TWI804571B

TWI804571B - 包含glp-1促效劑及n-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物

Info

Publication number: TWI804571B
Application number: TW108103994A
Authority: TW
Inventors: 佩德爾森貝蒂羅曼史坦恩; 布爾吉特尼森
Original assignee: 丹麥商諾佛儂迪克股份有限公司
Priority date: 2018-02-02
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2023-06-11
Also published as: PE20210453A1; CA3087928A1; JP7494141B2; TW201945025A; AU2019216442A1; EP4299118A2; CL2020001899A1; WO2019149880A1; EP3746111C0; HRP20231205T1; SG11202006595RA; JP2021105014A; KR102647171B1; AR114353A1; JP2020529467A; PL3746111T3; RS64643B1; BR112020014624A2; CO2020009997A2; US20200000728A1

Abstract

本發明係關於包含肽，諸如GLP-1肽及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的醫藥組成物。本發明進一步係關於用於製備此類組成物之方法及其在醫藥中之用途。

Description

包含GLP-1促效劑及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物

本發明係關於包含GLP-1促效劑及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物、其製備方法及其在藥物中之用途。

人類GLP-1及其類似物具有低口服生物可用性。口服之後，人類GLP-1及其類似物之暴露量及生物可用性極低。若與特定量之某些吸收增強劑調配，則人類GLP-1及其類似物僅可在口服之後達至治療上相關之血漿濃度。Steinert等人（Am J Clin Nutr, 2010年10月; 92: 810 - 817）揭示了口服包含GLP-1(7-36)醯胺及150 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉（sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate；SNAC）之錠劑。WO 2010/020978揭示了一種口服醫藥組成物，其包含蛋白質及N-(8-[2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鹽（SNAC）。揭示含有N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鹽之GLP-1類似物的口服劑型的專利申請案包括WO2012/080471、WO2013/189988、WO2013/139694、WO2013/139695及WO2014/177683。儘管存在此等發現，但仍存在產生GLP-1促效劑，諸如包含取代基的GLP-1類似物的另一經最佳化之口服醫藥組成物的空間。

本發明係關於一種包含GLP-1促效劑及吸收增強劑或遞送劑之組成物。在一具體實例中，根據本發明之組成物包括極高含量之遞送劑及少量如下文所述的其他賦形劑。所提供之組成物顯示加速吸收，實現活性醫藥成分之快速及高效吸收。

由於此類肽在胃腸道系統中會快速降解，因此口服治療肽具有挑戰性。本文描述提供在投藥之後1530分鐘內加速吸收GLP-1促效劑，且由此提供GLP-1促效劑之改良口服暴露量的醫藥組成物。本發明人已出人意料地發現，當製備具有極高含量的吸收增強劑及少量任何其他賦形劑之組成物時，GLP-1促效劑之生物可用性有所增加。

在一個具體實例中，本發明係關於一種包含GLP-1促效劑、遞送劑及/或吸收增強劑，諸如SNAC之醫藥組成物，其中遞送劑/吸收增強劑佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %。

在一個具體實例中，本發明係關於一種包含GLP-1促效劑、遞送劑及/或吸收增強劑，諸如SNAC之醫藥組成物，其中遞送劑/吸收增強劑佔組成物之至少90 w/w %。

在其他具體實例中，組成物進一步包括潤滑劑。

在一態樣中，本發明係關於一種製備如本文所述之醫藥組成物的方法，諸如包含以下步驟之方法： a）粒化包含遞送劑、GLP-1促效劑及視情況選用之潤滑劑的混合物，及 b）將步驟a）中獲得之顆粒壓縮成錠劑，且在壓縮之前視情況將其他潤滑劑添加至顆粒中。

在一態樣中，本發明進一步係關於一種如本文中所定義之組成物或顆粒，其供用於諸如治療糖尿病或肥胖症之醫藥中，其中該組成物口服投予。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療糖尿病或肥胖症之方法，其包含向有需要之患者投予如本文中所定義組成物，其中該組成物為錠劑且口服投予。

本發明之一態樣係關於一種包含GLP-1促效劑及吸收增強劑或遞送劑之組成物。組成物可呈適用於口服之形式，諸如錠劑、藥囊或膠囊。在一具體實例中，組成物為口服組成物或醫藥組成物，諸如口服醫藥組成物。

在一具體實例中，根據本發明之組成物包括高含量之遞送劑及少量如下文所述的其他賦形劑。所提供之組成物顯示加速吸收，實現活性醫藥成分之快速及高效吸收。 GLP-1

如本文所用，術語「GLP-1促效劑（GLP-1 agonist）」係指完全或部分活化人類GLP-1受體之化合物。因此該術語等於其他文獻中所用的術語「GLP-1受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）」。此處，本文所述之術語GLP-1促效劑以及特異性GLP-1促效劑意謂亦涵蓋鹽形式。

因此，GLP-1促效劑應顯示「GLP-1活性（GLP-1 activity）」，其係指化合物，亦即GLP-1類似物或包含GLP-1類似物之化合物的如下能力：其結合於GLP-1受體且引發引起促胰島素作用或如此項技術中已知的其他生理作用的信號轉導路徑。在一些具體實例中，「GLP-1促效劑」以親和力常數（K_D ）結合於GLP-1受體或以如藉由此項技術中已知之方法（參見例如，WO 98/08871）所量測，小於1 μM，例如小於100 nM之效能（EC₅₀ ）活化受體，且展現促胰島素活性，其中促胰島素活性可在所屬技術領域中具有通常知識者已知的活體內或試管內分析中量測。舉例而言，可向血糖增加（例如，使用靜脈內葡萄糖耐受性測試（Intravenous Glucose Tolerance Test；IVGTT）獲得）之動物投予GLP-1促效劑。對於IVGTT）所屬技術領域中具有通常知識者將能夠確定適合葡萄糖劑量及適合血液取樣方案，其例如視動物物種而定，且量測隨時間推移之血漿胰島素濃度。

適合分析已描述在諸如WO2015/155151中。

術語半最大有效濃度（half maximal effective concentration；EC₅₀ ）一般係指參照劑量反應曲線在基線與最大值之間的一半誘發反應之濃度。EC₅₀ 用作化合物之效能的量度且代表觀測到其最大效應的50%之濃度。歸因於如本文所述的包含取代基之GLP-1促效劑的白蛋白結合效應，因此注意分析是否包括人類血清白蛋白為至關重要的。

可如2015/155151，實施例29中所述，測定GLP-1促效劑之試管內效能（無HSA）。EC₅₀ 值愈低，效能愈好。

在一個具體實例中，如所測定之效能（EC50）（無HSA）為5至1000 pM，諸如10至750 pM、10至500 pM或10至200 pM。在一個具體實例中，效能（EC50）（無HSA）為至多500 pM，諸如至多300 pM，諸如至多200 pM。

在一個具體實例中，EC50（無HSA）與人類GLP-1(7-37)相當。

在一個具體實例中，EC50（無HSA）為至多50 pM。在另一此類具體實例中，EC50為至多40 pM，諸如至多30 pM，諸如至多20 pM，諸如至多10 pM。在一個具體實例中，EC50為約10 pM。

若需要，相對於已知GLP-1受體促效劑之倍數變化可計算為EC50（測試類似物）/EC50（已知類似物），且若此比率為諸如0.5至1.5或0.8至1.2，則效能視為相等的。

在一個具體實例中，效能EC50（無HSA）等效於利拉魯肽（liraglutide）之效能。

在一個具體實例中，效能EC50（無HSA）等效於索馬魯肽（semaglutide）之效能。

在一個具體實例中，效能EC50（無HSA）等效於化合物B之效能。

在一個具體實例中，效能EC50（無HSA）等效於化合物C之效能。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑為GLP-1類似物，其視情況包含一種取代基。如本文所用，參照GLP-1肽（以下稱「肽」），術語「類似物（analogue）」意謂其中肽之至少一個胺基酸殘基已經另一胺基酸殘基取代，及/或其中至少一個胺基酸殘基已自肽缺失，及/或其中至少一個胺基酸殘基已添加至肽，及/或其中肽之至少一個胺基酸殘基已經修飾。胺基酸殘基之此類添加或缺失可在肽之N端及/或肽之C端進行。在一些具體實例中，使用簡單命名法描述GLP-1促效劑，例如[Aib8] GLP-1(7-37)表示其中位8處天然存在之Ala已經Aib取代的GLP-1(7-37)之類似物。在一些具體實例中，與例如GLP-1(7-37)相比，GLP-1促效劑包含最多12，諸如最多10、8或6個胺基酸，其例如藉由取代、缺失、插入及/或修飾而有所變化。在一些具體實例中，與例如GLP-1(7-37)相比，類似物包含至多10個取代、缺失、添加及/或插入，諸如至多9個取代、缺失、添加物及/或插入、至多8個取代、缺失、添加及/或插入、至多7個取代、缺失、添加及/或插入、至多6個取代、缺失、添加及/或插入、至多5個取代、缺失、添加及/或插入、至多4個取代、缺失、添加物及/或插入或至多3個取代、缺失、添加及/或插入。除非另外說明，否則GLP-1僅包含L-胺基酸。

在一些具體實例中，如本文所用，術語「GLP-1類似物（GLP-1 analogue）」或「GLP-1之類似物（analogue of GLP-1）」係指肽或化合物，其為類人類升糖素肽-1（GLP-1(7-37)）之變異體。GLP-1(7-37)具有序列HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG（SEQ ID No: 1）。在一些具體實例中，術語「變異體（variant）」係指包含一或多個胺基酸取代、缺失、添加及/或插入之化合物。

