JP2021105014A - Glp−1アゴニスト、n−(8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物 - Google Patents
Glp−1アゴニスト、n−(8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
「SEQUENCE LISTING」というタイトルの配列表は4KBであり、2017年1月23日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
a) 送達剤、GLP-1アゴニスト、及び任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程、並びに
b) 工程a)で得られた顆粒化物(granulate)を錠剤に圧し縮める工程、及び任意選択で、圧し縮めの前に顆粒化物に更に滑沢剤を加える工程、
を含む方法等の、本明細書に記載の医薬組成物を調製する方法に関する。
本明細書で使用する「GLP-1アゴニスト」という用語は、ヒトGLP-1受容体を完全に又は部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文献で使用される「GLP-1受容体アゴニスト」という用語と同じである。本明細書に記載の用語GLP-1アゴニスト並びに特定のGLP-1アゴニストは、本明細書の塩形態も包含することを意味する。
(2-ヘキサデシルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ))プロピオニル)[デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-アミド;N-エプシロン37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デサミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド;N-エプシロン37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ヘキサデカノイルアミノ)-4-カルボキシ-ブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド;N-エプシロン37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(オクタデカノイル-アミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセチル)[デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)アミド;N-エプシロン37-[4-(16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル)ブチリル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)アミド;N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37);N-エプシロン37-(2-{2-[2-((S)-4-カルボキシ-4-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}ブチリルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチル)[デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37);N-エプシロン37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ヘキサデカノイルスルファモイル]ブチリルアミノ}ドデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ]-4-カルボキシブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}[デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37);N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37);N-アルファ37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,エプシロン-Lys37]GLP-1-(7-37)ペプチド;N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37);N-エプシロン36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル][デサミノHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lysペプチド;N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-({trans-4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル-アミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37);N-エプシロン37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-ブチリルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37);N-エプシロン37-[(S)-4-カルボキシ-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセチルアミノ)ブチリル][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37);N-エプシロン37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリ-ラミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37]、GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}、N-エプシロン37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシ-フェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH;N-エプシロン26(17-カルボキシヘプタ-デカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-ペプチド;N-エプシロン26-(19-カルボキシノナデカノイル)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-(4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(15-カルボキシペンタ-デカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル[Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][3-(4-イミダゾリル)プロピオニル7,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-(カルボキシメチル-アミノ)アセチルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-3(S)-スルホプロピオニルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-アミド;N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)アミド;Aib8,Lys26(N-エプシロン26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(ペンタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}),Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH;N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37);N-alpha7-ホルミル、N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシ-ブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-ジカルボキシプロピル)カルバモイル)ペンタデカノイルアミノ)-(S)-4-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