RU2600440C2 - Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты - Google Patents

Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2600440C2
RU2600440C2 RU2013131913/15A RU2013131913A RU2600440C2 RU 2600440 C2 RU2600440 C2 RU 2600440C2 RU 2013131913/15 A RU2013131913/15 A RU 2013131913/15A RU 2013131913 A RU2013131913 A RU 2013131913A RU 2600440 C2 RU2600440 C2 RU 2600440C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxy
mmol
glp
composition
amino
Prior art date
Application number
RU2013131913/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2600440C3 (ru
RU2013131913A (ru
Inventor
Пер ЗАУЭРБЕРГ
Симон БЬЁРРЕГААРД
Флемминг Сайер НИЛЬСЕН
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43903993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2600440(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU2013131913A publication Critical patent/RU2013131913A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2600440C2 publication Critical patent/RU2600440C2/ru
Publication of RU2600440C3 publication Critical patent/RU2600440C3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики и касается твердых композиций, содержащих агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль, и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, а также к применению в медицине для лечения диабета типа II или ожирения. Группа изобретений обеспечивает улучшенное воздействие и биодоступность. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 пр., 10 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым композициям, содержащим агонист GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, и к их применению в медицине.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Человеческий GLP-1 и его аналоги имеют низкую пероральную биодоступность. Воздействие и биодоступность человеческого GLP-1 и его аналогов после перорального введения являются очень слабыми. Человеческий GLP-1 и его аналоги можно детектировать в плазме после перорального введения, только если они приготовлены в виде препарата с определенными усилителями поглощения в конкретном количестве. В Steinert et al. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810-817) раскрыто пероральное введение таблетки, содержащей амид GLP-1 (7-36) и 150 мг N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата натрия (SNAC). В WO 2010/020978 раскрыта пероральная фармацевтическая композиция, содержащая белок и N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат (SNAC).
Все еще имеется потребность в оптимизированной фармацевтической композиции для перорального введения агониста GLP-1, такого как агонист GLP-1, содержащий заместитель.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых воплощениях изобретение относится к твердой композиции для перорального введения, содержащей агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где а) количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль или по меньшей мере 0,8 ммоль; и б) указанный агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), амид GLP-1 (7-37), эксендин-4 или его аналог, и где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель. В некоторых воплощениях изобретение относится к применению композиции, как здесь определено, в медицине.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к твердым композициям агониста GLP-1 и соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что твердые композиции, содержащие определенные количества соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, такой как SNAC, являются оптимальными для перорального введения агонистов GLP-1. Соответственно, данные композиции обеспечивают улучшенное воздействие и/или биодоступность агониста GLP-1.
В общем, термин «биодоступность» в том виде, как он здесь используется, относится к доле введенной дозы активного фармацевтического ингредиента (API), такого как агонист GLP-1, как здесь определено, которая достигает большого круга кровообращения в неизменном состоянии. По определению, при введении API внутривенно его биодоступность составляет 100%. Однако при его введении посредством других путей (таких как пероральный), его биодоступность снижается (из-за неполного поглощения и пресистемного метаболизма). Знание биодоступности является важным при расчете дозировок для невнутривенных путей введения.
Абсолютную пероральную биодоступность рассчитывают как относительную концентрацию API в большом круге кровообращения после перорального введения (оцениваемую как площадь под кривой концентрации в плазме относительно времени или AUC) по сравнению с концентрацией API после внутривенного введения.
GLP-1 агонист
Термин «агонист GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к соединению, которое полностью или частично активирует человеческий рецептор GLP-1. В некоторых воплощениях «агонист GLP-1» связывается с рецептором GLP-1, например, с константой аффинности (KD) или активирует рецептор с эффективной концентрацией (ЕС50) менее 1 мкМ, например, менее 100 нМ, при измерении способами, известными в данной области (смотрите, например, WO 98/08871), и демонстрирует инсулинотропную активность, когда инсулинотропную активность можно измерять анализами in vivo или in vitro, известными обычным специалистам в данной области. Например, агонист GLP-1 можно вводить животному с повышенной концентрацией глюкозы в крови (например, полученной с использованием внутривенного глюкозотолерантного теста (IVGTT), специалист в данной области сможет определить подходящую дозировку глюкозы и подходящую схему отбора проб крови, например, в зависимости от вида животного, для IVGTT) и концентрацией инсулина в плазме, измеренными во времени.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой аналог GLP-1, возможно содержащий один заместитель. Термин «аналог» в том виде, как он здесь используется в отношении к пептиду GLP-1 (далее «пептид»), означает пептид, где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был заменен другим аминокислотным остатком, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был удален из пептида, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток был присоединен к пептиду, и/или где по меньшей мере один аминокислотный остаток пептида был модифицирован. Такое присоединение или удаление аминокислотных остатков может происходить на N-конце пептида и/или на С-конце пептида. В некоторых воплощениях для описания агониста GLP-1 используют простую номенклатуру, например, [Aib8] GLP-1 (7-37) обозначает аналог GLP-1 (7-37), где встречающийся в природе Ala в положении 8 был заменен Aib. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит максимум двенадцать, как, например, максимум 10, 8 или 6 аминокислот, которые были изменены, например, посредством замены, делеции, вставки и/или модификации, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). В некоторых воплощениях аналог содержит вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, как, например, вплоть до 9 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 8 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 6 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 5 замен, делеций, присоединений и/или вставок, вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок или вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, по сравнению с, например, GLP-1 (7-37). Если не указано иначе, GLP-1 содержит только L-аминокислоты.
В некоторых воплощениях термин «аналог GLP-1» в том виде, как он здесь используется, относится к пептиду или соединению, которое представляет собой вариант человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 (7-37)). GLP-1 (7-37) имеет последовательность HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). В некоторых воплощениях термин «вариант» относится к соединению, которое содержит одну или более чем одну аминокислотную замену, делецию, присоединение и/или вставку.
В одном воплощении агонист GLP-1 демонстрирует по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80% или 90% идентичности последовательности с GLP-1 (7-37) по всей длине GLP-1 (7-37). В качестве примера способа определения идентичности последовательности между двумя аналогами, выравнивают два пептида [Aib8] GLP-1 (7-37) и GLP-1 (7-37). Идентичность последовательности [Aib8] GLP-1 (7-37) относительно GLP-1 (7-37) приведена по числу выровненных идентичных остатков минус число отличных остатков, поделенному на общее число остатков в GLP-1 (7-37). Соответственно, в указанном примере идентичность последовательности составляет (31-1)/31.
В одном воплощении С-концом агониста GLP-1 является амид.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37) или GLP-1 (7-37)амид. В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой эксендин-4, последовательностью которого является HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 содержит один заместитель, который ковалентно присоединен к пептиду. В некоторых воплощениях заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту. В некоторых воплощениях заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X)
Figure 00000001
(X), где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n находится в интервале от 13 до 19, как, например, в интервале от 13 до 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13, 15 или 17. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 13. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 15. В некоторых воплощениях заместитель имеет формулу (X), где n равен 17. В некоторых воплощениях заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.
В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].
В некоторых воплощениях заместитель представляет собой [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил].
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 представляет собой семаглутид, также известный как N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37), который может быть получен, как описано в WO 2006/097537, Пример 4.
В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 или его фармацевтически приемлемую соль, амид или сложный эфир. В некоторых воплощениях композиция содержит агонист GLP-1 и один или более чем один фармацевтически приемлемый противоион.
В некоторых воплощениях дозировка GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,1 мг до 40 мг или от 1 до 20 мг. В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 5 мг, как, например, 10 мг, как, например, 15 мг, как, например, 20 мг.
В некоторых воплощениях композиция содержит количество агониста GLP-1 в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из одного или более чем одного агониста GLP-1, упомянутого в WO 93/19175, WO 96/29342, WO 98/08871, WO 99/43707, WO 99/43706, WO 99/43341, WO 99/43708, WO 2005/027978, WO 2005/058954, WO 2005/058958, WO 2006/005667, WO 2006/037810, WO 2006/037811, WO 2006/097537, WO 2006/097538, WO 2008/023050, WO 2009/030738, WO 2009/030771 и WO 2009/030774.
