MX2007014819A

MX2007014819A - Moduladores del receptor glp-1 n-terminalmente modificados.

Info

Publication number: MX2007014819A
Application number: MX2007014819A
Authority: MX
Inventors: William R Ewing; Richard B Sulsky; Ving G Lee; Douglas James Riexinger; Yeheng Zhu; Claudio Mapelli
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2008-02-14
Also published as: US20070021346A1; CN101282991A; WO2006127948A2; AU2006249869A1; WO2006127948A3; KR20080026117A; TW200716679A; EP1883652A2; PE20061448A1; JP2008542292A; AR053495A1

Abstract

La presente invencion proporciona los nuevos moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (GLP-1) humano que tiene actividad biologica similar o superior al peptido GLP-1 nativo, y de este modo son utiles para el tratamiento o prevencion de enfermedades o trastornos asociados con actividad de GLP. Los compuestos descritos incluyen peptidos quimicamente modificados que no solamente estimulan la secrecion de la insulina en diabeticos tipo II, sino tambien producen otras respuestas insulinotropicas beneficas. Estos moduladores del receptor de GLP-1 peptidicos, sinteticos muestran la estabilidad incrementada a la escision proteolitica, lo que los hace candidatos terapeuticos ideales para la administracion oral o parenteral. Los peptidos descritos y reivindicados muestran propiedades farmacocineticas deseables y potencia deseable en modelos de eficacia de diabetes.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR GLP-l N-TERMINALMENTE MODIFICADOS CAMPO DE LA INVENCION El tema descrito y reivindicado en la presente proporciona los nuevos moduladores del receptor peptídico del péptido 1 similar al glucagón (GLP-l) humano, agonistas o agonistas parciales, los cuales muestran propiedades biológicas superiores del péptido nativo, GLP-l y muestran estabilidad incrementada a la escisión proteolítica en comparación a las secuencias nativas de GLP-l, y de I i i este modo son útiles para el mejoramiento de la condición diabética. ANTECEDENTES DE LA INVENCION El GLP-l es una hormona intestinal importante con función reguladora con metabolismo en la glucosa y la secreción gastrointestinal y el metabolismo. El GLP-l humano es un péptido de 30 aminoácidos que se origina del preproglucagón, el cual es sintetizado, por ejemplo, en las células L en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. El procesamiento del preproglucagón para producir GLP-l (7-36) amida y GLP-2 ocurre principalmente en las células L. El GLP-l es normalmente secretado en respuesta a la ingestión de alimento, en particular carbohidratos y lípidos que estimulan la secreción de GLP-l. El GLP-l ha sido identificado como un REF..187917 estimulador muy potente y eficaz de la liberación de insulina. El GLP-l disminuye las concentraciones plasmáticas del glucagón, retarda el vaciado gástrico, y estimula la biosíntesis de la insulina y aumenta la sensibilidad a la insulina (Nauck, 1997, Horm. Metab. Res. 47:1253-1258). El GLP-l también aumenta la habilidad de las células beta pancreáticas para detectar y responder a la glucosa en sujetos con tolerancia deteriorada hacia la glucosa (Byrne, Eur., J. Clin. Invest., 28:72-78, 1998). El efecto insulinotrópico de GLP-l en humanos incrementa la velocidad de metabolismo de la glucosa, parcialmente debido a los niveles incrementados de insulina y parcialmente debido a la sensibilidad aumentada a la insulina (D'Alessio, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1994). Las propiedades farmacológicas establecidas anteriormente de GLP-l lo hacen un agente terapéutic altamente deseable para el tratamiento de diabetes tipo II. Adicionalmente, estudios recientes han mostrado que la infusiones de cantidades ligeramente suprafisiológicas de GLP-l aumentan significativamente la saciedad y reducen la ingestión de alimento en sujetos normales (Flint, A., Raben, A., Astrup, A. y Holst, J.J., J. Clin. Invest. 101:515-520, 1998; Guts iller, J.P., Goke, B., Drewe, J. , Hildebrand, P., Ketterer, S., Handschin, D., interhaider, R., Conen, D y Beglinger, C. Gut 44:81-86, 1999). El efecto sobre la ingestión del alimento y la saciedad ha sido también reportado como preservado en sujetos obesos (Naslund, E., Barkeling, B., King, N., Gutniak, M. , Blundell, J.E., Holst, J.J., Rossner, S., y Hellstrom, P.M., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23:304-311, 1999). En los estudios anteriormente citados se sospechó que también ocurría un efecto pronunciado de GLP-l sobre el vaciado gástrico. El vaciado gástrico da como resultado incursiones de glucosa post-prandiales . Se ha mostrado también que además de la estimulación de la secreción insulina, GLP-l estimula la expresión del factor de transcripción, la homeocaja-1 de islote-duodenal (IDX-1), mientras que estimula la neogénesis de células B y puede con esto ser un tratamiento efectivo y/o un agente preventivo para la diabetes (Stoffers, D.A., Kieffer, T.J. Hussain, M.A., Drucker, D.J., Bonner- eir, S., Habener, J.F. y Egan, J.M. Diabetes, 40:741-748, 2000). Se ha mostrado que GLP-l también inhibe la secreción de ácido gástrico (Wettergren, A., Schjoldager, B., Mortensen, P.E., Myhre, J. , Christiansen, J., Holst, J.J., Dig. Dis. Sci., 38:665-673, 1993) , que puede proporcionar protección contra úlceras gástricas. GLP-l es una hormona incretina, por ejemplo, una hormona intestinal que aumenta la secreción de insulina inducida por los alimentos (Holst, J.J., Curr. Med. Chem., 6:1005-1017, 1999). Este es un producto del gen del glucagón que codifica para el proglucagón. Este gen es expresado no solamente en las células A del páncreas, sino también en las células L endocrinas de la mucosa intestinal. El proglucagón es un péptido (proteína) que contiene 160 aminoácidos. El procesamiento adicional del proglucagón da como resultado la generación de a) glucagón, b) un fragmento N-terminal, presumiblemente inactivo, y c) un fragmento C-terminal grande, comúnmente denominado como "el fragmento de proglucagón mayor". Se considera que este fragmento es biológicamente inactivo. Aún cuando este fragmento está presente en el páncreas y en las células L del intestino, es únicamente en los intestinos que se observan los productos de descomposición del "fragmento de proglucagón mayor" que dan como resultado dos péptidos altamente homólogos comúnmente denominados como GLP-l y GLP-2. Estos dos péptidos tienen actividades biológicas importantes. Como tal, la secuencia de aminoácidos de GLP-l, la cual está presente en las células L, es idéntica a la porción 78-107 del proglucagón. Actualmente, la terapia que involucra el uso de moléculas tipo GLP-l ha presentado un problema significativo debido a que la vida media en suero de tales péptidos es demasiado corta. Por ejemplo, GLP-l (7-37) tiene una vida media en suero menor de 5 minutos. De este modo, existe una necesidad crítica para moduladores del receptor de GLP-l biológicamente activos, agonistas o antagonistas, que posean perfiles farmacodinámicos prolongados. Es para ésta y otras necesidades que el tema descrito y reivindicado está dirigido. En la presente se describen nuevos péptidos que actúan como moduladores, agonistas o agonistas parciales del receptor de GLP-l, que muestran propiedades biológicas similares o superiores del péptido nativo, GLP-l, y de este modo son útiles para el mejoramiento de las condiciones diabéticas y condiciones relacionadas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los péptidos aislados sintéticos descritos en la presente son capaces de modular el receptor de GLP-l, deseablemente como agonistas o agonistas parciales del receptor de GLP-l. Estos péptidos sintéticos muestran eficacia superior in vivo y propiedades farmacocinéticas relativas a GLP-l, incluyendo disminución postprandial de la glucosa plasmática e incremento concomitante en los niveles plasmáticos de insulina, haciéndolos de este modo candidatos terapéuticos ideales para formulaciones subcutáneas, pulmonares, nasales, bucales o de liberación sostenida . En una primera modalidad del tema descrito en la presente, es un polipéptido aislado que comprende una secuencia de la fórmula I : Xaal -^aa2 '_Xaa3 -Xaa4 '-Xaa5 -Xaa6'~Xaa7-Xaa8 _Xaa9'~Xaal0~Xaall en donde, i Xaai es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende un anillo de imidazol o de tiazol, tal como histidina o tiazolilalanina; en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho aminoácido están opcionalmente sustituidos con hidrógeno, con uno o más grupos alquilo, o con uno o más grupos halo; en donde el grupo amino libre del aminoácido puede ser reemplazado con un grupo hidroxilo o es opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, acilo benzoilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilaquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; y en donde el grupo amino de Xaai está opcionalmente ausente, tal que Xaai es el des-aminoácido de la histidina o de la tiazolilalanina en el cual cualquiera de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con los grupos alquilo, halo o hidroxilo; Y.aa.2 es aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de ácido a-amino-isobutírico (Aib); (D) -alanina, (L) -alanina, N-metil-L-alanina, N-metil-D-alanina, (L) -prolina, (S) -a-metil-prolina, (L) -azetidina (Azt) , (S) -a-metil-azetidina (a-Me-Azt), (L) -valina, y (R)- o (S) -isovalina, y en donde los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácidos que contiene un ácido carboxílico, por ejemplo, el ácido aspártico o el ácido glutámico; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa es glicina; Xaa5 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de (L) -treonina, (L)-alo-treonina, (L) -serina, (L) -norvalina, (L) -norleucina; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaae es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende un carbono alfa que está disustituido; en donde una de las cadenas laterales del aminoácido contiene un anillo aromático o heteroaromático, por ejemplo alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina y alfa-metil-2, 6-difluorofenilalanina, en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo; Xaa7 es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácido que está sustituida con un grupo hidroxilo, por ejemplo, L-treonina o L-alo-treonina; en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o halo; Xaa8 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de L-serina, L-histidina y L-asparagina; en donde uno o más de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa9 es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácido que contiene un ácido carboxílico, por ejemplo ácido L-aspártico o ácido L-glutámico; en donde uno o más de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o halo; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, III, o IV: Fórmula II Fórmula lll I I Fórmula IV en donde R3, R y Rß son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxi (por ejemplo, metoxi), ariloxi, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, esteres de alquilo, esteres de arilo, alquilsulfonilo, y ariisulfonilo; y en donde Xi, X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, con la condición que al menos uno de Xi, X2, X3, X4 y X5 sea N; Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia, Illa, o IVa: Fórmula lia Fórmula Illa Fórmula [Va en donde el carbono carbonílico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NR?R2) ; en donde cada uno de Ri y R2 es un grupo alquilo o arilalquilo; en donde R3a, R4a y R6a son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, esteres de alquilo, esteres de arilo, alquilsulfonilo, y ariisulfonilo; en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, y etilo; y en donde Xi, X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, con la condición de que al menos uno de Xl X2, X3, X4 y X5 sea N; en donde Xaa?? n° es un aminoácido de la Fórmula lia cuando Xaa?o es un aminoácido de la Fórmula II. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II puede comprender además más de uno de los grupos R3, R4 ó R6. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula III puede comprender además más de uno de los grupos R3, R4 ó R6. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IV puede comprender además más de uno de los grupos R3, R4 ó R6. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula V puede comprender además más de uno de los grupos R4 ó R5. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia puede comprender además más de uno de los grupos R3a, Ra ó R6a. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula Illa puede comprender además más de uno de los grupos R3a, R4a ó Rea- El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa puede comprender además más de uno de los grupos R3a, R4a ó R6a.

Xaa?o de la primera modalidad de la fórmula I, también puede ser un compuesto de la fórmula VI: en donde, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) y halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro) y Re se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo y metoxi. Xaaii de la primera modalidad de la fórmula I, también puede ser un compuesto de la fórmula Vía: Fórmula Vía en donde, R3a se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo y fluoro; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. Xaaii de la primera modalidad de la fórmula I, también puede ser un compuesto de la fórmula Vlla: Fórmula Vlla en donde R3a es metoxi; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. En otra modalidad, Xaa? se selecciona del grupo que consiste de L-His, D-His, L-N-metil-His, D-N-metil-His, L-4-tiazolil-Ala, D-4-tiazolil-Ala, des-amino-His, des-amino-tiazolil-Ala, 3-(lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoilo, (S) -3- ( lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoilo, (L-ß-imidazol-lactilo) ; y en donde si un grupo amino terminal está presente, el grupo amino terminal está opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, dialquilo, acilo, benzoilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo. Xaa2 se selecciona del grupo que consiste de L-Ala, D-Ala, N-metil-L-Ala, N-metil-D-Ala, L-Pro, (S) -a-metil-L-Pro, (L) -azetidina (Azt), (S) -a-metil-azetidina (a-Me-Azt) y a-aminoisobutírico (Aib) . Xaa3 se selecciona del grupo que consiste de L-Glu, L-Asp, y L-Gla. Xaa es Gly. Xaas se selecciona del grupo que consiste de L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc y L-alo-Thr. Xaaß se selecciona del grupo que consiste de L-a-Me-Phe, L-a-Et-Phe, L-a-Me-2-fluoroPhe, L-a-Me-3-fluoroPhe, L-a-Me-2, 3-fluoroPhe, L-a-Me-2, 6-di-fluoroPhe, L-a-Me-Phe (penta-fluoro) , y Xaa7 es L-Thr o L-alo-treonina . Xaa8 se selecciona del grupo que consiste de L-Ser, L-His y L-Asn. Xaag es L-Asp. Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II se selecciona del grupo que consiste de 4-[(4'-metoxi-2 ' -etil) -fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -etoxi-2 ' -etil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -etoxi-2 ' -metil) fenil] fenilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) fenilalanina; 4- (2' -metilfenil) fenilalanina; 4-[(3',5'-dimetil) fenil] fenilalanina, 4-[ (3' , 4 ' -dimetoxi) fenil] fenilalanina; 4- [ (2 ' -etil-4 ' -hidroxi) fenil] fenilalanina; Xaa?o es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula III. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula III se selecciona del grupo que consiste de 4-[2'-(4 ' -metoxi-6 '-etil)piridil]-fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6' -metil) piridil] -4-fenilalanina; 4- [2 ' - (6* -etil)piridil] fenilalanina; 4-[2'-(6'-metil) piridil] fenilalanina; 4-[2'-(3'-5'-dimetil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -etil) piridil] fenilalanina; 4- [3 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -metil) piridil] fenilalanina; 4- [3 ' - (2 ' -etil)piridil] fenilalanina; y 4-[3'-(6'-metil) piridil) fenilalanina; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IV. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste de 4— [ ( ' — metoxi-2 ' -etil) fenil] -3-piridilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; 4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina; 4- [ (31, 5' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina; y 4- [ (2 ' -etil-4 ' -hidroxi) fenil] -3-piridilalanina; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula V. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula V se selecciona del grupo que consiste de 4-isopropilfenilalanina; 4-ciclohexilfenilalanina; 4-ciclopentilfenilalanina; 4-isopropil-3-piridilalanina; 4-ciclohexil-3-piridilalanina; y 4-ciclopentil-3-piridilalanina . Xaa es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia se selecciona del grupo que consiste de 4— ( 2 ' -metilfenil) fenilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) fenilalanina; y 4- [ (3' ,5' -dimetil) fenil] fenilalanina, y 4-(3',5'-dimetil) fenil] fenilalanina . Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula Illa. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula Illa se selecciona del grupo que consiste de 4-[(6'-metil) -2' -piridil) fenilalanina; 4 ' - [ ( 6 ' -metil) -3 ' -piridil] fenilalanina; 4-[ (6 '-etil) -2 '-piridil) ] fenilalanina; y 4- [ (6'-etil)-3' -piridil) ] fenilalanina; Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa. El aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa se selecciona del grupo que consiste de 4-(2'-metilfenil] -3-piridilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) -3-piridilalanina; 4- [ (3 ' , 5 ' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina; 4- ( ' -trifluorometilfenil) -3-piridilalanina; y 4-(2'-etilfenil) -3-piridilalanina, y en donde el carbono carbonílico C-terminal del aminoácido está enlazado a un átomo de nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NR?R2) , donde cada uno de Rx y R2 es un grupo alquilo o arialquilo. En otro aspecto, Xaai es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-His, D-His, L-N-metil-His, D-N-metil-His, L-4-tiazolil-Ala, D-4-tiazolil-Ala, des-amino-His, des-amino-tiazolil-Ala, 3- ( lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoilo, (S)-3- ( lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoilo, (L-ß-imidazol-lactilo) ; en donde si un grupo amino terminal está presente, el grupo amino terminal está opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, acilo, benzoilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo metiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilaquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; I i Xaa2 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-alanina, D-alanina, N-metil-L-alanina, N-metil-D-alanina, L-prolina, (S) -a-metil-prolina, (L) -azetidina (Azt), (S) -a-metil-azetidina (a-Me-Azt) y a-aminoisobutírico (Aib) ; Xaa3 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Glu, L-Asp, y L-Gla; Xaa es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Gly; Xaa5 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc y L-alo-Thr; Xaa6 es un aminoácido seleccionado del grupo que I i consiste de L-a-Me-Phe, L-a-Et-Phe, L-a-Me-fluoro-Phe, L-a-Me-3-fluoro-Phe, L-a-Me-2, 3-di-fluoro-Phe, L-a-Me-2, 6-di- ! fluoro-Phe, y L-a-Me-Phe (penta-fluoro) ; Xaa7 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Thr y L-alo-treonina; < Xaas es un aminoácido seleccionado del grupo que ¡ consiste de L-Ser, L-His, y L-Asn; [ Xaa9 es L-Asp; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural i seleccionado del grupo que consiste de los aminoácidos de las ¡ I Fórmulas II, III, IV y V; en donde la Fórmula II es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [ (2 ' -etil-4 ' -hidroxi) fenil] fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -etil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] fenilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) fenilalanina; 4-(2 '-metilfenil) fenilalnina; 4-[ (3' ,5'-dimetil) fenil] fenilalanina; y 4-[(3',4'-dimetoxi) fenil] fenilalanina; en donde la Fórmula III es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -etil)piridil]fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6-metil) piridil] -4-fenilalanina; 4- [2 ' -6 ' -etil) piridil] fenilalanina; 4-[2'- (6' -metil) piridil] fenilalanina; 4-[2'-(3',5'-dimetil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -etil) piridil] fenilalanina; 4- [3 ' - ( 4 ' -metoxi-6 ' -metil) piridil] fenilalanina; 4- [3 ' - (2 ' -etil) piridil] fenilalanina; y 4-[3'-(6'-metil) piridil] fenilalanina; en donde la Fórmula IV es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [ (2 ' -etil-4 ' -hidroxi) fenil] -3-piridilalanina, 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -etil) fenil] -3-piridilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; 4— (2 ' — metilfenil) -3-piridilalanina; y 4- [ (3 ', 5 ' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina; y Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de los aminoácidos de las Fórmulas lia, Illa, y IVa; en donde la Fórmula lía es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4— ( 2 ' — metilfenil) fenilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) fenilalanina; y 4-[ (3 ' , 5 ' -dimetil) fenil] fenilalanina; en donde la Fórmula Illa es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [2 '- (6' -metil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - (6 ' -metil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - ( 6 ' -etil) piridil] fenilalanina; y 4- [2 ' - (61 -etil) piridil] fenilalanina; en donde la Fórmula IVa es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) -3-piridilalanina; 4- [ (3 ' , 5 ' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (4 ' -trifluorometilfenil) -3-piridilalanina; y 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; en donde Xaan no es un aminoácido de la fórmula lía cuando Xaa?0 es un aminoácido de la fórmula II; en donde el carbono carbonílico C-terminal está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NR?_R2) , donde cada una de Ri y R2 es un grupo alquilo o arialquilo; y en donde Xaa?o y Xaan no son ambos simultáneamente un aminoácido de la Fórmula II.

En otras modalidades son polipéptidos aislados seleccionados del grupo que consiste de: Otras modalidades incluyen polipéptidos aislados que tienen las estructuras: SEC ID NO: 9 SEC ID N0:118 SEC ID NO: 158 ! I SEC ID NO: 151 I Otra modalidad es una composición farmacéuticamente, que comprende un polipéptido aislado de cualquiera de los anteriores. Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica que comprende un polipéptido aislado de cualquiera de los anteriores y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lipidos. Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica de lo anterior, en donde el agente anti-diabético es seleccionado del grupo que consiste de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR y, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DPP4, un sensibilizador de insulina, un péptido 1 similar al glucagón (GLP-l), insulina y una meglitinida.

Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica de lo anterior, en donde el agente antidiabético se selecciona del grupo que consiste de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, muraglitazar, insulina, GL-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 y NVP-DPP-728A. Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica de lo anterior, en donde el agente anti-obesidad se selecciona del grupo que consiste de un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un compuesto beta receptor de la tiroides, y un agente anoréctico. Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica de lo anterior, en donde el agente anti-obesidad se selecciona del grupo que consiste de orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol. Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica de lo anterior, en donde el agente que disminuye los lipidos se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de MTP, proteina de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno-sintetasa, un derivado de ácido fibrico, un suprarregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, y un inhibidor de ACAT. Otra modalidad está dirigida a una combinación farmacéutica de lo anterior, en donde el agente que disminuye los lipidos se selecciona del grupo que consiste de pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, CP-529414, y LY295427. Otra modalidad está dirigida a un método para tratar o retrasar la progresión o inicio de la diabetes, retinopatia diabética, neuropatía diabética, nefropatia diabética, sanado de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones I 1 I diabéticas, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión, que comprende la administración a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los polipéptidos aislados anteriores . Otra modalidad está dirigida a un método para tratar o retrasar, que comprende además la administración, concurrente o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, y un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lipidos. Otra modalidad está dirigida a un método para tratar o retrasar la progresión o el inicio de la diabetes, la retinopatia diabética, la neuropatía diabética, la nefropatia diabética, el sanado de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, síndrome X, 1 complicaciones diabéticas, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, I hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión, que , comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las combinaciones farmacéuticas anteriores . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra los efectos de la inyección subcutánea del compuesto I sobre la glucosa plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 2 ilustra los efectos de la inyección subcutánea del compuesto I sobre la insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 3 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO: 9 en glucosa plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 4 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO: 9 en insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 5 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO: 118 en glucosa plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 6 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO: 151 en glucosa plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 7 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO: 151 en insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob. La figura 8 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO:158 en glucosa plasmática en una ipGTT en ratones ob /ob . La figura 9 ilustra los efectos de la inyección subcutánea de un compuesto de SEC ID NO:158 en insulina plasmática en una ipGTT en ratones ob/ob . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los péptidos aislados sintéticos de la invención y descritos en la presente son capaces de modular el receptor de GLP-l, deseablemente como agonistas o agonistas parciales del receptor de GLP-l. Estos péptidos sintéticos muestran eficacia superior in vivo y propiedades farmacocinéticas relativas a GLP-l, incluyendo disminución postprandial de la glucosa plasmática e incremento concomitante en los niveles plasmáticos de insulina, haciéndolos de este modo candidatos terapéuticos ideales para formulaciones subcutáneas, pulmonares, nasales, bucales o de liberación sostenida. El tema descrito y reivindicado en la presente incluye un polipéptido aislado que comprende una secuencia de la fórmula I : Xaal Xaa2 aa3 _Xaa4 ~Xaa5 Xaa6 Xaa7 _^aa8~^aa9 XaalO-^aall Fórmula I en donde, Xaa! es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende un anillo de imidazol o de tiazol, tal como histidina o tiazolilalanina; en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho aminoácido están opcionalmente sustituidos con hidrógeno, con uno o más grupos alquilo, o con uno o más grupos halo; en donde el grupo amino libre del aminoácido está opcionalmente sustituido con hidrógeno, hidroxilo, alquilo, acilo benzoilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilaquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; y en donde el grupo amino de Xaai está opcionalmente ausente, tal que Xaai es el des-aminoácido de la histidina o de la tiazolilalanina en el cual cualquiera de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con los grupos alquilo, halo o hidroxilo; Xaa2 es aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de ácido a-amino-isobutirico (Aib); (L) -alanina, (D) -alanina, N-metil-L-alanina, N-metil-D-alanina, (L) -prolina, (S) -a-metil-prolina, (L) -azetidina (Azt) , (L) -a-metil-azetidina (a-Me-Azt), (L)-valina, y (R) - o (S) -isovalina, y en donde los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácidos que contiene un ácido carboxilico, por ejemplo, el ácido aspártico o el ácido glutámico; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa4 es glicina; Xaas es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de (L) -treonina, (L)-alo-treonina, (L) -serina, (L) -norvalina, (L) -norleucina; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaaß es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende un carbono alfa que está disustituido; en donde una de las cadenas laterales del aminoácido contiene un anillo aromático o heteroaromático, por ejemplo alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina y alfa-metil-2, 6-difluorofenilalanina, en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halo; Xaa es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácido que está sustituida con un grupo hidroxilo, por ejemplo, L-treonina o L-alo-treonina; en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más i i grupos alquilo o halo; Xaa8 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de L-serina, L-histidina y L-asparagina; en donde uno o más de los átomos de carbono ! I del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaag es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácido que contiene un ácido carboxilico, por ejemplo ácido L-aspártico o ácido L-glutámico; en donde uno o más de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o halo; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, III, o IV: Fórmula lil Fórmula IV en donde R3, R y R6 son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, I hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alcoxi, ariloxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, esteres de alquilo, esteres de arilo, alquilsulfonilo, y ariisulfonilo; y en donde Xl X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, con la condición que al menos uno de Xi, X2, X3, X4 y X5 sea N; Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia, Illa, o IVa: Fórmula Ha Fórmula Illa Fórmula IVa en donde el carbono carbonilico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NR?R2) ; en donde cada uno de Ri y R2 es un grupo alquilo o arilalquilo; en donde R3a, R4a y ea son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, alcoxi, ariloxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, esteres de alquilo, esteres de arilo, alquilsulfonilo, y ariisulfonilo; en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, y etilo; y en donde Xi, X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, con la condición de que al menos uno de Xi, X2, X3, X4 y X5 sea N; en donde Xaa?? no es un aminoácido de la Fórmula lia cuando Xaa?o es un aminoácido de la Fórmula II. Las definiciones proporcionadas en la presente se aplican, sin limitación, a los términos como se utilizan a todo lo largo de esta especificación, a no ser que se limite de otro modo en casos específicos. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica de la química de los aminoácidos y de los péptidos están enterados de que un aminoácido incluye un compuesto representado por la estructura general: donde R y R' son como se discutieron en la presente. A no ser que se indique de otro modo, el término "aminoácido" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo, incluye, sin limitación, un grupo amino y un grupo carboxilo enlazados al mismo carbono, denominado como el carbono "a", donde R y/o R' pueden ser una cadena lateral natural o no natural, incluyendo hidrógeno. La configuración absoluta "S" en el carbono "a" es comúnmente referida como la configuración "L" o "natural". En el caso donde los sustituyentes "R" y (originales) "R", son igual a hidrógeno, el aminoácido es glicina y no es quiral. A no ser que se indique de otro modo, el término "amino-alcohol" como se emplea en la presente solo o como parte de un grupo más, incluye sin limitación, un aminoácido natural o no natural en el cual el grupo carboxilo es reemplazado (reducido) a un alcohol metílico tal como valinol, glicinol, alaninol, arilalaninol, heteroarilalaninol .

