Lys a lipofilický substituent další spacer. V jednom z výhodných provedení je takovým dalším spacerem kyselina jantarová, která tvoří amidickou vazbu s ε-ami50 noskupinou Lys a s aminoskupinou přítomnou v lipofilickém substituentu. V jiném výhodném provedení je takovým dalším spacerem Glu nebo Asp, který tvoří amidickou vazbu s ε-aminoskuptnou Lys a jinou amidickou vazbu s karboxylovou skupinou přítomnou v lipofilickém substituentu, tzn. lipofilický substituent je Ne-acylovaný lysinový zbytek.
V jiném výhodném provedení předloženého vynálezu obsahuje lipofilický substituent skupinu, která je záporně nabitá. Jednou z výhodných skupin, která je záporně nabitá, je karboxylová skupina.
Výchozí peptid může být vyroben metodou zahrnující kultivaci hostitelské buňky obsahující DNA sekvenci kódující peptid a schopné exprese polypeptidů ve vhodném živném médiu při podmínkách dovolujících expresi peptidu, načež se z kultury získá výsledný peptid.
Médium používané ke kultivaci buněk je běžné médium vhodné pro pěstování hostitelských io buněk jako např. minimální nebo komplexní média obsahující příslušné přídavky. Vhodná média jsou dostupná od komerčních dodavatelů nebo se připravují podle publikovaných návodů (např. v katalogu American Type Culture Collection). Peptid produkovaný buňkami je poté získáván ze živné půdy obvyklými postupy zahrnujícími separaci hostitelských buněk z média centrifugací nebo filtraci, sráženi bílkovinných komponent supematantu nebo filtrátu pomocí solí např. síranu amonného, čištění pomocí různých chromatografických postupů např. iontoměničová chromatografie, gelová filtrace, afinitní chromatografie nebo podobných, závislých na typu příslušného peptidu.
DNA sekvence kódující výchozí peptid je genomického nebo cDNA původu získaná např. pří20 pravou genomické nebo cDNA knihovny a prověřením DNA sekvencí kódujících celý nebo ěást peptidu hybridízací používající syntetické oligonukleotidické sondy podle standardních technik (viz. např. Sambrook J, Fritsch EF a Maniatis T, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Coid Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). DNA sekvence kódující peptid může být také připravena synteticky zavedenými standardními způsoby např. fosfoamidová metoda popsaná vBeaucage a Caruthers, Tetrahedroll Letters 22 (1981), 1 859-1 869, nebo metoda popsaná v Matthes a spol., EMBO Journal 3 (1984), 801-805. DNA sekvence může být také připravena polymerázovou řetězovou reakcí využívající specifických primerů, jak je popsáno např. v US 4 683 202 nebo v Saiki a spol., Science 239 (1988), 487-491.
jo DNA sekvence může být vložena do jakéhokoli vektoru, který může být obyčejně vystaven postupu rekombinace DNA, a výběr vektoru bude Často záviset na hostitelské buňce, do které bude zaveden. Vektor je tedy nezávisle se replikující vektor např. vektor, který existuje jako zvláštní chromozomální objekt, jehož replikace je nezávislá na chromozomální replikaci např. plasmid. Eventuelně je nosič ten, který, když je zaveden do hostitelské buňky, se začlení do genomu hos35 titelské buňky a replikuje se společně s chromozomem nebo chromozomy, do kterých byl začleněn.
Vektor je s výhodou expresní vektor, ve kterém je sekvence kódující peptid účinně spojena s dalšími segmenty potřebnými pro transkripci DNA jako např, promotor. Promotorem je jakákoli sekvence DNA, která vykazuje transkripční aktivitu ve vybraných hostitelských buňkách a je odvozena od genu kódujícího proteiny jak homologní tak heterologní k hostitelské buňce. Příklady vhodných promotorů pro řízení transkripce DNA kódující peptid podle vynálezu v různých hostitelských buňkách jsou dobře známé ze stavu techniky srov. např. Sambrook a spol, uvedeno výše.
DNA sekvence kódující peptid může být v případě potřeby účinně spojena s vhodným, terminátorem, polyadenylačními signály, transkripčně zesilujícími sekvencemi a translačně zesilujícími sekvencemi. Rekombinantní vektor podle vynálezu může dále zahrnovat DNA sekvence umožňující vektoru replikaci v příslušných hostitelských buňkách.
Vektor také může obsahovat volitelný značkovač např. gen, jehož produkt doplňuje defekty v hostitelských buňkách nebo produkt, který uděluje resistenci vůči lékům např. ampicilinu, kanamycinu, tetracyklinu, chloramfenikolu, neomycinu, hygromycinu nebo methotrexatu.
CZ 300837 Bó
K zacílení výchozího peptidů předloženého vynálezu do sekrečních cest v hostitelské buňce je rekombinantním nosičem poskytnuta sekreční signální sekvence (nazývaná také vedoucí sekvence, prepro sekvence nebo pre sekvence). Sekreční signální sekvence je navázána na DNA sekvenci kódující peptid ve správném čtecím uspořádání. Sekreční signální sekvence je obvykle v 5' posici vůči DNA sekvenci kódující peptid. Sekreční signální sekvence je obvykle sdružena s peptidem, neboje z genu kódujícího jiný sekreční protein.
Postupy používané ke spojení DNA sekvencí kódujících tento peptid, promotor a volitelně terminátor a/nebo sekreční signální sekvence a jejich zavedení do vhodných vektorů obsahujících ío informaci nezbytou pro replikaci jsou dobře známy odborníkům (srov. např. Sambrook a spol., uvedeno výše).
Hostitelská buňka, do které je zavedena DNA sekvence nebo rekombinantní nosič, je jakákoli buňka, která je schopná produkovat popsané peptidy a zahrnuje bakterie, kvasinky, houby a vyšší eukaryotické buňky. Příklady vhodných, dobře známých a používaných hostitelských buněk jsou bez omezení E. coli, Saecharomyces cerevisiae, nebo buňky savců rodiny BHK nebo CHO.
Příklady látek, které mohou být použity jako GLP-1 skupiny podle předloženého vynálezu jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 87/06941 (The General Hospital Corporation), která popisuje peptidové fragmenty obsahující GLP-l(7-37) a jeho funkční deriváty a jeho použití jako inzulinotropické látky.
Další GLP-1 analoga jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce 90/11296 (The General
Hospital Corporation), která popisuje peptidové fragmenty obsahující GLP—1(7—36) a jeho 25 funkční deriváty mající aktivitu, která převyšuje inzulinotropickou aktivitu GLP—1(1—36) nebo
GLP-1 (1-37), a jejich použití jako inzulinotropické látky.
Mezinárodní patentová přihláška 91/11457 (Buckley a spol.) zveřejňuje analoga aktivních
GLP-1 peptidů 7-34, 7-35, 7-36 a 7-37, které mohou být také použity jako GLP-1 skupiny 30 podle předloženého vynálezu.
Farmaceutické přípravky
Farmaceutické přípravky obsahující GLP-1 derivát podle předloženého vynálezu mohou být 35 podávány parenterálně pacientům vyžadujícím takovou léčbu. Parenterální podávání může být prováděno podkožně, nitrosvalově nebo nitrožílně pomocí injekcí, volitelně pomocí tužkových injekcí. Eventuelně může být parenterální podávání prováděno pomocí iníuzních pump. Další možností je práškový nebo kapalný přípravek pro podávání GLP-1 derivátu ve formě nosního nebo plicního spreje. Jako další možnost mohou být deriváty GLP-1 podle vynálezu podávány také transdermálnč např. náplastí, volitelně íontoforetickou náplastí, nebo transmukosálně např. ústně.
Farmaceutické přípravky obsahující GLP-1 derivát podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použitím obvyklých technik popsaných např. v Remíngtonově Pharmaceutical Sciences,
1 985 nebo v Remíngtonově The Science and Practice ofPharmacy, 19 vydání, 1995.
Přípravky GLP-1 derivátu podle vynálezu vhodné pro injekci mohou být připraveny použitím obvyklých technik farmaceutického průmyslu, které zahrnují rozpouštění a míšení příslušných přísad poskytující požadovaný konečný produkt.
Podle jednoho postupu se GLP-1 derivát rozpustí ve vodě, jejíž objem je o něco menší než celkový objem připravovaného přípravku. Přidává se požadované izotonické činidlo, konzervační prostředek a pufr a, když je potřeba, tak se upravuje hodnota pH roztoku použitím kyseliny např. kyseliny chlorovodíkové nebo báze např, vodného roztoku hydroxidu sodného. Nakonec se vodou upraví objem roztoku tak, aby se dosáhlo požadované koncentrace přísad.
Příkladem izotonických činidel jsou chlorid sodný, mannitol a glycerol.
Příkladem konzervačních činidel jsou fenol, m-kresol, methyl p-hydroxybenzoat a benzylalko5 hol.
Příkladem vhodných pufrů jsou octan sodný a fosforečnan sodný.
Aby se zlepšila rozpustnost a/nebo stabilita GLP-1 derivátu, tak může roztok obsahující GLP-1 ío derivát podle předloženého derivátu, jako další složku k výše zmíněným složkám, také obsahovat tenzid.
Přípravek pro nosní podávání určitých peptidů může být připraven např. podle Evropského Patentu 272097 (Novo NordiskNS) nebo podle WO 93/18785.
Podle jednoho výhodného provedení předloženého vynálezu je GLP-1 derivát připraven ve formě přípravku vhodného k injekčnímu podávání. Takový přípravek může být buď roztok vhodný pro injekci nebo určité množství tuhého přípravku např, lyofílizovaný produkt, který se před použitím rozpustí v rozpouštědle. Roztok vhodný pro injekcí obsahuje minimálně 2 mg/ml, s výho20 dou minimálně 5 mg/ml, výhodněji minimálně 10 mg/ml GLP-1 derivátu a s výhodou maximálně 100 mg/ml GLP-1 derivátu.
GLP-1 deriváty tohoto vynálezu mohou být použity k léčení různých chorob. Použití jednotlivého GLP-1 derivátu a optimální dávka pro jakéhokoli pacienta bude záviset na léčené nemoci a na různých faktorech zahrnujících působení specifického peptidu použitého derivátu, věk, tělesná hmotnost, fyzická činnost, strava pacienta, na možné kombinaci sjinými léky a na závažnosti případu. Doporučuje se, aby bylo dávkování GLP-1 derivátu tohoto vynálezu pro každého jednotlivého pacienta určeno odborníkem.
Zvláště se předpokládá, že GLP-1 derivát bude užitečný pro přípravu medikamentu s dlouhodobým profilem působení pro léčení diabetes inzulinnondependentní a/nebo pro léčení obezity.
Předložený vynález je dále objasněn následujícími příklady, které nicméně nemají být vytvořeny jako omezení oblasti ochrany. Části zveřejněné v předcházejícím popisu a v následujících příkla35 dech jsou, buď samostatně nebo v jakékoli jejich kombinaci, materiálem pro uskutečnění tohoto vynálezu v jeho různých formách.
Příklady provedení vynálezu:
Pro komerčně dostupné chemikálie je použito následujících akronym:
DMF:
NMP:
EDPA:
EGTA:
GTP:
TFA:
THF:
Myr-ONSu:
Pal-ONSu:
Ste-ONSu:
HOOC-(CH2)6-COONSu:
N,N-dimethylformamid
N-methyl-2-pyrrolidon
N-ethyl-N,N-diizopropylamin ethylenglykol-bis(|L-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina guanosin 5trifosfát kyselina trifluoroctová tetrahydrofuran
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny tetradekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny hexadekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny oktadekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-karboxyheptanové
HOOC-(CH2)ioCOONSu:
HOOC-(CH2)12-COONSu:
HOOC-CCH2),4COONSu:
HOOC-(CH2),6-COONSu:
HOOC-{CH2)iff-COONSu:
Zkratky:
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-karboxyundekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny co-karboxytridekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny ω-karboxypetadekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny to-karboxyheptadekanové
2,5-dioxopyrrolidin-l-yl ester kyseliny o-karboxynonadekanové
PDMS:
MALDI-MS
HPLC: amu:
plazmová desorbční hmotnostní spektrometrie matricová laserově desorbční/ionisační hmotnostní spektrometrie vysokoúčinná kapalinová chromatografie atomová hmotnostní jednotka
Analytika
Plazmová desorbční hmotnostní spektrometrie Příprava vzorku:
Vzorek byl rozpuštěn v 0,1% TFA/EtOH (1:1) na koncentraci 1 pg/pl. Roztok vzorku (5-10 μΐ) byl umístěn na nitrocelulosový terčík (Βίο-ion AB, Uppsala, Švédsko) a po dobu 2 minut se adsorboval na povrch terčíku. Terčík byl následně promyt 2x25 pl 0,1% TFA a byl odstředivě vysušen. Nakonec byl nitrocelulosový terčík umístěn do terčového kolotoče a zaveden do hmotnostního spektrometru.
MS analýza:
PDMS analýza se prováděla za použití Bio-ion 20 přístroje měření doby průletu (Bio-ion Nordic AB, Uppsala, Švédsko), bylo použito urychlovací napětí 15 kV a molekulové ionty vzniklé bombardováním povrchu nitrocelulosy pomocí 252-Cf atomových fragmentů byly urychleny směrem k stop detektoru. Výsledné spektrum měření doby průletu bylo kalibrováno na skutečné hmotnostní spektrum pomocí H+ a NO+ iontů při m/z 1 a 30. Hmotnostní spektrum bylo obecně akumulováno pro Ι,ΟχΙΟ6 štěpení odpovídajících 15 až 20 minutám. Všechny výsledné stanovené hmotnosti odpovídají průměrným molekulovým hmotnostem izotopů. Přesnost stanovení hmotnosti je obecně lepší než 0,1 %.
MALDI-MS
MALDI-TOF MS analýza se prováděla za použití Voyager RP přístroje (PerSeptive Biosystems lne., Framínngham, MA) vybaveného zdržovanou extrakcí a pracujícího při lineárním módu.
