CN104487056A - 包含肽和递送剂的片剂制剂 - Google Patents

包含肽和递送剂的片剂制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN104487056A
CN104487056A CN201380032636.8A CN201380032636A CN104487056A CN 104487056 A CN104487056 A CN 104487056A CN 201380032636 A CN201380032636 A CN 201380032636A CN 104487056 A CN104487056 A CN 104487056A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
ethyoxyl
amino
peptide
glp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201380032636.8A
Other languages
English (en)
Inventor
S.布杰雷加尔德
P.索尔伯格
F.S.尼伊森
B.L.佩德森
E.斯基布斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49768161&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104487056(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of CN104487056A publication Critical patent/CN104487056A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

本发明涉及包含GLP-1肽和递送剂(诸如SNAC)的固体组合物及其用途。

Description

包含肽和递送剂的片剂制剂
本发明涉及包含药物活性肽和递送剂(其是N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐(NAC)的盐)的固体组合物，以及它们的制备的方法及其用途。
背景
蛋白和肽的口服递送的主要挑战之一是这些化合物无法轻易转运跨越胃肠道的膜。先前已经显示递送剂SNAC改善口服施用的肽的生物利用率。
WO 2012/080471 A1、WO 2008/109385 A2和WO 2010/020978 A1涉及包含肽药物和递送剂的口服组合物。然而，仍然需要改进的口服组合物。
本发明涉及通过口服施用此类肽、特别是GLP-1肽的组合物进一步改善生物利用率。
概述
在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i) 不超过15 % (w/w) GLP-1肽和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度，b) 不超过1.5 µm的中值孔径，c) 不超过4 µm的最大孔径，和/或d) 至少50 N的抗碎强度，其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法(Ia)来测定，其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法(IIb)来测定，其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法(III)来测定，且其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法(IV)来测定。
在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽和ii) 至少55 % (w/w) NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度，b) 不超过1.5 µm的中值孔径，c) 不超过4 µm的最大孔径，和/或d) 至少50 N的抗碎强度，其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法(Ia)来测定，其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法(IIb)来测定，其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法(III)来测定，且其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法(IV)来测定。
在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的片剂，其用于医药，诸如用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的颗粒。在一些实施方案中，本发明涉及用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽，和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加至少5 kN，诸如至少10 kN，或至少15 kN，或至少4 kN/cm2，诸如至少6 kN/cm2或至少8 kN/cm2的压制力的步骤，其中所述方法任选地包括预压制步骤，并且其中所述片剂任选地如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明涉及用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包括以下步骤：a) 测定一个或多个所述片剂的近红外(NIR)光谱；b) 将所述光谱与参考NIR光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔隙率；c) 任选地调整压片过程中的压片参数，以便改善片剂的NIR光谱或孔隙率；和d) 选择具有预定范围内的NIR光谱或孔隙率的片剂的亚组；其中所述方法任选地是近线(at-line)或原位(in-line)NIR方法，并且其中所述片剂任选地如本文所定义。
附图概述
图1显示崩解试验前(右)、5分钟之后(中)和10分钟之后(左)片剂A的表面溶蚀。
图2显示汞侵入片剂B(点虚线)、片剂C(断虚线)和片剂E(实线)(分别为表现差、中和好的片剂)。
图3显示具有以下不同孔隙率的包含SNAC和司美鲁肽(Semaglutide)的三种片剂的NIR反射光谱：24％(实线)、15％(点虚线)和7％(断虚线)。
图4显示测量的片剂孔隙率和通过NIR光谱预测的片剂孔隙率之间的相关性。
图5显示给药后1小时司美鲁肽PK概况与片剂溶蚀的相关性。在1小时时<= 54%片剂溶蚀(■)，在1小时时55-99%溶蚀(●)，在1小时时100%溶蚀( )。
图6显示给药后1小时SNAC PK概况与片剂溶蚀的相关性。在1小时时<= 54%溶蚀(■)，在1小时时55-99%溶蚀(●)，在1小时时100%溶蚀()。
描述
本发明涉及包含肽诸如GLP-1肽和递送剂(其是NAC盐)的改善的片剂。本发明人令人惊讶地发现，片剂的物理参数(诸如密度、孔隙率和/或抗碎强度)的要求，以及根据本发明的片剂的制备方法，提供了具有肽(诸如酰化肽)的改善的生物利用率的片剂。
通常，如本文所使用的术语“生物利用率”是指活性药物成分(API)和/或活性部分，诸如如本文定义的肽或GLP-1肽，到达全身循环的施用剂量的分数。通过定义，当静脉内施用API和/或活性部分时，其生物利用率为100％。然而，当其以其他途径(诸如口服)施用时，其生物利用率降低(由于不完全吸收)。当计算用于非静脉内施用途径的剂量时，关于生物利用率的知识是重要的。
将绝对口服生物利用率计算为与静脉内施用后API和/或活性部分的暴露相比，口服施用后API和/或活性部分在全身循环中的相对暴露(估测为血浆浓度相对于时间曲线下面积)。
组合物
本发明涉及片剂形式的组合物。在一些实施方案中，本发明的组合物用于口服施用。
在一些实施方案中，片剂包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度；b) 不超过1.5 µm的中值孔径；和/或c) 不超过4 µm的最大孔径。在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度；b) 不超过1.5 µm的中值孔径；c) 不超过4 µm的最大孔径；和/或d) 至少50 N的抗碎强度。
在一些实施方案中，本发明涉及包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒的片剂，其中所述片剂具有a) 堆积密度，诸如至少0.90 g/cm3的堆积密度；b) 不超过1.5 µm的中值孔径；c) 不超过4 µm的最大孔径；d) 至少50 N的抗碎强度；和/或e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间。
在一些实施方案中，在本发明的片剂发生表面溶蚀。术语“表面溶蚀”在本文中意指从片剂的材料脱离来自片剂表面，如例如图1中所述。表面溶蚀片剂因此是片剂的崩解类型的对立面，其中所述片剂材料崩解为初级颗粒(particles)或颗粒物(granules)，并由此加速溶解过程。
在一些实施方案中，术语“颗粒(granulate)”是指一种或多种颗粒物。在一些实施方案中，术语“颗粒物”是指聚集为较大颗粒的颗粒。
在一些实施方案中，片剂包含含有肽、NAC盐和任选含有粘合剂的颗粒。在一些实施方案中，组合物包含颗粒内和颗粒外部分，其中所述颗粒外部分包含至少部分润滑剂和任选包含填料。
在一些实施方案中，片剂包含少于15 % (w/w)肽，至少50 % (w/w) NAC盐，少于10 % (w/w)粘合剂，5-40 % (w/w)填料，和少于10 % (w/w)润滑剂。在一些实施方案中，片剂包含a) 含有i) 1-15 % (w/w)肽，ii) 55-85 % (w/w) NAC盐，和iii) 1-20 % (w/w)粘合剂的颗粒；b) 10-35 % (w/w)填料；和c) 0.5-3 % (w/w)润滑剂。在一些实施方案中，片剂包含a) 含有i) 1-100 mg，诸如10 mg，肽，ii) 100-1000 mg，诸如300 mg，NAC盐，和iii) 1-20 mg，诸如8 mg，粘合剂，的颗粒；b) 20-200 mg，诸如100 mg，填料；和c) 0.5-8 mg，诸如2-8 mg，润滑剂。
在一些实施方案中，本发明涉及如本文定义的颗粒。在一些实施方案中，所述颗粒包含i) 不超过15%肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐。在一些实施方案中，所述颗粒包含i) 1-15%(w/w)肽，ii) 55-85%(w/w)NAC盐，和iii) 1-20%(w/w)粘合剂。在一些实施方案中，所述颗粒包含i) 1-100 mg，诸如10 mg，肽，ii) 100-1000 mg，诸如300 mg，NAC盐，和iii) 1-20 mg，诸如8 mg，聚维酮。在一些实施方案中，所述颗粒包含至少80 % (w/w)递送剂，少于10 % (w/w)润滑剂，和任选地包含少于20％填料。在一些实施方案中，所述颗粒包含肽，至少10 % (w/w)填料和少于40 % (w/w)粘合剂。
在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含至少一种药学上可接受的赋形剂。如本文所使用的术语“赋形剂”泛指除了活性治疗成分以外的任何组分。所述赋形剂可以是惰性物质，其在它本身实质上不具有任何治疗和/或预防效果的意义上是惰性的。赋形剂可用于各种用途，例如作为递送剂，吸收增强剂，媒介物，填料(也称为稀释剂)，粘合剂，润滑剂，助流剂，崩解剂，结晶阻滞剂，酸化剂，碱化剂，防腐剂，抗氧化剂，缓冲剂，螯合剂，络合剂，表面活性剂，乳化剂和/或增溶剂，甜味剂，湿润剂稳定剂，着色剂，增味剂，和/或用于改善活性物质的施用和/或吸收。本领域技术人员可以根据固体口服剂型的具体期望特性，通过常规实验并且没有任何过度负担来选择上述赋形剂的一种或多种。所使用的每种赋形剂的量可以在本领域常规的范围内变化。可用于配制口服剂型的技术和赋形剂描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版，Rowe等人, 编辑,American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain的出版部门 (2009)；以及Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第21版，Gennaro,编辑, Lippincott Williams & Wilkins (2005)。
在一些实施方案中，组合物或颗粒包含填料，诸如乳糖(例如，喷雾干燥的乳糖，α-乳糖，β-乳糖，Tabletose®，各种等级Pharmatose®，Microtose®或Fast-FloC®)，微晶纤维素(各种等级的Avicel®，Elcema®，Vivacel®，Ming Tai®或Solka-Floc®)，其他纤维素衍生物，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，糊精，葡聚糖，麦芽糖糊精，右旋糖，果糖，高岭土，甘露糖醇，山梨糖醇，蔗糖，糖，淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉，玉米淀粉和稻米淀粉)，磷酸钙(例如，碱性磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸二钙水合物)，硫酸钙，碳酸钙，或海藻酸钠。在一些实施方案中，填料是微晶纤维素，诸如Avicel PH 101，Avicel PH 102，或Avicel PH 200。在一些实施方案中，组合物包含5-40% (w/w)，诸如10-30% (w/w)或5-25% (w/w)填料。在一些实施方案中，所述填料在组合物的颗粒内和/或颗粒外部分中。
在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含粘合剂，诸如乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose®、各种等级的Pharmatose®、Microtose® 或Fast-FloC®)，微晶纤维素(各种等级的Avicel®、Elcema®、Vivacel®、Ming Tai®或Solka-Floc®)，羟丙基纤维素，L-羟丙基纤维素(低取代的)，羟丙甲纤维素(HPMC) (例如Methocel E、F和K，Shin-Etsu, Ltd 的Metolose SH，诸如例如，4,000 cps等级的Methocel E和Metolose 60 SH, 4,000 cps等级的Methocel F和Metolose 65 SH，4,000、15,000和100,000 cps等级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000等级的Metolose 90 SH), 甲基纤维素聚合物(诸如例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)，羟乙基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素钠，其他纤维素衍生物，蔗糖，糊精，麦芽糖糊精，淀粉或改性淀粉 (包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉)，乳酸钙，碳酸钙，阿拉伯胶，海藻酸钠，琼脂，角叉菜胶，明胶，瓜尔胶，果胶，PEG，或聚维酮。在一些实施方案中，粘合剂是聚维酮，诸如聚维酮K 90。在一些实施方案中，粘合剂的量为0.1-10 % (w/w)，诸如0.2-4 % (w/w)或0.5-3 % (w/w)，或诸如1.0-2.5 % (w/w)。在一些实施方案中，所述粘合剂在组合物的颗粒内和/或颗粒外部分中。
在一些实施方案中，所述片剂或颗粒不含超级崩解剂，即改进崩解剂效率的成分，诸如例如羟乙酸淀粉钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含崩解剂，诸如海藻酸, 海藻酸盐, 微晶纤维素, 羟丙基纤维素, 其他纤维素衍生物, 聚克立林钾(polacrillin potassium)，淀粉或预胶化淀粉。
在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含润滑剂，诸如硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙或其他金属硬脂酸盐，滑石，蜡，甘油酯，轻质矿物油，甘油山嵛酸酯，氢化植物油，硬脂酰富马酸钠，聚乙二醇，烷基硫酸盐/酯或苯甲酸钠。在一些实施方案中，所述组合物或颗粒包含润滑剂，诸如硅酸镁，滑石，或胶态二氧化硅。在一些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂的量为0.1-10% (w/w)或0.5-5% (w/w)，诸如1-3.5% (w/w)，0.5-3 % (w/w)或1.0-2.5 % (w/w)。在一些实施方案中，所述润滑剂在组合物的颗粒内和/或颗粒外部分中。
又进一步，本发明的组合物或颗粒可以如促胰岛素化合物的口服制剂领域中已知进行配制。