A no ser que se indique de otro modo, el término "alquilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, sin limitación, incluye los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 40 carbonos, preferentemente de 1 a 20 carbonos, más preferentemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetil-pentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena lineal o ramificada de los mismos, y similares. Además, los grupos alquilo como se definen en la presente, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre cualquier átomo de carbono con uno o más grupos funcionales comúnmente enlazados a tales cadenas, tales como, pero no limitados a alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, arilalquiloxi, heteroariloxi, O heteroarilalquiloxi, alcanoilo, ha? , hidroxilo, tio, nitro, ciano, carboxilo, carbonilo ( ) , carboxamido, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamino, arilamido, heteroarilamido, azido, guanidino, amidino, fosfónico, fosfinico, sulfónico, sulfonamido, haloarilo, CF3, OCF2, OCF3, ariloxi, heteroarilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicioheteroalquilo, y similares, para formar los grupos alquilo tales como trifluorometilo, 3-hidroxihexilo, 2-carboxipropilo, 2-fluoroetilo, carboximetilo, cianobutilo y similares . A no ser que se indique de otro modo, el término "alquenilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 40 carbonos con uno o más dobles enlaces, preferentemente 2 a 20 carbonos con uno a tres dobles enlaces, más preferentemente 2 a 8 carbonos con uno a dos dobles enlaces, en la cadena I I normal, tal que cualquier carbono puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para "alquilo". A no ser que se indique de otro modo, el término "alquinilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, los hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 40 carbonos con uno o más triples enlaces, preferentemente 2 a 20 carbonos con uno a tres triples enlaces, más preferentemente 2 a 8 carbonos con uno a dos triples enlaces, en la cadena normal, tal que cualquier carbono puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para "alquilo". A no ser que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más incluye, sin limitación, los grupos hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen de 1 ó 2 dobles enlaces) , que contienen 1 a 3 anillos, anexados o fusionados, incluyendo alquilo monociclico, alquilo biciclico y alquilo triciclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos, formando los anillos, preferentemente 4 a 7 carbonos, formando cada anillo; los cuales pueden ser fusionados a 1 anillo aromático como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciciohexenilo, cualquiera de cuyos grupos pueden ser opcionalmente sustituido a través de cualesquiera átomos de carbono disponibles con 1 o más grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroaplalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxilo, nitro, oxo, O ciano, carboxilo, carbonilo ( ) , carboxamido, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilicos mencionados en las definiciones) , amido, azido, guanidino, amidino, fosfónico, fosfinico, sulfónico, sulfonamido, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aplsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de los sustituyentes alquilo como se describen anteriormente. El término "arilo" como se emplea en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos aromáticos monociclicos o biciclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados a "arilo" (tales como los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo) y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de cualesquiera átomos de carbono disponibles con 1 o más grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, fluorenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxialquilo, hidroxilo, nitro, oxo, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 ó 2 ! sustituyentes (los cuales son alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, I alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilammocarbonilo, heteroarilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfmilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo, o cualquiera de los sustituyentes alquilo como se mencionan anteriormente. El término "arilalquilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definen anteriormente que tienen un sustituyente arilo, tal como bencilo, fenetilo o naftilpropilo, en donde los grupos arilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definió anteriormente. El término "alcoxi", "ariloxi", "heteroariloxi", "arilalquiloxi" o "heteroarilalquiloxi" como se emplean en la presente, solos o como parte de otro grupo más, incluye, sin limitación, un grupo alquilo o arilo como se define anteriormente enlazado a través de un átomo de oxigeno. El término ."heterociclo", "heterociclilo" o "heterociclico" como se utiliza en la presente, representa, sin limitación, un sistema de anillo monociclico no sustituido o sustituido, estable, de 4-, 5-, 6- ó 7-miembros ! el cual puede estar saturado o insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxigeno y/o un grupo SO o ! i S02, en donde los heteroátomos de nitrógeno o de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterociclico puede estar enlazado en cualquier heteroátomo o átomos de carbono que de cómo resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterociclicos incluyen, pero no están limitados a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopirrolidinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo y oxadiazolilo. Opcionalmente, un grupo heterociclico puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales, tales como aquellos descritos para "alquilo" o "arilo". El término "heterocicloalquilo" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definen anteriormente que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, en donde los grupos "heterociclo" y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definieron anteriormente. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere, sin limitación, a un anillo heterociclico aromático de 5-, 6- ó 7-miembros el cual contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre, oxigeno y/o un grupo SO o S02. Tales anillos pueden estar fusionados a otro anillo de arilo o de heteroarilo, e incluyen los posibles N-óxidos; los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, furano, pirrólo, tiofeno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, isoxazol, oxazol, imidazol y similares. Opcionalmente, un grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos funcionales comúnmente enlazados a tales cadenas, tales como aquellos descritos para "alquilo" o "arilo". El término "heteroarilalquilo" como se utiliza en la presente, sólo o como parte de otro grupo más, se refiere, sin limitación, a los grupos alquilo como se definieron anteriormente que tienen un sustituyente heteroarilo, en donde los grupos heteroarilo y/o alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se definieron anteriormente. El término "modulador del receptor" se refiere a un compuesto que actúa en el receptor de GLP-l para alterar su habilidad para regular los eventos de señalización corriente abajo. Los ejemplos de moduladores de receptores incluyen agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas inversos, antagonistas alostéricos, y potenciadores alostéricos como se definen en los libros de texto de farmacología estándares (por ejemplo, E.M. Ross y T.P. Kenakin in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a Edición (2001) McGraw Hill, Capitulo 2, pp . 31-43) . Uno de experiencia ordinaria en la técnica apreciará fácilmente el significado de tales términos como son proporcionados en el presente caso y en la técnica. El término "diabetes y enfermedades relacionadas o condiciones relacionadas" se refiere, sin limitación, a la diabetes tipo II, diabetes tipo I, tolerancia deteriorada hacia la glucosa, obesidad, hiperglucemia, síndrome X, síndrome dismetabólico, complicaciones diabéticas, e hiperinsulinemia . El término agente "modulador de los lipidos" o "que disminuye los lipidos" como se emplea en la presente se refiere, sin limitación, a los agentes que disminuyen LDL y/o elevan HDL y/o disminuyen los triglicéridos y/o disminuyen el colesterol total y/o otros mecanismos conocidos para tratar terapéuticamente los trastornos de los lipidos. Una administración de un agente terapéutico descrito en la presente incluye, sin limitación, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente se refiere, sin limitación, a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable por la administración de una composición de los moduladores del receptor de GLP-l descritos en la presente. Esa cantidad es la cantidad suficiente para exhibir un efecto terapéutico o preventivo o mejorador detectable. El efecto puede incluir, por ejemplo y sin limitación, el tratamiento o prevención de las condiciones listadas en la presente. La cantidad efectiva o precisa para un sujeto dependerá del tamaño y de la salud del sujeto, la naturaleza y el grado de la condición que se trate, la recomendaciones del médico que trata, y los agentes terapéutico o la combinación de agentes terapéuticos seleccionados para la administración. De este modo, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta de antemano . Los péptidos descritos y reivindicados en la presente muestran potencia superior, con exposiciones comparables, en un modelo de eficacia de disminución de la glucosa (modelo de ratón ob/ob) y farmacocinética superior (como se mide mediante la inyección subcutánea en perros), como se ilustra en las Tablas y figuras proporcionadas.

Compuesto I SEC ID NO: 9 SEC ID NO: 118 SEC ID NO:133 SEC ID NO:139 SEC ID NO: 151 SEC ID NO:158 ! I Tabla I *E1 compuesto I y el compuesto de la SEC ID NO: 118 se dosificaron en propilenglicol/amortiguador de fosfato pH 7.4 (1:1); los compuestos de las SEC ID Nos: 9, 151 y 158 se dosificaron en amortiguador Tris 0.2 M (pH 8.0).

Tabla II valor de glucosa en plasma rápido como la línea de base en cada animal individual. El cambio de porcentaje en el AUC se calcula con relación al AUC para el grupo tratado con vehículo en el mismo estudio. Los valores p dados se determinan por comparación al grupo tratado con vehículo usando análisis de vapanza (ANOVA) seguido por prueba post-hoc de Fisher, **NS = no estadísticamente significativo. ***Vehículo de dosificación: propilenglicol/amortiguador de fosfato pH 7.4 (1:1) .

Los péptidos y análogos de los mismos descritos aqui pueden ser producidos mediante sintesis química utilizando diversas técnicas en fase sólida tales como aquellas descritas en G. Barany y R.B. Merrifield, "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"; Volumen 2 - "Special Methods in Peptide Synthesis, Parte A", pp. 3-284, E. Gross y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, Nueva York, 1980; y en J.M. Stewart y J.D. Young, "Solid-Phase Peptide Synthesis", 2a. Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984. La estrategia deseada está basada en el grupo Fmoc (9-fluorenilmetilmetiloxicarbonilo) para la protección temporal del grupo a-amino, en combinación con el grupo ter-butilo para la protección temporal de las cadenas laterales de los aminoácidos (ver por ejemplo, E. Atherton y R.C. Sheppard, "The Fluorenylmethoxicarbonyl Amino Protecting Group", en "The Peptides: Análisis, Synthesis, Biology"; Volumen 9 -"Especial Methods in Peptide Synthesis", Parte C", pp. 1-38, S. Undenfriend y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987. Los péptidos pueden ser sintetizados de una manera gradual por etapas en un soporte polimérico insoluble (también denominado como "resina") comenzando a partir del extremo C del péptido. Una sintesis es comenzada mediante la anexión del aminoácido C-terminal del péptido a la resina a través de la formación de un enlace amida o éster. Esto permite la liberación eventual del péptido resultante como una amida C-terminal o ácido carboxilico, respectivamente. Alternativamente, en casos donde el amino-alcohol C-terminal está presente, el residuo C-terminal puede ser enlazado a la resina de alcohol 2-metoxi-4-alcoxibencilico (SASRINMR, Bachem Bioscience, Inc., King de Prussia, PA) como se describe en la presente, después de la terminación del montaje de la secuencia peptidica, el alcohol peptidico resultante es liberado con LiBH en THF (ver J.M. Stewart y J.D. Young, supra, p. 92) . Se requiere que el aminoácido C-terminal y todos los otros aminoácidos utilizados en la sintesis tengan sus grupos a-amino y sus funcionalidades de cadena lateral (si están presentes) protegidos de manera diferente, tal que el grupo protector de a-amino pueda ser selectivamente removido durante* la sintesis. El acoplamiento de un aminoácido es realizado mediante la activación de su grupo carboxilo como un éster activo y la reacción del mismo con el grupo a-amino desbloqueado del aminoácido N-terminal enlazado a la resina. La secuencia de la desprotección del grupo a-amino y el acoplamiento, es repetida hasta que es ensamblada la secuencia peptidica completa. El péptido es entonces liberado de la resina con desprotección concomitante de las funcionalidades de cadena lateral, usualmente en presencia de depuradores apropiados para limitar las reacciones colaterales. El péptido resultante es finalmente purificado mediante CLAR de fase inversa. Las sintesis de las peptidil-resinas requeridas como precursores para los péptidos finales, utiliza las resinas poliméricas de poliestireno reticulado, comercialmente disponibles (Novabiochem, San Diego, CA; Applied Biosystems, Foster City, CA) . Los soportes sólidos preferidos son: resina de 4- (2 ' , 4 ' -dimetoxifenil-Fmoc-aminometil) -fenoxiacetil-p-metil-benzhidrilamina (resina Rink amida MBHA) ; la resina de 9-Fmoc-amino-xanten-3-iloxi-Merrifield (resina de amina Sieber) ; la resina 4- (9-Fmoc) aminometil-3, 5-dimetoxifenoxi) valeril-aminometil-Merrifield (resina PAL), para las carboxamidas C-terminales. El acoplamiento del primero y los aminoácidos subsecuentes puede ser logrado utilizando los esteres activos de HOBT o HOAT producidos a partir de DIC/HOBT, HBTU/HOBT, BOP, PyBOP, o de DIC/HOAT, HATU/HOAT, respectivamente. Los soportes sólidos preferidos son: resina de cloruro de 2-clorotritilo, y la resina de 9-Fmoc-amino-xanten-3-iloxi-Marrifield (resina de amida de Sieber) para los fragmentos peptidicos protegidos. La carga del primer aminoácido sobre la resina de cloruro de 2-clorotritilo es lograda mejor mediante la reacción del aminoácido protegido con Fmoc con la resina en diclorometano y DIEA. Si es necesario, puede ser agregado una pequeña cantidad de DMF para facilitar la disolución del aminoácido . La sintesis de los análogos peptidicos 11-mer descritos en la presente, pueden ser llevadas a cabo mediante el uso de un sintetizador peptidico, tal como un sintetizador de Péptidos Múltiples Advanced Chemtech (MPS396) o un sintetizador de péptidos Applied Biosystems Inc. (ABI 433A) . Si se utilizó MPS396, fueron simultáneamente sintetizados hasta 96 péptidos. Si se utilizó el sintetizador ABI 433A, los péptidos individuales fueron sintetizados secuencialmente. En ambos casos, la sintesis peptidica en fase sólida por etapas fue llevada a cabo utilizando la estrategia de protección de Fmoc/t-butilo descrita en la presente . Los aminoácidos no comerciales, no naturales, presentes en la posición Xaa?o y en la posición Xaa?? fueron incorporados dentro de la cadena peptidica en uno de los dos métodos. En el primer procedimiento, un aminoácido no natural, protegido con Boc- o con Fmoc- fue preparado en solución utilizando procedimientos apropiados de sintesis orgánica. El derivado resultante fue luego utilizado en la sintesis gradual del péptido. Alternativamente, el aminoácido no natural requerido fue construido sobre la resina directamente utilizando procedimientos sintéticos de química orgánica. Cuando un aminoácido no comercial, no natural, fue necesario para la incorporación de la posición Xaa6 en cualquier otra posición Xaa, el aminoácido no natural protegido con Fmoc, requerido, fue sintetizado en solución. Tal derivado fue luego utilizado en la sintesis de péptidos en fase sólida, gradual. Los derivados de aminoácidos de Fmoc se muestran posteriormente .

Ejemplos de Aminoácidos Ortogonalmente Protegidos Utilizados en la Sintesis en Fase Sólida l) Aminoácidos Protegidos Utilizados en la Sintesis en Fase Sólida -ácido aminoisobutírico- Fmoc-Gly -L-Norvalina- -Norleuclpa- Fmoc-L-Pro Fmoc-(S)-a-Metil-Pro Fórmula IV Los precursores de peptidil-resina para sus respectivos péptidos pueden ser escindidos y desprotegidos utilizando cualquier procedimiento estándar (ver por ejemplo, D.S. King et al. Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255- 266) . Un método deseado es el uso de TFA en presencia de agua y TIS como depuradores. Típicamente, la peptidil-resina es agitada en TFA/agua/TIS (94:3:3, v:v:v; 1 mL/100 mg de peptidil-resina) para 2-6 horas a temperatura ambiente. La resina gastada es luego filtrada y la solución de TFA es concentrada o secada bajo presión reducida. El péptido crudo resultante es ya sea precipitado o lavado con éter dietilico i o es disuelto nuevamente directamente dentro de DMSO o en ácido acético acuoso al 50% para la purificación mediante CLAR preparativa. Los péptidos con la pureza deseada pueden ser obtenidos mediante purificación utilizando CLAR preparativa, por ejemplo, sobre un cromatógrafo de líquidos Waters Modelo 4000 o un Shimadzu Modelo LC-8A. La solución del péptido crudo es inyectada dentro de una columna YMC S5 ODS (20 x 100 mm) y eluida con un gradiente lineal de MeCN en agua, ambos amortiguados con TFA al 0.1%, utilizando una velocidad de flujo de 14-20 mL/minuto con monitoreo del efluente mediante absorbancia de UV a 220 nm. Las estructuras de los péptidos purificados pueden ser confirmadas mediante análisis de EM de electrorroció . Son empleadas las siguientes abreviaturas en los i Ejemplos y en otros sitios en la presente: Ph = fenilo Bn = bencilo i-Bu = iso-butilo i-Pr = iso-propilo Me = metilo Et = etilo Pr = n-propilo I ! l i l Bu = n-butilo t-Bu = ter-butilo Trt = tritilo TMS = trimetilsililo TIS = Triisopropilsilano Et20 = éter dietilico HOAc o AcOH = ácido acético MeCN o AcCN = acetonitrilo DMF = N, N-dimetilformamida EtOAc = acetato de etilo THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético TFE = a, a, a-trifluoroetanol Et2NH = dietilamina NMM = N-metilmorfolina NMP = N-metilpirrolidona DCM = diclorometano n-BuLi = n-butil-litio Pd/C = paladio sobre carbono Pt02 = óxido de platino TEA = trietilamina min = minuto (s) h o hr = hora (s) L = litro mL o ml = mililitro µL = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = mol (es) mmol = milimol (es) meq = miliequivalente Ta o TA = temperatura ambiente Sat o sat'd = saturado aq. = acuoso I I pf = punto de fusión Bip = bifenilalanina LiBH = borohidruro de litio Mg = magnesio Reactivo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-dimetilamino-fosfonio (reactivo de Castro) Reactivo de PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1- I I iloxi-tripirrolidinofosfonio HBTU = hexafluorofosfato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluromo HATU = hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - 1,1,3, 3-tetrametiluronio HCTU = hexafluorofosfato de 2- ( 6-cloro-l-H-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio DMAP = 4- (dimetilamino) piridina DIEA = diisopropiletilamina EDAC = clorhidrato de 3-etil-3 '- (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1- [ (3- (dimetil) amino) propil] ) - 3-etilcarbodiimida) Fmoc o FMOC = fluorenilmetiloxicarbonilo Boc o BOC = ter-butiloxicarbonilo Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo HOBT o HOBT«H20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol Cl-HOBt = 6-cloro-benzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol CCD = cromatografia de capa delgada i CLAR = cromatografia liquida de alta resolución CL/EM = cromatografia liquida de alta resolución/espectrometría de masa EM o Masa Spec = espectrometría de masa RMN = resonancia magnética nuclear Se o SC = subcutáneo (a) IP o ip = intraperitoneal GTT = prueba de tolerancia la glucosa Alguien de experiencia en la técnica de la química de los péptidos está enterado de que los aminoácidos aparecen como isómeros D y L, y que el tema descrito y reivindicado en la presente incluye el uso de cualquiera de ellos o una mezcla de isómeros para los aminoácidos incorporados en la sintesis de los péptidos descritos en la presente. i 84 Procedimientos generales para la sintesis de aminoácidos de la Fórmula IVa Los aminoácidos protegidos de la fórmula IVa se pueden preparar por diversos métodos. Por ejemplo (Esquema de reacción A) , yodo-bromo-heterociclo i (donde X3 = N) se puede acoplar via catálisis mediada por paladio con un ácio borónico por métodos de literatura estándar para proporcionar bromuro aril heterociclico ii, el cual por litiación y reacción con un acilante tal como dimetilformamida proporciona el aldehido iii. El aldehido se reduce a alcohol iv por borohidruro de sodio o agente similar y el bromuro correspondiente v se prepara por reflujo extendido de iv en ácido bromhidrico al 48%. La alquilación de 2- (difenilmetil-eneamino) acetato de ter-butilo con v usando un catalizador quiral después del método de O'Donnell (Tetrahedron Letters 39 8775 (1998)) conduce al éster quiral vi, el cual después de la desprotección con un ácido no acuoso fuerte y tratamiento con Fmoc-Cl proporciona el éster t-butilico Fmoc vii de predominantemente una forma quiral. La recristalización de vii a partir de solventes orgánicos comunes proporciona viii con exceso enantiomérico > 95%. La eliminación del éster usando un ácido no acuoso fuerte proporciona los compuestos de la fórmula IVa. Alternativamente, los compuestos de la fórmula IVa se pueden preparar por bromación inducida por radical de heterociclo de metilo ix (Esquema de reacción B) para producir bromomet i Íhe t erociclo x. La alquilación de x por el método de O'Donnell como se describió anteriormente y recristalización similar conduce al éster quiral xiii con alto exceso enantiomérico. El acoplamiento de ácido borónico como se describe en el Esquema de reacción A conduce a los compuestos de la fórmula IVa . Esquema de reacción A a) R3R6C6H3B (OH) 2 , Pd(Ph3P)4, tolueno/10 Na2C?3, b)s-BuLi, DMF/ tolueno, c)NaBH4/Me?H, d)48% HBr, reflujo, e) PhC= NCH2C02tBu, catalizador quiral , 2-ter-butilimino-2-dietilam?no-l , 3-dimetil-perhidro-l ,3,2- diazafos-forina/THF, f) i. 15% ácido cítrico, ii . FmocCl, Na2C03/THF-H20, g) recristalización, h) TFA Esquema de reacción B a) NBS , AIBN/CC14 , b) PhC=NCH2C?2tBu , catalizador quxral , 2-ter- but-Llimino-2-d-Letilamino-l , 3-dimetil-perhidro-l , 3 , 2-d?azaf os- fopna/THF, c) i . 15% ácido cítrico , ii . FmocCl , Na2C03/THF-H20, d) recristal?zación , e) R3R6H3B (0H) 2 , Pd (Ph3P) 4/tolueno-10% Na2C03 , f) TFA El compuesto ix se puede preparar a partir del hidroxiheterociclo xiv por tratamiento con fosforosoxibromuro (Esquema de reacción C) Esquema de reacción C a) NBS, AIBN/CCI4 Una sintesis alternativa del intermediario ix usa xv, metil-3-yodo-alanato, y i por acoplamiento de zinc-cobre (Esquema de reacción D) .

Esquema de reacción D a) Zn-Cu (Ph3P)2PdCl2, benceno, DMA Los bromuros de arilpirimidinilmetilo xxiii (X2, X3 = N, Xi, X4 = CRa) se pueden preparar a partir de nitrilos de arilo xv (Esquema de reacción E) .

Esquema de reacción E La hidroxipirimidina xvi se prepara a partir de xv por tratamiento del nitrilo con clorhidrato de hidroxilamina. La pirimidina xvii resulta de la hidrogenación de xvi. La condensación de xvii con malonato de enolmetileno xviii I conduce a la pirimidina xix la cual es clorada con oxicloruro de fósforo para producir xx. La deshalogenación via hidrogenación catalítica conduce a xxi y la reducción con DiBAl proporciona el alcohol xxii. El tratamiento del alcohol con oxibromuro de fósforo conduce a bromuro inestable xxiii, el cual se debe usar inmediatamente como en el Esquema de reacción A para proporcionar el aminoácido protegido vi. i Los compuestos de la fórmula IVa (R7 = Me) se preparan a partir de oxazolidina xxiv por el método de Kapadia, J. Org. Chem. 66 1903 (2001) (Esquema de reacción F) . Por consiguiente, la alquilación de xxiv con v usando hexametildisilazida de potasio u otra base fuerte proporciona xxv. La hidrólisis de ácido fuerte de xxv seguida por protección (con Fmoc-Cl o Fmoc-OSu o similar) de la amina produce los compuestos del tipo de la fórmula IVa. Esquema de reacción F I i Ejemplo 1 Sintesis Simultánea de Péptido en Fase Sólida de los Péptidos 11-mer La dipeptidil-resina, que contiene aminoácido en las posiciones Xaaio y Xaan, fue preparada utilizando el siguiente procedimiento manual en un modo por lotes antes de continuar el alargamiento de la cadena peptidica utilizando el protocolo de sintesis simultánea automatizada sobre un sintetizador de péptidos MPS-396. La sintesis de los derivados de la bifenilalanina protegida con N- -Fmoc o fenil-heteroaril-alanina utilizados en los acoplamientos manuales, se describe en los experimentos generales anteriores, y en los Ejemplos 10-19. Una cantidad de la resina 9-Fmoc-aminoxanthen-3-iloxi-Merrifield (resina de amida de Sieber, carga: 0.5 a 0.7 mmol/g) suficiente para sintetizar varios análogos 11-mer, fue hinchada mediante lavado con DMF (4 x 10 mL/g, 5 minutos) . El grupo Fmoc fue luego removido utilizando dos tratamientos, 5 y 15 minutos cada uno respectivamente, con piperidina al 20% en DMF (10 mL/g). La resina fue lavada con DMF (4 x 10 mL/g) y NMP (4 x 10 mL/g). Una solución 0.5 M de Fmoc-L-4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina-OH (sal de HCl) (1.1 eq.), (o de cualquier otro aminoácido representado por la fórmula IVa), PyBOP (1.1 eq. ) y DIEA (3.3 eq.) en NMP, se agregaron a la resina. La resina fue luego agitada o agitada en torbellino por 16-24 horas. La terminación del acoplamiento fue monitoreada utilizando una prueba de ninhidrina cualitativa. La resina fue drenada, lavada con NMP (3 x 10 mL/g) y DMF (3 x 10 mL/g), y tratada por 90 minutos con acético al 10% en DMF (10 mL/g). Después de los lavados con DMF (4 x 10 mL/g) , se realizó entonces un segundo ciclo de acoplamiento manual usando un DIC/HOAT mediado, comenzando con la eliminación del grupo Fmoc con piridina al 20% en DMF, y utilizando el análogo de bifenilalanina protegida con Fmoc, en el paso de acoplamiento. Este Esquema de sintesis produjo la resina de amida de dipeptidil-Sieber protegida con Fmoc, deseada. Las dipeptidil-resinas similares requeridas para la sintesis de un conjunto de análogos designados fueron luego utilizadas en la síntesis automatizada de MPS de hasta 96 péptidos por corrida de la siguiente manera. Las dipeptidil-resinas fueron cargadas como suspensiones en diclorometano/DMF (60:40) dentro del reactor de 96 pozos de un sintetizador Advanced ChemTech MPS 396 en volúmenes correspondientes a 0.01-0.025 mmol (20-50 mg) de la resina por pozo del reactor. El reactor fue colocado sobre el instrumento y drenado. Los pozos fueron luego lavados con DMF (0.5-1.0 mL, 3 x 2 min) y sometidos al número de ciclos de acoplamiento automatizados requeridos para ensamblar las secuencias peptidicas respectivas, como se determinó mediante la tabla de sintesis de secuencia pre-programada . El protocolo de sintesis gradual detallado utilizado para una sintesis simultánea tipica de 0.01 mmol/pozo, de 96 compuestos, se describe más adelante. Este protocolo fue adaptado para la sintesis simultánea de arreglos de análogos en el intervalo de 12 a 96 por corrida individual. El protocolo de sintesis general es descrito en el Esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 Sintesis automatizada de análogos del péptido modulador del receptor de GLP-l Resina de Xaal-Xaa2-Xaa3-Xaa4 -Xaa5-Xaa6-Xaa7 -Xaa8 -Xaa9-Xaal0-Xaal l Antes de comenzar la sintesis, se prepararon las siguientes soluciones reactivas y se colocaron en el instrumento como se requiriera: piperidina 1.5 M (15%) en DMF; DIEA 0.5 M en NMP; DIC 0.36 M en NMP; anhídrido acético 1 M (al 10%) en DMF. Los aminoácidos protegidos con Fmoc requeridos fueron preparados como soluciones 0.36 M en HOAt 0.36 M/NMP y colocadas en las posiciones apropiadas en la estructura de aminoácidos de 32 posiciones. La dipeptidil-resina protegida con Fmoc preparada I anteriormente fue desprotegida mediante tratamiento con i I piperidina al 20% en DMF (1.0 mL; 1 x 5 minutos; 1 x 15 minutos) . La resina fue luego lavada con NMP (8 x 1.0 mL) . El acoplamiento del siguiente aminoácido, i típicamente Fmoc-Asp (OtBu) -OH u otro Fmoc-aminoácido con ' protección ortogonal apropiada si se requiere, fue llevado a i cabo mediante adición manual de una solución del Fmoc- ' aminoácido apropiado (0.075 mmol, 3.0 eq. ) , HCTU (0.075 mmol, 3.0 eq.), y DIEA (0.15 mmol, 6.0 eq.) en NMP (1 mL) a todos los pozos. El acoplamiento se dejó proceder por 3 hrs.