Jako matrice byla použita a-kyano-4-hydroxyskořicová kyselina a přiřazení hmotnosti bylo založeno na externí kalibraci.
Příklad l
Syntéza Lys26(N‘-tetradekanoyl)-GLP-l (7-37).
Titulní sloučenina byla přiopravena zGLP-l(7-37) Směs GLP-1(7-37) (25 mg; 7,45 pmol), EDPA (26,7 mg; 208 pmol), NMP (520 μΐ) a vody (260 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (2,5 mg; 7,67 pmol) v NMP
Λ.Λ (62,5 μΐ) a reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána 20 minut stát. bylo přidáno další množství Myr-ONSu (2,5 mg; 7,67 gmol) v NMP (62,5 μΙ) a výsledná směs byla mírně třepána 5 minut. Po celkové reakční době 40 minut byla reakce ukončena přídavkem roztoku glycinu (12,5 mg; 166 μτηοΙ) v 50% vodném ethanolu (12,5 ml). Titulní sloučenina byla izolována z reakční směsi pomoci HPLC využívající kyanopropylovou kolonu (Zorbax 300SB-CN) a standardní systém acetonitril/TFA. Výtěžek byl 1,3 mg, což odpovídá 4,9 % teoretického výtěžku. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrílový gradient bylo až 100% za 60 minut. Izolovaný produkt byl analyzován PDMS a m/z hodnota pro protonovaný molekulový ion byla 3567,9±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3566,9±3 amu (teoretická io hodnota: 3565,9 amu). Pozice acylace (Lys26) byla ověřena enzymatickým štěpením titulní sloučeniny pomocí Staphylococcus aureus V8 proteasy a následným určením hmotnosti peptidového fragmentu pomocí PDMS. Kromě titulní sloučeniny byly z reakční směsi izolovány dva další GLP-1 deriváty použitím stejné chromatografické kolony a slabšího gradientu (35 až 38 % acetonitrilu za 60 minut), viz. příklady 2 a 3.
Příklad 2
Syntéza Lvs’4(NE-tetradekanoyl)-GLP-l (7-37).
Titulní sloučenina byla izolována z reakční směsi popsané v příkladu 1 pomocí HPLC. PDMS analýza poskytla protonovaný molekulový ion m/z 3567,7±3. Molekulová hmotnost je tedy 3566,7±3 amu (teoretická hodnota: 3565,9 amu). Poloha acylace byla určena na základě charakteru fragmentace.
Příklad 3
Syntéza Lys26’34-bis(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l (7-37).
Titulní sloučenina byla izolována z reakční směsi popsané v příkladu 1 pomocí HPLC. PDMS analýza poskytla protonovaný molekulový ion m/z 3778,4±3. Molekulová hmotnost je tedy 3777,4±3 amu (teoretická hodnota: 3776,1 amu).
Příklad 4
Syntéza Lys26(Ní-tetradekanoyl)Arg34-GLP-l (7-37).
Titulní sloučenina byla připravena z Arg34-GLP-1(7-37). Směs Arg34-GLP-l(7-37) (5 mg; 1,47 gmol), EDPA (5,3 mg; 41,1 gmol), NMP (105 μΙ) a vody (50 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (0,71 mg; 2,2 pmol) v NMP (17,8 μΐ) a reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána 20 minut stát. Po celkové reakční době 30 minut byla reakce ukončena přídavkem roztoku glycinu (25 mg; 33,3 gmol) v 50% vodném ethanolu (2,5 mi). Reakční směs byla čištěna pomocí HPLC, jako v příkladu 1. PDMS analýza poskytla protonovaný molekulový ion m/z 3594,9±3. Molekulová hmotnost je tedy 3593,9±3 amu (teoretická hodnota: 3593,9 amu).
Příklad 5
Syntéza Gly8Arg2É-34Lys36(NE-tetradekanoyl)=GLP-l(7-37).
Titulní sloučenina byla připravena z Gly8Arg2ů'J4Lys36-GLP-l(7-37), který byl koupen od QCB. Směs Gly8Arg26J4Lys36-GLP-l(7-37) (1,3 mg; 0,39 pmol), EDPA (1,3 mg; 10 pmol), NMP (125 μί) a vody (30 μί) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (0,14 mg; 0,44 μιηοΐ) v NMP (3,6 ml) a reakční směs byla mírně s třepána 15 minut při pokojové teplotč. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (0,1 mg; 1,33 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (10 μί). Reakční směs byla čištěna pomocí HPLC a byla izolována titulní sloučenina (60 pg, 4 %).
io Příklad 6
Syntéza Arg26’34Lys3ó(Ne-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37)-OH.
Směs Arg26-'4LysJ6-GLP-l(7-37)-OH (5 mg; 1,477 pmol) EDPA (5,4 mg; 41,78 pmol), NMP 15 (105 pl) a vody (50 μί) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Myr-ONSu (0,721 mg; 2,215 pmol) v NMP (18 μί). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotč a poté ponechána stát dalších 45 minut. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,5 mg; 33,3 pmol) v 50% vodném ethanolu (250 μί). Reakční směs byla čištěna pomocí kolo nové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax
3 00SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (1,49 mg, 28 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3595±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3594±3 amu (teoretická hodnota: 3594 amu).
Příklad 7
Syntéza Lys26’34bis(N'-(o-karboxynonadekanoyl))-GLP-1 (7-37)-OH.
Směs GLP-1 (7-37)-OH (70 mg; 20,85 pmol), EDPA (75,71 mg; 585,8 pmol), NMP (1,47 ml) a vody (700 pl) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-fCHíjig-GOONSu (27,44 mg; 62,42 pmol) v NMP (686 μί). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (34,43 mg; 458,7 pmol) v 50% vod35 ném ethanolu (3,44 ml). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (8,6 mg, 10 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4006±3. Výsledná molekulová hmotnost je 4005±3 amu (teoretická hodnota:
4005 amu).
Příklad 8
Syntéza Arg26,34Lys36(Ne-(®-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-36)-OH.
Směs Arg26>34Lys36-GLP-l(7-36)-OH (5,06 mg; 1,52 pmol), EDPA (5,5 mg; 42,58 pmol), NMP (106 μί) a vody (100 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byt přidán roztok HOOC-tCfyjuCOONSu (1,33 mg; 3,04 pmol) v NMP (33,2 μί). Reakční směs so byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,50 mg; 33,34 pmol) v 50% vodném ethanolu (250 μί). Reakční směs byla čištěna pomoci kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA.
Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla
Ί 1 izolována titulní sloučenina (0,46 mg, 8 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3652±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3651±3amu (teoretická hodnota: 3651 amu).
Příklad 9
Syntéza Arg26,34Lys38(N£-(to-karboxynonadekanoyl))-GLP-l (7-38)-OH.
ío Směs Arg26,34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (5,556 mg; 1,57 pmol), EDPA (5,68 mg; 43,96 pmol), NMP (116,6 μί) a vody (50 μΙ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byi přidán roztok HOOC-(CH2)1s-COONSu (1,38 mg; 3,14 pmol) v NMP (34,5 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,5 mg;
33,3 μτηοΐ) v 50% vodném ethanolu (250 μί). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,7 mg, 12%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3866±3. Výsledná molekulová hmotnost je
3865±3 amu (teoretická hodnota: 3865 amu).
Příklad 10
Syntéza Arg34Lys26(N®-(co-karboxynonadekanoy 1))—GLP— I (7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (5,04 mg; 1,489 pmol), EDPA (5,39 mg; 41,70 pmol), NMP (105 pl) a vody (50 μί) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2))g-COONSu (1,31 mg; 2,97 pmol) v NMP (32,8 pl). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 30 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,46 mg; 32,75 pmol) v 50% vodném ethanolu (246 μί). Reakění směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (1,2 mg, 22 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3709±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3708±3 amu (teoretická hodnota: 3708 amu).
Přikladli
Syntéza Arg34Lys2fi(Ní-(ú>-karboxyheptadekanoyl))-OLP-l(7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (5,8 mg; 1,714 pmol), EDPA (6,20 mg; 47,99 pmol), NMP (121,8 μί) a vody (58 μΙ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě, K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i6-<OONSu (2,11 mg; 5,142 pmol) v NMP (52,8 μί). Reakění směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,83 mg; 37,7 pmol) v 50% vodném ethanolu (283 pl). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití so kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,81 mg, 13 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3681±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3680±3 amu (teoretická hodnota: 3680 amu).
Příklad 12
Syntéza Arg:634Lys3*(N£-(c>-karboxyheptadekanoyl))-GLP-l(7-37)-OH.
Směs Arg26,34Lys36-GLP-l(7-37)-OH (3,51 mg; 1,036 μπιοί), EDPA (3,75 mg; 29,03 gmol),
NMP (73,8 μΙ) a vody (35 μΙ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-^CHíbe-COONSu (1,80 mg; 4,37 pmol) v NMP (45 μΐ). Reakění směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další ío 2 hodiny a 10 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,71 mg; 22,79 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (171 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použiti kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a aceton i trii o vý gradient bylo až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,8 mg, 21 %) a produkt byl analyzován PDMS.
Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3682±3. Výsledná molekulová hmotnost je
3681±3 amu (teoretická hodnota: 3681 amu).
Příklad 13
Syntéza Arg26,34Lys3S(Ne-(a>-karboxyheptadekanoyl))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg26’34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (5,168 mg; 1,459 pmol), EDPA (5,28 mg; 40,85 μιποί), NMP (108,6 μΐ) a vody (51,8 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i6COONSu (1,80 mg; 4,37 μηιοί) v NMP (45 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny a 15 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,41 mg; 32,09 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (241 μΐ). Reakění směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,8 mg, 14 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 383 8±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3837±3 amu (teoretická hodnota: 3837 amu).
Příklad 14
Syntéza Arg2634Lys36(Ne-((jJ-karboxyheptadekanoyi)-<jLP-l (7-36)-OH.
Směs Arg2í’34Lys36-GLP-l(7-36)-OH (24,44 mg; 7,34 μπιοί), EDPA (26,56 mg; 205,52 μπιοί), NMP (513 μΐ) a vody (244,4 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)iíCOONSu (9,06 mg; 22,02 μπιοί) v NMP (1,21 ml). Reakění směs byla mírně třepána 5 minut pri pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 30 minut pri pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (12,12 mg;
161,48 gmol) v 50% vodném ethanolu (1,21 mi). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (7,5 mg, 28 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3625±3. Výsledná molekulová hmotnost je
3624±3 amu (teoretická hodnota: 3624 amu).
Příklad 15
Syntéza Arg2ů'34Lys36(NE-(a)-karboxyundekanoyl))-GLP-l (7-37)-OH.
Směs Arg26,34Lys36-GLP-l(3-37)-OH (4,2 mg; 1,24 μπιοΙ), EDPA (4,49 mg; 34,72 μπιοΙ), NMP (88,2 μΐ) a vody (42 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok H(X)CACHi(o-COONSu (1,21 mg; 3,72 μπιοΙ) v NMP (30,25 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,04 mg; 27,28 μιηοΐ) io v 50% vodném ethanolu (204 μΙ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,8 mg; 18%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonový molekulový ion byla 3598±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3597±3 amu (teoretická hodnota: 3597 amu).
Příklad 16
Syntéza Arg26,34Lys38(N£-(to-karboxyundekanoyl))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg2634Lys38CLP-l(7-38)-OH (5,168 mg; 1,46μιηο1), EDPA (5,28 mg; 40,88 μπιοΙ), NMP (108,6 μΐ) a vody (51,7 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě, k výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2),o-COONSu (1,43 mg; 4,38 μηιοί) v NMP (35,8 μΙ).
Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,41 mg; 32,12 μπιοΙ) v 50% vodném ethanolu (241 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za
60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,85 mg, 16%) a produkt byl analyzován PDMS.
Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3753±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3752±3 amu (teoretická hodnota: 3752 amu).
Příklad 17
Syntéza Lys26‘34bis(N£-(í|>~karboxyundekanoyl))-GLP-l(7-37)-OH.
Směs GLP-l(7-37)-OH (10,0 mg; 2,98 μτηοΐ), EDPA (10,8 mg; 83,43 μπιοΙ), NMP (210 μΐ) a vody (100 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-řCHjJio-COONSu (2,92 mg; 8,94 μπιοΙ) v NMP (73 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (4,92 mg; 65,56 μπιοΙ) v 50% vodném ethanolu (492 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyano45 propylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (1,0 mg, 9%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3781±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3780±3 amu (teoretická hodnota: 3780 amu).
Příklad 18
Syntéza Arg26,34Lys36(NE-(<o-karboxyundekanoyl))-GLP-l(7-36)-OH.
Ύ 4
Směs Arg2W4Lys36-GLP-l(7-36)-OH (15,04 mg; 4,52 pmol), EDPA (16,35 mg; 126,56 pmol),
NMP (315,8 μί) a vody (150,4 μί) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i(r-COONSu (4,44 mg; 13,56 pmol) v NMP (111 pl). s Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (7,5 mg;
99,44 pmol) v 50% vodném ethanolu (750 μί). Reakční směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za io 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (3,45 mg, 22%) a produkt byl analyzován PDMS.
Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3540+3. Výsledná molekulová hmotnost je
3539±3 amu (teoretická hodnota: 3539 amu).
Příklad 19
Syntéza Arg34Lys26(Ne-(©-karboxyundekanoyl))-GLP-l (7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (5,87 mg; 1,73 pmol), EDPA (6,27 mg; 48,57 pmol), NMP (123,3 pl) a vody (58,7 pl) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOCX3-(CH2)i<r-COONSu (1,70 mg; 5,20 pmol) vNMP (42,5 pl). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,86 mg; 286 pmol) v 50% vodném ethanolu (286 pl). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za pou25 žití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (1,27 mg, 20%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3597±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3596±3 amu (teoretická hodnota: 3596 amu).
