RU2804318C2

RU2804318C2 - Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Info

Publication number: RU2804318C2
Application number: RU2020138000A
Authority: RU
Inventors: Симон БЬЕРРЕГАРД; РАХБЕК Ульрик ЛЮТТ; САССЕНЕ Филип ЙОНАС; УОТЕР Йоррит ЙЕРУН; Андреас ВЕГГЕ
Original assignee: Ново Нордиск А/С
Priority date: 2018-05-07
Filing date: 2019-05-06
Publication date: 2023-09-27

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения таких композиций и их применению в медицине. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил., 2 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, их способу получения и их применению в медицине.

Включение перечня последовательностей посредством ссылки

Перечень последовательностей, озаглавленный «ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ», имеет размер 4 килобайта и был создан 25-_ого апреля2019 года, и он включен в данный документ посредством ссылки.

Уровень техники

Человеческий GLP-1 и его аналоги характеризуются низкой биодоступностью при пероральном введении. После перорального введения экспозиция и биодоступность человеческого GLP-1 и его аналогов являются очень низкими. Человеческий GLP-1 и его аналоги могут достигать терапевтически релевантной концентрации в плазме только после перорального введения, если он составлен с определенными усилителями всасывания в конкретном количестве.

Steinert и соавт. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 – 817) раскрывают пероральное введение таблетки, содержащей GLP-1(7-36)-амид и 150 мг N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата натрия (SNAC).

В WO 2010/020978 раскрыта пероральная фармацевтическая композиция, содержащая белок и N-(8-[2-гидроксибензоил)амино)каприлат (SNAC). Заявки на патенты, раскрывающие пероральные лекарственные формы на основе аналогов GLP-1, содержащие соль N-(8-(2-гидроксибензоил)-амино)каприлата, включают WO2012/080471, WO2013/189988, WO2013/139694, WO2013/139695 и WO2014/177683.

Несмотря на эти результаты, все еще возможно получение дополнительной оптимизированной фармацевтической композиции для перорального введения агониста GLP-1, такого как аналог GLP-1, содержащий заместитель.

Краткое описание

В одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей агонист GLP-1 и усилитель всасывания или средство доставки, а также гидротропное вещество. Композиция по настоящему изобретению содержит сбалансированные количества средства доставки и гидротропного вещества. Представленные композиции демонстрируют ускоренное всасывание, что обеспечивает возможность быстрого и эффективного поглощения активного фармацевтического ингредиента.

Пероральное введение терапевтических пептидов является сложным из-за быстрого разрушения таких пептидов в желудочно-кишечном тракте.

В данном документе описаны фармацевтические композиции, обеспечивающие ускорение всасывания агониста GLP-1 в пределах 15-30 минут после введения и, тем самым, увеличение экспозиции агониста GLP-1 при пероральном введении. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что повышенная экспозиция агонистов GLP-1 наблюдается, когда композиции составлены с гидротропомным веществом.

Аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей:

i) aгонист GLP-1,

ii) соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC) и

iii) гидротропное вещество,

при этом гидротропное вещество способно обеспечивать увеличение растворимости SNAC в по меньшей мере 2 раза, например в 5 раз или, например, в по меньшей мере 10 раз.

В одном варианте осуществления композиция содержит:

i) 0,1-50 мг агониста GLP-1, например, семаглутида, агонист GLP-1 B или агонист GLP-1 C.

ii) 50-600 мг соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC), например, натриевой соли NAC (SNAC) и

iii) 20-200 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

Дополнительный аспект относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, включающему следующие стадии:

i) получение смеси, содержащей соль NAC и гидротропное вещество,

ii) совместную обработку смеси из i) и

iii) получение указанной твердой фармацевтической композиции с применением продукта из ii).

Дополнительный аспект относится к медицинскому применению описанных в данном документе композиций. Вариант осуществления относится к фармацевтическому применению описанных в данном документе композиций, например, композиций для перорального введения. В дополнительном варианте осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию для применения в способе лечения диабета и/или ожирения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения сахарного диабета или ожирения, включающему введение композиции, определенной в данном документе, пациенту, нуждающемуся в этом.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 показано дозозависимое влияние никотинамида (A) и резорцина (B) на растворимость SNAC при pH 6.

На фиг. 2 показана скорректированная по дозе экспозиция в течение первых 30 минут, наблюдаемая у собак после введения доз составов с двумя различными агонистами GLP-1, агонистом GLP-1 A и B соответственно. Все из композиций по настоящему изобретению демонстрируют повышенную скорректированную по дозе экспозицию по сравнению с эталонными композициями.

Описание

Аспекты настоящего изобретения, описанные в данном документе, относятся к композиции, содержащей агонист GLP-1 и усилитель всасывания или средство доставки, а также гидротропное вещество. Композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения, например в твердой форме, представленной таблеткой, саше или капсулой. В одном варианте осуществления композиция представляет собой композицию для перорального применения или фармацевтическую композицию, такую как фармацевтическая композиция для перорального применения. Представленные композиции демонстрируют ускоренное всасывание, что обеспечивает возможность быстрого и эффективного поглощения активного фармацевтического ингредиента.

GLP-1

Используемый в данном документе термин «агонист GLP-1» относится к соединению, которое полностью или частично активирует человеческий рецептор GLP-1. Таким образом, данный термин эквивалентен термину «агонист рецептора GLP-1», используемому в других документах. Термин агонист GLP-1, а также конкретные агонисты GLP-1, описанные в данном документе, также охватывает их солевые формы.

Отсюда следует, что агонист GLP-1 должен проявлять «активность GLP-1», что означает способность соединения, т.е. аналога GLP-1 или соединения, содержащего аналог GLP-1, связываться с рецептором GLP-1 и инициировать путь передачи сигнала, приводящий к инсулинотропному действию или другим физиологическим эффектам, известным из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления «агонист GLP-1» связывается с рецептором GLP-1, например, с константой аффинности (K_D), или активирует рецептор с эффективностью (EC₅₀), составляющими менее 1 мкМ, например, менее 100 нМ, как измерено с помощью способов, известных из уровня техники (см., например WO 98/08871), и проявляет инсулинотропную активность, где инсулинотропная активность может быть измерена в in vivo или in vitro анализах, известных средним специалистам в данной области техники. Например, агонист GLP-1 можно вводить животному с повышенным содержанием глюкозы в крови (например, полученному с применением внутривенного теста на толерантность к глюкозе (IVGTT). Специалист в данной области техники будет способен определить подходящую дозу глюкозы и подходящую схему сбора образцов крови для IVGTT, например, в зависимости от биологического вида животного) и измерять концентрацию инсулина в плазме крови с течением времени. Подходящие анализы были описаны, например, в WO2015/155151.

Термин полумаксимальная эффективная концентрация (EC₅₀) в целом относится к концентрации, которая индуцирует ответ, находящийся посередине между исходным уровнем и максимумом, исходя из кривой зависимости от дозы. EC₅₀ применяют в качестве меры эффективности соединения, и она представляет собой концентрацию, при которой наблюдается 50% от его максимального эффекта. Вследствие альбумин-связывающих эффектов агонистов GLP-1, содержащих заместитель, описанных в данном документе, важно обратить внимание на то, включает ли анализ человеческий сывороточный альбумин или нет.

In vitro эффективность агониста GLP-1 можно определять, как описано в 2015/155151, пример 29 (анализ без сывороточного альбумина человека HSA) и определенная EC₅₀. Чем ниже значение EC₅₀, тем выше эффективность. В одном варианте осуществления определенная эффективность (EC50) (анализ без HSA) составляет 5-1000 пМ, как, например, 10-750 пМ, 10-500 пМ или 10-200 пМ. В одном варианте осуществления EC50 (анализ без HSA) составляет не более 500 пМ, как, например, не более 300 пМ, как, например, не более 200 пМ.

В одном варианте осуществления EC50 (анализ без HSA) является сравнимой с таковой у человеческого GLP-1(7-37).

В одном варианте осуществления EC50 (анализ без HSA) составляет не более 50 пМ. В таком дополнительном варианте осуществления EC50 составляет не более 40 пМ, как, например, не более 30 пМ, как, например, не более 20 пМ, как, например, не более 10 пМ. В одном варианте осуществления EC50 составляет примерно 10 пМ.

Также или альтернативно связывание агониста GLP-1 с альбумином можно измерить с применением анализа активности in vitro из примера 29, включая HSA. Повышение активности in vitro, значения EC₅₀, в присутствии сывороточного альбумина отражает аффинность к сывороточному альбумину.

В одном варианте осуществления определенная эффективность (EC50) (анализ в присутствии 1% HSA) составляет 5-1000 пМ, как, например, 100-750 пМ, 200-500 пМ или 100-400 пМ. В одном варианте осуществления ЕС50 (в присутствии 1% HSA) составляет не более 750 пМ, например, не более 500 пМ, например, не более 400 пМ, например, не более 300 или, например, не более 250 пМ.

При необходимости можно рассчитать кратное изменение относительно известного агониста рецептора GLP-1 в виде EC50 (тестируемого аналога)/EC50 (известного аналога), и, если данное соотношение составляет 0,5-1,5 или 0,8-1,2, считается, что эффективности являются эквивалентными.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (анализ без HSA), эквивалентна эффективности лираглутида.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (анализ без HSA), эквивалентна эффективности семаглутида.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (анализ без HSA), эквивалентна эффективности агониста GLP-1 B.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (анализ без HSA), эквивалентна эффективности агониста GLP-1 С.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (в присутствии 1% HSA), эквивалентна эффективности лираглутида.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (в присутствии 1% HSA), эквивалентна эффективности семаглутида.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (в присутствии 1% HSA), эквивалентна эффективности агониста GLP-1 B.

В одном варианте осуществления эффективность, EC50 (в присутствии 1% HSA), эквивалентна эффективности агониста GLP-1 С.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 представляет собой бифункциональную молекулу, такую как коагонист или триагонист.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 также является агонистом рецептора желудочного ингибиторного полипептида (агонист GIP). В одном варианте осуществления агонист GLP-1 представляет собой тирзепатид.

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 представляет собой аналог GLP-1, необязательно содержащий один заместитель. Термин «аналог», используемый в данном документе в отношении пептида GLP-1 (далее в данном документе «пептид»), означает пептид, где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был замещен другим аминокислотным остатком, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был удален из пептида, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был добавлен в пептид, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был модифицирован. Такое добавление или удаление аминокислотных остатков может происходить на N-конце пептида и/или на C-конце пептида. В некоторых вариантах осуществления для описания агониста GLP-1 применяют простую номенклатуру, например, [Aib8]GLP-1(7-37) обозначает аналог GLP-1(7-37), в котором встречающийся в природе Ala в положении 8 был замещен Aib. В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 содержит максимум двенадцать, как, например, максимум 10, 8 или 6 аминокислот, которые были изменены, например, путем замещения, делеции, вставки и/или модификации, например, по сравнению с GLP-1(7-37). В некоторых вариантах осуществления аналог содержит до 10 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, как, например, до 9 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, до 8 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, до 7 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, до 6 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, до 5 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, до 4 замещений, делеций, добавлений и/или вставок или до 3 замещений, делеций, добавлений и/или вставок, например, по сравнению с GLP-1(7-37). Если не указано иное, GLP-1 содержит только L-аминокислоты.