在一些实施方案中，片剂的重量在150 mg至1000 mg的范围内，诸如300-600 mg或诸如300-500 mg的范围内。
制备药物组合物的方法
在一些实施方案中，本发明涉及用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽，和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加至少5 kN，诸如5-25 kN和/或至少4 kN/cm2的压制力的步骤。在一些实施方案中，压制力在5-25 kN的范围内。在一些实施方案中，压制力为至少5 kN，诸如至少10 kN，或至少15 kN。在一些实施方案中，压制力为不超过25 kN，诸如不超过20 kN。在一些实施方案中，压制力为至少4 kN/cm2，诸如至少6 kN/cm2，或至少8 kN/cm2。在一些实施方案中，所述方法包括预压制步骤。在一些实施方案中，所述片剂或颗粒如本文所定义。
本发明的组合物可以如本领域已知进行制备。在一些实施方案中，所述组合物或颗粒可以如本文实施例中所述进行制备。所述组合物可以包含一种或多种颗粒内部分和一种颗粒外部分，其中所述颗粒内部分已经制粒，并且其中所述颗粒外部分已经在制粒后添加。颗粒外部分可以包含润滑剂。
在一些实施方案中，掺合组合物的两种或更多种成分。为了准备压片材料的干掺合物，将各种组分进行称重，任选去块(delumped)，然后组合。可以进行组分的混合直到获得均匀的掺合物。
在一些实施方案中，至少部分组合物经干法制粒或湿法制粒。颗粒可通过本领域技术人员已知的方式生产，例如通过干法制粒技术生产，其中将药学活性剂和/或递送剂与赋形剂一起压实，以形成相对大的模制品例如预压片(slugs)或条带(ribbons)，然后再通过研磨粉碎，并且所述磨碎材料作为压片材料被随后压制为片剂。用于干法制粒的合适设备包括但不限于，来自Gerteis的辊压设备，诸如Gerteis MINI-PACTOR。在一些实施方案中，颗粒通过辊压来制备。在一些实施方案中，来自辊压过程的模制品被粉碎成颗粒。或者，颗粒可以通过湿法制粒来获得，所述湿法制粒可以通过将溶解于水的药学活性剂与递送剂的干掺合物和任选一种或多种赋形剂混合，随后将颗粒干燥来实施。
为了将压片材料压制成固体口服剂型，例如片剂，可以使用压片机。在压片机中，将压片材料填充(例如加力进料或重力进料)至模具型腔中。然后通过冲压机在压力下压制压片材料。随后，将所得压块或片剂从压片机中弹出。上述压制过程随后在本文中称为“压制过程”。适合的压片机包括但不限于旋转式压片机和偏心式压片机。压片机的实例包括但不限于，Fette 102i (Fette GmbH)、Korsch XL100、Korsch PH 106旋转式压片机(Korsch AG, 德国)、Korsch EK-O偏心式压片机(Korsch AG, 德国)、DIAF TM20压片机(丹麦)以及Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., 英国)。术语“施加压制力”因此意指用指定力(如例如以牛顿测量，诸如例如至少5 kN或至少4 kN/cm2)压制压片材料。
如本文所使用的“预压制”意指临应用第二主压制力之前应用预压制力。在预压制步骤过程中，将粉末压块的高度减小至不超过最终片剂的高度的2倍，诸如不超过片剂的最终高度的2倍或不超过1.3倍。
在一些实施方案中，本发明涉及通过如本文定义的方法获得的药物组合物。
在一些实施方案中，片剂通过施加5-25 kN的范围内的压制力来制备。在一些实施方案中，片剂通过施加至少5 kN，诸如至少10 kN，或至少15 kN的压制力来制备。在一些实施方案中，片剂通过施加不超过25 kN，诸如不超过20 kN的压制力来制备。一些实施方案中，术语“片剂的抗压碎性”或“抗碎强度”具有欧洲药典7.5，第7版，2012的部分2.9.8中定义的含义；抗碎强度可以使用20 N/s 的夹片速度(jaw speed)尤其以牛顿(N)或千克力(kP)测量(1 kP等于9.807 N)。
在一些实施方案中，术语“辊压力(roller compaction force)”意指当将材料压成压制材料的连续条带时，辊压机的辊之间的力，其通过将液压压力转换成电信号的压力传感器测定；辊压力可以以千牛顿(kN)或以每单位辊宽度的千牛顿(kN/cm)测量。
物理特性和体外方法
密度为质量与体积的比率。粉末压制被定义为由于应用机械力导致的粉末体积的降低。压制过程中在颗粒物之间形成粘合体(bonds)，这是因为压制过程中完成的颗粒表面的接近度增加，这为粉末压块提供了粘合性和机械抗性。在压制过程中，颗粒物的再包装和变形(弹性变形或塑性变形)将发生。堆积密度是片剂质量除以由片剂的外边界界定的片剂总体积。该体积通过冲压机尺寸(杯体积)、模具孔表面积和用于压制成片剂的片剂带厚度来确定。堆积密度可以被计算为(片剂质量/ (2x(杯体积)+(模具孔表面积) x ((片剂厚度) – 2x(杯深度))))。或者，堆积密度可以通过以下来测定：将片剂浸入大气压力下的非润湿液体，如汞，并测定置换体积。在一些实施方案中，本发明的片剂具有至少0.90 g/cm3，诸如至少0.95 g/cm3，或至少1.0 g/cm3，或诸如至少1.1 g/cm3或至少1.2 g/cm3的堆积密度。在一些实施方案中，堆积密度为1.10-1.19 g/cm3，诸如1.13-1.18 g/cm3，诸如约1.14，约1.15，约1.16，或约1.17 g/cm3。在一些实施方案中，堆积密度为不超过1.19 g/cm3。本发明的组合物的堆积密度可以如本文中的测定法(I)或(IIb)中所述测定。
药物固体剂型的微结构(孔隙率、孔体积-大小分布、比表面积)可以通过不同的方法，例如，压汞孔隙率法，来研究。孔隙率是片剂中空隙空间的量度，并且是空隙体积(即，孔的体积)相对于总体积的分数，在0-1之间，或者作为0-100％之间的百分比。孔隙率可以计算为(1-(片剂堆积密度/颗粒物密度))或(1 - (片剂堆积密度/片剂骨架密度))。或者，孔体积可以通过汞侵入片剂来测定。由于汞不润湿大多数物质，并且不会通过毛细管作用自发地渗入孔，所以它必须通过应用外部压力迫使进入孔中。在实践中，将片剂抽真空，然后浸入汞。在实验室压力下，汞将不会进入片剂的孔。然后将汞上的压力以逐步的方式升高，迫使汞进入片剂的孔中。当压力足够高时，汞将侵入所有孔。侵入片剂中的汞体积的测量直接地提供了孔体积。孔径是片剂中开口的平均或有效直径。孔径和在给定压力下汞侵入量之间存在直接关系。在任何压力下，其中已经侵入汞的孔具有大于以下的直径
(1) D = -4γcosθ/P
其中D是直径，γ是汞的表面张力，且θ是样品和汞之间的接触角，P是压力。通过测量用各压力变化侵入样品材料的汞的体积，对应大小等级中的孔的体积是已知的。汞与大部分固体的接触角在135°和142°之间，所以可以采取140°的平均值，而无许多误差。汞在20℃在真空下的表面张力为480 mN/m。然后等式(1)可以简化为：
(2) D = (1470kPa x µm) /P
总侵入体积(ml汞/克片剂)是在最高应用压力下侵入样品的汞的总体积，并且是从其可以计算孔隙率的孔体积的量度。中值孔径可以从累积汞侵入体积确定，作为其中已经添加总体积的50％的孔径。最大孔径可以从累积汞侵入体积确定，作为其中汞开始侵入样品的孔径。在一些实施方案中，片剂具有不超过1.5 µm，诸如不超过1.3 µm或不超过1.0 µm的中值孔径。在一些实施方案中，片剂具有不超过4 µm，诸如不超过3.5 µm或不超过3 µm的最大孔径。本发明的组合物的孔隙率(包括中值孔径和最大孔径)可以如本文中的测定法(IIa)或(IIb)中所述测定。
片剂的抗碎强度是引起片剂通过断裂而破裂(fail)所需要的压制应力(直径方向施加)。在一些实施方案中，片剂具有50-400 N，诸如50-300 N的抗碎强度。在一些实施方案中，片剂具有至少50 N，诸如至少75 N，或至少100 N的抗碎强度。在一些实施方案中，片剂具有不超过300 N，诸如不超过250 N的抗碎强度。本发明的组合物的抗碎强度可以如本文中的测定法(III)所述测定。
本发明的组合物的崩解时间可以如本文中的测定法(IV)所述测定。在一些实施方案中，片剂具有11-18分钟，诸如12-18分钟，12-17分钟或13-15分钟的崩解时间。在一些实施方案中，片剂具有11-18分钟，诸如12-18分钟，12-17分钟或13-15分钟的崩解时间，且其中所述片剂具有300-500 mg，诸如250-750 mg的总重量，且包含至少60 % (w/w)NAC盐。在一些实施方案中，崩解时间为不超过22分钟，和/或堆积密度为不超过1.19 g/cm3。在一些实施方案中，崩解时间为不超过21分钟，诸如不超过20分钟。在一些本发明的片剂的实施方案中，活性成分和递送剂通过表面溶蚀而释放；因此，片剂通过主要从非崩解片剂的表面溶解而随着时间变得越来越小。表面溶蚀可以通过崩解试验过程中的目视检查显示；如果片剂在崩解试验的前8分钟过程中没有破裂成较小部分，则片剂正在表面溶蚀。
本发明的组合物的溶解可以如本文中的测定法(V)所述测定。在一些实施方案中，肽和NAC盐从片剂共同释放，如本文所述的测定法(V)测定。在一些实施方案中，两种或更多种成分的共同释放被定义为根据本文所述的测定法(V)，与溶解试验过程中任何时间点具有最低溶解相对量的成分相比，具有最高溶解相对量的成分的+/-50%，诸如+/-25%或+/- 10%内所述成分的溶解相对量；其中所述溶解相对量是相对于所述成分的总量的溶液中的成分的量。
本发明的组合物的口服生物利用率和吸收动力学可以根据如本文所述的测定法(VI)进行测定。
Cmax在本文中与NAC盐关联使用，用于施用第二剂量之后和施用第二剂量之前血浆中NAC盐的最大浓度，即施用之后NAC盐的血浆峰值浓度。
肽
在一些实施方案中，本发明的组合物包含肽。在一些实施方案中，肽包含亲脂性侧链，诸如包含具有至少14个碳原子的烷基部分的肽。在一些实施方案中，肽是酰化肽。在一些实施方案中，肽包含取代基，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸，诸如式(X)
(X)，其中n为至少13。在一些实施方案中，肽包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)。
相对于没有亲脂性侧链的相同肽，口服施用后包含亲脂性侧链的肽在血浆中的全身出现经常得到显著延长。在一些实施方案中，包含亲脂性侧链的肽具有延长的作用模式。在一些实施方案中，特别有利的是，本发明的片剂中含有包含亲脂性侧链的肽。本发明人已经令人惊讶地发现，当活性组分是包含亲脂性侧链的肽时，本发明的片剂是特别合适的。本发明人因此令人惊讶地发现，NAC盐通过表面溶蚀从片剂的逐渐释放延长了包含亲脂性侧链的肽的吸收概况。在一些实施方案中，本发明的片剂引起NAC盐的逐渐释放，导致口服施用包含约1 mmol NAC盐的片剂之后，受试者中所述NAC盐在血浆中的低Cmax，诸如小于900 ng/ml的Cmax。
在一些实施方案中，肽的量为不超过15 % (w/w)或不超过10 % (w/w)，诸如1-5 % (w/w)。在一些实施方案中，肽是在组合物的颗粒内部分中。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含GLP-1肽。如本文所使用的术语“GLP-1肽”是指完全或部分活化人GLP-1受体的化合物。在一些实施方案中，“GLP-1肽”例如以亲和常数(KD)与GLP-1受体结合或如根据本领域已知方法(参见例如WO 98/08871)测量以低于1μM，例如低于100nM的效力(EC50)活化受体，并表现出促胰岛素活性，其中促胰岛素活性可通过本领域普通技术人员已知的体内或体外测定法测量。例如，可将GLP-1肽施用于血糖升高的动物(例如使用静脉内葡萄糖耐量试验(IVGTT)获得，本领域技术人员将能够确定合适的葡萄糖剂量和合适的血液取样方案，例如取决于用于IVGTT的动物物种)，并随时间测量血浆胰岛素浓度。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽是GLP-1类似物，任选包含一个取代基。本文提及GLP-1肽(以下称“肽”)时所使用的术语“类似物”是指这样的肽，其中肽的至少一个氨基酸残基已经被另一个氨基酸残基取代，和/或其中至少一个氨基酸残基已经从肽上缺失，和/或其中至少一个氨基酸残基已经添加在肽上，和/或其中肽的至少一个氨基酸残基已经被修饰。氨基酸残基的此类添加或缺失可在肽的N-端和/或肽的C-端发生。在一些实施方案中，使用简单的命名法来描述GLP-1肽，例如[Aib8] GLP-1(7-37)表示GLP-1(7-37)的类似物，其中在8位上天然存在的Ala已经被Aib取代。在一些实施方案中，与例如GLP-1(7-37)相比，所述GLP-1肽包含最多12个，诸如最多10个、8个或6个已通过例如取代、缺失、插入和/或修饰而改变的氨基酸。在一些实施方案中，所述类似物与例如GLP-1(7-37)相比，包含至多10个取代、缺失、添加和/或插入，诸如至多9个取代、缺失、添加和/或插入，至多8个取代、缺失、添加和/或插入，至多7个取代、缺失、添加和/或插入，至多6个取代、缺失、添加和/或插入，至多5个取代、缺失、添加和/或插入，至多4个取代、缺失、添加和/或插入，或者至多3个取代、缺失、添加和/或插入。除非另作说明，所述GLP-1只包含L-氨基酸。
在一些实施方案中，如本文所使用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指肽，或化合物，其为人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1(7-37))的变体。GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No：1)。在一些实施方案中，术语“变体”是指化合物，其包含一个或多个氨基酸取代、缺失、添加和/或插入。
在一些实施方案中，在GLP-1(7-37)的全长范围内，GLP-1肽显示与GLP-1(7-37)至少60%、65%、70%、80%或90%的序列同一性。作为确定两个类似物之间序列同一性的方法的实例，将两个肽[Aib8]GLP-1(7-37)和GLP-1(7-37)比对。用比对的相同残基的数目减去不同残基的数目，除以GLP-1(7-37)中残基的总数目，得到[Aib8]GLP-1(7-37)相对于GLP-1(7-37)的序列同一性。因此，在所述实例中，序列同一性为(31-1)/31。
在一些实施方案中，GLP-1肽的C端是酰胺。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽是GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)酰胺。在一些实施方案中，所述GLP-1肽是毒蜥外泌肽-4 (exendin-4)，其序列为HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No：2)。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽包含一个与所述肽共价连接的取代基。在一些实施方案中，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含式 (X)
(X)，其中n为至少13，诸如n为13、14、15、16、17、18或19。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n在13-19的范围内，诸如在13-17的范围内。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13、15或17。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为13。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为15。在一些实施方案中，所述取代基包含式(X)，其中n为17。在一些实施方案中，所述取代基包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)，诸如两个OEG。
在一些实施方案中，所述取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基­十七酰基氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]。
在一些实施方案中，所述取代基是[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽是司美鲁肽(semaglutide)，也被称为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基­十七酰基氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), 其可如WO2006/097537实施例4中描述制备。
在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1肽或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。在一些实施方案中，所述组合物包含GLP-1肽一种或多种药学上可接受的抗衡离子。
在一些实施方案中，GLP-1的剂量在0.01mg至100mg的范围内。在一些实施方案中，组合物或颗粒包含在至少1 mg，诸如至少5 mg或至少10 mg的范围内的GLP-1肽的量。在一些实施方案中，组合物或颗粒包含10 mg GLP-1肽。