在一個具體實例中，GLP-1促效劑展現出與GLP-1(7-37)之整個長度上的GLP-1(7-37)有至少60%、65%、70%、80%或90%序列一致性。作為測定兩個類似物之間的序列一致性之方法之實例，比對肽[Aib8]GLP-1(7-37)及GLP-1(7-37))兩者。[Aib8]GLP-1(7-37)相對於GLP-1(7-37)之序列一致性係藉由比對一致殘基數目減去不同殘基數目除以GLP-1(7-37)中殘基總數來給出。因此，在該實例中序列一致性為(31-1)/31。

在一個具體實例中，GLP-1促效劑之C端為醯胺。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-36)醯胺。在一些具體實例中，GLP-1促效劑為腸促胰島素類似物-4，其序列為HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS（SEQ ID No: 2）。

為了延長GLP-1促效劑之功效，GLP-1促效劑較佳具有延長之半衰期。半衰期可藉由此項技術中已知的方法且在合適模型中，諸如在如WO2012/140117中所述的雄性史泊格多利大白鼠（Sprague Dawley rat）或小型豬中測定。

在一個具體實例中，根據本發明之GLP-1促效劑在小型豬中之半衰期超過24小時。在一個具體實例中，根據本發明之GLP-1促效劑在小型豬中之半衰期超過30小時，諸如超過36小時、諸如超過42小時、諸如超過48小時、諸如超過54小時或諸如超過60小時。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑包含共價連接於肽之一個取代基。在一些具體實例中，取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些具體實例中，取代基包含C16、C18或C20脂肪酸。在一些具體實例中，取代基包含C16、C18或C20脂肪二酸。

在一些具體實例中，取代基包含式（X）

（X），其中n為至少13，諸如n為13、14、15、16、17、18或19。在一些具體實例中，取代基包含式（X），其中n在13至19範圍內，諸如在13至17範圍內。在一些具體實例中，取代基包含式（X），其中n為13、15或17。在一些具體實例中，取代基包含式（X），其中n為13。在一些具體實例中，取代基包含式（X），其中n為15。在一些具體實例中，取代基包含式（X），其中n為17。

在一些具體實例中，取代基包含式（XIa），HOOC-(C₆ H₄ )-O-(CH₂ )_m -CO-*（XIa），其中m為在6至14範圍內之整數。

在一些具體實例中，取代基包含式（XIb）

（XIb），其中羧基在(C₆ H₄ )基團之2、3或4處，並且其中m為在8至11範圍內之整數。

在一些具體實例中，取代基包含式（XIa）或式（XIb），其中m在6至14在範圍內，諸如在8至11範圍內。在一些具體實例中，取代基包含式（XIa）或式（XIb），其中m為8、10或12。在一些具體實例中，取代基包含式（XIa）或式（XIb），其中m為9。在一些具體實例中，取代基包含式（XIa）或式（XIb），其中m為11。

在一些具體實例中，取代基包含一或多種8-胺基-3,6-二氧雜辛酸（8-amino-3,6- dioxaoctanoic acid；OEG），諸如兩種OEG。

在一些具體實例中，取代基為[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基]。

在一些具體實例中，取代基為[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基]。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑為索馬魯肽，亦稱為N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)（SEQ ID NO. 4），其可如WO2006/097537，實例4中所述來製備，具有以下結構：

。

在一個具體實例中，GLP-1促效劑為GLP-1促效劑B，其為如WO2011/080103之實例2中所示之二醯化[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)（SEQ ID NO. 5），且稱為N ^ε ²⁶ {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}-乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}、N ^ε ³⁷ -{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]-乙醯基}-[Aib⁸ ,Arg³⁴ ,Lys³⁷ ]GLP-1(7-37)-肽，其具有以下結構：

。

在一個具體實例中，GLP-1促效劑為GLP-1促效劑C，其為如WO2012/140117之實例31中所示之二醯化[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly（SEQ ID NO. 6），且稱為N^ε ²⁷ -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]、N^ε ³⁶ -[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly，其具有以下結構：

一般而言，術語GLP-1促效劑意謂涵蓋GLP-1促效劑及其任何醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一些具體實例中，組成物包含GLP-1促效劑或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。在一些具體實例中，組成物包含GLP-1促效劑及一或多個醫藥學上可接受之相對離子。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑係選自以下中提及之GLP-1促效劑中之一或多者：WO93/19175、WO96/29342、WO98/08871、WO99/43707、WO99/43706、WO99/43341、WO99/43708、WO2005/027978、WO2005/058954、WO2005/058958、WO2006/005667、WO2006/037810、WO2006/037811、WO2006/097537、WO2006/097538、WO2008/023050、WO2009/030738、WO2009/030771及WO2009/030774。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑係選自由以下組成之群：N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基}丙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)醯胺；N-ε26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基}丙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基[去胺基His7, Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基}丙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七醯基)哌啶-4-基羰基胺基]3-羧基丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][,去胺基His7, Glu22 Arg26,Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε26-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-{4-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]丁醯基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(反-19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Arg26,Arg34,L ys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基[Aib8, Lys26]GLP-1(7-37)醯胺；N-ε26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[反-4-((9-羧基十九醯基胺基]甲基)環己基羰基胺基]-4-羧基丁醯基胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8, Lys26]GLP-1(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己烷-羰基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)-十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]-丁醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基-胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基-胺磺醯基)丁醯基胺基]己醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{4-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]丁醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]-十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]己醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基-胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]己醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]己醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)醯胺；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{6-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]己醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基-胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基-胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34)；N-ε26-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基] 十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)醯胺；N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基] 十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基-十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基}丙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)醯胺；N-ε37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-羧基-3-{[1-(19-羧基十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基}丙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-羧基十七-醯基)哌啶-4-基羰基胺基]3-羧基-丙醯基胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][去胺基His7, Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己烷-羰基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基-十九醯基胺基)甲基]環己烷-羰基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基-胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-{12-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基胺基]十二醯基胺基}丁醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-十六烷氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基))丙醯基)[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-醯胺；N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六醯基胺基)-4-羧基丁醯基l-胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基)乙氧基)乙氧基)乙醯基)}-[去胺基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十六醯基胺基)-4-羧基-丁醯基-胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基)乙氧基)乙氧基)乙醯基)}-[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(十八醯基-胺基)乙氧基)乙氧基)乙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)乙醯基胺基)乙氧基)乙氧基)乙醯基)[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)醯胺；N-ε37-[4-(16-(1H-四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基)丁醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)醯胺；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-(2-{2-[2-((S)-4-羧基-4-{(S)-4-羧基-4-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基胺基]丁醯基胺基}丁醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基)[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-第三丁基-2H-四唑-5-基)-十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基}十二醯基胺基)-4-羧基丁醯基胺基]-4-羧基丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}[去胺基His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)-丁醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-α37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)-丁醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ε-Lys37]GLP-1-(7-37)肽；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)-丁醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基][去胺基His7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(15-羧基-十五醯基胺基)-丁醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基][去胺基His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys肽；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-({反-4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己羰基}胺基)丁醯基-胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)-丁醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基胺基]-乙氧基}-乙氧基)-乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37)；N-ε37-[(S)-4-羧基-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-羧基十七醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基}乙醯基胺基)丁醯基][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37)；N-ε37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基-l胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37)；N-ε26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}, N-ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基-苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH；N-ε26 (17-羧基十七-醯基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-肽；N-ε26-(19-羧基十九醯基)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-(4-{[N-(2-羧乙基)-N-(15-羧基penta-癸醯基)胺基]甲基}苯甲醯基[Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-羧基十九醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][3-(4-咪唑基)丙醯基7,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-(羧甲基-胺基)乙醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-3(S)-硫丙醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-醯胺；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)醯胺；Aib8,Lys26(N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(十五醯基胺基)-4-羧基丁醯基胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基)乙氧基)乙氧基)乙醯基)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧乙基)-N-(17-羧基十七醯基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)；N-α7-甲醯基, N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基-胺基)-4(S)-羧基-丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基-丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-二羧基丙基) 胺甲醯基)十五醯基胺基)-(S)-4-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙醯基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-羧乙基)-N-(17-羧基-十七醯基)胺基]甲基}苯甲醯基)胺基](4(S)-羧基丁醯基l-胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)；N-ε26-{(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-(19-羧基-十九醯基胺基)丁醯基胺基)丁醯基胺基)丁醯基胺基)丁醯基胺基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-4-(17-羧基十七醯基-胺基)-4(S)-羧基丁醯基l-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-羧基十七醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]丙醯基}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；N-ε26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-羧基十七醯基胺基)-4-羧基丁醯基胺基)乙氧基)乙氧基]乙醯基)乙氧基)乙氧基)乙醯基)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)醯胺；N-ε26-[2-(2-[2-[4-(21-羧基二十一醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)；及N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-羧基二十一醯基胺基)-4(S)-羧基丁醯基胺基]乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基)乙氧基]乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)。遞送劑N -( 8 -( 2 - 羥苯甲醯基 ) 胺基 ) 辛酸之鹽

本發明中所用之遞送劑為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid；NAC）之鹽。N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鹽之結構式示於式（I）中。

在一些具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽包含一個單價陽離子、兩個單價陽離子或一個二價陽離子。在一些具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係選自由以下組成之群：N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鈉鹽、鉀鹽及/或鈣鹽。在一個具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係選自由以下組成之群：鈉鹽、鉀鹽及/或銨鹽。在一個具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽為鈉鹽或鉀鹽。N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鹽可使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中所述之方法來製備。