В некоторых вариантах осуществления используемый в данном документе термин «аналог GLP-1» или «аналог для GLP-1» относится к пептиду или соединению, которые представляют собой вариант человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1(7-37)). GLP-1(7-37) имеет последовательность HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVКGRG (SEQ ID No: 1). В некоторых вариантах осуществления термин «вариант» относится к соединению, которое содержит одно или более аминокислотных замещений, делеций, добавлений и/или вставок.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 характеризуется по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80% или 90% идентичностью последовательности с GLP-1(7-37) по всей длине GLP-1(7-37). В качестве примера способа для определения идентичности последовательности у двух аналогов два пептида [Aib8]GLP-1(7-37) и GLP-1(7-37) подвергают выравниванию. Идентичность последовательности [Aib8]GLP-1(7-37) относительно GLP-1(7-37) указывается как число выровненных идентичных остатков минус число отличающихся остатков, деленное на общее число остатков в GLP-1(7-37). Соответственно, в указанном примере идентичность последовательности составляет (31-1)/31.

В одном варианте осуществления на C-конце агониста GLP-1 находится амидная группа.

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 представляет собой GLP-1(7-37) или GLP-1(7-36)-амид. В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 представляет собой эксендин-4, последовательность которого представляет собой HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2). В одном из вариантов осуществления агонист GLP-1 представляет собой аналог эксендина-4 или его сконструированный пептид, описанные в WO2013009545 и ссылках в данном документе.

Для продления эффекта агониста GLP-1 предпочтительно, чтобы агонист GLP-1 характеризовался увеличенным периодом полувыведения. Период полувыведения может быть определен с помощью способа, известного из уровня техники, на подходящей модели, такой как самцы крыс Sprague Dawley или минисвиньи, как описано в WO2012/140117. Период полувыведения у крыс можно определить, как в примере 39, а период полувыведения у минисвиней можно определить, как в примере 37 в данном документе.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 в соответствии с настоящим изобретением характеризуется периодом полувыведения у крысы, превышающим 2 часа. В одном варианте осуществления агонист GLP-1 в соответствии с настоящим изобретением характеризуется периодом полувыведения у крысы, составляющим более 4 часов, как, например, более 6 часов, как, например, более 8 часов, как, например, более 10 часов, как, например, более 12 часов или как, например, более 15 часов.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 в соответствии с настоящим изобретением характеризуется периодом полувыведения у минисвиньи, превышающим 24 часа. В одном варианте осуществления агонист GLP-1 в соответствии с настоящим изобретением характеризуется периодом полувыведения у минисвиньи, составляющим более 30 часов, как, например, более 36 часов, как, например, более 42 часов, как, например, более 48 часов, как, например, более 54 часов или как, например, более 60 часов.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 имеет молекулярную массу не более 50000 Да, например, не более 40000 Да, например, не более 30000 Да.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 имеет молекулярную массу не более 20000, например, не более 10000 Да, например, не более 7500 Да, например, не более 5000 Да.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 имеет молярную массу не более 50000 г/моль, например, не более 40000 г/моль, например, не более 30000 г/моль.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 имеет молярную массу не более 10000 г/моль, например, не более 8000 г/моль, например, не более 6000 г/моль.

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 содержит один заместитель, который ковалентно присоединен к пептиду. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает жирную кислоту или двухосновную жирную кислоту. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает жирную C16-, C18- или C20-кислоту. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает двухосновную жирную C16-, C18- или C20-кислоту.

В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (X):

(X), где n составляет по меньшей мере 13, например, n составляет 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (X), где n находится в диапазоне от 13 до 19, например в диапазоне от 13 до 17. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (X), где n составляет 13, 15 или 17. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (X), где n составляет 13. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (X), где n составляет 15. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (X), где n составляет 17.

В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (XIa):

HOOC-(C₆H₄)-O-(CH₂)_m-CO-* (XIa), где m составляет целое число в диапазоне 6-14.

В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (XIb):

(XIb), где карбокси-группа находится в положении 2, 3 или 4 группы (C₆H₄) и где m составляет целое число в диапазоне 8-11.

В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (XIa) или формулу (XIb), где m находится в диапазоне от 6 до 14, как, например, в диапазоне от 8 до 11. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (XIa) или формулу (XIb), где m составляет 8, 10 или 12. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (XIa) или формулу (XIb), где m составляет 9. В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает формулу (XIa) или формулу (XIb), где m составляет 11.

В некоторых вариантах осуществления заместитель предусматривает одну или более 8-амино-3,6-диоксаоктановых кислот (OEG), как, например, две OEG.

В некоторых вариантах осуществления заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].

В некоторых вариантах осуществления заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, также известный как N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO. 4), который может быть получен, как описано в WO2006/097537, пример 4, со следующей структурой:

.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 представляет собой агонист GLP-1 B, который является диацилированным [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO. 5), показанным в примере 2 из WO2011/080103 и имеющим название N^ε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}-этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, диализированным^ε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]-ацетил}[Aib⁸,Arg³⁴,Lys³⁷]GLP-1(7-37)–пептид со следующей структурой:

.

В одном варианте осуществления агонист GLP-1 представляет собой агонист GLP-1 C, который является диацилированным [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1(7-37)-пептидил-Glu-Gly (SEQ ID NO. 6), показанным в примере 31 из WO2012/140117 и имеющим название N^ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]-ацетил], N^ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]-бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1(7-37)-пептидил-Glu-Gly со следующей структурой:

.

В целом, подразумевается, что термин агонист GLP-1 охватывает агонист GLP-1 и любую его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит агонист GLP-1 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит агонист GLP-1 и один или более фармацевтически приемлемых противоионов.

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 выбран из одного или более агонистов GLP-1, указанных в WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 и WO2009/030774.

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезамино-His7,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]-3-карбоксипропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg 34,Phe(m-CF3)28]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон26-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{4-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]бутирил}[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(транс-19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил[Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[транс-4-((9-карбоксинонадеканоиламино]метил)циклогексилкарбониламино]-4-карбоксибутаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-36)-амида; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-36)-амида; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1(7-36)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбокси-пропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][дезамино-His7, Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-гексадецилоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)этокси))пропионил)[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбокси-бутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутирил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-(2-{2-[2-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)этокси]этокси}ацетил)[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-трет-бутил-2H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил]бутириламино}додеканоиламино)-4-карбоксибутириламино]-4-карбоксибутириламино}этокси)этокси]ацетил}[дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-альфа37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,эпсилон-Lys37]GLP-1(7-37)-пептида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезамино-His7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1(7-37)-Glu-Lys-пептида; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[(S)-4-карбокси-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)бутирил][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][ImPr7,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетила}, N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-эпсилон26-(17-карбоксигептадеканоил)[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)-пептида; N-эпсилон26-(19-карбоксинонадеканоил)[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипентадеканоил)амино]метил}бензоил[Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксинонадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)(карбоксиметиламино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1(7-37)-амида; Aib8,Lys26-(N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)})-Arg34)GLP-1-H(7-37)-OH; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-альфа-7-формил, N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбоксибутирил[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)-амида; N-эпсилон26-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунейкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) и N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-карбоксиунейкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).

Средство доставки

Средство доставки или усилитель всасывания в настоящем изобретении представляет собой вспомогательное вещество, способное обеспечивать увеличение экспозиции агониста GLP-1 при пероральном введении.

Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Средство доставки, используемое в настоящем изобретении, представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (также называемую в данном документе солью NAC), которая содержит анион N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат. Структурная формула N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата показана в виде формулы (I).

(I).

В некоторых вариантах осуществления соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион. В некоторых вариантах осуществления соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и/или кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

В одном варианте осуществления соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и/или аммониевой соли. В одном варианте осуществления соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой натриевую соль или калиевую соль. N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлатные соли можно получать с помощью способа, описанного, например, в WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 или WO2008/028859.

Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты может быть кристаллической и/или аморфной. В некоторых вариантах осуществления средство доставки предусматривает ангидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, сольват или гидрат соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в количестве одной трети, а также их комбинации. В некоторых вариантах осуществления средство доставки представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, описанную в WO2007/121318.

В некоторых вариантах осуществления средство доставки представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (называемый в данном документе «SNAC»), также известный как 8-(салицилоиламино)октаноат натрия.

Композиция

Композиция или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую или сухую композицию, подходящую для введения с помощью перорального пути введения, как дополнительно описано в данном документе ниже.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Используемый в данном документе термин «вспомогательное вещество» в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного(-ых) терапевтического(-их) ингредиента(-ов) или активного(-ых) фармацевтического(-их) ингредиента(-ов) (API). Вспомогательное вещество может представлять собой фармацевтически инертное вещество, неактивное вещество и/или вещество, неактивное с терапевтической или медицинской точки зрения.

Вспомогательное вещество может служить для различных целей, например, в качестве носителя, среды-носителя, наполнителя, связующего, смазывающего вещества, вещества, способствующего скольжению, разрыхлителя, средства контроля потока, ингибиторов кристаллизации, солюбилизатора, стабилизатора, красящего средства, ароматизатора, поверхностно-активного вещества, эмульгатора или их комбинаций, и/или для улучшения введения и/или всасывания терапевтически активного(-ых) вещества(веществ) или активного(-ых) фармацевтического(-их) ингредиента(-ов). Количество каждого используемого вспомогательного вещества может варьироваться в диапазонах, традиционных в данной области техники. Методики и вспомогательные вещества, которые можно использовать для составления лекарственных форм для перорального применения, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th edition, Sheskey et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Remington and Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013).

В некоторых вариантах осуществления вспомогательные вещества могут быть выбраны из связующих, таких как поливинилпирролидон (повидон) и т.д.; наполнителей, таких как порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, как, например, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.д.; смазывающих веществ и/или веществ, способствующих скольжению, таких как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицеринтрибегенат и т.д.; средств контроля потока, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.д.; ингибиторов кристаллизации, таких как повидон и т.д.; солюбилизаторов, таких как плюроник, повидон и т.д.; красящих средств, включая красители и пигменты, такие как оксид железа красный или желтый, диоксид титана, тальк и т.д.; средств контроля pH, таких как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия и т.д.; поверхностно-активных веществ и эмульгаторов, таких как плюроник, полиэтиленгликоли, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т.д.; и смесей двух или более таких вспомогательных веществ и/или адъювантов.

Композиция может содержать связующее, такое как повидон; разновидности крахмала; разновидности целлюлозы и их производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, например, Avicel PH от FMC (Филадельфия, Пенсильвания), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза и гидроксилпропилметилцеллюлоза METHOCEL от Dow Chemical Corp. (Мидленд, Мичиган); сахароза; декстроза; кукурузная патока; полисахариды и желатин. Связующее может быть выбрано из группы, состоящей из сухих связующих и/или связующих для влажной грануляции. Подходящие сухие связующие представляют собой, например, порошок целлюлозы и микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 и Avicel PH 200. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит Avicel, такую как Avicel PH 102. Подходящие связующие для влажной грануляции или сухой грануляции представляют собой кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидона-винилацетата (коповидон) и производные целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксилпропилметилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит повидон.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит наполнитель, который может быть выбран из лактозы, маннита, эритритола, сахарозы, сорбита, фосфата кальция, такого как гидрофосфат кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, кондитерского сахара, прессованного сахара, декстратов, декстрина и декстрозы. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению, такие как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилбегенат, глицерилдебегенат, бегеноилполиоксил-8-глицериды, полимеры полиэтиленоксида, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, диоксид кремния и/или полиэтиленгликоль и т.д. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит стеарат магния или глицерилдибегенат (такой как продукт Compritol® 888 ATO).