В некоторых воплощениях агонист GLP-1 выбран из группы, состоящей из следующих: N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбоксипропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][,дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон26-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{4-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]бутирил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Clu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(5)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(транс-19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил[Aib8,Lys26]GLP-(7-37)амид; N-эпсилон26[2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[транс-4-((9-карбоксинонадеканоиламино]метил)циклогексилкарбониламино]-4-карбоксибутаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Clu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{4-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]бутириламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]-додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1Н-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]CLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{6-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]гексаноиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-эпсилон26-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбокси-нонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-карбокси-3-{[1-(19-карбоксинонадеканоил)пиперидин-4-карбонил]амино}пропиониламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-карбоксигептадеканоил)пиперидин-4-илкарбониламино]3-карбокси-пропиониламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][дезаминоHis7,Clu22,Arg26,Arg34,Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбокси-нонадеканоиламино)метил]циклогексан-карбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоил-сульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-{12-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутириламино]додеканоиламино}бутириламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-гексадецилоксиэтокси)этокси)этокси)этокси)этокси))пропионил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7)Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4-карбокси-бутирил-амино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоил-амино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон37-[4-(16-(1H-тетразол-5-ил)гексадеканоилсульфамоил)бутирил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)амид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-(2-{2-[2-((S)-4-карбокси-4-{(S)-4-карбокси-4-[(S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино]бутириламино}бутириламино)этокси]этокси}ацетил)[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-гексадеканоилсульфамоил]бутириламино}додеканоиламино)-4-карбоксибутириламино]-4-карбоксибутириламино} этокси)этокси]ацетил}[дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-альфа37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,эпсилон-Lys37]GLP-1-(7-37)пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][дезаминоHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36]GLP-1-(7-37)-Glu-Lys пептид; N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутирил-амино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-эпсилон37-[(S)-4-карбокси-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)бутирил][Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37]GLP-1(7-37); N-эпсилон37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][ImPr7,Glu22,Arg26)34,Lys37],GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбоксифенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}, N-эпсилон37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-карбокси-4-[10-(4-карбокси-фенокси)деканоиламино]бутириламино}этокси)этокси]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-ОН; N-эпсилон26 (17-карбоксигепта-деканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид; N-эпсилон26-(19-карбоксинонадеканоил)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипента-деканоил)амино]метил}бензоил[Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксинонадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметиламино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]эткси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)амид; Aib8,Lys26(N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH; N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-альфа7-формил, N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбокси-бутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Glu22,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбокси-гептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутирил-амино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-эпсилон26-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib8,Arg34]GLp-1-(7-37); N-эпсилон26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-эпсилон26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37,Lys26]GLP-1(7-37)амид; N-эпсилон26-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) и N-эпсилон26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
Агент доставки: соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
Агент доставки, используемый в настоящем изобретении, представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты. Структурная формула N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата показана в формуле (I).
Figure 00000002
В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион. В некоторых воплощениях соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
Соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлата могут быть получены с использованием способа, описанного, например, в WO 96/030036, WO 00/046182, WO 01/092206 или WO 2008/028859.
Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты может быть кристаллической и/или аморфной. В некоторых воплощениях агент доставки содержит ангидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, сольват или одну треть гидрата соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, а также их комбинации. В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, как описано в WO 2007/121318.
В некоторых воплощениях агент доставки представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (именуемый здесь «SNAC»), также известный как 8-(салицилоиламино)октаноат натрия.
В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,6-2,1 ммоль или 0,6-1,9 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции находится в интервале 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль. В некоторых воплощениях количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.
В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество выбрано из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции находится в интервале 175-575 мг, как, например, 200-500 мг или 250-400 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг. В некоторых воплощениях количество SNAC в композиции составляет 300 мг.
В некоторых воплощениях молярное соотношение между агонистом GLP-1 и агентом доставки в композиции составляет меньше, чем 10, как, например, меньше, чем 5 или меньше, чем 1.
Композиция
Композиция по настоящему изобретению представляет собой твердую композицию и вводится посредством перорального пути.
В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Термин «эксципиент» в том виде, как он здесь используется, в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного терапевтического ингредиента(тов). Эксципиент может быть инертным веществом, неактивным веществом и/или не активным веществом с медицинской точки зрения. Эксципиент может служить для разных целей, например, в качестве носителя, наполнителя, связующего вещества, смазки, скользящего вещества, разрыхлителя, агентов, контролирующих текучесть, замедлителей кристаллизации, солюбилизаторов, стабилизатора, красителя, корригента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и/или для улучшения введения и/или поглощения активного вещества. Специалист в данной области может выбрать один или более чем один из вышеупомянутых эксципиентов относительно конкретных желательных свойств твердой пероральной лекарственной формы посредством обычного экспериментирования и без чрезмерных сложностей. Количество каждого используемого эксципиента может варьировать в пределах интервалов, традиционных в данной области. Методики и эксципиенты, которые можно использовать для приготовления в виде препарата пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association и the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). В некоторых воплощениях эксципиенты можно выбрать из связующих веществ, таких как поливинилпирролидон (повидон) и т.д.; наполнителей, таких как целлюлозный порошок, микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидрокси-пропилметилцеллюлозе, двухосновный фосфат кальция, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.д.; смазок и/или скользящих веществ, таких как стеариновая кислота, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицеринтрибегенат и т.д.; агентов, контролирующих текучесть, таких как коллоидный диоксид кремния, тальк и т.д.; замедлителей кристаллизации, таких как повидон и т.д.; солюбилизаторов, таких как плюроник, повидон и т.д.; красящих агентов, включая красители и пигменты, такие как красный или желтый оксид железа, диоксид титана, тальк и т.д.; агентов, контролирующих рН, таких как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия и т.д.; поверхностно-активных веществ и эмульгаторов, таких как плюроник, полиэтиленгликоли, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиэтоксилированное и гидрогенизированное касторовое масло и т.д.; и смесей из двух или более чем двух из данных эксципиентов и/или адъювантов.
В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки или скользящего вещества.
В некоторых воплощениях композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), как, например, по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) агента доставки.
В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества. Композиция может содержать такое связующее вещество, как повидон; крахмалы; целлюлозы и их производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, например, AVICEL PH от FMC (Philadelphia, PA), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза METHOCEL от Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); сахароза; декстроза; кукурузный сироп; полисахариды и желатин. Связующее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из сухих связующих веществ и/или связующих веществ для влажного гранулирования. Подходящие сухие связующие вещества представляют собой, например, целлюлозный порошок и микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 и Avicel PH 200. В некоторых воплощениях композиция содержит Avicel, такую как Avicel PH 102. Подходящими связующими веществами для влажного гранулирования или сухого гранулирования являются кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (повидон), сополимер винилпирролидон-винилацетат (соповидон) и производные целлюлозы, подобные гидроксиметилцеллюлозе, гидроксиэтилцеллюлозе, гидроксипропилцеллюлозе и гидроксил-пропилметилцеллюлозе. В некоторых воплощениях композиция содержит повидон.
В некоторых воплощениях композиция содержит 5-40% (масс./масс.), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя. В некоторых воплощениях композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя. Наполнитель может быть выбран из лактозы, маннита, эритрита, сахарозы, сорбита, фосфата кальция, такого как гидрофосфат кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, сахарной пудры, прессуемого сахара, декстратов, декстрина и декстрозы. В некоторых воплощениях композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.
В некоторых воплощениях композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.), как, например, 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества. В некоторых воплощениях композиция содержит такую смазку и/или скользящее вещество, как тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерилбегенат, полимеры полиэтиленоксида, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, олеат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, гидрогенизированные растительные масла, диоксид кремния и/или полиэтиленгликоль. В некоторых воплощениях композиция содержит стеарат магния.
В некоторых воплощениях композиция содержит разрыхлитель, такой как натрия крахмала гликолят, полакрилин калия, натрия крахмала гликолят, кросповидон, кроскармеллозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу или сухой кукурузный крахмал.
Композиция может содержать одно или более чем одно поверхностно-активное вещество, например, поверхностно-активное вещество, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или два разных поверхностно-активных вещества. Термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым молекулам или ионам, которые содержат водорастворимую (гидрофильную) часть и жирорастворимую (липофильную) часть. Поверхностно-активное вещество может, например, быть выбрано из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и/или цвиттерионных поверхностно-активных веществ.
Кроме того, композиция может быть приготовлена в виде препарата, как известно в области пероральных препаратов инсулинотропных соединений, например, с использованием любого одного или более чем одного из препаратов, описанных в WO 2008/145728.
Композицию также можно использовать в приготовлении в виде препарата сайтспецифичных систем доставки лекарственного средства с контролируемым, замедленным, продолжительным, пролонгированным, отложенным, импульсным, задержанным и/или медленным высвобождением.
Композицию по изобретению можно получать, как известно в данной области.
Композицию можно вводить в нескольких лекарственных формах, например, в виде таблетки; покрытой таблетки; жевательной резинки; капсулы, такой как твердые или мягкие желатиновые капсулы, или порошка. Композицию можно кроме того смешивать в носителе лекарственного средства или системе доставки лекарственного средства, например, для того, чтобы улучшать стабильность и/или растворимость или дополнительно улучшать биодоступность. Композиция может быть лиофилизированной или высушенной распылением.
Композиция может находиться в форме таблетки. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 175 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 175-250 мг, 300-500 мг или 500-900 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг или примерно 700 мг. В некоторых воплощениях масса таблетки находится в интервале от 200 мг до 1000 мг, как, например, в интервале 500-700 мг или 600-1000 мг, или как, например, примерно 200 мг, примерно 400 мг, примерно 600 мг или примерно 800 мг.