Příklad 20
Syntéza Arg34Ly s26(N‘-((D-karboxyheptanoy l))-GLP-1 (7-3 7)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (4,472 mg; 1,32 pmol), EDPA (4,78 mg; 36,96 pmol), NMP (94 pl) a vody (44,8 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-íCHjX-COONSu (1,07 mg; 3,96 pmol) vNMP (26,8 pl). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu a 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,18 mg; 29,04 pmol) v 50% vodném ethanolu (218 pl). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,5 mg, 11%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3540±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3539+3 amu (teoretická hodnota: 3539 amu).
Příklad 21
Syntéza Arg26,34Lys3í(N,!-(íD-karboxyheptanoy 1))-GLP-1 (7-3 8>-OH.
Směs Arg26,34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (5,168 mg; 1,459 pmol), EDPA (5,28 mg; 40,85 pmol), NMP (108,6 pl) a vody (51,6 pl) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné
směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)6-COONSu (1,18 mg; 4,37 μιτιοΙ) v NMP (29,5 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu a 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,40 mg; 39,09 pmol) v 50% vodném ethanolu (240 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilovy gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,5 mg, 9%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3697±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3695±3 amu (teoretická hodnota: 3695 amu).
:o
Příklad 22
Syntéza Arg26’34Lys36(N£-(cD-karboxyheptanoyl))-GLP-l (7-37)-OH.
Směs Arg26’34Lys36-GLP-1 (7-37)-OH (5,00 mg; 1,47 μτηο!), EDPA (5,32 mg; 41,16 pmol), NMP (105 μΐ) a vody (50 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CHj)6-COONSu (1,19 mg; 4,41 μπιοί) v NMP (29,8 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,42 mg; 32,34 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (242 μΐ). Reakční směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,78 mg, 15%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3542±3. Výsledná molekulová hmotnost je 354H3 amu (teoretická hodnota: 3541 amu).
Příklad 23
Syntéza Arg26,34Lys36(NB-(<a-karboxyheptanoyl))-GLP-l (7-36)-OH.
Směs Arg26,34Lys36-GLP-l(7-36)-OH (5,00 mg; 1,50 gmol), EDPA (5,44 mg; 42,08 μπιοί), NMP (210 μΐ) a vody (50 μΙ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-{CH;)6-CC>ONSu (1,22 mg; 4,5 μπιοί) v NMP (30,5 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,47 mg; 33,0 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (247 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřát a na 65 °C a acetonitrilový gradient by10 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,71 mg, 14%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 348413. Výsledná molekulová hmotnost je 3483±3 amu (teoretická hodnota: 3483 amu).
Příklad 24
Syntéza Lys26,34bis(NB-(íi>-karboxyheptanoyl))-GLP-1(7-3 7)-OH.
Směs GLP-1 (7-37)-OH (10 mg; 2,5 μπιοί), EDPA (10,8 mg; 83,56 μπιοί) NMP (210 μΐ) a vody (100 μΐ) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)6-COONSu (2,42 mg; 8,92 μπιοί) v NMP (60,5 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut pří pokojové teplotě a poté ponechána stát další 2 hodiny a 35 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (4,92 mg; 65,54 μπιοί) v 50% vod ném ethanolu (492 μΐ). Reakční směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (2,16 mg, 24%) a produkt byl analyzován PDMS, Hodnota m/z pro protonovaný s molekulový ion byla 3669+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3668+3 amu (teoretická hodnota: 3668 amu).
Příklad 25 io
Syntéza Arg34Lys26(N'-((D-karboxypentadekanoyl))-GLP“l (7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-I(7-37)-OH (4,472 mg; 1,321 μπιοί), EDPA (4,78 mg; 36,99 μπιοί), NMP (93,9 μΐ) a vody (44,7 μ,) byla mírně třepána 10 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi is byl přidán roztok HOOC-(CH2)]4-COONSu (1,519 mg; 3,963 pmol) v NMP (38 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,18 mg; 29,06 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (218 μΐ). Reakčni směs byla čištěna pomocí kolo nové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA.
Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,58 mg, 12%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3654+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3653+3 amu (teoretická hodnota: 3653 amu).
Příklad 26
Syntéza Arg26,34Lys36(Ne-(ů>-karboxyheptanoyl))-GLP-l (7-36)-OH.
Směs Arg26,34Lys36-GLP-1(7-3 6)-OH (5,00 mg; 1,50 pmol), EDPA (5,44 mg; 42,08 pmol), NMP (210 μΙ) a vody (50 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)14-COONSu (1,72 mg; 4,5 μπιοί) v NMP (43 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,48 mg; 33 pmol) v 50% vodném ethanolu (248 μΐ). Reakčni směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut Byla izolována titulní sloučenina (0,58 mg, 11%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3596+3, Výsledná molekulová hmotnost je 3595+3 amu (teoretická hodnota: 3595 amu).
Příklad 27
Syntéza 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl esteru kyseliny lithocholové.
Ke směsi lithocholové kyseliny (5,44 g; 14,34 mmol), N-hydroxysukcinimidu (1,78 g; 15,0 mmol), bezvodého THF (120 ml) a bezvodého acetonitrilu (30 ml), jejíž teplota byla udržována okolo 10 °C, byl přidán roztok N,N'-dicy klohexy Ikarbodiimidu (3,44 g; 16,67 mmol) v bezvodém THF. Reakční směs byla míchána 16 hodin při okolní teplotě, filtrována a vakuově zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (450 ml), promyt 10% vodným roztokem Na2CO3 (2 x 150 ml) a vysušen (MgSO4), Sušidto bylo odfiltrováno a filtrát byl vakuově zakoncentrován za vzniku krystalického zbytku. Zbytek byl překrystalován ze směsi
dichlormethanu (30 ml) a n-heptanu (30 ml) za vzniku titulní sloučeniny (3,46 g; 51 %) jako krystalické tuhé látky.
Příklad 28
Syntéza Arg34Lys26(N-lithocholyl)-GLP-l(7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (4,472 mg; 1,32 pmol), EDPA (4,78 mg; 39,69 pmol), NMP io (94 μ|) a vody (44,8 μΐ) byla mírně třepána 10 minut pří pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl esteru kyseliny lithocholové (1,87 mg; 3,96 pmol) v NMP (46,8 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut pří pokojové teplotě a poté ponechána stát další l hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,18 mg; 29,04 μιτιοί) v 50% vodném ethanolu (218 μΐ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (1,25 mg, 25%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3744±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3743±3 amu (teoretická hodnota: 3743 amu).
Příklad 29
Syntéza N“-tetradekanoy 1-G lu(ON Suj-Obu1.
Roztok Myr-ONSu (4,0 g; 12,3 mmol) v DMF (59 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi H-Glu(OH)-Obul (2,5 g; 12,3 mmol), DMF (283 ml) a EDPA (1,58 g; 12,3 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté byla vakuově zakoncentrována na celkový objem 20 ml. Zbytek byt rozdělen mezi 5% vodný roztok kyseliny citrónové (250 ml) a ethylacetát (150 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vakuově zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v DMF (40 ml). Výsledný roztok byl po kapkách přidán do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (300 ml), který byl udržován při teplotě 0 °C. Sraženina byla shromážděna a promyta ledovou vodou a sušena ve vakuové sušámě. Vysušená látka byla rozpuštěna v DMF (23 ml) a k roztoku byl přidán HONSu (1,5 g; 13 mmol), ktéto směsi byl přidán roztok N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (2,44 g; 11,9 mmol) v dichlormethanu (47 ml). Reakění směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla prekrystalována ze směsi n-heptan/2-propanol za vzniku titulní sloučeniny (3,03 g; 50%).
Příklad 30
Syntéza Glu22,23’Arg26’34Lys38(N®-(y-gIutamyl(Na-tetradekanoyl))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Glu22'23-30Arg26 : 1Lys38-GLP-l(7-38)-OH (1,0 mg; 0,272 pmol), EDPA (0,98 mg; 7,62 μιτιοί), NMP (70 μΙ) a vody (70 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě, k výsledné směsi byl přidán roztok N^tetradekanoyl-Glu/ONSuf-OBu' připraveného podle příkladu 29 (0,41 mg; 0,816 pmol) vNMP (10,4 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 45 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (0,448 mg; 5,98 μτηοΐ) v 50% vodném ethanolu (45 μΐ). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (0,9 ml) a výsledná směs byla imobilizována na Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut® náplni, imobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (10 ml). Eluát by vakuově zakoncentrován a reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografíe za
CL 300837 B6 použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrílový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,35 mg, 32%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4012+3. Výsledná molekulová hmotnost je 40ll±3amu (teoretická hodnota: 4011 amu).
Příklad 31 io Syntéza Glu22,26Arg34Lys3í(NI-(y-glutamyl(N-tetradekanoyl)))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Glu22,26Arg34Lys3S-GLP-l(7-38)-OH (6,07 mg; 1,727 pmol), EDPA (6,25 mg;
48,36 pmol), NMP (425 μΙ) a vody (425 μΙ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok N^tetradekanoyl-GluřONSuj-OBu1 připraveného podle pri15 kladu 29 (2,65 mg; 5,18 pmol) v NMP (66,3 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 45 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (2,85 mg; 38,0 μπιοί) v 50% vodném ethanolu (285 μΐ). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (5,4 ml) a výsledná směs byla imobilizována na Varían 500 mg C8 Mega Bond Elut® náplni, imobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným rozto20 kem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (10 ml). Eluát byl vakuově zakoncentrován a reakční směs byla Čištěna pomoci kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrílový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,78 mg, 12%) a produkt byt analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonový molekulový ion byla 3854±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3853+3 amu (teoretická hodnota: 3853 amu).
Příklad 32
Syntéza Lys'6'34bis(N£-(o-karboxytridekanoy l))-G LP-1 (7-3 7)-OH.
Směs GLP-1 (7-37)-OH (30 mg; 8,9 μπιοί), EDPA (32,3 mg; 250 pmol), NMP (2,1 ml) a vody (2,1 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsí byl přidán roztok
HOOC-(CH2)i2-<OONSu (12,7 mg; 35,8 pmol) vNMP (318 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 40 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (3,4 mg; 44,7 pmol) v 50% vodném ethanolu (335 μΙ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrílový gradient bylo až 100% za
60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (10 mg, 29%) a produkt byl analyzován PDMS.
Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3840+3, Výsledná molekulová hmotnost je 3839+3 amu (teoretická hodnota: 3839 amu).
Příklad 33
Syntéza Lys26,34bis(NE-(y-glutamyl(N“-4etradekanoyl)))-GLP-l(7-37)-OH. (NNC 90-1167).
Směs GLP-1 (7-37J-OH (300 mg; 79,8 pmol), EDPA (288,9 mg; 2,24 mmol), NMP (21 μΐ) 50 a vody (21 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok NMetradekanoyl-Glu/ONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 29 (163 mg;
319,3 μπιοί) v NMP (4,08 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát další I hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (131,8 mg; 1,76 mmol) v 50% vodném ethanolu (13,2 ml). Byl přidán 0,5% vod. IQCZ 300837 B6 ný roztok octanu amonného (250 ml) a výsledná směs byla rozdělena na čtyři stejné části. Každá část byla vymyta na Varian 500 mg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilizovaná sloučenina byla promyta 0,1% vodným roztokem TFA (3,5 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí 70% vodným roztokem acetonitrilu (4 ml). Spojené eluáty byly zředěny 0,1% vodným roztokem
TFA (300 ml). Sraženina byla shromážděna centrifugací, promyta 0,1 % vodným roztokem TFA a nakonec izolována centrifugací. Ke sraženině byla přidána TFA (60 ml) a výsledná reakční směs byla míchána 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Přebytek TFA byl vakuově odstraněn a zbytek byl nalit do vody (50 mí). Sraženina byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. io Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (27,3 mg, 8 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4036+3. Výsledná molekulová hmotnost je 4035+3 amu (teoretická hodnota: 4035 amu).
Příklad 34
Syntéza Arg2b'34Lys2S('N!:-(o)-karboxypentadekanoyl))-GLP---l(7-38)-C)H.
Směs Arg2W4Lys3e-GLP-l(7-38)-OH (30 mg; 8,9 μπιοΙ), EDPA (32,3 mg; 250 μπιοί), NMP (2,1 ml) a vody (2,1 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě, k výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-(CH2)i4-COONSu (13,7 mg; 35,8 pmol) v NMP (343 μΙ). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (3,4 mg; 44,7 pmol) v 50% vodném ethanolu (335 μί). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitríl/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a aceton itrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (4,8 mg, 14%) a produkt byl analyzován PDMS, Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3894+3. Výsledná molekulová hmotnost je 3893+3 amu (teoretická hodnota: 3893 amu).
Příklad 35
Syntéza Na-hexadekanoyI-Glu(ONSu )-OBu‘.
Roztok Pal-ONSu (7,3 g; 20,6 mmol) v DMF (100 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi H-Glu(OH)-OBu' (4,2 g; 20,6 mmol), DMF (500 ml) a EDPA (2,65 g; 20,6 mmol). Reakční směs byla míchána 64 hodin při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncentrována na celkový objem 20 ml. Zbytek byl rozdělen mezi 10% vodný roztok kyseliny citrónové (300 ml) a ethylacetát (250 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vakuově zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v DMF (50 ml). Výsledný roztok byl po kapkách přidán do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (500 ml), který byl udržován při teplotě 0 °C. Sraženina byla shromážděna a promyta ledovou vodou a sušena ve vakuové sušárně. Vysušená látka byla rozpuštěna v DMF (45 ml) a k roztoku byl přidán HONSu (2,15 g; 18,7 mmol). Ktéto směsi byl přidán roztok Ν.Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu (3,5 g; 17 mmol) v dichlormethanu (67 ml). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla překrystalována ze směsí n-heptan/2-propanol za vzniku titulní sloučeniny (6,6 g; 72%).
Příklad 36
Syntéza Lys26,34-bis(Ne-(y-glutamy l(N“-hexadekanoy 1)))—OL P—1(7-3 7)-OH.