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит разрыхлитель, такой как крахмалгликолят натрия, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, кросповидон, кроскармеллоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или высушенный кукурузный крахмал. Композиция может содержать одно или более поверхностно-активных веществ, например, поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или два различных поверхностно-активных вещества. Термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым молекулам или ионам, которые содержат водорастворимую (гидрофильную) часть и жирорастворимую (липофильную) часть. Например, поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионогенных поверхностно-активных веществ и/или цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ.

Гидротропные вещества

Аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей агонист GLP-1 и усилитель всасывания или средство доставки, а также гидротропное вещество. Композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит одно или более гидротропных веществ. Гидротропные вещества, подобные поверхностно-активному веществу, включают как гидрофильную, так и гидрофобную части и могут образовывать мицеллы и самоагрегироваться, однако они солюбилизируют растворенные вещества без мицеллярной солюбилизации. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что всасывание агониста GLP-1 и, таким образом, экспозиция в плазме может быть увеличена за счет включения гидротропного вещества в композиции. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что гидротропное вещество увеличивает растворимость средства доставки, например, соли NAC, представленной как пример SNAC в данном документе. Как показано в анализе I в данном документе, гидротропные вещества могут увеличивать растворимость SNAC в воде.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество способно обеспечивать увеличение растворимости SNAC. В одном варианте осуществления гидротропное вещество способно обеспечивать увеличение растворимости соли NAC, например SNAC, в по меньшей мере 2 раза при концентрации 200 мг/мл при pH 6 при комнатной температуре. В дополнительных вариантах осуществления гидротропное вещество увеличивает растворимость соли NAC, например SNAC, в по меньшей мере 3, 4 или 5 раз при измерении, описанном в анализе I данного документа. В другом варианте осуществления гидротропное вещество увеличивает растворимость SNAC в по меньшей мере 5 раз, например в 8 или в 10 раз при измерении, описанном в анализе I.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбраны из группы, состоящей из нипекотамида, никотинамида, п-гидроксибензойной кислоты натрия, N,N-диметилмочевины, N,N-диметилбензамида, N,N-диэтилникотинамида, салицилата натрия, резорцина, бензоата натрия, ксилолсульфоната натрия, п-толуолсульфоната натрия, 1-метилникотинамида, пирогаллола, пирокатехина, галлата эпигаллокатехина, дубильной кислоты и гидрата натриевой соли гентизиновой кислоты.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбраны из группы, состоящей из никотинамида, п-гидроксибензойной кислоты натрия, N,N-диметилмочевины, N,N-диметилбензамида, N,N-диэтилникотинамида, салицилата натрия, резорцина, бензоата натрия, ксилолсульфоната натрия, п-толуолсульфоната натрия, 1-метилникотинамида, пирогаллола, пирокатехина, галлата эпигаллокатехина и гидрата натриевой соли гентизиновой кислоты.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбраны из группы, состоящей из никотинамида, N,N-диметилбензамида, N,N-диэтилникотинамида, резорцина, бензоата натрия, ксилолсульфоната натрия, п-толуолсульфоната натрия, 1-метилникотинамида, пирогаллола, пирокатехина и гидрата натриевой соли гентизиновой кислоты.

В одном варианте осуществления молекулярная масса гидротропного вещества составляет не более 400 г/моль или, например, не более 250 г/моль.

В одном варианте молекулярная масса гидротропного вещества составляет по меньшей мере 80 г/моль или, например, по меньшей мере 100 г/моль.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество содержит ароматическую кольцевую структуру.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество имеет молекулярную структуру, такую как никотинамид и резорцин, которые оба содержат структуру ароматического кольца.

В данный документ включены также его физиологически приемлемые соли, такие как натриевая, калиевая, хлоридная или сульфатная соль.

В одном варианте осуществления одно или более гидротропных веществ имеют структуру соед. I

Соед. I:

, где

X представляет собой CH или N,

R¹, R² и R³ независимо выбраны из -H, -OH, -CO₂H, -CON(R⁴)₂, -SO₃H and -CH_3,где R⁴ представляет собой -H, -CH₃или -CH₂-CH₃,

или их физиологически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления, где структура представляет собой соед. 1,

X представляет собой CH или N,

R¹ выбран из -OH, -SO₃H и CON(R⁴)_2,где R⁴ представляет собой -H, -CH₃или -CH₂-CH₃,

R2 выбран из: -OH и -H, а

R3 выбран из: -H, -OH и -CH₃или их физиологически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество имеет структуру соед. I, где

X представляет собой CH,

R1 выбран из: –OH и -SO₃H,

R2 и R3 независимо выбраны из: -H, -OH и -CH₃ или их физиологически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления один или несколько гидротропных веществ имеют структуру соед. II

Соед. II:

где

X представляет собой CH или N,

R² и R³ независимо выбраны из -H, -OH и -CH₃,

R⁵ выбран из –OH и N(R⁴)₂, где R4 представляет собой -H, -CH₃ или -CH₂-CH₃

или их физиологически приемлемой соли.

В дополнительном варианте осуществления один или несколько гидротропных веществ имеют структуру соед II, где

X представляет собой CH,

R5 представляет собой -OH, а

R2 и R3 независимо выбраны из: -OH и -H или их физиологически приемлемой соли.

В дополнительном варианте осуществления один или несколько гидротропных веществ имеют структуру соед. II, как определено выше, при условии, что гидротропное вещество не является бензоатом натрия.

В дополнительном варианте осуществления один или несколько гидротропных веществ имеют структуру соед. II, где

X представляет собой N,

R⁵ выбран из –OH и N(R⁴)₂, где R4 представляет собой -H, -CH₃ или -CH₂-CH₃,

R² и R³ независимо выбраны из -H, -OH и -CH₃ или

их физиологически приемлемой соли.

X представляет собой N,

R⁵ представляет собой NH₂, а

R² и R³ независимо выбраны из -H, -OH и -CH₃ или

их физиологически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления одно или более гидротропных веществ имеют структуру соед. III

Соед. III:

, где

R² и R³ независимо выбраны из -H и -CH₃.

В одном варианте осуществления одно или более гидротропных веществ имеют структуру соед. IV

Соед. IV:

, где

R2 и R3 независимо выбраны из: -H и –OH.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из резорцина, пирокатехина, пирогаллола, гентизиновой кислоты, ксилолсульфоната, п-толуолсульфоната, никотинамида, диметилбензамида, диэтилбензамида, 1-метилникотинамида, салициловой кислоты, п-гидроксибензойной кислоты и бензоата.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из резорцина, пирокатехина, пирогаллола, гентизиновой кислоты, ксилолсульфоната, п-толуолсульфоната, никотинамида, диметилбензамида, диэтилбензамида, 1-метилникотинамида, салициловой кислоты и п-гидроксибензойной кислоты.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из резорцина, пирокатехина и пирогаллола.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из ксилолсульфоната и п-толуолсульфоната.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из никотинамида, диметилбензамида, диэтилбензамида и 1-метилникотинамида.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из гентизиновой кислоты, салициловой кислоты, п-гидроксибензойной кислоты и бензоата.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества выбрано (-ы) из группы, состоящей из гентизиновой кислоты, салициловой кислоты и п-гидроксибензойной кислоты.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество или гидротропные вещества представляют собой никотинамид и/или резорцин. В одном варианте осуществления гидротропное вещество представляет собой никотинамид.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество представляет собой не бензоат натрия.

Как показано в приведенных в данном документе примерах, композиция по настоящему изобретению содержит агонист GLP-1, средство доставки и гидротропное вещество.

Приведенное ниже описание также относится к композициям, состоящим из конкретных ингредиентов, агониста GLP-1, средства доставки и гидротропного вещества и, необязательно, смазывающего вещества, термин «состоящий», тем не менее, следует понимать как включающий следовые количества любого вещества, не влияющего на функции композиции. Такие вещества могут представлять собой примеси, остающиеся при получении агониста GLP-1, получении соли NAC, получении гидротропного вещества или минимальные количества (менее 1%) любого фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, которое не влияет на качество или всасывание состава.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит сбалансированное количество гидротропного вещества по отношению к количеству средства доставки. Эффект гидротропного вещества наблюдали в диапазоне концентраций.

В одном варианте осуществления соотношение соль NAC/гидротропное вещество (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,5, например, по меньшей мере 0,75 или, например, по меньшей мере 1.

В одном варианте осуществления соотношение соль NAC/гидротропное вещество (вес/вес) составляет 0,5-10,0 или такое как, например, 0,5-8 или, например, 0,5-5.

В одном варианте осуществления соотношение соль NAC/гидротропное вещество (вес/вес) составляет 0,5-10,0 или, например, 0,75-10,0, 0,5-8,0 или 1-2,0.

В одном варианте осуществления соотношение соль SNAC/никотинамид (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,5, например, по меньшей мере 0,75, например, по меньшей мере 1.

В одном варианте осуществления соотношение соль SNAC/никотинамид (вес/вес) составляет 0,5-10,0 или такое как, например, 0,5-8 или, например, 0,5-5.

В одном варианте осуществления соотношение соль SNAC/никотинамид (вес/вес) составляет 0,5-10,0 или, например, 0,75-10,0, 0,5-8,0 или 1-2,0.

В одном варианте осуществления соотношение соль SNAC/резорцин (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,5, например, по меньшей мере 0,75, например по меньшей мере 1. В одном варианте осуществления соотношение соль SNAC/резорцин (вес/вес) составляет 0,5-10,0 или, например, 0,75-10,0, 0,5-8,0 или, например, 1-2,0.

В одном варианте осуществления соотношение гидротропное вещество/соль NAC (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,1, например, по меньшей мере 0,2 или, например, по меньшей мере 0,3. В одном варианте осуществления соотношение гидротропное вещество/соль NAC (вес/вес) составляет 0,1-5,0 или, например, 0,1-4,0, 0,2-3,0 или 0,25-2,0.

В одном варианте осуществления соотношение никотинамид/SNAC (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,1-5,0 или, например, 0,1-4,0, 0,2-3,0 или 0,25-2,0. В одном варианте осуществления соотношение никотинамид/SNAC (вес/вес) составляет 0,1-5,0 или, например, 0,1-4,0, 0,2-3,0 или 0,25-2,0.

В одном варианте осуществления соотношение резорцин/SNAC/ (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,1-5,0 или, например, 0,1-4,0, 0,2-3,0 или 0,25-2,0. В одном варианте осуществления соотношение резорцин/SNAC (вес/вес) составляет 0,1-5,0 или, например, 0,1-4,0, 0,2-3,0 или 0,25-2,0.

Подобным образом количество смазывающего вещества можно рассматривать относительно общего количества других вспомогательных веществ, в данном случае гидротропного вещества и средства доставки, и не включая агонист GLP-1. Как правило включают относительно небольшие количества смазывающего вещества, например, менее 5% от общего веса других вспомогательных веществ.

