JP2015521610A - ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤 - Google Patents
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Description
本発明は錠剤形態の組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は経口投与用である。
いくつかの実施形態において、本発明は、i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするときに少なくとも5kN、例えば5〜25kN及び/又は少なくとも4kN/cm2の圧縮力をかける工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態において、圧縮力は5〜25kNの範囲である。いくつかの実施形態では、圧縮力は、少なくとも5kN、例えば少なくとも10kN、又は少なくとも15kNである。いくつかの実施形態において、圧縮力は、25kN以下、例えば20kN以下である。いくつかの実施形態では、圧縮力は、少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、又は少なくとも8kN/cm2である。いくつかの実施形態において、方法は前圧縮工程を含む。いくつかの実施形態において、錠剤又は顆粒は、本明細書に規定の通りのものである。
密度は体積対質量の比である。紛体圧縮は、機械的な力の適用による紛体体積の縮小として定義される。圧縮中に達成される粒子表面の接近の高まりにより、圧縮中に細粒間に結合が形成され、紛体圧縮物に一貫性と機械的抵抗性がもたらされる。圧縮中に細粒の再充填と変形(弾性又は塑性変形)が生じる。かさ密度は、錠剤の外部境界によって定義される錠剤の全体積で割った錠剤の質量である。この体積は、錠剤への圧縮に使用されたパンチの寸法(カップ体積)、ダイホール表面積及び錠剤バンド厚みの次元によって測定される。かさ密度は、(錠剤の質量/(2×(カップ体積)+(ダイホール表面積)×((錠剤の厚み)-2×(カップ深さ))))によって計算し得る。又は、かさ密度は、水銀のように、大気圧で湿らない液体の中に錠剤を浸漬し、排気された体積を測定することによって、決定し得る。いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、少なくとも0.90g/cm3、例えば少なくとも0.95g/cm3、又は少なくとも1.0g/cm3、又は例えば少なくとも1.1g/cm3、又は少なくとも1.2g/cm3のかさ密度を有する。いくつかの実施形態において、かさ密度は1.10〜1.19g/cm3、例えば1.13〜1.18g/cm3、例えば約1.14、約1.15、約1.16、又は約1.17g/cm3である。いくつかの実施形態において、1.19g/cm3以下である。本発明の組成物のかさ密度は、本明細書の分析(I)又は(IIb)に記載されるように測定し得る。
(1)D=-4γcosθ/P
(式中、Dは直径であり、γは水銀の表面張力であり、θは試料と水銀の間の接触角であり、Pは圧力である)よりも大きい孔径を有する。それぞれの圧力の変化で試料材料に圧入する水銀の体積を測定することによって、対応するサイズ分類での孔の体積が分かる。ほとんどの固体で水銀の接触角は135°〜142°である。したがって平均の140°を選択することにより、大きな誤差がなくなり得る。水銀の表面張力は、真空下20℃で480mN/mである。したがって方程式1は下記のように換算することができる:
(2)D=(1470kPa×μm)/P
いくつかの実施形態において、本発明の組成物はペプチドを含む。いくつかの実施形態において、ペプチドは親油性側鎖を含むものであり、例えば、少なくとも14個の炭素原子を有するアルキル部分を含むペプチドが挙げられる。いくつかの実施形態において、ペプチドはアシル化ペプチドである。いくつかの実施形態において、ペプチドは、脂肪酸又は脂肪族二酸、例えば式(X)
を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは、13〜19の範囲、例えば、13〜17の範囲である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは13、15又は17である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは13である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは、15である。いくつかの実施形態において、置換基は、式(X)を含み、式中、nは、17である。いくつかの実施形態において、置換基は、1又は複数の8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)、例えば、2つのOEGを含む。
キシブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシ-ブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(オクタデカノイル-アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド; N-ε37-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル][デスアミノ-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-(2-{2-[2-((S)-4-カルボキシ-4-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキサデカノイルスルファモイル]ブチリルアミノ}ドデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ]-4-カルボキシブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}[デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-α37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ε-Lys37]GLP-1-(7-37)ペプチド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][デスアミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lysペプチド; N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({トランス-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ε37-[(S)-4-カルボキシ-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)ブチリル][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-ε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル},N-ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシ-フェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-ε26(17-カルボキシヘプタ-デカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド; N-ε26-(19-カルボキシノナデカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-(4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(15-カルボキシペンタ-デカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル[Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-(カルボキシメチル-アミノ)アセチルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-3(S)-スルホプロピオニルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-アミド; N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)アミド; Aib8,Lys26(N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ペンタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-α7-ホルミル、N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-ジカルボキシプロピル)カルバモイル)ペンタデカノイルアミノ)-(S)-4-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル]アミノ](4(S)-カルボキシブチリル-アミノ)エトキシ]エトキシ]アセチルアミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-ε26-{(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシブチリル-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ) エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル}}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)アミド; N-ε26-[2-(2-[2-[4-(21-カルボキシウンイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);及びN-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-カルボキシウンイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ] エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)からなる群から選択される。
本発明で使用される送達剤は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩である。いくつかの実施形態において、送達剤は吸収促進剤である。N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリレートの構造式は、式(I)に示される。