В некоторых воплощениях композиция может быть гранулированной до прессования. Композиция может содержать внутригранулярную часть и внегранулярную часть, где внутригранулярную часть гранулировали, и внегранулярную часть добавляли после гранулирования. Внутригранулярная часть может содержать агонист GLP-1, агент доставки и связующее вещество. В некоторых воплощениях внутригранулярная часть содержит повидон. Внегранулярная часть может содержать наполнитель, смазку и/или скользящее вещество. В некоторых воплощениях внегранулярная часть содержит микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel, например, Avicel РН120 или Avicel РН200. В некоторых воплощениях внегранулярная часть содержит стеарат магния.
Для получения сухой смеси вещества для таблетирования, разные компоненты взвешивают, возможно устраняют комки и затем объединяют. Смешивание компонентов можно проводить до тех пор, пока не получается гомогенная смесь.
Если в веществе для таблетирования следует использовать гранулы, гранулы можно получать способом, известным специалисту в данной области, например, с использованием способов влажного гранулирования, известных для получения «сборных» гранул или «разбитых» гранул. Способы образования сборных гранул могут действовать непрерывно и включают, например, одновременное распыление гранулируемой массы с гранулирующим раствором и сушку, например, в барабанном грануляторе, в чашечных грануляторах, на дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, путем сушки распылением или отверждения спрэя, или действовать прерывисто, например, в псевдоожиженном слое, во вращающемся жидком слое в порционном смесителе, таком как смеситель с большим срезывающим усилием или смеситель с низким срезывающим усилием, или в барабане для сушки распылением. Способы получения разбитых гранул можно проводить прерывисто, и в них гранулируемая масса сначала образует влажный агрегат с гранулирующим растворм, который затем измельчается, или формуется в гранулы желательного размера другими способами, и гранулы затем могут быть высушены. Подходящим оборудованием для стадии гранулирования являются планетарные смесители, смесители с низким срезывающим усилием, смесители с большим срезывающим усилием, экструдеры и сферонизаторы, такие как установка от компаний Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gabler. Гранулы также можно формовать методиками сухого гранулирования, при котором фармацевтически активный агент прессуется с эксципиентами с образованием относительно больших прессованных изделий, например брусков или лент, которые измельчают растиранием, и растертое вещество служит в качестве вещества для таблетирования для последующего прессования. Подходящим оборудованием для сухого гранулирования является оборудование для вальцевания от Gerteis, такое как Gerteis MINI-PACTOR.
Для прессования вещества для таблетирования в твердую пероральную лекарственную форму, например таблетку, можно использовать таблетировочный пресс. В таблетировочном прессе веществом для таблетирования заполняют (например, подачей под воздействием силы или подачей под воздействием силы тяжести) полость матрицы. Вещество для таблетирования затем прессуют посредством щтамповального пресса под давлением. Затем полученный в результате прессованный материал или таблетка выбрасывается из таблетировочного пресса. Вышеупомянутый способ прессования далее здесь именуется «способ прессования». Подходящие таблетировочные прессы включают, но не ограничиваются, ротационными таблетировочными прессами и эксцентрическими таблетировочными прессами. Примеры таблетировочных прессов включают, но не ограничиваются, ротационными таблетировочными прессами Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 (Korsch AG, Германия), эксцентрическим таблетировочным прессом Korsch EK-O (Korsch AG, Германия) и Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., Великобритания).
В некоторых воплощениях способ получения таблетки включает: а) влажное гранулирование смеси, содержащей агонист GLP-1, агент доставки и связующее вещество; б) возможно сушку влажного гранулята; в) смешивание высушенных продуктов влажного гранулирования с по меньшей мере наполнителем и по меньшей мере смазкой или скользящим веществом и затем г) прессование смеси в таблетки. Гранулирование может представлять собой влажное гранулирование или сухое гранулирование.
Время распада: в некоторых воплощениях время распада таблетки находится в интервале от 7 минут до 15 минут, как, например, в интервале от 8 минут до 13 минут. Время распада можно определять с использованием установки для тестирования распада Pharma Test PTZ AUTO. Установка для тестирования распада состоит из корзинки-штатива, вмещающей 2×6 пластмассовых трубок, открытых в верхней и нижней части, причем нижняя часть трубки покрыта экраном. Таблетки помещают в трубки, и на верхнюю часть таблеток помещают диск для автоматической детекции распада. Корзину погружают в 800 мл очищенной воды, поддерживаемой при 37°C, в 1 л стакане. Измеряют время для полного распада. Кроме того, во время теста на распад таблетки можно наблюдать визуально на предмет характеристик эрозии поверхности.
В некоторых воплощениях таблетка по изобретению совместно высвобождает активный ингредиент и агент доставки посредством эрозии поверхности; следовательно, таблетки становятся меньше и меньше со временем, главным образом посредством растворения с поверхности нераспадающихся таблеток. Сопутствующее высвобождение: в некоторых воплощениях композиции демонстрируют сопутствующее высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки с поверхности таблетки. Это можно тестировать визуальной проверкой во время теста распада; таблетки не имеют сопутствующего высвобождения агониста GLP-1 и агента доставки с поверхности таблетки, если таблетка разрушается на меньшие части на протяжении первых 8 минут теста на распад.
Тест на растворение: другим тестом на сопутствующее высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки является тест на растворение. Здесь измеряют скорость появления (в процентах) агониста GLP-1 и агента доставки. Тест на растворение можно проводить, как описано далее: растворение проводят на Varian 705 DS. Анализ основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.3, установка 2 (лопаточная установка). Используется 100 мл минисосуд с минилопатками, и скорость лопаток составляет 75 об./мин. Через 120 мин скорость лопаток изменяют до 250 об./мин. Используемой средой растворения для теста на растворение является 100 мл 200 мМ KH2PO4 (содержащий 0,07% Tween 80 для того, чтобы избежать прилипания агониста GLP-1 к стенке бани и к лопатке) с pH 6,8. Образцы отбирают через 5, 15, 30, 45, 60, 120 и 135 минут. Объем образца составляет 2 мл, и образец отбирают одноразовым шприцем. После отбора каждого образца в баню добавляют такой же объем (2 мл) среды растворения для того, чтобы поддерживать постоянный общий объем 100 мл. Образец продавливают через 0,22 мкм фильтр Millex®-GV. Наконец, образцы анализируют на концентрацию агониста GLP-1 и на концентрацию агента доставки посредством СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография).
Тест на жесткость: жесткость таблеток измеряют посредством Pharma Test (33AA02), в котором измеряется сила, требующаяся для разрушения таблетки, и данный тест основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.8.
Лечение композицией согласно настоящему изобретению также можно объединять с одним или более чем одним дополнительным фармакологически активным веществом, например, выбранным из антидиабетических агентов, агентов против ожирения, агентов, регулирующих аппетит, антигипертензивных агентов, агентов для лечения и/или предупреждения осложнений, возникающих из-за или ассоциированных с диабетом, и агентов для лечения и/или предупреждения осложнений и расстройств, возникающих из-за или ассоциированных с ожирением. Примерами данных фармакологически активных веществ являются: инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидаза-IV), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические агенты, такие как ингибиторы HMG СоА (3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент A) (статины), желудочные ингибирующие полипептиды (аналоги GIP), соединения, снижающие потребление пищи, агонисты RXR (ретиноидный X рецептор) и агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток; холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол, декстротироксин, нетеглинид, репаглинид; β-блокаторы, такие как алпренолол, тимолол, пиндолол, пропанолол и метопролол, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, алатриоприл, квинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин; агонисты CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином), антагонисты NPY (нейропептид Y), агонисты PYY, агонисты рецептора Y2, агонисты рецептора Y4, агонисты смешанного рецептора Y2/Y4, агонисты МС4 (меланокортин 4), антагонисты орексина, агонисты TNF (фактор некроза опухолей), агонисты CRF (фактор, высвобождающий кортикотропин), антагонисты CRF BP (белок, связывающий фактор, высвобождающий кортикотропин), агонисты урокортина, агонисты β3, оксинтомодулин и аналоги, агонисты MSH (меланоцит-стимулирующий гормон), антагонисты МСН (меланоцит-концентрирующий гормон), агонисты ССК (холецистокинин), ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотониновые и норадреналиновые соединения, агонисты 5НТ (серотонина), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, соединения, высвобождающие гормон роста, агонисты TRH (гормон, высвобождающий тиреотропин), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающий белок 2 или 3), агонисты лептина, агонисты DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы RXR (ретиноидный X рецептор), агонисты TR β, антагонисты гистамина H3, агонисты или антагонисты желудочного ингибирующего полипептида (аналоги GIP), гастрин и аналоги гастрина.
Дополнительные воплощения композиций по изобретению описаны в разделе, озаглавленном «конкретные воплощения», до экспериментального раздела.