N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽可為結晶及/或非晶形的。在一些具體實例中，遞送劑包含N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的無水物、單水合物、二水合物、三水合物、溶劑合物或水合物之三分之一以及其組合。在一些具體實例中，遞送劑為如WO2007/121318中所述之N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽。

在一些具體實例中，遞送劑為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉（在本文中稱作「SNAC」），亦稱為8-(柳醯基胺基)辛酸鈉（sodium 8-(salicyloylamino)octanoate）。組成物

本發明之組成物或醫藥組成物為適合於藉由經口途徑投藥之固體或乾燥組成物，如下文中進一步描述。

在一些具體實例中，組成物包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。如本文所用，術語「賦形劑 （ excipient ）」廣義上係指除活性治療成分或活性醫藥成分（active pharmaceutical ingredient；API）外之任何組分。賦形劑可為醫藥學上惰性物質、非活性物質及/或治療上或醫學上無活性物質。

賦形劑可用於不同目的，例如，充當載劑、媒劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑、流動控制劑、結晶抑制劑、增溶劑、穩定劑、染色劑、調味劑、界面活性劑、乳化劑或其組合；及/或改良投藥及/或治療上活性物質或活性醫藥成分之吸收。所用的各賦形劑之量可在所屬領域習知之範圍內變化。可用於調配口服劑型之技術及賦形劑描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第8版, Sheskey等人編, American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017)；及Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 第22版, Remington及Allen編, Pharmaceutical Press (2013)中。

在一些具體實例中，賦形劑可選自以下：黏合劑 ，諸如聚乙烯吡咯啶酮（普維酮（povidone））等；填充劑 ，諸如纖維素粉末、微晶纖維素、纖維素衍生物（如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥基-丙基甲基纖維素）、磷酸氫鈣、玉米澱粉、預膠凝化澱粉等；潤滑劑 及/或滑動劑 ，諸如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、甘油三二十二酸酯（glycerol tribehenate）等；流動控制劑 ，諸如膠態二氧化矽、滑石等；結晶抑制劑 ，諸如普維酮等；增溶劑 ，諸如Pluronic、普維酮等；著色劑 ，其包括染料及顏料，諸如氧化鐵紅或黃、二氧化鈦、滑石等；pH 控制劑 ，諸如檸檬酸、酒石酸、反丁烯二酸、檸檬酸鈉、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉等；界面活性劑 及乳化劑 ，諸如Pluronic、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙氧基化及氫化蓖麻油等；及此等賦形劑及/或佐劑中之兩者或多於兩者的混合物。

組成物可包含黏合劑 ，諸如普維酮；澱粉；纖維素及其衍生物，諸如微晶纖維素（例如來自FMC（賓夕法尼亞州費城（Philadelphia, PA））之Avicel PH）、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素（來自Dow Chemical公司（密歇根州米德蘭（Midland, MI））之METHOCEL）；蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多醣；及明膠。黏合劑 可選自由以下組成之群：乾燥黏合劑及/或濕式造粒黏合劑。適合乾燥黏合劑為例如纖維素粉末及微晶纖維素，諸如Avicel PH 102及Avicel PH 200。在一些具體實例中，組成物包含Avicel，諸如Avicel PH 102。適於濕式造粒或乾式造粒之黏合劑為玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮（普維酮）、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物（共聚維酮）及纖維素衍生物，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥基-丙基甲基纖維素。在一些具體實例中，組成物包含普維酮。

在一些具體實例中，組成物包含填充劑 ，其可選自乳糖、甘露糖醇、赤藻糖醇、蔗糖、山梨糖醇、磷酸鈣（諸如磷酸氫鈣）、微晶纖維素、粉末纖維素、粉糖（confectioner's sugar）、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精及右旋糖。在一些具體實例中，組成物包含微晶纖維素，諸如Avicel PH 102或Avicel PH 200。

在一些具體實例中，組成物包含潤滑劑及/或助流劑。在一些具體實例中，組成物包含潤滑劑 及/或助流劑 ，諸如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、二十二酸甘油酯、二二十二酸甘油酯（glyceryl dibehenate）、二十二烷醯基聚乙二醇-8甘油酯、聚環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、氫化植物油、二氧化矽及/或聚乙二醇等。在一些具體實例中，組成物包含硬脂酸鎂或二二十二酸甘油酯（諸如產品Compritol® 888 ATO）。

在一些具體實例中，組成物包含崩解劑 ，諸如羥基乙酸澱粉鈉、波拉克林鉀（polacrilin potassium）、羥基乙酸澱粉鈉、交聯普維酮（crospovidon）、交聯羧甲纖維素、羧甲基纖維素鈉或乾燥玉米澱粉。

組成物可包含一或多種界面活性劑 ，例如一種界面活性劑、至少一種界面活性劑或兩種不同界面活性劑。術語「界面活性劑（surfactant）」係指任何包含水可溶（親水性）部分及脂肪可溶（親脂性）部分之分子或離子。界面活性劑可例如選自由以下組成之群：陰離子型界面活性劑、陽離子型界面活性劑、非離子型界面活性劑及/或兩性離子型界面活性劑。

如本文實例中所示，本發明組成物具有極高含量之遞送劑。此極高含量可相對於亦包括活性醫藥成分(亦即GLP-1促效劑）之錠劑的全部含量，或替代地，相對於不包括活性醫藥成分之賦形劑的總含量來界定。下文描述亦提及由特定成分，GLP-1促效劑及賦形劑組成之組成物，該術語構成（consisting）應理解為仍涵蓋痕量之不會對組成物之功能造成影響的任何物質，其亦可稱作基本上構成（consisting essential of）。此類物質可為GLP-1促效劑之製備中剩餘的或來自NAC之鹽的製造的雜質，或少量（小於1%）不影響調配物之品質或吸收的任何醫藥可接受之賦形劑。

在一個具體實例中，醫藥組成物包含 a. GLP-1促效劑，及 b. N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽佔組成物之超過90 w/w %。

在其他此類具體實例中，NAC之鹽佔該組成物之超過91 w/w %，諸如超過92 w/w %、諸如超過93 w/w %、諸如超過94 w/w %、諸如超過95 w/w %。

在另一此類具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔該組成物之至少91 w/w %，諸如至少92 w/w %、諸如至少93 w/w %、諸如至少94 w/w %、諸如至少95 w/w %。

在一個具體實例中，醫藥組成物包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少90 w/w %。

在一個具體實例中，醫藥組成物由以下組成 a）GLP-1促效劑，及 b）賦形劑，其中該等賦形劑為 i. N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽，及 ii. 一或多種其他賦形劑其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少90 w/w %。

在其他此類具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少91 w/w %，諸如至少92 w/w %、諸如至少93 w/w %、諸如至少94 w/w %、諸如至少95 w/w %。

在一個具體實例中，醫藥組成物包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %。

在一個具體實例中，醫藥組成物由以下組成 a）GLP-1促效劑，及 b）賦形劑，其中該等賦形劑為 i. N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽，及 ii. 一或多種其他賦形劑其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %。

在其他此類具體實例中，NAC之鹽佔該組成物之超過95 w/w %，諸如超過96 w/w %、諸如超過97 w/w %或諸如超過98 w/w %。

在其他此類具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，諸如至少96 w/w %、諸如至少97 w/w %或諸如至少98 w/w %。

如上文所提及，除遞送劑之外，賦形劑之含量根據本發明較佳為少量的。在一個具體實例中，醫藥組成物包含至少一種潤滑劑。

在一個具體實例中，醫藥組成物由以下組成： a）GLP-1促效劑， b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽，及 c）至少一種潤滑劑。

在此類具體實例中，潤滑劑可為硬脂酸鎂或二二十二酸甘油酯。在一個具體實例中，潤滑劑可為Compritol 888。

其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %的如上文所述之組成物可進一步為其中該鹽佔組成物之至少或超過90 w/w %之組成物。

同樣，其中該鹽佔組成物之至少或超過90 w/w %的上文所述之組成物可進一步為其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %的組成物。

醫藥組成物可進一步為其中N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽係選自由N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鈉鹽、鉀鹽及/或鈣鹽組成之群，或替代地選自由僅鈉鹽及鉀鹽組成之群的組成物。在一個具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉。

在一些具體實例中，組成物包含至少或超過90 w/w %遞送劑及低於5 w/w %之任何其他賦形劑，諸如黏合劑、填充劑及/或潤滑劑/助流劑。在一個具體實例中，醫藥組成物包含至少90 w/w %遞送劑及低於5 w/w %潤滑劑。在一個具體實例中，醫藥組成物包含至少90 w/w %遞送劑及低於3 w/w %潤滑劑。

在一些具體實例中，組成物包含至少或超過90 w/w %遞送劑及0.1至5 w/w %，諸如0.5至4 w/w %或1至3 w/w %潤滑劑。在一些具體實例中，組成物包含2至2.5 w/w %潤滑劑。

在其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %的具體實例中，組成物亦包含至多5 w/w %任何其他賦形劑，諸如黏合劑、填充劑及/或潤滑劑/助流劑。在一個此類具體實例中，醫藥組成物包含低於5 w/w %潤滑劑。在一個另一此類具體實例中，醫藥組成物包含低於3 w/w %潤滑劑。在其他此類具體實例中，組成物包含0.1至5 w/w %，諸如0.5至4 w/w %或1至3 w/w %潤滑劑。在一些具體實例中，組成物包含2至2.5 w/w %潤滑劑。