いくつかの実施形態において、本発明は、一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、a)選択した錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを測定する工程と、b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較し又は前記スペクトルに統計学的分析を実施して、錠剤の多孔度を決定する工程と、c)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程とを含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は、アットライン型NIR法である。本明細書で使用するとき、用語「アットライン型NIR法」は、NIR分光計が打錠機の隣に取り付けられ、錠剤の除去及び分析に操作者を必要とする測定法を意味する。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は、インライン型NIR法である。本明細書で使用するとき、用語「インライン型NIR法」は、NIR分光計が打錠機に取り付けられ、測定が自動的に行われる方法を意味する。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は多孔度の連続測定を含む。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は前記スペクトルと参照スペクトルとの比較を含む。いくつかの実施形態において、前記多孔度を制御する方法は、錠剤化中に錠剤の多孔度を改善するために錠剤化パラメータを調節する工程を含む。いくつかの実施形態において、多孔度を制御する方法は、所望の多孔度を有する一亜群の錠剤を得る工程を含む。いくつかの実施形態の前記多孔度を制御する方法において、前記錠剤は、本明細書に規定の通りのものである。いくつかの実施形態において、用語「一群の錠剤」は、少なくとも2個の錠剤、例えば少なくとも10個の錠剤、5〜100個、又は20〜50個の錠剤を意味する。
また本発明は、医薬として使用するための本発明の組成物又は顆粒に関する。いくつかの実施形態において、組成物又は顆粒は経口投与される。
(i)糖尿病の全ての形態[例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病]の、及び/又はHbA1Cの減少のための、予防及び/又は治療、
(ii)糖尿病の進行(例えば、2型糖尿病における進行)の遅延又は予防、耐糖能異常(IGT)のインスリン要求型2型糖尿病への進行の遅延、及び/又は、インスリン非要求型2型糖尿病のインスリン要求型2型糖尿病への進行の遅延、
(iii)β-細胞機能の改善、例えば、β-細胞アポトーシスの低下、β-細胞機能の向上及び/又はβ-細胞質量の増加、及び/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復、
(iv)認知障害の予防及び/又は治療、
(v)摂食障害(例えば肥満)の予防及び/又は治療(例えば、食品摂取の低下、体重の減少、食欲の抑制、満腹感の誘導による)、気晴らし食い症候群(binge eating disorder)、神経性過食症、及び/又は抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘導される肥満の治療又は予防、胃能動性の低下、並びに/或いは胃内容排出の遅延、
(vi)糖尿病合併症(例えば、末梢神経障害を含む神経障害、腎障害、又は網膜障害)の予防及び/又は治療、
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は治療、血清全脂質の低下、HDLの低下、小粒子高比重LDLの低下、VLDLの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、HDLの増加、ヒトにおけるリポタンパク質a[Lp(a)]の血漿レベルの低下、インビトロ及び/又はインビボにおけるアポリポタンパク質a[apo(a)]の生成阻害、
(iix)心血管疾患[例えば、心症候群X、アテローム硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患、卒中、脳虚血、初期心疾患又は初期心血管疾患(例えば、左室肥大)、冠状動脈不全、本態性高血圧、急性の高血圧緊急症、心筋症、心不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、卒倒、アテローム硬化症、軽度慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行(動脈硬化性閉塞症)、拡張機能障害、及び/又は心臓収縮機能不全]の予防及び/又は治療、
(ix)胃腸疾患(例えば、炎症性腸疾患、小腸症候群若しくはクローン病、消化不良、及び/又は胃潰瘍)の予防及び/又は治療、
(x)重篤疾患の予防及び/若しくは治療[例えば、危篤状態の患者、重症疾患多発ニューロパチー(CIPNP)患者、及び/若しくはCIPNPの可能性のある患者の治療、重篤疾患若しくはCIPNPの発症の予防、患者の全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、治療及び/若しくは治癒、並びに/又は、入院中患者の菌血病、敗血病及び/若しくは敗血症ショックの罹患予防若しくは罹患率の低下]、並びに/或いは、
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は治療。
下記は本発明の実施形態の非限定的な例である:
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又は
c)4μm以下の孔径最大値
を有する錠剤。
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、及び/又は