Фармацевтические показания
Настоящее изобретение также относится к композиции по изобретению для применения в качестве лекарственного средства. В конкретных воплощениях композицию по изобретению можно использовать для следующих медицинских обработок, которые все тем или иным образом относятся к диабету:
(1) предупреждение и/или лечение всех форм диабета, таких как гипергликемия, диабет 2-го типа, нарушенная толерантность к глюкозе, диабет 1-го типа, неинсулинозависимый диабет, MODY (диабет взрослого типа у молодых), гестационный диабет и/или снижение HbA1C;
(2) задержка или предупреждение развития диабетического заболевания, как, например, развития диабета 2-го типа, задержка перехода от нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до инсулинозависимого диабета 2-го типа, и/или задержка перехода от неинсулинозависимого диабета 2-го типа до инсулинозависимого диабета 2-го типа;
(3) улучшение функции β-клеток, как, например, уменьшение апоптоза β-клеток, усиление функции β-клеток и/или массы β-клеток, и/или восстановление чувствительности к глюкозе β-клеток;
(4) предупреждение и/или лечение когнитивных расстройств;
(5) предупреждение и/или лечение расстройств питания, таких как ожирение, например, посредством уменьшения потребления пищи, снижения массы тела, подавления аппетита, индуцирования чувства сытости; лечение или предупреждение компульсивного переедания, нейрогенной булимии и/или ожирения, индуцированного введением антипсихотического средства или стероида; уменьшение перистальтики желудка; и/или откладывание опорожнения желудка;
(6) предупреждение и/или лечение осложнений диабета, таких как нейропатия, включая периферическую нейропатию; нефропатию или ретинопатию;
(7) улучшение параметров липидного метаболизма, как, например, предупреждение и/или лечение дислипидемии, снижение общего уровня липидов в сыворотке; уменьшение содержания HDL (липопротеины высокой плотности); уменьшение содержания маленьких плотных LDL (липопротеины низкой плотности); уменьшение содержания VLDL (липопротеины очень низкой плотности); уменьшение содержания триглицеридов; уменьшение содержания холестерина; увеличение содержания HDL; уменьшение уровней липопротеина а (Lp(а)) в плазме у человека; ингибирование образования аполипопротеина а (аро(а)) in vitro и/или in vivo;
(8) предупреждение и/или лечение сердечно-сосудистых заболеваний, таких как синдром X; атеросклероз; инфаркт миокарда; коронарное заболвание сердца; инсульт, ишемия мозга; раннее сердечное или ранее сердечно-сосудистое заболевание, такое как гипертрофия левого желудочка; заболевание коронарных артерий; первичная артериальная гипертензия; острый гипертонический криз; кардиомиопатия; сердечная недостаточность; толерантность к физической нагрузке; хроническая сердечная недостаточность; аритмия; аритмия сердца; синкопия; атеросклероз; умеренная хроническая сердечная недостаточность; стенокардия; обходная реокклюзия сердца; перемежающаяся хромота (облитерирующий атеросклероз); диастолическая дисфункция и/или систолическая дисфункция;
(9) предупреждение и/или лечение желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром воспаленного кишечника; синдром тонкой кишки или болезнь Крона; диспепсия и/или язвенные заболевания желудка;
(10) предупреждение и/или лечение критического заболевания, как, например, лечение критически больного пациента, критически больного пациента с полинефропатией (CIPNP) и/или пациента с потенциальной CIPNP; предупреждение критического заболевания или развития CIPNP; предупреждение, лечение и/или излечение синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) у пациента; и/или для предупреждения или уменьшения вероятности того, что пациент будет страдать от бактериемии, сепсиса и/или септического шока на протяжении госпитализации; и/или
(11) предупреждение и/или лечение синдрома поликистоза яичников (PCOS).
В конкретном воплощении показание выбрано из группы, состоящей из (1)-(3) и (5)-(8), как, например, показаний (1), (2) и/или (3); или показания (5), показания (6), показания (7) и/или показания (8). В другом конкретном воплощении показанием является (1). В другом конкретном воплощении показанием является (5). В еще одном другом конкретном воплощении показанием является (8). В некоторых воплощениях показаниями являются диабет 2-го типа и/или ожирение.
Другие воплощения
1. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль.
2. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,8 ммоль.
Форма композиции
3. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция находится в форме таблетки.
4. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу в интервале 175-1000 мг.
5. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу в интервале 200-800 мг.
6. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, как, например, 400 мг или 700 мг.
7. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где таблетка имеет массу, выбранную из группы, состоящей из 200 мг, 400 мг, 600 мг или 800 мг.
Соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
8. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион.
9. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
10. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).
Количество соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
11. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.
12. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль и по меньшей мере 1 ммоль.
13. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль.
14. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, как, например, 1,08 ммоль.
15. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс/масс), как, например, по меньшей мере 70% (масс/масс.) или по меньшей мере 75% (масс/масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
Количество SNAC
16. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг.
17. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг.
18. Композиция по воплощению 10, где количество SNAC составляет 300 мг.
GLP-1
19. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг.
20. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 содержит один заместитель.
21. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит жирную кислоту или жирную дикислоту.
22. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную кислоту.
23. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит С16, С18 или С20 жирную дикислоту.
24. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель имеет формулу (X)
Figure 00000003
где n равен по меньшей мере 13, как, например, n равен 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19.
25. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный заместитель содержит одну или более чем одну 8-амино-3,6-диоксаоктановую кислоту (OEG), как, например, две OEG.
26. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 10 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
27. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 7 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
28. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 4 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
29. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)амид, эксендин-4 или его аналог, содержащий вплоть до 3 замен, делеций, присоединений и/или вставок, где указанный агонист GLP-1 возможно содержит один заместитель.
30. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.
31. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 15 мг, как, например, 10 мг.
32. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где количество GLP-1 находится в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.
Другие эксципиенты
33. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
34. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный эксципиент выбран из одного или более чем одного из группы, состоящей из связующих веществ, наполнителей, разрыхлителей, смазок и/или скользящих веществ.
35. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 0,1-10% (масс./масс), как, например, 0,2-4% (масс./масс.) или 0,5-3% (масс./масс.) связующего вещества.
36. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 1% (масс./масс.) или 2% (масс./масс.) связующего вещества.
37. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанное связующее вещество представляет собой повидон.
38. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 5-40% (масс./масс), как, например, 10-30% (масс./масс.) или 5-25% (масс./масс.) наполнителя.
39. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 10,9% (масс./масс.) или 18% (масс./масс.) наполнителя, или содержит 19,5% (масс./масс.) или 20,5% (масс./масс.) наполнителя.
40. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный наполнитель представляет собой Avicel, такой как Avicel PH 102 или Avicel PH 200.
41. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 0,1-10% (масс./масс.) или 0,5-5% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.
42. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит 1-3,5% (масс./масс.) или 1% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.
43. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанный эксципиент представляет собой стеарат магния.
44. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.) агента доставки, меньше, чем 10% (масс./масс.) связующего вещества, 5-40% (масс./масс.) наполнителя и меньше, чем 10% (масс./масс.) смазки и/или скользящего вещества.
Схема введения
45. Применение композиции по любому из предшествующих воплощений, где композиция вводится перорально.
Функциональные характеристики
46. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет свойства эрозии поверхности.
47. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет совместное высвобождение агониста GLP-1 и агента доставки, при определении описанным здесь тестом на сопутствующее высвобождение.
48. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет время распада в интервале 7-15 минут при определении описанным здесь тестом на распад.
49. Композиция по любому из предшествующих воплощений, где указанная таблетка имеет твердость по меньшей мере 50 Н при определении описанным здесь тестом на твердость.
Применение в качестве лекарственного средства
50. Применение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений, в медицине.
51. Применение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений, для лечения диабета 2-го типа или ожирения.
52. Способ лечения диабета 2-го типа или ожирения, включающий введение композиции, как определено в любом из предшествующих воплощений.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Целью настоящего исследования была оценка пероральной биодоступности композиций, содержащих семаглутид и SNAC, у собак породы бигль.
Способ
Животные, дозировка и отбор образцов крови
На протяжении периода исследования в исследование включали двадцать четыре самца и 24 самки собаки породы бигль. Дозирование собакам осуществляли натощак. Композиции вводили посредством однократной пероральной дозировки собакам в группах из 4 самцов и 4 самок. Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: до дозы, в 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 часов после дозировки.
Внутривенный раствор (20 нмоль/мл в растворе с pH 7,4, содержащем 0,1 мг/мл Tween 20, 5,5 мг/мл фенола, 1,42 мг/мл Na2HPO4 и 14 мг/мл пропиленгликоля) дозировали в объеме дозы 0,1 мл/кг в той же самой колонии собак в одной группе дозировки (n=8). Образцы крови отбирали в следующие моменты времени: до дозы, в 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 24; 48; 72; 96; 120; 144; 192 и 240 часов после дозировки.