Směs GLP-l (7-37)-OH (10 mg; 2,9 pmol), EDPA (10,8 mg; 83,4 pmol), NMP (0,7 ml) a vody (0,7 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok
CZ 300837 Bó
NMiexadekanoyl-GluíONSuFOBu' připraveného podle příkladu 33 (163 mg; 319,3 pmol) v NMP (4,08 ml). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 20 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (4,9 mg; 65,6 pmol) v 50% vodném ethanolu (492 pl), Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (9 ml) a výsledná směs byla eluována na Varian lg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (10 ml). Eluát byl vakuově zakoncentrován a reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla ízolováio na titulní sloučenina (2,4 mg, 20%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 4092±3. Výsledná molekulová hmotnost je 4091 ±3 amu (teoretická hodnota: 4091 amu).
Příklad 37
Syntéza Arg34Lys26(Ne-(y-glutamyl(N“-hexadekanoyl)))-GLP-l(7-37)-OH.
Směs Arg34-<jLP-l(7-37)-OH (3,7 mg; 1,1 pmol), EDPA (4,0 mg; 30,8 pmol), acetonitrilu (260 pl) a vody (260 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě, k výsledné směsi byl přidán roztok NMiexadekanoyl-GIuíONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 35 (1,8 mg; 3,3 pmol) v acetonitrilu (44,2 pl). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 20 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,8 mg; 24,2 pmol) v 50% vodném ethanolul81 μΐ). byt přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (12 ml) a NMP (300 pl) a výsledná směs byla eluována na Varian lg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (6 ml). Eluát byl ponechán stát 2 hodiny při pokojové teplotě a vakuově zakoncentrován. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na jo 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (0,23 mg, 6%) a produkt byl analyzován PDMS, Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3752±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3751±3 amu (teoretická hodnota: 3751 amu).
Příklad 38
Syntéza Arg26,34Ly s38(N‘-(Y-glutamy l(N“-tetradekanoy 1)))—<3LP—1(7-3 8)-OH.
Směs Arg26'34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (14 mg; 4,0 pmol), EDPA (14,3 mg; 110,6 pmol), NMP (980 pl) a vody (980 pl) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok N^tetradekanoyl-GluíONSuj-OBu' připraveného podle příkladu 29 (12,1 mg; 23,7 pmol) v NMP (303 pl). Reakční směs byla mírně třepána 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 86,9 pmol) v 50% vodném ethanolu (652 pl), Byt přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (50 ml) a výsledná směs byla eluována na Varian lg C8 Mega Bond Elut® náplň, imobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (15 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (6 ml). Eluát byl ponechán stát 1 hodinu a 45 minut při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncentrován. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a aceto50 nitrilový gradient bylo až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (3,9 mg, 26 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3881±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3880±3 amu (teoretická hodnota: 3880 amu).
A 1
Příklad 39
Syntéza Arg26,34Lys38(Ne-((t>-karboxypentadekanoyl))~<jLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg26J4Lys38-GLP-t(7-38)-OH (14 mg; 4,0 pmol), EDPA (14,3 mg; 111 pmol), NMP (980 μΙ) a vody (980 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě, k výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-tCHjju-COONSu (4,5 mg; 11,9 pmol) v NMP (100 μΙ). Reakění směs byla mírně třepána 1 hodinu a 45 minut při pokojové teplotě. Byl přidán další roztok HOOC-(CH2)h-COONSu (4,0 mg; 10,4 pmol) v NMP (100 μΙ), Reakění směs byla mírně ío třepána 1 hodinu a 30 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,5 mg; 19,8 pmol) v 50% vodném ethanolu (148 μΐ). Reakění směs byla Čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (3,9 mg, 26 %) a produkt byl analyzován PDMS.
Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3809±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3808±3 amu (teoretická hodnota: 3808 amu).
Příklad 40
Syntéza Arg26,34Lys38(Ne-(7-glutamyl(Na-hexadekanoyl)))-GLP-l (7-38)~OH.
Směs Arg26J4Lys3B-GLP-l(7-38)-OH (14 mg; 4,0 pmol), EDPA (14,3 mg; 110,6 pmol), NMP (980 μΙ) a vody (980 μΙ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě, k výsledné směsi byl přidán roztok NMiexadekanoyl-Glu/ONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 35 (6,4 mg; 11,9 pmol) v NMP (160 μΐ). Reakění směs byla mírně třepána 1 hodinu a 20 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 87 pmol) v 50% vodném ethanolu (653 μΙ). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (50 ml) a výsledná směs byla eluována na Varian lg C8 Mega Bond Elut* náplň, imobilizovaná sloučenina byla promyta
5% vodným roztokem acetonitrilu (10 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (6 ml). Eluát byt ponechán stát 1 hodinu a 30 minut při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncentrován. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (7,2 mg, 47%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3881±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3880±3 amu (teoretická hodnota: 3880 amu).
Příklad 41
Syntéza Argí8’23,26'30,34Lys38(Ne-hexadekanoyl)-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg l8'23 W4Lys38-GLP-l(7-38)-OH (1,0 mg; 0,27 pmol), EDPA (0,34 mg; 2,7 pmol) a DMSO (600 μΐ) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok Pal-ONSu (0,28 mg; 0,8 pmol) v NMP (7 μΙ). Reakění směs byla mírné třepána 5 minut při pokojové teplotě a poté ponechána stát dalších 6 hodin při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (1,6 mg; 21,7 pmol) v 50% vodném ethanolu (163 μΙ). Reakční směs byla čištěna pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C so a acetonitrilový gradient bylo až 100 % za 60 minut. Byía izolována titulní sloučenina (0,17 mg, 16%) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla
3961±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3960±3 amu (teoretická hodnota: 3960 amu).
4^
Příklad 42
Syntéza Arg26,34Lys3*(Ne-((o-karboxytridekanoyl)-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg26,34Lys38-GLP-l(7-38)-OH (14 mg; 4,0 pmol), EDPA (14,3 mg; 111 pmol), NMP (980 μΐ) a vody (980 μΙ) byla mírně třepána 5 minut pří pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok HOOC-ÍCH2)12~COONSu (4,2 mg; 11,9 μτηοΐ) v NMP (105 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 1 hodinu a 50 minut při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 87 pmol) v 50% vodném ethanolu (652 μΐ). Reakční směs byla čištěna io pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100 % za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (5,8 mg, 39 %) a produkt byl analyzován PDMS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3780±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3779±3 amu (teoretická hodnota: 3781 amu).
Příklad 43
Syntéza Arg34Ly s^NfHv-glutamy l(N“-tetradekanoy 1))-GLP-1 (7-37)-OH.
Směs Arg34-GLP-l(7-37)-OH (15 mg; 4,4 pmol), EDPA 16 mg; 124 pmol) , NMP (2 ml) a vody (4,8 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok N^tetradekanoyl-GlufONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 29 (12,1 mg; 23,7 pmol) v NMP (303 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 2 hodiny při pokojové teplotě.
Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (6,5 mg; 86,9 pmol) v 50% vodném ethanolu (652 μΐ). Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (50 ml) a výsledná směs byla eluována na Varian lg C8 Mega Bond Elut* náplň, {mobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (15 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (6 ml). Eluát byl ponechán stát 1 hodinu a 45 minut při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncentrován.
Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografie za použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonítril/TFA Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient bylo až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (3,9 mg, 26%) a produkt byl analyzován MALDI-MS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3723±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3722±3 amu (teoretická hodnota: 3723 amu).
Příklad 44
Syntéza N“-oktadekanoyl-<jIu(ONSu )-OBu‘.
Roztok Ste-ONSu (5,3 g; 13,9 mmol) v DMF (60 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi H~Glu(OH)-OBu’ (2,82 g; 13,9 mmol), DMF (370 ml) a EDPA (1,79 g; 13,9 mmol). Byl přidán dichlormethan (35 ml) a reakční směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncentrována. Zbytek byl rozdělen mezi 10% vodný roztok kyseliny citrónové (330 ml) a ethylacetát (200 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vakuově zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v DMF (60 ml). Výsledný roztok byl po kapkách přidán do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové (400 ml), který byl udržován při teplotě 0°C. Sraženina byla shromážděna a promyta ledovou vodou a sušena ve vakuové sušárně. Vysušená látka byla rozpuštěna v DMF (40 ml) a k roztoku byl přidán HONSu (1,63 g; 14,2 mmol). K výsledné směsi so byl přidán roztok DCC (2,66 g; 12,9 mmol) v dichlormethanu (51 ml). Reakční směs byla míchána 64 hodin pri pokojové teplotě a vzniklá sraženina byla odfiltrována. Sraženina byla překrystalována ze směsi n-heptan/2-propanol za vzniku titulní sloučeniny (4,96 g; 68 %).
Příklad 45
Syntéza Arg26’34Lys3*(NE-(y-glutamyl(N“-oktadekanoyl)))-GLP-l(7-38)-OH.
Směs Arg26,34-GLP-l(7-38)-OH (28 mg; 7,9 μπιοί), EDPA (28,6 mg; 221,5 μιποί), NMP (1,96 ml) a vody (1,96 ml) byla mírně třepána 5 minut při pokojové teplotě. K výsledné směsi byl přidán roztok bP-oktadekanoyl-GlufONSuj-OBu1 připraveného podle příkladu 44 (17,93 g; 31,6 μπιοί) v NMP (448 μΐ). Reakční směs byla mírně třepána 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena přídavkem roztoku glycinu (13,1 mg; 174 μπιοί) v 50% vodném ethanolu io (1,3 ml), Byl přidán 0,5% vodný roztok octanu amonného (120 ml) a výsledná směs byla rozdělena na dvě stejné části. Každá část byla eluována na Varian 5g C8 Mega Bond Elut* náplň, imobilizovaná sloučenina byla promyta 5% vodným roztokem acetonitrilu (25 ml) a nakonec uvolněna z náplně vymytím pomocí TFA (25 ml). Eluát byl ponechán stát I hodinu a 25 minut při pokojové teplotě a poté vakuově zakoncentrován. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatografie za is použití kyanopropylové kolony (Zorbax 300SB-CN) a standardního systému acetonitril/TFA. Kolona byla vyhřátá na 65 °C a acetonitrilový gradient byl 0 až 100% za 60 minut. Byla izolována titulní sloučenina (3,6 mg, 11%) a produkt byl analyzován MALDI-MS. Hodnota m/z pro protonovaný molekulový ion byla 3940±3. Výsledná molekulová hmotnost je 3939±3 amu (teoretická hodnota: 3937 amu).
Biologické nálezy
Protrakce GLP-1 derivátů po s.c. podání
Protrakce mnoha GLP-1 derivátů vynálezu byla stanovena monitorováním jejich koncentrace v plazmě po sc podání zdravým vepřům za použití metody popsané níže. Pro srovnání byla sledována koncentrace GLP-l(7-37) v plazmě po se podání. Výsledky jsou ukázány v tabulce
1. Protrakce dalších GLP-1 derivátů vynálezu může být stanovena stejným způsobem.
Vepři (50% Duroc, 25% Yorkshire, 25% Danish Landrance, přibližně 40 kg) byli před experimentem lační. Každému vepři bylo podáno 0,5 nmol testované látky na kilogram tělesné hmotnosti v 50 μΜ izotonickém roztoku (5 mM fosforečnan; pH 7,4; 0,02% Tween® 20 (Merck); 45 mg/ml mannitolu (bez pyrogenu, Novo Nordisk)). Krevní vzorky byly odebrány z katétru ve véna jugularis po době vyznačené v tabulce 1. 5 ml krevních vzorků bylo nalito do ochlazených nádobek obsahujících 175 μΐ následujícího roztoku: 0,18 M EDTA, 1500KIE/ml aprotininu (Novo Nordisk) a 3% bacitracin (Sigma), pH 7,4, Po 30 minutách byly vzorky centrifugovány 10 minut při 5 až 6000 G. Teplota byla udržována při 4 °C. Supematant byl pipetován do různých skleněných nádobek a uchováván před použitím při -20 °C.
Koncentrace peptidů v plazmě byla stanovena pomocí RIA využívající monoklonální protilátku specifickou pro N-koncovou část GLP-1 (7-37). Zkřížené reaktivity byly menší než 1 % u GLP-1( 1-37) a GLP-1 (8-36)amidu a menší než 0,1 % u GLP-l(9-37), GLP-l(10-36)amidu a GLP-1 (1 l-36)amidu. Všechny postupy byly prováděny při 4 °C.
Zkouška byla provedena následovně: 100 μΐ plazmy bylo smícháno pomocí vířivého směšovače s 271 μΐ 96% ethanolu a centrifugováno 30 minut při 2600 G. Supematant byl dekantován do Minisorp zkumavek a úplně odpařen (Savant Speedvac AS290). Odpařený zbytek byl rekonstituován v analytickém pufru obsahujícím 80 mM NaH2PO4/Na2HPO4; 0,1% HSA (Orpha 20/21, Behring); 10 mM EDTA; 0,6 mM thiomersal (Sigma); pH 7,5. Vzorky byly rekonstituovány v objemech vhodných pro jejich očekávané koncentrace a ponechány rekonstituovat 30 minut. Ι00μ1 roztoku protilátky ve zředěném pufru obsahujícím 40 mM NaH2PO4/Na2HPO4; 0,1% HSA; 0,6 mM thiomersal; pH 7,5 bylo přidáno k 300 μΐ vzorku. Nespecifický vzorek byl připraven 300 μΐ pufru se 100 μΐ zředěného pufru. Jednotlivé standardy byly připraveny ze zmraženého vysušeného výchozího materiálu rozpuštěného v 300 μΐ analytického pufru. Všechny vzorky byly preinkubovány protilátkou 72 hodin v Minisorb zkumavkách, jak je uvedeno výše. bylo přidáno 200 μΐ indikátoru ve zředěném pufhi obsahujícím 6 až 7000 CPM, vzorky byly smíchány a inkubovány 48 hodin. Do každé zkumavky bylo přidáno 1,5 ml suspenze 200 ml/1 heparinem stabilizované hovězí plazmy a 18 g/1 aktivního uhlí (Merck) v 40 mM NaH2PO4/Na2HPO4; 0,6 mM thiomersal; pH 7,5. Před použitím byla suspenze smíchána a ponechána stát 2 hodiny při 4 °C. Všechny vzorky byly inkubovány 1 hodinu při 4 °C. a poté centrifugovány 25 minut při 3400 g. Ihned po centrifugací byl supematant dekantován a spočítán v γ-počítadle. Koncentrace ve vzorku byla vypočtena z jednotlivých standardních křivek. Byly nalezeny následující koncentrace plazmy, vypočtené jako % maximální koncentrace pro jednotlivé sloučeniny (n = 2).