根據本發明之醫藥組成物較佳以如下文所述的適用於口服之劑型形式產生。在下文中，本發明之組成物之成分的絕對量參照劑量單元，亦即每錠劑、膠囊或藥囊中之含量提供。

在另一具體實例中，本發明之醫藥組成物可包含每劑量單元至多1000 mg該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽。在一個具體實例中，本發明係關於一種其中劑量單元包含至多500 mg該鹽的組成物。

在一些具體實例中，每劑量單元N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽之量為至少0.05 mmol，諸如至少0.075 mmol、諸如至少0.1 mmol、諸如至少0.125 mmol、諸如至少0.15 mmol、諸如至少0.20 mmol、至少0.25 mmol、至少0.30 mmol、至少0.35 mmol、至少0.40 mmol、至少0.45 mmol、至少0.50 mmol、至少0.55 mmol或至少0.60 mmol。

在一些具體實例中，組成物之每劑量單元的N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽之量為至多3 mmol，諸如至多2.75 mmol、諸如至多2.5 mmol、諸如至多2.25 mmol、諸如2 mmol、諸如至多1.5 mmol、至多1 mmol、至多0.75 mmol、至多0.6 mmol、至多0.5 mmol、至多0.4 mmol、至多0.3 mmol及至多0.2 mmol。

在一些具體實例中，組成物之每劑量單元的N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽之量在0.05至3 mmol、0.10至2.5 mmol、0.15至2.0 mmol、0.20至1.5 mmol、0.25至1.0 mmol、0.30至0.75 mmol或諸如0.45至0.65 mmol範圍內。

在一些具體實例中，組成物中SNAC之量為每劑量單元至少20 mg，諸如至少25 mg、諸如至少50 mg、諸如至少75 mg、至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少225 mg、至少250 mg、至少275 mg及至少300 mg。

在一些具體實例中，組成物中SNAC之量為每劑量單元至多800 mg，諸如至多600 mg、諸如至多575 mg、諸如至多550 mg、至多525 mg、至多500 mg、至多475 mg、至多450 mg、至多425 mg、至多400 mg、至多375 mg、至多350 mg、至多325 mg或每劑量單元至多300 mg。

在一些具體實例中，組成物中SNAC之量在每劑量單元20至800 mg，諸如25至600 mg、諸如50至500 mg、諸如50至400 mg、諸如75至400 mg、諸如80至350 mg或諸如約100至約300 mg範圍內。

在一個具體實例中，SNAC之量在每劑量單元20至200 mg，諸如25至175 mg、諸如75至150 mg、諸如80至120 mg範圍內，諸如約100 mg。

在一個具體實例中，SNAC之量在每劑量單元200至800 mg，諸如250至400 mg、諸如250至350 mg、諸如275至325 mg範圍內，諸如約300 mg。

在一具體實例中，本發明之醫藥組成物之劑量單元包含0.1至100 mg或0.2至100 mg GLP-1促效劑。

在一些具體實例中，組成物之劑量單元包含在0.2至50 mg或1至40 mg範圍內的GLP-1促效劑之量。在一些具體實例中，劑量單元包含0.5-5 mg GLP-1促效劑，諸如每劑量單元0.75至4.5 mg，諸如1、1.5、2、2.5或3 mg或3.5、4、4.5 mg，諸如1至3或3至5 mg GLP-1促效劑。

在一些具體實例中，劑量單元包含2至20 mg GLP-1促效劑，諸如每劑量單元2至15 mg，諸如2、3、4、5、6或7 mg，諸如2、3、4或5 mg，或諸如8、10、12或14 mg，諸如15 mg或諸如20 mg GLP-1促效劑。

在一些具體實例中，劑量單元包含5至50 mg GLP-1促效劑，諸如每劑量單元10至45 mg，諸如20、30或40 mg，或諸如25、35、或45 mg，或諸如30至50 mg或諸如20至40 mg GLP-1促效劑。

GLP-1促效劑之量可視GLP-1促效劑之特性及所需功效而變化，亦即與糖尿病相比，對於治療肥胖症，較高含量可為恰當的。

在一較佳具體實例中，組成物之單位劑量包含0.5至25 mg硬脂酸鎂，諸如1至10 mg、諸如2至8 mg或諸如2至5 mg硬脂酸鎂。

在一較佳具體實例中，硬脂酸鎂之量係相對於SNAC之量測定，使得組成物之單位劑量包含每100 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽（諸如SNAC）1至8 mg硬脂酸鎂或諸如2至5 mg硬脂酸鎂或2至3 mg硬脂酸鎂。

在一較佳具體實例中，組成物之單位劑量包含80至120 mg SNAC、0.5至5 mg GLP-1促效劑及2至3 mg潤滑劑。

在一較佳具體實例中，組成物之單位劑量包含80至120 mg SNAC、1.5至10 mg GLP-1促效劑及2至3 mg潤滑劑。

在一較佳具體實例中，組成物之單位劑量包含80至120 mg SNAC、5至50 mg GLP-1促效劑及2至3 mg潤滑劑。

在一個具體實例中，本發明之醫藥組成物在試管內快速釋放。可如此項技術中已知且如本文分析I中所述測試釋放量或溶解度。釋放量可表示為給定時段後，溶液中所量測的相對於組成物之GLP-1促效劑之總含量的GLP-1促效劑之量。相對量可以百分比形式給出。在一個具體實例中，GLP-1促效劑自本發明之醫藥組成物的釋放量為15分鐘內至少85%或30分鐘內至少95%。在一個此類具體實例中，在pH 6.8下量測釋放量。

在一個具體實例中，醫藥組成物包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中GLP-1促效劑之釋放量在15分鐘內達至85%或30分鐘內達至95%。在一個具體實例中，在pH 6.8下量測釋放量。

在一個具體實例中，本發明之醫藥組成物提供早期活體內暴露量。在一個具體實例中，本發明之醫藥組成物提供增加之活體內暴露量。在一個具體實例中，本發明之醫藥組成物提供增加之早期活體內暴露量。此類活體內暴露可在相關模型中測試，諸如本文所述之分析III。如表3.1中所見，本文中所揭示之組成物在米格魯犬中口服投藥之後前30分鐘內顯示增加之早期經劑量校正之暴露量。針對本文中所述之組成物，亦可歷經預定時段量測暴露量且計算累積劑量校正之暴露量（AUC），諸如t = 0至30分鐘，亦如表3.1中提供。

在一個具體實例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其中t = 30分鐘時的經劑量校正之暴露量相對於WO2013/139694中所述之組成物增加，該組成物包含額外賦形劑，微晶纖維素及普維酮。針對給定GLP-1促效劑之參考組成物應較佳用兩種如關於WO2013/139694中之類型F及H所揭示之顆粒製備，且藉由用相關GLP-1促效劑取代索馬魯肽/化合物A來製備。

在一個具體實例中，醫藥組成物包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中t = 30分鐘時，經劑量校正之暴露量相對於WO2013/139694之類型F/H之組成物增加。

在一個具體實例中，醫藥組成物包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中t = 0至30分鐘時，經劑量校正之暴露量（AUC）相對於WO2013/139694之類型F/H之組成物增加。

在一個具體實例中，t = 0至30分鐘時，與WO2013/139694之類型F/H之組成物相比，經劑量校正之暴露量（AUC）增加至少1.5倍，諸如2倍。劑型

組成物可以若干劑型，例如以錠劑；包衣錠劑；藥囊或膠囊，諸如硬殼或軟殼膠囊形式投予。

組成物可進一步混配於藥物載劑或藥物遞送系統中，例如以改良穩定性及/或可溶性或進一步改良生物可用性。組成物可為冷凍乾燥或噴霧乾燥組成物。

組成物可呈劑量單元形式，諸如錠劑。在一些具體實例中，單位劑量之重量在50 mg至1000 mg範圍內，諸如在50至750 mg或諸如約100至500 mg範圍內。在一些具體實例中，劑量單元之重量在75 mg至350 mg範圍內，諸如在50至300 mg或100至400 mg範圍內。

在一些具體實例中，組成物可粒化，之後加以壓實。組成物可包含顆粒內部分及/或顆粒外部分，其中顆粒內部分已粒化且顆粒外部分在造粒之後添加。

顆粒內部分可包含GLP-1促效劑、遞送劑及/或賦形劑，諸如潤滑劑及/或助流劑。在一些具體實例中，顆粒內部分包含遞送劑及潤滑劑及/或助流劑。

顆粒外部分可包含GLP-1促效劑及/或潤滑劑及/或助流劑，諸如硬脂酸鎂。在一些具體實例中，顆粒外部分包含GLP-1促效劑。在一些具體實例中，顆粒外部分包含賦形劑，諸如潤滑劑及/或助流劑，諸如硬脂酸鎂。