-カルボキシエチル)-N-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)アミノ]メチル}ベンゾイル)アミノ](4(S)-カルボキシブチリル-アミノ)エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37);N-エプシロン26-{(S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-((S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ)ブチリルアミノ}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-4-(17-カルボキシヘプタデカノイル-アミノ)-4(S)-カルボキシブチリル-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);N-エプシロン26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-4-カルボキシブチリルアミノ)エトキシ)エトキシ]アセチル)エトキシ)エトキシ)アセチル)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)アミド;N-エプシロン26-[2-(2-[2-[4-(21-カルボキシウンイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37);及びN-エプシロン26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-カルボキシウンイコサノイルアミノ)-4(S)-カルボキシブチリルアミノ]エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ)エトキシ]エトキシ)アセチル][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)からなる群から選択される。
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
本発明で使用される送達剤は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩である。N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリレートの構造式を式(I)
本発明の組成物又は医薬組成物は、本明細書において以下に更に記載のように経口経路による投与に適した固形又は乾燥組成物である。
a. GLP-1アゴニスト及び
b. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の前記塩は、組成物の少なくとも90w/w%又は90w/w%超を構成する。
a. GLP-1アゴニスト及び
b. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%を構成する。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) 賦形剤、
からなり、ここで賦形剤は
i. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩及び
ii. 1種又は複数の更なる賦形剤
であり、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%を構成する。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩、
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも95w/w%を構成する。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) 賦形剤、
からなり、ここで賦形剤は
i. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩及び
ii. 1種又は複数の更なる賦形剤
であり、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも95w/w%を構成する。
a) GLP-1アゴニスト、
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸(NAC)の塩及び
c) 少なくとも1種の滑沢剤
を含む又はそれらからなる。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
を含み、
GLP-1アゴニストの放出は、15分以内で85%又は30分以内で95%に達する。一実施形態では、放出はpH6.8で測定される。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
を含み、
t=30分での用量補正曝露は、WO2013/139694のF型/H型の組成物に対して上昇している。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
を含み、
t=0〜30分間の用量補正暴露(AUC)は、WO2013/139694のF型/H型の組成物に対して上昇している。
組成物は、数種の剤形で、例えば、錠剤;コーティング錠;サシェ又はハード若しくはソフトシェルカプセル等のカプセル剤として投与することができる。
本発明による組成物の調製は当技術分野で公知の方法に従って行うことができる。
a) 送達剤及び任意選択で滑沢剤を含む混合物を造粒する工程;b) a)の顆粒化物をGLP-1アゴニスト及び任意選択で更なる滑沢剤とブレンドする工程、並びに次いで、c) b)のブレンドを錠剤に圧し縮める工程、を含む。
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の組成物に関する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下の医療処置に使用することができ、すべてが糖尿病及び/又は肥満にいずれにせよ関係していることが好ましい:
(i) 糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの低下向け;
(ii) 糖尿病の進行、例えば、2型糖尿病における進行の遅延又は予防、耐糖能異常(IGT)のインスリン要求型2型糖尿病への進行の遅延、及び/又は、インスリン非要求型2型糖尿病のインスリン要求型2型糖尿病への進行の遅延;
(iii) β細胞機能の改善、例えばβ細胞アポトーシスの減少、β細胞機能及び/若しくはβ細胞量の上昇、並びに/又はβ細胞に対するグルコース感受性の回復向け;
(iv) 認知障害の予防及び/又は処置;
(v) 例えば、食物摂取の減少、体重の減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による、肥満等の摂食障害の予防及び/又は処置;過食性障害、神経性大食症、及び/又は抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発される肥満の処置又は予防;胃の運動性の低下;並びに/又は胃内容排出の遅延;
(vi) 末梢神経障害を含めて、神経障害等の糖尿病合併症;腎症;又は網膜症の予防及び/又は処置;
(vii) 脂質異常症の予防及び/又は処置等の脂質パラメーターの改善、総血清脂質の低下;HDLの低下;低密度LDLの低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;HDLの上昇;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;in vitro及び/又はin vivoにおけるアポリポタンパク質a(apo(a))の生成阻害;
(iix) 心血管疾患の予防及び/又は処置、例えば、シンドロームX;アテローム硬化症;心筋梗塞;冠動脈心疾患;卒中;脳虚血;左室肥大等の初期心疾患又は初期心血管疾患;冠状動脈不全;本態性高血圧;急性の高血圧緊急症;心筋症;心不全;運動耐容能;慢性心不全;不整脈;心律動異常;卒倒;アテローム硬化症;軽度慢性心不全;狭心症;心臓バイパス再閉塞;間欠性跛行(動脈硬化性閉塞症);拡張機能障害;及び/又は心臓収縮機能不全;
(ix) 炎症性腸症候群;小腸症候群、又はクローン病;消化不良;及び/又は胃潰瘍等の、胃腸疾患の予防及び/又は処置;
(x) 危篤状態の患者、重篤疾患の多腎症(CIPNP)患者、及び/又は潜在的なCIPNP患者の処置等の、重篤疾患の予防及び/又は処置;CIPNPの重篤疾患又は発症の予防;
患者の全身性炎症反応症候群(SIRS)の予防、処置、及び/又は治癒;及び/又は入院中に患者が菌血症、敗血症、及び/又は敗血症性ショックを罹患する可能性を予防又は低減するため;並びに/又は
(xi) 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置。