Después del drenado del reactor por presión de nitrógeno (3-5 ¡ psi) y lavado de los pozos con NMP (4 X 1.0 ml) . i j El siguiente ciclo de acoplamiento comenzó con la i eliminación del grupo Fmoc como se describe anteriormente, e i involucró el acoplamiento ya sea de Fmoc-Ser (tBu) -OH o de un diferente Fmoc-aminoácido como fuera requerido por las sustituciones de secuencias deseadas en esta posición. El acoplamiento fue llevado a cabo de una manera idéntica a aquella descrita para Fmoc-Asp (OtBu) -OH. El siguiente paso de acoplamiento fue llevado a cabo de la misma manera para incorporar ya sea Fmoc-Thr (tBu) -OH o cualquiera de los otros Fmoc-aminoácidos seleccionados dentro de esta posición de la secuencia, como se requiriera. El siguiente Fmoc-aminoácido (por ejemplo Fmoc-a-metil-Phe-OH o un análogo del mismo) fue acoplado como sigue: después de la desprotección de Fmoc de la manera usual, el Fmoc-aminoácido (1-5 eq. ) , HOAt (1-5 eq.) y DIC (1-5 eq.) fueron agregados manualmente como una solución en NMP (1.0 ml) y el acoplamiento se dejó proceder por 16-24 hrs. El acoplamiento no fue repetido en este caso. Después de los lavados post-acoplamiento usuales, las peptidil-resinas fueron encasquetadas con anhídrido acético como se describe en la presente. El siguiente paso de acoplamiento involucró ya sea Fmoc-Thr (tBu) -OH o análogos de sustitución como se requiriera, por reemplazos de secuencia en esta posición. El acoplamiento fue realizado como se describió para el acoplamiento inicial de MPS de Fmoc-Asp (OtBu) -OH y sus análogos, excepto que se utilizaron 10 eq. de Fmoc-Thr (tBu) -OH o los análogos de sustitución y el acoplamiento se dejó proceder por 16 horas y los reactivos de acoplamiento utilizado fueron típicamente DIC/HOAt en NMP. Después de los lavados post-acoplamiento usuales, las peptidil-resinas fueron encasquetadas con anhídrido acético al 10% en DCM (1 x 1 ml x 60 minutos) . El protocolo de acoplamiento idéntico descrito para el acoplamiento de Fmoc-Asp (OtBu) -OH fue utilizado repetido para los siguientes tres residuos de aminoácidos. Se acopló Fmoc-His (Trt ) -OH como el residuo Fmoc-Thr (tBu) -OH descrito en el párrafo anterior para completar el montaje de secuencia de los análogos de péptido 11-mer deseados. Para el acoplamiento de los aminoácidos no naturales, comercial y no comercialmente necesarios a una cierta posición de secuencia, se utilizó un protocolo de acoplamiento simple similar a aquel descrito anteriormente para el nuevo aminoácido en la posición 6 (Xaad) • Finalmente, el grupo Fmoc fue removido con piperidina al 20% en DMF como se describió anteriormente, y las peptidil-resinas fueron lavadas con DMF (4 x 0.5 ml ) y DCM (4 x 1.0 mL) . Estas fueron secadas sobre el bloque del reactor mediante la aplicación de una presión constante de gas nitrógeno (5 psi) por 10-15 minutos. Escision/Desprotección Los péptidos deseados fueron escindidos/desprotegidos de su respectivas peptidil-resinas mediante tratamiento con una mezcla de escisión de TFA como sigue. Una solución de TFA/DCM/tri-isopropilsilano (70:28:2) (1.0 ml) se agregó a cada pozo en el bloque del reactor, que fue luego agitado en torbellino por 10 minutos. Esto se repitió dos veces más y las soluciones de TFA de los pozos se recolectaron mediante presión positiva dentro de frascos pretratados localizados en un bloque de 96 frascos iguales sobre el fondo del reactor. Los frascos se taparon y sometieron a torbellino suavemente por unos 90 minutos adicionales. Los frascos se taparon y concentraron en un SpeedVacMR (Savant) a un volumen de aproximadamente 0.2 ml . Los péptidos crudos luego se precipitaron por la adición de éter diisopropilico (3 ml) y se sometieron a torbellino brevemente. Los precipitados se formaron en pelotilla por centrifugación y los sobrenadantes se decantaron. Los frascos se secaron en un SpeedVacMR (Savant) para producir los péptidos crudos, típicamente con rendimientos de >100% (20-40 mgs) . Los péptidos crudos son disueltos directamente en 2 mL de hidróxido de amonio al 0.6% para la purificación por CLAR preparativa, como sigue. Purificación por CLAR preparativa de los péptidos crudos La CLAR preparativa fue llevada a cabo ya sea sobre un cromatógrafo de liquido Waters Modelo 4000 o un Shimadzu Modelo LC-8A. Cada solución del péptido crudo fue inyectada dentro de una columna YMC S55 ODS (20 x 100 mm) y eluida utilizando un gradiente lineal de MeCN en agua, ambos amortiguados con 0.1% de TFA. Un gradiente típico utilizado fue de 20% a 50% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA 0.1%/agua en 15 min., a una velocidad de flujo de 14 mL/min con detección de UV efluente a 220 nm . El producto deseado se eluyó bien separado de las impurezas, típicamente después de 10-11 min., y fue usualmente recolectado en una tracción simple de 10-15 mL sobre un recolector de fracción. Los péptidos deseados fueron obtenidos como polvos blancos amorfos mediante liofilización de sus fracciones de CLAR. Análisis de CLAR de los péptidos purificados Después de la purificación mediante CLAR preparativa como se describe anteriormente, cada péptido fue analizado mediante RP-CLAR analítica sobre un sistema de CLAR analítica Shimadzu LC-10AD o LC-10AT que consiste de: un controlador de sistema SCL-10A, un auto-inyector SIL-10A, un detector de UV/VIS SPD10AV o SPD-M6A, o un detector de arreglos de diodos SPD-M10A. Se utilizó una columna YMC ODS S3 (4.6 x 50 mm) y la elución se realizó utilizando uno de los siguientes gradientes: 10-70% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método A); 5-80% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método B) ; 5-70% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método i i C) ; 25-75% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método D) ; 20- 75% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método E) ; 15-70% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método F) ; 10-90% de B en A en 8 ' min., 2.5 mL/min. (método G) ; 20-65% de B en A en 8 min., 2.5 mL/min. (método H) ; 5-90% de B en A en 8 min., 2.0 mL/min. (método I) , 5-90% de B en A en 8 min. , 2.5 mL/min. (método J) ; 20-80% de B en A en 8 min. , 2.5 mL/min. ' (método K) ; 10-100% de B en A en 8 min. , 2.5 mL/min. (método L) ; 10-75% de B en A en 8 min. , 2.5 mL/min. (método M) . Fase móvil A: 0.1% de TFA/agua; fase . móvil B: 0.1% de TFA/acet oni t r i lo . La pureza fue típicamente >90%. i Caracterización mediante espectrometría de masa ¡ Cada péptido fue caracterizado mediante espectrometría de masa de electrorrocio (ER-EM) ya sea en inyección de flujo o en el modo CL/EM. Los espectrómetros de masa cuadrupolar simple Finnigan SSQ7000 (ThermoFinnigan, San José, CA) fueron utilizados en todos los análisis en el modo i de electrorrocio de iones positivos y negativos. Los datos i de exploración completa fueron adquiridos sobre el intervalo de masa de 300 a 2200 amu para un tiempo de exploración de 1.0 segundos. El cuadrupolo fue operado a resolución I unitaria. Para los análisis de inyección de flujo, el i espectrómetro de masa fue interconectado a una bomba de CLAR Waters 616 (Waters Corp., Milford, MA) y equipado con un ' automuestrador HTS PAL (CTC Analytics, Z ingen, Suiza) . Las muestras fueron inyectadas dentro de una fase móvil que contenia agua : acetonitrilo 50:50 con hidróxido de amonio al 0.1%. La velocidad de flujo para los análisis fue de 0.42 I mL/min., y el volumen de inyección de 6 µl. Se utilizaron un cromatógrafo de líquidos ThermoSeparations Constametric 3500 (ThermoSeparation Products, San José, CA) y un automuestrador HTS PAL para los análisis de CL/EM. Las separaciones ¡ cromatográficas fueron llevadas a cabo empleando una columna i i I ; Luna Cíe, de 5 micrómetros, de 2 x 30 mm (Phenomenex, Torrance, CA) . La velocidad de flujo para los análisis fue : j de 1.0 mL/min., y el efluente de la columna fue dividido, de modo que el flujo hacia la interfase de electrorrocio fue de 400 µl/min. Fue corrido un gradiente lineal de 0% a ¡ 100% de B en A en 4 minutos, donde la fase móvil ! A fue de agua : acetonitrilo 98:2 con acetato de amonio 10 mM y la fase móvil B fue 10:90 agua : acetonitrilo con ¡ acetato de amonio 10 mM. La respuesta de UV fue monitorizada , a 220 nm. Las muestras fueron disueltas en 200 µl de agua:MeCN 50:50 (0.05% de TFA). El volumen de inyección fue ¡ de 5 µl. En todos los casos, el peso molecular experimentalmente medido estuvo dentro de 0.5 Daltones del peso molecular mono-isotópico calculado. i , i Ejemplo 2 A. Procedimiento general para la sintesis de los análogos peptidicos 11-mer N-acilados (Esquema de reacción 2) i I La sintesis de los análogos peptidicos en 11-mer N-acilados fue comenzada a partir del intermediario de ¡ peptidil-resina 11-mer protegido (1) (0.015 mmol), i preparado como se describe en la presente, como se muestra en el Esquema de reacción 2. El grupo Fmoc fue removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante fue acoplado con el aminoácido protegido con Fmoc i relevante o ácido carboxilico utilizando el protocolo de I ! acoplamiento descrito en el método general descrito en la presente. En los casos donde estuvo disponible el anhídrido apropiado, la N-acilación fue realizada ¡ utilizando 5 equivalentes del anhídrido en NMP. Los análogos 11-mer (3) N-acilados resultantes fueron escindidos/desprotegidos y purificados mediante CLAR preparativa mediante el método general descrito en la presente .

Esquema de reacción 2 Sintesis de los análogos peptidicos 11-mer sustituidos/derivados con el residuo #1 Amida Sieber Eliminación del grupo Fmoc Piperidina/DMF Lavados con DCM Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaal0-Xaal I-Resina de Amida Sieber B . Procedimiento general para la sintesis de los derivados de N-carbamato de los análogos peptidicos 11-mer La sintesis de los derivados de N-carbamato de los análogos peptidicos 11-mer puede ser iniciada a partir del intermediario (1) de peptidil-resina 11-mer protegido (0.015 mmol), preparado como se describe en la presente. El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina resultante 2 se deja reaccionar con el cloroformiato de alquilo/arilo relevante en presencia de una base apropiada tal como una amina terciaria, o un dicarbonato o un carbonato activado tal como el carbonato de p-nitrofenilo o de fenilo o de hidroxi-succinimidilo . C . Procedimiento general para la sintesis de los derivados de N-urea de los análogos peptidicos 11-mer La sintesis de los derivados de N-urea de los análogos peptidicos 11-mer puede ser comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina (1) 11-mer protegido (0.025 mmol), preparado como se describe en la presente. El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante se deja reaccionar con el isocianato relevante, preparado, por ejemplo, como en K. Burgess et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1556-1564; alternativamente, el intermediario de resina 2 se puede dejar reaccionar con el cloruro de carbamoilo relevante. Similarmente, los derivados de N-urea de los análogos peptidicos 10-mer pueden ser preparados comenzando a partir de un intermediario de peptidil-resina 10-mer protegido, la eliminación de Fmoc y la reacción del intermediario del peptidil-resina resultante con el í i isocianato o cloruro de carbamilo relevante.

D. Procedimiento general para la sintesis de N-sulfonamidas de los análogos peptidicos 11-mer La sintesis de las N-sulfonamidas de los análogos peptidicos 11-mer puede ser comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina (1) 11-mer protegido (0.025 mmol), preparado como se describe en la presente. El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante se deja reaccionar con el cloruro de sulfonilo relevante. Similarmente, las N-sulfonamidas de los análogos peptidicos 10-mer pueden ser preparadas comenzando a partir de un intermediario de la peptidil-resina 10-mer protegida, la eliminación de Fmoc y la reacción del intermediario de peptidilil-resina resultante con el cloruro de sulfonilo relevante. E. Procedimiento general para la sintesis de los derivados de N-sulfonilurea de los análogos peptidicos 11-mer La sintesis de los derivados de N-sulfonilurea de los análogos peptidicos 11-mer puede ser comenzada a partir del intermediario de peptidil-resina (1) 11-mer protegido (0.025 mmol), preparado como se describe en la presente. El grupo Fmoc es removido utilizando el procedimiento descrito en la presente, y el intermediario de resina 2 resultante se deja reaccionar con el cloruro de sulfamoilo relevante R4R5N-S02-C1 para producir un intermediario de sulfonilurea (ver por ejemplo, P. Davern et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1994 (2), 381-387). Similarmente, los derivados de N-sulfonilurea de los análogos peptidicos 10-mer pueden ser preparados comenzando a partir de un intermediario del peptidil-resina 10-mer protegido, la eliminación de Fmoc y la reacción del intermediario de peptidilil-resina resultante con el cloruro de sulfamoilo relevante R4RsN-S02-Cl . Ejemplo 3 Sintesis en fase sólida de los análogos peptidicos 11-mer utilizando un sintetizador de péptidos Applied Biosystems Modelo 433A Enseguida está la descripción general para la sintesis en fase sólida de los análogos peptidicos 11-mer típicos, utilizando un sintetizador de péptidos Applied Biosystems Modelo 433A mejorado. El hardware y software mejorados del sintetizador hicieron posible el monitoreo de la conductividad del paso de desprotección de Fmoc con control de retroalimentación del acoplamiento. Los protocolos permitieron un intervalo de escala de análisis de 0.05 a 1.0 mmol. La incorporación de los dos aminoácidos c-terminales no naturales fue descrita anteriormente en conexión con la sintesis simultánea de los análogos 11-mer.

Tal dipeptidil-resina protegida con Fmoc fue utilizada en esta sintesis ABI. La dipeptidil-resina protegida con Fmoc (0.1 mmol) fue colocada en un recipiente de tamaño apropiado sobre el instrumento, lavada 6 veces con NMP y desprotegida utilizando dos tratamientos con 22% de piperidina/NMP (2 y 8 min., cada uno). Uno o dos pasos de desprotección monitorizados adicionales fueron realizados hasta que fueron satisfechas las condiciones de la opción de monitoreo (diferencia <10% entre los últimos dos picos de desprotección basados en la conductividad) . El tiempo de desprotección total fue de 10-12 min. La dipeptidil-resina desprotegida fue lavada 6 veces con NMP y luego acoplada con el siguiente aminoácido. El procedimiento es ilustrado por el ejemplo utilizado en el siguiente paso. De este modo, el Fmoc-Asp (OtBu) -OH fue acoplado enseguida utilizando el siguiente método: Fmoc-Asp (OtBu) -OH (1 mmol, 10 eq.) fue disuelto en 2 mL de NMP y activado mediante adición subsecuente de HBTU 0.45 M/HOBt en DMF (2.2 mL) y DIEA 2M/NMP (1 mL) . La solución del aminoácido protegido con Fmoc activado fue luego transferida al recipiente de reacción y el acoplamiento se dejó proceder por 30 a 60 min., dependiendo de la retroalimentación a partir los pasos de desprotección. La resina fue luego lavada 6 veces con NMP, y sometida a 8 ciclos adicionales de desprotección/acoplamiento como se describe anteriormente con el fin de completar el ensamble de la secuencia deseada. Los Fmoc-aminoácidos secuencialmente utilizados fueron: Fmco-Ser (tBu) -OH, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-a-metil-Phe (2-Fluoro) -OH o análogos del mismo, Fmoc-Thr (tBu) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu (OtBu) -OH, Fmoc-Aib-OH y Fmoc-His (Trt ) -OH. Finalmente, el , grupo Fmoc fue removido con piperidina al 22% en NMP como se describió anteriormente, y la peptidil-resina fue lavada 6 veces con NMP y DCM, y secada a vacio. Alternativamente, fue utilizado un protocolo de acoplamiento modificado en el cual el aminoácido protegido con Fmoc (0.26 mmol) fue activado mediante adición I subsecuente de HOAt 0.5 M en DMF (0.52 ml) y DIC (40 µl), transferido al recipiente de reacción manualmente y dejado acoplar por 14-18 horas. , Escisión/Desprotección El péptido deseado fue escindido/desprotegido de su i peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una i solución de TFA/agua/tri-isopropilsilano (96:2:2) (3.0 mL) por 2 hrs. La resina fue filtrada, enjuagada con TFA (1.0 ml), y los filtrados de TFA combinados fueron agregados a 35 mL de Et20. El precipitado resultante fue recolectado mediante centrifugación y finalmente secado, para producir 232 mg del producto peptidico crudo como un sólido blanco. Este se purificó mediante CLAR preparativa como se describe I en la presente. El gradiente utilizado fue de 15% a 45% de ' TFA al 0.1%/MeCN en TFA al 0.1%/agua en 40 min. Las I fracciones que contenían el producto puro fueron agrupadas y I liofilizadas, para producir 28.4 mg (18% de recuperación) del producto puro. Ejemplo 4 Sintesis de análogos de bifenilalanina en la posición Xaa? o y I la posición Xaa?? representados por las fórmulas II-IV y Ila- IVa Para aquellos análogos en donde los residuos de la posición Xaaio y la posición Xaa?? fueron representados por análogos de aminoácidos sustituidos representados por las Fórmulas II-IV y Ila-IVa, por ejemplo, análogos de bifenilalanina (análogos de Bip) o análogos de hetero-bif enil-alanina, su incorporación dentro de la cadena peptidica fue llevada a cabo en uno de los siguientes dos procedimientos . Procedimiento A: condensación de Suzuki en fase sólida En el procedimiento A, la condensación de Suzuki en fase sólida fue practicada para preparar el residuo de bifenilalanina o het ero-bi feni 1-alanina modificado, requerido, de una manera adecuada para llevar a cabo la sintesis subsecuente de péptido en fase sólida para obtener los péptidos objetivos. Cuando el aminoácido en la posición Xaai? en el péptido objetivo fue representado por un residuo de bifenilalanina o het ero-bi feni 1 -alanina modificado, éste fue preparado como se muestra en el Esquema de reacción 3.

Después de la eliminación del grupo protector de Boca-amina, el alargamiento de la cadena fue continuado utilizando sintesis de péptidos múltiples como se describe en la sección previa para obtener los péptidos 11-mer deseados o sus derivados. Cuando el análogo de bifenilalanina o het ero-bi feni 1-alanina modificado estuvo en la posición Xaa?o de los péptidos objetivos, el aminoácido requerido fue preparado utilizando un precursor dipeptidico adecuado sobre el soporte sólido como se muestra en el Esquema de reacción 4. El segmento dipeptidilo resultante que contenia el derivado de bifenilalanina o hetero-bifeni 1-alanina modificado requerido, fue luego utilizado para llevar a cabo la sintesis del péptido 11-mer objetivo o los derivados del mismo. Cuando los nuevos residuos de bifenilalanina o het ero-bi fenil -alanina requeridos de la posición Xaa?o y de la posición Xaaii se llevaron a cabo dos reacciones de Suzuki en fase sólida esenciales, como se muestra en el Esquema de reacción 6 (siguiente) .

Procedimiento general para la preparación de Linternas SynPhaseMR que contienen aminoácidos representados por las fórmulas II-IV y Ila-IVa en la posición Xaa?? (acoplamientos de Suzuki) Esquema de reacción 3 = SynPhaseMR Linterna, superficie de poliestireno injertada R2 B(0H)2 = ácido anl- o eteroapl-borónico Procedimiento General A Linternas SynPhaseMR (serie A (0.075 mmol/linterna) o la serie D (0.035 mmol/linterna), de Mimotopes) derivatizadas con un residuo de Na-Boc-4-yodofenilalanina ya sea acoplado directamente via un enlace de Knorr (Boc-aminoácido-resina) o via un enlace de aminoácido-Knorr (Boc-dipéptido-resina) se colocaron dentro de tubos de cultivo de vidrio de 13 x 100 mm con tapas roscadas. (Se utilizó el siguiente procedimiento para las linternas de la serie D. Proporciones similares de reactivos se utilizaron para las reacciones que involucran linternas de la serie A) . Los ácidos aril- o heteroaril-borónico (0.140 mmol, 4 equivalentes) fueron disueltos en 0.30 ml de N,N-dimetilacetamida . Se agregó fosfato de potasio (0.280 mmol, 8 equivalentes, 0.14 ml de una solución 2 M) a la solución del ácido aril- o heteroaril-borónico, seguido por 0.10 ml de una solución de N, N-dimetilacetamida que contienen 4.0 mg de catalizador de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (aproximadamente 10% mol, 0.0035 mmol). Las mezclas resultantes fueron inundadas con nitrógeno, y los recipientes de reacción fueron herméticamente tapados y mantenidos a 80°C por 17-20 horas mientras que colocaban un agitador orbital. Las linternas fueron lavadas con 3 x 1 ml de N,N-dimetilacetamida y 3 x 1 ml de diclorometano (minimo de 3 minutos/ciclo de lavado) antes de la escisión del grupo Boc (ver Procedimiento General más adelante) . Procedimiento General B Las reacciones fueron realizadas como en el Procedimiento General A excepto que se empleó un catalizador diferente. Para este procedimiento, el catalizador utilizado fue diclorobis (trifenil-fosfina) paladio (II) . Para las reacciones a escala de linterna de la serie D, se utilizó aproximadamente 10% mol (0.0035 mol) de catalizador. Procedimientos para la escisión del grupo Boc Método A (El siguiente procedimiento aplica a las linternas de la serie D, 0.035 mmol/linterna. Un procedimiento a escala apropiada, similar, fue utilizado para las linternas de la serie A, 0.075 mmol/linterna). Las linternas protegidas con Boc preparadas como se describe en los Procedimientos Generales A o B fueron tratadas con 0.5 ml de una solución reactivo que consistía de trifluorometansulfonato de trimetilsililo, 2,6-lutidina y diclorometano (1:1:3 en volumen) . Después de 2 de tales tratamientos con reactivo por 1 hora, cada uno con agitación leve, las resinas fueron lavadas con 4 X 1.0 ml de diclorometano, 3 X 1.0 ml de N, N-dimetilformamida, y 3 X 1.0 ml de diclorometano. Las linternas fueron luego sometidas a la siguiente acilación (reacción de acoplamiento) en la secuencia de sintesis de péptido. Método B Las linternas protegidas con Boc preparadas como se describe en los procedimientos generales A o B fueron tratadas con 0.5 ml de HCl 1 N en 1,4-dioxano anhidro por 1 hora a temperatura ambiente con agitación suave. Las linternas fueron lavadas con 2 x 1.0 ml de 1,4-dioxano, 2 x 1.0 ml de N,N-diisopropiletilamina al 10% en N, N-dimetilacetamida (vol: vol), 3 x 1.0 ml de N, N-dimetilacetamida, y 3 x 1.0 ml de diclorometano, para proporcionar las amino-linternas libres listas para el siguiente paso de acilación (reacción de acoplamiento) . Ejemplo 6 Procedimiento general para la preparación de una linterna que contiene un residuo de bifenilalanina modificado, en la posición Xaa?o Se utilizaron los Procedimientos Generales descritos anteriormente (A o B) para el acoplamiento de Suzuki para obtener la dipeptidil-linterna requerida que contenia Phe modificado en la posición Xaa?o comenzando con el aminoácido (en la posición Xaa??) enlazado a la linterna SynPhaseMR como se muestra en el Esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 4 R es representado por las cadenas Laterales descritas en las Fórmulas II-V; R5 = arilo o eteroa ilo Ejemplo 7 Procedimiento general para la preparación de linternas que contienen aminoácidos representados por las fórmulas II-IV y Ila-IVa, en las posiciones Xaa?o y Xaaii Utilizando los procedimientos descritos anteriormente para los análogos modificados en la posición Xaaii (Esquema de reacción 1) y llevando a cabo el procedimiento de acoplamiento de Suzuki dos veces sucesivas, produjo la dipept idil-linternas que contenían los residuos modificados de fenilalanina en las posiciones Xaaio y Xaaii como se ilustran en el Esquema de reacción 6 más adelante.

Ejemplo 8 Procedimientos generales para la acilación/alargamiento de los péptidos sobre las linternas SynPhaseMR Procedimiento para la Fmoc-desprotección Una linterna SynPhaseMR de la serie D (0.035 mmol/carga de linterna) fue agregada a 0.5 ml de N,N-dimetilformamida/piperidina 8:2 (vol.vol). Se aplicó agitación suave. Después de 1 h, la linterna fue lavada con 3 X 1.0 ml de N, N-dimetilformamida y 3 X 1.0 ml de diclorometano, permitiendo que la linterna se remojara al menos 3 min/lavado. Procedimiento para la acilación/acoplamiento de aminoácidos (Esquema de reacción 5) Una cadena lateral y el aminoácido protegido con a-amina (0.105 mmol) se disolvió en 0.5 ml de N,N-dimetilformamida/diclorometano 1:1. A esta solución se agregó N-hidroxibenzotriazol (0.105 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.315 mmol), y N,N'-diisopropilcarbodiimida (0.105 mmol). La solución de aminoácido se dejó asentar por 10 minutos, después de lo cual una linterna de la serie D que contenia el péptido desprotegido de a-amina (0.035 mmol/linterna) se agregó a la solución. El frasco se tapó y se agitó suavemente por 16-20 h. La linterna fue luego lavada con 3 X 1.0 ml de N, N-dimetilformamida y 3 X 1.0 ml de diclorometano, dejando la linterna remojada por 3-5 min/ciclo de lavado.

Esquema de reacción 5 Rio y Rn son representados por las cadenas laterales descritas "ligador + linterna" en las Fórmulas II-IV y I la-IVa Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 3 "Ligador de amida-linterna" 1 . TMS-OTf/2 , 6-lut?dma/CH2Cl2 Pd (0) cat. de amida-linterna" R-B (0H) 2 = ácido aril- o etero-aplborónico 1. TMS-OTf/2, 6-lut?dma/CH2Clz (1:1:3) o HCl 1 N en dioxano R10 H 2. 10% de DIEA en DMA H2N ??,.. Ligador de amida-linterna" O R?n Rio y Ru son representados por las cadenas laterales descritas en las Fórmulas II-IV y Ila-IVa Ejemplo 9 Procedimiento general para la preparación de péptidos via la condensación de fragmentos En el procedimiento A, se practicó la condensación de Suzuki en fase sólida para preparar los aminoácidos requeridos o representados por las Fórmula II-IV y Ila-IVa en las posiciones Xaa?o y Xaaii. como se describe en el Ejemplo 7. Después de la eliminación del grupo protector a-amina Boc del aminoácido en la posición Xaai0r el dipéptido fue escindido del soporte. El dipéptido fue luego acoplado a un péptido de 9 aminoácidos protegido en la cadena lateral completamente (ver más adelante) . La desprotección subsecuente de las cadenas laterales y la purificación dieron como resultado los productos peptidicos 11-mer deseados. En una variación del procedimiento anterior, el dipéptido que incorpora los aminoácidos de posición Xaa?o y Xaaii se puede acoplar al péptido de 9 aminoácidos protegido en la cadena lateral completamente mientras está en el soporte sólido, como se describe en el esquema de reacción 10B. Procedimiento A: Condensación de fragmento en fase de solución En el procedimiento A, se realizaron las condensaciones y acilaciones de Suzuki en fase sólida (como se describe en el Ejemplo 7) para preparar los dipéptidos deseados enlazados a las linternas SynPhaseMR, con la a-amina N-terminal, ya sea protegida con Boc o con Fmoc. Los dipéptidos fueron escindidos del soporte de linterna bajo condiciones acidas. En el caso de las a-aminas N-terminales protegidas con Boc, la escisión acida proporcionó desprotección simultánea de la a-amina como se muestra en el Esquema de reacción 7, y éstas fueron ya sea purificadas o llevadas directamente a la secuencia de acoplamiento de fragmentos. Los dipéptidos que contienen las a-aminas N-terminales protegidas con Fmoc fueron escindidos bajo condiciones acidas y la a-amina N-terminal fue desprotegida en solución, como se muestra en el Esquema de reacción 8. Estos dipéptidos fueron purificados, luego llevados a la secuencia de acoplamiento de fragmentos . Procedimientos para la escisión de dipéptidos a partir de linternas SynPhaseMR Procedimiento A (dipéptidos protegidos con Boc; ver Esquema de reacción 7) La linterna SynPhaseMR de la serie D fue colocada en un frasco de vidrio de 1 dracma. Se agregó al frasco una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (0.5 ml) . El frasco se tapó, y se agitó suavemente sobre un agitador orbital (100 rpm) por 2 h. La solución de escisión fue transferida a un frasco nuevo, y se agregó a la linterna 0.5 ml adicionales de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1. El frasco se tapó nuevamente, y se agitó suavemente sobre un agitador orbital (100 rpm) por 2 h. La segunda solución de escisión fue agregada a la primera, y la linterna se enjuagó con diclorometano . El enjuague se agregó a las soluciones de escisión, y el solvente se evaporó para producir el dipéptido como la sal de ácido tpfluoroacético de la a-amina. Esquema de reacción 7 Procedimiento B (dipéptidos protegidos con Fmoc; ver Esquema de reacción 8) Los dipéptidos protegidos con Fmoc fueron escindidos de la linterna SynPhaseMR como se describe anteriormente en el procedimiento A. Las linternas fueron enjuagadas con diclorometano, y el solvente se evaporó a partir de las soluciones de enjuague/escisión combinadas. Al residuo resultante (en un frasco de 1 dracma) , se agregó 0.40 ml de dimetilformamida/piperidina 8:2 (vol:vol). El frasco se tapó y se dejó reaccionar por 45 minutos. El solvente I ! remanente se evaporó, y el producto resultante se purificó mediante CLAR, utilizando una columna C-18 y el sistema de solventes CH3CN/H20/TFA para producir (después de la evaporación del solvente) el dipéptido como la sal del ácido trifluoroacético de la a-amina. Esquema de reacción 8 1 . DMF/piperidina 8 : 2 2 . purificación por CLAR en CH3CN/H2O/TFA Procedimiento para la sintesis en fase sólida del ácido carboxilico C-terminal del péptido 9-mer protegido en la cadena lateral (Esquema de reacción 9) Una solución de Fmoc- (L) -Ser (tBu) -OH (5 eq. ) , HOAt 0.5 M/DMF (5 eq.) y DIC (5 eq. ) en NMP (5 ml) se agitó en torbellino con la resina de (L) -Asp (OtBu) -2-cloro-clorotritilo (3.0 g, 2.16 mmol) por 18 horas a temperatura ambiente. Después de varios lavados con NMP, el grupo Fmoc fue eliminado mediante tratamiento con piperidina 1.5 M/DMF dos veces (5 minutos y 10 minutos) . Estos pasos de acoplamiento y desprotección fueron repetidos siete veces para ensamblar la secuencia deseada, excepto que se utilizaron 1.1 eq. y 1.5 eq. de Fmoc-a-Me-Phe (2-R-6-R") -OH y Boc- (L) -His (Trt ) -OH, respectivamente, para sus acoplamientos, y aquel de HATU/HOAt y DIEA (4 eq.) se utilizaron para el acoplamiento en Fmoc-Thr (tBu) -OH sobre la (S) -a-Me-Phe (2-R-6-R") -peptidil-resina. Después de la terminación del ensamblaje, la peptidil-resina fue lavada con DCM y luego el ácido carboxilico C-terminal ' del péptido 9-mer protegido fue liberado de la resina mediante el tratamiento con DCM/AcOH/TFE (8:1:1, v:v:v) por 1 hr a temperatura ambiente. La resina se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en AcCN/agua (2:1) y se liofilizó dos veces, para producir 2.777 g del producto 81% puro, el cual se utilizó en el paso de acoplamiento de fragmento, subsiguiente sin purificación adicional. Esquema de reacción 9A Procedimiento para sintesis de fase sólida de ácido carboxilico C-terminal de péptido 9-Mer N-metoxicarbonilico protegido en cadena lateral (Esquema de reacción 9B) La peptidil- (o-Cl) -tritil 8-mer protegida en cadena lateral con N-Fmoc (3.5 mmol) se preparó como se describió anteriormente (Esquema de reacción 9A) . Después de la eliminación de Fmoc y lavados con DMF, la peptidil-resina (3.5 mmol) se trató con N-a-metiloxicarbonil-N-im-tritil-L-Histidina (2.4 g, 5.33 mmol) en HOAt 0.546 M en DMF (9.8 ml, i 5.33 mmol), seguido por adición de DMF (10 ml) y DIC (0.633 ml, 5.33 mmol). Después de la agitación por 72 horas, la peptidil-resina 9-mer N-derivatizada se lavó con DMF (4x50 ml) y DCM (2 x 50 ml) , y el ácido carboxilico C-terminal del péptido 9-mer protegido se liberó de la resina mediante el tratamiento con DCM/AcOH/TFE (8:1:1, v:v:v) por 3 horas a TA. La resina se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad, se volvió a disolver en AcCN/agua (1:1.4) y se liofilizó dos veces, para producir 4.05 g de producto 71% puro, el cual se utilizó en los pasos de acoplamiento de fragmento subsiguientes sin purificación adicional.