В одном варианте осуществления композиция содержит менее 5% вес/вес смазывающего вещества от общего количества средства доставки и гидротропного вещества. В одном варианте осуществления композиция содержит 0,25-5%, например, 1-4% вес/вес смазывающего вещества от общего количества средства доставки и гидротропного вещества. В дополнительных вариантах осуществления композиция содержит 0,25-5%, например, 1-4% вес/вес смазывающего вещества от количества соли NAC, такой как SNAC, и никотинамида или резорцина.

Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно получают в виде лекарственной формы, подходящей для перорального введения, как описано в данном документе ниже. Далее приведены абсолютные количества ингредиентов композиции по настоящему изобретению со ссылкой на содержание в единице дозирования, т.е. на таблетку, капсулу или саше.

В дополнительном варианте осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать не более 1000 мг указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC) на единицу дозы. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, где единица дозы содержит не более 500 мг указанной соли.

В некоторых вариантах осуществления количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты на единицу дозы составляет по меньшей мере 0,15 ммоль, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,20 ммоль, по меньшей мере 0,25 ммоль, по меньшей мере 0,30 ммоль, по меньшей мере 0,35 ммоль, по меньшей мере 0,40 ммоль, по меньшей мере 0,45 ммоль, по меньшей мере 0,50 ммоль, по меньшей мере 0,55 ммоль и по меньшей мере 0,60 ммоль.

В некоторых вариантах осуществления количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты на единицу дозирования композиции составляет не более 2 ммоль, как, например, не более 1,5 ммоль, не более 1 ммоль, не более 0,75 ммоль, не более 0,6 ммоль, не более 0.5 ммоль, не более 0,4 ммоль, не более 0,3 ммоль и не более 0,2 ммоль.

В некоторых вариантах осуществления количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты на единицу дозы композиции находится в диапазоне 0,20–1,5 ммоль, 0,25-1,0 ммоль, 0,30-0,75 ммоль или как, например, 0,45-0,65 ммоль.

В некоторых вариантах осуществления количество SNAC в композиции составляет по меньшей мере 50 мг, как, например, по меньшей мере 75 мг, по меньшей мере 100 мг, по меньшей мере 125 мг, по меньшей мере 150 мг, по меньшей мере 175 мг, по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 225 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 275 мг и по меньшей мере 300 мг на единицу дозы.

В некоторых вариантах осуществления количество SNAC в композиции составляет не более 575 мг, как, например, не более 550 мг, не более 525 мг, не более 500 мг, не более 475 мг, не более 450 мг, не более 425 мг, не более 400 мг, не более 375 мг, не более 350 мг, не более 325 мг на единицу дозы или не более 300 мг на единицу дозы.

В некоторых вариантах осуществления количество SNAC в композиции находится в диапазоне 75-400 мг, например от 80 до 350 мг, например от приблизительно 100 до приблизительно 300 мг на единицу дозы.

В варианте осуществления единица дозы фармацевтических композиций по настоящему изобретению содержит 0,1-100 мг агониста GLP-1.

В некоторых вариантах осуществления единица дозы композиции содержит количество агониста GLP-1, которое находится в диапазоне от 0,1 до 50 мг, от 0,2 до 50 мг, от 0,5 до 50 мг или от 1 до 40 мг.

В некоторых вариантах осуществления единица дозы композиции содержит количество агониста GLP-1, которое находится в диапазоне от 0,1 до 50 мг, от 0,1 до 40 мг, от 0,1 до 30 мг или от 0,1 до 20 мг.

В некоторых вариантах осуществления стандартная доза включает 0,5-5 мг агониста GLP-1, например 0,75- 4 ½ мг, например 1, 1 ½, 2, 2 ½ или 3 мг или 3 ½, 4, 4 ½ мг, например, 1-3 или 3-5 мг агониста GLP-1 на единицу дозы.

В некоторых вариантах осуществления единица дозы содержит от 2 до 20 мг агониста GLP-1, как, например, 2-15 мг, как, например, 2, 3, 4 или 5 мг или как, например, 8, 10, 12 или 14 мг, как, например, 15 мг или как, например, 20 мг агониста GLP-1 на единицу дозы.

В некоторых вариантах осуществления единица дозы содержит от 5 до 50 мг агониста GLP-1, как, например, 10-45 мг, как, например, 20, 30 или 40 мг, или как, например, 25, 35 или 45 мг, или как, например, 30-50 мг, или как, например, 20-40 мг агониста GLP-1 на единицу дозы.

Как описано выше, количество гидротропного вещества должно быть уравновешено количеством средств доставки, например, SNAC, но в целом единица дозы композиций по настоящему изобретению содержит 10-600 мг гидротропного вещества.

В одном варианте осуществления единица дозы содержит 20-400 мг, например 40-300, например 50-200 мг, например 50-175 мг гидротропного вещества.

В одном варианте осуществления единица дозы включает 100-600 мг, например 100-500, например, 150-400 мг, например, 150-300 мг гидротропного вещества.

В таких дополнительных вариантах осуществления единица дозы композиции по настоящему изобретению содержит 50-600 мг никотинамида и/или резорцина.

В одном варианте осуществления единица дозы содержит 50-400 мг, например, 50-300 мг, например, 50-200 мг, например, 50-175 мг никотинамида и/или резорцина.

В таких дополнительных вариантах осуществления единица дозы композиции по настоящему изобретению содержит 50-600 мг никотинамида. В одном варианте осуществления единица дозы содержит 50-400 мг, например, 50-300 мг, например, 50-200 мг, например, 50-175 мг никотинамида.

В одном варианте осуществления стандартная доза композиции по настоящему изобретению содержит:

i) 0,1-10 мг агониста GLP-1, например, GLP-1, который представляет собой семаглутид, агонист B GLP-1 или агонист C GLP-1,

ii) 25-600 мг соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC), например, натриевой соли NAC (SNAC) и

iii) 20-600 мг, например, 50-200 мг, никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

ii) 150-600 мг соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC), например, натриевой соли NAC (SNAC) и

iii) 100-600 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

Количество агониста GLP-1 может варьироваться в зависимости от природы агониста GLP-1 и необходимого эффекта, т.е. более высокое содержание может быть целесообразным при лечении ожирения в отличие от лечения сахарного диабета.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 200-400 мг SNAC, 0,5-10 мг агониста GLP-1, 100-400 мг гидротропного вещества и 2-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 200-400 мг SNAC, 1 ½ -10 мг агониста GLP-1, 100-400 мг гидротропного вещества и 2-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 200-400 мг SNAC, 5-50 мг агониста GLP-1, 100-400 мг гидротропного вещества и 2-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 200-400 мг SNAC, 0,5-10 мг агониста GLP-1, 100-400 мг никотинамида и 2-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 200-400 мг SNAC, 1 ½ -10 мг агониста GLP-1, 100-400 мг никотинамида и 2-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 200-400 мг SNAC, 5-50 мг агониста GLP-1, 100-400 мг никотинамида и 2-3 мг смазывающего вещества.

i) 0,1-10 мг агониста GLP-1, например GLP-1, который представляет собой семаглутид, агонист B GLP-1 или агонист C GLP-1,

ii) 25-400 мг соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC), например, натриевой соли NAC (SNAC) и

iii) 20-200 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 80-120 мг SNAC, 0,5-5 мг агониста GLP-1, 20-200 мг гидротропного вещества и 1-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 80-120 мг SNAC,1 ½ -10 мг агониста GLP-1, 20-200 мг гидротропного вещества и 1-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 80-120 мг SNAC, 5-50 мг агониста GLP-1, 20-200 мг гидротропного вещества и 1-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 80-120 мг SNAC, 0,5-5 мг агониста GLP-1, 20-200 мг никотинамида и 1-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 80-120 мг SNAC, 1 ½ -10 мг агониста GLP-1, 20-200 мг никотинамида и 1-3 мг смазывающего вещества.

В предпочтительном варианте осуществления стандартная доза композиции содержит 80-120 мг SNAC, 5-50 мг агониста GLP-1, 20-200 мг никотинамида и 1-3 мг смазывающего вещества.

Лекарственная форма

Композицию можно вводить в виде нескольких лекарственных форм, например, как таблетку; покрытую таблетку; саше или капсулу, такую как капсулы из твердого или мягкого желатина, и все такие композиции считаются твердыми пероральными лекарственными формами.

Композиция дополнительно может быть составлена с носителем лекарственного средства или системой доставки лекарственного средства, например для увеличения стабильности и/или растворимости или дополнительного увеличения экспозиции. Композиция может представлять собой лиофилизированную или высушенную распылением композицию.

Композиция может быть в форме единицы дозы, такой как таблетка. В некоторых вариантах осуществления масса стандартной дозы находится в диапазоне от 50 мг до 1000 мг, как, например, в диапазоне 50-750 мг или как, например, приблизительно 100-500 мг. В некоторых вариантах осуществления масса единицы дозы находится в диапазоне от 75 мг до 350 мг, как, например, в диапазоне 50-300 мг или 100-400 мг.

В некоторых вариантах осуществления композицию можно гранулировать перед прессованием в таблетки. Композиция может содержать гранулярную часть и/или внегранулярную часть, при этом гранулярная часть была подвернута грануляции, а внегранулярная часть была добавлена после грануляции.

Гранулярная часть может содержать одно или несколько из агониста GLP-1, средства доставки и/или гидротропного вещества. В одном варианте осуществления гранулярная часть может содержать дополнительное вспомогательное вещество, например, смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению. В некоторых вариантах осуществления гранулярная часть содержит средства доставки и гидротропное вещество.

В одном варианте осуществления гидротропное вещество включено в гранулярную часть, внегранулярную часть или обе части.

В некоторых вариантах осуществления гранулярная часть содержит стеарат магния или глицерилдибегенат.

Агонист GLP-1 может быть включен в гранулярную часть или внегранулярную часть. В некоторых вариантах осуществления внегранулярная часть содержит агонист GLP-1. В одном варианте осуществления внегранулярная часть может дополнительно содержать смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению. В одном варианте осуществления гранулярная часть может содержать смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению. В одном варианте осуществления гранулярная часть и внегранулярная часть содержат смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению.

В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество и/или вещество, способствующее скольжению представляет собой стеарат магния или глицерилдибегенат.

Получение композиции

Получение композиции в соответствии с настоящим изобретением можно осуществлять в соответствии со способами, известными из уровня техники.

Для получения сухой смеси материала для таблетирования, различные компоненты взвешивают, необязательно протирают или просеивают, а затем объединяют. Смешивание компонентов можно осуществлять до тех пор, пока не будет получена однородная смесь.

Термин «гранулы» в широком смысле относится к фармацевтическим ингредиентам в форме частиц, гранул и агрегатов, которые используются при получении твердых лекарственных форм. Как правило, гранулы получают путем обработки порошка или смеси с получением твердого вещества, которое затем дробят для получения гранул желаемого размера.