在其他具體實例中，顆粒內部分包含GLP-1促效劑、遞送劑及潤滑劑及/或助流劑。在此類具體實例中，顆粒可直接壓縮成錠劑，且錠劑不具有顆粒外部分。組成物之製備

根據本發明之組成物之製備可根據此項技術中已知之方法進行。

為了製備製錠材料之乾燥摻合物 ，對各種組分進行稱重，視情況去塊或篩分且隨後合併。可進行組分之混合直至獲得均質摻合物。

若顆粒用於製錠材料中，顆粒可以熟習此項技術者已知之方式，例如使用已知的用於製造「積聚（built-up）」顆粒或「破碎（broken-down）」顆粒的濕式造粒 法產生。用於形成積聚顆粒 之方法可連續運作，且包含例如在鼓式造粒機中、在盤式造粒機中、在盤形造粒機中、在流體化床中，藉由噴霧乾燥、噴霧造粒或噴霧固化例如同時用造粒溶液噴塗造粒塊且乾燥；或例如在流體化床中、在旋轉流體床中、在分批混合機中，諸如高剪切混合機或低剪切混合機或在噴霧乾燥鼓筒中不連續地運作。用於製造破碎顆粒 之方法，其可不連續地進行且其中造粒塊首先與造粒溶液形成濕性聚集物，其隨後粉碎或藉由其他手段形成為具有所需大小之顆粒，且可隨後乾燥顆粒。濕式造粒步驟之適合設備為行星式混合機、低剪切混合機、高剪切混合機、擠壓機及滾圓機，諸如來自以下公司之設備：Loedige、Glatt、Diosna、Fielder、Collette、Aeschbach、Alexanderwerk、Ytron、Wyss & Probst、Werner & Pfleiderer、HKD、Loser、Fuji、Nica、Caleva及Gabler。顆粒亦可藉由乾式造粒 技術形成，其中賦形劑及/或活性醫藥成分中之一或多者壓縮形成相對較大成型物，例如結塊或帶狀物，其藉由研磨粉碎，且研磨材料充當之後加以壓實之製錠材料。用於乾式造粒之適合設備為（但不限於）來自Gerteis之輥壓設備，諸如Gerteis MICRO-PACTOR、MINI-PACTOR及MACRO-PACTOR。.

為了將製錠材料壓實成固體口服劑型，例如錠劑，可使用製錠機。在製錠機中，將製錠材料裝填（例如，外力進給或重力進給）至模腔中。隨後藉由一組施加壓力之衝頭壓實製錠材料。隨後，自製錠機推出所得壓坯或錠劑。上述製錠方法隨後在本文中稱為「壓實法（compaction process）」。適合製錠機包括（但不限於）旋轉製錠機及偏心製錠機。製錠機之實例包括（但不限於）Fette 102i（Fette有限公司）、Korsch XL100、Korsch PH 106旋轉壓片機（德國Korsch公司）、Korsch EK-O偏心製錠壓機（德國Korsch公司）及Manesty F-Press（英國Manesty Machines有限公司）。

在一個具體實例中，組成物包含至少一種顆粒。在一個具體實例中，組成物包含一種類型之顆粒。組成物可替代性地包含兩種類型之顆粒。

在一些具體實例中，製備錠劑之方法包含：a）粒化包含遞送劑及視情況選用之潤滑劑的混合物；b）摻合a）之顆粒與GLP-1促效劑及視情況選用之額外潤滑劑，且隨後c）將b）之摻合物壓縮成錠劑。

在一些具體實例中，製備錠劑之方法包含：a）粒化包含遞送劑、GLP-1促效劑及視情況選用之潤滑劑的混合物；及b）將a）之顆粒壓縮成錠劑且視情況包括額外潤滑劑。

一般而言，顆粒可藉由濕式、熔融或乾式造粒，較佳乾式造粒製備。醫藥學上適應症

本發明亦係關於一種用作藥劑之本發明之組成物。在特定具體實例中，本發明組成物可用於以下醫學治療，所有較佳不管怎樣均關於糖尿病：（i）預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、第1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、年輕起病成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young；MODY）、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；（ii）延遲或預防糖尿病進展，例如第2型糖尿病之進展，延遲葡萄糖耐受性異常（impaired glucose tolerance；IGT）進展至需要胰島素之第2型糖尿病，及/或延遲非需要胰島素之第2型糖尿病進展至需要胰島素之第2型糖尿病；（iii）改善β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或恢復對β-細胞之葡萄糖敏感性；（iv）預防及/或治療認知障礙；（v）例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症及/或由投予抗精神病藥或類固醇引發之肥胖症；減少胃運動；及/或延遲胃排空；（vi）預防及/或治療糖尿病併發症，諸如神經病變，包括周邊神經病變；腎病變；或視網膜病變；（vii）改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；降低HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；增加HDL；降低人類中之脂蛋白a（Lp(a)）之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a（apo(a)）；（iix）預防及/或治療心血管疾病，諸如X症候群；動脈粥樣硬化；心肌梗塞；冠心病；中風、大腦缺血；早期心臟疾病或早期心血管疾病，諸如左心室肥大；冠狀動脈疾病；原發性高血壓；急性高血壓緊急情況；心肌病；心功能不全；運動耐量；慢性心臟衰竭；心律不齊；心律失常；暈厥；動脈粥樣硬化；輕度慢性心臟衰竭；心絞痛；心臟繞道再閉塞；間歇性跛行（閉塞性動脈粥樣硬化）；舒張功能障礙；及/或收縮功能障礙；（ix）預防及/或治療胃腸道疾病，諸如發炎性腸道症候群；小腸症候群或克羅恩氏病（Crohn's disease）；消化不良；及/或胃潰瘍；（x）預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病（critical illness poly-nephropathy；CIPNP）患者及/或潛在性CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之罹患；預防、治療及/或治癒患者之全身性發炎反應症候群（systemic inflammatory response syndrome；SIRS）；及/或預防或降低住院期間患者患有菌血症、敗血病及/或敗血性休克的可能性；及/或（xi）預防及/或治療多囊性卵巢症候群（polycystic ovary syndrome；PCOS）。

在一特定具體實例中，適應症係選自由以下組成之群：（i）至（iii）及（v）至（iix），諸如適應症（i）、（ii）及/或（iii）；或適應症（v）、適應症（vi）、適應症（vii）及/或適應症（iix）。在另一特定具體實例中，適應症為（i）。在另一特定具體實例中，適應症為（v）。在另一特定具體實例中，適應症為（iix）。在一些具體實例中，適應症為第2型糖尿病及/或肥胖症。

本發明進一步係關於一種治療有需要之個體之方法，其包含該個體向該個體投予治療活性量之根據本發明之組成物。在另一該等具體實例中，可向有需要之該個體投予一或多個劑量單元。治療方法

本發明進一步係關於一種治療有需要之個體之方法，其包含向該個體投予治療有效量之根據本發明之組成物。在一個具體實例中，治療方法係針對治療糖尿病或肥胖症及/或上文指定之其他適應症。

在一些具體實例中，描述一種用於治療糖尿病之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之醫藥組成物，其包含GLP-1促效劑、N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽及視情況選用之潤滑劑。

在一些具體實例中，描述一種用於治療糖尿病之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之醫藥組成物，其包含0.5至-50 mg GLP-1促效劑、50至500 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽及1至10 mg潤滑劑。

在一較佳具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之至少90%（w/w）。

在一較佳具體實例中，N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95%（w/w）。

在一替代性具體實例中，描述一種用於治療糖尿病之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之醫藥組成物，其包含約1至14 mg GLP-1促效劑、約100至300 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽及約2至8 mg硬脂酸鎂。

在一些具體實例中，GLP-1促效劑為具有式N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)之索馬魯肽，且N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸（NAC）之鹽為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉（SNAC）。描述潤滑劑之各種實例，包括硬脂酸鎂。口服投予組成物且其呈錠劑、膠囊或藥囊形式。組合治療