I , Procedimiento para la reacción de acoplamiento de fragmentos en fase de solución Estas reacciones fueron realizadas en un formato de compuesto simple en frascos de 1 dracma, y en un arreglo paralelo de compuestos en una placa de 96 pozos de 2 ml . La siguiente descripción (mostrada en el Esquema de reacción 10) aplica al caso del compuesto simple, pero es completamente análoga a las reacciones realizadas en la placa de 96 pozos. i i La sal de TFA del dipéptido (0.01 mmol) se disolvió en 0.25 ml de THF que contenia 0.5% de N,N-diisopropiletilamina en un frasco de vidrio de 1.5 ml . La resina de carbonato macroporoso (MP-carbonato, 0.03 mmol, Argonaut Technologies) se agregó al frasco. El frasco se tapó y se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La solución se filtró, y el solvente en exceso se eliminó mediante evaporación. Se agregó al frasco que contenia la amida dipeptidica, una solución de 0.15 ml de cl oro formo /N , N-dimet i 1 f ormamida 9:1 que contenia el ácido carboxilico C-terminal del péptido 9-mer protegido en la cadena lateral (0.008 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.008 mmol) . Se agregó diisopropilcarbodiimida (DIC, 0.08 mmol) en una solución de 0.05 ml de c 1 o ro fo rmo /N , N -dimetilformamida 9:1. El frasco se tapó, y la reacción se agitó sobre un agitador orbital a temperatura ambiente por 16 h. El solvente remanente se evaporó del frasco. Las cadenas laterales peptidicas 11-mer y la a-amina N-terminal se desprotegieron con 0.40 ml de ácido t r i f luor oacé t i co / t r i i s opr opi 1 s i 1 ano 97.5:2.5 (TFA/TIS) por 1 h. El solvente remanente se evaporó y los productos peptidicos 11-mer fueron luego purificados mediante CLAR utilizando un sistema solvente de CH3CN / H20 / T FA , y se dispara la recolección del efluente con la detección de la masa de producto deseada. Esquema de reacción 10A R, R" = H, o F R3, 4, Re, R3,, y R6a se representan por las cadenas laterales descritas en las fórmulas II y IVa.

Esquema de reacción 10B R, R" = H, o F R3, R4, R6, Rsa, y da se representan por las cadenas laterales descritas en las fórmulas II y IVa Procedimiento B: Sintesis de los análogos de Fmoc-aminoácidos representados por las fórmulas II-IV y Ila-IVa utilizando acoplamiento de Suzuki en solución Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de los diversos análogos de Fmoc-aminoácidos representados por las I fórmulas II-IV y Ila-IVa, que fueron luego utilizados para la sintesis en fase sólida de 11-mers y otros análogos peptidicos como se describe en la presente.

Ejemplo 10 Sintesis de Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina [Fmoc- (S)-B?p(2'-Et-4'-OMe) ] El Esquema de reacción 11 describe la sintesis de Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina .

Esquema de reacción 11 Boc-L-tirosina-O-triflato A una solución de 25 g (85 mmol) del éster metílico de la Boc-L-tirosina y 36.25 g (339 mmol, 4 eq. ) de la 2,6-lutidina en 200 mL de DCM seco, mantenido a -40°C bajo N2, se agregó lentamente 47.74 mg (169.5 mmol, 2 eq. ) del anhídrido triflico en DCM (100 ml) en 30 minutos. La solución se agitó 1 I a -40°C por 2 horas adicionales. En análisis de CLAR indicó ! que la reacción estaba completa. La reacción se apagó mediante la adición de 20 mL de agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con 3 x 200 ml de HCl ÍN, 200 ml de Na2C03 saturado, 200 ml de agua y 200 mL de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se secó a vacio para dar el producto crudo como un aceite rojo. Éste se sometió a cromatografia instantánea sobre gel de silice (300 g de gel de silice, 0 a 50% de acetato de etilo en gradiente de hexanos) . Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas a vacio para dar el compuesto deseado (27 g, rendimiento 75%) como un sólido blanco. Acido 2-eti1-4-metoxi-fenilborónico Método A Una suspensión del trifenilfosfoniobromuro de metilo (199.5 g, 0.465 mol) en de THF seco (800 ml) se purgó por 10 minutos y se enfrió a 10°C. Se agregó lentamente n-butil-litio (169 ml, 0.465 mol, solución de 2.75 M) en 30 min., y se agitó por 1 hr. Se agregó lentamente 2-bromo-5-metoxibenzaldehido (100 g, 0.465 mol) en THF seco (300 ml) en un periodo de 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1 hr. Se agregó éter de petróleo (2 L) y la mezcla de reacción se agitó por 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de gel de silice. La almohadilla se lavó con éter dietilico. Los lavados orgánicos combinados se concentraron por debajo de 30 °C y el producto crudo se purificó mediante cromatografia sobre gel de silice 60-120 utilizando 100% de éter de petróleo como eluyente. Rendimiento: 92 g, 90%, como un liquido amarillo pálido. El 2, 2' -bipiridilo (24.3 g, 0.15 mol) y el 2-bromo-5-metoxiestireno (65 g, 0.31 mol) en acetato de etilo (650 ml) se enfriaron a 0°C. La solución se purgó y se agregó 10% de paladio sobre carbono (16.25 g, 25%) bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo una presión de 2 kg en un agitador Parr por 3 dias bajo hidrógeno. El progreso de la reacción se monitorizó mediante CLAR. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con solución al 5% de bisulfato de potasio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por debajo de 30°C. Rendimiento: 60 g, 91%, como un liquido amarillo pálido. Una solución de 4-bromo-3-etil-anisol (94 g, 0.437 mol) en 900 ml de THF se enfrió a -78°C. Se agregó n-butil-litio (249 ml, 0.55 mol) gota a gota a la misma temperatura. La agitación se continuó por 1 hr a -78°C. Se agregó lentamente borato de tri-n-butilo (177 ml, 0.655 mol) a -78°C. El baño de enfriamiento se retiró, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C y se apagó con ácido clorhídrico 1.5 N a 0°C. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo obtenido se agitó en éter de petróleo por 30 min. El sólido obtenido se filtró y se secó a vacio. Rendimiento: 65 g, 82%, como un sólido blanco. Método B (ver Esquema de reacción 12) A una mezcla de 3-etilfenol (50 g, 0.4 mol, 98% puro, Fluka) y K2C03 (283 g, 2.05 mol) en acetona seca (500 ml) se agregó yoduro de metilo (290 g, 2.05 mol). La mezcla de reacción se transfirió a un autoclave y se sometió a reflujo a 70°C toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. La almohadilla se lavó con acetona y el filtrado y los lavados combinados se concentraron. El producto se disolvió en DCM, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 50 g, 90%, como un liquido café. El 3-etilanisol (50 g, 0.3676 mol) y la N-bromosuccinimida (72 g, 0.4 mol) en acetonitrilo (1 L) se agitaron por 8 horas bajo oscuridad a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró por debajo de 40°C y el residuo obtenido se volvió a disolver en CC14 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto se purificó mediante destilación fraccional. Rendimiento: 35 g, 43%, como un liquido amarillo pálido. El 4-bromo-3-etilanisol se convirtió al ácido borónico correspondiente como se describe en el método A. Para fines de la elevación de la escala de reacción, la conversión del 4-bromo-3-etil-anisol al ácido 2-etil-4-metoxi-borónico puede ser lograda utilizando un método de Grignard. Tal método involucra la formación del reactivo de Grignard mediante la reacción del 4-bromo-3-etilanisol con Mg (1:1 eq.) en THF, seguido por la reacción del intermediario de Grignard resultante con borato de tri-n-butilo o trimetilo como se describe en el método A. Esquema de reacción 12 Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina El Boc-L-tirosina-O-triflato (81 g, 0.19 mol) en 600 ml de tolueno seco se purgó por 10 minutos con nitrógeno. Se agregó K2C03 (36 g, 0.26 mol) en 200 ml de agua seguido por el ácido 2-etil-4-metoxi-fenilborónico (36 g, 0.2 mol) y la mezcla de reacción se purgó por 10 minutos utilizando nitrógeno. Se agregaron Pd(PPh3)4 (16.18 g, 0.014 mol), etanol (200 ml) y THF (400 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo se disolvió en DCM (1.0 L). La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio al 10%, 15% de solución de ácido cítrico, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de silice de malla 60-120 con 10% de acetato de etilo en éter de petróleo. Rendimiento: 50 g, 65%, como un liquido amarillo. A una mezcla de éster metílico de la Boc-(S)-2'-etil-4 ' -metoxi-bifenilalanina (60 g, 0.146 mol) en THF (450 ml) en metanol (85 ml) se agregó hidróxido de sodio (24 g, 0.58 mol) en 85 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se concentró y el residuo se disolvió en agua (100 ml) y se lavó con éter dietilico. La capa acuosa se acidificó a pH 1 utilizando ácido cítrico al 20% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 55 g, 94%, como un liquido incoloro. La Boc- (S) -2 ' -etil- ' -metoxi-bifenilalanina (55 g, 0.138 mol) se disolvió en DCM seco (1 litro) y se purgó gas HCl seco a temperatura ambiente por 6 horas. El producto sólido obtenido se filtró y se secó a vacio. Rendimiento: 46 g, 100%. A la sal de clorhidrato del aminoácido libre (30 g, 0.089 mol) en THF (700 ml) se agregó NaHC03 (29 g, 0.358 mol) en agua (240 ml). Se agregó Fmoc-Osu (30 g, 0.089 mol) en porciones en un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El THF se eliminó a vacio y se agregó agua (2.0 L). La solución clara se extrajo con éter para eliminar las impurezas. La solución acuosa se acidificó a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 37 g, 80%. Ejemplo 11 Sintesis de Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -hidroxi-bifenilalanina [Fmoc- (S) -Bip (2 ' -Et-4 ' -OH) ] El siguiente Esquema de reacción 13 describe la sintesis de Fmoc- (S) -2 ' -etil-4 ' -hidroxi-bifenilalanina [Fmoc- (S)-Bip(2'-Et-4'-OH) ] : Esquema de reacción 13 A una solución agitada de 4.46 g (8.55 mmol) de ácido (S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (2 ' -etil-4 ' -metoxibifenil-4-il) propanoico [Fmoc-Bip (2 ' -Et-4 ' -OMe) -OH) en diclorometano (34 ml) a -12°C bajo argón se adicionó una solución de 21.4 ml de tribromuro de boro 1M en diclorometano (21.2 mmol) en el transcurso de 20 min. La mezcla de reacción se agitó y dejó calentar a temperatura ambiente in situ cuando se formó una pasta aguada gris.

Después de 3 h, la mezcla de reacción se adicionó lentamente a 300 ml de agua agitada rápidamente a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano (porciones de 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar una espuma color canela, 4.65 g. El producto deseado se purificó por CLAR de fase inversa (columna Luna 5 µ C18 de 30 x 100 mm, 50% a 100% gradiente (10 min) (900:100:1 a 100:900:1 agua/acetonitrilo/TFA) como eluyente; velocidad de flujo a 40 ml/min. Detección UV a 220 i nm) . La evaporación parcial de las fracciones agrupadas proporcionó un material pegajoso el cual se decantó de la solución remanente, se lavó con agua, se volvió a disolver como un sólido amorfo blanco, 3.50 g, rendimiento de 81%. CLAR/EM: tiempo de retención = 5.52 min [columna Zorbax SB C18 (4.6 x 75 mm) ; 0% a 100% gradiente (8 min) (90:10:0.1 a 10:90:0.1 agua/AcCN/TFA como eluyente). La vlocidad de flujo a 2.5 ml/min. Detección UV a 220 nm] ; [M+H]+ = 508. XH RMN (DMSO-dg): d 12.77 (br s, ÍH) , 9.29 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 7.7 I Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.38 (m, 2H), 7.28 (m, 4H) , 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 6.85 (d, J = 8.2 Hz, ÍH), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 6.57 (dd, J *****-2.2, 8.3 Hz, ÍH) , 4.20 (m, 5H) , 3.32 (br s, ÍH) , 3.10 (dd, J = 4.4, 13.8 Hz, ÍH), 2.90 (dd, J = 10.5, 13.2 Hz, ÍH) , 2.37 (q, J = 7.7 Hz, 2H) , 0.91 (t, J = 7.7 Hz, 3H) .

Se purificaron adicionalmente 2.28 g del producto anterior por CLAR quiral (columna CHIRALPAK® AD, 10 µm, 50 x 500 mm, elución isocrática (n-heptano/acetonitrilo/metanol/TFA, 839:80:80:1); velocidad de flujo a 60 ml/min. Detección UV a 217 nm) . La evaporación de las fracciones agrupadas, seguida por re-evaporación con cloroformo (3 x 20 ml) proporcionó el producto como un sólido amorfo blancuzco, 2.17 g, rendimiento de 95%. CLAR de fase inversa: tiempo de retención = 21.42 mins. [Columna YMC ODS-A C18 3 µm (4.6 x 150 mm) ; 10% a 100% B gradiente (30 min) (Amortiguador A: 0.1% ácido trifluoroacético en agua, Amortiguador B: 0.1% ácido trifluoroacético en acetonitrilo).

Velocidad de flujo a 1 ml/min. Detección UV a 217 nm] .

Análisis de EM: [M+NH3]+ = 525.3 y [M-H]" = 506.2. Análisis de CLAR quiral: >99% ee, tiempo de retención = 12.17 mins [Columna CHIRALPAK® AD, 10 µm, 4.6 x 250 mm, elución isocrática (n-heptano/acetonitrilo/metanol/TFA, 799:100:100:1); velocidad de flujo a 1 ml/min. Detección UV a 217 nm] . [a]25D = -12.6 (c = 1.0 en DMF). Ejemplo 12 Sintesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( ( 9H-fluoren-9- il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-o-tolilpiridin-3-il) propanoico [clorhidrato de Fmoc- (S) -4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina] El siguiente Esquema de reacción 14 describe la sintesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il) propanoico: Esquema de reacción 14 en hexano carbonato de potasio, -74°C, 45 min (Ph,P)4Pd (0), tolueno, 2. DMF,-40°C, 14 h reflujo, 15 h 98% ee 5-bromo-2-o-tolilpiridina A una pasta aguada evacuada y purgada con argón de 910 mg (3.21 mmol) de 5-bromo-2-yodopiridina y 436 mg (3.21 mmol, 1.0 eq. ) de ácido 2-o-tolilborónico en 8 mL de tolueno y 3.2 mL de carbonato de sodio acuoso 2 M, se agregaron 36 mg (0.032 mmol, 0.01 eq.) de tetrakis (tri-fenilfosfina) paladio . La mezcla de reacción se purgó y se evacuó con argón dos veces más y luego se colocó a reflujo bajo argón por 15 h. La reacción se enfrió y se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados sobre sulfato de magnesio, filtrados, concentrados y secados a vacio para dar el producto crudo como un aceite anaranjado. La purificación mediante cromatografia sobre I gel de silice (CH2Cl2/hexanos 7:3) proporcionó el compuesto del titulo como un aceite amarillo, 666 mg, 84% de rendimiento. 6-o-tolilnicotinaldehido A una solución agitada de 125 mg del compuesto anterior (0.50 mmol) en 2.0 mL de THF bajo argón a -74°C, se agregaron 220 µL de solución de nBuLi en hexano (2.5 M, 0.55 mmol, 1.1 eq.) en 5 min., la temperatura no se dejó elevar por arriba de -71°C. Se formó una solución verde claro, la cual se volvió verde oscuro después de 30 minutos. Después de 45 minutos, se agregaron 49.4 µL (0.61 mmol, 1.2 eq. ) de DMF y la reacción se dejó calentar a -40°C. Después de 14 h, se formó una solución anaranjada brillante. La reacción se apagó con ácido cítrico al 10% y la mezcla se agitó rápidamente por 20 minutos a temperatura ambiente. La solución amarillo brillante resultante se extrajo dos veces EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. La mezcla cruda obtenida de este modo se purificó mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:24) como eluyente, (columna de 2.5 x 10 cm) para dar un sólido blanco, pf 82-84°C, 90.3 mg, 91% de rendimiento. (6-o-tolilpiridin-3-il) metanol A una solución de 1.070 g (5.43 mmol) de 6-o-tolilnicotinaldehido en 19 mL de etanol a 0-5°C, se agregaron 287 mg (7.5 mmol, 1.4 eq. ) de borohidruro de sodio. Después de 2 h, la mezcla de reacción se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio y, después de 30 min., se dividió entre diclorometano y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto indicado como un aceite incoloro, 1.08 g, 100% de rendimiento. bromhidrato de 5- (bromometil) -2-o-tolilpiridina Una solución de 4.49 g (22.5 mmol) de (6-o-tolilpiridin-3-il) metanol en 75 mL de ácido bromhidrico al 48% se calentó a reflujo por 64 h. La mezcla de reacción se enfrió parcialmente y el ácido bromhidrico en exceso se eliminó mediante destilación a vacio (110°C, a 2 Torr) hasta que permaneció un residuo sólido de color tostado en el matraz. La destilación se llevó a cabo utilizando una trampa de pelotillas de hidróxido de potasio grande, colocada entre el aparato de destilación y la bomba de vacio. El residuo sólido se volvió pasta aguada en éter dietilico, se filtró y se secó bajo una corriente de nitrógeno para dar 7.38 g del producto, 95% de rendimiento. 2- (difenilmetilenamino) -3- ( 6-o-tolilpiridinil-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo A una mezcla agitada de 800 mg (2.33 mmol) de bromhidrato de 5- (bromometil) -2-o-tolilpiridina, 689 mg (2.33 mmol, 1.0 equivalente) de 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo y 141 mg (0.233 mmol, 0.1 equivalente) del bromuro de O-alil-N- ( 9-antracenilmetil) cinconidinio en 14 mL de diclorometano en -78°C bajo argón, se agregó 1.687 mL (5.83 mmol, 2.5 eq. ) de 2-t-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2-diazafosforina en 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 10 h y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente in si tu . La mezcla se purificó directamente mediante cromatografia sobre gel de I silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:4) como eluyente (columna de 5 x 10 cm) , para dar un aceite de color tostado, 1.10 g, 100% de rendimiento. 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo A una solución agitada de 1.10 g (2.33 mmol) de 2- (difenilmetilenamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo en 9 mL de THF a temperatura ambiente, bajo argón se agregó 2.795 g (14.54 mmol, 6.5 equivalentes) de ácido cítrico en 9 mL de agua. Después de 20 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se lavó dos veces con éter (10 mL) . La fase acuosa se llevó luego a pH 9 con carbonato de sodio sólido y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en 10 mL de THF y se trató con 7.2 mL de solución de carbonato de sodio al 10% y luego 703 mg (2.56 mmol, 1.1 equivalentes) de cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y purificó mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:19) como eluyente (columna de 2.5 x 10 cm) , para dar un aceite incoloro, 1.082 g, 91% de rendimiento. La recristalización a partir de 20 mL de hexanos/diclorometano 7:1 proporcionó un sólido blanco, 287 mg . Los licores madre se concentraron para proporcionar un sólido blanco amorfo, el compuesto del titulo, 779 mg, 63% de rendimiento. El análisis de CLAR quiral (columna AD de 4.6 x 250 mm, heptano ¡metanol : etanol 38:1:1 como eluyente, velocidad de flujo de 1 mL/min) indicó 98% de ee. clorhidrato de ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi.) carbonilamino) -3- (6-o-tolilpiridin-3-il ) propanoico Una solución de 1.75 g (3.19 mmol) del 2-( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-o-tol i Ipi ridin-3-i 1 ) propanoato de ( 2 S ) -ter-but ilo en TFA (5.0 mL), protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a i temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio a menos de -40°C y el aceite anaranjado resultante se disolvió en 10 mL de éter al cual se agregó una solución de 5 mL de HCl 1 M/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto deseado como un polvo blanco, 1.65 g, 100% de rendimiento. E j emplo 13 Sintesis de clorhidrato de ácido ( 2 S ) -2- ( ( ( 9H- f luoren- 9-il) metoxi) carbonilamino) -4- (6-bromopiridin-3- il ) propanoico El siguiente Esquema de reacción 15 describe la síntesis del clorhidrato del ácido 3- ( ( ( 9H- f luoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromopiridin-3-il ) propanoico : Esquema de reacción 15 N-bromosuccinimida AIBN, CC14 reflujo, 1.5 h 1. Ph2C=NCH2C?2tBu, bromuro de O-alil- N-(9-antracenilmetil)cinconidinio, 2-t- butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil- perhidro- 1 ,3 ,2-diazafosforina CH2C12, -78°C 2. ácido cítrico al 15% 3. FmocCl, Na2C0,, 1 :1 THF/H2? recristalizar a partir de CH2Cl2/hexanos y aislar licores madre TFA 2-bromo-5- (bromometil) piridina A una pasta aguada agitada de 10.320 g (60.0 mmol) de 5-metil-2-bromopiridina y 5.339 g (30.0 mmol, 0.5 eq) de N-bromosuccinimida recristalizada en 150 ml de tetracloruro de carbono, se agregaron 200 mg de AIBN. La mezcla de I I reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó y se colocó a reflujo bajo argón. Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el i i filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La RMN de protones indicó que la mezcla contenia 53% (mol) de 5-meti1-2-bromopiridina sin reaccionar, 43% del producto del titulo y 4% de la 2-bromo-5- (dibromometil) piridina. La mezcla se utilizó inmediatamente sin purificación adicional para el siguiente procedimiento. 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-bromopiridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo A una mezcla agitada de la 2-bromo-5-(bromometil) piridina (nominalmente 26.4 mmol), 7.798 g (26.4 mmol, 1.0 equivalentes) de 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo y 1.60 g (2.64 mmol, 0.1 equivalentes) de bromuro de O-alil-N- ( 9-antracenilmet?l) cinconidinio en 100 ml de diclorometano a -78°C bajo argón se agregaron 11.46 ml (39.6 mmol, 1.5 equivalente) de la 2-t-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-l, 3, 2-diazafosforina en 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 7 horas y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente in si tu . La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en 75 ml de THF y se trató con ácido cítrico (22 g) en 75 ml de agua. Después de agitar vigorosamente por 7 horas, la mezcla se extrajo dos veces con éter (75 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron una vez con agua (25 ml) . Los extractos acuosos se combinaron y se llevaron a pH 8 con carbonato de sodio sólido. La solución acuosa se utilizó sin i ' tratamiento adicional para la siguiente reacción. 2- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-bromopiridin-3-il) propanoato de (S) ter-butilo La solución acuosa de lo anterior se agregó a una solución de 7.545 g (27.5 mmol, 1.04 equivalentes) del cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo en 75 ml de THF a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, ce concentró y se purificó mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:24) como eluyente (columna de 12 x 25 cm) , para dar un aceite incoloro, 7.25 g, 91% de rendimiento. La recristalización a partir de 120 ml de hexanos/diclorometano 5:1 dio una pequeña cantidad de un sólido blanco, el cual se filtró. Los licores madre se concentraron para proporcionar un sólido blanco amorfo, el compuesto del titulo, 4.96 g, con 62% de rendimiento. El análisis de CLAR quiral (columna AD de 4.6 x 250 mm, heptano:metanol : etanol 38:1:1 como eluyente, velocidad de flujo de 1 ml/minuto) indicó 97.2% de ee. clorhidrato del ácido 2- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-bromopiridin-3-il) propanoico Una solución de 1.02 g (1.95 mmol) del 2-(((9H-flúoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-bromopiridin-3-il) propanoato de (2S) ter-butilo en TFA (3.0 ml) , protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio a menos de 35°C y el aceite anaranjado resultante se disolvió en 3 ml de diclorometano al cual se agregó una solución de 6 ml de HCl lM/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco, 845 mg, 86% de rendimiento. Ejemplo 14 Sintesis del clorhidrato del ácido (2S) 2- ( ( ( 9H-fluoren-9- il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil) piridin-3- il) propanoico [Fmoc- (S) -4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalaniña] El siguiente Esquema de reacción 16 describe la I 1 1 1 sintesis del clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil)piridin-3-il) propanoico: Esquema de reacción 16 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil) piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo A una pasta aguada agitada de 1.75 g (3.35 I mmol) del 2- ((( 9H-fluoren-9-il ) metoxi ) carbonilamino) -3- ( 6-bromo-piridin-3-il ) propanoato de ( S ) -ter-but ilo y 1.005 g (6.70 mmol, 2 eq.) del ácido 2-etilfenilborónico en 50 ml de isopropanol /tolueno 1:1 se agregaron 25.0 ml de una solución de carbonato de sodio acuoso 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó, y luego se agregaron 124 mg (0.167 mmol, 0.05 equivalentes) de cloruro de bis ( triciclohexilfosfina ) -paladio (II) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se calentó a 80°C bajo argón. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar el isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:9) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , dio el compuesto deseado como un aceite incoloro, 1.25 g, 77% de rendimiento. clorhidrato del ácido (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil) piridin-3-il) propanoico Una solución de 1.53 g (2.79 mmol) del 2-( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -4- (6- (2-et ilfenil ) piridin-3-il ) propanoato de ( 2 S ) -ter-but i lo en TFA (5.0 ml ) , protegido de la atmósfera por un tubo de secado relleno con cloruro de calcio, se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla de reacción se concentró a vacio a menos de 35°C y el aceite anaranjado resultante se disolvió en éter al cual se agregó una solución de 6 ml de HCl lM/éter. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter para dar el producto deseado como un polvo blanco, 1.38 g, 93% de rendimiento. Ejemplo 15 Sintesis de clorhidrato de ácido (2S) 2 - ( ( ( 9H- f luoren- 9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxi) fenil)piridin-3-il) propanoico [Fmoc- (S) -4- [ (2 ' - etil-4 ' -metoxi) fenil] -3-piridilalanina] El siguiente Esquema de reacción 17 describe la sintesis de clorhidrato de ácido (2S) 2-(((9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- ( 2 -eti 1-4 -metoxi) fenil) piridin-3-il) propanoico: Esquema de reacción 17 tolueno/PrOH/H20 Na2C03 PdCl2 ( PCy3) 2 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxifenil) piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo A una pasta aguada agitada de 613 mg (1.17 mmol) de 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromo-piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo y 422 mg (2.34 mmol, 2 eq. ) de ácido 2-etilfenilborónico en 20 ml de isopropanol/tolueno 1:1 se agregaron 10.0 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó y luego se agregaron 43.2 mg (0.059 mmol, 0.05 equivalentes) de cloruro de bis (triciciohexilfosfina) paladio (II) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se colocó bajo calentamiento a 80°C bajo argón. Después de 9 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (3:17) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , dio el compuesto esperado como un aceite incoloro, 401 mg, 59% de rendimiento. Clorhidrato de ácido (2S) 2- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil- -metoxifenil) piridin- I 3-il) propanoico Una solución de 401 mg (0.69 mmol) de 2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etil-4-metoxifenil) piridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo en TFA (2.0 ml) , protegido de la atmósfera por un tubo de secado llenado con cloruro de calcio se agitó a temperatura ambiente I i por dos horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo a al menos 30°C y el aceite naranja resultante se disolvió en éter al cual una solución de 2 ml de HCl lM/éter se adicionó. I El sólido blanco resultante se filtró y lavó con éter para ' producir el producto deseado como un polvo blanco, 336 mg, ¡ 84% de rendimiento. , I I ! Ejemplo 16 Sintesis alternativa del 2- ( ( ( 9H-fluoren-9- il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-metilfenil) piridin-3- il) propanoato de (S) -ter-butilo El siguiente Esquema de reacción 18 describe la sintesis alternativa del 2- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-metilfenil) piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo: 2- ( ( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-metilfenil) piridin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo A una pasta aguada agitada de 1.75 g (3.35 mmol) del 2 -( ( ( 9H-f luor en- 9-il ) me toxi ) carboni lamino ) -3- ( 6-bromo-pir idin-3-il ) propanoato de ( S ) -ter-but ilo y 913 mg (6.70 mmol, 2 eq.) del ácido 2-met i 1 fenilborónico en 50 ml de isopropanol/tolueno 1:1 se agregaron 25.0 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó y luego se agregaron 124 mg (0.167 mmol, 0.05 equivalentes) de cloruro de bis ( triciclohexilf osf ina ) paladio ( 11 ) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se colocó bajo calentamiento a 80°C bajo argón. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de i : i etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. La purificación mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando I ! acetato de etilo/diclorometano (1:9) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , dio el compuesto deseado como un aceite incoloro, 1.81 g, 90% de rendimiento. Ejemplo 17 Sintesis de 2- ( ( ( 9H-f luoren- 9- il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil)piridazin- 3-il ) propanoato de ( 2 S ) -ter-but i lo [ Fmoc- ( S ) - 4 - ( 2 ' - etil fenil) -2, 3-piridazilalanina] i , * El siguiente Esquema de reacción 19 describe la sintesis del 2 - ( ( ( 9H- f luor en- 9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil)piridazin-3-il ) propanoato de ( 2 S ) -t er-but i lo : - . 3-brorno- 6-metiIpiridazina Una mezcla de 2.20 g de 3-metil-6-pirazinol (20.0 mmol) y 13.06 g de oxibromuro de fósforo (45.6 mmol, 2.3 equivalentes) se agitó y se calentó a 130 grados C (baño de aceite precalentado) por 50 min. La mezcla de reacción sólida se enfrió en un baño de hielo y se agregaron -20 g de hielo en trozos. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo y se agregó KOH al 50% para neutralizar. El sólido resultante se recolectó, se lavó con agua y se secó al aire por 15 h. La purificación mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando éter/diclorometano (3:17) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , proporcionó el compuesto del ! I titulo como un sólido amarillo claro, 1.37 g, 39% de rendimiento. 3-bromo-6- (bromometil) piridazina Una solución de 1.00 g (5.78 mmol) de 3-bromo-6-metilpiridazina y 1.03 g (5.79 mmol, 1.0 eq.) de N-bromosuccinimida recristalizada en 20 mL de tetracloruro de carbono se agregaron 95 mg de AIBN. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó y se colocó a reflujo bajo argón. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La mezcla se purificó directamente mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando hexanos/diclorometano (1:9) como eluyente (columna de 5 x 12 cm) , para dar un aceite incoloro, 444 mg, 30% de rendimiento. 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromopiridazin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo A una mezcla agitada de 374 mg (1.48 mmol) de la 3-bromo-6- (bromometil) piridazina, 439 mg (1.48 mmol, 1.0 equivalentes) del 2- (difenilmetilenamino) acetato de ter-butilo y 112 mg (0.186 mmol, 0.12 equivalentes) de bromuro de O-alil-N- (9-antracenilmetil) cinconidinio en 4 mL de diclorometano a -78°C bajo argón se agregó 0.645 mL (2.23 mmol, 1.5 eq. ) de 2-t-butilimino-2-dietilamino-l, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2-diazafosforina en 5 min. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 h y se dejó calentar a -40°C in si tu . Después de 16 h, la mezcla se purificó directamente mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:9) como eluyente (columna de 5 x 10 cm) , para dar un aceite amarillo, 540 mg, 78% de rendimiento. A una solución agitada del producto anterior en 10 mL de THF a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se agregaron 10 mL de ácido cítrico acuoso al 15%. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se lavó dos veces con éter (10 mL) . La fase acuosa se llevó a un pH de 9 con carbonato de sodio sólido y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en 5 mL de THF y se trató con 5 mL de solución de carbonato de sodio al 10% y luego 480 mg (1.86 mmol, 1.3 eq. ) del cloruro de 9-fluorenilmetiloxicarbonilo a temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano, se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:5) como eluyente (columna de 5 x 15 cm) , para dar un aceite incoloro, 507 mg, 65% de rendimiento. El análisis de CLAR quiral (columna AD de 4.6 x 250 mm, heptano :metanol : etanol 38:1:2 como eluyente, velocidad de I ' flujo 1 mL/min) indicó 40% de ee . 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- (2-etilfenil) piridazin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo A una pasta aguada agitada de 507 mg (0.957 mmol) del 2- (( (9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonilamino) -3- (6-bromopiridazin-3-il) propanoato de (S) -ter-butilo y 290 mg (1.93 mmol, 2 eq. ) del ácido 2-etilfenilborónico en 16 mL de isopropanol/tolueno 1:1 se agregaron 8.0 mL de solución de carbonato de sodio acuoso 2 M. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y se evacuó, y luego se agregaron 35.7 mg (0.48 mmol, 0.05 equivalentes) de cloruro de bis (triciciohexilfosfina) paladio ( II) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se calentó a 90°C bajo argón. Después de 8 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró parcialmente para eliminar el isopropanol. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron y el residuo se volvió a disolver en 2 mL de THF. A esta solución se agregaron 300 mg (1.17 mmol) de cloroformiato del 9-fluorofenilmetilo y 100 µL de trietilamina. Después de 21 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografia sobre gel de silice utilizando acetato de etilo/diclorometano (1:2) como eluyente (columna de 2.5 x 15 cm) , dio el compuesto deseado como un aceite incoloro, 428 mg, rendimiento de 81%. Ejemplo 18 Sintesis del ácido (2S) -2- ( ter-butoxicarbonilammo) -3- (5-o- tolilpiridin-2-il) propanoico [Boc- (S) -4- (2 ' -metilfenil) -2- piridilalanina] El siguiente Esquema de reacción 20 describe la sintesis del ácido (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (5-o-tolilpiridin-2-il) propanoico : Esquema de reacción 20 Zn-Cu BocHN C02Me (Ph1P)2PdCl2, benceno, DMA, 70°C, 14 h 1 ácido 1 ,2-met?lboróruco, Na2C03, Pd(Cy3P)2Cl2 H ?-DME 2 Na?H/H2? 2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (5-bromopiridin-2-il) propanoato de (S) -metilo Una pasta aguada purgada con argón y evacuada de 210 mg del par de zinc-cobre (preparada como en Organic Synthesis Collective Volumen 5, página 855) y 580 mg (1.76 mmol) de 3-yodoalanina se disolvió en 7 mL de benceno al cual se agregaron 0.5 mL de N, N-dimetilacetamida . La suspensión se sónico en un matraz sellado por 40 min, y luego se agregaron 500 mg (1.76 mmol, 1.0 eq. ) de 5-bromo-2-yodopiridina y 82 mg (0.11 mmol, 0.06 eq. ) de dicloruro de bis (tri-fenilfosfina) paladio. La mezcla de reacción se purgó y se evacuó con argón dos veces más y luego se calentó a 70°C bajo argón por 15 h. La reacción se enfrió, y se dividió entre agua y EtoAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacio para dar el producto crudo como un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografia sobre gel de silice con CH2Cl2/hexanos (3:1) como eluyente (columna 2.5 x 15 cm) , proporcionó el compuesto esperado como un aceite amarillo, 288 mg, rendimiento del 46%. ácido (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (5-o-tolilpiridin-2-il) propanoico A una pasta aguada agitada de 285 mg (0.79 mmol) de , 2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (5-bromopiridin-2-il) propanoato ¡ de (S) -metilo y 162 mg (1.19 mmol, 1.5 eq. ) del ácido 2- ' I metilfenilborónico en 7 mL de 1, 2-dimetoxietano se agregaron 168 mg (1.59 mmol, 2.0 eq.) de carbonato de sodio y 0.5 mL de agua. La mezcla de reacción se purgó dos veces con argón y evacuó y luego se agregaron 29 mg (0.40 mmol, 0.05 eq.) del cloruro de bis (triciciohexilfosfina) paladio ( II ) y la mezcla se purgó nuevamente con argón y se evacuó. La mezcla rápidamente agitada se calentó a 80°C bajo argón. Después de 14 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 4 mL de solución de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo una vez con éter. La fase acuosa se acidificó a pH 3 con solución de bisulfato de sodio al 10% y luego se extrajo dos veces con DCM. Los extractos de DCM se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un semi-sólido amarillo. La purificación mediante CLAR preparativa de fase inversa (columna YMC ODS S5 30 x 100 mm, 10% a 90% de acetonitrilo/agua en gradiente [10 min], 0.1% de TFA) dio (después de la concentración) el producto deseado como un sólido blanco amorfo, 46.5 mg, 17% de rendimiento. Ejemplo 19 El siguiente Esquema de reacción 21 describe la sintesis general de los análogos del (2S) -2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6-fenil) piridin-3-il) propanoato: Esquema de reacción 21 dimiento 2- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- [ (3-cloro-4-fluoro) fenil) piridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo A un matraz de fondo redondo se agregaron 300 mg de Fmoc-L-bromo-3-piridilalanina (0.573 mmol), 200 mg del ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (1.145 mmol, 2 eq.), 1.145 mL de solución de carbonato de sodio 2M (2.29 mmol, 4 eq. ) , 5 mL de tolueno, 5 mL de isopropilnol y 42 mg de PdCl2 (PCy)3)2 (0.0573 mmol, 0.1 eq. ) . La solución de reacción se purgó con argón antes de que ésta se llevara a 80°C por 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de EtOAc. La solución se lavó con agua (30 mL) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El aceite crudo se sometió a cromatografia sobre gel de silice (12 gm de gel de silice, gradiente de 0-40% de EtOAc/hexanos) para dar 245 mg del compuesto deseado (75% de rendimiento) como un aceite.