Получение плазмы
Все образцы крови отбирали в пробирки, содержащие EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), для стабилизации и хранили на льду до центрифугирования. Плазму отделяли от цельной крови посредством центрифугирования, и плазму хранили до анализа при температуре -20°C или ниже.
Анализ образцов плазмы
Плазму анализировали на семаглутид с использованием люминесцентного иммуноанализа с канализированием кислорода (LOCI). В анализе LOCI используются донорные шарики, покрытые стрептавидином, и акцепторные шарики, конъюгированные с моноклональным антителом, связывающимся с областью семаглутида в середине молекулы. Другое моноклональное антитело, специфичное в отношении N-концевого эпитопа, было биотинилированным. В данном анализе три реактива объединяют с семаглутидом, что приводит к образованию иммунокомплекса с двумя сайтами. Освещение комплекса высвобождает атомы синглетного кислорода из донорных шариков, которые канализируются в акцепторные шарики и запускают хемилюминисценцию, которую измеряли на планшет-ридере EnVision. Количество света было пропорциональным концентрации семаглутида, и нижняя граница количественного измерения (LLOQ) в плазме составляла 100 пМ.
Анализ композиций
Количество семаглутида и SNAC в композиции анализировали с использованием способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой с детекцией в УФ (ультрафиолетовая область) при 230 нм, линейный градиент подвижных фаз был составлен из деионизированной H2O:трифторуксусной кислоты (TFA) (1000:1) (об./об.) (А) и ацетонитрила:ТРА (1000:1) (об./об.) (Б).
Фармакокинетические расчеты
Данные по концентрации семаглутида в плазме подвергали некомпартментному фармакокинетическому анализу с использованием программы WinNonlin, v.5.2 (Pharsight, Mountain View, CA. 94041, США) на основе персонального компьютера. Для каждой отдельной собаки из кривых концентрации в плазме относительно времени получали максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и время до достижения максимальной концентрации в плазме (tmax). Оценивали следующие фармакокинетические параметры: площадь под кривой до бесконечности (AUCinf.) и AUCinf./доза (AUCinf./D). Биодоступность (F) рассчитывали как долю поглощенного (в %) на основе AUC, нормированной относительно дозы (AUCinf./D), после перорального и внутривенного введения. Обобщенную статистику фармакокинетических результатов представляли в виде среднего арифметического с рассчитанным стандартным отклонением, также и для Tmax и периода полувыведения в плазме.
Получение композиций
Получали таблетки с разными количествами SNAC (150, 300 и 600 мг) и семаглутида (5, 10, 15 и 20 мг). Композиция таблеток показана в Таблице 1.
Таблица 1
Композиция таблетки, выраженная «на таблетку»
Композиция А Б В Г Д Е
Семаглутид (мг) 10 10 10 5 15 20
SNAC (мг) 150 300 600 300 300 300
Повидон (мг) 2 4 7 3,5 4 1
Внегранулярные Avicel PH 102 (мг) 36 82 76 38 77 72
Стеарат магния (мг) 2 4 7 3,5 1 4
Масса таблетки (мг) 200 400 700 350 400 400
Семаглутид получали согласно способу, описанному в WO 2006/097537, Пример 4, и затем лиофилизировали. SNAC получали согласно способу, описанному в WO 2008/028859. Композиции получали с использованием следующего способа изготовления:
1) ингредиенты сначала просеивали через сито #35;
2) семаглутид и SNAC геометрически смешивали в ступке посредством пестика;
3) повидон растворяли в воде, и образующийся раствор использовали для гранулирования смеси семаглутида и SNAC;
4) гранулы сушили при температуре, не превышающей 40°C, до уровня влаги, меньшего или равного 4%; и
5) образующиеся сухие гранулы подвергали размолу через сито #35;
6) наконец, гранулы смешивали с внегранулярными ингредиентами (смотрите Таблицу 1), и конечную смесь прессовали в таблетки, где прессование проводили при давлении приблизительно 4,4 кН или выше.
Твердость таблеток составляла более, чем 50 H при определении Pharma Test (33AA02), в котором измеряется сила, требующаяся для разрушения таблетки, и данный тест основан на способе фармакопеи Ph Eur 2.9.8.
Результаты
В Таблице 2 обобщены фармакокинетические параметры для семаглутида из одной дозировки таблеток, показанных в Таблице 1.
Таблица 2
Обобщение фармакокинетических параметров для семаглутида из одной дозировки таблеток, содержащих 10 мг семаглутида в комбинации с 150 мг (А), 300 мг (Б) или 600 мг (В) SNAC.
Композиция SNAC (мг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D F (%)
А 150 0,6 6222 0,62 0,17
Б 300 0,8 21871 2,335 0,63
В 600 1,1 9972 1,09 0,29
Индивидуальные и средние (SD) расчетные фармакокинетические параметры после пероральной дозировки следуют из Таблиц 3-5, и после внутривенного введения следуют из Таблицы 6.
Таблица 3
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 150 мг SNAC (Композиция А) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1025 285 1,5 38300 4,08 1,1
1026 548 н.а. 0 0 0
1027 278 0,2 228 0 0,00003
1028 338 2,0 3410 0,31 0,08
1029 246 н.а. 0 0 0
1030 244 0,2 2030 0,07 0,02
1031 223 н.а. 0 0 0
1032 254 0,5 5810 0,47 0,13
Среднее 302 0,6 6222 0,62 0,17
SD 105 0,5 13130 1,41 0,38
н.а.) не анализировали
Таблица 4
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Б) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1033 294 0,5 5540 0,35 0,09
1034 301 2,0 72000 6,83 1,8
1035 276 н.а. 0 0 0
1036 258 1,5 21100 2,52 0,68
1037 239 2,0 70000 8,73 2,3
1038 261 0,7 4050 0,28 0,07
1039 223 0,5 2010 0,07 0,02
1040 249 0,2 271 0,00 0,0001
Среднее 263 0,8 21871 2,35 0,63
SD 26,7 0,5 31061 3,49 0,94
н.а.) не анализировали
Таблица 5
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 10 мг семаглутида и 600 мг SNAC (Композиция В) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1041 262 н.а. 0 0 0
1042 278 0,5 1890 0,52 0,14
1043 265 3,0 261 0 0,0005
1044 265 0,7 1270 0,02 0,01
1045 251 1,5 48400 5,2 1,4
1046 285 2,0 22900 2,53 0,68
1047 226 0,7 4100 0,4 0,11
1048 248 0,7 953 0,01 0,004
Среднее 260 1,1 9972 1,09 0,29
SD 18 0,5 17298 1,87 0,50
н.а.) не анализировали
Таблица 6
Фармакокинетические параметры для семаглутида после внутривенной дозировки 2 нмоль/кг семаглутида 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (пмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль)
1065 1980 0,5 31400 310
1066 1980 0,2 17400 227
1067 1980 0,2 28300 385
1068 1980 4,0 12900 384
1069 1980 0,2 28300 398
1070 1980 0,2 27400 383
1071 1980 0,2 31000 472
1072 1980 0,2 25700 418
Среднее 1980 0,8 25300 372
SD 0 1,3 6638 73,8
Таблица 7
Обобщение фармакокинетических параметров для семаглутида из одной дозировки композиции, содержащей 300 мг SNAC в комбинации с 5, 10, 15 или 20 мг семаглутида.
Композиция SNAC (мг) Семаглутид (мг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D F (%)
Г 300 5 0,5 4446 1,22 0,33
Б 300 10 0,8 21871 2,33 0,63
Д 300 15 1.0 42612 4,61 1,2
Е 300 20 1,3 9603 5,09 1,4
Таблица 8
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 5 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Г) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1049 123 1 4490 1,54 0,41
1050 153 0,7 4420 0,5 0,13
1051 114 1 17200 4,27 1,1
1052 131 0,2 2390 0,52 0,14
1053 119 0,5 1860 0,31 0,08
1054 131 0,2 575 0,03 0,01
1055 113 0,7 3210 0,45 0,12
1056 107 0,5 1420 2,16 0,58
Среднее 124 0,5 4446 1,22 0,33
SD 15 0,5 5335 1,42 0,38
Таблица 9
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 15 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Д) 6 собакам породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1067 318 1 56500 5,18 1,4
1068 393 1,5 61000 4,75 1,3
1069 322 1 15100 1,23 0,3
1070 341 0,5 2090 0 0,01
1071 283 2,5 114000 16,00 4,3
1072 312 0,5 6980 0,47 0,1
Среднее 328 1,0 42612 4,61 1,2
SD 37 0,8 43118 6,00 1,6
Таблица 10
Фармакокинетические параметры для семаглутида после пероральной дозировки комбинации 20 мг семаглутида и 300 мг SNAC (Композиция Е) 4 самцам и 4 самкам собак породы бигль.