在一些实施方案中，组合物包含在0.05至25 μmol的范围内，诸如在0.5至20 μmol的范围内的GLP-1肽的量。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽选自在WO93/19175、WO96/29342、WO98/08871、WO99/43707、WO99/43706、WO99/43341、WO99/43708、WO2005/027978、WO2005/058954、WO2005/058958、WO2006/005667、WO2006/037810、WO2006/037811、WO2006/097537、WO2006/097538、WO2008/023050、WO2009/030738、WO2009/030771和WO2009/030774中提到的GLP-1肽的一种或多种。
在一些实施方案中，所述GLP-1肽选自：N-ε37­{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基­十九酰基)­哌啶-4-羰基]­氨基}­丙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基}­乙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基}­乙酰基­[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]­GLP-1(7-37)酰胺；N-ε26­{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基­十九酰基)­哌啶-4-羰基]­氨基}­丙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基}­乙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基}­乙酰基­[脱氨基His7,Arg34]­GLP-1-(7-37)；N-ε37­{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九酰基)­哌啶-4-羰基]­氨基}­丙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基}­乙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基}­乙酰基­[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]­GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基­十七酰基)­哌啶-4-基­羰基­氨基]3-羧基­丙酰基氨基)­乙氧基)­乙氧基]­乙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基)­乙酰基]­[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]­GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε26-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基­十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基]­[Aib8,Arg34]­GLP-1-(7-37)；N-ε26-{4-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基­十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­丁酰基}­[Aib8,Arg34]­GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基­}乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]­GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(反式-19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[脱氨基His7,Arg26,Arg34,Lys37]­GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]­GLP-1-(7-37)；N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(19-羧基-十九酰基­氨基)­甲基]­环己烷羰基}­氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基­[Aib8,Lys26]­GLP-1 (7-37)酰胺；N-ε26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[反式-4-((9-羧基­十九酰基­氨基]­甲基)­环己基­羰基­氨基]-4-羧基­丁酰基氨基)­乙氧基)­乙氧基]­乙酰基氨基)­乙氧基]­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Lys26]­GLP-1 (7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)-十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]-丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]丁酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]-十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]己酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基-氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺；N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基 [脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)酰胺；N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九酰基)哌啶-4-羰基]氨基}丙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基 [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七酰基)哌啶-4-基羰基氨基]3-羧基-丙酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][脱氨基His7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基-十九酰基氨基)甲基]环己烷-羰基}氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基-氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基氨基]十二酰基氨基}丁酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-十六烷基氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基))丙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-酰胺；N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六酰基氨基)-4-羧基丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[脱氨基His7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六酰基氨基)-4-羧基-丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[脱氨基His7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(十八酰基-氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)酰胺；N-ε37-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六酰基氨磺酰基)丁酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)酰胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][脱氨基His7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-(2-{2-[2-((S)-4-羧基-4-{(S)-4-羧基-4-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九酰基氨基)丁酰基氨基]丁酰基氨基}丁酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基)[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)-十六酰基氨磺酰基]丁酰基氨基}十二酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基]-4-羧基丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}[脱氨基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1 (7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-α37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ε-Lys37]GLP-1-(7-37)肽；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][脱氨基His7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][脱氨基His7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys肽；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反式-4-[(19-羧基十九酰基氨基)甲基]环己烷羰基}氨基)丁酰基-氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[(S)-4-羧基-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-羧基十七酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酰基氨基)丁酰基][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1 (7-37)；N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37)；N-ε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}, N-ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基-苯氧基)癸酰基氨基]丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH；N-ε26 (17-羧基十七酰基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-肽；N-ε26-(19-羧基十九酰基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-(4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(15-羧基十五酰基)氨基]甲基}苯甲酰基[Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][3-(4-咪唑基)丙酰基7,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-(羧基甲基-氨基)乙酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-3(S)-磺基丙酰基(sulfopropionyl)氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-酰胺；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)酰胺；Aib8,Lys26(N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十五酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(17-羧基十七酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)；N-α7-甲酰基, N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基-氨基)-4(S)-羧基-丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基-丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8, Glu22, Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-二羧基丙基)氨基甲酰基)十五酰基氨基)-(S)-4-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧基乙基)-N-(17-羧基-十七酰基)氨基]甲基}苯甲酰基)氨基](4(S)-羧基丁酰基-氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)；N-ε26-{(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基)丁酰基氨基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-4-(17-羧基十七酰基-氨基)-4(S)-羧基丁酰基-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-羧基十七酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙酰基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-羧基十七酰基氨基)-4-羧基丁酰基氨基)乙氧基)乙氧基]乙酰基)乙氧基)乙氧基)乙酰基)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26]GLP-1 (7-37)酰胺；N-ε26-[2-(2-[2-[4-(21-羧基二十一酰基(uneicosanoyl)氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；和N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)。
在一些实施方案中，GLP-1肽为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基­十七酰基氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)，也被称为司美鲁肽。
NAC 盐
本发明中使用的递送剂为N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸 (NAC)的盐。在一些实施方案中，递送剂是吸收增强剂。N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的结构式显示于式(I)中。
(I)。
在一些实施方案中，NAC盐的量为至少50 % (w/w)或至少60% (w/w)，诸如50-90 % (w/w)，55-85 % (w/w)或70-80 % (w/w)，或诸如65-75 % (w/w)，60-80 % (w/w)，或50-90 % (w/w)。在一些实施方案中，NAC盐是在组合物的颗粒内部分中。