Tabulka 1
Testovaná sloučenina*’ Doba po se podání v hodinách
0,75 1 2 4 6 8 10 12 24
GLP-1(7-3 7) 100 9 1
Příklad 25 73 92 100 98 82 24 16 16 16
Přiklad 17 76 71 91 100 84 68 30 9
Příklad 43 39 71 93 100 91 59 50 17
Příklad 37 26 38 97 100 71 81 80 45
Přikladli 24 47 59 71 100 94 100 94
Příklad 12 36 54 65 94 80 100 85 93
Příklad 32 55 53 90 83 88 70 98 100 100
Přiklad 14 18 25 32 47 98 83 97 100
Přiklad 13 15- . 22 38 59 97 85 100 76
Příklad 38 60 53 100 66 48 39 25 29 0
Přiklad 39 38 100 70 47 33 33 18 27 14
Přiklad 40 47 19 50 100 51 56 34 1.4 0
Příklad 34 19 32 44 84 59 66 83 84 100
*’ Testované sloučeniny jsou titulní sloučeniny jednotlivých příkladů daných čísel.
Jak vyplývá z tabulky 1, GLP-1 deriváty vynálezu mají dlouhodobý profil působení vzhledem k GLP-l(7-37) a jsou v plazmě více stálé než GLP-l(7-37). Z tabulky 1 také vyplývá, že doba, při které je v plazmě dosaženo maximální koncentrace, kolísá v širokých mezích závislých zejména na vybraném GLP-1 derivátu.
Stimulace vzniku cAMP v linii buněk specifických klonovaným lidským GLP-1 receptorem
Za účelem důkazu účinnosti GLP-l derivátů byla testována jejich schopnost stimulovat vznik cAMP v linii buněk specifických klonovaným lidským GLP-1 receptorem. Byly vypočteny ECS0 z křivky odezvy na dávku.
Byly použity ledvinové buňky mláděte křečka (BHK) specifické lidským pankreatickým GLP-1 receptorem (Knudsen a Přidal, 1996, Eur. J. Pharm. 318,429-435). Plazmatické membrány byty připraveny (Adelhorst a spol, 1994,1. Biol. Chem. 269,6 275) homogenizací v pufru (10 mmol/1
Tris-HCI a 30 mmol/1 NaCl pH 7,4; obsahující navíc 1 mmol/1 dithiothreitolu, 5 mg/1 leupeptinu (Sigma, St. Louis, MO, USA), 5 mg/1 pepstatinu (Sigma, St. Louis, MO, USA), 100 mg/1 a er bacitracinu (Sigma, St. Louis, MO, USA) a 16 mg/l aprotininu (Novo Nordisk NS, Bagsvaerd, Denmark)). Homogenát byl centrifugován na vrchu vrstvy 41% (m/V) sacharosy. Bílý pás mezi dvěma vrstvami byl zředěn pufrem a centrifugován. Plazmatické membrány byly před použitím skladovány při -80 °C.
Zkouška byla prováděna na mikrotitračních destičkách s 96 jamkami s celkovým objemem 140 μί. Byl použit pufr 50 mmol/1 Tris-HCl, pH 7,4 s přídavkem 1 mmol/1 EGTA; 1,5 mmol/1 MgSO4, 1,7 mmol/1 ATP; 20 mM GTP; 2 mmol/1 3-ízobutyl-l-methy Ixanthinu; 0,01% Tween-20 a 0,1% lidského sérového albuminu (Reinst, Behringwerke AG, Marburg, Germany). io Látky testované na agonistickou aktivitu byly rozpuštěny ve zředěném pufru, přidány k připravené membráně a směs byla inkubována 2 hodiny při 37 °C. Reakce byla zastavena přidáním 25 μί 0,05 mol/1 HCl. Vzorky byly před analýzou 10 x zředěny a cAMP stanoveno scintilační proximitní zkouškou (RPA 538, Amersham, UK), Byly zjištěny následující výsledky:
Testovaná sloučenina'3 ECjo, pM Testovaná sloučenina’3 ECjo, pM
GLP-l(7-37) 61 Přiklad 31 96
Příklad 45 120 Příklad 30 41
Přiklad 43 24 Příklad 26 8,8
Příklad 40 55 Příklad 25 99
Příklad 39 5,1 Příklad 19 79
Příklad 38 54 Příklad 16 3.5
Příklad 37 60
*’ Testované sloučeniny jsou titulní sloučeniny jednotlivých příkladů daných čísel.
Průmyslová využitelnost:
Vynález popisuje deriváty GLP-1 a jejich analoga, které obsahují lipofilický substituent a mají zajímavé farmakologické vlastnosti, zvláště mají dlouhodobější profil působení než GLP-l(7-37). Vynález také popisuje farmaceutický přípravek obsahující GLP-1 derivát a použití tohoto přípravku k léčení diabetes inzulindependentní, diabetes inzulinnondependentní a obezi-

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát nativního GLP-l(7-37) nebo jeho analog, ve kterém je celkově až 6 aminokyselinových zbytků zaměněno s jakýmkoliv α-aminokyselinovým zbytkem, který může být kódován genetickým kódem, kde derivát je agonista lidského GLP-1 receptoru, přičemž derivát
    35 má pouze jeden lipofilický substituent připojený k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncový nebo C-koncový aminokyselinový zbytek, kde lipofilní substituent obsahuje 8 až 25 atomů uhlíků a je vybrán ze skupiny obsahující:
    i) substituenty obsahujícími částečně nebo zcela hydrogenovaný cyklopentanofenantrenový skelet,
    40 ii) rozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, iii) acyl rozvětvené mastné kyseliny,
    I Z iv) acyl nerozvětvené nebo rozvětvené mastné kyseliny vybraný z CH3(CH2)]0CO-, CH3(CH2)12CO~, CH3(CH2)]4CCH CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)i8CO-, CHXCHihoCOa CH,(CH2)22CO-. a
    v) acyl nerozvětvené nebo rozvětvené alkan ε,ω-dikarboxylové kyseliny.
  2. 2. Derivát nativního GLP-l(7-37) nebo jeho analog, ve kterém je celkově až 6 aminokyselinových zbytků zaměněno s jakýmkoliv α-aminokyselinovým zbytkem, který může být kódován genetickým kódem, kde derivát je agonista lidského GLP-1 receptorů, přičemž derivát má pouze dva lipofilické substituenty, přičemž jeden je připojený k C-koncovému aminokyselinovému ío zbytku, zatímco druhý je připojen k aminokyselinovému zbytku, který není N-koncový nebo Ckoncový aminokyselinový zbytek.
  3. 3. Derivát nativního GLP-l(7-37) nebo jeho analog, ve kterém je celkově až 6 aminokyselinových zbytků zaměněno s jakýmkoliv α-aminokyselinovým zbytkem, který může být
    15 kódován genetickým kódem, kde derivát je agonista lidského GLP-1 receptorů, přičemž derivát má pouze dva lipofilické substituenty, které jsou připojené ke dvěma různým aminokyselinovým zbytkům, které nejsou N-koncový nebo C-koncový aminokyselinový zbytek.
  4. 4. Derivát analogu GLP-l(7-37), ve kterém je celkově až 6 aminokyselinových zbytků
    20 zaměněno s jakýmkoliv α-aminokyselinovým zbytkem, které mohou být kódovány genetickým kódem, kde derivát je agonista lidského GLP-1 receptorů, kde analog je GLP-1 (7-C), kde C je 36 až 38, který má pouze jeden lipofílický substituent, který je připojen k C-koncovému aminokyselinovému zbytku a kde lipofilní substituent obsahuje 8 až 25 atomů uhlíků a je vybrán ze skupiny obsahující:
    25 i) substituenty obsahujícími částečně nebo zcela hydrogenovaný cyklopentanofenantrenový skelet, ii) nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, i i i) acyl rozvětvené mastné kyseliny, iv) acyl nerozvětvené nebo rozvětvené mastné kyseliny vybraný z
    CH3(CH2)i0CO-,
    CH3(CH2)i2CO-, CH3(CH2)i4CO-, CH3(CH2)í6CO-, CH3(CH2)lgCO-, CH3(CH2)2oCO- a 3θ CH3(CH2)22CO-, a
    v) acyl nerozvětvené nebo rozvětvené alkan ε,ω-dikarboxylové kyseliny.
  5. 5. Derivát GLP-1 (7-37) podle některého z nároků 1 až 4, kde analog GLP-l(7-37) je vybrán ze skupiny skládající se z
    Arg^-GLP-1(7-37); ^*-01^-1(7-37); Lys36-GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36-GLP-l(7-37); Arg2W4Lys36-GLP-l(7-37); Arg2W4Lys38-GLP-l(7-38); Arg26Lys36-GLP-l(7-37); Arg34Lys36-GLP-1(7-37); Gl/Aig^-GLP-1(7-37); Gl/Arg^GLP-lí?^); Gl/Lys^-GLP-1(7-37); Gly6 * 8Arg26'34Lys36-GLP-1(7-37); GlysArg26Lys36-GLP-l(7-37); a Gl/Arg^ys^-GLP-tC-a?).
  6. 6. Derivát GLP-l(7-37) podle některého z nároků 1 až 4, kde analog GLP-l(7-37) je vybrán ze skupiny skládající se z
    Axg2W4Lys38GLP-l(7-38); Arg26Lys3SGLP-l(7-38); Arg34Lys38GLP-l(l-38); Arg26’34Lys36’38GLP-l(7-38) a Arg26’34Lys38GUP-l(7-38).
    .Π
  7. 7. Derivát GLP-i (7-37) podle některého z nároků 2, 3, 5 a 6, kde lipofilní substituent obsahuje 4 až 40 atomů uhlíků, výhodně 8 až 25 atomů uhlíku.
  8. 8. Derivát podle jakéhokoli předcházejícího nároku, ve kterém je lipofilický substituent
    5 připojen k aminokyselinovému zbytku takovým způsobem, že karboxylová skupina lipofilického substituentu tvoří amidickou vazbu s aminoskupinou aminokyselinového zbytku.
  9. 9. Derivát podle jakéhokoli předcházejícího nároku, ve kterém je lipofilický substituent připojen k výchozímu peptidu pomocí spaceru.
    to
  10. 10. Derivát podle nároku 9, ve kterém spacer je dipeptid jako je Gly-Lys nebo aminokyselinový zbytek kromě Cys.
  11. 11. Derivát podle nároku 10, ve kterém aminoskupina výchozího peptidu tvoří amidickou vazbu
    15 s karboxylovou skupinou aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru a aminoskupina aminokyselinového zbytku nebo dipeptidového spaceru tvoří amidickou vazbu s karboxylovou skupinou lipofilického substituentu.
  12. 12. Derivát podle jakéhokoli z nároků 2, 3, 5 až 11, ve kterém lipofilický substituent obsahuje
    20 částečně nebo úplně hydrogenovaný cyklopentanofenanthrenový skelet.
  13. 13. Derivát podle jakéhokoli z nároků 2, 3, 5 až 11, ve kterém lipofilický substituent je acylová skupina nerozvětvené nebo rozvětvené mastné kyseliny.
    25
  14. 14. Derivát podle nároku 13, ve kterém je acylová skupina vybraná ze skupiny obsahující
    CH3(CH2)„CO-, ve které je n celé číslo od 4 do 38, výhodněji CH3(CH2)5CO-, CH3(CH2)gCO-, CH3(CH2)!0CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2bCO- a CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)lgCO-, CH3(CH2)20CO- a CH3(CH2)22C<>-.
    30 15. Derivát podle jakéhokoli z nároků 2, 3, 5 až 11, ve kterém je lipofilický substituent acylová skupina nerozvětvené nebo rozvětvené alkan ε,ω-dikarboxylové kyseliny.
    16. Derivát podle nároku 15, ve kterém je acylová skupina vybraná ze skupiny obsahující HOOC(CH2)niCO-, ve které je m celé číslo od 4 do 38, s výhodou celé číslo od 4 do 24,
    35 výhodněji vybraná ze skupiny obsahující HOOC(CH2)|4CO-, HOOC(CH2)|6CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)2oCO- a HOOCtCH^CO-.
    17. Derivát podle jakéhokoli z nároků 1 až 11 a 13 až 16, ve kterém lipofilický substituent se spacerem je skupina vzorce CHjÍCH^CÍ^-NHCLKCOOHXCI-LXCO-, ve které r je celé číslo od
    40 10 do 24.
    18. Derivát podle jakéhokoli z nároků 1 až 11 a 13 až 16, ve kterém lipofilický substituent se spacerem je skupina vzorce CHXCHaXCO-NHCHfíCH^COOHJCO-, ve které s je celé číslo od 8 do 24.
    19. Derivát podle nároku 1, kterým je Lys26(NE-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37).
    20. Derivát podle nároku 1, kterým je Lys34(N'-tetradekanoyl)-GLP-1 (7-3 7).
    50 21. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys26,34-bis(NE-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37).
    22. Derivát podle nároku 1, kterým je Lys26(N-tetradekanoyl)Arg34-4jLP-l(7-37).
    23. Derivát podle nároku 1, kterým je Gly8Arg26’34Lys36(NE-tetradekanoyl)-GLP-l(7-37).
    Λ Λ
    24. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg24,34Lys36(N-tetradekanoyl>-GLP-l (7-37).
    25. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys2634-bis(Ne-ío-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(7-37).
    5 26. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg26,34Lys38(N£-(ff)-k.arboxynonadekanoyl))-GLP-l(738).