Если в материале для таблетирования следует использовать гранулы, гранулы можно получать способом, известным специалисту в данной области техники, например с применением способов влажной грануляции, известных для получения «агломерированных» гранул или «измельчаемых» гранул. Способы формирования агломерированных гранул могут выполняться непрерывно и предусматривают, например, одновременное распыление массы для грануляции с раствором для грануляции и высушивание, например в барабанном грануляторе, в тарельчатых грануляторах, в дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, путем распылительной сушки или отверждения методом распылительной сушки, или выполняться с перерывами, например, в псевдоожиженном слое, в ротационном псевдоожиженном слое, в порционном смесителе, таком как смеситель с высоким сдвиговым усилием или смеситель с низким сдвиговым усилием, или в барабане для распылительной сушки. Способы получения измельчаемых гранул, которые могут проводиться с перерывами и в которых масса для грануляции вначале образует влажный агрегат с раствором для грануляции, который в дальнейшем измельчают или другими способами формируют в гранулы необходимого размера, и затем гранулы можно подвергать сушке. Подходящим оборудованием для стадии грануляции являются планетарные смесители, смесители с низким сдвиговым усилием, смесители с высоким сдвиговым усилием, экструдеры и сферонизаторы, такие как устройство от компаний Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gabler. Гранулы также могут формировать посредством методик сухой грануляции, в которых одно или более вспомогательных веществ и/или активный фармацевтический ингредиент прессуют с образованием относительно крупных прессованных образований, например брусков или лент, которые измельчают путем дробления, и раздробленный материал служит в качестве материала для таблетирования, подлежащего дальнейшему уплотнению. Подходящим оборудованием для сухой грануляции является установка для вальцевания от Gerteis, такая как Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR и MACRO-PACTOR.

Дополнительные способы получения гранул могут включать экструзию горячего расплава, сушку распылением, грануляцию распылением и/или измельчение в шаровой мельнице.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей следующее:

i) aгонист GLP-1,

iii) гидротропное вещество,

при этом композиция содержит гранулят по ii) и iii).

В вариантах осуществления, в которых гранулярная часть содержит как средство доставки, так и гидротропное вещество, такие вспомогательные вещества могут быть обработаны совместно до или во время получения гранул.

Гранулят может быть получен различными способами, как описано выше, где ii) и iii) первоначально смешивают либо в виде порошков, либо путем получения раствора, содержащего оба ингредиента.

Гранулы ii) и iii) затем могут быть получены путем сухого гранулирования смеси, например, при помощи вальцевания. В альтернативном варианте осуществления смесь может быть экструдирована из горячего расплава для получения экструдата, который затем измельчают для получения гранул. Затем этот материал можно использовать напрямую или в процессе сухой грануляции/вальцевания для получения конечных гранул.

В одном варианте осуществления раствор ii) и iii) получают и подвергают грануляции распылением, в результате чего непосредственно получают гранулы. Альтернативно, раствор можно использовать в процессе грануляции распылением в псевдоожиженном слое. В одном варианте осуществления может использоваться сушка распылением с последующей сухой грануляцией/вальцеванием для получения гранул.

Для получения гомогенного продукта могут быть включены одна или более стадия просеивания перед конечной стадией сухой грануляции/вальцевания или прессованием таблеток.

Чтобы уплотнить материал для таблетирования в твердую пероральную лекарственную форму, например таблетку, может применяться таблеточный пресс. В таблеточном прессе материалом для таблетирования заполняют (например, с помощью принудительной подачи или подачи самотеком) полость матрицы. Затем материал для таблетирования уплотняют с помощью набора пуансонов, прилагая давление. В дальнейшем полученную таблетку извлекают из таблеточного пресса. Вышеупомянутый способ таблетирования в дальнейшем обозначается в данном документе как «способ прессования». Подходящие таблеточные прессы включают без ограничения роторные таблеточные прессы и эксцентриковые таблеточные прессы. Примеры таблеточных прессов включают без ограничения Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, роторный таблеточный пресс Korsch PH 106 (Korsch AG, Германия), эксцентриковый таблетирующий пресс Korsch EK-O (Korsch AG, Германия) и Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Великобритания).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу получения композиции по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления способ получения таблетки предусматривает: а) грануляцию смеси, содержащей средство доставки и гидротропное вещество; b) смешивание гранулятов из а) с агонистом GLP-1, а затем c) прессование смеси в таблетки. Грануляция может представлять собой влажную или сухую грануляцию. Как описано выше, смазывающее вещество, например, стеарат магния или глицерилбегенат, может быть включено на стадиях а), b) и/или c).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой фармацевтической композиции, включающему следующие стадии:

ii) совместную обработку смеси из i) и

В одном варианте осуществления способ получения твердой фармацевтической композиции включает следующие стадии:

ii) экструзию горячего расплава смеси из i) и

iii) получение указанной твердой фармацевтической композиции, например, таблетки, с применением экструдата по ii).

Способ может, как описано в данном документе, включать дополнительные стадии, такие как стадия смешивания экструдата из ii) с активным фармацевтическим ингредиентом и необязательно любыми дополнительными вспомогательными веществами, и получение указанной твердой фармацевтической композиции с применением смеси.

Показания к применению фармацевтического препарата

Настоящее изобретение также относится к композиции по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата. В конкретных вариантах осуществления композицию по настоящему изобретению можно применять в следующих терапевтических способах лечения, предпочтительно все из них так или иначе связаны с сахарным диабетом:

(i) предупреждение и/или лечение всех форм сахарного диабета, таких как гипергликемия, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 1 типа, инсулинонезависимый сахарный диабет, MODY (сахарный диабет зрелого типа у молодых), гестационный сахарный диабет и/или снижение уровня HbA1C;

(ii) задержка или предупреждение прогрессирования диабетического заболевания, например прогрессирования сахарного диабета 2 типа, задержка прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе (IGT) до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа и/или задержка прогрессирования инсулинонезависимого сахарного диабета 2 типа до инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа;

(iii) улучшение функции β-клеток, например, уменьшение уровня апоптоза β-клеток, повышение функции β-клеток и/или массы β-клеток, и/или восстановление чувствительности β-клеток к глюкозе;

(iv) предупреждение и/или лечение когнитивных нарушений;

(v) предупреждение и/или лечение расстройств пищевого поведения, таких как ожирение, например, путем уменьшения потребления пищи, снижения массы тела, подавления аппетита, вызывания чувства сытости; лечения или предупреждения компульсивного переедания, нервной булимии и/или ожирения, вызванного введением антипсихотического средства или стероида; снижения перистальтики желудка и/или задержки опорожнения желудка.

(vi) предупреждение и/или лечение осложнений диабета, таких как нейропатия, включая периферическую нейропатию; нефропатия или ретинопатия;

(vii) улучшение показателей липидного обмена, например, предупреждение и/или лечение дислипидемии, снижение общего содержания липидов в сыворотке крови; снижение содержания HDL; снижение содержания малых плотных LDL; снижение содержания VLDL; снижение содержания триглицеридов; снижение содержания холестерина; повышения HDL, снижения уровней липопротеина a (Lp(a)) в плазме крови человека; ингибирование образования аполипротеина a (apo(A)) in vitro и/или in vivo;

(iix) предупреждение и/или лечение сердечно-сосудистых заболеваний, таких как синдром X; атеросклероз; инфаркт миокарда; коронарное заболевание сердца; инсульт, ишемия головного мозга; ранняя стадия заболевания сердца или ранняя стадия сердечно-сосудистого заболевания, например гипертрофия левого желудочка; ишемическая болезнь сердца; эссенциальная гипертензия; острый гипертонический криз; кардиомиопатия; сердечная недостаточность; переносимость физической нагрузки; хроническая сердечная недостаточность; аритмия; нарушение сердечного ритма; обморок; атеросклероз; умеренная хроническая сердечная недостаточность; стенокардия; реокклюзия стента после шунтирования; динамическое нарушение кровообращения (atheroschlerosis oblitterens); диастолическая дисфункция и/или систолическая дисфункция;

(ix) предупреждение и/или лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром воспаленного кишечника; синдром короткой кишки или болезнь Крона; диспепсия и/или язва желудка;

(x) предупреждение и/или лечение критического состояния, например, лечение пациента в критическом состоянии, пациента с полинейропатией критических состояний (CIPNP) и/или пациента с потенциальной CIPNP; предупреждение развития критического состояния или CIPNP; предупреждение, лечение и/или излечение синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) у пациента и/или для предупреждения или снижения вероятности развития у пациента бактериемии, септицемии и/или септического шока во время госпитализации; и/или

(xi) предупреждение и/или лечение синдрома поликистоза яичников (PCOS).

В конкретном варианте осуществления показание выбрано из группы, состоящей из (i)-(iii) и (v)-(iix), как, например, показаний (i), (ii) и/или (iii); или показания (v), показания (vi), показания (vii) и/или показания (iix). В другом конкретном варианте осуществления показание представляет собой (i). В дополнительном конкретном варианте осуществления показание представляет собой (v). В еще одном дополнительном конкретном варианте осуществления показание представляет собой (iix). В некоторых вариантах осуществления показания представляют собой сахарный диабет 2 типа и/или ожирение.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения нуждающегося в этом индивидуума, включающему введение терапевтически активного количества композиции в соответствии с настоящим изобретением указанному индивидууму. В таких дополнительных вариантах осуществления одну или более единиц дозы можно вводить указанному индивидууму, нуждающемуся в этом.

Способ лечения

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления способ лечения предназначен для лечения сахарного диабета или ожирения и/или дополнительных показаний, указанных выше.

В некоторых вариантах осуществления описан способ лечения сахарного диабета, предусматривающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей агонист GLP-1, соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC), гидротропное вещество и необязательно смазывающее вещество.

В некоторых вариантах осуществления описан способ лечения сахарного диабета, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей

i) 0,1-30 мг агониста GLP-1, например, GLP-1, который представляет собой семаглутид, агонист B GLP-1 или агонист C GLP-1,

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 представляет собой семаглутид с формулой N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC) представляет собой натриевую соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (SNAC).

В некоторых вариантах осуществления агонист GLP-1 представляет собой N^ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил],N^ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1(7-37)-пептидил-Glu-Gly (агонист GLP-1 C).

Описаны различные примеры смазывающего вещества, включая стеарат магния. Композицию вводят перорально, и она находится в форме таблетки, капсулы или саше.

В таких дополнительных вариантах осуществления одну или более единиц дозы можно вводить указанному субъекту, нуждающемуся в этом.

Комбинированное лечение

Лечение с помощью композиции в соответствии с настоящим изобретением также можно комбинировать с одним или более дополнительными активными фармацевтическими ингредиентами, например, выбранными из противодиабетических средств, средств против ожирения, средств, регулирующих аппетит, антигипертензивных средств, средств для лечения и/или предупреждения осложнений, возникающих в результате сахарного диабета или ассоциированных с ним, и средств для лечения и/или предупреждения осложнений и расстройств, возникающих в результате ожирения или ассоциированных с ним. Примерами этих биологически активных веществ являются: инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2); канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, лузеоглифлозин, бексаглифлозин, ремоглифлозин этабонат и сотаглифлозин, в частности, дапаглифлозин и эмпаглифлозин, ингибиторы ферментов печени, вовлеченных в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические средства, как ингибиторы HMG CoA (статины), желудочные ингибиторные полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие поглощение пищи, агонисты RXR и средства, действующие на ATP-зависимый калиевый канал β-клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, нетеглинид, репаглинид; β-блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, pиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы ACE (ангиотензинпревращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты CART (кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт), антагонисты NPY (нейропептида Y), агонисты PYY, агонисты Y2-рецептора, агонисты Y4-рецептора, агонисты смешанного Y2/Y4-рецептора, агонисты MC4 (меланокортина 4), антагонисты орексина, агонисты TNF (фактора некроза опухоли), агонисты CRF (кортикотропин-рилизинг фактора), антагонисты CRF BP (белка, связывающего кортикотропин-рилизинг фактор), агонисты урокортина, β3-агонисты, оксинтомодулин и аналоги, агонисты MSH (меланоцит-стимулирующего гормона), антагонисты MCH (меланоцит-концентрирующего гормона), агонисты CCK (холецистокинина), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотонин- и норадренергические соединения, агонисты 5HT (серотонина), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, рилизинг-соединения гормона роста, агонисты TRH (тиреотропин-рилизинг гормона), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающего белка 2 или 3), агонисты лептина, агонисты DA (бромкриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноид X рецептор), агонисты TR β; антагонисты гистаминового H3-рецептора, агонисты или антагонисты желудочного ингибиторного полипептида (аналоги GIP), гастрин и аналоги гастрина.