№ собаки Доза (нмоль/кг) Tmax (ч) Cmax (пМ) AUCinf./D (ч*кг*пмоль/л/пмоль) F (%)
1057 588 1 197000 9,60 2,6
1058 619 1,5 144000 7,11 1,9
1059 508 1,5 77400 4,45 1,2
1060 519 1,5 91900 5,18 1,4
1061 519 2 70400 4,72 1,3
1062 519 1,5 155000 9,09 2,4
1063 460 0,7 1620 0,01 0,004
1064 487 1,5 11500 0,61 0,16
Среднее 527 1,3 93603 5,09 1,4
SD 52 0,5 68667 3,52 0,95
Заключение
Неожиданно таблетки, содержащие 300 мг SNAC, продемонстрировали в настоящем исследовании улучшенную биодоступность по сравнению с таблетками, содержащими 150 мг или 600 мг SNAC.

Claims (28)

1. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль; и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.
2. Композиция по п. 1, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 0,65 ммоль, по меньшей мере 0,7 ммоль, по меньшей мере 0,75 ммоль, по меньшей мере 0,8 ммоль, по меньшей мере 0,85 ммоль, по меньшей мере 0,9 ммоль, по меньшей мере 0,95 ммоль или по меньшей мере 1 ммоль.
3. Композиция по п. 2, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет вплоть до 2,1 ммоль, как, например, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 2,1 ммоль, вплоть до 2 ммоль, вплоть до 1,9 ммоль, вплоть до 1,8 ммоль, вплоть до 1,7 ммоль, вплоть до 1,6 ммоль, вплоть до 1,5 ммоль, вплоть до 1,4 ммоль, вплоть до 1,3 ммоль, вплоть до 1,2 ммоль и вплоть до 1,1 ммоль, и где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 ммоль.
4. Композиция по п. 3, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.
5. Композиция по п. 4, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет 1 ммоль, например 1,08 ммоль.
6. Композиция по п. 4, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), например по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
7. Композиция по п. 6, где молярное соотношение между агонистом GLP-1 и солью N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты в композиции составляет меньше чем 10, как, например, меньше чем 5 или меньше чем 1.
8. Композиция по п. 7, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты выбрана из группы, состоящей из натриевой соли, калиевой соли и кальциевой соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
9. Композиция по п. 8, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты содержит один одновалентный катион, два одновалентных катиона или один двухвалентный катион.
10. Композиция по п. 9, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).
11. Композиция по п. 10, где количество SNAC составляет по меньшей мере 175 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из по меньшей мере 200 мг, по меньшей мере 210 мг, по меньшей мере 220 мг, по меньшей мере 230 мг, по меньшей мере 240 мг, по меньшей мере 250 мг, по меньшей мере 260 мг, по меньшей мере 270 мг и по меньшей мере 280 мг.
12. Композиция по п. 11, где количество SNAC составляет вплоть до 575 мг, как, например, количество, выбранное из группы, состоящей из вплоть до 550 мг, вплоть до 525 мг, вплоть до 500 мг, вплоть до 475 мг, вплоть до 450 мг, вплоть до 425 мг, вплоть до 400 мг, вплоть до 375 мг, вплоть до 350 мг и вплоть до 325 мг, и где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 175 мг.
13. Композиция по п. 10, где количество SNAC составляет 300 мг.
14. Композиция по любому из пп. 1-13, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,05 до 25 мкмоль, как, например, в интервале от 0,5 до 2,5 мкмоль.
15. Композиция по любому из пп. 1-13, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 0,01 мг до 100 мг.
16. Композиция по п. 15, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, например в интервале от 5 до 15 мг, например 10 мг.
17. Композиция по любому из пп. 1-13 или 16, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Композиция по любому из пп. 1-13 или 16, где указанная композиция находится в форме таблетки.
19. Композиция по п. 18, где масса таблетки находится в интервале 175-1000 мг, как, например, в интервале 200-800 мг.
20. Композиция по п. 19, где указанная композиция содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент.
21. Твердая композиция для перорального введения, содержащая агонист GLP-1 и соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты составляет по меньшей мере 0,6 или по меньшей мере 0,8 ммоль, указанная композиция находится в форме таблетки и указанный агонист GLP-1 представляет собой семаглутид.
22. Композиция по п. 21, где количество агониста GLP-1 находится в интервале от 1 до 20 мг, как, например, в интервале от 5 до 20 мг, например в интервале от 5 до 15 мг, например 10 мг.
23. Композиция по п. 22, где количество указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты находится в интервале 0,6-2,1 ммоль, как, например, 0,6-1,9 ммоль, 0,7-1,7 ммоль или 0,8-1,3 ммоль.
24. Композиция по п. 23, где указанная композиция содержит по меньшей мере 60% (масс./масс.), например по меньшей мере 70% (масс./масс.) или по меньшей мере 75% (масс./масс.) указанной соли N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты.
25. Композиция по любому из пп. 21-24, где указанная соль N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты представляет собой N-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприлат натрия (SNAC).
26. Композиция по п. 25, где количество SNAC составляет 300 мг.
27. Применение композиции по любому из пп. 1-26 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью глюкагоноподобного пептида 1.
28. Применение композиции по любому из пп. 1-26 для лечения диабета типа II или ожирения.
RU2013131913A 2010-12-16 2011-12-16 Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты RU2600440C3 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10195285.1 2010-12-16
EP10195285 2010-12-16
US201061425087P 2010-12-20 2010-12-20
US61/425,087 2010-12-20
PCT/EP2011/073060 WO2012080471A1 (en) 2010-12-16 2011-12-16 Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2013131913A RU2013131913A (ru) 2015-01-27
RU2600440C2 true RU2600440C2 (ru) 2016-10-20
RU2600440C3 RU2600440C3 (ru) 2021-12-10

Family

ID=43903993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013131913A RU2600440C3 (ru) 2010-12-16 2011-12-16 Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Country Status (20)

Country Link
US (6) US9278123B2 (ru)
EP (3) EP3326620B1 (ru)
JP (2) JP5902194B2 (ru)
KR (1) KR101925620B1 (ru)
CN (2) CN105963685B (ru)
AU (1) AU2011343190B2 (ru)
BR (1) BR112013014942B1 (ru)
CA (1) CA2821886A1 (ru)
DK (2) DK2651398T3 (ru)
ES (1) ES2661676T3 (ru)
HR (1) HRP20180425T1 (ru)
HU (1) HUE036066T2 (ru)
LT (1) LT2651398T (ru)
MX (1) MX345501B (ru)
PL (2) PL2651398T3 (ru)
PT (1) PT2651398T (ru)
RS (2) RS56998B1 (ru)
RU (1) RU2600440C3 (ru)
SI (2) SI3326620T1 (ru)
WO (1) WO2012080471A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2804318C2 (ru) * 2018-05-07 2023-09-27 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE036066T2 (hu) 2010-12-16 2018-06-28 Novo Nordisk As GLP-1 agonistát és N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)kaprilsav sóját tartalmazó szilárd készítmények
PT2696687T (pt) 2011-04-12 2017-02-02 Novo Nordisk As Derivados de glp-1 duplamente acilados
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
RU2641198C3 (ru) * 2012-03-22 2021-12-10 Ново Нордиск А/С Композиции glp-1 пептидов и их получение
EP2827845B1 (en) 2012-03-22 2018-12-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
SI2866825T1 (sl) * 2012-07-01 2020-07-31 Novo Nordisk A/S Uporaba dolgo delujočih peptidov GLP-1
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP2016503771A (ja) 2012-12-21 2016-02-08 サノフイ エキセンジン−４誘導体
ES2774962T3 (es) 2013-03-05 2020-07-23 Enteris Biopharma Inc Productos farmacéuticos de administración oral
CN104055735B (zh) * 2013-03-22 2016-08-03 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法
RU2671406C2 (ru) * 2013-05-02 2018-10-31 Ново Нордиск А/С Пероральная дозированная форма соединений глюкагоноподобного пептида-1
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
ES2630106T3 (es) * 2014-10-07 2017-08-18 Cyprumed Gmbh Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos
CN105777872B (zh) * 2014-12-16 2019-06-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁肽的纯化方法
CA2973099C (en) 2015-01-12 2021-09-14 Enteris Biopharma, Inc. Solid oral dosage forms
US10265384B2 (en) * 2015-01-29 2019-04-23 Novo Nordisk A/S Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating
IL292417A (en) * 2015-02-09 2022-06-01 Entera Bio Ltd A preparation for the treatment of osteoporosis
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
US10946074B2 (en) 2016-03-03 2021-03-16 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives and uses thereof
HRP20221150T1 (hr) * 2016-04-28 2022-11-25 Novo Nordisk A/S Semaglutid u kardiovaskularnim stanjima
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
IL270152B1 (en) 2017-04-25 2024-06-01 Proteus Digital Health Inc Lisinopril preparations with an event marker that can be swallowed
TWI797133B (zh) * 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
JP7260913B2 (ja) 2017-06-27 2023-04-19 株式会社バイオセレンタック 粘膜付着性経口製剤
PE20210453A1 (es) * 2018-02-02 2021-03-08 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un agonista de glp-1, una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico y un lubricante
TWI829687B (zh) * 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
SG11202103137WA (en) 2018-10-26 2021-04-29 Novo Nordisk As Stable semaglutide compositions and uses thereof
US20220072493A1 (en) 2019-01-24 2022-03-10 Novo Nordisk A/S Roller compactor and method of dry granulation using a roller compactor
CA3130718A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Genfit Combination therapy comprising compounds of formula (i) and glp-1 receptor agonists