    27. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg34Lys26(Ne-((B-karboxynonadekanoyl))-GLP-l(737).
    io
    28. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg34Lys26(NE-(co-karboxyheptadekanoyl))-GLP-l(737) .
    29. Derivát podle nároku 3, kterým je Arg26,34Lys36(Ne-(a>-karboxyheptadekanoyl))-GLP-l(715 37).
    30. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg26,34Lys38(N'-(co-karboxyheptadekanoyl)}-GLP~l(738) .
    20 31. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg2ů34Lys36(NB-((o-karboxyundekanoyl))-GLP-l(7-37).
    32. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg2í34Lys3S(NB-((a-4íarboxyundekanoyl))-GLP-l(7-38).
    33. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys2634-bis(NB-(£o-karboxyundekanoyl))-GLP-l(7~37).
    34. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg34Lys26(NB-(ťí>-karboxyundekanoyl))-OLP-l(7-37).
    35. Derivát podle nároku I, kterým je Arg34Lys26fN'!-(aHkarboxyheptanoyl))-GLP-l (7-37).
    30 36. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg26,34Lys38(NB-(<jí>-karboxyheptanoyl))-GLP-l(7-38).
    37. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg2634Lys36(NB-(ío-karboxyheptanoyl))-GLP-l(7-37).
    38. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys26,34-bis(NE-(ci)-karboxyheptanoyl))-GLP-l(7-37).
    39. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg34Lys26(N‘-((D-karboxypentadekanoyl))-GLP-l(737) .
    40. Derivát podle nároku I, kterým je Arg34Lys26(Ne-Iithocholyl)-GLP-l(7-37).
    41. Derivát podle nároku 1, kterým je Glu22’233°Arg2634Lys38(Ní-(y-glutamyl(Na-tetradekanoyl))-GLP-l(7-38).
    42. Derivát podle nároku 1, kterým je Glu23,26Arg34Lys3S(Ne-(y-glutamyl(Ne-tetradekanoyl))45 GLP-1 (7-3 8).
    43. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys26,34-bis(Nt-((o-karboxytridekanoyl))-GLP-l(7-37).
    44. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys2634-bis(NB-(y-glutamyl(N“-tetradekanoyl)))-GLP1(7-37).
    50 45. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg26,34Lys38(NB-(a>-karboxypentadekanoyl))-GLP-l(738) .
    46. Derivát podle nároku 3, kterým je Lys26,34-bis(NB-{y-glutamyl(Ne-liexadekanoyl)))-GLP1(7-37).
    .ΤΛ
    47. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg34Lys26(Ne-(y-glutamyI(Ne-hexadekanoyl)))-GLP-l(7-37),
    48. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg26'34Lys38(N‘-(y-glutamyl(No-tetradekanoyl)))-GLP1(7-38).
    5 49. Derivát podle nároku l, kterým je Arg26,34Lys38(NE-(«)-karboxypentadekanoyl)-GLP-l(738).
    50. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg2ů,34Lys38(NE-(y-glutamyl(Na-hexadekanoyl)))-GLP1(7-38).
    51. Derivát podle nároku 1, kterým je Argl8'23’26’30,34Lys38(Ne-hexadekanoy[)-GLP-I(7-38).
    i o 52. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg26,34Lys38(Ní-(ío-karboxytridekanoyl))-GLP-1 (7-38).
    53. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg34Lys26(Nl!-(y-gíi*tamyl(Na-tetradekanoyl)))-GLP-l(7-37).
    54. Derivát podle nároku 1, kterým je Arg24,34Lys38(NE-(y-glutamyl(N<1-oktadekanoyl)))-GLP1(7-38).
  15. 15 55. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle jakéhokoli předcházejícího nároku a farmaceuticky přijatelnou přísadu nebo nosič.
    56. Použití derivátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 54 pro přípravu léčiva, které má dlouhodobý profil působení vzhledem k GLP—1 (7—37).
    57. Použití derivátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 54 pro přípravu léčiva k léčení inzulinnonde20 pendentni diabetes mellitus.
    58. Použití derivátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 54 pro přípravu léčiva k léčení inzulindependentní diabetes mellitus.
    59. Použití derivátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 54 pro přípravu léčiva k léčení obezity.
    60. Použiti derivátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 54 pro přípravu léčiva k léčení jedné nebo 25 více potíží vybraných z inzulinnondependentní diabetes mellitus, inzulindependentní diabetes mellitus a obezity.
    61. Derivát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 54 pro použití jako léčivo.
    62. Derivát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 54 pro použití jako léčivo k léčení jedné nebo více potíží vybraných z inzulinnondependentní diabetes mellitus, inzulindependentní diabetes mellitus
    30 a obezity.
CZ0062999A 1996-08-30 1997-08-22 Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití CZ300837B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93196 1996-08-30
DK125996 1996-11-08
DK147096 1996-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ62999A3 CZ62999A3 (cs) 1999-07-14
CZ300837B6 true CZ300837B6 (cs) 2009-08-26

Family

ID=27221005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0062999A CZ300837B6 (cs) 1996-08-30 1997-08-22 Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0944648B1 (cs)
JP (3) JP3149958B2 (cs)
KR (1) KR100556067B1 (cs)
CN (1) CN1271086C (cs)
AT (1) ATE356830T1 (cs)
BR (1) BRPI9711437B8 (cs)
CA (2) CA2264243C (cs)
CZ (1) CZ300837B6 (cs)
DE (3) DE69737479D1 (cs)
DK (1) DK0944648T3 (cs)
ES (1) ES2283025T3 (cs)
FR (1) FR09C0054I2 (cs)
HU (1) HU227021B1 (cs)
IL (3) IL128332A0 (cs)
NL (1) NL300422I2 (cs)
NO (3) NO325273B1 (cs)
PL (1) PL192359B1 (cs)
PT (1) PT944648E (cs)
RU (1) RU2214419C2 (cs)
UA (1) UA72181C2 (cs)
WO (1) WO1998008871A1 (cs)

Families Citing this family (477)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998005351A1 (en) 1996-08-08 1998-02-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
CA2264243C (en) * 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
ATE466026T1 (de) * 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Derivate von glp-1 und exendin mit verlängertem wirkdauer-profil
AU2610599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
WO1999043341A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
EP1060191B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
DE69942307D1 (de) 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
EP1950224A3 (en) 1998-03-09 2008-12-17 Zealand Pharma A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
AU5027299A (en) 1998-07-31 2000-02-28 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
EP1666054A1 (en) * 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly &amp; Company Method for administering insulinotropic peptides
CA2341454A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Benjamin Lee Hughes Method for administering insulinotropic peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
WO2000015224A1 (en) 1998-09-17 2000-03-23 Eli Lilly And Company Protein formulations
MY155270A (en) * 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
EP2322545A1 (en) 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
EP1359159A3 (en) * 1998-12-07 2004-07-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Analogues of GLP-1
KR100458748B1 (ko) * 1998-12-07 2004-12-03 더 어드미니스트레이터즈 오브 더 튜래인 어듀케이셔널 훤드 Ｇｌｐ-1 유사체
US6902744B1 (en) * 1999-01-14 2005-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist formulations and methods of administration thereof
JP4732590B2 (ja) * 1999-03-15 2011-07-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１及び近縁ペプチドのイオン交換クロマトグラフィー分離
US6444788B1 (en) 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
HUP0200297A3 (en) 1999-03-17 2002-09-30 Novo Nordisk As Method for acylating peptides and the glutaminic acid derivatives as acylating agents
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
KR20020002480A (ko) * 1999-03-17 2002-01-09 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제
JP2002544127A (ja) * 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
WO2001035988A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-25 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration
US6569832B1 (en) 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
AU2001237254A1 (en) 2000-03-08 2001-09-17 Novo-Nordisk A/S Lowering serum lipids
DE10013895A1 (de) 2000-03-21 2001-10-04 Dmc2 Degussa Metals Catalysts Cerdec Ag Verfahren zur katalytischen Umsetzung von Kohlenmonoxid in einem Wasserstoff enthaltenden Gasgemisch
BR0113178A (pt) * 2000-08-02 2004-04-06 Theratechnologies Inc Peptìdeos biológicos modificados com potência aumentada
EP1346722B1 (en) 2000-12-01 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing preparation containing bioactive substance
EA005584B1 (ru) * 2000-12-07 2005-04-28 Эли Лилли Энд Компани Слитые белки glp-1
PT1345895E (pt) 2000-12-21 2007-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Novas difenilazetidinonas, processo para a sua preparação, fármacos contendo estes compostos e sua utilização para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico
NZ526594A (en) 2000-12-21 2004-08-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
WO2002069994A2 (en) * 2001-03-07 2002-09-12 Novo Nordisk A/S Combined use of derivatives of glp-1 analogs and ppar ligands
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6653492B2 (en) 2001-05-02 2003-11-25 Novo Nordick A/S Preparation of bile acids
EP1385867B1 (en) * 2001-05-02 2006-08-30 Novo Nordisk A/S Preparation of bile acids
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
PT1412384E (pt) 2001-06-28 2008-03-28 Novo Nordisk As Formulação estável de glp-1 modificado
US7595172B2 (en) * 2001-07-24 2009-09-29 Novo Nordisk A/S Method for making acylated polypeptides
US20030082671A1 (en) 2001-07-24 2003-05-01 Thomas Hoeg-Jensen Method for making acylated polypeptides
IL160474A0 (en) 2001-08-22 2004-07-25 Aventis Pharma Gmbh Combination products of 1,4-benzothiepine 1,1-dioxide derivatives with other active ingredients and the use thereof
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
PL208515B1 (pl) 2001-08-31 2011-05-31 Sanofi Aventis Deutschland Pochodne diarylocykloalkilowe, środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie jako aktywatorów PPAR
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US7459432B2 (en) 2001-09-24 2008-12-02 Imperial College Innovations Ltd. Modification of feeding behavior
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
CA2463908A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101018318B1 (ko) 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
AU2003200839B2 (en) * 2002-01-08 2008-12-11 Eli Lilly And Company Extended glucagon-like peptide-1 analogs
WO2003057235A2 (en) * 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
EP2409569B1 (en) 2002-02-20 2017-08-16 Emisphere Technologies, Inc. Method for administering GLP-1 molecules
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
JP5685355B2 (ja) * 2002-07-04 2015-03-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
MXPA05000053A (es) 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
AU2003271452A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
US7273921B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
KR101131783B1 (ko) * 2002-09-25 2012-03-30 노보 노르디스크 에이/에스 아실화된 펩타이드의 제조방법
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
US7411039B2 (en) 2002-10-14 2008-08-12 Novo Nordisk A/S GLP-2 compounds, formulations, and uses thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
MXPA05006994A (es) 2002-12-27 2005-10-18 Diobex Inc Composiciones y metodos para la prevencion y el control de hipoglucemia inducida por insulina.