Настоящее изобретение, описанное в данном документе, без ограничения этим дополнительно определено описанными ниже вариантами осуществления и формулой изобретения в данном документе.

Варианты осуществления

1. Композиция, содержащая

i) aгонист GLP-1,

iii) гидротропное вещество.

2. Композиция по варианту осуществления 1, где гидротропное вещество выбрано из группы гидротропных веществ, состоящей из: нипекотамида, никотинамида, п-гидроксибензойной кислоты натрия, N,N-диметилмочевины, N,N-диметилбензамида, N,N-диэтилникотинамида, салицилата натрия, резорцина, бензоата натрия, ксилолсульфоната натрия, п-толуолсульфоната натрия, 1-метилникотинамида, пирогаллола, пирокатехина, галлата эпигаллокатехина, дубильной кислоты и гидрата натриевой соли гентизиновой кислоты.

3. Композиция по варианту осуществления 1, где гидротропное вещество выбрано из группы гидротропных веществ, состоящей из: нипекотамида, никотинамида, п-гидроксибензойной кислоты натрия, N,N-диметилмочевины, N,N-диметилбензамида, N,N-диэтилникотинамида, салицилата натрия, резорцина, ксилолсульфоната натрия, п-толуолсульфоната натрия, 1-метилникотинамида, пирогаллола, пирокатехина, галлата эпигаллокатехина, дубильной кислоты и гидрата натриевой соли гентизиновой кислоты.

4. Композиция по варианту осуществления 1, 2 или 3, где гидротропное вещество включает ароматическую кольцевую структуру.

5. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-4, где гидротропное вещество представляет собой не бензоат натрия.

6. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-5, где гидротропное вещество имеет молекулярную массу, составляющую менее 400 г/моль.

7. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-6, где гидротропное вещество имеет молекулярную массу, составляющую по меньшей мере 80 г/моль.

8. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-7, где гидротропное вещество увеличивает растворимость SNAC в по меньшей мере 2 раза.

9. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-7, где гидротропное вещество увеличивает растворимость SNAC в по меньшей мере 5 раз.

10. Композиция по варианту осуществления 8 или варианту осуществления 9, где растворимость измеряется при концентрации 200 мг/мл гидротропного вещества при pH 6.

11. Композиция по вариантам осуществления 8, 9 или 10, где растворимость измеряют при комнатной температуре.

12. Композиция по вариантам осуществления 8, 9 или 10, где растворимость измеряют, как описано в анализе I в данном документе.

13. Композиция по варианту осуществления 1, где гидротропное вещество представляет собой никотинамид или резорцин.

14. Композиция по варианту осуществления 1, где гидротропное вещество представляет собой никотинамид.

15. Композиция по любому из предыдущих вариантов, где соотношение соль NAC/гидротропное вещество (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,5.

16. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где соотношение соль NAC/гидротропное вещество (вес/вес) составляет 0,5-10,0 или, например, 0,75-10,0, 0,5-8,0 или 1-2,0.

17. Композиция по любому из предыдущих вариантов, где соотношение гидротропное вещество/соль NAC (вес/вес) составляет по меньшей мере 0,1.

18. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где соотношение гидротропное вещество/соль NAC (вес/вес) составляет 0,1-5,0 или, например, 0,1-4,0, 0,2-3,0 или 0,25-2,0.

19. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит смазывающее вещество.

20. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит 0,25-5% вес/вес смазывающего вещества от общего количества других вспомогательных веществ.

21. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и глицерилдибегената.

22. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит 0,25-5% вес/вес стеарата магния от общего количества SNAC и никотинамида.

23. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 характеризуется T½ у минисвиней, составляющим по меньшей мере 24 часа.

24. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 характеризуется T½ у крыс, составляющим по меньшей мере 2 часа.

25. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 характеризуется EC50 (анализ без HSA), составляющей не более 100 пМ, как, например, не более 50.

26. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 характеризуется EC50 (анализ без 1% HSA), составляющей не более 100 пМ, как, например, не более 50.

27. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 имеет молярную массу не более 50000 г/моль.

28. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 содержит альбумин-связывающий заместитель.

29. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 содержит жирную кислоту или жирную двухосновную кислоту.

30. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 содержит C16-, C18- или C20-жирную кислоту или C16-, C18- или C20-жирную двухосновную кислоту.

31. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из лираглутида, семаглутида, агониста GLP-1 B и агониста GLP-1 C.

32. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где единица дозы содержит 0,1-50 мг агониста GLP-1.

33. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC) выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и/или кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.

34. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, содержащая или состоящая из:

i) агониста GLP-1, например, семаглутида, агониста GLP-1 B или агониста GLP-1 C,

ii) соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC), например, натриевой соли NAC (SNAC),

iii) никотинамида или резорцина и

iv) смазывающего вещества.

35. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где единица дозы содержит не более 1000 мг указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC).

36. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где стандартная доза содержит:

i) 0,1-30 мг, например, 0,1-20 мг агониста GLP-1, например, семаглутида, агониста GLP-1 B или агониста GLP-1 C,

iii) 50-200 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

37. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где стандартная доза содержит:

i) 0,1-30 мг, например, 0,1-20 мг семаглутида,

iii) 50-200 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

38. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления 1-36, где стандартная доза содержит:

i) 0,1-30 мг, например, 0,1-20 мг N^ε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил],N^ε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1(7-37)-пептидил-Glu-Gly (GLP-1 агонист C),

iii) 50-200 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

39. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления 1-36, где стандартная доза содержит:

i) 0,1-30 мг, например 0,1-20 мг агониста GLP-1 следующей структуры:

iii) 50-200 мг никотинамида или резорцина и

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

40. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция представляет собой твердую композицию, такую как твердую пероральную лекарственную форму.

41. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит гранулят, содержащий ii).

42. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит гранулят, содержащий ii) и iii).

43. Композиция по любому из вариантов осуществления 41 и 42, где ii) и iii) обрабатываются совместно перед грануляцией.

44. Композиция по любому из вариантов осуществления 41, 42 и 43, где гранулят получен экструзией горячего расплава и измельчением, грануляцией распылением, влажной грануляцией или сухой грануляцией.

45. Композиция по любому из вариантов осуществления 43 или 44, где ii) и iii) смешивают перед грануляцией.

46. Композиция по любому из вариантов осуществления 43, 44 или 45, где раствор ii) и iii) получают перед грануляцией.

47. Композиция по варианту осуществления 46, где гранулят получают путем грануляции распылением или влажной грануляции.

48. Композиция по любому из вариантов осуществления 46, где раствор сушат распылением перед сухой грануляцией.

49. Композиция по любому из вариантов осуществления 43, 44 и 45, где гранулят получен экструзией горячего расплава и измельчением.

50. Композиция по варианту осуществления 45, где смесь ii) и iii) подвергают экструзии горячего расплава.

51. Композиция по варианту осуществления 50, где экструдат измельчают

52. Композиция по любому из вариантов осуществления 41-51, где гранулят получают путем вальцевания.

53. Композиция по любому из вариантов осуществления 46-52, где обработанные совместно ii) и iii) гранулят подвергают просеиванию.

54. Композиция по вариантам осуществления 46-53, где измельченный экструдат горячего расплава просеивают через сито 50-500 мкм.

55. Композиция по варианту осуществления 48, где высушенный распылением продукт просеивают через сито 50-500 мкм.

56. Композиция по варианту осуществления 41-46, где гранулят получен путем грануляции распылением.

57. Композиция по варианту осуществления 56, где раствор ii) и iii) обрабатывают путем грануляции с распылением в псевдоожиженном слое.

58. Композиция по вариантам осуществления 56 и 57, где продукт грануляции просеивают через сито 100-500 мкм.

59. Композиция по любому из вариантов осуществления 41-58, где композиция содержит внегранулярную часть.

60. Композиция по любому из вариантов осуществления 41-58, где гранулят смешан с любыми дополнительными вспомогательными веществами перед прессованием.

61. Композиция по любому из вариантов осуществления 41-58, где гидротропное вещество включено во внутригранулярную часть.

62. Композиция по любому из вариантов осуществления 41-58, где агонист GLP-1 включен во внегранулярную часть.

63. Композиция по любому из вариантов осуществления 1-62, где композицию получают способом, который включает следующие стадии:

a) грануляция смеси, содержащей средство доставки и гидротропное вещество,

b) смешивание гранулятов а) с агонистом GLP-1 и

c) прессование смеси b).

64. Композиция, состоящая из следующего:

i) aгонист GLP-1,

ii) соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC),

iii) никотинамид или резорцин и

iv) необязательно смазывающее вещество, например, стеарат магния.

65. Композиция по варианту осуществления 64, где агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, агонист GLP-1 B или агонист GLP-1 C.

66. Композиция по варианту осуществления 64, где ii) представляет собой натриевую соль NAC (SNAC).

67. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию.

68. Композиция по варианту осуществления 67, где композиция предназначена для перорального введения.

69. Композиция по варианту осуществления 67, где композиция представляет собой твердую композицию, например, таблетку, капсулу или саше для перорального введения.

70. Композиция по любому из предыдущих вариантов осуществления, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию для применения в способе лечения сахарного диабета и/или ожирения.

71. Способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:

ii) совместную обработку смеси из i) и

72. Способ получения твердой фармацевтической композиции по варианту осуществления 71, где совместная обработка на стадии ii) осуществляется посредством:

a) экструзии из горячего расплава,

b) распылительной сушки,

c) сухой грануляции или

d) сушки распылением.

73. Способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:

ii) экструзию горячего расплава смеси из i),

iii) измельчение экструдата из ii) и

iv) получение указанной твердой фармацевтической композиции с применением продукта из iii).

74. Способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:

ii) совместную обработку смеси из i),

iii) смешивание продукта ii) с активным фармацевтическим ингредиентом и, необязательно, любыми другими вспомогательными веществами и

iv) получение указанной твердой фармацевтической композиции с применением смеси из iii).

75. Способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:

ii) экструзию горячего расплава смеси из i),

iii) измельчение экструдата из ii),

iv) смешивание продукта ii) с активным фармацевтическим ингредиентом и, необязательно, любыми другими вспомогательными веществами и

v) получение указанной твердой фармацевтической композиции с применением смеси из iii).

76. Способ получения композиции по любому из предыдущих вариантов осуществления 71-74, где фармацевтическая композиция определена, как в любом из предыдущих вариантов осуществления 1-70.

77. Способ лечения сахарного диабета или ожирения, включающий введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества композиции по вариантам осуществления 1-70 или композиции, полученной любым из способов по вариантам осуществления 71-76.