藉由根據本發明之組成物的治療亦可與一或多種其他活性醫藥成分，例如選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、食慾調節劑、抗高血壓劑、用於治療及/或預防由糖尿病產生或與其相關聯之併發症的藥劑及用於治療及/或預防由肥胖症產生或與其相關聯之併發症及病症的藥劑組合。此等藥理學活性物質之實例為：胰島素、磺醯基脲、雙胍、美格替耐（meglitinide）、葡糖苷酶抑制劑、升糖素拮抗劑、二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV；DPP-IV）抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運體2（sodium glucose linked transporter 2；SGLT2）抑制劑；卡格列淨（canagliflozin）、達格列淨（dapagliflozin）、依帕列淨（empagliflozin）、艾托格列淨（ertugliflozin）、伊格列淨（ipragliflozin）、托格列淨（tofogliflozin）、魯格列淨（luseogliflozin）、貝沙格列淨（bexagliflozin）、瑞格列淨（remogliflozin）及索格列淨（sotagliflozin）（尤其達格列淨及依帕列淨）、與葡糖新生及/或肝糖病之刺激有關的肝酶之抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、調整脂質代謝之化合物，諸如呈HMG CoA抑制劑形式之抗高血脂劑（士他汀（statin））、胃抑制性多肽（Gastric Inhibitory Polypeptide；GIP類似物）、降低食物攝入之化合物、RXR促效劑及作用於ATP依賴性鉀通道的藥劑；消膽胺（Cholestyramine）、考來替潑（colestipol）、氯貝特（clofibrate）、吉非羅齊（gemfibrozil）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普羅布可（probucol）、右旋甲狀腺素、那格列奈（neteglinide）、瑞格列奈（repaglinide）；β-阻斷劑，諸如阿普洛爾（alprenolol）、阿替洛爾（atenolol）、噻嗎洛爾（timolol）、品多洛爾（pindolol）、普萘洛爾（propranolol）及美托洛爾（metoprolol）；血管收縮素轉化酶（angiotensin converting enzyme；ACE）抑制劑，諸如貝那普利（benazepril）、卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、福辛普利（fosinopril）、賴諾普利（lisinopril）、阿拉普利（alatriopril）、喹那普利（quinapril）及雷米普利（ramipril）；鈣離子通道阻斷劑，諸如硝苯地平（nifedipine）、非洛地平（felodipine）、尼卡地平（nicardipine）、伊拉地平（isradipine）、尼莫地平（nimodipine）、地爾硫卓（diltiazem）及維拉帕米（verapamil）；及α-阻斷劑，諸如多沙唑嗪（doxazosin）、烏拉地爾（urapidil）、哌唑嗪（prazosin）及特拉唑嗪（terazosin）；可卡因安非他明調節轉錄物（CART）促效劑；神經肽Y（neuropeptide Y；NPY）拮抗劑、PYY促效劑、Y2受體促效劑、Y4受體促效劑、混合Y2/Y4受體促效劑、黑皮素原4（melanocortin 4；MC4）促效劑、食慾素拮抗劑、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor；TNF）促效劑、促皮質素釋放因子（corticotropin releasing factor；CRF）促效劑、促皮質素釋放因子結合蛋白（corticotropin releasing factor binding protein；CRF BP）拮抗劑、尿皮素促效劑、β3促效劑、胃泌酸調節素及類似物、黑色素細胞刺激激素（melanocyte-stimulating hormone；MSH）促效劑、黑色素細胞濃縮激素（melanocyte-concentrating hormone；MCH）拮抗劑、膽囊收縮素（cholecystokinin；CCK）促效劑、血清素再攝取抑制劑、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合血清素及去甲腎上腺素化合物、5HT（血清素）促效劑、鈴蟾素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、生長激素、釋放生長激素化合物、釋放促甲狀腺激素激素（thyreotropin releasing hormone；TRH）促效劑、解偶聯蛋白質2或3（uncoupling protein（UCP ）2或3）調節劑、瘦素促效劑、DA促效劑（溴隱亭（bromocriptin）、多普新（doprexin））、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、類視黃素X受體（retinoid X receptor；RXR）調節劑、TR β促效劑；組胺H3拮抗劑、抑胃多肽促效劑或拮抗劑（Gastric Inhibitory Polypeptide；GIP類似物）、胃泌素及胃泌素類似物。

如本文所述之本發明在此（不限於）由下文所述之具體實例及文獻之申請專利範圍進一步界定。具體實例

1. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之至少或超過90 w/w %。

2. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少90 w/w %，諸如至少95 w/w %。

3. 一種醫藥組成物，其由以下組成 a）GLP-1促效劑，及 b）賦形劑，其中該等賦形劑為 i. N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，及 ii. 一或多種其他賦形劑其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少90 w/w %，諸如至少95 w/w %。

4. 根據先前具體實例1至3中之任一者之醫藥組成物，其中組成物包含至少一種潤滑劑。

5. 一種醫藥組成物，其由以下組成： a）GLP-1促效劑， b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，及 c）至少一種潤滑劑。

6. 根據先前具體實例4及5中之任一者之醫藥組成物，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。

7. 根據先前具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中組成物進一步包含每100 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽1至8 mg，諸如2至5 mg或諸如2至3 mg硬脂酸鎂。

8. 根據具體實例2至7中之任一者之醫藥組成物，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之超過90 w/w %。

9. 根據具體實例1、5至8中之任一者之醫藥組成物，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %。

10. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽係選自由以下組成之群：N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鈉鹽、鉀鹽及/或鈣鹽。

11. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉（SNAC）。

12. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中劑量單元包含至多1000 mg該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽。

13. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中劑量單元包含0.5至50 mg GLP-1促效劑。

14. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中GLP-1促效劑在小型豬中具有至少24小時之T 1/2。

15. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中 GLP-1促效劑具有至多100 pM，諸如至多50之EC50（無HSA）。

16. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中 GLP-1促效劑係選自由以下組成之群：利拉魯肽、索馬魯肽、GLP-1促效劑B及GLP-1促效劑C。

17. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中GLP-1促效劑係選自由以下組成之群：索馬魯肽及GLP-1促效劑C。

18. 根據前述技術方案中之任一者之醫藥組成物，其中組成物包含至少一種顆粒。

19. 根據前述具體實例18之醫藥組成物，其中至少一種顆粒包含N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽。

20. 根據前述具體實例18至19之醫藥組成物，其中至少一種顆粒進一步包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。

21. 根據前述具體實例18至20之醫藥組成物，其中至少一種顆粒進一步包含GLP-1促效劑。

22. 根據前述具體實例18至21之醫藥組成物，其中至少一種顆粒係藉由乾式造粒，諸如藉由輥壓製備。

23. 根據前述具體實例18至22之醫藥組成物，其中組成物包含顆粒外部分。

24. 根據前述具體實例18-23之醫藥組成物，其中組成物之顆粒外部分包含潤滑劑或助流劑，諸如硬脂酸鎂，及/或GLP-1促效劑。

25. 一種醫藥組成物，其包含 a） 0.5至50 mg GLP-1促效劑，及 b） 20至800 mg，諸如25至600，諸如50至500 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

26. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-25 mg GLP-1促效劑，及 b） 50-400 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

27. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 75-150 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

28. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 75-125 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

29. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 80-120 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

30. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 200-400 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

31. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 250-350 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為索馬魯肽。

32. 一種醫藥組成物，其包含 a） 0.1-25 mg GLP-1促效劑，及 b） 20-800 mg，諸如25-600，50-500 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為GLP-1促效劑C。

33. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-25 mg GLP-1促效劑，及 b） 50-400 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為促效劑C。

34. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 75-150 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為促效劑C。

35. 一種醫藥組成物，其包含 c） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 d） 75-125 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為促效劑C。

36. 一種醫藥組成物，其包含 c） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 d） 80-120 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為促效劑C。

37. 一種醫藥組成物，其包含 a） 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b） 200-400 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為促效劑C。

38. 一種醫藥組成物，其包含 a) 1-15 mg GLP-1促效劑，及 b) 250-350 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %，且其中GLP-1促效劑為促效劑C。

39. 根據具體實例25至38之中之任一者之醫藥組成物，其進一步包含1至10 mg潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。

40. 根據具體實例25至38中之任一者之醫藥組成物，其進一步包含每100 mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽1至8 mg，諸如2至5 mg或諸如2至3 mg硬脂酸鎂。

41. 根據前述具體實例中任一者之醫藥組成物，其中組成物用於口服。

42. 根據前述具體實例中任一者之醫藥組成物，其中組成物為固體組成物。

43. 根據前述技術方案之醫藥組成物，其中組成物為固體組成物，諸如錠劑、膠囊或藥囊。

44. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中GLP-1促效劑之釋放量在15分鐘內達至85%或30分鐘內達至95%。

45. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中t = 30分鐘時的經劑量校正之暴露量相對於WO2013/139694之類型F/H之參考組成物增加。

46. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中t = 0至30分鐘時的經劑量校正之暴露量（AUC）相對於WO2013/139694之類型F/H之參考組成物增加。

47. 根據前述具體實例46之醫藥組成物，其中T = 0至30分鐘的經劑量校正之暴露量（AUC）增加至少1.5倍，諸如至少2倍。

48. 根據具體實例25至40中之任一者之醫藥組成物，其由具體實例8、10、11、18至24及41至47中之一或多者之特徵進一步界定。

49. 根據具體實例44、45、46或47之醫藥組成物，其由具體實例4、6至24及41至43中之一或多者之特徵進一步界定。

50. 一種根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其供用於醫藥中。

51. 一種根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其供用於治療糖尿病及/或肥胖症之方法中。

52. 一種治療有需要之個體之方法，其中該方法包含投予治療活性量之根據前述具體實例中之任一者之組成物。其他具體實例

1. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之賦形劑之至少95 w/w %。

2. 根據具體實例1之醫藥組成物，其進一步包含至少一種潤滑劑。

3. 一種醫藥組成物，其由以下組成： a）GLP-1促效劑， b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，及 c）至少一種潤滑劑。

4. 根據前述具體實例中任一者之醫藥組成物，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔組成物之超過90 w/w %。

5. 根據前述具體實例2至4中之任一者之醫藥組成物，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。

6. 根據前述具體實例中任一者之醫藥組成物，其中劑量單元包含 a） 0.5-50 mg GLP-1促效劑，及/或 b） 50-500 mg該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽。

7. 根據前述具體實例中任一者之醫藥組成物，其中劑量單元包含： a） 0.5-50 mg GLP-1促效劑， b） 50-500 mg該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，及 c） 1-10 mg潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。

8. 根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其中GLP-1促效劑係選自由以下組成之群：利拉魯肽、索馬魯肽、GLP-1促效劑B及GLP-1促效劑C。

9. 根據前述具體實例中任一者之醫藥組成物，其中組成物為固體組成物，諸如用於口服之錠劑。

10. 一種醫藥組成物，其包含 a）GLP-1促效劑，及 b）N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，其中 i. GLP-1促效劑之釋放量在15分鐘內達至85%，及/或 ii. t = 0至30分鐘之經劑量校正之暴露量（AUC）相對於WO2013/139694之類型F/H之參考組成物增加，及/或 iii. t = 30分鐘時的經劑量校正之暴露量（AUC）相對於WO2013/139694之類型F/H之參考組成物增加。