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
EP1592471B1 (en) 2003-02-04 2011-03-23 Novo Nordisk A/S Injection device with rotatable dose setting mechanism
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
JP4548335B2 (ja) 2003-03-07 2010-09-22 味の素株式会社 腸管細胞のインスリン産生細胞への変換誘導剤、及び糖尿病治療剤
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
UA92451C2 (en) 2003-03-19 2010-11-10 Эли Лилли Энд Компани Polyethelene glycol link glp-1 compounds
EP1609855A4 (en) * 2003-03-28 2008-06-11 Nat Inst Of Agrobio Sciences METHOD FOR PRODUCING A VEGETABLE STORAGE ORGANIZATION HIGH PRODUCTION OF RECOMBINANT PROTEIN AND NEW RECOMBINANT PROTEIN
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
ATE467616T1 (de) 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
AU2004232858B2 (en) 2003-04-23 2009-07-09 Mannkind Corporation Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
JP4936884B2 (ja) 2003-06-03 2012-05-23 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
JP2007524592A (ja) 2003-06-03 2007-08-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化された薬学的ペプチド組成物
ATE445642T1 (de) 2003-08-21 2009-10-15 Novo Nordisk As Trennung von polypeptiden mit einer racemisierten aminosäure
WO2005023291A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
CN101380476A (zh) * 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
EP1684793B1 (en) * 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
RU2421238C2 (ru) 2003-11-20 2011-06-20 Ново Нордиск А/С Пептидная композиция, содержащая пропиленгликоль, являющаяся оптимальной для изготовления и применения в инъекционных устройствах
EP2298337B1 (en) 2003-12-09 2017-02-22 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using GLP-1 agonists
WO2005058252A2 (en) 2003-12-16 2005-06-30 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Glp-1 pharmaceutical compositions
EP1711523B1 (en) * 2003-12-16 2012-10-10 Ipsen Pharma Analogues of glp-1
JP2007537141A (ja) 2003-12-18 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なｇｌｐ−１化合物
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
BRPI0506662B8 (pt) 2004-01-06 2021-05-25 Novo Nordisk As compostos ativadores de glucoquinase
CA2552526A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action
CA2552043A1 (en) 2004-01-21 2005-08-04 Novo Nordisk A/S Transglutaminase mediated conjugation of peptides
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
KR100564618B1 (ko) 2004-03-11 2006-03-28 삼성전자주식회사 디스크 드라이브의 층간 탐색 방법
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
DE602004004631D1 (de) 2004-04-01 2007-03-22 Sanofi Aventis Deutschland Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
US8410047B2 (en) 2004-06-11 2013-04-02 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using GLP-1 agonists
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
US8710181B2 (en) 2004-08-31 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Use of tris(hydroxymethyl) aminomethane for the stabilization of peptides, polypeptides and proteins
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
EP1799711B1 (en) 2004-10-07 2012-06-20 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
JP2008515856A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
CA2586771A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinotropic peptides
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
WO2006058923A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
TWI376234B (en) 2005-02-01 2012-11-11 Msd Oss Bv Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide
EP1846447B1 (en) 2005-02-02 2013-08-21 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
ES2438145T3 (es) 2005-02-02 2014-01-16 Novo Nordisk A/S Nuevos derivados de insulina
ES2484796T3 (es) 2005-03-18 2014-08-12 Novo Nordisk A/S Compuestos de GLP-1 extendidos
TWI372629B (en) * 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
US8512288B2 (en) 2006-08-23 2013-08-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8137314B2 (en) 2006-08-23 2012-03-20 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with compressible or curved reservoir or conduit
US20080097291A1 (en) 2006-08-23 2008-04-24 Hanson Ian B Infusion pumps and methods and delivery devices and methods with same
US8840586B2 (en) 2006-08-23 2014-09-23 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7955305B2 (en) 2005-05-06 2011-06-07 Medtronic Minimed, Inc. Needle inserter and method for infusion device
US7905868B2 (en) 2006-08-23 2011-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
US8277415B2 (en) 2006-08-23 2012-10-02 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
JPWO2006126673A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 第一三共株式会社 組み合わせによる糖尿病治療薬
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
ATE529404T1 (de) 2005-06-30 2011-11-15 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxyessigsäuren als ppar-delta-aktivatoren
WO2007003604A2 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Hists1mine h3 receptor antagonists
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
EP1767545B1 (en) * 2005-09-22 2009-11-11 Biocompatibles UK Limited GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) fusion polypeptides with increased peptidase resistance
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
JP5096363B2 (ja) * 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
EA015717B1 (ru) 2005-12-22 2011-10-31 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта
SI1984009T1 (sl) 2006-01-18 2013-02-28 Qps, Llc Farmacevtski sestavki z izboljĺ ano stabilnostjo
US11497846B2 (en) 2006-02-09 2022-11-15 Deka Products Limited Partnership Patch-sized fluid delivery systems and methods
US11478623B2 (en) 2006-02-09 2022-10-25 Deka Products Limited Partnership Infusion pump assembly
EP1993633B1 (en) 2006-02-09 2016-11-09 Deka Products Limited Partnership Pumping fluid delivery systems and methods using force application assembly
US11364335B2 (en) 2006-02-09 2022-06-21 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
DK2383271T3 (da) 2006-03-13 2013-10-07 Kyorin Seiyaku Kk Aminoquinoloner som GSK-3-inhibitorer
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
NZ570524A (en) 2006-03-28 2011-08-26 High Point Pharmaceuticals Llc Benzothiazoles having histamine H3 receptor activity
EP2982399B1 (en) 2006-03-30 2017-12-06 Valeritas, Inc. Multi-cartridge fluid delivery device
SI2049475T1 (sl) 2006-04-24 2012-04-30 Lilly Co Eli Pirolidinoni substituirani s cikloheksilom kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
DE602006009631D1 (de) 2006-05-10 2009-11-19 Biocompatibles Uk Ltd GLP-1 Peptide enthaltende kugelförmige Mikrokapseln, deren Produktion und deren Verwendung
PL2079732T3 (pl) 2006-05-29 2012-05-31 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benzodioksol-5-ylo)-6-(4-cyklopropylopiperazyn-1-ylo)-pirydazyna, jej sole i solwaty oraz jej zastosowanie jako antagonisty receptora histaminowego h3
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
CA2657911C (en) 2006-07-11 2012-02-21 Quest Pharmaceutical Services, Llc Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
KR20090039787A (ko) 2006-07-18 2009-04-22 센토코 인코포레이티드 인간 ｇｌｐ-1 모방체, 조성물, 방법 및 용도
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
US7828764B2 (en) 2006-08-23 2010-11-09 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7789857B2 (en) 2006-08-23 2010-09-07 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery system, device and method with needle inserter and needle inserter device and method
US7794434B2 (en) 2006-08-23 2010-09-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
US7811262B2 (en) 2006-08-23 2010-10-12 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir filling and infusion medium delivery
ES2531934T3 (es) 2006-09-01 2015-03-20 Novo Nordisk Health Care Ag Glicoproteínas modificadas
MX2009002282A (es) 2006-09-07 2009-03-20 Nycomed Gmbh Tratamiento de combinacion para diabetes mellitius.
EP2086951B1 (en) 2006-11-15 2011-12-21 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
EP1975176A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-01 Biocompatibles UK Limited Novel glp-1 fusion peptides, their production and use
WO2008136845A2 (en) 2007-04-30 2008-11-13 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir filling, bubble management, and infusion medium delivery systems and methods with same
US8434528B2 (en) 2007-04-30 2013-05-07 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for reservoir filling
US8323250B2 (en) 2007-04-30 2012-12-04 Medtronic Minimed, Inc. Adhesive patch systems and methods
US8597243B2 (en) 2007-04-30 2013-12-03 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US7963954B2 (en) 2007-04-30 2011-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Automated filling systems and methods
US7959715B2 (en) 2007-04-30 2011-06-14 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods allowing for reservoir air bubble management
US8613725B2 (en) 2007-04-30 2013-12-24 Medtronic Minimed, Inc. Reservoir systems and methods
EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2015-07-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
WO2009010428A1 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, pegylated insulin analogues
JP2009019027A (ja) * 2007-07-16 2009-01-29 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
WO2009030774A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
CN102351880B (zh) 2007-09-11 2014-11-12 杏林制药株式会社 作为gsk-3 抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
CN102344457B (zh) 2007-09-12 2015-07-22 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PL2597103T3 (pl) 2007-11-16 2017-04-28 Novo Nordisk A/S Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8881774B2 (en) 2007-12-31 2014-11-11 Deka Research & Development Corp. Apparatus, system and method for fluid delivery
US8900188B2 (en) 2007-12-31 2014-12-02 Deka Products Limited Partnership Split ring resonator antenna adapted for use in wirelessly controlled medical device
US10080704B2 (en) 2007-12-31 2018-09-25 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US9456955B2 (en) 2007-12-31 2016-10-04 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
US8414563B2 (en) 2007-12-31 2013-04-09 Deka Products Limited Partnership Pump assembly with switch
MX361885B (es) 2007-12-31 2018-12-18 Deka Products Lp Ensamble de bomba de infusion.
US10188787B2 (en) 2007-12-31 2019-01-29 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025008A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
CN101970476B (zh) 2008-01-09 2014-08-27 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有超延迟时效特征的胰岛素衍生物
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008025007A1 (de) 2008-05-24 2009-11-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
US20110046071A1 (en) * 2008-03-05 2011-02-24 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. GLP-1 Receptor Agonists And Related Active Pharmaceutical Ingredients For Treatment Of Cancer
CN102037008B (zh) 2008-03-18 2016-08-31 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶稳定化的、酰化胰岛素类似物
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
JP5977945B2 (ja) 2008-08-06 2016-08-24 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 長期のインビボ有効性を有するコンジュゲートタンパク質
CN102149411A (zh) 2008-09-12 2011-08-10 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
CA2738389C (en) 2008-09-15 2017-01-17 Deka Products Limited Partnership Systems and methods for fluid delivery
DE102009038210A1 (de) 2009-08-20 2011-03-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
LT2349324T (lt) 2008-10-17 2017-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino ir glp-1 agonisto derinys
DE102008051834A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DK2344519T3 (en) 2008-11-07 2017-01-23 Massachusetts Gen Hospital C-TERMINAL FRAGMENTS OF GLUCAGON SIMILAR PEPTID-1 (GLP-1)
IT1392655B1 (it) 2008-11-20 2012-03-16 Bio Ker S R L Site-specific monoconjugated insulinotropic glp-1 peptides.
US8927549B2 (en) 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
CN102307904A (zh) 2008-12-05 2012-01-04 安吉奥开米公司 神经降压素或神经降压素类似物的缀合物及其用途
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
BRPI0823378A2 (pt) 2008-12-15 2019-09-24 Zealand Pharma As análogos de glucagon
EP2370461B1 (en) 2008-12-15 2013-10-02 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
KR20110126592A (ko) 2008-12-15 2011-11-23 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
EP2389389B1 (en) 2009-01-22 2015-04-15 Novo Nordisk Health Care AG Stable growth hormone compounds
BRPI1007313A2 (pt) 2009-01-23 2016-02-10 Novo Nordisk As derivados de fgf21 com ligante de albumina a-b-c-d-e e seu uso.
CN102942626B (zh) * 2009-03-05 2015-11-04 江苏豪森医药集团有限公司 胰高血糖素样肽-2类似物及其制备方法和用途
MX2011009414A (es) 2009-03-11 2011-10-19 Kyorin Seiyaku Kk 7-cicloalquiloaminoquinolonas como inhibidores de gsk-3.
AU2014265118B2 (en) * 2009-06-05 2016-11-17 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagouges for the treatment of metabolic disorders
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
ES2682644T3 (es) 2009-06-05 2018-09-21 Veroscience Llc Combinación de agonistas de dopamina más secretagogos de insulina de primera fase para el tratamiento de trastornos metabólicos
CN102802657A (zh) * 2009-06-11 2012-11-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗2型糖尿病的glp-1和fgf21组合
CN102574903B (zh) 2009-07-13 2015-07-08 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
EP2453948B1 (en) 2009-07-15 2015-02-18 DEKA Products Limited Partnership Apparatus, systems and methods for an infusion pump assembly
CN101987868B (zh) * 2009-07-30 2013-09-04 江苏豪森医药集团有限公司 Glp-1类似物的衍生物或其可药用盐和用途
US8614182B2 (en) 2009-07-30 2013-12-24 Jiangsu Hansoh Pharmaceuticals Co., Ltd. GLP-1 analogues and their pharmaceutical salts and uses
EP2461831B1 (en) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
BR112012003973A2 (pt) 2009-08-26 2015-09-08 Sanofi Sa hidratos de fluoroglicosídeo heteroaromático cristalinos, produtos farmacêuticos compreendendo estes compostos e seu uso
JP2013506635A (ja) 2009-10-02 2013-02-28 サノフイ 骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのｓｇｌｔ−１／ｓｇｌｔ−２阻害剤活性を有する化合物の使用
EP2491054A2 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Cadila Healthcare Limited Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
TWI468171B (zh) 2009-11-13 2015-01-11 Sanofi Aventis Deutschland 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物
JP5411366B2 (ja) 2009-12-16 2014-02-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス 二重アシル化ｇｌｐ−１誘導体
PL2525834T3 (pl) 2010-01-22 2020-10-19 Novo Nordisk Health Care Ag Hormony wzrostu o przedłużonej skuteczności in-vivo
RU2012134974A (ru) 2010-01-22 2014-02-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Стабилизированное соединение гормона роста
EP2525848B1 (en) 2010-01-22 2016-08-03 DEKA Products Limited Partnership System for shape-memory alloy wire control
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US9422330B2 (en) * 2010-03-01 2016-08-23 Novo Nordisk A/S Preparative RP-HPLC method for purifying peptides
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130143798A1 (en) 2010-03-26 2013-06-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
SG184988A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Zealand Pharma As Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
WO2011136361A1 (ja) 2010-04-30 2011-11-03 株式会社 三和化学研究所 生理活性物質等の生体内安定性向上のためのペプチド及び生体内安定性が向上した生理活性物質
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
KR20130086343A (ko) 2010-06-24 2013-08-01 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤 유사체
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
US9040481B2 (en) 2010-11-02 2015-05-26 The General Hospital Corporation Methods for treating steatotic disease
EP2637698B1 (en) 2010-11-09 2022-04-20 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
BR112013014942B1 (pt) 2010-12-16 2020-01-28 Novo Nordisk As composições sólidas para administração, e seus usos
JP2014502984A (ja) 2011-01-19 2014-02-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１組成物
WO2012098188A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Novo Nordisk A/S Glp-1 particles and compositions
US20140011733A1 (en) 2011-01-20 2014-01-09 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
WO2012104834A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Pharmedica Ltd. New oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
MX2013011175A (es) 2011-03-28 2013-11-01 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
WO2012140117A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
EP2707713A2 (en) 2011-05-10 2014-03-19 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
EP2729157B1 (en) 2011-07-06 2019-01-16 The General Hospital Corporation A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
CN103189389B (zh) * 2011-09-03 2017-08-11 深圳市健元医药科技有限公司 新的glp‑ⅰ类似物及其制备方法和用途
JP6126097B2 (ja) 2011-09-06 2017-05-10 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１誘導体
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AU2012311484B2 (en) 2011-09-23 2017-04-13 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
TW201315742A (zh) 2011-09-26 2013-04-16 Novartis Ag 治療代謝病症之雙功能蛋白質
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20130096059A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
ES2562651T3 (es) 2011-10-04 2016-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida para el uso en el tratamiento de la estenosis o/y la obstrucción del sistema de conductos pancreáticos
JP6359972B2 (ja) 2011-11-03 2018-07-18 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート
WO2013083826A2 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonists
CN104011064A (zh) 2011-12-29 2014-08-27 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
EP2814844B1 (en) 2012-02-15 2017-08-02 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1)
EP2814842B1 (en) 2012-02-15 2018-08-22 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind peptidoglycan recognition protein 1
US11524151B2 (en) 2012-03-07 2022-12-13 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
HUE039406T2 (hu) 2012-03-22 2018-12-28 Novo Nordisk As GLP-1 peptid készítményei és azok elõállítása
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
AU2013255752B2 (en) 2012-05-03 2017-11-09 Zealand Pharma A/S Glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues
BR112014027348B1 (pt) 2012-05-03 2022-12-20 Zealand Pharma A/S Compostos agonistas duplos gip-glp-1 e métodos
EP2846824B1 (en) * 2012-05-08 2017-04-05 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
CN104519902B (zh) 2012-05-08 2017-10-27 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp‑1衍生物
EP2664374A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S（股份有限公司） 包含肽和递送剂的片剂制剂
SI2866825T1 (sl) 2012-07-01 2020-07-31 Novo Nordisk A/S Uporaba dolgo delujočih peptidov GLP-1
US20150157619A1 (en) 2012-07-10 2015-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical preparation for injection
ES2620111T3 (es) 2012-07-23 2017-06-27 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón
FR2994848B1 (fr) 2012-08-30 2014-08-22 Univ Paris Curie Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP2016500682A (ja) 2012-10-17 2016-01-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス 経口ペプチドデリバリーのための脂肪酸アシル化アミノ酸
US20150297573A1 (en) 2012-10-24 2015-10-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING Beta-CELL SURVIVAL
WO2014093696A2 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
SI2934567T1 (sl) 2012-12-21 2018-10-30 Sanofi Derivati eksendina-4 kot dualni GLP1/GIP ali trigonalni agonisti GLP1/GIP/glukagon
CN103059127B (zh) * 2013-01-07 2014-12-17 天津嘉宏科技有限公司 Glp-1类似物及其制备方法与应用
US9707273B2 (en) 2013-03-01 2017-07-18 Fundació Hospital Universitari Vall D'hebron—Institut De Recerca Peptides for use in the topical treatment of retinal neurodegenerative diseases, in particular in early stages of diabetic retinopathy and other retinal diseases in which neurodegeneration plays an essential role
RS62633B1 (sr) 2013-03-15 2021-12-31 Protagonist Therapeutics Inc Analozi hepcidina i njihove primene
JP6464145B2 (ja) 2013-04-05 2019-02-06 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー 成長ホルモン化合物製剤
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2015003145A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Deka Products Limited Partnership Apparatus, system and method for fluid delivery
EP3033112B1 (en) * 2013-08-15 2020-10-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives, and uses thereof
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP3057984B1 (en) 2013-10-17 2018-07-11 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogues
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
WO2015067716A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
CN103884846B (zh) * 2014-03-06 2016-06-08 杭州九源基因工程有限公司 一种利拉鲁肽生物学活性的检测方法
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
CN106132985B (zh) * 2014-04-07 2020-10-13 诺和诺德股份有限公司 双酰化glp-1化合物
PL3139948T3 (pl) 2014-05-07 2020-08-10 Novo Nordisk A/S Leczenie cukrzycy z zastosowaniem glp-1 i anty-il-21
RS62392B1 (sr) 2014-05-16 2021-10-29 Protagonist Therapeutics Inc Tioetar peptidni antagonisti alfa4beta7 integrina
JP2017525656A (ja) 2014-06-04 2017-09-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用のｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CN104987383A (zh) * 2014-07-08 2015-10-21 四川百利药业有限责任公司 一种glp-1衍生物
GB2528436A (en) 2014-07-15 2016-01-27 Lancaster Univ Business Entpr Ltd Treatment of neurological diseases
CA2955460A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Protagonist Therapeutics, Inc. Oral peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory bowel diseases
MX2017000484A (es) 2014-07-17 2017-05-01 Novo Nordisk As Mutagenesis dirigida al sitio anticuerpos receptor desencadenante expresado en las celulas mieloides de tipo 1 (trem-1) para reducir la viscosidad.