Acido (2S)-2-( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- ( 6- [ (3-cloro-4-fluoro) fenil) piridin-3-il) propanoico A una solución de 2- ( ( ( 9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonilamino) -3- (6- [ ( 3-cloro-4-fluoro) fenil) piridin-3-il) propanoato de (2S) -ter-butilo (240 mg, 0.429 mmol) y 3 mL de diclorometano se agregaron TFA (3 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 hrs. El solvente se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a CLAR preparativa (gradiente de metanol-agua, 0.1% de TFA). La concentración de las fracciones que contenían el producto produjeron 200 mg (93% de rendimiento) del compuesto deseado como la sal de TFA. Ejemplo 20 Sintesis General de péptidos 11-mer comenzando a partir de la dipeptidil-resina que contiene aminoácido no natural, no comercial, en las posiciones 10 y 11 La dipeptidil-resina, que contiene aminoácido no natural, no comercial, en las posiciones 10 y 11, fue preparada utilizando el siguiente procedimiento sobre un sintetizador Advanced Chemtech ACT 90 en un modo por lotes antes de continuar el alargamiento de la cadena peptidica, utilizado el protocolo de sintesis simultánea automatizada sobre un sintetizador de péptidos MPS-396. Una cantidad de la resina 9-Fmoc-aminoxanten-3-iloxi-Merrifield (resina de amida de Sieber; carga: 0.5 mmol/g; Novabiochem) suficiente para sintetizar varios análogos 11-mer, se hinchó mediante lavado con DMF (2 x 10 mL/g, 1 minuto) . El grupo Fmoc fue luego removido utilizando dos tratamientos, 5 y 15 minutos cada uno respectivamente, con 20% de piperidina en DMF (10 mL/g) . La resina fue lavada con DMF (2 x 10 mL/g) y NMP (4 x 10 mL/g) . Se agregó una , solución de Fmoc- (S) -4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina-OH ¡ (sal de HCl) (1.2 eq. ) , o el análogo de la misma, PyBOP (1.07 eq.), HOBt (1.07 eq. ) , y DIEA (3.6 eq. ) en NMP a la resina. La resina fue luego agitada o agitada en torbellino por 18 horas. La terminación del acoplamiento fue monitorizada utilizando una prueba de ninhidrina cualitativa. La resina fue drenada, lavada con NMP (3 x 10 mL/g) y DCM (3 x 10 mL/g) , y cualesquiera aminas sin reaccionar fueron ¡ encasquetadas con anhídrido acético al 2.6%, DIEA al 2.4% en , DCM (v/v) por 30 minutos. Después de los lavados con DMF (3 x 10 mL/g) , se repitió el protocolo de encasquetamiento con anhídrido acético al 10%, 2% de DIEA en DCM (v/v) por 30 minutos. Se realizó un ensayo de determinación cuantitativa de Fmoc que indicó una sustitución de 0.39 mmol/gramo. Un segundo ciclo de acoplamiento manual fue luego ' realizado como se describió anteriormente, comenzando a i partir de la eliminación del grupo Fmoc con 20% de piperidina , en DMF, y después de varios lavados con DMF, mediante adición * a la resina desprotegida de una solución de Fmoc-L- (2 ' -etil- ¡ 4 ' -metoxi) bifenilalanina-OH (1.27 eq. ) , o análogos de la misma, y HOBt (1.29 eq. ) en 4 mL de NMP, que se agitó en torbellino por 5 minutos. Se agregó luego DIC (1.27 eq. ) a la pasta aguada de resina y la resina se agitó o se agitó en torbellino por 15 horas. La resina se drenó, y se lavó con NMP (3 x 10 mL/g) y DMC (3 x 10 mL/g) , y luego se encasquetó con anhídrido acético al 5.0%, DIEA al 1.0% en DMC (10 mL) por 30 minutos. La resina fue finalmente lavada con DCM (3 x 10 mL/g) . Este esquema de sintesis produjo la resina de amida de dipeptidil-Sieber protegida con Fmoc, deseada. El grupo Fmoc fue removido como se describió previamente. Una solución de Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH (3 eq.) y HOBt (3 eq.) en NMP (2 mL) se agitó en torbellino por 5 minutos, y se agregó luego DIC (3 eq.). La solución resultante se agregó a la resina. La resina fue luego agitada o agitada en torbellino por 2 horas. La resina fue drenada, y lavada con NMP (3 x 10 mL/g) y DMC (3 x 10 mL/g) . La terminación del acoplamiento fue monitorizada utilizando una prueba de ninhidrina cualitativa. Esta resina fue sometida a 2 ciclos adicionales de desprotección/acoplamiento como se describe anteriormente, con el fin de ensamblar la secuencia deseada de Xaa7 a Xaa?? sobre la resina. Los Fmoc-aminoácidos secuencialmente utilizados fueron: Fmoc-L-Ser (tBu) -OH y Fmoc-L-Thr (tBu) -OH . Se acopló Fmoc- [ (S) -2-fluoro- -Me-Phe] -OH utilizando el siguiente protocolo. Una solución de Fmoc- [ (S) -2-fluoro-a-Me-Phe]-OH (1.5 eq.), PyBOP (1.5 eq.), HOBt (1.5 eq. ) , y DIEA (3.0 eq.) en NMP (2 mL) se agregó a la resina. La resina fue luego sacudida o agitada en torbellino por 2 horas. La resina fue drenada, y lavada con NMP (3 x 10 mL/g) y DCM (3 x 10 mL/g) . Con el fin de acoplar el residuo Xaa5 , el grupo Fmoc fue removido como se describió previamente. Una solución de Fmoc-The(tBu) -OH (5 eq. ) y 2-Cl-HOBt (5 eq. ) , y DIC (5 eq.) en NMP (4 ml) se agitó en torbellino brevemente, luego se agregó a la resina. La resina se agitó luego o se agitó en torbellino por 18 horas. La resina se drenó, y se lavó con NMP (3 x 10 mL/g) y DMC (3 x 10 mL/g) . La resina se encasquetó con anhídrido acético al 10.0% en DCM (10 mL/g) por 30 minutos. Después de los lavados con DCM (3 x 10 mL/g) , el grupo Fmoc fue removido como se describió previamente y Fmoc-Gly-OH, el residuo Xaa , se acopló/desprotegió como se describe para Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH. La peptidil-resina de Xaa _Xaai? resultante fue utilizada para sintetizar diferentes análogos peptidicos 11-mer como sigue. Sintesis del Compuesto de SEC ID NO: 118 Una muestra de la peptidil-resina Xaa*-Xaai? (0.067 mmol) descrita anteriormente, se agitó en torbellino con una solución de Fmoc-L-Glu (OtBu) -OH (5 eq. ) , el residuo Xaa3, y HOAt 0.5 M (5 eq.) en DMF, pre-agitada en torbellino por 5 minutos, y DIC (5 eq. ) por 18 horas. La resina se drenó, se lavó con DMF (4X3 ml) . El péptido enlazado a la resina (0.034 mmol) se desprotegió y se acopló con Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro]-OH (5 eq. ) como se describe previamente para el residuo Xaa3 para proporcionar el Fmoc- [Xaa2-Xaa??] -"Péptido enlazado a la resina . La resina (0.017 mmol) se desprotegió y se acopló con Boc-L-His (Trt ) -OH (5 eq.) como se describe para el residuo Xaa2- El péptido deseado se escindió/desprotegió de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/tri-isopropilsilano (94:3:3) (5.0 ml) por 3 horas. La resina se filtró, se enjuagó con TFA (1.0 ml) y los filtrados de TFA combinados se evaporaron para producir 39 mg del producto peptidico crudo como un sólido aceitoso. Este se purificó mediante CLAR preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/AcCN en 0.1% de TFA/agua, de 5% a 65% en 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto crudo se combinaron y se liofilizaron, para producir 5.4 mg (recuperación de 18.9%) del Compuesto de SEC ID NO: 118. Sintesis del Compuesto de SEC ID NO: 119 Una muestra de la resina Fmoc- [Xaa3-Xaa??] -peptidil-Sieber (0.015 mmol), descrita en la sintesis previa, se agitó en torbellino con una solución de Fmoc- [N-metil- (D) -Ala] -OH (5 eq.) y HOAt 0.5 M (5 eq. ) en DMF, se preagitó en torbellino por 5 minutos, y se agregó DIC (5 eq.) por 4 horas. La resina se drenó y se lavó con DMF (4X3 ml) . El grupo Fmoc fue removido mediante tratamiento con 20% de piperidina en DMF (3 ml) por 5 y 15 minutos. La resina se lavó con DMF (8x3 ml) y luego se acopló con Boc-L-His (Trt ) -OH (5 eq. ) como se describe en la sintesis previa. El péptido deseado fue escindido/desprotegido de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/triisopropilsilano (94:3:3) (5.0 ml) por 3 horas. La resina se filtró, se enjuagó con TFA (1.0 ml), y los filtrados combinados de TFA se evaporaron. El sólido aceitoso resultante se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1) (2 ml) y se purificó mediante CLAR preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, de 5% a 65% en 20 minutos. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se liofilizaron, para producir 5.2 mg (recuperación de 18.5%) del Compuesto de SEC ID NO: 119. Síntesis del Compuesto de SEC ID NO: 133 Una muestra de la resina [Xaa2-Xaai?] -peptidil-Sieber desprotegida de Fmoc (0.017 mmol), descrita en la sintesis previa, se agitó en torbellino con una solución de des-amino-His(Trt)-OH (5 eq. ) y HATU (5 eq. ) en HOAt 0.5 M en DMF (5 eq. ) y una solución de DIEA 2M en NMP (5 eq. ) por 18 horas. La resina se drenó y se lavó con DMF (6 x 2 ml) y DCM (3 x 2 ml) . El péptido deseado se escindió/desprotegió de su peptidil-resina respectiva mediante tratamiento con una solución de TFA/agua/tri-isopropilsilano (94:3:3) (5.0 ml) por 3 horas. La resina se filtró, se enjuagó con TFA (1.0 ml) , y los filtrados de TFA combinados se evaporaron. El sólido aceitoso resultante (32 mg) se disolvió en acetonitrilo/agua (1:1) (2 ml) y se purificó mediante CLAR preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, desde 5% hasta 65% en 20 minutos. Las * fracciones que contenían el producto crudo se combinaron y se liofilizaron, para producir 7.4 mg (recuperación de 24.6%) del Compuesto de SEC ID NO: 133. Sintesis del Compuesto SEC ID NO: 120 Una muestra de la resina [Xaa?0-Xaa??] -dipeptidil- Sieber (0.05 mmol) desprotegida de Fmoc, preparada como se describe previamente, se sometió a 9 ciclos de acoplamiento . adicionales utilizando el protocolo FastMocMR de un Sintetizador de Péptidos Applied Biosystems 433A como se describe en el Ejemplo 3. La dipeptdil-resina Fmoc-protegida (0.05 mmol) se colocó en un recipiente de tamaño apropiado sobre el instrumento, se lavó 6 veces con NMP y se desprotegió utilizando dos tratamientos con 20% de piperidina/NMP (2 y 8 minutos cada uno) . Un paso de desprotección monitorizada adicional se realizó hasta que las condiciones de la opción de monitoreo fueron satisfechas. El tiempo de desprotección total fue de 10-12 minutos. La dipeptidil-resina desprotegida fue lavada 6 veces con NMP y luego acoplada con el siguiente aminoácido. El procedimiento se ilustra por el ejemplo utilizado en el siguiente paso. Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH se acopló enseguida utilizando el siguiente método: Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH (1 mmol, 20 eq.) se disolvió en 2 ml de NMP y se activó mediante la adición subsecuente de HBTU/HOBt 0.45 M en DMF (2.2 ml) y de DIEA/NMP 2 M ( 1 ml ) . La solución del aminoácido activado con Fmoc-protegido se transfirió luego al recipiente de reacción y el acoplamiento se dejó proceder por 30 a 60 minutos, dependiendo de la retroalimentación a partir de los pasos de desprotección. La resina fue luego lavada 6 veces con NMP y el protocolo de acoplamiento se repitió. Este se sometió a 5 ciclos adicionales de desprotección/acoplamiento como se describe anteriormente con el fin de completar el ensamble de la secuencia deseada Xaa-j-Xaaii- Los fmoc-aminoácidos secuencialmente acoplados fueron: Fmoc- (L) -His (Trt ) -OH, Fmoc- (L) -Thr (tBu) -OH, Fmoc- (S) -2-fluoro-a-Me-Phe-OH, Fmoc-(L)-Thr (tBu) -OH y Fmoc-Gly-OH. Finalmente, la peptidil-resina se lavó 6 veces con NMP y DCM. La dipeptidil-resina protegida con Fmoc (0.025 mmol) se agregó a un sintetizador de péptidos múltiples ACT 396 en una suspensión de N,N-dimetilformamida/diclorometano (55:45). La resina se lavó 2 veces con DMF y se desprotegió utilizando dos tratamientos con piperidina 1.5 M/DMF como se describe en el Ejemplo 1. El Fmoc-L-glu (OtBu) -OH (4.0 eq. ) se activó mediante la adición subsecuente de HOAt 0.5 M en DMF (4 eq. ) y DIC (4 equ.), se transfirió al recipiente de reacción manualmente y se dejó acoplar por 2 horas. La resina se enjuagó con NMP (4 x 0.5 ml) con agitación en torbellino por 1 minuto. Después de desprotección del grupo Fmoc como se describe para el acoplamiento previo, Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH se acopló como sigue: Fmoc- [ (S) -a-Me-Pro] -OH (2.4 eq.) se activó por adición subsecuente de HOAt 0.5 M en DMF (2.4 eq. ) , se diluyó con 0.12 ml de NMP y DIC (2.4 eq. ) . La solución se transfirió al recipiente de reacción manualmente y se dejó acoplar por 18 horas. La resina se enjuagó con NMP. Después de la desprotección del grupo Fmoc, el Fmoc- (L) -His (Trt ) -OH se acopló mediante la adición manualmente de una solución de aminoácido (4 equ.) en HOAt 0.5 M en DMF (4 eq. ) , diluido con 0.2 ml de NMP, y DIC (4 eq.) al recipiente de reacción. La reacción de acoplamiento se dejó acoplar por 18 horas. La resina se enjuagó con NMP. El grupo Fmoc se eliminó como se describe para el acoplamiento previo. La escisión/desprotección con TFA del péptido se realizó como se describe en el Ejemplo 1. Este se purificó mediante CLAR preparativa utilizando un gradiente de 0.1% de TFA/MeCN en 0.1% de TFA/agua, desde 10% hasta 60% en 20 minutos. Las fracciones que contenían un producto puro se combinaron y se liofilizaron, para producir 21.7 mg (recuperación del 42%) del Compuesto SEC DI NO: 120. Ejemplo 21 Sintesis del Compuesto de SEC ID NO: 151 La sintesis se inició en un Sintetizador Advanced Chem Tech Modelo 90 en un reactor de 50 ml iniciando con 2.67 g (0.56 mmoles/g, 1.5 mmoles) de resina de amida de Sieber. El ciclo repetitivo de desprotección/acoplamiento general usado para el montaje gradual fue como sigue: 1. Lavar con DMF 1 x 20 ml x 1 min. 2. 20% piperidina en DMF 1 x 20 ml x 5 min. 3. 20% piperidina en DMF 1 x 20 ml x 15 min. 4. Lavados con DMF 3 x 20 ml x 1 min. 5. Lavados con NMP 4 x 20 ml x 1 min. 6. Etapa de acoplamiento (véase posteriormente). 7. Lavados con DMF 4 x 15 ml x 1 min. 8. Prueba de Ninhidrina de Kaiser o escisión/desprotección con CLAR y análisis espectrales de masa . El grupo Fmoc se removió de la resina de amida de Sieber usando los pasos 1 a 5 anteriores. La N-a-Fmoc-4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina (0.73 g, 1.50 mmoles), PyBOP (0.78 g, 1.50 mmoles) y HOBt (0.39 g, 1.50 mmoles) se disolvieron en NMP (5 ml) y la solución luego se adicionó a la resina seguido por la adición de DIEA (0.39 g, 3.05 mmoles) . La mezcla de acoplamiento se sometió a torbellino por 16 horas. La resina se trató con anhídrido acético 10% en DCM (1 x 50 ml x 60 mins), se lavó con DCM (4 x 50 ml x 1 min.) y se secó in vacuo durante la noche. Una prueba de determinación de Fmoc produjo una sustitución de 0.456 mmoles/gramo . La sintesis se continuó con 3.11 g (1.42 mmoles) de resina. Después de la desprotección de la resina, una solución de N-a-Fmoc- (L) -Bip (2 ' -Et-4 ' -OMe) -OH (0.98 g, 1.9 mmoles), HCTU (0.78 g, 1.9 mmoles) en NMP (5 ml) se adicionó a la resina, seguida por la adición de DIEA (0.48 g, 3.80 mmoles), y la mezcla se sometió a torbellino por 16 horas. Después del lavado con NMP, una prueba de ninhidrina de Kaiser fue negativa. Después de la desprotección de la resina, el éster ß-t-butilico del ácido N-a-Fmoc-L-aspártico (0.6487 g, 1.24 mmoles) se acopló por 48 horas usando HCTU (1.03 g, 2.49 mmoles) y DIEA (0.65 g, 5.03 mmoles) en NMP (10 I ml) . Después de la desprotección de la resina, la N-a-Fmoc-N-im-tritil-L-histidina (3.85 g, 6.25 mmoles) se acopló por 16 horas usando HOAt 0.546 M en DMF (11.5 ml, 6.3 mmoles) y DIC (0.96 ml, 6.3 mmoles) . El protocolo se repitió para acoplar ( la N-a-Fmoc-O-t-butil-Treonina (2.5 g, 6.30 mmoles) a la , resina. Después de la protección de la resina, N-a-Fmoc-a- ! metil-2-fluoro-L-fenilalanina (0.78 g, 1.86 mmoles) en HOAt 0.546 M en DMF (3.4 ml, 1.87 mmoles) se adicionó a la resina ¡ seguido por DIC (0.24 g, 1.87 mmoles) en DMF (3.5 ml), y el ¡ acoplamiento se dejó proceder por 4 horas. Después de la desprotección de la resina, N-a-Fmoc-O-t-butil-L-Treonina (4.97 g, 12.50 mmoles) se acopló por 16 horas usando una solución de HOAt 0.546 M en DMF (25 ml, 12.50 mmoles) y DIC (1.58 g, 12.52 mmoles). La resina se tapó con anhídrido acético al 10 en DMF (20 ml) por 1 hora y se lavó con DMF (4 x 20 ml) . El grupo Fmoc se removió, y N-Fmoc-Glicina (1.11 g, 3.75 mmoles) se acopló por 90 min. como se describió para el paso de acoplamiento de éster ß-t-butilico del ácido N- -Fmoc-L-Aspártico previo, seguido por éster ?-t-butilico del ácido N-a-Fmoc-L-glutámico (1.60 g, 3.75 mmoles) de la misma manera. Una porción de la peptidil-resina (0.030 mmoles) se desprotegió y la N-a-Fmoc-a-metil-L-prolina (21.2 mg, 0.06 mmoles) se acopló por 16 horas usando HOAt 0.546 M (0.110 ml, 0.83 mmoles) y DIC (7.6 mg, 0.06 mmoles) en DMF (0.1 ml) . Finalmente, se adicionaron ácido L-ß- (N-1-tritil) imidazol-láctico (39.8 mg, 0.10 mmoles) y HATU (38 mg, 0.10 mmoles) en NMP (0.9 ml) a una porción de peptidil-resina (0.01 mmoles) seguido por la adición de DIEA (17.4 ml, 0.10 mmoles). Después del torbellino por una hora y lavado con NMP, el acoplamiento se repitió como se describió anteriormente y se dejó proceder por 48 horas. El péptido unido a la resina se trató con TFA/TIS/agua (94:3:3) (2 ml) por 2.5 horas, seguido por dos enjuagues de TFA/TIS/agua (94:3:3) (2 x 1 ml cada uno). Los filtrados conjugados se concentraron in vacuo para producir 18.1 mg (92%) del péptido crudo. Este se disolvió en I 2 ml de acetonitrilo/agua (1:1) y la solución se cargó sobre una columna Luna [C18(2), 5 µm) Phenomenex, 250 x 21.2 mm DI. La columna se eluyó con un gradiente de 15% a 55% solvente B en solvente A durante 50 minutos a una velocidad de flujo de 15 ml/min. Solvente A: 0.1% TFA en agua. Solvente B: 0.1% TFA en AcCN . Las fracciones que contienen un producto crudo se agruparon y liofilizaron para dar 4.2 mg del compuesto de SEC ID NO:151. Ejemplo 22 Sintesis de ácido (S) -3- (N-l-tritil-imidazol-4-il) -2- hidroxipropanoico (ácido L-ß- (N-1-tritil) imidazol-láctico) El siguiente esquema de reacción 22 describe la sintesis de ácido (S) -3- (N-l-tritil-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoico : Esquema de reacción 22 Se cargaron ácido (S) -3- ( lH-imidazol-4-il) 2-hidroxipropanoico (0.5265 g, 3.0 mmoles) y cloruro de tritilo (1.2991 g, 4.7 mmoles) a un matraz de 10 ml . Se adicionó piridina/acetonitrilo 1:1 (20 ml) bajo agitación. El matraz se calentó en un baño de aceite de 50° a 55° por 4 horas. Los solventes se removieron a casi sequedad en un evaporador rotatorio. Al residuo se adicionaron volúmenes iguales de agua y acetato de etilo (30 ml cada uno) . La mezcla se agitó por aproximadamente 20 minutos. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) , luego con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se secó in vacuo. Rendimiento: 0.6953 g (58%). Ejemplo 23 Sintesis de ácido (S) -3- (N-l- (2 , 4-dinitrofenil) imidazol-4- il) -2-hidroxipropanoico (L-ß- (N-l- (2, -dinitrofenil) imidazol- láctico) El siguiente Esquema de reacción 23 describe la sintesis de ácido (S) -3- (N-l- (2, 4-dinitrofenil) imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoico: Esquema de reacción 23 Se cargaron monohidrato de ácido (S)-3-(lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoico (0.8971 g, 5.2 mmoles), acetonitrilo (60 ml), DIEA (1.3438 g, 10.4 mmoles) y 1-fluoro-2, 4-dinitrobenceno (0.9564 g, 5.1 mmoles) a un matraz de fondo redondo, se cubrió con chapa de aluminio y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo aceitoso se trituró con éter diisopropilico (2 x 20 ml) y luego se disolvió en cloroformo (20 ml) y se re-evaporó a partir de cloroformo y AcCN. La adición de DCM (60 ml) produjo un precipitado, el cual se agitó a TA después de la adición de más DCM (30 ml) . El producto sólido se colectó, se lavó con DCM (2 x 10 ml) y se secóp in vacuo durante la noche. Rendimiento: 1.37 g (83%). Ejemplo 24 Sintesis del Compuesto de SEC ID NO: 158 Método A. Acoplamiento de fragmentos (Esquemas de reacción 10A y 10B) La sintesis se realizó manualmente en un reactor de 8 ml partiendo con 0.1896 g (0.56 mmoles/g, 0.11 mmoles) de resina de amida de Sieber. Los siguientes ciclos se utilizaron para remover el grupo Fmoc de la resina: 1. Lavar con DMF 1 x 2 ml x 5 min. 2. 20% piperidina en DMF 1 x 2 ml x 5 min. 3. 20% piperidina en DMF 1 x 2 ml x 15 min. 4. Lavados con DMF 8 x 2 ml x 1 min. La sal de HCl de N-a-Fmoc-4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina (0.0549 g, 0.11 mmoles) y PyBOP (0.0667 g, 0.13 mmoles) se disolvieron en DMF (1 ml) . Esta solución se adicionó a la resina desprotegida, seguido por DIEA (=.0423 g, 0.33 mmoles) en DMF (1 ml). La resina se sometió a vórtice por 3.5 horas, se lavó con DMF y DCM (4 x 2 ml x 1 min) . La resina se trató con anhídrido acético al 10% en DCM (2 ml) durante la noche, se lavó con DCM ( 6 x 2 ml x 1 min) y se secó in vacuo por 1 hora. Rendimiento: 0.2508 g. Una prueba de determinación de Fmoc produjo una sustitución de 0.35 mmoles/gramo . 0.083 g (0.029 mmol) de la resina se utilizaron en la siguiente etapa. Después de la desprotección de la resina usando los ciclos anteriores 1 a 4, una solución de N-a-Fmoc- (L) -Bip (2 ' -Et-4'-OH)-OH (0.0251 g, 0.049 mmoles), HOBt (0.0084 g, 0.055 mmoles) y DIC (0.0067 g, 0.053 mmoles) en DMF (1 ml) se adicionó a la resina. Después del vórtice por 16 horas, la peptidil-resina se lavó con DMF luego DCM (4 x 1 ml x 1 min) . El grupo Fmoc se removió como se utiliza en los pasos 1 a 3 anteriores seguido por DMF luego lavados con DCM (4 x 1 ml x 1 min) . La peptidil-resina se trató con ácido trifluoroacético/triisopropilsilano/agua 96:2:2 (2 x 1 ml x 10 mins) . Los filtrados se colectaron y concentraron in vacuo a un residuo el cual se trituró con éter diisopropilico y se centrifugó para producir un producto sólido. Este se lavó con éter diisopropilico y se secó in vacuo para producir 0.0244 g de dipéptido. El dipéptido se disolvió en DIEA 0.2% en THF (1 ml) y se trató por 2 horas con resina de metilpoliestiren carbonato de trietilamonio macroforo (0.0682 g, 0.211 mmoles, Argonaut Technologies) . Las perlas de resina se removieron y lavaron con DIEA 0.2% en THF (2 x 1 ml). El filtrado y solución de lavado combinados se secaron in vacuo. Al residuo resultante se adicionó una solución del péptido 9 mer Xaal-Xaa9 N-metiloxicarbonilo protegido en cadena lateral (55.8 mg, 0.035 mmoles), HOBt (5.47 mg, 0.036 mmoles) y DIC (6 µl, 0.035 mmoles) en CHC13/DMF 9:1 (1 ml) . La solución resultante se sometió a vórtice durante la noche. Después de la eliminación del solvente in vacuo, el residuo resultante se trató con triisopropilsilano 2% en ácido trifluoroacético (1 ml) por 90 minutos después de lo cual éter diisopropilico (20 ml) se adicionó. El sólido precipitado se secó y disolvió en 2 ml de hidróxido de amonio al 1.5%. El pH se ajustó a -9.5 con ácido acético. Esta solución se cargó sobre una columna Luna [C18(2), 5 µm] Phenomenex, 250 x 21.2 mm DI. La columna se eluyó con un gradiente de 20% a 50% solvente B en 60 minutos a una velocidad de flujo de 15 ml/min. Solvente A: 0.1% TFA en agua. Solvente B: 0.1% TFA en AcCN. Las fracciones que contienen un producto crudo se agruparon y liofilizaron para producir 5.5 mg del compuesto de SEC ID NO:158. Un diferente procedimiento de acoplamiento de fragmento para la sintesis del compuesto de SEC ID NO: 158 siguió el método descrito en el esquema de reacción 10B. La sintesis se realizó manualmente en un reactor de 8 ml partiendo con 0.1182 g (0.47 mmoles/g, 0.056 mmoles) de resina de amida de N-a-Fmoc-4- (2 ' -metilfenil) -3-pirdilalanil-Sieber como se describió antes en este ejemplo. Los ciclos usados para remover el grupo Fmoc de la resina fueron los mismos como aquellos descritos anteriormente. N-a-Fmoc- (L) -Bip(2'-Et-4'-OH) -OH (0.0419 g, 0.083 mmoles) se acopló a la resina como se describió anteriormente. Después del tratamiento con resina con anhídrido acético al 10% en DCM (2 ml) por 30 minutos, lavados con DCM ( 6 x 2 ml x 1 min.) y eliminación del grupo Fmoc, una solución del péptido 9-mer Xaal-Xaa9 N-metiloxicarbonil protegido en cadena lateral (0.1347 g, 0.084 mmoles), HOBt (0.0130 g, 0.085 mmoles) y DIC (0.0118 g, 0.94 mmoles), en DCM (0.1 ml) y DMF (0.45 ml) se adicionaron a la dipeptidil-resina desprotegida y la mezcla se sometió a vórtice por 4.5 horas. La resina se lavó con DMF y DCM (4 x 2 ml x 1 min), y luego se trató con triisopropilsilano 2%, agua 2% en ácido trifluoroacético (5 x 1 ml x 3 mins) ; los filtrados se colectaron y dejaron reposar por 75 minutos. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo resultante se trituró con éter diisopropilico (20 ml) para producir el péptido crudo como un sólido (0.0818 g) . Este se purificó como se describió anteriormente, excepto que el gradiente usado fue 25% a 35% solvente B en solvente A durante 120 minutos a una velocidad de flujo de 15 ml/min.