在一些实施方案中，所述NAC盐包含一个一价阳离子、两个一价阳离子或一个二价阳离子。在一些实施方案中，所述NAC盐选自NAC的钠盐、钾盐和钙盐。
NAC盐可使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中所描述的方法制备。
所述NAC盐可以是结晶的和/或无定形的。在一些实施方案中，所述递送剂包含NAC盐的任何水合物、溶剂合物或无水物(anhydrate)形式，诸如N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物、溶剂合物或三分之一水合物，以及它们的组合。在一些实施方案中，所述递送剂是WO2007/121318中所描述的NAC盐。
在一些实施方案中，所述递送剂是NAC钠(本文中称为“SNAC”)，也被称为8-(水杨酰氨基)辛酸钠。
在一些实施方案中，组合物中N-(8-(2-羟基苯甲酰基)­氨基)­辛酸的盐的量在0.6-3.5 mmol的范围内。在一些实施方案中，组合物中N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)­辛酸的盐的量为至少0.6 mmol，诸如选自至少0.8 mmol或至少0.9 mmol。在一些实施方案中，组合物中NAC盐的量为高达2.5 mmol。在一些实施方案中，NAC盐的量为1 mmol，诸如1.08 mmol。
在一些实施方案中，组合物中SNAC的量在100-1000 mg的范围内。在一些实施方案中，组合物中SNAC的量为至少150 mg，诸如或至少250 mg。在一些实施方案中，组合物中SNAC的量为高达800 mg，诸如高达700 mg或高达600 mg。在一些实施方案中，组合物中SNAC的量为300 mg。
在一些实施方案中，片剂中肽和NAC盐之间的摩尔比为1:10或更多，即，当以摩尔计进行测量时，NAC盐是肽的10倍过量或更多，诸如1:50或更多，或1:100或更多。
控制片剂孔隙率的方法
在一些实施方案中，本发明涉及用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包括以下步骤：a) 测定片剂选择的近红外(NIR)光谱，b) 将所述光谱与参考NIR光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔隙率，和c) 选择具有预定范围内的NIR光谱或孔隙率的片剂的亚组。在一些实施方案中，所述控制孔隙率的方法是近线NIR方法。如本文中所使用，术语“近线(at-line) NIR方法”是指以下方法，其中将NIR光谱仪紧挨压片机放置，且测量需要操作者取出并分析片剂。在一些实施方案中，所述控制孔隙率的方法是原位NIR方法。如本文中所使用，术语“原位(in-line) NIR方法”是指以下方法，其中将NIR光谱仪连接至压片机，且自动进行测量。在一些实施方案中，所述控制孔隙率的方法包括孔隙率的连续测量。在一些实施方案中，所述控制孔隙率的方法包括将所述光谱与参考光谱进行比较。在一些实施方案中，所述控制孔隙率的方法包括调整压片过程中的压片参数，以改善片剂的孔隙率。在一些实施方案中，所述控制孔隙率的方法包括获得具有期望孔隙率的片剂亚组。在一些实施方案中，所述控制所述片剂的孔隙率的方法如本文定义。在一些实施方案中，术语“一组片剂”意指至少两片片剂，诸如至少10片片剂，5-100或20-50片片剂。
药物适应症
本发明还涉及用作药物的本发明的组合物或颗粒。在一些实施方案中，口服施用组合物或颗粒。
在具体实施方案中，本发明的组合物或颗粒可用于以下药物治疗，所有优选以这样或那样的方式涉及糖尿病：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，诸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、MODY (青年人中的成年发病型糖尿病)、妊娠期糖尿病和/或用于降低HbA1C；
(ii)延缓或预防糖尿病进展，诸如2型糖尿病的进展，延缓由葡萄糖耐量受损 (IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展，和/或延缓由不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展；
(iii) 改善β-细胞功能，诸如减少β-细胞凋亡，增加β-细胞功能和/或β-细胞量，和/或用于恢复β-细胞对葡萄糖的敏感性；
(iv) 预防和/或治疗认知障碍；
(v) 预防和/或治疗饮食失调症诸如肥胖症，例如通过减少食物摄入，降低体重，抑制食欲，诱导饱腹感；治疗或预防暴食症，神经性贪食症和/或由于施用抗精神病药物或类固醇引起的肥胖症；减少胃蠕动；和/或延缓胃排空；
(vi) 预防和/或治疗糖尿病并发症，诸如神经病变包括周围神经病变；肾病或视网膜病变；
(vii) 改善脂质参数，诸如预防和/或治疗血脂异常，降低血清总脂质；降低HDL；降低小、密集的LDL；降低VLDL；降低甘油三酯；降低胆固醇；增加HDL；降低人中脂蛋白a (Lp(a))的血浆水平；在体外和/或体内抑制载脂蛋白a (apo(a))的生成；
(iix) 预防和/或治疗心血管疾病，诸如X综合征；动脉粥样硬化；心肌梗死；冠心病；中风，脑缺血；早期心脏或早期心血管疾病如左心室肥大；冠状动脉疾病；原发性高血压；急性高血压急症；心肌病；心功能不全；运动耐量；慢性心力衰竭；心律不齐；心律失常；晕厥；动脉粥样硬化；轻度慢性心力衰竭；心绞痛；心脏搭桥再闭塞；间歇性跛行(动脉硬化闭塞症)；舒张功能不全和/或收缩功能不全；
(ix) 预防和/或治疗胃肠道疾病，诸如炎性肠综合征；小肠综合征，或克罗恩氏病；消化不良；和/或胃溃疡；
(x) 预防和/或治疗危重病，诸如治疗危重病患者，危重病多发性肾病(critical illness poly-nephropathy, CIPNP)患者，和/或潜在CIPNP患者；预防危重病或预防CIPNP的发生；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(SIRS)；和/或用于预防或减少病人在住院期间患有菌血症、败血症和/或感染性休克的可能性；和/或
(xi) 预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)。
在具体实施方案中，所述适应症选自(i)-(iii)和(v)-(iix)，诸如适应症(i)、(ii)和/或(iii)，或适应症(v)、适应症(vi)、适应症(vii)和/或适应症(iix)。
在另一个具体实施方案中，所述适应症是(i)。在进一步的具体实施方案中，所述适应症是(v)。在又进一步的具体实施方案中，所述适应症是(iix)。
在一些实施方案中，本发明涉及本发明的组合物或颗粒，其用于治疗糖尿病或肥胖症，其中所述颗粒口服施用。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括将包含本发明的组合物或颗粒的组合物口服施用于有其需要的患者。
以下适应症是特别优选的：2型糖尿病和/或肥胖症。
本发明的实施方案
以下是本发明的实施方案的非限制性实例：
1. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；和/或
c) 不超过4 µm的最大孔径。
2. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；
c) 不超过4 µm的最大孔径；和/或
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度。
3. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 堆积密度，诸如至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；
c) 不超过4 µm的最大孔径；
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度；和/或
e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间。
4. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂不含崩解剂。
5. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述崩解时间不超过22分钟，和/或所述堆积密度不超过1.19 g/cm3。
6. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽包含取代基，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸，诸如式(X)
(X)，其中n为至少13。
7. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)。
8. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽是酰化肽或GLP-1肽，诸如酰化的GLP-1肽。
9. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂用于口服施用。
10. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽的量不超过10 % (w/w)，诸如1-5 % (w/w)。
11. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述NAC盐的量为50-90 % (w/w)，诸如55-85 % (w/w)或70-80 % (w/w)。
12. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含润滑剂，诸如硬脂酸镁。
13. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述润滑剂的量不超过3 % (w/w)，诸如1.5-3.0 % (w/w)。
14. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含粘合剂，诸如聚维酮。
15. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含填料，诸如微晶纤维素。
16. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含颗粒，所述颗粒包含所述肽、所述NAC盐和任选包含粘合剂。
17. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含颗粒内和颗粒外部分，其中所述颗粒外部分包含所述润滑剂和任选包含填料。
18. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽为GLP-1肽，诸如司美鲁肽。
19. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述NAC盐为NAC单钠 (SNAC)，诸如无水SNAC单钠盐。
20. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含
a) 颗粒，所述颗粒包含
　　i) 1-15 % (w/w)肽，
　　ii) 55-85 % (w/w)NAC盐，和
　　iii) 1-20 % (w/w)粘合剂；
b) 10-35 % (w/w)填料；和
c) 0.5-3 % (w/w)润滑剂。
21. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含
a) 颗粒，所述颗粒包含
　　i) 1-100 mg，诸如10 mg，肽，
　　ii) 100-1000 mg，诸如300 mg，NAC盐，和
　　iii) 1-20 mg，诸如8 mg，粘合剂；
b) 20-200 mg，诸如100 mg，填料；和
c) 0.5-8 mg，诸如2-8 mg，润滑剂。
22. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂通过施加至少5 kN，诸如至少10 kN或至少15 kN，或不超过25 kN，诸如不超过20 kN或5-25 kN的压制力来制备。
23. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有300-500 mg的重量。
24. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有至少0.90 g/cm3，诸如至少0.95 g/cm3或至少1.0 g/cm3，或诸如至少1.1 g/cm3或至少1.2 g/cm3的堆积密度。
25. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过1.5 µm，诸如不超过1.3 µm或不超过1.0 µm的中值孔径。
26. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过4 µm，诸如不超过3.5 µm或不超过3 µm的最大孔径。
27. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有至少50 N，诸如至少100 N的抗碎强度。
28. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有11-18分钟，诸如12-18分钟，12-17分钟或13-15分钟的崩解时间，且其中所述片剂具有300-500 mg的总重量，且包含至少60 % (w/w)NAC盐。
29. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述密度通过如本文所述的测定法(Ia)来测定。
30. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法(IIb)来测定。
31. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法(III)来测定。
32. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法(IV)来测定。
33. 如前述实施方案中任一项定义的片剂，其用于医药。
34. 如实施方案1-32中任一项定义的片剂，其用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
35. 用于治疗2型糖尿病或肥胖症的方法，其包括将如实施方案1-32中任一项定义的片剂施用于有其需要的患者。
36. 如实施方案1-32中任一项定义的片剂用于制备药物的用途。
37. 如实施方案1-32中任一项定义的片剂用于制备用于治疗2型糖尿病或肥胖症的药物的用途。
38. 颗粒，所述颗粒包含i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐。
39. 根据实施方案38的颗粒，所述颗粒包含i) 1-5%(w/w)肽，ii) 55-85%(w/w)NAC盐，和iii) 1-20%(w/w)粘合剂。
40. 根据实施方案38或39的颗粒，其中所述颗粒包含i) 1-100 mg，诸如10 mg，肽，ii) 100-1000 mg，诸如300 mg，NAC盐，和iii) 1-20 mg，诸如8 mg，聚维酮。
41. 根据实施方案38-40中任一项的颗粒，其中所述颗粒如实施方案1-32中任一项所定义。
42. 用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽，和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加以下压制力的步骤：
a) 至少5 kN，诸如5-25kN，或
b) 至少4 kN/cm2。
43. 根据实施方案42的方法，其中所述压制力为至少5 kN，诸如5-25 kN，至少10 kN或至少15 kN，或b)至少4 kN/cm2，诸如至少6 kN/cm2或至少8 kN/cm2。
44. 根据实施方案42或43的方法，其中所述压制力为不超过25 kN，诸如不超过20 kN。
45. 根据实施方案42-44中任一项的方法，其中所述方法包括预压制步骤。
46. 根据实施方案42-45中任一项的方法，其中所述片剂如实施方案1-32中任一项所定义。
47. 用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包括以下步骤：
a) 测定选择的片剂的近红外(NIR)光谱，
b) 将所述光谱与参考NIR光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔隙率；和
c) 选择具有预定范围内的NIR光谱或孔隙率的片剂的亚组。
48. 根据实施方案47的方法，其中所述方法是近线NIR方法。
49. 根据实施方案47的方法，其中所述方法是原位NIR方法。
50. 根据49的方法，其中所述方法包括连续测量孔隙率。
51. 根据实施方案47-50中任一项的方法，其中将所述光谱与参考光谱相比较。
52. 根据实施方案47-51中任一项的方法，其中在压片过程中调整压片参数，以改善片剂的孔隙率。
53. 根据实施方案47-52中任一项的方法，其中获得具有期望孔隙率的片剂的亚组。
54. 根据实施方案47-53中任一项的方法，其中所述片剂如实施方案1-32中任一项所定义。
本发明的进一步的实施方案