78. Способ по варианту осуществления 77, где указанную композицию вводят один раз в день или реже.

Примеры

Материалы и способы

Анализ I. Растворимость SNAC в комбинации с выбранными гидротропными веществами

Для тестирования была выбрана серия из 18 различных гидротропных веществ. Гидротропные вещества взвешивали и растворяли в 5 мл сверхчистой воды (200 мг/мл), и pH титровали до pH 6 путем добавления 2 М HCl. Затем к образцам добавляли SNAC (200 мг) и помещали на магнитную мешалку (400 об/мин). На протяжении всего эксперимента pH поддерживали на уровне pH 6 путем добавления 2 M HCl.

После 4 часов инкубации при комнатной температуре образцы фильтровали через 0,45 мкм шприцевые фильтры и концентрацию SNAC в растворе определяли с применением способа RP-HPLC для обнаружения SNAC. Содержание веществ в образце рассчитывали на основе площади пика для пика SNAC на хроматограмме относительно площади пика для эталонов SNAC. Полученные результаты представлены в таблице 1, демонстрируя, что большинство гидротропных веществ значительно увеличивают растворимость SNAC.

Таблица 1. Гидротропный эффект выбранных гидротропных веществ (200 мг/мл) в отношении растворимости SNAC при pH 6

Гидротропное вещество	Повторности (n)	Концентрация SNAC (мг/мл)	Кратность увеличения растворимости
Контроль SNAC (гидротропное вещество отсутствует)	1	0,59	1
Нипекотамид	1	1,55	2,6
Никотинамид	5	8,63	14,6
п-Гидроксибензойная кислота натрия	1	1,25	2,1
N,N-Диметилмочевина	1	2,34	4,0
N,N-Диметилбензамид	4	22,46	38
N,N-Диэтилникотинамид	1	4,58	7,8
Салицилат натрия	1	1,59	2,7
Резорцин	6	29,95	51
Бензоат натрия	2	1,25	2,1
Мочевина	1	0,77	1,3
Ксилолсульфонат натрия	1	2,01	3,4
п-Толуолсульфонат натрия	1	1,78	3,0
1-Метилникотинамид	1	2,20	3,7
Пирогаллол	4	8,98	15
Пирокатехин	1	23,95	40,6
Галлат эпигаллокатехина	1	5,66	9,6
Дубильная кислота	1	6,31	10,7
Гидрат натриевой соли гентизиновой кислоты	1	2,72	4,6

Анализ II: Растворимость SNAC при различных концентрациях никотинамида и резорцина

Никотинамид и резорцин отвешивали и растворяли в 5 мл сверхчистой воды до конечных концентраций, показанных на фиг. 1A и B, и pH титровали до pH 6 добавлением 2 M HCl. Затем к образцам, помещенным в магнитную мешалку (400 об/мин), добавляли SNAC (200 мг) и поддерживали pH на уровне 6 на протяжении всего эксперимента путем добавления 2 M HCl.

После 4 часов инкубации образцы фильтровали через 0,45 мкм шприцевые фильтры и концентрацию SNAC в растворе определяли с применением способа RP-HPLC для обнаружения SNAC. Содержание веществ в образце рассчитывали на основе площади пика для пика SNAC на хроматограмме относительно площади пика для эталонов SNAC. Результаты, показанные на фиг. 1, демонстрируют влияние концентрации на растворимость обоих гидротропных веществ в SNAC.

Анализ III. Фармакокинетические исследования на собаках породы бигль

Проводят фармакокинетические (PK) исследования на собаках породы бигль для определения экспозиции агонистов GLP-1 после перорального введения разных лекарственных форм.

Для фармакокинетических исследований используют кобелей породы бигль, возрастом 1-5 лет и весом примерно 10-12 кг в начале исследования. Собак содержат группами в манежах (цикл 12 часов света : 12 часов темноты) и кормят индивидуально и строго один раз в день кормом для взрослых собак средних размеров Royal Canin (Royal Canin Products, филиал в Китае, или Brogaarden A/S, Дания). По мере возможности ежедневно допускается физическая активность и социальное общение в группах. Собак используют для повторных фармакокинетических исследовании с применением подходящего периода отмывки между последовательными введениями дозы. Перед началом первого фармакокинетического исследования обеспечивают соответствующий период акклиматизации. Все операции по обращению, введению дозы и сбору образцов крови животных осуществляет обученный и квалифицированный персонал. Перед проведением исследований собакам не дают пищу в течение ночи и от 0 до 4 ч после введения дозы. Кроме того, собакам ограничивали доступ к воде в период за 1 час до введения дозы и вплоть до 4 часов после введения дозы, но при этом обеспечивают ad libitum доступ к воде в течение всего остального периода.

Таблетки с агонистом GLP-1, используемые для пероральных исследований, описанных в данном документе, представляют собой таблетки с немедленным высвобождением на основе SNAC, вводимые перорально.

Таблетки, содержащие агонист GLP-1, вводят следующим образом: за 10 мин. перед введением таблетки собакам подкожно вводят примерно 3 нмоль/кг SEQ ID NO: 3). Таблетки помещают в заднюю часть ротовой полости собаки, чтобы предотвратить разжевывание. Затем ротовую полость закрывают и с помощью шприца вводят 10 мл водопроводной воды для облегчения проглатывания таблетки. В качестве альтернативы, 40 мл воды вводят через желудочный зонд непосредственно перед введением таблетки, при этом после введения таблетки шприцем вводят 10 мл водопроводной воды для облегчения проглатывания таблетки.

Сбор образцов крови

Образцы крови собирают в предварительно определенные моменты времени вплоть до 10 ч после введения, чтобы адекватным образом охватить полный профиль всасывания, зависимость концентрации в плазме крови от времени, для агониста GLP-1.

В каждый момент времени сбора образца крови в 1,5-мл пробирку, покрытую EDTA, собирают примерно 0,8 мл цельной крови и пробирку аккуратно прокручивают для обеспечения перемешивания образца с EDTA. Образцы крови (например, 0,8 мл) собирают в буфер EDTA (8 мМ), а затем центрифугируют при 4°C и 2000G в течение 10 минут. Плазму крови пипеткой переносят в пробирки Micronic на сухой лед и держат при -20°C до проведения анализа.

Образцы крови собирают в зависимости от обстоятельств, например из venflon, установленного в подкожной вене предплечья на передней лапе, в течение первых 2 часов и затем с помощью шприца из яремной вены в остальные моменты времени (спускают первые несколько капель из venflon, чтобы удалить солевой раствор гепарина из образов, полученных из venflon).

Общие способы получения таблеток

Способ 1. Смешивание для сухой грануляции

Смешивание осуществляют путем ручного геометрического смешивания никотинамида или резорцина с SNAC с последующим смешиванием в смесителе Turbula (7 мин, 25 об/мин). В случаях, когда стеарат магния не включали в начальную стадию смешивания, его добавляли на вторичной стадии смешивания путем ручного геометрического смешивания с последующим смешиванием в смесителе Turbula (2 мин, 25 об/мин).

Способ 2. Сухая грануляция

Сухую грануляцию проводят путем вальцевания на Gerteis MICRO-PACTOR. Скорость валика устанавливают на 1 об/мин, а интенсивность уплотнения на 6 кН/см, при этом глубина заполнения составляет 8 мм. После сухой грануляции проводят ручное просеивание лент с получением гранул с применением проволочного сита с размером ячеек 800 мкм.

Способ 3. Экструзия горячего расплава

Экструзию горячего расплава проводят на двухшнековом экструдере Thermo Scientific Process 11. SNAC и никотинамид или резорцин смешивают на турбуле перед подачей в экструдер (7 мин 25 об/мин). Оборудование работает при температурах процесса от 200°C до 105°C вдоль цилиндра для облегчения экструзии расплава. Скорость шнека варьируется от 50 до 1000 об/мин, и материал подается в экструдер с помощью гравиметрического питателя с различной скоростью подачи и экструдируется через круглую головку диаметром 2 мм. Полученные экструдаты вручную просеивают в гранулы с применением конечного сита от 350 до 149 мкм.

Способ 4. Сушка распылением

Сушка распылением осуществляется на распылительной сушилке Büchi B-290 с форсункой 1,5 мм (наконечник 0,7 мм и игла 0,7 мм). Оборудование работает при скорости насоса 5-18%, 100% аспираторе, давлении азота 40-42 мм и температуре воздуха на входе 72-120°C. Собранный высушенный распылением продукт просеивают через сито 90 мкм перед дальнейшей обработкой посредством вальцевания (способ 2). Раствор для распыления состоял из SNAC и никотинамида (общее содержание твердых веществ в диапазоне 93-323 мг/мл).

Способ 5. Грануляция распылением

Грануляция распылением осуществляется в псевдоожиженном слое Mini-Glatt с применением конфигурации верхнего распыления (сопло 0,5 мм, давление воздуха в сопле 0,35 бар) с удовлетворительным давлением воздуха псевдоожижения и температурой воздуха на входе 40-50°C. В первоначальном периодическом процессе твердый заряд не используется, а полученный продукт собирается и просеивается через сито 355 мкм. Периодический процесс вторичной грануляции распылением выполняется с применением материала, собранного в ходе первоначального периодического процесса, в качестве исходного материала, и выполняется последующая сушка в оборудовании. Конечный материал просеивали через сито <500 мкм. Раствор для распыления состоял из SNAC и никотинамида (общее содержание твердых веществ 500 мг/мл).

Способ 6. Измельчение в шаровой мельнице

Измельчение посредством шаровой мельницы проводят либо на планетарной шаровой мельнице Fritsch Pulverisette 6, с применением чаши из оксида циркония объемом 250 мл и агатовых мелющих шаров диаметром 55 (10 мм) в течение 3 часов при 300 об/мин Крио-шаровое измельчение выполняется на шаровой мельнице Retsch MM200 с емкостями из нержавеющей стали объемом 10 мл и одним шаром из нержавеющей стали диаметром 20 мм. Заполненную камеру для образца погружают в жидкий азот до тех пор, пока азот не перестанет кипеть, а затем измельчают в течение 15 мин при 20 л/сек., этот процесс повторяли четыре раза. Для обоих способов измельчения собранный продукт перед дальнейшей обработкой просеивают через сито 90 мкм.

Способ 7. Смешивание для прессования таблеток

Смешивание осуществляют путем ручного геометрического перемешивания промежуточного гранулята с агонистом GLP-1 с последующим перемешиванием в смесителе Turbula (7 мин, 25 об/мин). В композициях, содержащих стеарат магния или глицерилдибегенат, его просеивали через сито 125 мкм или 355 мкм и добавляли на стадии вторичного перемешивания путем ручного геометрического перемешивания с последующим перемешиванием в смесителе Turbula (2 мин, 25 об/мин).

Способ 8. Получение таблеток

Таблетки получают на Kilian Style One или Fette 102I, оснащенных одним набором пуансонов, которые дают овальные составные полусферические таблетки размером 6,5 мм × 11 мм, 7,2 мм × 12 мм или 8,5 мм × 16 мм без разделительной риски. Размер пуансона выбирают в соответствии с общей массой таблетки. В случае Kilian Style One скорость пресса устанавливают на 10%, а в случае Fette 102i скорость пресса устанавливают на 20 об/мин Объем заполнения регулируют для получения таблеток с заданной массой в зависимости от состава. Применяют значения силы прессования от примерно 3 до 25 кН, чтобы получать таблетки с прочностью на раздавливание, составляющей примерно 20-120 Н, в соответствии с размером таблетки.