EP4009957B1 (en) * 2019-08-07 2023-10-11 Novo Nordisk A/S Solid composition comprising a pyy compound and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CN114222581A (zh) 2019-08-07 2022-03-22 诺和诺德股份有限公司 包含egf(a)衍生物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
BR112022002189A2 (pt) 2019-09-02 2022-04-26 Novo Nordisk As Processo de produção de um comprimido, e, comprimido
AU2020377469A1 (en) * 2019-11-06 2022-04-28 Novo Nordisk A/S GLP-1 receptor agonists in dementia
CN114641276A (zh) 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
JP2023500031A (ja) 2019-11-07 2023-01-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｐｃｓｋ９阻害剤およびｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物
CN115461044A (zh) * 2020-04-29 2022-12-09 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
CN112661663B (zh) * 2020-05-29 2021-09-17 杭州先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
WO2021238088A1 (zh) 2020-05-29 2021-12-02 杭州先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
JP2023534131A (ja) 2020-07-22 2023-08-08 ノヴォ ノルディスク アー／エス 経口送達に好適なｇｌｐ－１受容体およびｇｉｐ受容体共作動薬
CN112274633B (zh) * 2020-09-16 2023-11-07 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用
CN112062690A (zh) * 2020-11-11 2020-12-11 北京先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
TW202227474A (zh) 2020-12-18 2022-07-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Ｇｌｐ－１及澱粉素受體之共促效劑
FR3120189A1 (fr) 2021-03-01 2022-09-02 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP4323330A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Navinta III Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2022226217A1 (en) 2021-04-22 2022-10-27 Civi Biopharma, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
WO2022268213A1 (zh) * 2021-06-25 2022-12-29 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
KR20240036563A (ko) 2021-07-15 2024-03-20 노보 노르디스크 에이/에스 N-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 정제
AU2022311059A1 (en) 2021-07-16 2024-01-18 Novo Nordisk A/S Sodium n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylate polymorphic form a
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
EP4180060A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-17 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4299057A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
WO2023161939A1 (en) * 2022-02-24 2023-08-31 Entera Bio Ltd. Formulations comprising acid-neutralizing polymer for oral administration of glucagon-like peptide-1 and analogs thereof
WO2023179796A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of polypeptide conjugates and methods of uses thereof
WO2024017139A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 成都海博为药业有限公司 一种含有glp-1受体激动剂类似物的药物组合物
WO2024110614A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Novo Nordisk A/S Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009748A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US20080255250A1 (en) * 2004-05-14 2008-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and Compositions for Delivering Active Agents
WO2010092163A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219575A (en) 1986-03-12 1990-04-26 Glaxo Group Ltd Phosphate, substituted alkoxy, or amino-carbonyloxy derivatives of milbemycin, and pesticidal compositions
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
DE69129226T2 (de) 1990-01-24 1998-07-30 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
JPH08510205A (ja) 1993-03-29 1996-10-29 ユニバーシティ オブ シンシナティ Ｙｙペプチドのアナログとその用途
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co DRUG
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
PT944648E (pt) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk As Derivados do glp-1.
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
AU1159897A (en) 1996-11-13 1998-06-03 University Of Cincinnati, The Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
JP2002504518A (ja) 1998-02-27 2002-02-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 部分的に構造化されたミセルー様凝集体を形成する、２５％を超えるヘリックス−含有率を有するｇｌｐ−１誘導体
ATE466027T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
JP2002508162A (ja) 1998-02-27 2002-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端を短縮したｇｌｐ−１誘導体
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP2002506792A (ja) 1998-02-27 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１誘導体
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
JP2002517483A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 シェーリング コーポレイション 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
EP1932535A3 (en) 1998-07-31 2008-10-29 Novo Nordisk A/S Stimulation of beta cell profileration
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
BR9915961A (pt) 1998-12-07 2001-08-21 Sod Conseils Rech Applic Análogos de glp-1
WO2000046182A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
CA2363123C (en) 1999-02-22 2011-09-06 Kenneth Iain Cumming Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
NZ514916A (en) 1999-04-30 2004-06-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendins and exendin agonists linked to polyethylene glycol polymers
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
DK1180121T3 (da) 1999-05-17 2004-03-01 Conjuchem Inc Langtidsvirkende insulinotrope peptider
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
WO2001092206A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
SI1355942T1 (sl) 2000-12-07 2009-02-28 Lilly Co Eli Glp-1 fuzijski proteini
EP1351984A2 (en) 2000-12-13 2003-10-15 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
JP2004515533A (ja) 2000-12-14 2004-05-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 代謝障害を治療するためのペプチドｙｙおよびペプチドｙｙアゴニスト
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
AU2002317599B2 (en) 2001-07-31 2008-04-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
AU2002332054B2 (en) 2001-09-24 2007-11-08 Imperial Innovations Limited Modification of feeding behavior
JP5196701B2 (ja) 2001-11-29 2013-05-15 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド クロモリンナトリウムの経口投与用製剤
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
PL372394A1 (en) 2002-02-01 2005-07-25 Pfizer Products Inc. Dry granulated formulations of azithromycin
MXPA04008068A (es) * 2002-02-20 2004-11-26 Lilly Co Eli Metodo para administrar moleculas de glp-1.
ATE432289T1 (de) 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
US7811989B2 (en) 2003-01-17 2010-10-12 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide YY analogs
US20050059605A1 (en) 2003-01-31 2005-03-17 Krishna Peri Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
WO2004093823A2 (en) 2003-03-19 2004-11-04 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol link glp-1 compounds
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
CA2529604C (en) 2003-07-11 2012-05-08 Novartis Ag Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
WO2005014035A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk Health Care Ag Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
CN101380476A (zh) 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
WO2005027978A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
KR101243648B1 (ko) 2003-11-20 2013-03-14 노보 노르디스크 에이/에스 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제
DE602004026113D1 (de) 2003-12-18 2010-04-29 Novo Nordisk As Glp-1-verbindungen
CA2550050A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 analogues linked to albumin-like agents
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
AU2005211776B2 (en) 2004-02-11 2012-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
AU2005211755B2 (en) 2004-02-11 2012-03-15 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
CA2560166A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2/y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CN1953763A (zh) 2004-03-17 2007-04-25 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y4选择性受体激动剂
EP2060266B1 (en) 2004-03-17 2011-08-10 7TM Pharma A/S Y4 selective receptor agonist PP2-36 for therapeutic interventions
BRPI0507585A (pt) 2004-03-17 2007-07-03 7Tm Pharmas As agonistas seletivos do receptor y2 para intervenções terapêuticas
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
KR20070008720A (ko) 2004-05-06 2007-01-17 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 습윤 헤파린의 고체 투여형
US8636996B2 (en) 2004-05-06 2014-01-28 Emisphere Technologies, Inc Crystalline polymorphic forms of monosodium N-[-8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR20070029247A (ko) 2004-07-08 2007-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 폴리펩티드 연장 태그
BRPI0513101A (pt) 2004-07-12 2008-04-29 Emisphere Tech Inc forma unitária de dosagem para administração bucal, uso da forma unitária de dosagem e método para preparar a forma unitária de dosagem
US7994119B2 (en) 2004-07-19 2011-08-09 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
US20060078622A1 (en) 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
WO2006037810A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
WO2006060855A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Radial Corporation Limited Material handling for radial timber sawing
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
WO2006084164A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
JP4933455B2 (ja) 2005-02-02 2012-05-16 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のインスリン誘導体
CA2599723A1 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
WO2006097538A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Extended glp-1 compounds
JP2008533104A (ja) 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体の二量体ペプチドアゴニスト
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006103661A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
MX2007014819A (es) 2005-05-26 2008-02-14 Squibb Bristol Myers Co Moduladores del receptor glp-1 n-terminalmente modificados.