以下是本发明的实施方案的进一步的非限制性实例：
1. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；和/或
c) 不超过4 µm的最大孔径。
2. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；
c) 不超过4 µm的最大孔径；和/或
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度。
3. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 堆积密度，诸如至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；
c) 不超过4 µm的最大孔径；
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度；和/或
e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间。
4. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少60% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 堆积密度，诸如至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；
c) 不超过4 µm的最大孔径；
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度；和/或
e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间。
5. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其具有至少0.90 g/cm3的堆积密度；
其中所述片剂还具有
a) 不超过1.5 µm的中值孔径；和/或
b) 不超过4 µm的最大孔径。
6. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其具有至少0.90 g/cm3的堆积密度；
其中所述片剂还具有
a) 不超过1.5 µm的中值孔径；
b) 不超过4 µm的最大孔径；和/或
c) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度。
7. 片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，其具有至少0.90 g/cm3的堆积密度；
其中所述片剂还具有
a) 不超过1.5 µm的中值孔径；
b) 不超过4 µm的最大孔径；和/或
c) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度；和/或
d) 对于具有300-500 mg的总重量的所述片剂，12-18分钟的崩解时间。
8. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其正在表面溶蚀。
9. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂不含超级崩解剂。
10. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂不含羟乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
11. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂是干法制粒的。
12. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述崩解时间不超过22分钟，和/或所述堆积密度不超过1.19 g/cm3。
13. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽包含取代基，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸，诸如式(X)
(X), 其中n为至少13。
14. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)。
15. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽是酰化肽或GLP-1肽，诸如酰化的GLP-1肽。
16. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂用于口服施用。
17. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽的量不超过10 % (w/w)，诸如1-5 % (w/w)。
18. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述NAC盐的量为50-90 % (w/w)，诸如55-85 % (w/w)或70-80 % (w/w)。
19. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含润滑剂，诸如硬脂酸镁。
20. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述润滑剂的量不超过3 % (w/w)，诸如1.5-3.0 % (w/w)。
21. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含粘合剂，诸如聚维酮。
22. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述颗粒包含填料，诸如微晶纤维素。
23. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含颗粒，所述颗粒含有所述肽、所述NAC盐和任选含有粘合剂。
24. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含颗粒内和颗粒外部分，其中所述颗粒外部分包含所述润滑剂和任选包含填料。
25. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽为GLP-1肽。
26. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述肽为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基­十七酰基氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)。
27. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述NAC盐为NAC单钠 (SNAC)，诸如无水SNAC单钠盐。
28. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含
a) 颗粒，所述颗粒包含
　　i) 1-15 % (w/w)肽，
　　ii) 55-85 % (w/w)NAC盐，和
　　iii) 1-20 % (w/w)粘合剂；
b) 10-35 % (w/w)填料；和
c) 0.5-3 % (w/w)润滑剂。
29. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂包含
a) 颗粒，所述颗粒包含
　　i) 1-100 mg，诸如10 mg，肽，
　　ii) 100-1000 mg，诸如300 mg，NAC盐，和
　　iii) 1-20 mg，诸如8 mg，粘合剂；
b) 20-200 mg，诸如100 mg，填料；和
c) 0.5-8 mg，诸如2-8 mg，润滑剂。
30. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂通过施加至少5 kN，诸如至少10 kN或至少15 kN，或不超过25 kN，诸如不超过20 kN或5-25 kN的压制力来制备。
31. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有300-500 mg的重量。
32. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有300-400 mg的重量。
33. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约300 mg的重量。
34. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约400 mg的重量。
35. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约430 mg，诸如427 mg的重量。
36. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有至少0.90 g/cm3，诸如至少0.95 g/cm3或至少1.0 g/cm3，或诸如至少1.1 g/cm3或至少1.2 g/cm3的堆积密度。
37. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过1.2 g/cm3，诸如不超过1.19 g/cm3的堆积密度。
38. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约1.2 g/cm3，诸如约1.15 g/cm3的堆积密度。
39. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过1.5 µm，诸如不超过1.3 µm或不超过1.0 µm的中值孔径。
40. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约92 nm的中值孔径。
41. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过4 µm，诸如不超过3.5 µm或不超过3 µm的最大孔径。
42. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过2.5 µm，诸如不超过2 µm、不超过1.5 µm或不超过1 µm的最大孔径。
43. 据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约0.1 µm的最大孔径。
44. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有至少50 N，诸如至少100 N的抗碎强度。
45. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有不超过400 N的抗碎强度。
46. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有约120 N的抗碎强度。
47. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有10-18分钟，诸如10-17分钟或10-13分钟的崩解时间，且其中所述片剂具有300-500 mg的总重量，且包含至少60 % (w/w)NAC盐。
48. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述片剂具有11-18分钟，诸如12-18分钟，12-17分钟或13-15分钟的崩解时间，且其中所述片剂具有300-500 mg的总重量，且包含至少60 % (w/w)NAC盐。
49. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中对于具有300-500 mg的总重量且包含至少60 % (w/w)NAC盐的片剂，所述片剂具有9-11分钟的崩解时间。
50. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其引起所述NAC盐在体内的逐渐释放。
51. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中口服施用所述片剂时所述NAC盐的血浆中的Cmax小于900 ng/ml。
52. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其包含约1 mmol NAC盐，其中口服施用所述片剂时所述NAC盐的血浆中的Cmax小于900 ng/ml。
53. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述密度通过如本文所述的测定法(Ia)来测定。
54. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法(IIb)来测定。
55. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法(III)来测定。
56. 根据前述实施方案中任一项的片剂，其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法(IV)来测定。
57. 片剂，所述片剂包含颗粒，所述颗粒包含i) 约5% (w/w) N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基­十七酰基氨基)­丁酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基氨基]­乙氧基}­乙氧基)­乙酰基]­[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)，和ii) 约70% (w/w) NAC盐，其中所述片剂具有
a) 约1.15 g/cm3的堆积密度；
b) 约92 nm的中值孔径；
c) 约0.1 µm的最大孔径；
d) 约120 N的抗碎强度；和
e) 对于具有约430 mg，诸如427 mg的总重量的片剂，9-11分钟的崩解时间。
58. 如前述实施方案中任一项定义的片剂，其用于医药。
59. 如实施方案1-57中任一项定义的片剂，其用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
60. 用于治疗2型糖尿病或肥胖症的方法，其包括将如实施方案1-57中任一项定义的片剂施用于有其需要的患者。
61. 如实施方案1-57中任一项定义的片剂用于制备药物的用途。
62. 如实施方案1-57中任一项定义的片剂用于制备用于治疗2型糖尿病或肥胖症的药物的用途。
63. 颗粒，所述颗粒包含i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐。
64. 根据实施方案63的颗粒，所述颗粒包含i) 1-5%(w/w)肽，ii) 55-85%(w/w)NAC盐，和iii) 1-20%(w/w)粘合剂。
65. 根据实施方案63或64的颗粒，其中所述颗粒包含i) 1-100 mg，诸如10 mg，肽，ii) 100-1000 mg，诸如300 mg，NAC盐，和iii) 1-20 mg，诸如8 mg，聚维酮。
66. 根据实施方案63-65中任一项的颗粒，其中所述颗粒如实施方案1-57中任一项所定义。
67. 根据实施方案63-65中任一项的颗粒，其用于根据实施方案1-57中任一项的片剂。
68. 用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽，和ii) 至少50 % (w/w) NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加以下压制力的步骤：
a) 至少5 kN，诸如5-25kN，或
b) 至少4 kN/cm2。
69. 根据实施方案68的方法，其中所述压制力为至少5 kN，诸如5-25 kN，至少10 kN或至少15 kN，或b)至少4 kN/cm2，诸如至少6 kN/cm2或至少8 kN/cm2。
70. 根据实施方案68或69的方法，其中所述压制力为不超过25 kN，诸如不超过20 kN。
71. 根据实施方案68-70中任一项的方法，其中所述方法包括预压制步骤。
72. 根据实施方案68-71中任一项的方法，其中所述片剂如实施方案1-57中任一项所定义。
73. 用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包括以下步骤：
a) 测定选择的片剂的近红外(NIR)光谱，
b) 将所述光谱与参考NIR光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔隙率；和
c) 选择具有预定范围内的NIR光谱或孔隙率的片剂的亚组。
74. 根据实施方案73的方法，其中所述方法是近线NIR方法。
75. 根据实施方案73的方法，其中所述方法是原位NIR方法。
76. 根据75的方法，其中所述方法包括连续测量孔隙率。
77. 根据实施方案73-76中任一项的方法，其中将所述光谱与参考光谱相比较。
78. 根据实施方案73-77中任一项的方法，其中在压片过程中调整压片参数，以改善片剂的孔隙率。
79. 根据实施方案73-78中任一项的方法，其在步骤b)和c)之间具有其他步骤，其中基于来自步骤b)的结果调整片剂压制力，以获得具有期望孔隙率的一组片剂。