Solvente A: 0.1% TFA en agua; solvente B: 0.1% TFA en AcCN. Las fracciones que contienen un producto puro se agruparon y liofilizaron para dar 19 mg del compuesto de SEC ID NO: 158.

Método B. Alargamiento gradual (Esquema de reacción 1) La sintesis se realizó en un sintetizador Advanced Chem Tech Modelo 90 en un reactor de 50 ml partiendo con 1.46 g (0.72 mmoles/g, 1.05 mmoles) de resina de amida de Sieber.

El ciclo repetitivo de desprotección/acoplamiento general usado para el montaje gradual fue como sigue: 1. Lavar con DMF 1 x 15 ml x 1 min. 2. 20% piperidina en DMF 1 x 15 ml x 5 min. 3. 20% piperidina en DMF 1 x 15 ml x 15 min. 4. Lavados con DMF 4 x 15 ml x 1 min. 5. Lavados con NMP 4 x 15 ml x 1 min. 6. Etapa de acoplamiento (véase posteriormente). 7. Lavados con DMF 4 x 15 ml x 1 min. 8. Lavados con DCM 4 x 15 ml x 1 min. 9. Prueba de Ninhidrina de Kaiser o escisión/desprotección con CLAR y análisis espectrales de masa . El grupo Fmoc se removió de la resina de amida de Sieber usando los pasos 1 a 5 anteriores. La sal de HCl de N- -Fmoc-4- (2-metilfenil) -3-piridilalanina (1.0977 g, 2.13 mmoles), PyBOP (1.0972 g, 2.11 mmoles) y monohidrato de HOBt (0.3228 g, 2.11 mmoles) se disolvió en DMF (8 ml). Se adicionó DIEA (0.080 52 g, 6.23 mmoles) a la solución, la cual luego se agregó a la resina. La mezcla de acoplamiento se sometió a vórtice por 16 horas. La resina se trató con anhídrido acético al 10% en DCM (1 x 15 ml x 60 mins), se lavó con DCM (6 x 15 ml x 1 min) y se secó in vacuo por 6 horas. Rendimiento: 1.6816 g. Una prueba de determinación de Fmoc dio una sustitución de 0.48 mmol/gramo. La sintesis se continuó con 0.8602 g (0.41 mmol) de resina. Seguido de la desprotección de resina, una solución de N-a-Fmoc- (L) -Bip (2' -Et-4'-OH)-OH (0.2660 g, 0.524 mmol), HOBt (0.0796 g, 0.520 mmol) y DIC (0.0647 g, 0.513 mmol) en DMF (8 ml) se adicionó a la resina y la mezcla se sometió a vórtice por 16 horas. Después del lavado con DMF y DCM, una prueba de ninhidrina de Kaiser fue negativa. Seguido de la desprotección de la resina, éster ß-t-butilico del ácido N-a-Fmoc-L-Aspártico (0.6487 g, 1.24 mmol) y DIC (0.1566 g, 1.24 mmol) en DMF/DCM (1:1) (6 ml). El mismo ciclo de acoplamiento se repitió con N-a-Fmoc-O-t-butil-L-Serina (0.4750 g, 1.24 mmol) y N-a-Fmoc-O-t-butil-L-Treonina (0.4924 g, 1.24 mmol). Después de la desprotección de la resina, N-a-Fmoc-a-metil-2-fluoro-L-Fenilalanina (0.3497 g, 0.834 mmol) se acopló por 1 hora usando HOBt (0.1271 g, 0.830 mmol) y DIC (0.1044 g, 0.827 mmol) en DMF/DCM (1:1) (6 ml) . Después de la desprotección de la resina, N-a-Fmoc-O-t-butil-L-Treonina (1.6413 g, 4.14 mmol) se acopló por 16 horas usando una solución de HOAt 0.5 M en DMF (8.3 ml, 4.15 mmol) y DIC (0.5240 g, 4.15 mmol). Después de los lavados con DMF y DCM, 3 mg de resina húmeda se trataron con 1 ml de TFA/TIS/agua (96:2:2) por 1.5 horas. La resina se filtró y los solventes se removieron en una retroalimentador . El residuo se disolvió en 2 ml de agua/acetonitrilo (1:1). Análisis de CLAR y EM no mostraron ningún péptido desacoplado. El grupo Fmoc se removió, y N-Fmoc-Glicina (0.3691 g, 1.24 mmol) se acopló por 1 hora como se describe para la etapa de acoplamiento de éster ß-t-butilico del ácido N-a-Fmoc-L-Aspártico previo, seguido por éster ?-t-butilico del ácido N-a-Fmoc-L-glutámico (0.5297 g, 1.24 mmol) de la misma manera. N-a-Fmoc-a-metil-L-prolina (0.2902 g, 0.83 mmol) se acopló entonces por 3.5 horas usando HOBt (0.1271 g, 0.83 mmol) y DIC (0.1042 g, 0.83 mmol) en DMF/DCM 1:1 (6 ml) . Finalmente, N-a-Fmoc-N-im-tritil-L-Histidina (2.5564 g, 4.13 mmol) se acopló por 12 horas como se describe para la N-a-Fmoc-O-t-butil-L-Treonina acoplando la N-a-Fmoc-a-metil-2-fluoro-L-Fenilalanina. Una muestra de péptido desprotegido liberado del peptidil-resina como se describió anteriormente muestra algún péptido desacoplado por EM. El grupo Fmoc se removió manualmente y, después de los lavados con DMF y DCM, una solución de N- (metiloxicarboniloxi) succinimida (0.2163 g, 1.25 mmol) en DCM (6 ml) se adicionó y la mezcla se sometió a vórtice por 16 horas. El péptido-resina se lavó con DCM (4 x 10 ml x 1 minuto) . Una prueba de ninhirina de Kaiser fue negativa. El peptidilo-resina derivado de N-metiloxicarbonilo se trató con TFA/TIS/agua (96:2:2) (10 ml) por 10 minutos, seguido por dos tratamientos adicionales con 5 ml cada uno. Los filtrados combinados se dejaron permanecer por unas 2 horas adicionales a TA. Seguido de la concentración in vacuo a aproximadamente 4 ml, la solución se adicionó por goteo a éter dietilico (50 ml) con agitación. El sólido resultante se colectó por filtración, se lavó con éter dietilico (2 x 5 ml) y se secó in vacuo para producir 0.691 g (92%) del péptido crudo. Esto se purificó por CLAR preparativa usando los procedimientos descritos en el Método A de este Ejemplo. EJEMPLO 25 Sintesis de N- (metiloxicarboniloxi) succinimida [2, 5- (dioxopirrolidin-1-il) metil carbonato] El siguiente Esquema 24 describe la sintesis de N- (metiloxicarboniloxi) succinimida [2, 5- (dioxopirrolidin-1-il) metil carbonato] : Esquema de Reacción 24 A una solución agitada de 64.61 g (0.561 mol) de N-hidroxisuccinimida y 58.95 g (0.624 mol) de cloroformiato de metilo en THF (900 ml) a -5°C bajo argón se adicionaron 82.6 ml (0.593 mol) de trietilamina a una velocidad tal que la temperatura permanece por debajo de +3°C. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a TA. Después de 15 horas, la pasta aguada resultante se filtró y los sólidos se lavaron con THF (100 ml) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido blanco. La recristalización de EtOAc/hexanos (2:1, 150 ml) proporcionó el producto deseado como cristales blancos, pf 84-86°C, 79.4 g, 82% de rendimiento . Ejemplo 26 Sintesis del ácido (R, S) -3- (1- (2 , 4-dinitrofenil) -imidazol-4- il) -2-metilpropiónico [ácido a-metil-ß- [ 1- (2, 4-dinitrofenil) - imidazol-4-il] propiónico Imp] l-tosil-4 (5) -hidroximetilimidazol El siguiente procedimiento fue adaptado a partir de Agr. Biol. Chem., 38 (5), 1097-1099, 1974. A una solución de Na2C03 (8.4 g., 0.08 mol) en 40 ml de agua se agregó clorhidrato de 4- (hidroximetil) imidazol (2.7 g, 0.02 mol). Después de la disolución completa, se agregó una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (4.58 g, 0.024 mol) en 30 ml de acetato de etilo gota a gota en un periodo de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar por 5 horas. Las capas se separaron y se agregó más acetato de etilo (20 ml) . La fase orgánica se lavó con 2 porciones de 20 ml de Na2C03 0.1 M, 20 ml de agua y luego 20 ml de cloruro de sodio saturado. El acetato de etilo se trató con 2 g de sulfato de magnesio y 1 g de carbón mineral activado, por 10 minutos. Los sólidos se eliminaron mediante filtración a través de una almohadilla de celite y el solvente se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo comenzó a cristalizarse. Se agregaron 10 ml de acetato de etilo fresco y la solución se calentó con una pistola de calor para redisolver los sólidos. El producto cristalizó toda la noche a temperatura ambiente. El material cristalino se recolectó, se lavó con 5 ml de acetato de etilo y luego 10 ml de éter etílico, y se secó a vacio hasta un peso constante de 3.59 g. l-tosil-4 (5) -acetoximetilimidazol El l-tosil-4 (5) -hidroximetilimidazol (2.52 g, 10 mmol) se disolvió en 10 ml de cloroformo. A esto se agregó trietilamina (2.02 g, 20 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, seguido por la adición gota a gota de anhídrido acético (1.33 g, 13 mmol) en 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó mediante CL/EM por cuatro dias. El cloroformo se eliminó por presión reducida y el residuo se disolvió en 60 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio 0.1 M, con agua y luego con cloruro de sodio saturado, todos a 1 x 40 ml cada uno. La capa orgánica se trató con carbón mineral activado y sulfato de magnesio simultáneamente, y luego se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó mediante presión reducida y el residuo I resultante se disolvió en 10 ml de acetato de etilo caliente. A esta solución se agregaron lentamente 20 ml de éter dietilico. La solución se dejó cristalizar toda la noche a ! temperatura ambiente. Los cristales se recolectaron, se lavaron con 2 porciones de 10 ml de éter dietilico y se secaron a vacio toda la noche para producir 1.55 g. Metil-a-carbometoxi-a-metil-ß-4- ( 1-tosilimidazol) -propionato El siguiente procedimiento fue adaptado a partir de Synthetic Communications, 19(7&8), 1157-1165, 1989. Una , solución de l-tosil-4 (5) -acetoximetilimidazol (0.3516 g, 1.2 mmol) y metilmalonato de dimetilo (0.1485 g, 1.0 mmol) en 2 ! ! ml de acetonitrilo se agregó a una suspensión agitada de KOH en polvo (0.1694 g, 3.0 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0.0496 g, 0.15 mmol) en 1 ml de acetonitrilo. La reacción se completó después de 40 minutos, como se determinó mediante análisis de CLAR. La mezcla de reacción se vació en 100 ml j , de éter etílico, se filtró a través de una almohadilla de ' celite y los solventes se eliminaron mediante evaporación bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en 30 i I ml de acetato de etilo y se lavó con carbonato ácido de sodio 0.1 M (1 x 15 ml), cloruro de sodio saturado (1 x 15 ml) y se ' secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo ¡ presión reducida y el aceite resultante se dejó en un desecador a vacio por 3 dias para producir 0.207 g. Ácido a-metil-ß-4-imidazol-propiónico El metil-a-carbometoxi-a-metil-ß-4- (1-tosilimidazol) -propionato (0.186 g, 0.5 mmol) se disolvió en 2 ml de metanol. A este se agregaron 1.5 ml de hidróxido de sodio 1.0 N y la reacción se dejó agitar toda la noche. Después de la purificación mediante CLAR preparativa, el producto obtenido mediante liofilización (0.1366 g) se disolvió con 5 ml de hidróxido de sodio 1.0 N y se calentó a 100°C por 2 horas en un tubo con tapa roscada de 16 x 100 mm sellado con una tapa revestida con PTFE, seguido por la adición de 2 ml de HCl concentrado y calentamiento a 145°C por 6 horas. Se formó el producto descarboxilado deseado. La solución completa se filtró y se cargó sobre una columna de CLAR preparativa YMC G-340-10P ODS 50 x 20 mm. El producto se eluyó con un gradiente de 0% a 60% de TFA al 0.1%/MeCN en 60 minutos. Las fracciones correspondientes a 11 a 13 minutos en el gradiente, se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar 32 mg del producto. Ácido a-metil-ß- [1- (2, 4-dinitrofenil) -imidazol-4-il] propiónico A una solución del ácido a-metil-ß-imidazol-propiónico (0.0305 g, 0.114 mmoles) y bicarbonato de sodio (0.0617 g, 0.734 mmol) en 1 ml de agua (pH 8.04) se agregó una solución de 2, 4-dinitrofluorobenceno (0.0323 g, 0.174 mmol) en 1.0 ml de MeCN. La mezcla de reacción se agitó en torbellino toda la noche. El MeCN se eliminó bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en 2 ml de agua, se filtró y se cargó sobre una columna de CLAR preparativa Phenomenex Luna C18(2) de 5 µm, de 100 x 21.2 mm, en dos alícuotas de 1.5 y 0.5 ml cada una. El producto se eluyó con un gradiente de 0% a 80% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA 0.1%/agua en 40 minutos. Las fracciones correspondientes a 12.5 a 14.5 minutos en el gradiente, fueron combinadas y secadas en un aparato Savant SpeedVacMER toda la noche. Se recuperó el producto adicional mediante disolución del producto crudo insoluble en agua, en DMSO, seguido por CLAR preparativa como se describe anteriormente. Las fracciones combinadas produjeron 31 mg del producto puro después de la liofilización. Ejemplo 27 Sintesis de los Compuestos SEC ID NOs: 137 y 138 El ácido (R,S) -3- (1- (2, 4-dinitrofenil) -imidazol-4-il) -2-metilpropiónico se acopló a la resina Xaa2-Xaan-peptid?l-Sieber relevante como se describe posteriormente. A una solución del ácido (R, S) -3- (1- (2 , -dinitrofenil) -imidazol-4-il) -2-metilpropión?co (0.0267 g, 0.083 mmoles), 6-Cl-HOBt (0.0151 g, 0.089 mmoles) y HCTU (0.0360 g, 0.087 mmoles) en 1 ml de NMP/DCM (3:1) se agregó DIEA (0.0315 g, 0.244 mmol); la solución se agitó en torbellino brevemente y luego se agregó a la resina Xaa2-Xaai?- peptidil-Sieber relevante desprotegida con Fmoc preparada como se describe en el Ejemplo 19. El acoplamiento se dejó proceder por 16 horas. La peptidil-resina se lavó con NMP y luego con DCM (3 x 1.5 ml x 1 minuto) y luego se trató con anhídrido acético al 10% en DCM, 1 x 2 ml x 90 minutos, seguido por lavados con DCM y luego con DMF (3 x 1.5 ml x 1 minuto) . La peptidil-resina se trató con tiofenol al 10% en 1.5 ml de DMF por 1 hora y se lavó con DMF y DCM (4 x 1.5 ml x 1 minuto) . La peptidil-resina se trató luego con TFA/DCM/TIS (3:1.9:0.1) (1 ml) por 10 minutos y se filtró. Los filtrados se recolectaron y se agitaron en torbellino suavemente por otra hora más. La mezcla de TFA se concentró en un Speed-vac aproximadamente a 0.5 ml y se agregó a 4 ml de MTBE. Después de 1 hora, el producto precipitado se recolectó mediante centrifugación, se lavó y luego se secó para dar 0.0841 g del producto crudo. Este se purificó mediante CLAR preparativa como sigue: el péptido crudo se disolvió y se inyectó dentro de una columna Phenomenex Luna C18(2) (5 µm, 250 x 30 mm) y se eluyó utilizando un gradiente lineal desde 20% hasta 50% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA al 0.1%/agua en 40 minutos a una velocidad de flujo de 15 ml/minuto con detección de UV efluente a 217 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para dar 26.7 mg del péptido 97.5% puro. Purificación por CLAR quiral preparativa del péptido La mezcla de péptidos diastereoisoméricos (10 mg) se disolvió en MeCN/MeOH. La solución se cargó sobre una columna Chirobiotic V de 2.2 x 50 cm, de 5 µm y se eluyó con MeCN/MeOH/N(CH2CH3)3/CH3COOH: 65/35/0.5/0.5 a 20 ml/minuto. El isómero A se recolectó entre 29 y 35 minutos. El isómero B se recolectó entre 36 y 44 minutos. Una segunda corrida fue realizada como se describe anteriormente. Las fracciones que contenían el Isómero A se combinaron, se concentraron aproximadamente a 5 ml, se diluyeron con agua/MeCN (4:1) y la solución se liofilizó. El Isómero B fue procesado de la misma manera. Los residuos resultantes se convirtieron a sales de TFA mediante CLAR preparativa. Cada péptido fue inyectado dentro de una columna Phenomenex Luna C18(2) de 5 µm de 100 x 21.2 mm y se eluyó utilizando un gradiente lineal desde 20% hasta 50% de TFA al 0.1%/MeCN en TFA al 0.1%/agua en 40 minutos, a una velocidad de flujo de 10 ml/minuto con detección de UV efluente a 217 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para dar 6.0 mg del Isómero A y 4.9 mg del Isómero B del péptido purificado. Ejemplo 28 Los péptidos 11-mer ejemplares se describen en la tabla 3.