Пример 1. Получение композиций

Получали таблетки с разными количествами агониста GLP-1, SNAC и дополнительных вспомогательных веществ. Содержание веществ в полученных композициях представлено в таблице 1. Агонист GLP-1 A представляет собой семаглутид, агонист GLP-1 B представляет собой диацилированный [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (пример 2 из WO2011/080103), и агонист GLP-1 C представляет собой диацилированный-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1(7-37)-пептидил-Glu-Gly (пример 31 из WO2012/140117). Семаглутид может быть получен в соответствии со способом, описанным в WO2006/097537, пример 4. Агонисты GLP-1 B и C могут быть получены, как описано в WO2011/080103 и WO2012/140117 соответственно. SNAC получали в соответствии со способом, описанным в WO2008/028859.

Эталонные композиции A, B и C в целом получали, как описано в WO2013/139694. Тестируемые композиции (A1, A2 и B2-B4) в целом получали, как описано в способе 1 и 2 выше, с незначительными вариациями способа перед вальцеванием и получением таблеток, как указано ниже.

Пример 2. Твердые композиции

Получали таблетки с разными количествами агониста GLP-1, SNAC и дополнительных вспомогательных веществ. Содержание веществ в полученных композициях представлено в таблице 3 (таблица 3.1 и таблица 3.2).

Эталонные композиции A, B и C в целом получали, как описано в WO2013/139694.

Тестируемую композицию B14 получали, как описано в способах 5, 7 и 8 выше. Тестируемые композиции B11-13 и A3 получали, как описано в способах 2, 4, 7 и 8 выше.

Тестируемые композиции B1, B6-10, A1-2 и C1-C4 в целом получали, как описано в способе 3, 7 и 8 выше, с незначительными вариациями способа, как указано ниже. Композицию B1 не подвергали просеиванию после экструзии; вместо этого экструдаты погружали в жидкий азот и уменьшали размер частиц с применением ступки и пестика. Производное GLP-1 добавляли в ступку и совместно измельчали для получения смеси, которую прессовали в таблетки.

Тестируемые композиции B5 и B17 в целом получали, как описано в способе 1, 2, 7 и 8 выше, с незначительными вариациями способа, как указано ниже. SNAC (без резорцина или никотинамида) смешивали в смесителе Turbula с 79,4% от общего количества стеарата магния (30 мин, 25 об/мин) и подвергали вальцеванию в соответствии со способом 2. Из полученного гранулята удаляли мелкие частицы (<90 мкм) путем просеивания. В композиции B5 резорцин подвергали просеиванию через 350 мкм сито перед смешиванием в способе 7. В композиции B17 никотинамид подвергали просеиванию через 315 мкм сито перед смешиванием в способе 7.

Тестируемые композиции B15-16 в целом получали, как описано в способе 2, 6, 7 и 8 выше, с незначительными вариациями способа, как указано ниже. Для получения тестируемых композиций B15-16 выполняли следующую процедуру: SNAC и никотинамид смешивали путем ручного геометрического перемешивания с последующим перемешиванием в смесителе Turbula (7 мин, 25 об/мин). Полученные смеси измельчали в соответствии со способом 6 (измельчение на шаровой мельнице B15 и крио-шаровое измельчение B16) с последующим вальцеванием, как описано в способе 1. Полученные грануляты в дальнейшем перерабатывали в таблетки по способам 7 и 8.

Тестируемые композиции B2-4 и B18-19 в целом получали, как описано в способе 1, 2, 7 и 8 выше, с незначительными вариациями способа, как указано ниже. Для получения тестируемых композиций B2-4 и B18-19 выполняли следующую процедуру: стеарат магния пропускали через сито с размером ячеек 355 мкм или меньше. SNAC и никотинамид (B18-B19) или резорцин (B2-B4) просеивали при <53 мкм и взвешивали соответствующие количества вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества смешивали по способу 1 со следующими вариантами. В композицию B2 добавляли стеарат магния на стадии вторичного смешивания (62,5% композиции, остаток добавляли в способе 7. В композицию B3 добавляли стеарат магния на стадии вторичного смешивания. В композицию B18 добавляли 62,5% от общего количества стеарата магния (остаток добавляли в способе 7), и время перемешивания в смесителе Turbula увеличивали до 15 минут. Затем эти смеси подвергали вальцеванию по способу 2 с последующим получением конечных таблеток по способам 7 и 8.

Таблица 3. Композиции таблеток, выраженные в виде мг на таблетку

Компози-ция	Агонист GLP-1 В (мг)	SNAC (мг)	Резор-цин (мг)	Никоти-намид (мг)	Стеарат магния (мг)	Глицерилдибе-генат (мг)	Повидон (мг)	MCC (мг)
B	5	300	-	-	9,7	-	8	80
B1	5	100	67	-	0	-	-	-
B2	5	100	180	-	4,5	-	-	-
B3	5	100	61	-	2,5	-	-	-
B4	5	300	180	-	-	2,2	-	-
B5	5	300	180	-	9,7	-	-	-
B6	5	273	-	168	-	2,2	-	-
B7	5	100	-	61	-	0,8	-	-
B8	5	353	-	88	-	2,2	-	-
B9	5	100	-	150	1,3	-	-	-
B10	5	100	-	100	1	-	-	-
B11	5	273	-	168	-	2,2	-	-
B12	5	100	-	180	3,2	-	-	-
B13	5	100	-	60	1,6	-	-	-
B14	5	100	-	67	0,8	-	-	-
B15	5	100	-	67	-	-	-	-
B16	5	100	-	67	-	-	-	-
B17	5	300	-	540	9,7	-	-	-
B18	5	100	-	180	4,5	-	-	-
B19	5	273	-	168	-	2,2	-	-

Таблица 3.1. Обзор композиций с агонистом GLP-1 B

Компози-ция	Агонист GLP-1 А (мг)	SNAC (мг)	Никотинамид (мг)	Стеарат магния (мг)	Глицерилди-бегенат (мг)	Повидон (мг)	MCC (мг)
A	3	300	-	9,7	-	8	80
A1	3	273	168	-	2,2
A2	3	100	67	0,8	-
A3	3	100	67	1,7	-

Таблица 3.2. Обзор композиций с агонистом GLP-1 А

Композиция	Агонист GLP-1 C (мг)	SNAC (мг)	Никотинамид (мг)	Стеарат магния (мг)	Повидон (мг)	MCC (мг)
C	4	300	-	9,7	8	80
C1	4	100	67	0,8	-	-
C2	4	274	182	2,4	-	-
C3	4	200	133	1,6	-	-
C4	4	100	25	0,8	-	-

Таблица 3.3. Обзор композиций с агонистом GLP-1 C

Экспозицию агонистов GLP-1 оценивали в фармакокинетическом исследовании, описанном в анализе III, при этом продемонстрировано увеличение в несколько раз (таблица 4) в скорректированных на дозу концентраций в плазме композиций, содержащих резорцин или никотинамид.

Таблица 4. Скорректированная по дозе экспозиция - средние значения

Агонист GLP-1	Состав композиции	Повторности (n)	Скорректированная по дозе AUC 0-30 мин.(ч.кг/л)100)	Скорректированная по дозе экспозиция t=30 мин. (кг/л)
B	Эталон B	24	3,16	0,17
B	B1	16	13,38	0,50
B	B2	16	10,06	0,42
B	B3	16	14,86	0,61
B	B4	16	14,99	0,64
B	B5	8	9,98	0,44
B	B6	16	13,5	0,66
B	B7	16	15,99	0,72
B	B8	16	8,35	0,45
B	B9	16	13,2	0,55
B	B10	14	10,10	0,40
B	B11	16	12,16	0,62
B	B12	16	11,26	0,46
B	B13	15	11,85	0,49
B	B14	16	12,64	0,53
B	B15	15	12,76	0,39
B	B16	14	10,06	0,39
B	B17	15	8,10	0,45
B	B18	16	10,37	0,48
B	B19	11	8,69	0,40

Таблица 4.1. Обзор композиций с агонистом GLP-1 B

Агонист GLP-1	Состав композиции	Повторности (n)	Скорректированная по дозе AUC 0-30 мин.((ч.кг/л)100)	Скорректированная по дозе экспозиция t=30 мин. (кг/л)
A	Эталон A	23	1,68	0,10
A	A1	16	5,99	0,33
A	A2	32	4,61	0,22
A	A3	32	4,38	0,19

Таблица 4.2. Обзор композиций с агонистом GLP-1 А

Агонист GLP-1	Состав композиции	Повторности (n)	Скорректированная по дозе AUC 0-30 мин.(ч.кг/л)100)	Скорректированная по дозе экспозиция t=30 мин. (кг/л)
C	C	64	4,05	0,23
C	C1	48	12,59	0,49
C	C2	31	13,42	0,63
C	C3	16	11,45	0,54
C	C4	16	12,15	0,49

Таблица 4.3. Обзор композиций с агонистом GLP-1 C

Хотя определенные признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, средним специалистам в данной области будут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.

Claims

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая

i) агонист GLP-1, причем агонист GLP-1 представляет собой аналог GLP-1, необязательно содержащий заместитель;

ii) натриевую соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (NAC) и

iii) гидротропное вещество, при этом гидротропное вещество представляет собой никотинамид или резорцин.

2. Композиция по п. 1, где гидротропное вещество представляет собой никотинамид.

3. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где соотношение натриевая соль NAC/гидротропное вещество (вес/вес) составляет 0,5-10, например 0,5-8 или например 0,5-5.

4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция дополнительно содержит смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и глицерилдибегената.

5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где агонист GLP-1 содержит по меньшей мере один альбумин-связывающий заместитель.

6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из лираглутида, семаглутида, агониста GLP-1 В и агониста GLP-1 С.

7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, состоящая из:

i) агониста GLP-1, например, семаглутида, агониста GLP-1 В или агониста GLP-1 С,

ii) натриевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (SNAC),

iii) никотинамида или резорцина и

iv) смазывающего вещества.

8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где единица дозы содержит от 0,1 до 50 мг агониста GLP-1.

9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где стандартная доза содержит:

i) 0,1-30 мг, например 0,1-20 мг агониста GLP-1, например семаглутида, агониста GLP-1 В или агониста GLP-1 С,

ii) 50-600 мг натриевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (SNAC) и

iii) 20-200 мг никотинамида,

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

10. Твердая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая

i) 0,1-30 мг семаглутида,

ii) 50-600 мг мг натриевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты (SNAC), и

iii) 20-200 мг никотинамида,

iv) 0-10 мг смазывающего вещества.

11. Композиция по п. 10, содержащая 0,1-20 мг семаглутида.

12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию для применения в способе лечения сахарного диабета и/или ожирения.

13. Способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:

i) получение смеси, содержащей натриевую соль NAC и гидротропное вещество, представляющее собой никотинамид или резорцин,

ii) экструзию горячего расплава смеси из i);

iii) смешивание экструдата из ii) с агонистом GLP-1, представляющим собой аналог GLP-1, необязательно содержащий заместитель, и необязательно любыми дополнительными вспомогательными веществами и