80. 根据实施方案79的方法，其中如果来自步骤b)的结果显示片剂的孔隙率低于期望，则降低步骤b)和c)之间的所述其他步骤中的片剂压制力，或者如果来自步骤b)的结果显示片剂的孔隙率高于期望，则增加步骤b)和c)之间的所述其他步骤中的片剂压制力。
81. 根据实施方案73-78中任一项的方法，其中获得具有期望孔隙率的片剂的亚组。
82. 根据实施方案73-81中任一项的方法，其中所述片剂如实施方案1-57中任一项所定义。
实施例
材料与方法
GLP-1化合物司美鲁肽可以使用WO2006/097537实施例4中描述的方法来制备。
递送剂SNAC可以使用WO00/046182或WO2008/028859中描述的方法来制备。
一般制备方法
片剂的制造方法由3个主要单元方法(即制粒、掺合和压制)构成。制造方法还包含许多次级单元操作诸如颗粒的干筛分和赋形剂的筛分，其可以根据技术人员的公知常识实施。
湿法制粒
对于160片片剂(48 g SNAC)的批次大小，通常使用13.8 ml水用于湿法制粒。将总量的约80% (w/w)的水填充至小瓶中，并添加肽(例如GLP-1)。将小瓶置于Boule混合器上，其轻轻翻滚小瓶，直至所有材料都溶解。然后用1-2 N NaOH溶液或0.2 N HCl溶液将pH调节至8.5。最后，添加水，以便获得总量的100％的水。
将SNAC和聚维酮在高剪切混合器(诸如Diosna高剪切混合器或Rowenta混合器)中掺合1-3分钟。然后，经1-2分钟使用移液管或注射器以均匀速率添加具有溶解的肽(例如GLP-1)的制粒溶液。如果需要更多的制粒液，则添加纯净水。湿法制粒在添加制粒溶液后10-15秒停止。将颗粒在烘箱中在45℃干燥最少16小时至低于2.5％的含水量，如通过Karl Fisher滴定或干燥失重来测定。使干燥颗粒通过0.5 mm筛网。
这种方法在本文中也被称为“湿法”。
干法制粒 - 方法 A
干法制粒通过在Gerteis Micro-Pactor®上辊压SNAC、司美鲁肽、聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁的掺合物来进行。带状物(Ribbons)用KitchenAid磨研磨，并通过500 µm筛网筛分。将制粒粉末与颗粒外硬脂酸镁(每片2.3 mg)在Turbula混合器上进一步掺合3分钟，然后压制成片剂。
这种方法在本文中也被称为“干法A”。
干法制粒 - 方法 B
将质量比195:5 (SNAC:硬脂酸镁)的SNAC和硬脂酸镁的掺合物干法制粒。在干法制粒之后，在掺合过程中颗粒外添加剩余硬脂酸镁。干法制粒通过在使用光滑辊、0.63 mm金属丝网筛和60 rpm的制粒机转速的Gerteis MINI-PACTOR上通过辊压实施。轧制速度设定为1.5或3.0 rpm，并且以1.0 mm的间隙应用约1至13 kN/cm的辊压力。干法制粒之后，实施将模制品粉碎成颗粒物。
这种方法在本文中也被称为“干法B”。
掺合
将颗粒物与颗粒外赋形剂(例如，填料和润滑剂)在几个子步骤中掺合，然后压制。在Turbula混合器上，以相等体积比体积方式(an equal volume to volume manner)，以32 rpm，掺合首先用微晶纤维素进行8-10分钟，并且然后用颗粒外硬脂酸镁进行3分钟。
压制
将粉末掺合物在例如Fette 102i旋转式压片机、Korsch PH 100压片机或DIAF单冲压片机上压制成片剂。在主压制之前应用任选的预压制步骤以减少主压制过程中裹入的空气量。
一般检测和表征方法
测定法 (I) ：密度
测量片剂体积和重量。从这些量度，堆积密度可以被计算为片剂质量除以体积。
测定法 (IIa) ：计算的孔隙率
测量片剂体积和重量。从这些量度，堆积密度可以被计算为片剂质量除以体积。假定1.38 g/cm3的片剂的骨架密度，固相分数(solid fraction)可以被计算为片剂堆积密度除以片剂骨架密度。孔隙率然后是1减去固相分数。
测定法 (IIb) ：压汞孔隙率法 ( Mercury Porosimetry )
孔隙率分析利用具有Autopore IV 9500软件版本1.06的Micromeritics Autopore IV型号9520。调整样品量，以便使用材积(stem volume)的10–90%。将样品抽真空至50 µmHg，持续5分钟。样品池然后用汞填充，填充压力为0.0032 MPa，汞侵入(Mercury intrusion)在0.0007至420 MPa的压力范围内进行。
测定法 (III) ：抗碎强度
片剂的抗碎强度用Pharma Test装置(33AA02)测量。该测试测量破坏片剂所需的力，并且测试基于药典方法Ph Eur 2.9.8。
测定法 (IV) ：崩解测试
使用Pharma Test PTZ AUTO崩解测试仪进行崩解测试。设置基于药典方法Ph Eur 2.09.01, Test A (篮架装配(Basket-rack assembly))。崩解仪由装有2x6个顶部和底部开口的塑料管的篮架组成，管底部由筛网覆盖。将SNAC片剂放置在管中，并在片剂上方放置用于自动崩解检测的圆盘。在1L的烧杯中，将篮子浸入800ml维持在37℃的纯净水中。测量完全崩解的时间。此外，在崩解测试期间肉眼观察片剂的表面溶蚀行为。
测定法 (V) ：溶解测试
溶解测试根据美国药典35使用50 rpm的桨叶转速用装置2进行。在37℃的温度使用500 mL磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的溶解介质。溶解介质具有0.1 % Tween80的含量。以适当间隔取出样品等分试样。释放用用于双重检测SNAC和司美鲁肽的RP-HPLC方法测定。含量分别基于色谱中SNAC和司美鲁肽峰的峰面积相对于SNAC和司美鲁肽参考的峰面积的进行计算。HPLC方法基于C8柱上的梯度洗脱。溶剂系统为三氟乙酸和乙腈，UV检测在210 nm。
测定法 (VI) ：口服施用于比格犬
动物，给药和采血样： 研究中包括比格犬，在研究期间过程中体重为6-17kg。空腹状态下对犬给药。通过单次口服给药将组合物施用于各组的犬，每组为8只犬。在以下时间点采集血样：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192和240小时。将静脉注射(i.v.)溶液(20 nmol/mL，在pH 7.4的包含0.1 mg/ml Tween 20、5.5 mg/ml苯酚、1.42 mg/ml Na2HPO4和14 mg/ml丙二醇的溶液中)以0.1 mL/kg的剂量体积给药于一个给药组(n=8)中的相同犬群(dog colony)。在以下时间点采集血样：给药前、给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192和240小时。
血浆制备 ：将所有血样收集到含有用于稳定的EDTA的试管中，放置在冰上，直到离心。通过离心将血浆从全血中分离出来，并将血浆在-20℃或更低温度储存，直到进行分析。
血浆样品分析： 使用发光氧通道免疫测定(Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay, LOCI)分析血浆的司美鲁肽。LOCI测定采用包被有链霉抗生物素蛋白的供体珠粒，和缀合有与司美鲁肽的中分子区域结合的单克隆抗体的受体珠粒。将另一个对于N-末端表位特异性的单克隆抗体进行生物素化。在测定中，将三种反应物与司美鲁肽组合，这形成两个位点的免疫复合物。对复合物进行光照从引导进入受体珠粒的供体珠粒上释放单线态氧原子并触发化学发光，所述化学发光在EnVision酶标仪中测定。光量与司美鲁肽的浓度成比例，血浆中的定量下限(LLOQ)为100 pM。
实施例1：片剂的制备
包含GLP-1和SNAC且组成如表1中所述的片剂通过如一般制备方法中所述的制粒、掺合和压制来制备，其中
• 在压制组成A的过程中，改变压制力以通过调整片剂的高度而获得具有不同崩解时间的片剂；
• 来自组成D的片剂通过施加5.2、10.2、14.9、20.9、或25.9 kN的压制力通过直接压制由干法制粒形成的颗粒来制备；且
• 对于来自组成E的片剂，应用预压制步骤，设定3.5 mm的片剂带高度(tablet band height)，片剂通过施加4.0、5.5、7.0、或10.5 kN的压制力来制备，并且最终片剂的片剂带高度设定在1.24和1.89 mm之间。
表1. 片剂的组成(量被表示为“每片”)
实施例2：比格犬中片剂崩解时间对司美鲁肽的口服生物利用率的影响
具有各种抗碎强度和崩解时间的片剂如实施例1中所述从组成A制备，微晶纤维素和聚维酮的量如表2中显示。向比格犬施用片剂后GLP-1的口服生物利用率和吸收动力学根据如本文所述的测定法(VI)进行测定。堆积密度根据如本文所述的测定法(Ia)来估计。结果显示于表2中。
表2. 向比格犬施用具有各种崩解时间的组成A的片剂之后司美鲁肽的口服生物利用率和吸收动力学。
结果表明具有深凸状面且具有404-445 mg的总重量与13-17分钟的崩解时间的10 mm圆形片剂是优选的，然而，这仅预期适用于类似组成和重量的片剂，即具有300-500 mg的总重量的包含至少60%(w/w)的NAC盐的片剂。
结果进一步表明，对于最佳表现片剂，血浆司美鲁肽的Tmax为最少1小时，相比之下，已发表的用SNAC和人GLP-1的研究显示了20-30分钟的Tmax。因此，对于具有更长口服吸收半衰期的肽诸如酰化的GLP-1肽，SNAC的稍微更加延长的释放是期望的。
图1显示对表2中来自具有2.4%的口服利用度的批次的片剂的根据如本文所述的测定法(IV)的崩解测试之前(右)、5分钟之后(中)和10分钟之后(左)的片剂A。结果显示，片剂A具有表面溶蚀特性。
实施例3：对良好和差表现片剂的孔隙率测量
片剂从如实施例1中所述的组成B、C和E(以下分别称为片剂批次B、片剂批次C和片剂批次D)制备，并经受根据如本文所述的测定法(IIb)的压汞孔隙率法。临床试验中，就口服生物利用率而言，片剂批次E(包含10 mg 司美鲁肽和300 mg SNAC)给出最好的结果，片剂批次B给出中间结果，而片剂批次C(包含20 mg 司美鲁肽和600 mg SNAC)给出差的结果。结果显示于表3和图2中。
表3. 来自汞侵入片剂批次B、C和E的孔隙率法结果
图2显示取决于孔径的向片剂批次B、C和E的累积汞侵入。图2显示片剂批次B具有2.5 µm的最大孔径，而片剂批次C具有5 µm的最大孔径。图2显示在片剂批次C的5 µm的孔径时液体汞侵入体积的急剧增加和在片剂批次B的2.5 µm的孔径时汞侵入的更逐渐增加，而通过干法制粒技术制备的片剂批次E显示少量0.1 µm以上的孔。这显示，特别是较大的孔随着压制压力增加而降低，而较小的孔保持完整。此外，干法制粒提供了具有非常低的孔径和孔隙率的片剂。
这些结果显示，提供改进的生物利用率的优选片剂可以通过具有小于36.5％的孔隙率、大于0.90 g/cm3的堆积密度、小于2 µm的中值孔径和/或小于5 µm的最大孔径进行鉴定。
实施例4：无预压制步骤的颗粒的压实性
片剂如实施例1中所述从组成D(具有10 mm的直径的圆形且扁平面的片剂)制备。密度、孔隙率和抗碎强度分别根据如本文所述的测定法(Ia)、(IIa)和(III)进行测定。结果显示于表4中。
表4. 压制概况和所得片剂特性
这些结果显示，压制压力应当高于5.2 kN，或者压制压力/面积应当高于6.6 kN/cm2，以便获得具有1.0 g/cm3以上的密度和不超过26％的孔隙率的片剂。
实施例5：具有预压制步骤的颗粒的压实性
片剂如实施例1中所述从组成E(具有凸状面的16 mm x 8.5 mm椭圆形片剂)制备。密度、孔隙率、抗碎强度和崩解时间的测定分别根据如本文所述的测定法(Ia)、(IIa)、(III)、和(IV)实施。结果显示于表5中。
表5. 压制概况和所得片剂特性
结果显示，当压片步骤中包括预压制步骤时，可以以> 4.0 kN的压制压力或以大于3.8 kN/cm2的压制压力/面积制备具有低孔隙率(< 37 %)和高密度(> 1.0 g/cm3)的SNAC片剂。
实施例6：通过近红外(NIR)反射光谱法控制片剂孔隙率
已经证明NIR反射是控制包含SNAC和司美鲁肽的片剂的孔隙率的快速且精确的方法。具有不同孔隙率的片剂通过改变如实施例4中所述的压制力来制造。NIR反射光谱是通过用Bruker MPA 01多用途FT-NIR分析仪在每一侧扫描两次而从来自各个应用的压制力的一组片剂获取的。随后，使用映射至潜在结构(PLS)回归(projections to latent structures (PLS) regression)，将光谱与片剂的孔隙率值进行比较，所述孔隙率值如实施例4中所述进行测定。
图3显示了具有24 %、15 % 和7 %的孔隙率三种片剂的NIR反射光谱。在从12.000 cm-1至6.000 cm-1的波长处，光谱吸光度随着渐增的孔隙率而渐增。在从5.000 cm-1至4.000 cm-1的波长处，光谱吸光度随着渐增的孔隙率而渐降。
统计回归模型在包含SNAC和司美鲁肽的五十片片剂的光谱和它们相应的孔隙率值之间建立。使用此类回归模型，可能基于它们的NIR反射光谱预测将来片剂样品的孔隙率。结果显示在图4中，其中将包含SNAC和司美鲁肽的五十片片剂的片剂孔隙率值(x轴)与基于NIR反射光谱通过回归模型预测的片剂孔隙率(y轴)进行比较。发现两种方法之间存在高相关性(R2=0.99)。
因此，这种方法提供了压片过程中用NIR光谱法对个别片剂的片剂孔隙率的快速且简单的测定。这允许NIR光谱法用于个别片剂的孔隙率的原位监测和用于调整压片过程以获得具有高度特定孔隙率的片剂。
此外，基于这些结果，可以以三种不同方式界面连接NIR技术与压片机，从而能够实时控制压片过程中的片剂孔隙率(表6)。
表6. 界面连接机会。
实施例7：片剂的溶解
片剂从如实施例1中所述的组成B和C(以下分别称为片剂批次B和片剂批次C)制备，并根据如本文所述的测定法(V)测定的它们的溶解概况。结果显示于表7中。
表 7. 溶解概况
这些结果显示，GLP-1和SNAC在片剂批次B和片剂批次C中共同释放。
尽管本文中已经说明和描述了本发明的某些特征，但许多修改、替换、改变和等同方案将是本领域普通技术人员现在会想到的。因此，应当理解的是，所附权利要求意在覆盖落在本发明的真实精神内的所有此类修改和改变。
实施例8：片剂溶蚀的体内定位和持续时间
片剂溶蚀的体内定位和持续时间在临床研究中使用γ-闪烁照相法进行研究。该研究还评价了口服司美鲁肽和SNAC的药代动力学参数。为了采用γ-闪烁照相法，将发射γ射线的同位素掺入制剂F(表1)，其中铟-111(111In)用来标记聚苯乙烯磺酸钠树脂，将后者掺入片剂。
制造方法
制造方法是三阶段方法，由此进行简单掺合以制备SNAC/硬脂酸镁掺合物，将Amberlite®树脂放射性标记，且最终片剂通过单独称出上述组分以及司美鲁肽颗粒物而进行压制。
SNAC/硬脂酸镁掺合物通过用SNAC颗粒物使硬脂酸镁手动体积加倍，随后使用充气塑料袋掺合而制备。硬脂酸镁在使用前通过355μm筛网预筛分。
压制润滑的SNAC掺合物之前，对于每个片剂单独称出司美鲁肽颗粒物和放射性标记的Amberlite® IRP-69A树脂，并且手动搅拌直至视觉上均匀。
将放射性标记的片剂以6.7 kN (8.8 kN/cm2)的压制力使用手动卡弗C型压片机(L145)压制。片剂使用7.5 x 13 mm径向椭圆凸状片剂模具进行压制。片剂厚度为6.4 mm。硬度变化范围为91-104 N，且堆积密度为1.07 g/cm3。
给药
在交叉试验设计中处理24位受试者，从而使得所有受试者都接受给药10 mg 司美鲁肽和50 ml水的一个周期和给药10 mg 司美鲁肽和240 mL水的一个周期。给药使用位于在γ照相机前方的就座位置的受试者进行，以提供前视图，并允许测量食管经过。收集用于药代动力学概况的血液样品，且药代动力学评价包括24小时司美鲁肽概况和6小时SNAC概况。进行闪烁照相法动态成像(直到给药后4小时)并评价安全性和耐受性。动态成像使用坐着的受试者进行。受试者留在照相机室中，直到完成快速成像阶段(给药后30分钟)。静态成像使用站着的受试者进行。此后，允许受试者离开照相机室。允许受试者坐下或保持适度活跃(在临床单元周围走动)，且成像持续直到给药后4小时。初始片剂溶蚀(ITE)被定义为放射性标志物从片剂持续释放的第一个迹象。完全片剂溶蚀(CTE)被定义为所有放射性标记物已经扩散到胃肠道中且没有任何独特“核心”的迹象保留下来的时间。测定每个事件(ITE和CTE)的时间时胶囊的解剖位置。进行片剂溶蚀的定量评价以生成片剂溶蚀时间概况。在片剂周围画出目标区域，且定量区域内保留的放射性标记物的量。针对体内放射性的深度、放射性衰变和背景校正数据。
血液样品在给药后-30、0、10、20、30、40、50分钟、1、1.5、2、3、4、6、12 和24小时收集。司美鲁肽的生物分析使用经验证的测定法进行，且SNAC的生物分析使用液相色谱质谱(LC/MS/MS)测定法进行。
表 8：用50或240 ml水给药后片剂的片剂溶蚀
*) 括号内显示的标准偏差。
ITE和CTE的解剖位置对于所有受试者、对于测试的两种体积的水而言都是胃。片剂溶蚀的持续时间在一定程度上受水体积的影响，然而甚至使用大体积的水，片剂溶蚀的持续时间仍令人惊讶地长(56 ± 43分钟)。长溶蚀时间是片剂技术的一个重要方面。
给药后1小时的片剂溶蚀和司美鲁肽血浆暴露之间的负相关性显示于图5中。在1小时时的完全片剂溶蚀导致司美鲁肽的非常低的血浆暴露，而小于54％的片剂溶蚀导致司美鲁肽的高血浆暴露。可以看到，缓慢的片剂溶蚀与较高血浆司美鲁肽暴露和司美鲁肽的较长tmax相关。
图6显示了给药后1小时时含有300 mg SNAC的片剂的更高程度的片剂溶蚀与对SNAC的更高峰值暴露相关。因此，SNAC的血浆暴露和Cmax与片剂的效力负相关。