Tabla 3 i ! I i Abreviaturas y Estructuras de Aminoácidos A = L-Ala; ala=D-Ala Aib = ácido -aminoisobutirico Bip = L-4, 4 ' -bifenilalanina; D = L- -Asp E = L- -Glu G = Gly H = L- -His Nle = L-norleucma Nva = L-norvalina F = L- -Phe S = L- -Ser T = L- -Thr . Y = L- -Tyr w = L- -Trp -<4'-c 4<<2'-fluororenil)'3<pirdilalanlna 4-(3,-p)-t¡lfenil).3-pir1-ilalan¡na 4-42'-lsopropl?renll)-3-plr-llalanln- 4-((3',S'*dl-fluoro-2'-metoxl)feniq-3-plridllalanlna 4-(4'-trifluorom?t?lfßnil)-3-piríd?ta'lanina 4-{2'-met¡l.4'-cloro)ten¡l)-3-pir¡dÍlalanina 4-([2'-mßtil-4'-m?toxi)fßnil)-3-piríd?lalanina 4-(3'-t?ifluoromßtilf?pil)-3-piridtlalanipa 4-{4'-trifluorom?toxilf?n?l)-3-pÍridÍlalanina 4-(2'-clorof?n.l)-3-p?pdilalanina 4-(2'-triflu AoromßtilfßniI)-3-pirídilalaptna 4-(2'-írifluoromßtoxifenil)-3-pÍridilalanina 4-(3'-clorofßn?l)-3-ptríd¡lalanÍna Aquellos expertos en la técnica de la quimica de los aminoácidos y los péptidos pueden estar enterados de que un aminoácido de fenilalanina que posee un sustituyente fenilo en la posición 4 o para, puede de otro modo ser definido como una 4- ( fenil ) fenilalanina o 4,4'-bifenilalanina y de este modo puede ser abreviada como "Bip". Para fines de las abreviaturas mostradas en la sección de "Abreviaturas y Estructuras de Aminoácidos" y en las Tablas de la presente, un aminoácido de bifenilalanina puede ser abreviado, por ejemplo, como "Bip (2' -Me) ", que está destinado a representar una fenilalanina sustituida en su posición 4 con un grupo 2' -metilfenilo en el cual el grupo 2' -metilo está en posición orto con relación al punto de enlace del anillo de fenilo. Ejemplo 29 Determinación de AMP Ciclico El receptor de GLP-l es un receptor acoplado a la proteina G. GLP-l (7-36) -amida, la forma biológicamente activa, se enlaza al receptor de GLP-l y a través de la transducción de señales provoca la activación de la adenilil-ciclasa e incrementa las concentraciones de cAMP intracelular. Para monitorizar el agonismo de los compuestos peptidicos en la estimulación del receptor de GLP-l, la actividad de adenilil-ciclasa fue monitorizada mediante la evaluación del contenido de cAMP intracelular. El receptor del péptido 1 similar al glucagón humano, de longitud completa, fue establemente expresado en células CH0-K1 y las lineas clónales fueron estabilizadas. Los clones fueron seleccionados para el mayor incremento en el contenido de cAMP en respuesta a una dosis de saturación de GLP-l y fue seleccionado CH0-GLP1R-19 clonal. Las células fueron cultivadas en medio nutricional F12 de Ham (Gibco # 11765-054), 10% de FBS, lx L-Glutamina, lx Pen/Strep, y 0.4 mg/ml G418. Las células GHO-GLP-14-19 (20,000 en 100 µl de medio) se sembraron en placa dentro de cada pozo de una placa de microtitulación de cultivo de tejidos de 96 pozos, y se incubó toda la noche en una I ' atmósfera de 5% de C02 a 37°C. En el dia del ensayo, las ! células fueron lavadas una vez con 100 µl de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Se utilizó un Biomek 2000 para diluir en serie todos los péptidos antes de comenzar el ensayo. Las diluciones en serie fueron llevadas a cabo en DMSO al 100%. Las placas peptidicas fueron creadas antes del inicio del ensayo utilizando un Platemate Plus; se transfirieron 1.5 µl del compuesto a una placa de fondo en V y 150 µl del amortiguador de ensayo suplementado con 3-isobutil-1-metilxantina 100 µM (un inhibidor de fosfodiesterasa no selectivo) se agregó a la placa para dar una dilución 1:100 y una concentración final de 1% de DMSO. Con el fin de crear una curva estándar de cAMP, se realizó una dilución en serie de cAMP en el intervalo de 0.2-25.6 pmol/pozo en el reactivo de lisis 1 (equipo Amersham cAMP SPA) . Se agregaron 50 µl de cada estándar de cAMP manualmente y 70 µl del reactivo de mezcla (equipo Amersham cAMP SPA) se agregó utilizando gotas múltiples. Las placas fueron selladas y contadas sobre un contador Trilux después de 15 horas. Esta curva estándar fue utilizada para convertir el CPM a pmol de cAMP. Protocolo de ensayo de cAMP sobre Platemate Plus Placas celulares y placas de péptido fueron cargadas sobre el Platemate. Los medios fueron aspirados de los pozos y desechados. 100 µl por pozo de la mezcla de péptido/amortiguador se agregaron luego a partir de las placas peptidicas para iniciar el ensayo. Después de 30 minutos de incubación el péptido/amortiguador fue removido y se agregaron 50 µl de la solución 1 del reactivo de lisis por pozo. La placa se mantuvo por una hora a temperatura ambiente o toda la noche si se refrigeraba y se sellaba. Se agregaron 70 µl del reactivo de detección de cAMP (análogo de 125I-cAMP premezclado, anticuerpo anti-cAMP y anticuerpo anti-conejo conjugado a esferas de SPA -todos del equipo Amersham cAMP SPA) utilizando goteo múltiple y las placas se sellaron. Después de 15 horas las placas se contaron sobre un contador de cintilación Trilux.

La dependencia a la dosis para los compuestos fue determinada a concentraciones semi-logaritmicas por duplicado. En cada placa de 96 pozos, GLP-l (control), y cinco compuestos (por duplicado) fueron corridos a siete dosis semilogaritmicas . GLP-l 10 nM sirvió como un estándar de referencia para la determinación de la actividad máxima. Los datos obtenidos fueron procesados en la base de datos Excel-fit. Las cantidades de cAMP liberado fueron determinadas a partir de la curva estándar del AMP ciclico, y el porcentaje de la actividad máxima estimulada por GLP-l, fue calculado y trazado gráficamente contra la concentración logarítmica del compuesto. Los datos fueron analizados mediante un ajuste de curva de regresión no lineal (curva dosis-respuesta sigmoidal de 4 parámetros) para determinar EC50 de los compuestos. En forma de ejemplo, los péptidos descritos en la presente tienen valores EC50 en el intervalo de 0.0005nM a 10 nM, en forma más preferible en el intervalo de 0.0005 nM a 0.200 nM. Alternativamente, las células CHO que expresan el receptor GLP-l se coloca en una placa a 10,000 células por pozo en una placa de 384 pozos y se cultivó durante la noche a 37 °C en 5% de C02 como se describió anteriormente. Seguido del tratamiento con agonistas de receptor GLP-l peptidilo, el nivel intracelular de cAMP se midió con el kit de cAMP HithunterMR XS (DiscoveRx®) siguiendo el protocolo del fabricante , Ejemplo 30 Estudios in vivo Los péptidos se disolvieron en un vehiculo apropiado a una concentración en mmol/ml equivalente a la dosis que se administró en nmol/kg de modo que cada ratón podria recibir el mismo volumen/peso de solución de dosis. Los ratones machos C57BL/6J-ob/ob (10 semanas de edad) se i ' i ! i i eligieron al azar en grupos de 6 ratones por grupo basado en la glucosa de plasma de alimentación y peso corporal. Después ! i I' de un ayuno durante la noche, los ratones se pesaron y colocaron en el laboratorio experimental. Después de 30 min en el ambiente, los ratones se desangraron via la punta de la cola a -30 min e inmediatamente se inyectaron subcutáneamente (se) con vehiculo o el péptido disuelto en vehiculo (0.1 ml de solución/100 g de peso corporal) . En el tiempo 0 los ratones se desangraron y luego se inyectaron intraperitonealmente con 50% de glucosa (2 g/kg) para iniciar la prueba de tolerancia de glucosa intraperitoneal (ipGTT) . Los ratones se desangraron 30, 60, 120 y 180 minutos después I de la inyección de glucosa. Las muestras de sangre se extrajeron en potasio EDTA, se colocaron en hielo durante el estudio y se centrifugaron subsecuentemente por 10 minutos a 3000 rpm a 4°C. Las muestras de plasma se diluyeron 11 veces por análisis de glucosa en el Sistema Cobas. Otra muestra de plasma de 5 µl se diluyó 5 veces con 20 µl de Diluyente de Muestra (kit de ensayo de Insulina ELISA, Crystal Chem Inc.) i y se almacenó a -20°C por análisis subsecuente usando el kit de Insulina ELISA de Ratón Ultra Sensible (Crystal Chem Inc. ) . ! Las propiedades de disminución de glucosa in vivo para el compuesto I, y para los compuestos de SEC IN Nos: 9, 118, 151 y 158 en ratones ob/ob (un modelo de ratón de resistencia a la insulina) se describen más adelante. La administración subcutánea del compuesto I atenuó la curva de excursión de la glucosa postprandial en una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (ipGTT) , con el área bajo la curva de la glucosa plasmática (AUC) que disminuye de una manera dependiente de la dosis entre 0 y 180 minutos (Figura 1) . La ED50 del compuesto I fue determinada como de 50 nmoles/kg. Existió un incremento dependiente de la dosis, concomitante y estadísticamente significativo en los niveles postprandiales de insulina plasmática en estos animales (Figura 2) . La correlación entre los cambios en la glucosa plasmática y la insulina en animales tratados con el compuesto I (Figura 1 y Figura 2) sugiere que el efecto de disminución de la glucosa es mediado por la estimulación de la liberación de la insulina por el compuesto I. De manera más significativa e inesperada, el compuesto de SEC ID Nos: 9, 118, 151 y 158 produjo una reducción estadísticamente significativa dependiente del tiempo (entre 0 y 180 o 210 minutos) en la glucosa plasmática postprandial, después de la administración subcutánea en ratones ob/ob (Figuras 3, 5, 6 y 7). El efecto del compuesto de SEC ID NO: 9 sobre la glucosa postprandial fue dependiente de la dosis entre 1-100 nmol/kg y la AUC de la glucosa plasmática disminuyó 85.8% a una dosis de 100 nmol/kg (Figura 3) . La ED50 para el compuesto de SEC ID NO: 9 fue determinada como de 5 nmoles/kg. El efecto del compuesto SEC ID NO: 9 en la glucosa plasmática es también acompañado por un incremento significativo en insulina postprandial en estos animales (Figura 4). El efecto sobre la insulina parece ser dependiente de la dosis con un incremento máximo de 187.7% en AUC a 30 nmol/kg dosis (Figura 4) . El efecto del compuesto de SEC ID NO: 118 sobre la glucosa postprandial fue dependiente de la dosis entre 1-30 nmol/kg y la AUC de la glucosa plasmática disminuyó 81% a 30 nmol/kg de dosis (Figura 5) . La ED50 para el compuesto de SEC ID NO: 118 fue determinada como de 2.5 nmoles/kg. El efecto del compuesto de SEC ID NO: 151 en glucosa postprandial fue dependiente de dosis entre 0.03 y 3 nmol/kg y AUC de glucosa plasmática disminuyó a 67% a dosis de 3 nmol/kg (Figura 6) . La ED50 para el compuesto de SEC ID NO: 151 fue determinada como de 1 nmoles/kg. El efecto del compuesto de SEC ID NO: 158 en glucosa postprandial fue dependiente de dosis entre 0.1 y 10 nmol/kg y AUC de glucosa plasmática disminuyó a 66% a dosis de 10 nmol/kg (Figura 7) . La ED50 para el compuesto de SEC ID NO: 151 fue determinada como de 2 nmoles/kg. Ejemplo 31 Estudio Farmacocinético en Perros Los parámetros farmacocinéticos de los Compuestos de SEC ID NO: 9, 118, 151 y 158 fueron determinados en perros beagle macho (n=4, 14 ± 1 kg) . Después de un ayuno de toda la noche, cada animal recibió el Compuesto de SEC ID NO: 9, 118, 151 Y 158 ya sea como un bolo intravenoso via la vena femoral (67 µg/kg) o mediante inyección subcutánea administrada cerca de los omóplatos (67 µg/kg). Cada animal recibió dosis intravenosa y subcutánea con un lavado de una semana entre dosis después de un diseño cruzado. El vehiculo de dosificación para ambas rutas de administración fue el amortiguador propilenglicol : fosfato pH 7.4 (50:50) o 0.2 M Tris (pH 8.0). Se recolectaron muestras sanguíneas en serie en tubos de microcentrifuga que contenían EDTA a pre-dosis, 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 30 horas postdosis, después de la administración intravenosa; a la predosis, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 30 horas postdosis después de la administración subcutánea. Aproximadamente 0.3 ml de sangre se recolectaron en cada punto de tiempo. Las muestras sanguíneas fueron inmediatamente centrifugadas a 4°C. El plasma obtenido fue congelado con hielo seco y almacenado a -20°C. Los niveles plasmáticos del fármaco fueron determinados utilizando el ensayo de LC-MS/MS descrito anteriormente. Cuantificación del Compuesto de SEC ID NO: 9 mediante LC-MS/MS Muestras plasmáticas del estudio de perros in vivo fueron preparadas para el análisis mediante precipitación de las proteinas plasmáticas con dos volúmenes de acetonitrilo I i que contenia un estándar interno. Las muestras fueron agitadas en torbellino, mezcladas y removidas de las proteinas precipitadas mediante centrifugación. Los sobrenadantes resultantes fueron transferidos a una placa de 96 pozos y se inyectaron 10 µl para el análisis. Las muestras fueron preparadas con el Sistema de Manejo de Líquidos Packard Multiprobe II y Quadra 96. El sistema de CLAR consistió de dos bombas Shimadzu LC10AD (Columbia, MD) , una automuestreador CTC PAL (Leap Technologies, Suiza) . La columna utilizada fue una columna YMC Hydrosphere C18 (2.0 x 50 mm, 3 µm) (YMC, Inc., Milford, MA) . La temperatura de la columna fue mantenida a 50 °C y la velocidad de flujo fue de 0.3 ml/minuto. La fase móvil A consistió de formiato de amonio 10 mM y ácido fórmico al 0.1% en agua, y la fase móvil B consistió de ácido fórmico al 0.1% en acetonitrilo. La composición de la fase móvil inicial fue I de 5% de B, y permaneció a 5% de B por un minuto para equilibrar la columna. La composición fue elevada a 95% de B en dos minutos y se mantuvo alli por un minuto adicional. La fase móvil fue devuelta a las condiciones iniciales en un minuto. El tiempo de análisis total fue de cinco minutos. Fue utilizada una válvula de interrupción. Los eluyentes entre 0-1 minuto fueron desviados hacia el desecho. La CLAR fue interconectada a un espectrómetro de masa Sciex API 4000, (Applied Biosystems, Foster City, CA) y fue equipada con una fuente de ionización Turbolonspray . Se utilizó nitrógeno de ultra alta pureza como el gas de nebulización y el turbo gas. La temperatura del turbo gas fue ajustada a 300°C y el calentador de interfaz fue ajustado a 60°C. La adquisición de datos utilizó monitoreo de reacción selectiva (SRM) . Los iones que representan la especie de (M+2H)2+ para el compuesto de SEC ID NO: 9, y (M+2H)2+ para BMS-501143 (IS) fueron seleccionados en Ql y fueron disociados por colisión con nitrógeno de alta pureza, a una presión de 3.5 x 10"3 torr para formar iones del producto especifico que fueron subsecuentemente monitorizados por Q3. Las transiciones y los voltajes son resumidos en la Tabla 2.

Tabla 4 Parámetros para el Análisis de MS/MS del Compuesto de SEC ID NO: 9 y estándar interno Las concentraciones de la curva estándar, en el intervalo de 1 a 1000 nM y de 4 a 5000 nM, fueron utilizadas para las muestras in vivo obtenidas de altas y bajas dosis, respectivamente. Las curvas fueron ajustadas con una regresión cuadrática ponderada por concentración reciproca (1/X2). Los estándares fueron analizados por duplicado. Las muestras de control de calidad (QC) , preparadas en matriz blanco a las mismas concentraciones que el estándar, fueron también analizadas en cada grupo analítico. Para el Compuesto de SEC ID NO: 9, las concentraciones calculadas de más de 80% de QCs estuvieron dentro de 20% de la concentración nominal, indicando funcionamiento aceptable del ensayo. Análisis de Datos Los datos de la concentración plasmática del Compuesto de SEC ID NO: 9 versus el tiempo fueron analizados mediante métodos no compartimentalizados utilizando el programa de software KINETICAMR. Los valores de Cmax y Tmax fueron registrados directamente a partir de las observaciones experimentales. Los valores de AUCO-n y AUCtot fueron calculados utilizando una combinación de sumas trapezoidales lineales y logarítmicas. El despejo plasmático total (CLP), la vida media terminal (tl/2) , el tiempo de residencia medio (MRT) , y el volumen en estado de reposo de distribución (Vss) fueron calculados después de la administración intraarterial o intravenosa. El despejo sanguíneo total (CLB) fue calculado utilizando el despejo plasmático total y la proporción de concentración de sangre a plasma. Los valores de CLB y Vss fueron comparados al flujo sanguíneo hepático estándar y los valores de agua corporal total, respectivamente, reportados en la literatura. La biodisponibilidad subcutánea absoluta (expresada como %) fue estimada al tomar la proporción de los valores AUC normalizados a la dosis, después de una dosis subcutánea del Compuesto de SEC ID NO: 9 a aquella después de una dosis intravenosa. Resultados Farmacocinéticos en Perros Los parámetros farmacocinéticos de los Compuestos de SEC ID N0:9, 151 y 158 II en perros beagle macho, después de la administración intravenosa (IV) y subcutánea (SC) se resumen en las Tablas 5A, 5B y 5C respectivamente. El Compuesto de SEC ID NO: 9 mostró menor despejo sistémico (1.4 ± 0.4 ml/min/kg) . El volumen de distribución en estado de reposo de distribución (Vss) fue de 0.21 ± 0.07 L/kg, indicando distribución extravascular limitada. La vida media de eliminación estimada fue de 7.1 ± 2.1 horas y el tiempo de residencia medio fue de 2.4 ± 0.5 horas. El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas (Tmax) después de una dosis subcutánea de 67 µg/kg ocurrió a 1.1 ± 0.6 horas. La concentración plasmática máxima (Cmax) después de la administración subcutánea fue de 116 ± 34 nM . La biodisponibilidad subcutánea del Compuesto de SEC I NO: 9 en perros fue de 93 ± 22%. Tabla 5A Parámetros Farmacocinéticos del Compuesto de SEC ID NO: 9 en Perros (vehiculo de dosificación: Tris 0.2 M, pH 8.0) Tabla 5B Parámetros Farmacocinéticos del Compuesto de SEC ID NO: 151 en Perros Tabla 5C Parámetros Farmacocinéticos del Compuesto de SEC ID NO: 158 en Perros Ejemplo 32 Rutas parenterales de administración Una formulación liquida para la administración pulmonar/inhalación o nasal, que tiene la siguiente composición, es preparada como se describe enseguida.

Las cantidades pesadas del péptido 11-mer se disuelven en una porción de agua a un pH óptimo. Se agrega i Captisol a la solución del fármaco y se agita por aproximadamente 5 minutos . Se agregan NaOH y HCl para ajustar el pH al valor deseado (entre 5-8). Se agrega agua purificada para llevar el volumen final a 1 ml . Otros ingredientes inactivos tales como conservadores, antioxidantes, sales amortiguadoras, y cosolventes pueden ser agregados como sea necesario, antes del ajuste del pH. Se agrega agua al volumen objetivo deseado. La formulación en solución anterior puede ser administrada al pulmón como un roció fino como un microrrociador de jeringa o un nebulizador de chorro de aire o de ultrasonido. La solución anterior puede ser administrada a la cavidad nasal con una bomba de roció nasal de dosis medida o un microrrociador de jeringa. Una formulación de polvo seco para la administración pulmonar/inhalación o nasal, que tiene la siguiente composición se prepara como se describe enseguida.

Las cantidades pesadas del péptido 11-mer, preferentemente con un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) menor de 5 micrómetros, se mezclan con 30-100 µm de lactosa grado inhalación (Respitose, DMV International) en un mezclador Turbula por 5 minutos. La mezcla de polvo seco anterior puede ser distribuida al pulmón por un insuflador de polvo, o inhalador de polvo seco. Una formulación en suspensión para la administración pulmonar/inhalación o nasal, que tiene la siguiente composición se prepara como se describe enseguida.

Los péptidos 11-mer micronizados son homogéneamente suspendidos en una mezcla de lecitina y gas propelente tal como hidrofluorocarburos (HFA's). La suspensión es transferida a un inhalador de dosis medida presurizada. Absorción del péptido 11-mer a partir de una formulación en solución en ratas solución (anteriormente descrita) a ratas macho Sprague-Dawley anestesiadas con inyección intraperitoneal de pentobarbital. El fármaco fue introducido dentro de la traquea con un microrrociador de jeringa para evaluar la distribución pulmonar, o instilado con una pipeta dentro de cada fosa nasal para la administración intranasal. Las muestras sanguíneas fueron recolectadas de la arteria carótida canulada hacia recipientes a vacio (vaccutainers) heparinizados en un periodo de 4 horas. Las muestras de sangre fueron centrifugadas, el plasma aislado se almacenó a -80°C hasta el análisis mediante CL/EM. A partir de las curvas de concentración plasmática-tiempo se calcularon los parámetros farmacocinéticos y se reportaron en la tabla. Tres ratas fueron utilizadas para cada ruta de administración. Los datos son proporcionados como la media ± ! i desviación estándar. Tmax es reportada como un valor medio. i UTILIDADES Y COMBINACIONES A. Utilidades El tema descrito en la presente proporciona los nuevos péptidos 11-mer que tienen propiedades superiores y actúan como moduladores del receptor de GLP-l, por ejemplo tal que los péptidos 11-mer tienen actividad agonista para el receptor de GLP-l. Además, los péptidos 11-mer descritos en la presente muestran estabilidad incrementada a la escisión proteolitica en comparación a las secuencias nativas GLP-l. En consecuencia, los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a mamíferos, preferentemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, incluyendo, pero no limitados a, el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la í , diabetes (preferentemente Tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, y complicaciones I I diabéticas, tales como nefropatia, retinopatia, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, I hipercolesterolemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, sanado de heridas, isquemia tisular, ateroesclerosis, hipertensión, SIDA, enfermedades intestinales (tales como enteritis necrozante, cuerpos de inclusión de microvellos o enfermedad celiaca) , síndrome del intestino inflamatorio, atrofia o daño mucosal intestinal inducido por quimioterapia, anorexia nerviosa, osteoporosis, síndrome dismetabólico, asi como enfermedad inflamatoria del intestino (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) . Los compuestos descritos en la presente pueden ser también utilizados para incrementar los niveles sanguíneos de lipoproteina de alta densidad (HDL) . Además, las condiciones, enfermedades y trastornos colectivamente referidos como "Síndrome X" o Síndrome metabólico como se detalla en Johannsson J. Clin . Endocrinol . Metab. , 82, 727-34 (1997), pueden ser tratadas empleando los compuestos descritos en la presente. B. Combinaciones El tema descrito y reivindicado en la presente incluye composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la Fórmula I, solo o en combinación con un portador o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden ser utilizados solos o en combinación con otros compuestos descritos en la presente, o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo. Los compuestos descritos en la presente pueden ser empleados en combinación con otros moduladores del receptor ' de GLP-l (por ejemplo, agonistas o agonistas parciales, tales i . como una agonista peptidico) u otros agentes terapéuticos adecuados, útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperglucémicos; agentes hipolipidémicos/que disminuyen los lipidos; agentes anti-obesidad (incluyendo supresores/moduladores del apetito) y agentes anti-hipertensores . Además, los compuestos descritos en la i presente pueden ser combinados con uno o más de los siguientes agentes terapéuticos; agentes para la infertilidad, agentes para tratar el síndrome del ovario poliquistico, agentes para tratar trastornos del crecimiento, agentes para tratar la debilidad, agentes para tratar la artritis, agentes para prevenir el rechazo del aloinjerto en transplantes, agentes para tratar enfermedades autoinmunes, agentes anti-SIDA, agentes anti-osteoporosis, agentes antitrombóticos, agentes para tratar enfermedades inmunomoduladoras, agentes antitrombóticos, agentes para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, agentes antibióticos, agentes anti-sicóticos, agentes para tratar la enfermedad o el síndrome crónico del intestino inflamatorio y/o agentes para tratar la anorexia nerviosa. Los ejemplos de agentes anti-diabéticos adecuados para el uso en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina) , inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol) , insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina) , meglitinidas (por ejemplo, repaglinida) , sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida) , combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance" ) , tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) , agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas dobles de PPAR alfa/gamma, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la proteina de enlace a ácidos grasos (aP2), inhibidores de DPP-IV e inhibidores de SGLT2. Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,594,016), GL-62570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi). Los agonistas dobles de PPAR alfa/gamma adecuados incluyen muraglitazar (Bristol-Myers Squibb) , AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) asi como aquellos descritos por Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/644,598, presentada el 18 de septiembre del 2000, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente, empleando las dosis como se describen en la presente, cuyos compuestos designados como preferidos, son preferidos para el uso en la presente. Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen aquellos descritos en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/391,053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Solicitud de los Estados Unidos No. de Serie 09/519,079, presentada el 6 de marzo del 2000, empleando dosis como se describen en la presente. Los inhibidores de DPP4 adecuados que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la invención incluyen aquellos descritos en O99/38501, 099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , 099/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A ( 1- [ [ [2- [ ( 5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) como se describe por Hughes et al., Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, LAF237, saxagliptina, MK0431, TSL-225 (ácido triptofil-1, 2, 3, 4-tetrah?droisoqumolin-3-carboxilico (descrito por Yamada et al., Bioorg, & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirroliduros y 4-cianopirroliduros como se describe por Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp . 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosis como se describen en las referencias anteriores. Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei) . Los ejemplos de otros compuestos de péptido 1 similares al glucagón, adecuados (GLP-l) que pueden ser utilizados en combinación con los moduladores del receptor de GLP-l (por ejemplo, agonistas o agonistas parciales) descritos en la presente incluyen GLP-l ( 1-36) -amida, GLP-l (7-36) -amida, GLP-l (7-37) (como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,614,492 a Habener) , asi como AC2993 (Amylin) , LY-315902 (Lilly) y NN2211 (Novo Nordisk). Los ejemplos de agentes hipolipidémicos/que disminuyen los lipidos para el uso en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, inhibidores de la escualeno-sintetasa, derivados del ácido fibrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de Na+ ileal/ácido biliar, suprarreguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de ácidos biliares, inhibidores de la proteina de transferencia de éster de colesterol (por ejemplo, CP-529414 (Pfizer) ) y/o ácido nicotinico y derivados del mismo.

Los inhibidores de MTP que pueden ser empleados I I como se describe anteriormente, incluyen aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,595,872, Patente de los Estados Unidos No. 5,739,135, Patente de los Estados Unidos No. 5,712,279, Patente de los Estados Unidos No. 5,760,246, Patente de los Estados Unidos No. 5,827,875, Patente de los Estados Unidos No. 5,885,983 y Patente de los Estados Unidos No. 5,962,440, todas las cuales se incorporan por referencia en la presente. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I, incluyen mevastatina y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuesto relacionados, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que pueden ser empleados en la presente incluyen, pero no están limitados a, fluvastatina, descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,354,772, cerivastatina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)), como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,011,930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,753,675, análogos de pirazol de los derivados de mevalonolactona, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, como se describe en la Solicitud del PCT WO86/03488, 6- [2- (pirrol sustituido-1-il) -alquil) piran-2-onas y derivados de las mismas, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud del PCT O86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico, como se describe en la Patente Francesa No. i ' I i 2,596,393, pirrol 2, 3-disustituido, derivados de furano y tiofeno, como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,686,237, octahidronaftálenos, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) , como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,506,219 y 5,691,322. Los agentes hipolipidémicos deseados son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522. Además, los compuestos del ácido fosfinico útiles en la inhibición de la HMG-CoA-reductasa, tales como aquellos descritos en GB-2205837, son adecuados para el uso en combinación con los compuestos descritos en la presente. Los inhibidores de la escualeno-sintetasa adecuados para el uso en la presente incluyen, pero no están limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp. 1869-1871, incluyendo (fosfinil-metil) fosfonatos de isoprenoide, asi como otros inhibidores de la escualeno-sintetasa, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996) . Además, otros inhibidores de la escualeno-sintetasa I adecuados para el uso en la presente, incluyen los i i pirofosfatos de terpenoide descritos por P. Ortiz de i Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) como se descrie por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R. . et al., J. A.C.S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Junio 1987, Dept. Med. Chem. U de UTA, Extracto, Tabla de Contenidos, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen. Los derivados del ácido fibrico que pueden ser empleados en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 3,674,836, el probucol y el gemfibrozil son los preferidos, los secuestradores de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , asi como lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida) , imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotinico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicilico, aspirina, poli (dialilmetilamina) , tales como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,759,923, (amina cuaternaria) -poli (cloruro de dialildimetilamonio) y ionenos, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,027,009, y otros agentes conocidos que disminuyen el colesterol en suero. El inhibidor de ACAT que puede ser empleado en l ! combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I, incluye aquellos descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT Inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazol ACAT inhibitor", Smith, C, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause et al., Editor(s): Ruffolo, ! Robert R. , Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publishers: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N '-[ (l-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) . El agente hipolipidémico puede ser un suprarregulador de la actividad del receptor de LD2, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . Los ejemplos de inhibidores adecuados de la absorción del colesterol para el uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough) , asi como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . Los ejemplos de inhibidores del cotransportador de NaVácido biliar, adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la invención, incluyen compuestos como se describen en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los inhibidores de lipoxigenasa que pueden ser I I empleados en combinación con uno o más compuestos de la Fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, como se describe en W097/12615, inhibidores de 15-LO, como se describe en i W097/12613, isotiazolonas, como se describe en W096/38144, e inhibidores de 15-LO como se describe por Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Los ejemplos de agentes anti-hipertensores, adecuados para el uso en combinación con los compuestos descritos en la presente, incluyen bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil) , diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrinico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona) , inhibidores de resina, inhibidores de ACE I I (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan) , antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrsentan y los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,612,359 y 6,043,265), antagonista doble de ET/AII (por ejemplo, los compuestos descritos en WO00/01389) , inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) , inhibidores vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat) , y nitratos. Los ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para el uso en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen un antagonista del receptor de NPY, un agonista del receptor de NPY-Y2 o NPY-Y4, un antagonista de MCH, un antagonista de GHSR, un antagonista de CRH, un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) , un fármaco del receptor beta de la tiroides, un antagonista de CB-1 y/o un agente anoréctico. Los agonistas adrenérgicos beta 3 que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), u otros agonistas beta 3 conocidos, como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, con AJ9677, L750,355 y CP331648 que son los preferidos.