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度
を有する錠剤。
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)NACの少なくとも60%(w/w)の塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。
を含む置換基を含む、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の錠剤。
ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及び
iii)1〜20%(w/w)の結合剤
を含む顆粒、
b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びに
c)0.5〜3%(w/w)の滑沢剤
を含む、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の錠剤。
ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及び
iii)1〜20mg、例えば8mgの結合剤
を含む顆粒、
b)20〜200mg、例えば100mgの充填剤、並びに
c)0.5〜8mg、例えば2〜8mgの滑沢剤
を含む、実施形態1〜20のいずれか1つに記載の錠剤。
a)少なくとも5kN、例えば5〜25kN、又は、
b)少なくとも4kN/cm2
の圧縮力をかける工程を含む、錠剤の調製方法。
a)1つ又は複数の前記錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを決定する工程と、
b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、
c)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程と
を含む、方法。
下記は本発明のさらなる実施形態の非限定的な例である:
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又は
c)4μm以下の孔径最大値
を有する錠剤。
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、及び/又は
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度
を有する錠剤。
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。
a)1.5μm以下の孔径中央値、及び/又は
b)4μm以下の孔径最大値
を有する錠剤。
a)1.5μm以下の孔径中央値、
b)4μm以下の孔径最大値、及び/又は
c)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度
を有する錠剤。
a)1.5μm以下の孔径中央値、
b)4μm以下の孔径最大値、
c)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
d)300〜500mgの総質量を有する錠剤について12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。
を含む置換基を含む、実施形態1〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及び
iii)1〜20%(w/w)の結合剤
を含む顆粒、
b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びに
c)0.5〜3%(w/w)の滑沢剤
を含む、実施形態1〜27のいずれか1つに記載の錠剤。
ii)100〜1000mg、例えば300mgのNAC塩、及び
iii)1〜20mg、例えば8mgの結合剤
を含む顆粒、
b)20〜200mg、例えば100mgの充填剤、並びに
c)0.5〜8mg、例えば2〜8mgの滑沢剤
を含む、実施形態1〜28のいずれか1つに記載の錠剤。
a)約1.15g/cm3のかさ密度、
b)約92μmの孔径中央値、
c)約0.1μmの孔径最大値、
d)約120Nの破砕強度、及び
e)約430mg、例えば427mgの総質量を有する錠剤に対して9〜11分の崩壊時間、
を有する錠剤。
a)少なくとも5kN、例えば5〜25kN、又は、
b)少なくとも4kN/cm2
の圧縮力をかける工程を含む、錠剤の調製方法。
a)1つ又は複数の前記錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを決定する工程と、
b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、
c)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程と
を含む、方法。
GLP-1化合物セマグルチドは、WO2006/097537の実施例4に記載の方法を使用して調製することができる。
錠剤の製造方法は、3つの主要な単位工程、つまり造粒、混合、及び圧縮で構成した。製造方法にはさらにいくつかの二次的単位操作、例えば当業者の一般的技術に従って操作し得る顆粒の乾式篩分け及び賦形剤の篩分けを含めた。
160個の錠剤(48gのSNAC)のバッチサイズについて、典型的に13.8mlの水を使用して湿式造粒を行った。水の総量のおよそ80%(w/w)をバイアルに充填し、ペプチド(例えばGLP-1)を添加した。バイアルをBouleミキサー上に置き、全ての材料が溶解するまでバイアルを穏やかに回転した。次いで1〜2NのNaOH溶液又は0.2NのHCl溶液でpHを8.5に調節した。最後に水の総量が100%となるように水を添加した。