Claims (15)

1.片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w) GLP-1肽，和ii) 至少50% (w/w) N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度，
b) 不超过1.5 µm的中值孔径，
c) 不超过4 µm的最大孔径，
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度，和/或
e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间，
其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法(Ia)来测定，
其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法(IIb)来测定，
其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法(III)来测定，和
其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法(IV)来测定。
2.片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少55% (w/w) N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 至少0.90 g/cm3的堆积密度，
b) 不超过1.5 µm的中值孔径，
c) 不超过4 µm的最大孔径，
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度，和/或
e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间，
其中所述堆积密度通过如本文所述的测定法(Ia)来测定，
其中所述中值孔径或最大孔径通过如本文所述的测定法(IIb)来测定，
其中所述抗碎强度通过如本文所述的测定法(III)来测定，和
其中所述崩解时间通过如本文所述的测定法(IV)来测定。
3.片剂，其包含含有i) 不超过15% (w/w)肽，和ii) 至少60% (w/w) NAC盐的颗粒，其中所述片剂具有
a) 堆积密度，诸如至少0.90 g/cm3的堆积密度；
b) 不超过1.5 µm的中值孔径；
c) 不超过4 µm的最大孔径；
d) 至少50 N，诸如50-400 N的抗碎强度；和/或
e) 对于具有300-500 mg的总重量的包含至少60 % (w/w) NAC盐的片剂，12-18分钟的崩解时间。
4.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述肽包含取代基，所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸，诸如式(X)
(X)，其中n为至少13；
并且其中所述肽任选地包含一个或多个8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(OEG)。
5.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述肽为GLP-1肽，诸如司美鲁肽。
6.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述NAC盐为NAC单钠 (SNAC)，诸如无水SNAC单钠盐。
7.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述NAC盐的量为50-90 % (w/w)，诸如55-85 % (w/w)或70-80 % (w/w)。
8.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包含颗粒内和颗粒外部分，其中所述颗粒外部分包含润滑剂和任选包含填料。
9.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包含
a) 颗粒，所述颗粒包含
　　i) 1-15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽，
　　ii) 55-85 % (w/w) NAC盐，和
　　iii) 1-20 % (w/w)粘合剂；
b) 10-35 % (w/w)填料；和
c) 0.5-3 % (w/w)润滑剂。
10.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂不包含超级崩解剂。
11.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂用于口服施用。
12.根据前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂通过施加至少5 kN，诸如5-25 kN，至少10 kN或至少15 kN，或至少4 kN/cm2，诸如至少6 kN/cm2 或至少8 kN/cm2的压制力来制备。
13.如前述权利要求中任一项定义的片剂，其用于医药，诸如用于治疗2型糖尿病或肥胖症。
14.用于制备片剂的方法，所述片剂包含含有i) 不超过15 % (w/w)肽，诸如GLP-1肽，和ii) 至少50% (w/w) NAC盐的颗粒，所述方法包括当冲压所述片剂时施加以下压制力的步骤：
a) 至少5 kN，诸如5-25 kN，至少10 kN或至少15 kN，和/或
b) 至少4 kN/cm2，诸如至少6 kN/cm2 或至少8 kN/cm2，
其中所述方法任选包括预压制步骤，和
其中所述片剂任选如权利要求1-11中任一项所定义。
15.用于控制一组片剂的孔隙率的方法，所述方法包括以下步骤：
a) 测定一片或多片所述片剂的近红外(NIR)光谱，
b) 将所述光谱与参考NIR光谱相比较，或者进行所述光谱的统计分析以确定片剂孔隙率，
c) 任选在压片过程中调整压片参数，以改善片剂的NIR光谱或孔隙率，和
d) 选择具有预定范围内的NIR光谱或孔隙率的片剂的亚组，
其中所述方法任选是近线或原位NIR方法，和
其中所述片剂任选如权利要求1-11中任一项所定义。
CN201380032636.8A 2012-06-20 2013-06-19 包含肽和递送剂的片剂制剂 Withdrawn CN104487056A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12172739 2012-06-20
EP12172739.0 2012-06-20
US201261662456P 2012-06-21 2012-06-21
US61/662456 2012-06-21
PCT/EP2013/062751 WO2013189988A1 (en) 2012-06-20 2013-06-19 Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104487056A true CN104487056A (zh) 2015-04-01