EP1907008A2 (en) 2005-07-11 2008-04-09 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
WO2007009894A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
HUE064811T2 (hu) 2005-08-19 2024-04-28 Amylin Pharmaceuticals Llc Extendin diabétesz kezelésében és testtömeg csökkentésében történõ alkalmazásra
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
BRPI0520563A2 (pt) 2005-09-21 2009-05-19 7Tm Pharma As agonistas de receptores y4 seletivos para intervenções terapêuticas
WO2007038943A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 7Tm Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
WO2007061829A2 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Novartis Ag Pharmaceutical composition
KR101059602B1 (ko) 2005-12-07 2011-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경펩타이드 2 수용체 작용물질
RU2008124109A (ru) 2005-12-08 2010-01-20 МДРНА, Инк. (US) Чресслизистая доставка стабилизированных композиций эксендина
WO2007068718A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Novo Nordisk A/S Polypeptide protracting tags
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
ES2426445T3 (es) 2006-04-07 2013-10-23 Merrion Research Iii Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene un potenciador
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
AU2007247109B2 (en) 2006-05-09 2012-03-15 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2656019C (en) 2006-06-28 2016-09-13 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
EP2057189B1 (en) 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
AU2007293916B2 (en) 2006-09-07 2011-02-03 Emisphere Technologies, Inc. A process for the manufacture of SNAC (salcaprozate sodium)
TWI430806B (zh) 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
WO2008039351A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Novartis Ag Method of manufacturing tablets containing pharmacologically active agents
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
WO2008087186A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
WO2008087190A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity
KR101564114B1 (ko) 2007-03-02 2015-10-28 노파르티스 아게 칼시토닌의 경구 투여
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
WO2008145728A1 (en) 2007-06-01 2008-12-04 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
WO2008154619A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods for detecting protein in plasma
JP2010533157A (ja) 2007-07-09 2010-10-21 インペリアル イノベーションズ リミテッド ヒト膵臓ポリペプチド（ｈｐｐ）類似体および摂食行動に対するそれらの影響
CA2697504A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
WO2009030738A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
ES2532116T3 (es) 2007-09-05 2015-03-24 Novo Nordisk A/S Péptidos derivados con A-B-C-D y sus usos terapéuticos
CN101842386A (zh) 2007-09-05 2010-09-22 诺沃-诺迪斯克有限公司 截短的glp-1衍生物和它们的治疗用途
KR20100057048A (ko) 2007-09-11 2010-05-28 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 펩티드 ｈｉｓ－ｓｅｒ－ｌｅｕ－ｇｌｙ－ｌｙｓ－ｔｒｐ－ｌｅｕ－ｇｌｙ－ｈｉｓ－ｐｒｏ－ａｓｐ－ｌｙｓ－ｐｈｅ 단독 또는 펩티드 ｇｌｙ－ａｒｇ－ｇｌｙ－ａｓｐ－ａｓｎ－ｐｒｏ－ｏｈ와의 배합물의 치료제로서의 용도
EP2195034A2 (en) 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
JP5868594B2 (ja) 2007-10-16 2016-02-24 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス
JP5555634B2 (ja) 2007-11-02 2014-07-23 エミスフェア テクノロジーズ インコーポレイティッド ビタミンｂ１２欠乏症を治療するための方法
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
EP2279204A1 (en) 2008-05-16 2011-02-02 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 and/or y4 receptor agonists
NZ591497A (en) 2008-08-18 2012-11-30 Entera Bio Ltd A compositions comprising a protein, a protease inhibitor and N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate (SNAC) or N-(10[2-hydroxybenzoyl]amino)decanoate (SNAD) for diabetes mellitus treatment
CN102149411A (zh) 2008-09-12 2011-08-10 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
DK2271219T3 (da) 2008-10-15 2012-03-05 Bayer Cropscience Ag Anvendelse af dithiin-tetracarboximider til bekæmpelse af fytopatogene svampe
JP2012507487A (ja) 2008-11-05 2012-03-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経ペプチド２受容体（ｙ−２ｒ）アゴニスト及びその使用
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
CN102325545A (zh) 2009-02-20 2012-01-18 益普生制药股份有限公司 具有神经肽y受体结合化合物的细胞毒性缀合物
ITRM20090347A1 (it) 2009-07-03 2011-01-04 Univ Siena Dispositivo di analisi del sistema nervoso centrale attraverso l applicazione di stimoli di diversa natura combinati tra loro e lo studio delle corrispondenti reazioni.
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
EP2477643A1 (en) 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
JP2013507414A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経ペプチド−２受容体（ｙ−２ｒ）アゴニスト
WO2011058165A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
WO2011080102A2 (en) 2009-12-16 2011-07-07 Novo Nordisk A/S Glp-1 analogues and derivatives
WO2011084618A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
WO2011131646A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
AU2011245980A1 (en) 2010-04-30 2012-11-08 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Peptide for improving in vivo stability of physiologically active substance or the like and physiologically active substance with improved in vivo stability
MX341025B (es) 2010-05-05 2016-08-04 Boehringer Ingelheim Int Gmbh * Terapia de combinacion.
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
HUE036066T2 (hu) 2010-12-16 2018-06-28 Novo Nordisk As GLP-1 agonistát és N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)kaprilsav sóját tartalmazó szilárd készítmények
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
PT2696687T (pt) 2011-04-12 2017-02-02 Novo Nordisk As Derivados de glp-1 duplamente acilados
US9382304B2 (en) 2011-07-08 2016-07-05 Amylin Pharmaceuticals, Llc Engineered polypeptides having enhanced duration of action with reduced immunogenicity
RU2641198C3 (ru) 2012-03-22 2021-12-10 Ново Нордиск А/С Композиции glp-1 пептидов и их получение
EP2827845B1 (en) 2012-03-22 2018-12-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
EP2855517A1 (en) 2012-05-29 2015-04-08 Novo Nordisk A/S Pancreatic polypeptide compounds and use
EP2863895B1 (en) 2012-06-20 2021-04-14 Novo Nordisk A/S Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent
SI2866825T1 (sl) 2012-07-01 2020-07-31 Novo Nordisk A/S Uporaba dolgo delujočih peptidov GLP-1
CA2909045C (en) 2013-05-02 2022-12-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Therapeutic peptides
RU2671406C2 (ru) 2013-05-02 2018-10-31 Ново Нордиск А/С Пероральная дозированная форма соединений глюкагоноподобного пептида-1
CN105722526B (zh) 2013-11-15 2020-12-08 诺和诺德股份有限公司 选择性pyy化合物及其用途
WO2015071356A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Hpyy(1 -36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
IL292417A (en) 2015-02-09 2022-06-01 Entera Bio Ltd A preparation for the treatment of osteoporosis
MY187047A (en) 2015-06-12 2021-08-27 Novo Nordisk As Selective pyy compounds and uses thereof
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
PE20210453A1 (es) 2018-02-02 2021-03-08 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un agonista de glp-1, una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico y un lubricante

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050009748A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US20080255250A1 (en) * 2004-05-14 2008-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and Compositions for Delivering Active Agents
WO2010092163A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2807183C2 (ru) * 2018-02-02 2023-11-10 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
RU2804318C2 (ru) * 2018-05-07 2023-09-27 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011343190A1 (en) 2013-06-06
US20220313786A1 (en) 2022-10-06
KR101925620B1 (ko) 2018-12-05
DK2651398T3 (en) 2018-03-12
WO2012080471A1 (en) 2012-06-21
LT2651398T (lt) 2018-03-26
RS56998B1 (sr) 2018-05-31
JP2016117759A (ja) 2016-06-30
US20130345134A1 (en) 2013-12-26
PT2651398T (pt) 2018-03-09
US10960052B2 (en) 2021-03-30
EP2651398A1 (en) 2013-10-23
CN105963685B (zh) 2021-01-15
CN105963685A (zh) 2016-09-28
US10086047B2 (en) 2018-10-02
MX2013006171A (es) 2013-07-15
DK3326620T3 (da) 2020-05-25
EP3326620A1 (en) 2018-05-30
SI3326620T1 (sl) 2020-07-31
RS60321B1 (sr) 2020-07-31
PL2651398T3 (pl) 2018-05-30
HUE036066T2 (hu) 2018-06-28
RU2600440C3 (ru) 2021-12-10
CN103260608A (zh) 2013-08-21
ES2661676T3 (es) 2018-04-03
AU2011343190B2 (en) 2016-12-08
US11382957B2 (en) 2022-07-12
RU2013131913A (ru) 2015-01-27
JP5902194B2 (ja) 2016-04-13
US20230302092A1 (en) 2023-09-28
BR112013014942A2 (pt) 2017-05-30
EP2651398B1 (en) 2017-12-13
SI2651398T1 (en) 2018-04-30
HRP20180425T1 (hr) 2018-04-20
BR112013014942B1 (pt) 2020-01-28
US20210177944A1 (en) 2021-06-17
CA2821886A1 (en) 2012-06-21
US20160151462A1 (en) 2016-06-02
KR20140030116A (ko) 2014-03-11
PL3326620T3 (pl) 2020-08-24
US20180360918A1 (en) 2018-12-20
JP2014503526A (ja) 2014-02-13
US9278123B2 (en) 2016-03-08
EP3326620B1 (en) 2020-03-04
EP3730127A1 (en) 2020-10-28
MX345501B (es) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11382957B2 (en) Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
KR102647171B1 (ko) Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물
JP7164628B2 (ja) Ｇｌｐ－１アゴニストとｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
US20220265777A1 (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
RU2807183C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
ES2793423T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of patent duration

Effective date: 20211210