乾式造粒法は、SNACとセマグルチドとポビドンと微結晶セルロースとステアリン酸マグネシウムとの混合を、Gerteis Micro-Pactor(登録商標)でローラー圧縮することによって実施した。リボンをKitchenAidミルで粉砕し、500μmメッシュの篩にかけた。顆粒状紛体を、さらにTurbulaミキサーで3分間、顆粒外ステアリン酸マグネシウム(1錠剤当たり2.3mg)と混合した後、錠剤に圧縮した。
SNACとステアリン酸マグネシウムとの質量比195:5(SNAC:ステアリン酸マグネシウム)の混合物を乾式造粒した。残りのステアリン酸マグネシウムを、混合の間に顆粒外部分に添加し、続けて乾式造粒を行った。乾式造粒をローラー圧縮によって、Gerteis MINI-PACTORで滑面ロール、0.63mmのワイヤーメッシュスクリーン、及び60rpmの造粒速度を用いて実施した。回転速度は1.5又は3.0rpmに設定し、約1〜13kN/cmのローラー圧力を1.0mmのギャップで適用した。乾式造粒に続けて成形物から顆粒への破砕を行った。
顆粒剤を、圧縮前にいくつかの小工程において、顆粒外賦形剤(例えば、充填剤、滑沢剤)と混合した。混合はTurbulaミキサーで32rpmにて同じ体積比として最初に微結晶セルロースと8〜10分間、次いで顆粒外ステアリン酸マグネシウムと3分間行った。
紛体混合物は、例えばFette 102i回転型打錠機、Korsch PH100打錠機、又はDIAF単一パンチプレスで、錠剤に圧縮した。場合により主圧縮の前に前圧縮工程を行って、主圧縮の間に捕捉される空気の量を低減した。
分析(I):密度
錠剤の体積及び質量を測定した。これらの測定値から錠剤の質量を体積で割った値としてかさ密度を算出できた。
錠剤の体積及び質量を測定した。これらの測定値から錠剤の質量を体積で割った値としてかさ密度を算出できた。錠剤の骨格密度を1.38g/cm3と仮定すると固形分率は錠剤のかさ密度を錠剤の骨格密度で割ったものとして算出できた。多孔度は1から固形分率を引いたものである。
多孔度分析は、Autopore IV 9500ソフトウェアバージョン1.06を備えるMicromeritics Autopore IVモデル9520を利用した。試料量はステム体積の10〜90%を使用するように調節した。試料を5分間かけて排気し、50μmHgとした。その後、試料セルに0.0032MPaの充填圧で水銀を充填した。水銀圧入は0.0007〜420MPaの圧力範囲で実施した。
錠剤の破砕強度はPharma Test装置(33AA02)で測定した。この試験は錠剤の破壊に必要な力を測定する。試験は薬局方Ph Eur 2.9.8に基づくものとした。
崩壊試験はPharma Test PTZ AUTO崩壊試験装置を使用して決定した。設定は、薬局方Ph Eur 2.09.01試験A(バスケットラックアセンブリ)に基づくものとする。崩壊装置は、上部と下部が開放されている2×6個のプラスチックチューブを備えたバスケットラックで構成し、チューブの底は網で覆っている。SNAC錠剤をチューブの中に置き、錠剤の上面に自動的に崩壊を検出するためのディスクを配置する。バスケットを1Lのビーカー内で800mlの純水に37℃で浸漬する。完全に崩壊するまでの時間を測定した。さらに崩壊試験の間に、錠剤の表面浸食挙動を目視で観察した。
溶解試験は、米国薬局方35に従ってパドル回転速度50rpmとして装置2を用いて実施した。リン酸塩緩衝液(pH6.8)の500mLの溶解媒体を37℃の温度で使用した。溶解媒体には0.1%の濃度のTween80を含めた。一定分量の試料を適切な間隔で取り出した。RP-HPLC方法を使用してSNACとセマグルチドを2重検出して放出を測定した。クロマトグラムのSNACとセマグルチドのピークのピーク面積を、参照SNACとセマグルチドのピーク面積に比較して、含量をそれぞれ計算した。HPLC方法はC8カラムに勾配溶離に基づくものとした。溶媒系はトリフルオロ酢酸及びアセトニトリルとし、210nmでUV検出を行った。
動物、投薬及び血液サンプリング
ビーグル犬(試験期間中の体重6〜17kg)を試験に用いた。犬は絶食状態として投与した。組成物を、8匹の群の犬に、単回経口投薬により投与した。血液試料は、以下の時間点で採取した:投薬前、並びに、投薬後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192及び240時間。静注溶液(20nmol/mLのpH7.4の溶液に、0.1mg/mlのTween20、5.5mg/mlのフェノール、1.42mg/mlのNa2HP04及び14mg/mlのプロピレングリコールを含有)は、投与体積0.1mL/kgで、同じ犬の集団の1投薬群(n=8)に投与した。血液試料は、以下の時間点で採取した:投与前、並びに、投薬後0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、24、48、72、96、120、144、192及び240時間。
全ての血液試料を、試験管(安定化のためにEDTAを含有)に回収し、遠心するまで氷上で維持した。遠心分離によって全血から血漿を分離し、分析するまで、血漿を-20℃以下で保存した。
血漿に、Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay(LOCI)を使用して、セマグルチドについての解析を行った。LOCIアッセイでは、ストレプトアビジンで被覆したドナービーズと、セマグルチドの分子の中央領域に結合するモノクローナル抗体を抱合させたアクセプタービーズとを利用する。N-末端エピトープに特異的な他のモノクローナル抗体を、ビオチン標識した。このアッセイでは、3つの反応体が、2部位免疫複合体(two-sited immuno-complex)を形成するセマグルチドと複合体化した。この複合体の照明により、ドナービーズから一重項酸素原子が放出されてアクセプタービーズに伝わり、化学発光が引き起こされ、この化学発光をEnVisionプレートリーダーで測定した。この光の量は、セマグルチドの濃度に比例しており、血漿における定量限界値(LLOQ)は100pMであった。