Los ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme) , con el orlistat que es el preferido. El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que puede ser opcionalmente empleado en combinación con un compuesto de la Fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron) , con sibutramina y topiramato que son los preferidos. Los ejemplos de compuestos del receptor beta de la tiroides, que pueden ser opcionalmente empleados en combinación con los compuestos descritos en la presente, incluyen ligandos del receptor de la tiroides, tales como aquellos descritos en 097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), con los compuestos de las solicitudes de KaroBio que son los preferidos. Los ejemplos de antagonistas CB-1 los cuales se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen antagonistas y rimonabant (SR141716A) . Los ejemplos de agonistas de receptor NPY-Y2 y NPY-Y4 incluyen PYY (3-36) y polipéptico pancreático (PP), respectivamente . El agente anoréctico que puede ser opcionalmente empleado en combinación con los compuestos descritos en la presente incluyen dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, con la dexanfetamina que es la preferida . Los ejemplos de agentes anti-sicóticos adecuados incluyen clozapina, haloperidol, olanzapina (Zyprexa®) , Prozac ) . Las patentes anteriormente mencionadas y las solicitudes de patente son incorporadas en la presente por referencia. Los otros agentes terapéuticos, cuando son empleados en combinación con los compuestos descritos en la presente pueden ser utilizados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physician's Desk Reference, como en las patentes descritas anteriormente o como sea determinado de otro modo por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Dosis y Formulación Un péptido 11-mer adecuado de la Fórmula I puede ser administrado a pacientes para tratar la diabetes y otras enfermedades relacionadas, como el compuesto solo y o mezclado con un portador aceptable en la forma de formulaciones farmacéuticas. Aquellos expertos en la técnica del tratamiento de la diabetes pueden determinar fácilmente la dosis y ruta de administración del compuesto a mamíferos, incluyendo humanos, en necesidad de tal tratamiento. La ruta de administración puede incluir pero no está limitada a las rutas de administración oral, intraoral, rectal, transdérmica, bucal, intranasal, pulmonar, subcutánea, intramuscular, intradérmica, sublingual, intracolónica, intraocular, intravenosa, o intestinal. El compuesto es formulado de acuerdo a la ruta de administración con base en la práctica aceptable de la farmacia (Fingí et al., en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1, p. 1, 1975; Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a ed., Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1990). La composición del péptido 11-mer farmacéuticamente aceptable descritos en la presente puede ser administrada en formas de dosis múltiples tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación sincronizada) , pildoras, polvos, granulos, elixires, geles in si tu, microesferas, complejos cristalinos, liposomas, micro-emulsiones, tinturas, suspensiones, jarabes, roclos de aerosol y emulsiones. La composición descritos en la presente puede ser también administrada en forma oral, intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, transdérmica o intramuscular, todas utilizando formas de dosis bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. La composición puede ser administrada sola, pero en general será administrada como un portador farmacéutico seleccionado con base en la ruta de administración elegida, y en la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para la composición descritos en la presente, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica, y el peso del paciente; la naturaleza y el grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco, requerida para prevenir, contraatacar o detener el progreso del estado de enfermedad. A manera de guia general, la dosis diaria oral del ingrediente activo, cuando se utiliza para los efectos indicados, estará en el intervalo entre aproximadamente 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, y lo más preferentemente entre aproximadamente 0.6 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, la dosis diaria del ingrediente activo cuando se utiliza para los efectos indicados estará en el intervalo de entre 0.001 ng a 100.0 ng por minuto/por kg de peso corporal, durante una infusión a velocidad constante. Tal infusión intravenosa constante puede ser preferentemente administrada a una velocidad de 0.01 ng a 50 ng por minuto por kg de peso corporal, y lo más preferentemente a 0.01 ng a 10.0 ng por minuto por Kg de peso corporal. La composición de esta invención puede ser administrada en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede ser administrada en una dosis dividida de dos, tres, o cuatro veces al dia. La composición de esta invención puede también ser administrada por una formulación de depósito que permitirá la liberación sostenida del fármaco en un periodo de dias/semanas/meses como se desee. Las composiciones descritas en esta invención puede ser administrada en forma intranasal via el uso tópico de I vehículos intranasales adecuados, o via las rutas transdérmicas, utilizando parches de piel transdérmicos. Cuando se administra en la forma de un sistema de distribución transdérmica, la administración de la dosis, por supuesto, será continua en vez de intermitente a todo lo largo del régimen de dosificación. Las composiciones son típicamente administrada en una mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados (colectivamente denominados en la presente como portadores farmacéuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma destinada de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas, elixires, roclos de aerosol generados con o sin propelente y jarabes, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales . Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente farmacológico activo puede ser combinado con un portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, pero no limitado a, lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol y sorbitol; para la administración oral en forma liquida, los componentes farmacológicos orales pueden ser combinados con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tales como, pero no limitados a, etanol, glicerol, y agua. Además, cuando se desee o sea necesario, pueden también ser incorporados dentro de la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegradores, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, pero no limitados a, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maiz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, y ceras. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, y cloruro de sodio. Los desintegradores incluyen, pero no están limitados a, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita y goma de xantano. Las composiciones descritas en la presente puede también ser administrados en la forma de sistemas de distribución micelares o de liposomas mixtos, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolipidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los aumentadores de la permeación pueden ser agregados para aumentar la absorción del fármaco. Ya que se sabe que los profármacos aumentan numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos descritos en la presente pueden ser distribuidos en forma de profármaco. De este modo, la presente invención está destinada a cubrir los profármacos de los compuestos actualmente reclamados, los métodos de distribución de los mismos y las composiciones que contienen los mismos. Las composiciones descritas en la presente pueden también ser acopladas con polimeros solubles como portadores farmacológicos dirigibles. Tales polimeros pueden incluir polivinil-pirrolidona, copolimero de pirano, po1ihidroxipropi1-metacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidofenol, o polietilenoxido-polilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Además, la composición descritos en la presente puede ser combinada con una clase de polimeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolimeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutirico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolimeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las formas de dosis (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración, pueden contener de aproximadamente 0.1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos del ingrediente activo por dosis unitaria. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará ordinariamente presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a 95% en peso, con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivado de celulosa, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los diluyentes similares pueden ser utilizados para fabricar tabletas comprimidas. Las tabletas y las cápsulas pueden ser fabricadas como producto de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento en un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con película para enmascarar cualquier sabor no placentero y proteger la tableta de la atmósfera, o recubiertas con capa entérica para i la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis liquidas para la administración oral pueden contener agentes colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles, son portadores adecuados para las soluciones parenterales. La solución para la administración parenteral contiene preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se utilizan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados son descritos en Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", Decimonovena Edición, Mack Publishing Company, 1995, un texto de referencia estándar en este campo. Las formas de dosis farmacéuticas representativas, útiles para la administración de los compuestos descritos en la presente pueden ser ilustradas como sigue: Cápsulas Un gran número de cápsulas unitarias pueden ser preparadas mediante el relleno de cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándares con 100 miligramos de ingrediente activo en polvo, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio. Cápsulas de Gelatina Suave Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva pueden ser preparados e inyectados por medio de una bomba de desplazamiento positivo dentro de gelatina para formar cápsulas de gelatina suave que contienen 100 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas deben ser lavadas y secadas. Tabletas Las tabletas pueden ser preparadas mediante procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosis, por ejemplo, es de 100 miligramos del ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 I I miligramos de lactosa. Los recubrimientos apropiados pueden ( | ser aplicados para incrementar la sensación grata al paladar ' i o la absorción retrasada. Inyectables Una formulación inyectable de una composición de péptido 11-mer descrita en la presente puede o no puede ! requerir el uso de excipientes tales como aquellos que se han aprobado por los cuerpos reguladores. Estas excipientes incluyen, pero no se limitan a, solventes y co-solventes, agentes de solubilización, emulsión o espesantes, agentes quelantes, agentes anti-oxidantes y reductores, conservadores antimicrobianos, agentes amortiguadores y ajustadores de pH, agentes de volumen, protectores y ajustadores de tonicicida y , aditivos especiales. Una formulación inyectable tiene que ser : estéril, libre de pirógenos y, en el caso de soluciones, libre de materia particulada. ., Una composición parenteral adecuada para la administración por inyección puede ser preparada mediante la ' ' agitación, por ejemplo, de 1.5% en peso del ingrediente i activo en un amortiguador farmacéuticamente aceptable que I I puede o no contener un co-solvente u otro excipiente. La ' solución debe ser hecha isotónica con cloruro de sodio y ¡ esterilizada. I Suspensión ' Una suspensión acuosa puede ser preparada para la i administración oral y/o parenteral de modo que, por ejemplo, cada 5 ml contienen 100 mg del ingrediente activo finamente dividido, 20 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0.025 ml de vainillina u otro saborizante grato al paladar. Microparticulas Biodegradables Una composición parenteral de liberación sostenida, adecuada para la administración por inyección, puede ser preparada, por ejemplo, mediante disolución de un polimero biodegradable adecuado en un solvente, agregando a la solución polimérica el agente activo que va a ser incorporado, y retirando el solvente de la matriz, con lo cual se forma la matriz del polimero con el agente activo distribuido a todo lo largo de la matriz. i Son posibles numerosas modificaciones y variaciones del tema descrito y reivindicado en la presente a la luz de las enseñanzas anteriores. No obstante, se debe entender que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, el tema I ' citado en las reivindicaciones puede ser practicado de otro modo a aquel como se describe específicamente en la presente. El tema citado en las reivindicaciones no está limitado en alcance por las modalidades especificas descritas que están destinadas a ser ilustraciones simples del tema reivindicado. Los métodos y componentes funcionalmente equivalentes, además de aquellos mostrados y descritos en la presente, serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior y las figuras anexas. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las referencias citadas en la presente son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Polipéptido aislado que comprende una secuencia de la fórmula I: aal_Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8- aa9''*'"Xaal0'''*'Xaall Fórmula I caracterizado porque, Xaai es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende un anillo de imidazol o de tiazol, tal como histidina o tiazolilalanina; en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con hidrógeno, con uno o más grupos alquilo, o con uno o más grupos halo; en donde el grupo amino libre del aminoácido puede ser reemplazado con un grupo hidroxilo o es opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, acilo benzoilo, alquiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilaquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; y en donde el grupo amino de Xaai está opcionalmente ausente, tal que Xaai es el des-aminoácido de la histidina o de la tiazolilalanina en el cual cualquiera de los átomos de carbono están opcionalmente sustituido con los grupos alquilo, halo o hidroxilo; Xaa2 es aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de ácido a-amino-isobutirico (Aib); (L) -alanina, (D) -alanina, N-metil-L-alanina, N-metil-D-alanina, (L) -prolina, (S) -a-metil-prolina [a-Me-Pro], (L) -azetidina (Azt) , (S) -a-metil-azetidina (a-Me-Azt), (L) -valina, y (R)- o (S) -isovalina, y en donde los átomos de carbono del aminoácido están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa3 es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácidos que contiene un ácido carboxilico, por ejemplo, el ácido aspártico o el ácido glutámico; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaa4 es glicina; Xaa5 es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de (L) -treonina, (L)-alo-treonina, (L) -serina, (L) -norvalina, (L) -norleucina; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o i grupos halo; Xaaß es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende un carbono alfa que está disustituido; en donde una de las cadenas laterales del aminoácido contiene un anillo aromático o heteroaromático, por ejemplo alfa-metil-fenilalanina, alfa-metil-2-fluorofenilalanina y alfa-metil-2, 6-difluorofenilalanina, en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo; y en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; Xaa es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácido que está sustituida con un grupo hidroxilo, por ejemplo, L-treonina o L-alo-treonina; en donde cualquiera de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; Xaag es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de L-serina, L-histidina i y L-asparagina; en donde uno o más de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o grupos halo; Xaag es un aminoácido de origen natural o no natural que comprende una cadena lateral de aminoácido que contiene I un ácido carboxilico, por ejemplo ácido L-aspártico o ácido L-glutámico; en donde uno o más de los átomos de carbono del aminoácido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo o halo; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, III, o IV: Fórmula II Fórmula lll Fórmula IV en donde R3, R y R& son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, metilo, etilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxi, metoxi, ariloxi, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, esteres de alquilo, esteres de arilo, alquilsulfonilo, y ariisulfonilo; en donde Xi, X2, X3, X y X5 son cada uno C o N, con la condición que al menos uno de Xi, X2, X3, X y X5 sea N; Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia, Illa, o IVa: Fórmula lia Fórmula Illa Fórmula iva en donde el carbono carbonilico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NR?R2) ; en donde cada uno de Ri y R2 es un grupo alquilo o arilalquilo; en donde R3a, R4a y Rga son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, ciano, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboxialquilo, alcoxi, metoxi, ariloxi, carboxamidas, carboxamidas sustituidas, esteres de alquilo, esteres de arilo, alquilsulfonilo, y ariisulfonilo; en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, y etilo; y en donde Xi, X2, X3, X4 y X5 son cada uno C o N, con la condición de que al menos uno de i, X2, X3, X4 y X5 sea N; y en donde Xaa?? no es un aminoácido de la Fórmula lia cuando Xaa?o es un aminoácido de la Fórmula II. 2. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa?o es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II. 3. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa?o es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula III 4. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa. 5. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? se selecciona del grupo que consiste de L-His, D-His, L-N-metil-His, D-N-metil-His, L-4-tiazolil-Ala, D-4-tiazolilAla, des-amino-His, des-amino-tiazolilAla, 3- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoilo, (S) -3- (lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoilo, (L-ß-imidazol-lactilo) ; y ' en donde si un grupo amino terminal está presente, i el grupo amino terminal está opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, dialquilo, acilo, benzoilo, alquiloxicarbonilo, metiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo . 6. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa2 se selecciona del grupo que consiste de L-Ala, D-Ala, N-metil-L-Ala, N-metil-D-Ala, L-Pro, (S) -a-metil-L-Pro (a-Me-Pro), (L) -azetidina (Azt), (S) -a-metil-azetidina (a-Me-Azt) y 'a-aminoisobutirico (Aib) . : . 7. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa3 se selecciona del grupo que consiste de L-Glu, L-Asp, y L-Gla. ' 8. Polipéptido aislado de conformidad con la ] i reivindicación 1, caracterizado porque Xaa es Gly. > 9. Polipéptido aislado de conformidad con la ¡' reivindicación 1, caracterizado porque Xaas se selecciona del j grupo que consiste de L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc y L-alo-Thr. , 1 10. Polipéptido aislado de conformidad con la 1 reivindicación 1, caracterizado porque Xaaß se selecciona del grupo que consiste de L-a-Me-Phe, L-a-Et-Phe, L-a-Me-2-fluoro-Phe, L-a-Me-3-fluoro-Phe, L-a-Me-2, 3-fluoro-Phe, L-a-Me-2, 6-di-fluoro-Phe, y L-a-Me-Phe (penta-fluoro) . 11. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa7 es L-Thr o L-alo-treonina . 12. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaaß se selecciona del grupo que consiste de L-Ser, L-His y L-Asn. 13. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa9 es L-Asp. 14. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, además definido por la Fórmula VI: en donde, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y halógeno; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidroxilo y metoxi. 15. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II se selecciona del grupo que consiste de 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -etil) -fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -etoxi-2 ' -etil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 '-metil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -etoxi-2 ' -metil) fenil] fenilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) fenilalanina; 4- (2 ' -metilfenil) fenilalanina; 4- [ (3' , 5' -dimetil) fenil] fenilalanina, 4- [ (3' , 4 ' -dimetoxi) fenil] fenilalanina; y 4- [ (2 ' -etil- ' -hidroxi) fenil] fenilalanina . 16. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa, además definida por la fórmula Vía: Fórmula Vía en donde, R3a se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo y fluoro; y en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 17. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaau es un aminoácido I de origen natural o no natural de la Fórmula IVa, además definido por la fórmula Vlla: Fórmula Vlla en donde R3a es metoxi; y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 18. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula III se selecciona del grupo que consiste de 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -etil) piridil] -fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -metil) piridi1] -4-fenilalanina; 4- [2 '-( 6 ' -etil) piridil] fenilalanina; 4-[2'-(6'-metil) piridil] fenilalanina; 4-[2'-(3*-5*-dimetil) piridil] fenilalanina; 4-[2'- (4 '-metoxi-6'-etil) piridil] fenilalanina; 4-[3'- (4'-metoxi-6'-metil) piridil] fenilalanina; 4-[3*-(2'-etil) piridil] fenilalanina; **¡ 4-[3'-(6'-metil) piridil) fenilalanina. 19. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IV. 20. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste de 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -etil) fenil] -3-piridilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; 4-(2'-metilfenil) -3-piridilalanina; 4- [ (3 ' , 5 ' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina y 4- [ (2 ' -etil-4 ' -hidroxi) fenil] -3-piridilalanina . 21. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia. 22. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula lia se selecciona del grupo que consiste de 4- (2 ' -metilfenil) fenilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) fenilalanina; 4- (2 ' -clorofenil) fenilalanina; 4- [3 ' ,4' -dimetoxi) fenil] fenilalanina; y 4-[(3',5'-dimetil) fenil] fenilalanina; en donde el carbono carbonilico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NR?R2) , donde cada uno de Ri y R2 es un grupo alquilo o arialquilo; en donde R7 es elegido del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 23. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaan es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula Illa. 24. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula Illa se selecciona del grupo que consiste de 4- [ ( 6 ' -metil) -2 ' -piridil) fenilalanina; 4 ' - [ ( 6 ' -metil) -3' -piridil] fenilalanina; 4-[ (6 '-etil) -2' -piridil) ] fenilalanina; y 4- [ ( 6 ' -etil) -3 ' -piridil) ] fenilalanina; en donde el carbono carbonilico C-terminal del aminoácido está enlazado a un átomo de nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NRiR2) , donde cada uno de Ri y R2 es un grupo alquilo o arialquilo; en donde R7 es elegido del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 25. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa se selecciona del grupo que consiste de 4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) -3-piridilalanina; 4- ! [ (3' , 5 '-dimetil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (4 '-trifluorometilfenil) -3-piridilalanina; y 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina. 26. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-His, D-His, L-N-metil-His, D-N-metil-His, L-a-metil-His, D-a-metil-His, L-4-tiazolilalanina, D-4-tiazolilalanina, des-amino-His, des-amino-tiazolilalanina, 3- (lH-imidazol-4-il) -2-metilpropanoilo, (S) -3- ( lH-imidazol-4-il) -2-hidroxipropanoilo, (L-ß-imidazol-lactilo) ; en donde si un grupo amino terminal está presente, el grupo amino terminal está opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo, dialquilo, acilo, benzoilo, alquiloxicarbonilo (por ejemplo, metiloxicarbonilo) , ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroarilalquiloxicarbonilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aralquilcarbamoilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo o heteroarilsulfonilo; Xaa2 se selecciona del grupo que consiste de L-Ala, D-Ala, N-metil-L-Ala, N-metil-D-Ala, L-Pro, (S)-a-metil-prolina [a-Me-Pro], (L) -azetidina (Azt) , (S)-a-metil-azetidina (a-Me-Azt) y a-aminoisobutirico (Aib) ; Xaa3 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Glu, L-Asp, y L-Gla; i Xaa4 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de Gly; Xaa5 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc y L-alo-Thr; Xaa6 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-a-Me-Phe, L-a-Et-Phe, L-a-Me-2-fluoro-Phe, L-a-Me-3-fluoro-Phe, L-a-Me-2 , 3-di-fluoro-Phe, L-a-Me-2, 6-di-fluoro-Phe, y L-a-Me-Phe (penta-fluoro) ; Xaa7 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Thr y L-alo-treonina; I Xaa8 es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de L-Ser, L-His, y L-Asn; Xaa9 es L-Asp; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de los aminoácidos de las Fórmulas II, III, y IV; I en donde la Fórmula II es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [ ( 4 ' -metoxi-2 ' -etil) fenil] fenilalanina; 4- [ (2 ' -etil-4 ' -hidroxi) fenil] fenilalanina; 4-[(4'-etoxi-2'-etil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] fenilalanina; 4- [ (4 ' -etoxi-2 ' -metil) fenil] fenilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) fenilalanina; 4- (2 '-metilfenil) fenilalnina; 4- [ (3' , 5'-dimetil) fenil] fenilalanina; y 4-[(3',4'-dimetoxi) fenil] fenilalanina; en donde la Fórmula III es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -etil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -metil) piridil] -4-fenilalanina; 4- [2 ' -6' -etil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - (6 ' -metil) piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - ( 3 ' , 5 ' -dimetil)piridil] fenilalanina; 4- [2 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -etil) piridil] fenilalanina; 4- [3 ' - (4 ' -metoxi-6 ' -metil) piridil] fenilalanina; 4- [3 ' - (2 ' -etil) piridil] fenilalanina; y 4— [ 3 ' — ( 6 ' — metil) piridil] fenilalanina; en donde la Fórmula IV es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- [ ( ' -metoxi-2 ' -etil) fenil] -3-piridilalanina; 4- [ (4 ' -metoxi-2 ' -metil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; 4-(2'-metilfenil) -3-piridilalanina; y 4- [ (3 ', 5 ' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina; y Xaaii es un aminoácido de origen natural o no natural seleccionado del grupo que consiste de los aminoácidos de las Fórmulas lia, Illa, y IVa; en donde la Fórmula lia es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4-(2'-metilfenil) fenilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) fenilalanina; y 4-[ (3 ' , 5 ' -dimetil) fenil] fenilalanina; en donde la Fórmula Illa es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- (6 ' -metil-2 ' -piridil) fenilalanina; 4- ( 6 ' -metil-2 ' -piridil) fenilalanina; 4- (6'-etil-2'-piridil) fenilalanina; y 4- ( 6 ' -etil-3 ' -piridil) fenilalanina; en donde la Fórmula IVa es un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de 4- (2 ' -metilfenil) -3-piridilalanina; 4- (2 ' -fluorofenil) -3-piridilalanina; 4-[ (3 ' , 5' -dimetil) fenil] -3-piridilalanina; 4- (4 ' -trifluorometilfenil) -3-piridilalanina; y 4- (2 ' -etilfenil) -3-piridilalanina; en donde el carbono carbonilico C-terminal del aminoácido está enlazado a un nitrógeno para formar una carboxamida (NH2) , una alquilcarboxamida (NHRi) o una dialquilcarboxamida (NRXR2) , donde cada uno de Rx y R2 es un grupo alquilo o arialquilo, en donde R es elegido del grupo que consiste de hidrógeno y metilo, y en donde Xaan no es un aminoácido de la fórmula lia cuando Xaa?0 es un aminoácido de la fórmula II. 27. Polipéptido aislado de conformidad con la I reivindicación caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de I ! 28. Un polipéptido aislado, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 29. Un polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 30. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polipéptido aislado es SEC ID NO : 9 31. Polipéptido aislado, caracterizado porque el polipéptido aislado es SEC ID NO:118 SEC ID NO: 9 SEC ID NO:158 32. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un polipéptido aislado de la fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. Combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un polipéptido aislado de la fórmula I y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor, un agente anti-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lipidos. 34. Combinación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente anti-diabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR ?, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DPP4, un sensibilizador de insulina, un péptido 1 similar al glucagón (GLP-l), insulina y una meglitinida. 35. Combinación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, farglitizar, isaglitazona, reglitiar, balaglitazona, CAS Rn: 335149-08-1, (Z) -1, 4-bis { 4- [ (3, 5-dioxo-l , 2 , 4-oxadiazolidin-2-il) metil] fenoxi] but-2-eno, rivoglitazona, rafaegron, repaglinida, nateglinida, sal calcica de ácido (S) -2-bencil-4-oxo-4- (cis-perhidroisoindol-2-il ) butírico, tesaglitizar, L-fenilalanina, N- [ ( 1Z) -l-metil-3-oxo-3-fenil-1-propenil] -4- [3- (5-metil-2-fenil-4-oxazolil) propil] , benzamida, 5- [ (2, 4-dioxo-5-tiadiazolidinil) metil] -2-metoxi-N- [ [4- (trifluorometil) fenil]metil] , exenatida, péptido I (humnao) similar a 8-37-glucagón, N- [3- ( lH-imidazol-4-il) -1-oxopropil] -26-L-arginina-34- [Nß- (1-oxooctil) -L-lisina] , péptido I (octodon degus) relacionado con 8-36-glucagón, N- [3- (lH-imidazol-4-il) -1-oxopropil] -26-L-arginina-34- [Nß- (1-oxooctil) -L-lisina] -36a, y vodagliptina . 36. Combinación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un inhibidor de recaptación de dopamina, un inhibidor de recaptación de serotonina y dopamina, un compuesto beta receptor de la tiroides, y un agente anoréctico. 37. Combinación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste de orlistat, cetilistat, rafabregon, bencensulfonamida, N-[4-[2-[[(2S)-3-[( ß-amino-3-piridinil) oxi] -2-hidroxipropil] amino] etil] fenil] -4- (1-metiletilo), bencensulfonamida, N- [4- [2- [ [3- [ ( 6-amino-3-piridinil) oxi] -2-hidroxipropil] amino] etil] fenil] -4- (1-metiletil) - (S) CAS RN : 335149-25-2, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol . 38. Combinación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el agente que disminuye los lipidos se selecciona del grupo que consiste de un inhibidor de MTP, proteina de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fibrico, un suprarregulador de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT. 39. Combinación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el agente que disminuye los lipidos se selecciona del grupo que consiste de pravastatina, lovastatina, simvas atina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvas tatina , visastatina, fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, avasimibe, acetamida, N- [ 2 , 6-bis ( 1-metiletil ) fenil ] -2 -( tetradecil tio) - , 1(3H)-isobenzofuranona, 3- (13 -hidroxi- 10-oxotetradecil) -5, 7-dimetoxi, torcetrapib, y/o (3 alfa, 4 alfa, 5 alfa)-4-( 2 -propenilcoles tan-3 -ol ) . 40. Uso de un polipéptido aislado de la Fórmula I, para la manufactura de un medicamento, para tratar o retrasar la progresión o inicio de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, sanado de heridas, resistencia a la insulina, hipergluce ia , hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol libres, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión. 41. Uso de un tratamiento o de un retraso de conformidad con la reivindicación 40, el cuál además comprende la administración, concurrente o secuencialmente, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un agente anti-diabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensor , y un agente ant i-ateroesclerótico y un agente que disminuye los lípidos. 42. Uso de una combinación farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 34-40, para la manufactura de un medicamento para tratar o retrasar la progresión o el inicio de la diabetes, la retinopatía diabética, la neuropatía diabética, la nefropatía diabética, el sanado de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia , hiperinsulinemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, ateroesclerosis o hipertensión. 43. Compuesto caracterizado porque comprende la siguiente estructura: en donde P es hidrógeno, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o t-butiloxicarbonilo (t-Boc) ; y en donde R3a se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo y flúor; en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 44. Compuesto, caracterizado porque comprende la siguiente estructura: en donde P es hidrógeno, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o t-butiloxicarbonilo (t-Boc); y en donde R3a es metoxi; y en donde R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 45. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaai es L-histidina y en donde el grupo amino de Xaa? está no sustituido; Xaa2 se selecciona del siguiente grupo que consiste de: Xaa3 es ácido L-glutámico o L-histidina ; Xaa4 es glicina ; Xaas es L-treonina ; Xaa6 se selecciona del siguiente grupo que consiste de Xaa es L-treonina; Xaag se selecciona del siguiente grupo: Xaag es ácido L-aspártico; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II se selecciona del siguiente grupo que consiste de: en donde Xaa?? es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa se selecciona del siguiente grupo que consiste de: y; Ri y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 4ß. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? se selecciona del siguiente grupo: Xaa2 se selecciona del siguiente grupo: Xaa3 es ácido L-glutámico o L-histidina ; Xaa es glicina ; Xaa5 es L-treonina ; Xaa6 se selecciona del siguiente grupo : Xaa7 es L-treonina; Xaas se selecciona del siguiente grupo : Xaag es ácido L-aspártico; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II se selecciona del siguiente grupo: y en donde Xaa?? es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa se selecciona del siguiente grupo: y en donde Ri y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y metilo. 47. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? es: y; Re se selecciona del grupo que consiste de: Xaa2 se selecciona del grupo que consiste de: ' I Xaa3 es ácido L-glutámico o L-histidina; Xaa es glicina; Xaa5 es L-treonina; Xaa6 se selecciona del grupo que consiste de: Xaa7 es L-treonina; Xaad se selecciona del grupo que consiste de: I i I Xaa9 es ácido L-aspártico; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II se selecciona del siguiente grupo que consiste de: Xaaii es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa se selecciona del siguiente grupo que consiste de: y en donde Ri y R7 se seleccionan del grupo que | consiste de hidrógeno y metilo. 48. Polipéptido aislado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xaa? es el siguiente a- hidroxi ácido Xaa2 se selecciona del grupo que consiste de: Xaa3 es ácido L-glutámico o L-histidina; Xaa4 es glicina; Xaa5 es L-treonina; Xaa6 se selecciona del grupo que consiste de: Xaa7 es L-treonina; Xaa8 se selecciona del grupo que consiste de: Xaag es ácido L-aspártico; Xaaio es un aminoácido de origen natural o no natural I I de la Fórmula II, en donde el aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula II se selecciona del siguiente grupo : Xaaii es un aminoácido de origen natural o no natural de la Fórmula IVa, en donde el aminoácido de origen natural o I i no natural de la Fórmula IVa se selecciona del siguiente grupo: y en donde Ri y R7 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.