本発明は更に、それを必要とする対象を処置する方法に関し、本発明による治療有効量の組成物を前記対象に投与する工程を含む。一実施形態では、処置の方法は、糖尿病又は肥満及び/又は上で特定された更なる適応症の処置のためのものである。
本発明による組成物による処置はまた、1又は複数の更なる医薬品有効成分と併用してもよく、この更なる医薬品有効成分は、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲制御剤、抗高血圧剤、糖尿病から生じる又は糖尿病に伴う合併症の処置及び/又は予防のための薬剤、肥満から生じる又は肥満に伴う合併症及び障害の処置及び/又は予防のための薬剤から選択される。これらの薬理学的に活性な物質の例は;インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、ナトリウム-グルコース結合トランスポーター2(SGLT2)阻害剤;カナグリフロジン(canagliflozin)、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、エンパグリフロジン(Empagliflozin)、エルツグリフロジン(ertugliflozin)、イプラグリフロジン(ipragliflozin)、トホグリフロジン(tofogliflozin)、ルセオグリフロジン(luseogliflozin)、ベキサグリフロジン(bexagliflozin)、レモグリフロジンエタボン酸エステル(remogliflozin etabonate)及びソタグリフロジン(sotagliflozin)、特にダパグリフロジン及びエンパグリフロジン、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、脂質代謝を調節する化合物、例えばHMG CoA阻害剤(スタチン)のような抗高脂血症剤、消化管抑制ポリペプチド(GIPアナログ)、食物摂取を低下させる化合物、RXRアゴニスト、及びβ細胞のATP-依存性カリウムチャネルに作用する薬剤;コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ナテグリニド、レパグレニド;β-遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害薬、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、並びにα-遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシン;CART(コカインアンフェタミン調節転写産物)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、PYYアゴニスト、Y2受容体アゴニスト、Y4受容体アゴニスト、混合Y2/Y4受容体アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、オキシントモジュリン及びアナログ、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞集中ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2若しくは3(脱共役タンパク質2若しくは3)モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレータ、TRβアゴニスト:ヒスタミンH3アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチドアゴニスト若しくはアンタゴニスト(GIPアナログ)、ガストリン及びガストリンアナログである。
1.
a. GLP-1アゴニスト及び
b. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の少なくとも90w/w%を構成する、
医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成する、
医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) 賦形剤
からなり、ここで賦形剤は
i. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び
ii. 1種又は複数の更なる賦形剤
であり、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成する、
医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト、
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び
c) 少なくとも1種の滑沢剤
からなる、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト0.5〜50mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩20〜800mg、例えば25〜600mg、例えば50〜500mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜25mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩50〜400mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩75〜150mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩75〜125mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩80〜120mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩200〜400mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩250〜350mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはセマグルチドである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト0.1〜25mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩20〜800mg、例えば25〜600、50〜500mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜25mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩50〜400mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩75〜150mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
c) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
d) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩75〜125mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
c) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
d) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩80〜120mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩200〜400mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト1〜15mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩250〜350mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも95w/w%を構成し、且つGLP-1アゴニストはGLP-1アゴニストCである、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩、
を含み、
GLP-1アゴニストの放出は、15分以内で85%又は30分以内で95%に達する、
医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩、
を含み、
t=30分での用量補正曝露は、WO2013/139694のF型/H型のレファレンス組成物に対して上昇している、
医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩、
を含み、
t=0〜30分間の用量補正暴露(AUC)は、WO2013/139694のF型/H型のレファレンス組成物に対して上昇している、
医薬組成物。
1.