錠剤の調製
Table 1(表1)に記載の組成を有するGLP-1及びSNACを含む錠剤を、一般的調製方法の項に記載されるように造粒、混合、及び圧縮によって調製した。
- 組成物Aの圧縮の間、圧縮力を変えて、錠剤の高さを調節することにより、様々な崩壊時間を有する錠剤を得た。
- 組成物Dからの錠剤は、乾式造粒法によって形成された顆粒を、5.2、10.2、14.9、20.9、又は25.9kNの圧縮力をかけることにより直接圧縮することによって調製した;及び
- 組成物Eからの錠剤は、前圧縮工程により、錠剤バンドの高さを3.5mmに設定し、錠剤に4.0、5.5、7.0、又は10.5kNの圧縮力をかけることによって調製した。また最終錠剤の錠剤バンドの高さは1.24〜1.89mmに設定した。
ビーグル犬におけるセマグルチドの経口生物学的利用能に対する錠剤崩壊時間の効果
様々な破砕強度及び崩壊時間を有する錠剤を、実施例1に記載の組成物Aから、Table 2(表2)に示す微結晶セルロース及びポビドンの量で調製した。ビーグル犬への錠剤投与後のGLP-1の経口生物学的利用能及び吸収速度は、本明細書に記載の分析(VI)に従って決定した。かさ密度は本明細書に記載の分析(Ia)に従って評価した。結果をTable 2(表2)に示す。
良好及び不良の性能を有する錠剤に対する多孔度測定
実施例1に記載の組成物B、C及びEから錠剤を調製し(以下、それぞれ錠剤バッチB、錠剤バッチC、及び錠剤バッチDと称する)、本明細書に記載のアッセイ(IIb)による水銀多孔度測定に供した。錠剤バッチE(10mgのセマグルチドと300mgのSNACを含有)が臨床試験で最も良好な結果を示し、錠剤バッチBは中程度の結果であるが、錠剤バッチC(20mgのセマグルチドと600mgのSNACを含有)は経口生物学的利用能に関する結果が不良であった。結果をTable 3(表3)及び図2に示す。
前圧縮工程を伴わない顆粒の圧縮性
実施例1に記載の組成物Dから錠剤を調製した(直径10mmの丸形、平面を有する錠剤)。密度、多孔度、及び破砕強度は、それぞれ本明細書に記載の分析(Ia)、(IIa)及び(III)に従って測定した。結果をTable 4(表4)に示す。
前圧縮工程を伴う顆粒の圧縮性
錠剤は、実施例1に記載のように組成物Eから調製した(16mm×8.5mmの卵形、凸面を有する錠剤)。密度、多孔度、破砕強度及び崩壊時間の測定は、それぞれ本明細書に記載の分析(Ia)、(IIa)、(III)及び(IV)に従って実施した。結果をTable 5(表5)に示す。
近赤外(NIR)反射分光法による錠剤多孔度の制御
NIR反射率はSNACとセマグルチドを含む錠剤の多孔度を制御するための迅速で正確な方法であることが実証されてきた。様々な多孔度を有する錠剤を、実施例4に記載のように圧縮力を変えることによって作製した。NIR反射率スペクトルを、それぞれの圧力をかけた一群の錠剤から、Bruker MPA 01 Multi Purpose FT-NIR分析機でそれぞれの側を2度走査することにより得た。次いで得られたスペクトルを、潜在的構造投影(projections to latent structures、PLS)回帰により、実施例4に記載されるように決定した錠剤の多孔度値と比較した。
錠剤の溶解
実施例1に記載の組成物B、C及びEから錠剤を調製した(以下、それぞれ錠剤バッチB、錠剤バッチC、及び錠剤バッチDと称する)。それらの溶解プロファイルを本明細書に記載の分析(V)に従って測定した。結果をTable 7(表7)に示す。
錠剤浸食の生体内の位置及び持続期間
錠剤浸食の生体内の位置及び持続期間を、ガンマシンチグラフィーを使用して、臨床研究で調査した。研究では、さらに経口セマグルチド及びSNACの薬物動態パラメータを評価した。ガンマシンチグラフィーを利用するために、ガンマ放射性同位体を配合物F(Table 1(表1))に組み入れ、インジウム-111(111In)を使用してポリスチレンスルホン酸ナトリウム樹脂を標識し、これを錠剤に組み入れた。
製造方法は、3工程法であり、単純混合を行ってSNAC/ステアリン酸マグネシウム混合物を調製し、Amberlite(登録商標)樹脂を放射性標識し、セマグルチド顆粒と同様に前述成分を個々に秤量して最終錠剤を圧縮した。
24対象に交差試験設定で処置を施し、全ての対象が一期間は10mgのセマグルチドと50mlの水の投与、一期間は10mgのセマグルチドと240mLの水の投与を受けるようにした。投与は、前面像が得られるように対象をガンマカメラの前に座らせて実施し、食道通過の測定ができるようにした。薬物動態プロファイルのために血液試料を回収し、薬物動態評価には24時間のセマグルチドプロファイルと6時間のSNACプロファイルを含めた。シンチグラフィーの動的イメージングを行い(投与後4時間まで)、安全性と耐容性も評価した。動的イメージングは対象を着座させて行った。被験体は急速イメージング期(投与後30分)が完了するまで撮影室に残った。静的イメージングは、被験体を立位として行った。その後、対象に撮影室からの退出を許可した。対象は座るか又は穏やかな動きを続ける(臨床試験ユニット内を歩き回る)ことができ、投与後4時間イメージングを続けた。最初の錠剤浸食(ITE)は、錠剤からの放射性マーカーの徐放の最初の顕示として定義した。完全な錠剤浸食(CTE)は、放射性マーカー全体が胃腸管へ分散し、識別できる「コア」の痕跡がなくなる時間として定義した。各事象(ITEとCTE)の時点でカプセルの解剖学的位置を測定した。錠剤浸食の定量的評価を行って、錠剤浸食時間プロファイルを作成した。関心領域を錠剤の周りに描き、その領域内に保持される放射性マーカーの量を定量した。データを身体内の放射活性の深さ、放射性崩壊及びバックグラウンドについて補正した。