Family

ID=49768161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380032636.8A Withdrawn CN104487056A (zh) 2012-06-20 2013-06-19 包含肽和递送剂的片剂制剂

Country Status (6)

Country Link
US (3) US9993430B2 (zh)
EP (1) EP2863895B1 (zh)
JP (2) JP6517690B2 (zh)
CN (1) CN104487056A (zh)
ES (1) ES2871328T3 (zh)
WO (1) WO2013189988A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108883073A (zh) * 2016-12-30 2018-11-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种glp-1类似物的药物组合物及其制备方法
CN111683676A (zh) * 2018-02-02 2020-09-18 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐和润滑剂的固体组合物

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
AU2012241894B2 (en) 2011-04-12 2015-12-03 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
ES2690553T3 (es) 2012-03-22 2018-11-21 Novo Nordisk A/S Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas
EP3542790B1 (en) 2012-03-22 2023-09-13 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
PT2991671T (pt) * 2013-05-02 2018-11-05 Novo Nordisk As Dosagem oral de compostos de glp-1
US10227403B2 (en) * 2014-05-15 2019-03-12 Incube Labs, Llc Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins
JP2017521479A (ja) 2014-05-15 2017-08-03 ラニ セラピューティクス， エルエルシー ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の薬学的組成物およびそれを製造するための方法
JP6910950B2 (ja) 2015-01-12 2021-07-28 エンテリス・バイオファーマ・インコーポレイテッドＥｎｔｅｒｉｓ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． 固形経口剤形
JP6925970B2 (ja) 2015-02-09 2021-08-25 エンテラ バイオ エルティーディー． 副甲状腺機能低下症の治療
KR20230088854A (ko) * 2016-08-17 2023-06-20 엔테라 바이오 리미티드 활성 물질의 경구 투여용 제형
TWI797133B (zh) * 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
JP7410952B2 (ja) 2018-12-21 2024-01-10 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１ペプチドの噴霧乾燥のプロセス
JP2022519389A (ja) * 2019-02-06 2022-03-23 エンジーン バイオサイエンシーズ リミテッド グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）アゴニストのアナログ、その調製プロセスおよび使用
JP2022545862A (ja) 2019-09-02 2022-11-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１ペプチドを含む錠剤を生成するためのプロセス
EP4054536A1 (en) 2019-11-07 2022-09-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
EP4142695A1 (en) 2020-04-29 2023-03-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
CA3184717A1 (en) 2020-07-22 2022-01-27 Patrick J. KNERR Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
TW202227474A (zh) 2020-12-18 2022-07-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Ｇｌｐ－１及澱粉素受體之共促效劑
IL308280A (en) * 2021-05-07 2024-01-01 Lilly Co Eli Tablet worn out
IL309535A (en) 2021-07-15 2024-02-01 Novo Nordisk As A tablet containing a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino) caprylic acid
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
CN114984191B (zh) * 2022-07-04 2022-10-25 北京惠之衡生物科技有限公司 一种多肽类药物口服递送组合物
US11833189B1 (en) * 2023-05-15 2023-12-05 Red Mountain Med Spa, LLC Sublingual Semaglutide-BPC 157 combination for weight loss

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101621991A (zh) * 2007-03-02 2010-01-06 诺瓦提斯公司 降钙素的口服施用
CN102123697A (zh) * 2008-08-18 2011-07-13 奥拉姆德有限公司 用于口服给予蛋白质的方法和组合物

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3787548T2 (de) 1986-03-12 1994-03-31 American Cyanamid Co Makrolid-Verbindungen.
EP0512042B1 (en) 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1995033474A1 (fr) 1994-06-03 1995-12-14 Tsumura & Co. Composition medicinale
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
CZ300837B6 (cs) 1996-08-30 2009-08-26 Novo Nordisk A/S Deriváty GLP-1(7-37) nebo jeho analogy, farmaceutický prostredek je obsahující a jejich použití
ES2237790T3 (es) 1996-11-12 2005-08-01 Novo Nordisk A/S Uso de peptidos glp-1.
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2610699A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
WO1999043708A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
EP1062240B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
AU2610599A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1932535A3 (en) 1998-07-31 2008-10-29 Novo Nordisk A/S Stimulation of beta cell profileration
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
JP3702181B2 (ja) 1998-12-07 2005-10-05 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Ｇｌｐ−１の類似体
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
DE60038097T2 (de) 1999-02-22 2009-02-12 Merrion Research I Ltd. Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
NZ514916A (en) 1999-04-30 2004-06-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendins and exendin agonists linked to polyethylene glycol polymers
WO2000069911A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
MXPA03005036A (es) 2000-12-07 2003-09-05 Lilly Co Eli Proteinas de fusion glp-1.
WO2002048192A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
ATE408414T1 (de) 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
JP5196701B2 (ja) 2001-11-29 2013-05-15 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド クロモリンナトリウムの経口投与用製剤
JP2005526020A (ja) 2002-02-01 2005-09-02 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの乾式造粒配合物
US20050148497A1 (en) 2002-02-20 2005-07-07 Khan Mohammed A. Method for administering glp-1 molecules
DE60327771D1 (de) 2002-07-04 2009-07-09 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
PL1605897T3 (pl) 2003-03-19 2012-12-31 Lilly Co Eli Związki będące połączeniem GLP-1 z poli(glikolem etylenowym)
AU2004241242A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US20070065505A1 (en) 2003-07-11 2007-03-22 Shoufeng Li Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
JP2007501812A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ペプチドのための結合剤として新しい構造上十分に定義された枝分れしたポリマーの合成および適用
SI2932981T1 (sl) 2003-09-19 2021-11-30 Novo Nordisk A/S Albumin-vezavni derivati GLP-1
EP1687019B1 (en) 2003-11-20 2017-11-22 Novo Nordisk A/S Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices
DE602004026113D1 (de) 2003-12-18 2010-04-29 Novo Nordisk As Glp-1-verbindungen
CA2550050A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 analogues linked to albumin-like agents
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
RU2006138703A (ru) 2004-05-06 2008-06-20 Эмисфире Текнолоджис Твердая лекарственная форма увлажненного гепарина
CN102040537A (zh) 2004-05-06 2011-05-04 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
MXPA06013252A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
KR20070029247A (ko) 2004-07-08 2007-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 폴리펩티드 연장 태그
JP2008509933A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
EP1799710A2 (en) 2004-10-07 2007-06-27 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
EP1843755B1 (en) 2005-02-01 2015-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
WO2006082204A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
WO2006096515A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
EP1863521B1 (en) 2005-03-18 2014-05-07 Novo Nordisk A/S Extended glp-1 compounds
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
US20080260818A1 (en) 2005-03-28 2008-10-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled Absorption of Statins in the Intestine
KR20080026117A (ko) 2005-05-26 2008-03-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｎ-말단 개질된 ｇｌｐ-1 수용체 조절제
WO2007011958A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
NZ566763A (en) 2005-08-19 2011-06-30 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendin-4 for treating diabetes, obesity and reducing body weight
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
CN101309674A (zh) 2005-11-17 2008-11-19 诺瓦提斯公司 药物组合物
WO2007067964A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
CN105232482A (zh) 2006-04-07 2016-01-13 默里昂研究Iii有限公司 包含增强剂的固体口服剂型
US8927015B2 (en) * 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2015732A2 (en) * 2006-05-04 2009-01-21 Novartis AG Heated roller compaction process for making pharmaceutical compositions
ES2548393T3 (es) 2006-05-09 2015-10-16 Novo Nordisk A/S Derivado de insulina
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
CA2662080C (en) 2006-09-07 2012-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
JO2945B1 (en) 2006-09-13 2016-03-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Methods of giving prolonged hypoglycemic agents
WO2008039351A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Novartis Ag Method of manufacturing tablets containing pharmacologically active agents
WO2008070543A1 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Emisphere Technologies Inc. Improved acyclovir formulations
EP2171080A4 (en) 2007-06-12 2010-10-27 Glaxosmithkline Llc METHODS OF PROTEIN DETECTION IN PLASMA
WO2009032749A2 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
CN101842386A (zh) 2007-09-05 2010-09-22 诺沃-诺迪斯克有限公司 截短的glp-1衍生物和它们的治疗用途
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
MX2010003979A (es) 2007-10-16 2010-06-02 Biocon Ltd Composicion farmaceutica oralmente administrable y proceso para su preparacion.
AU2008318423B2 (en) 2007-11-02 2013-12-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of treating vitamin B12 deficiency
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8637647B2 (en) 2008-09-12 2014-01-28 Novo Nordisk A/S Method of acylating a peptide or protein
US8865759B2 (en) 2008-10-15 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of dithiine-tetracarboximides for controlling phytopathogenic fungi
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
BRPI1013639A2 (pt) 2009-02-13 2016-04-19 Boehringer Ingelheim Int medicamentos antidiabéticos
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
CA2784120A1 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
MX2012006634A (es) 2009-12-16 2012-06-21 Novo Nordisk As Derivados de peptidos tipo glucagon 1 de doble acilato.
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
GB2478849A (en) 2010-03-16 2011-09-21 Chiasma Inc Improved pharmecutical compositions and methods of delivery
BR112012027893A2 (pt) 2010-04-30 2019-09-24 Sanwa Kagaku Kenkyusho Ltd peptídeo para aumento da bioestabilidade de substância bioativa e substância biotiva que possui bioestabilidade aumentada.
JP6034781B2 (ja) * 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
AU2012241894B2 (en) 2011-04-12 2015-12-03 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｍｙｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｌｃ 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
EP3542790B1 (en) 2012-03-22 2023-09-13 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
ES2690553T3 (es) 2012-03-22 2018-11-21 Novo Nordisk A/S Composiciones de péptidos GLP-1 y preparación de estas
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
US9993430B2 (en) 2012-06-20 2018-06-12 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent
US9764003B2 (en) 2012-07-01 2017-09-19 Novo Nordisk A/S Use of long-acting GLP-1 peptides
PT2991671T (pt) 2013-05-02 2018-11-05 Novo Nordisk As Dosagem oral de compostos de glp-1
JP6925970B2 (ja) 2015-02-09 2021-08-25 エンテラ バイオ エルティーディー． 副甲状腺機能低下症の治療
AU2016335287A1 (en) 2015-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101621991A (zh) * 2007-03-02 2010-01-06 诺瓦提斯公司 降钙素的口服施用
CN102123697A (zh) * 2008-08-18 2011-07-13 奥拉姆德有限公司 用于口服给予蛋白质的方法和组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAKOTO OTSUKA ET AL.: "Chemoinformetrical evaluation of granule and tablet properties of pharmaceutical preparations by near-infrared spectroscopy", 《CHEMOMETRICS AND INTELLIGENT LABORATORY SYSTEMS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108883073A (zh) * 2016-12-30 2018-11-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种glp-1类似物的药物组合物及其制备方法
CN108883073B (zh) * 2016-12-30 2021-10-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种glp-1类似物的药物组合物及其制备方法
CN111683676A (zh) * 2018-02-02 2020-09-18 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐和润滑剂的固体组合物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2871328T3 (es) 2021-10-28
JP6517690B2 (ja) 2019-05-22
EP2863895A1 (en) 2015-04-29
WO2013189988A1 (en) 2013-12-27
US11033499B2 (en) 2021-06-15
US20180235888A1 (en) 2018-08-23
JP2019073541A (ja) 2019-05-16
US20210275458A1 (en) 2021-09-09
US20150150811A1 (en) 2015-06-04
EP2863895B1 (en) 2021-04-14
US9993430B2 (en) 2018-06-12
JP2015521610A (ja) 2015-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210275458A1 (en) Tablet formulation comprising a glp-1 peptide and a delivery agent
US11759502B2 (en) Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
ES2960687T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico y un lubricante
JP5902194B2 (ja) Ｇｌｐ−１アゴニストとｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物
BR112020021717A2 (pt) composições sólidas compreendendo um agonista de glp-1 e um sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico
RU2807183C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Denmark bagsvaerd

Applicant after: Novo Nordisk limited company

Address before: Denmark bagsvaerd

Applicant before: NOVO NORDISK AS

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM:

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVO NORDISK A/S (A/S) TO: NOVO NORDISK A/S

WW01 Invention patent application withdrawn after publication
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20150401