a. GLP-1アゴニスト及び
b. N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも95w/w%を構成する、
医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト、
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び
c) 少なくとも1種の滑沢剤
からなる、医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト0.5〜50mg及び/又は
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩50〜500mg
を含む、実施形態1〜5のいずれか一形態による医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト0.5〜50mg、
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩50〜500mg及び
c) ステアリン酸マグネシウム等の、滑沢剤1〜10mg
を含む、実施形態1〜6のいずれか一形態による医薬組成物。
a) GLP-1アゴニスト及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩、
を含み、
i. GLP-1アゴニストの放出は、15分以内で85%に達し及び/又は
ii. t=0〜30分間からの用量補正暴露(AUC)は、WO2013/139694のF型/H型のレファレンス組成物に対して上昇しており、及び/又は、
iii. 30分での用量補正曝露(AUC)は、WO2013/139694のF型/H型のレファレンス組成物に対して上昇している、
医薬組成物。
検出及び特性評価の一般方法
アッセイI:溶解試験
溶解試験は適切な溶解装置、例えばUSP溶解装置2で実施され、欧州薬局方(Ph Eur 2.9.3)に準拠する標準溶解試験を実施して、in vitroでのGLP-1アゴニスト及びSNACの放出を測定することができる。
GLP-1アゴニスト及びSNACの抽出前に、錠剤を計量する。錠剤を、アセトニトリル20%を含む適切な量の0.05Mリン酸バッファpH7.4に溶かす。2時間の抽出時間を使用する。試料を遠心分離し、適切な容量をHPLCバイアルに移す。関連するGLP-1アゴニスト及びSNACの標準液を、試料と同じ希釈液を使用して調製する。UV検出器を備えたHPLCを、GLP-1アゴニスト含有量及びSNAC含有量の決定に使用する。試料含有量は、それぞれ、SNACレファレンス及びGLP-1アゴニストレファレンスのピーク面積に対するクロマトグラムでのSNACピーク及びGLP-1アゴニストピークのピーク面積に基づいて算出される。含有量は、3錠の平均値として報告されている。
ビーグル犬における薬物動態(PK)研究を、さまざまな剤形の経口投与後のGLP-1アゴニストの暴露を決定するために実施する。
GLP-1アゴニストの全血漿濃度-時間吸収プロファイルを適切にカバーするように、投薬後10時間までの間、所定の時点で血液を採取する。
各血液採取時点で、全血約0.8mLを1.5mL EDTAコーティングチューブに採取し、チューブを穏やかに回転させて試料をEDTAと混合させる。血液試料(例えば0.8mL)をEDTAバッファ(8mM)に採取し、次いで4℃及び2000Gで10分間遠心分離する。血漿をドライアイス上のMicronicチューブにピペッティングし、分析まで-20℃に維持する。
血液試料を、必要に応じて、例えば、最初の2時間は前肢の橈側皮静脈中のvenflonから、次いで残りの時点では頚静脈からシリンジで採取する(最初の数滴をvenflonから流出させて、venflonから試料へのヘパリン生理食塩を回避する)。
方法1:乾式造粒
乾式造粒は、Gerteis MICRO-PACTORでローラー圧縮により行う。ロール速度は1rpm、ローラー圧縮力は6kN/cmに設定し、充填深さは8mmである。乾式造粒に続いて、0.8mmワイヤメッシュスクリーンを使用することによりリボンを顆粒へと手動でのふるい分けを行う。任意選択で、微粒子を除去するために、Retch揺動ふるいでの第2のふるい分け工程を適用し、90μmスクリーンを使用する。
錠剤を、単一セット又は4セットのパンチを搭載したKilian Style One又はFette 102Iで作製し、割目がない、4mmラウンド錠剤、7mmラウンド錠剤又は5.75×10mm、7.2×12mm、7.5×12.5mm若しくは9×18mmの卵形錠剤が得られる。パンチサイズは、錠剤の総質量に応じて選択される。Kilian Style Oneの場合、プレス速度を10%に設定し、Fette 102Iの場合、プレス速度を20rpmに設定する。充填容量を、28.6mgから823.5mgの目標質量を持つ錠剤が得られるように調整する。およそ2〜15kNの圧縮力を加えて、錠剤サイズに応じておよそ20〜160Nの粉砕強度を持つ錠剤を得る。
-組成物の調製
様々な量のGLP-1アゴニスト、SNAC及び更なる賦形剤を含む錠剤を調製した。調製した組成物の内容を、Table 1(Table 1.1(表1)、Table 1.2(表2)、及びTable 1.3(表3))に提供する。GLP-1アゴニストAはセマグルチドであり、GLP-1アゴニストBはジアシル化[Aib8、Arg34、Lys37]GLP-1(7-37)(WO2011/080103の例2)であり、GLP-1アゴニストCはジアシル化-[Aib8、Glu22、Arg26、Lys27、Glu30、Arg34、Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly(WO2012/140117の例31)である。セマグルチドは、WO2006/097537、例4に記載の方法に従って調製することができる。GLP-1アゴニストB及びCは、それぞれWO2011/080103及びWO2012/140117に記載の通りに調製することができる。SNACは、WO2008/028859に記載の方法に従って調製した。
-溶解試験
実施例1に記載の一連の錠剤組成物の溶解を評価することを本研究の目的とした。
-経口曝露
ビーグル犬への投与向けに10mlの水を使用する、上の実施例1に記載の一連の組成物に関してビーグル犬での経口暴露について評価することを本研究の目的とした。各製剤について実行された試験数は、nによって示されている。