Claims (15)
- i)15%(w/w)以下のGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤に関して12〜18分の崩壊時間
を有し、
前記かさ密度が、本明細書に記載の分析(Ia)によって決定され、
前記孔径中央値又は孔径最大値が、本明細書に記載の分析(IIb)によって決定され、
前記破砕強度が、本明細書に記載の分析(III)によって決定され、
前記崩壊時間が、本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、
錠剤。 - i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも55%(w/w)のN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤に関して12〜18分の崩壊時間
を有し、
前記かさ密度が、本明細書に記載の分析(Ia)によって決定され、
前記孔径中央値又は孔径最大値が、本明細書に記載の分析(IIb)によって決定され、
前記破砕強度が、本明細書に記載の分析(III)によって決定され、
前記崩壊時間が、本明細書に記載の分析(IV)によって決定される、
錠剤。 - i)15%(w/w)以下のペプチド、及びii)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤であって、
a)少なくとも0.90g/cm3のかさ密度、
b)1.5μm以下の孔径中央値、
c)4μm以下の孔径最大値、
d)少なくとも50N、例えば50〜400Nの破砕強度、及び/又は
e)少なくとも60%(w/w)のNAC塩を含む300〜500mgの総質量を有する錠剤に関して12〜18分の崩壊時間
を有する錠剤。 - 前記ペプチドがGLP-1ペプチド、例えばセマグルチドである、請求項1から4のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記NAC塩が、NACモノナトリウム(SNAC)、例えば無水SNACモノナトリウム塩である、請求項1から5のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記NAC塩の量が、50〜90%(w/w)、例えば55〜85%(w/w)、又は70〜80%(w/w)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の錠剤。
- 顆粒内部分及び顆粒外部分を有し、前記顆粒外部分が滑沢剤及び場合により充填剤を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の錠剤。
- a)i)1〜15%(w/w)のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、
ii)55〜85%(w/w)のNAC塩、及び
iii)1〜20%(w/w)の結合剤
を含む顆粒、
b)10〜35%(w/w)の充填剤、並びに
c)0.5〜3%(w/w)の滑沢剤
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の錠剤。 - 超崩壊剤を含まない、請求項1から9のいずれか一項に記載の錠剤。
- 経口投与用である、請求項1から10のいずれか一項に記載の錠剤。
- 少なくとも5kN、例えば5〜25kN、少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、又は少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2の圧縮力をかけて調製されたものである、請求項1から11のいずれか一項に記載の錠剤。
- 医薬に使用するための、例えば2型糖尿病又は肥満を治療するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の錠剤。
- i)15%(w/w)以下のペプチド、例えばGLP-1ペプチド、及びii)少なくとも50%(w/w)のNAC塩を含む顆粒を含む錠剤の調製方法であって、前記錠剤をパンチするときに
a)少なくとも5kN、例えば5〜25kN、少なくとも10kN、若しくは少なくとも15kN、及び/又はb)少なくとも4kN/cm2、例えば少なくとも6kN/cm2、若しくは少なくとも8kN/cm2の圧縮力をかける工程を含み、
前記方法が、場合により前圧縮工程を含み、
前記錠剤が、場合により請求項1から11のいずれか一項に規定の通りのものである、方法。 - 一群の錠剤の多孔度を制御する方法であって、
a)1つ又は複数の前記錠剤の近赤外(NIR)スペクトルを決定する工程と、
b)前記スペクトルを参照NIRスペクトルと比較するか、又は前記スペクトルの統計学的分析を行って、錠剤多孔度を決定する工程と、
c)場合により、錠剤のNIRスペクトル又は多孔度を改善するために錠剤化中に錠剤パラメータを調節する工程と、
d)所定の範囲内のNIRスペクトル又は多孔度を有する一亜群の錠剤を選択する工程と
を含み、
前記方法が、場合によりアットライン型又はインライン型NIR法であって、
前記錠剤が、場合により請求項1から11のいずれか一項に規定の通りのものである、
方法。
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