11. 根據具體實例10之醫藥組成物，其中組成物具有技術方案1至9中之任一者的特徵中之一或多者。

12. 一種根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其供用於醫藥中。

13. 一種根據前述具體實例中之任一者之醫藥組成物，其供用於治療糖尿病及/或肥胖症之方法中。

14. 一種治療有需要之個體之方法，其包含向該個體投予治療活性量之根據前述具體實例中之任一者的組成物。方法及實施例 偵測及特性化之一般方法分析 I ：溶解度測試

在合適溶解設備，例如，USP溶解設備2中進行溶解度測試，且可進行根據歐洲藥典（Ph Eur 2.9.3）之標準溶解度測試以量測GLP-1促效劑及SNAC之試管內釋放。

使用設備2，根據美國藥典35，使用50 rpm之槳葉旋轉速度獲得本文所述之資料。對於在pH 6.8下進行之測試，在37 ± 0.5℃之溫度下使用0.05 M磷酸鹽緩衝液之500 mL溶解介質。溶解介質具有0.1 % Brij®35含量。以合適時間間隔移除樣本。使用RP-HPLC法測定樣本內含物以進行SNAC及GLP-1促效劑之雙重偵測。基於分別相對於SNAC及GLP-1促效劑參考物之峰面積的層析圖中SNAC及GLP-1促效劑峰之峰面積計算樣本內含物。SNAC及GLP-1促效劑之釋放量計算為錠劑，亦即100/200/300 mg/錠劑SNAC及3/5/4 mg/錠劑GLP-1促效劑（例如，類似物A、B或C）中實際含量之百分比。使用分析（II）測定錠劑中之實際含量。GLP-1促效劑之釋放量報導為3種錠劑之平均值。分析 II ： GLP - 1 促效劑 及 SNAC 之量之分析

提取GLP-1促效劑及SNAC前，對錠劑進行稱重。將錠劑溶解於恰當量之具有20%乙腈之0.05 M磷酸鹽緩衝液，pH 7.4中。使用兩小時之提取時間。離心樣本且將適合體積轉移至HPLC小瓶。藉由使用與樣本相同之稀釋劑製備相關GLP-1促效劑及SNAC之標準物。使用具有UV偵測器之HPLC來測定GLP-1促效劑及SNAC含量。基於分別相對於SNAC及GLP-1促效劑參考物之峰面積的層析圖中SNAC及GLP-1促效劑峰之峰面積計算樣本內含物。

含量報導為3種錠劑之平均值。分析 III ： 米格魯犬中之藥物動力學研究

在米格魯犬中進行藥物動力學（Pharmacokinetic；PK）研究以測定經口投予不同劑型之後GLP-1促效劑的暴露量。

對於藥物動力學研究，使用1至5歲雄性米格魯犬，且在研究開始時稱重大約10至12 kg米格魯犬。將狗分組圈養在圍欄（12小時光照:12小時黑暗）中，且單獨地且限制性地每日一次用Royal Canin Medium Adult dog（Royal Canin Products，China Branch或Brogaarden A/S，Denmark）餵養。只要可能，每日准許運動及群組群居。狗用於在連續給藥之間具有適合清除期之重複藥物動力學研究。在開始第一藥物動力學研究之前提供合適馴化期。由經過訓練及熟練人員進行動物之所有處理、給藥及血液取樣。在研究之前，隔夜且在給藥之後0至4小時對狗禁食。此外，在給藥之前1小時限制狗飲水直至給藥之後4小時，但另外在整個階段期間任意飲水。

用於本文所述之口服研究的GLP-1促效劑錠劑為經口給藥之立即釋放型SNAC類錠劑。

以以下方式投予含有GLP-1促效劑之錠劑：投予錠劑之前10分鐘，用大約3 nmol/kg SEQ ID NO: 3）皮下投至各狗。將錠劑置放於狗之口腔後部以防止咀嚼。隨後閉合口腔且藉由注射器或管飼給予10 mL或50 mL自來水以促進錠劑吞咽。血液取樣

在預定時間點對血液取樣直至投藥後10小時以充分覆蓋GLP-1促效劑之完全血漿濃度-時間吸收曲線。

對於各血液取樣時間點，將大約0.8 mL之全血收集在1.5 mL經EDTA塗佈之管中，且輕輕地轉動管以允許樣本與EDTA混合。將血液樣本（例如0.8 mL）收集在EDTA緩衝液（8 mM）中，且隨後在4℃及2000G下離心10分鐘。將血漿吸入Micronic管中乾冰上，且保持在-20℃下直至分析。

對於前2小時，例如自前腿中之頭靜脈中的venflon按原樣取用血液樣本，且隨後對於剩餘時間點，用注射器自頸靜脈取用（使前幾個液滴自venflon排出以避免樣本中之venflon的肝素生理鹽水）。錠劑製備之一般方法方法1：乾式造粒

藉由在Gerteis MICRO-PACTOR上輥壓進行乾式造粒。輥速設定為1 rpm且輥壓力呈6 kN/cm，填充深度為8 mm。乾式造粒之後，藉由使用0.8 mm線網將帶狀物手動篩分成顆粒來進行篩選。視情況地，在Retch振盪篩網上施用第二篩分步驟以便移除細粒，使用90 μm篩網。方法2：錠劑製備

在安裝有單一或4組衝頭之Kilian Style One或Fette 102I上產生錠劑，產生無刻痕的4 mm圓形、7 mm圓形或5.75 ×10 mm、7.2 ×12 mm、7.5 × 12.5 mm或9 × 18 mm橢圓形錠劑。根據總錠劑重量選擇衝頭大小。對於Kilian Style One，將壓機速度設定成10%，且對於Fette 102I，壓機速度設定為20 rpm。調節填充體積以獲得具有28.6 mg至823.5 mg之目標重量的錠劑。施加約2至15 kN之壓縮力以獲得具有相對於錠劑大小約20至160 N之抗壓強度的錠劑。實施例實施例1 - 組成物之製備

製備具有不同量之GLP-1促效劑、SNAC及其他賦形劑之錠劑。所製備之組成物之含量提供於表1中（表1.1、表1.2及表1.3）。GLP-1促效劑A為索馬魯肽，GLP-1促效劑B為二醯化[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)（WO2011/080103之實施例2），且GLP-1促效劑C為二醯化[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly（WO2012/140117之實施例31）。索馬魯肽可根據WO2006/097537，實施例4中所述之方法製備。GLP-1促效劑B及C可分別如WO2011/080103及WO2012/140117中所述來製備。根據WO2008/028859中所述之方法製備SNAC。

參考物組成物A、B及C一般如WO2013/139694中所述來製備。測試組成物（A1、A2、B1至B4、C1及C2）一般如以上方法1及方法2中所述來製備，在如下文指定之輥壓及錠劑製備之前，方法中有微小變化。表1. 錠劑組成，表示為每錠毫克數

表1.1. 具有GLP-1促效劑A之組成物之綜述

表1.2 具有GLP-1促效劑B之組成物之綜述

表1.3 具有GLP-1促效劑B之組成物之綜述

為了製備測試組成物A1、A2、B1、B3、C1及C2，遵循以下程序：使顆粒之硬脂酸鎂通過355 μm或較細篩網。稱重校正量之硬脂酸鎂及SNAC。根據幾何混合原則將硬脂酸鎂與SNAC人工混合。施加兩個幾何稀釋之循環。將剩餘量之SNAC轉移至摻合容器，且與SNAC及硬脂酸鎂預混物在Turbula混合機中在25 rpm下混合持續30分鐘。如方法1中所述輥壓摻合物。

稱重校正量之GLP-1促效劑及SNAC以及硬脂酸鎂顆粒。將SNAC及硬脂酸鎂之顆粒添加至摻合容器中，且根據幾何混合原則與GLP-1促效劑人工混合。施加兩個幾何稀釋之循環。將剩餘量之SNAC及硬脂酸鎂顆粒轉移至摻合容器。在Turbula混合機中在25 rpm下進行GLP-1促效劑與顆粒之最終混合持續7分鐘或在25 rpm下持續20分鐘。根據方法2由此組成物製備錠劑。

B2製備如下：如關於前述測試組成物所述製備硬脂酸鎂及SNAC顆粒。稱重校正量之SNAC及硬脂酸鎂顆粒以及GLP-1促效劑。藉由將顆粒添加至摻合容器，根據幾何混合原則將1/3 SNAC及硬脂酸鎂顆粒與GLP-1促效劑混合。在Turbula混合機中在25 rpm下施加混合7分鐘。將剩餘量之SNAC及硬脂酸鎂顆粒轉移至摻合容器且根據幾何混合原則混合。在Turbula混合機中在25 rpm下進行GLP-1促效劑與顆粒之最終混合持續7分鐘。根據方法2由此組成物製備錠劑。

B4製備如下：如關於前述測試組成物及方法1中所述製備SNAC顆粒。稱重校正量之GLP-1促效劑及SNAC顆粒。將SNAC顆粒添加至摻合容器中，且根據幾何混合原則與GLP-1促效劑混合。施加兩個幾何稀釋之循環。將剩餘量之SNAC顆粒添加至摻合容器。在Turbula混合機中在25 rpm下進行GLP-1促效劑與顆粒之機械混合持續7分鐘。使Compritol 888 ATO通過350 μm或以下篩網。稱重校正量之Compritol 888 ATO。將Compritol 888 ATO與SNAC顆粒及GLP-1促效劑之混合物根據幾何混合原則人工混合。施加三個幾何稀釋之循環。將所得混合物轉移至具有剩餘SNAC顆粒及GLP-1促效劑混合物之摻合容器。在Turbula混合機中在25 rpm下進行與Compritol 888 ATO之最終混合持續2分鐘。根據方法2由此組成物製備錠劑。實施例 2 - 溶解度測試