それぞれのGLP-1アゴニストの血漿濃度を、ELISA又はLOCI等の同様の抗体をベースとするアッセイを使用して分析した。個々の血漿濃度-時間プロファイルを、WinNonlin v. 5.0又はPhoenix v. 6.2若しくは6.3(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、米国)でノンコンパートメントモデルによって、或いはPK分析用の他の関連ソフトウェアによって解析した。
-SNAC錠剤25〜800mgの経口暴露
SNACの量について増減を伴う更なる錠剤を、A1及びA2について上記の通りに製造した。
Claims (15)
- a) GLP-1アゴニスト0.5〜50mg及び
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩20〜800mg、例えば50〜500mg及び
c) 滑沢剤0.6〜20mg、例えば1〜10mg
を含み、
N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の賦形剤の少なくとも90w/w%、例えば少なくとも95w/w%を構成する、医薬組成物。 - 滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はジベヘン酸グリセリルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- a) GLP-1アゴニスト、
b) N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び
c) 少なくとも1種の滑沢剤
からなる、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の前記塩は、組成物の少なくとも90w/w%を構成する、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物は、N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸)の前記塩100mg当たり、ステアリン酸マグネシウム1〜8mg、例えば2〜5mg又は例えば2〜3mgを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- GLP-1アゴニストは、脂肪酸又は脂肪二酸で置換されているGLP-1ペプチド、
例えば、セマグルチド、Nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}-エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}、Nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチルアミノ}-エトキシ)エトキシ]-アセチル}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ペプチド(GLP-1アゴニストB)及びNε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]、Nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly(GLP-1アゴニストC)からなる群から選択されるGLP-1アゴニストである、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - N-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩はN-(8-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸ナトリウム(SNAC)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 用量単位が、
a) セマグルチド0.5〜20mg、
b) SNAC 50〜400mg及び
c) 滑沢剤1〜10mg
を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 用量単位が、
a) セマグルチド1〜10mg、
b) SNAC 50〜300mg及び
c) ステアリン酸マグネシウム1〜10mg
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 用量単位が、
a) GLP-1アゴニストC 0.5〜20mg、
b) SNAC 50〜400mg及び
c) 滑沢剤1〜10mg
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 用量単位が、
a) GLP-1アゴニストC 1〜10mg、
b) SNAC 50〜300mg及び
c) ステアリン酸マグネシウム1〜10mg
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 組成物は、経口投与向けの錠剤等の、固形組成物である、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬で使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 糖尿病及び/又は肥満の処置方法で使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物の治療活性量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象の処置方法。
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EP18154913 | 2018-02-02 | ||
EP18154913.0 | 2018-02-02 | ||
JP2020515004A JP6898518B2 (ja) | 2018-02-02 | 2019-02-01 | Glp−1アゴニスト、n−(8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ)カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物 |
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