ES2685987T3 (es) 2014-09-05 2018-10-15 University Of Copenhagen Análogos de péptidos gip
SG11201702553RA (en) 2014-10-01 2017-04-27 Protagonist Therapeutics Inc NOVEL α4β7 PEPTIDE MONOMER AND DIMER ANTAGONISTS
US10301371B2 (en) 2014-10-01 2019-05-28 Protagonist Therapeutics, Inc. Cyclic monomer and dimer peptides having integrin antagonist activity
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
CN107001439B (zh) 2014-10-29 2021-12-21 西兰制药公司 Gip激动剂化合物及方法
WO2016083499A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
CR20170314A (es) 2014-12-12 2017-10-20 Sanofi Aventis Deutschland Formulación de relación fija de insulina glargina/lixisenatida
EP3236991B1 (en) 2014-12-23 2019-06-19 Novo Nordisk A/S Fgf21 derivatives and uses thereof
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
AR103954A1 (es) 2015-03-18 2017-06-14 Zealand Pharma As Análogos de amilina
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
DK3283507T3 (da) 2015-04-16 2020-01-02 Zealand Pharma As Acyleret glucagonanalog
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10787490B2 (en) 2015-07-15 2020-09-29 Protaganist Therapeutics, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
WO2017117411A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Protagonist Therapeutics, Inc. Analogues of hepcidin mimetics with improved in vivo half lives
EP3196206A1 (en) 2016-01-20 2017-07-26 Lonza Ltd Method for preparation of liraglutide
EP3205660A1 (en) 2016-02-10 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of peptides with pswang linker
HUE060529T2 (hu) 2016-01-20 2023-03-28 Polypeptide Laboratories Holding Ppl Ab Eljárás psWANG linkerrel rendelkezõ peptidek elõállítására
EP3205664A1 (en) 2016-02-11 2017-08-16 Polypeptide Laboratories Holding (PPL) AB Method for preparation of liraglutide using bal linker
WO2017149070A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives and uses thereof
WO2017149109A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in diabetic foot ulcer
WO2017149105A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Novo Nordisk A/S Liraglutide in renal conditions
JP6991196B2 (ja) 2016-03-23 2022-02-03 バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト グルカゴン様ペプチドを製造するための方法
CN109311960A (zh) 2016-03-23 2019-02-05 巴切姆股份公司 胰高血糖素样肽1类似物的纯化方法
CN115925790A (zh) 2016-03-23 2023-04-07 领导医疗有限公司 用于合成α4β7肽拮抗剂的方法
US10071140B2 (en) 2016-09-09 2018-09-11 Zealand Pharma A/S Amylin analogues
WO2018057977A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Delpor, Inc. Stable compositions for incretin mimetic compounds
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
WO2018096162A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec in cardiovascular conditions
WO2018096164A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for treating diabetes
WO2018096163A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Novo Nordisk A/S Insulin degludec for improvement of glycaemic control and reduction of acute and long-term diabetes complications
EP3551202B1 (en) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of enhancing the potency of incretin-based drugs in subjects in need thereof
WO2018104558A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
US11130793B2 (en) 2016-12-09 2021-09-28 Zealand Pharma A/S GLP-1/GLP-2 dual agonists
CA3043151A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
WO2018103868A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
GB201621987D0 (en) 2016-12-22 2017-02-08 Archer Virgil L See Archer Sheri A Arecor Ltd Novel composition
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
WO2018210919A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
BR112019025195A8 (pt) 2017-05-31 2020-07-07 Univ Copenhagen análogos do peptídeo gip de ação prolongada
KR20200044016A (ko) 2017-08-24 2020-04-28 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
WO2019048660A1 (en) 2017-09-10 2019-03-14 Novo Nordisk A/S MIC-1 AND GLP-1 FOR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY
US10278957B2 (en) 2017-09-11 2019-05-07 Protagonist Therapeutics, Inc. Opioid agonist peptides and uses thereof
WO2019120480A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Novo Nordisk A/S Solubility of glp-1 peptide
HUE063787T2 (hu) 2018-02-02 2024-01-28 Novo Nordisk As Egy GLP-1 agonistát, egy N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) kaprilsav sót és egy síkosítóanyagot tartalmazó szilárd készítmények
EP3749345A4 (en) 2018-02-08 2022-04-06 Protagonist Therapeutics, Inc. CONJUGATED HEPCIDIN MIMETICS
EP3759120A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Zp Spv 3 K/S Compstatin analogues and their medical uses
PE20201343A1 (es) 2018-04-02 2020-11-25 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-trem-1 y usos de los mismos
MX2020010505A (es) 2018-04-05 2021-01-15 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Analogos novedosos de glp-1.
EP3773475A1 (en) 2018-04-06 2021-02-17 Cyprumed GmbH Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
WO2019200594A1 (zh) 2018-04-19 2019-10-24 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
CA3098372A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Deka Products Limited Partnership Apparatus and system for fluid delivery
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
WO2019222072A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Savior Lifetec Corporation Preparation method of liraglutide derivative
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
US10905738B2 (en) 2018-07-05 2021-02-02 Biozeus Desenvolvimento De Produtos Biofarmacêuticos Synthetic peptides, prodrugs, pharmaceutical compositions and uses
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
KR20210102911A (ko) 2018-12-03 2021-08-20 안타그 테라퓨틱스 에이피에스 변형된 gip 펩티드 유사체
EP3938037A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Diet4Life ApS Combination of dietary peptides
JP2022527812A (ja) 2019-04-01 2022-06-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス リラグルチドに対する抗体およびその使用
KR20220044277A (ko) 2019-07-10 2022-04-07 프로타고니스트 테라퓨틱스, 인코포레이티드 인터루킨-23 수용체의 펩티드 억제제 및 염증성 질환을 치료하기 위한 이의 용도
CA3148536A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 Anne Pernille Tofteng SHELTON Compstatin analogues and their medical uses
CN114728042A (zh) 2019-11-06 2022-07-08 诺和诺德股份有限公司 用于痴呆的glp-1受体激动剂
US20220395559A1 (en) 2019-11-07 2022-12-15 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021105393A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Novo Nordisk A/S Processes for obtaining stable glp-1 compositions
CN111040022B (zh) 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
AU2020418207A1 (en) 2019-12-30 2022-08-25 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Long-acting GLP-1 compound
EP4090670A1 (en) 2020-01-15 2022-11-23 Janssen Biotech, Inc. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases
PE20221575A1 (es) 2020-02-18 2022-10-06 Novo Nordisk As Formulaciones farmaceuticas
EP4126003A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Zealand Pharma A/S Glp-1/glp-2 dual agonists
EP4126004A1 (en) 2020-03-30 2023-02-08 Zealand Pharma A/S Agonist combination
US11478533B2 (en) 2020-04-27 2022-10-25 Novo Nordisk A/S Semaglutide for use in medicine
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
US20230173032A1 (en) 2020-05-07 2023-06-08 Frederiksberg Hospital Treatment of Hyperuricemia
JP2023541827A (ja) 2020-09-07 2023-10-04 サイプルメド ゲーエムベーハー Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの改善された医薬製剤
CN115925995A (zh) * 2020-09-30 2023-04-07 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
AU2021383828A1 (en) 2020-11-20 2023-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions of peptide inhibitors of interleukin-23 receptor
BR112023012422A2 (pt) 2021-01-24 2023-12-12 Michael David Forrest Inibidores da atp sintase - usos cosmético e terapêutico
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2023285347A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Novo Nordisk A/S Novel fatty acid modified urocortin 2 derivatives and the uses thereof
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
AU2022339044A1 (en) 2021-09-03 2024-03-14 Zealand Pharma A/S Dosage regime
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
WO2023192873A1 (en) * 2022-03-28 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic immunomodulators
WO2024061919A1 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Zealand Pharma A/S Combination therapy
WO2024068848A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Zealand Pharma A/S Methods for treating obesity
EP4345104A1 (en) 2022-09-30 2024-04-03 Bachem Holding AG Method for preparing liraglutide

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991011457A1 (en) * 1990-01-24 1991-08-08 Buckley Douglas I Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
WO1995031214A1 (en) * 1994-05-12 1995-11-23 London Health Association Treatment of diabetes
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
EP0944648A1 (en) * 1996-08-30 1999-09-29 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
EP0587255A1 (en) 1986-05-05 1994-03-16 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
NZ222907A (en) 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991011457A1 (en) * 1990-01-24 1991-08-08 Buckley Douglas I Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
WO1995031214A1 (en) * 1994-05-12 1995-11-23 London Health Association Treatment of diabetes
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
EP0944648A1 (en) * 1996-08-30 1999-09-29 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL300422I1 (nl) 2010-01-04
AU732957B2 (en) 2001-05-03
CA2468374C (en) 2010-12-21
BR9711437A (pt) 2000-01-18
EP1826216A1 (en) 2007-08-29
CZ62999A3 (cs) 1999-07-14
UA72181C2 (uk) 2005-02-15
NL300422I2 (nl) 2010-04-01
ES2283025T3 (es) 2007-10-16
NO2019036I1 (no) 2019-09-20
WO1998008871A1 (en) 1998-03-05
JP2001011095A (ja) 2001-01-16
IL128332A (en) 2008-04-13
PL331896A1 (en) 1999-08-16
KR20000035964A (ko) 2000-06-26
AU732957C (en) 1998-03-19
BRPI9711437B8 (pt) 2021-05-25
EP0944648B1 (en) 2007-03-14
NO990950D0 (no) 1999-02-26
EP0944648A1 (en) 1999-09-29
DE69737479T4 (de) 2010-05-06
JP3149958B2 (ja) 2001-03-26
HU227021B1 (en) 2010-05-28
AU3847897A (en) 1998-03-19
PL192359B1 (pl) 2006-10-31
DE122009000079I1 (de) 2010-05-27
RU2214419C2 (ru) 2003-10-20
CA2264243A1 (en) 1998-03-05
NO2009027I1 (no) 2009-11-30
ATE356830T1 (de) 2007-04-15
CA2264243C (en) 2004-10-05
IL128332A0 (en) 2000-01-31
DE69737479D1 (de) 2007-04-26
NO990950L (no) 1999-04-28
FR09C0054I2 (fr) 2011-04-01
CN1271086C (zh) 2006-08-23
KR100556067B1 (ko) 2006-03-07
DE69737479T2 (de) 2007-11-29
NO2009027I2 (no) 2015-01-19
PT944648E (pt) 2007-06-26
DK0944648T3 (da) 2007-07-02
BRPI9711437B1 (pt) 2017-05-16
CA2468374A1 (en) 1998-03-05
CN1232470A (zh) 1999-10-20
HUP9903714A3 (en) 2000-07-28
DE122009000079I2 (de) 2011-06-16
FR09C0054I1 (cs) 2009-04-12
IL189136A0 (en) 2008-06-05
NO325273B1 (no) 2008-03-17
JP2000500505A (ja) 2000-01-18
IL189136A (en) 2015-05-31
JP2006348038A (ja) 2006-12-28
HUP9903714A2 (hu) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300837B6 (cs) Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití
EP1060191B1 (en) Derivatives of glp-1 analogs
US7226990B2 (en) Extendin derivatives
US6268343B1 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) Derivatives of GLP-1 analogs
EP1061946B1 (en) Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
AU3847897C1 (en) GLP-1 derivatives
EP1840134B1 (en) GLP-1 derivatives
MXPA99001823A (en) Glp-1 derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170822

MK4A Patent expired

Effective date: 20230222