本發明研究之目標在於評估一系列實施例1中所述之錠劑組成物的溶解度。

根據分析I量測溶解度。表2顯示根據以上實施例1製備之錠劑的結果，其中釋放量表示為「溶液中之GLP-1促效劑（%）」，其描述相對於實驗開始時錠劑中之GLP-1促效劑之總量，15、30及60分鐘之後溶液中GLP-1促效劑之量。根據分析II測定錠劑中GLP-1促效劑及SNAC之總量。表2. 溶液中之GLP-1促效劑（%）

所獲得之結果顯示，與針對參考組成物所觀測到的相比，測試組成物顯示出GLP-1促效劑之較快釋放。較早時間點，亦即在15及30分鐘時觀測到GLP-1促效劑之明顯較快釋放。60分鐘之後釋放差別較不明顯。當15分鐘或較晚之後量測時，錠劑中之SNAC之量未影響GLP-1促效劑之釋放，亦即包含僅100 mg SNAC之錠劑與包含300 mg SNAC之錠劑溶解地一樣快。

5、10、15、20、30、45及60分鐘之後獲得的組成物A1及參考物A之其他資料示於圖1中，展現每個時間點時之增加之釋放量。實施例 3 - 口服暴露

本發明研究之目標在於評估使用10 ml水投至狗的以上實施例1中所述之一系列組成物在米格魯犬中的口服暴露量。針對各調配物進行的測試之數目由n表示。分析及結果

使用ELISA或類似基於抗體之分析，諸如LOCI分析各別GLP-1促效劑之血漿濃度。藉由WinNonlin版本5.0或Phoenix版本6.2或6.3（美國加利福尼亞州山景城（Mountain View, CA, USA）之Pharsight公司）或其他用於PK分析之相關軟體中的非室模型分析個別血漿濃度-時間曲線。

測定t = 30分鐘時量測的化合物暴露量且藉由每公斤體重之劑量歸一化。

口服之後（藉由Pharsight程式）計算前30分鐘的血漿濃度對時間曲線下面積（AUC，[時間×濃度]），且藉由((劑量/體重公斤數)*100歸一化以獲得經劑量校正之暴露量。The average values obtained are provided in table 3.1.

伴隨調配物A1、參考物A、B1及參考物B、C1及參考物C獲得的t=0、5、10、15、20及30分鐘的類似物A、B及C之平均經劑量校正之暴露量示於圖2中。

由於獨立GLP-1促效劑以不同方式表現，亦即可具有較高或較低一般生物可用性，因此為了理解與包含相同GLP-1促效劑之不同劑型/劑量單元的影響相比，特定劑型/劑量單元之影響，比較相對暴露量亦可為恰當的。此類結果包括於表3.2中，其顯示與針對各GLP-1促效劑之參考物劑型相比，使用本文所揭示之劑型獲得在前30分鐘期間的暴露量之2倍增加。表3.1 經劑量校正之暴露量-平均值

表3.2經劑量校正之暴露量-相對暴露量

實施例4 - 25至800 mg SNAC錠劑之口服暴露量

此外，如上文關於A1及A2所述製造具有降低及增加量之SNAC的錠劑。

A5具有與以上A2相同的組成，但顆粒係使用MINI-PACTOR®由乾式造粒製造，繼之以使用90 μm篩網篩選移除細粒。在乾式造粒之前在V殼體中在25 rpm下混合SNAC及硬脂酸鎂持續50分鐘。隨後將SNAC及硬脂酸鎂顆粒與GLP-1促效劑在V殼體中在25 rpm下混合持續10分鐘，之後根據方法2壓縮錠劑。對於組成物A7，使用MINI-PACTOR®乾燥粒化GLP-1促效劑A以及SNAC及硬脂酸鎂，繼之以使用90 μm篩網篩選移除細粒。在V殼體中在25 rpm下混合SNAC及硬脂酸鎂持續50分鐘，且隨後添加GLP-1促效劑且在25 rpm下混合持續20分鐘，之後乾式造粒且隨後根據方法2壓縮成錠劑。對於組成物A5及A7兩者，以6 kN/cm之壓實力、1 mm之間隙、3 rpm之輥速操作MINI-PACTOR，且進行0.63 μm線網篩選。表4.1 錠劑組成，表示為每錠毫克數

本發明研究之目標在於評估表4中所述之一系列組成物在米格魯犬中之口服暴露量。在米格魯犬中評估如以上實施例1中所述，使用50 ml水投至狗的口服暴露量。針對各調配物進行的測試之數目由n表示。

如實施例3中所述分析結果，且所獲得之平均值提供於表4.2中，且相對值提供於下表4.3中。表4.2 經劑量校正之暴露量-平均值

表4.3 經劑量校正之暴露量-相對暴露量

資料證實，與參考劑型相比，使用本文所揭示之劑型獲得前30分鐘期間的增加之暴露量。

無

圖1顯示與參考物A相比，A1之快速溶解。

圖2顯示當根據本發明調配時，類似物A、B及C在向米格魯犬（beagle dog）投藥口服錠劑之後的增加之經劑量校正之暴露量。數據以平均值形式給出。組成物A1、B1及C1均展示相對於參考組成物增加之經劑量校正之暴露量。

<110>  丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司
<120>  包含GLP-1促效劑及N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
<130>  170097
<160>  6
<170>  PatentIn版本3.5
<210>  1
<211>  31
<212>  PRT
<213>  智人
<400>  1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1               5                   10                  15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
20                  25                  30
<210>  2
<211>  40
<212>  PRT
<213>  美國毒蜥（Heloderma suspectum）
<400>  2
His Gly Glu Gly Thr Phe Ile Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu
1               5                   10                  15
Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
20                  25                  30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35                  40
<210>  3
<211>  29
<212>  PRT
<213>  智人
<400>  3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1               5                   10                  15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20                  25
<210>  4
<211>  31
<212>  PRT
<213>  人工序列
<220>
<223>  合成
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Aib
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (20)..(20)
<223>  胺基酸殘基經取代基修飾。
<400>  4
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1               5                   10                  15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20                  25                  30
<210>  5
<211>  31
<212>  PRT
<213>  人工序列
<220>
<223>  合成
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Aib
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (20)..(20)
<223>  胺基酸殘基經取代基修飾。
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (31)..(31)
<223>  胺基酸殘基經取代基修飾。
<400>  5
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1               5                   10                  15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Lys
20                  25                  30
<210>  6
<211>  33
<212>  PRT
<213>  人工序列
<220>
<223>  合成
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (2)..(2)
<223>  Aib
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (21)..(21)
<223>  胺基酸殘基經取代基修飾
<220>
<221>  MOD_RES
<222>  (30)..(30)
<223>  胺基酸殘基經取代基修飾
<400>  6
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1               5                   10                  15
Gln Ala Ala Arg Lys Phe Ile Gly Trp Leu Val Arg Gly Lys Gly Glu
20                  25                  30
Gly

Claims

一種醫藥組成物，其包含a)0.5至50mg GLP-1促效劑，及b)20至800mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，及c)0.6至20mg潤滑劑，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽佔該組成物之賦形劑之至少95w/w%，其中所述GLP-1促效劑係選自由以下者所組成的群組：索馬魯肽(semaglutide)、N ^ε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}-乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基}、N ^ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基]乙醯基胺基}-乙氧基)乙氧基]-乙醯基}-[Aib⁸,Arg³⁴,Lys³⁷]GLP-1(7-37)-肽(GLP-1促效劑B)及N^ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]-乙醯基]、N^ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸醯基胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly(GLP-1促效劑C)。
如請求項1所述之醫藥組成物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂或二二十二酸甘油酯(glyceryl dibehenate)。
如請求項1所述之醫藥組成物，其由以下組成：a)索馬魯肽，b)N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽，及c)硬脂酸鎂。
如請求項1至3中任一項所述之醫藥組成物，其中該組成物包含每100mg N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽1至8mg硬脂酸鎂。
如請求項1至3中任一項所述之醫藥組成物，其中該N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽為N-(8-(2-羥苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)。
如請求項1至2中任一項所述之醫藥組成物，其中劑量單元包含a)0.5至20mg索馬魯肽，及b)50至400mg SNAC，c)1至10mg潤滑劑。
如請求項1至3中任一項所述之醫藥組成物，其中劑量單元包含：a)1至10mg索馬魯肽，及b)50至300mg SNAC，及c)1至10mg硬脂酸鎂。
如請求項1至2中任一項所述之醫藥組成物，其中劑量單元包含a)0.5至20mg該GLP-1促效劑C，及b)50至400mg SNAC，及c)1至10mg潤滑劑。
如請求項1至2中任一項所述之醫藥組成物，其中劑量單元包含：a)1至10mg該GLP-1促效劑C，及b)50至300mg SNAC，及c)1至10mg硬脂酸鎂。
如請求項1至3中任一項所述之醫藥組成物，其中該組成物為固體組成物。
如請求項10所述之醫藥組成物，其中該固體組成物呈用於口服之錠劑形式。
一種根據請求項1至11中任一項所述之醫藥組成物，其供用於醫藥中。
一種根據請求項1至12中任一項所述之醫藥組成物，其供用於治療糖尿病及/或肥胖症之方法中。
一種根據請求項1至13中任一項所述之醫藥組成物的用途，其係用於製造用於治療糖尿病及/或肥胖症之醫藥品。