KR20080026117A - Ｎ-말단 개질된 ｇｌｐ-1 수용체 조절제 - Google Patents
Ｎ-말단 개질된 ｇｌｐ-1 수용체 조절제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080026117A KR20080026117A KR1020077030167A KR20077030167A KR20080026117A KR 20080026117 A KR20080026117 A KR 20080026117A KR 1020077030167 A KR1020077030167 A KR 1020077030167A KR 20077030167 A KR20077030167 A KR 20077030167A KR 20080026117 A KR20080026117 A KR 20080026117A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- amino acid
- naturally occurring
- methyl
- phenylalanine
- Prior art date
Links
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 title description 4
- 102100040504 Junctophilin-1 Human genes 0.000 title 1
- 101710114244 Junctophilin-1 Proteins 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 196
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 80
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 224
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 211
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 211
- -1 methyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 73
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 41
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 25
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 21
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 14
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims description 10
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- IHWUBCXLSGHRTD-NSHDSACASA-N (2s)-2-[[4-(2-ethylphenyl)pyridin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1N[C@@H](C)C(O)=O IHWUBCXLSGHRTD-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- RGYNTWOVCDUTEO-NSHDSACASA-N (2s)-2-[[4-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1C RGYNTWOVCDUTEO-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- KUPAOZXYPIPQCS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[4-(3,5-dimethylphenyl)pyridin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CN=CC=C1C1=CC(C)=CC(C)=C1 KUPAOZXYPIPQCS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 8
- UTGOGZMACBMWOF-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(2-methylphenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 UTGOGZMACBMWOF-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 8
- BJVMYUGHPVBODR-INIZCTEOSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(3,5-dimethylphenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2C=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=2)=C1 BJVMYUGHPVBODR-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N L-allothreonine Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-HRFVKAFMSA-N 0.000 claims description 8
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 claims description 8
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-(methylamino)propanoic acid Chemical compound CN[C@H](C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N L-N-Boc-N-methylalanine Natural products CNC(C)C(O)=O GDFAOVXKHJXLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 claims description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 6
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 6
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YZFJIZKUJONJCA-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 YZFJIZKUJONJCA-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims description 5
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 5
- HRKGOTOSONZPAV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[[4-(2-fluorophenyl)pyridin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1F HRKGOTOSONZPAV-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- ZWRCRDTWNCTNTJ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CN=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZWRCRDTWNCTNTJ-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- OGGWNIIHGPQQKO-INIZCTEOSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(2-ethylphenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 OGGWNIIHGPQQKO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 102100030431 Fatty acid-binding protein, adipocyte Human genes 0.000 claims description 4
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 claims description 4
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 4
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 4
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 4
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 claims description 3
- WEWMIQSBLMNNMQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2,6-difluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=C(F)C=CC=C1F WEWMIQSBLMNNMQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- MXECDVKIKUSSNC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2-fluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1F MXECDVKIKUSSNC-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- JSOJVEHPJNZBIZ-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1F JSOJVEHPJNZBIZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- GCHPUFAZSONQIV-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-methylbutanoate Chemical compound CC[C@](C)([NH3+])C([O-])=O GCHPUFAZSONQIV-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[C@]1(C)CCC[NH2+]1 LWHHAVWYGIBIEU-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 3
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 claims description 3
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 3
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical group CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims description 3
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims 35
- DUZODDYGMSCYMJ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-6-(octanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O DUZODDYGMSCYMJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims 2
- WBZIGVCQRXJYQD-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- UHZXKTIUPOTGKP-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl UHZXKTIUPOTGKP-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims 1
- GSFDFZOSYZNZOA-ROMNCUSUSA-N (3r,4s,5s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-4-prop-2-enyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C=CC[C@@H]([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 GSFDFZOSYZNZOA-ROMNCUSUSA-N 0.000 claims 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 claims 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 claims 1
- 241000700124 Octodon degus Species 0.000 claims 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims 1
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 claims 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 claims 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 abstract description 28
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 abstract description 17
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 17
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 3
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 abstract description 2
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 205
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 168
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 80
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 75
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 70
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 37
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 34
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 34
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 27
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 26
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 26
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 25
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 13
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 13
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N biphenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCZLABDVDPYLRZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 11
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465382 Physalis alkekengi Species 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 10
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[SiH](C(C)C)C(C)C YDJXDYKQMRNUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 8
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 7
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 6
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 5
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OJGXNQVFIXZTSA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethyl-4-methoxybenzene Chemical compound CCC1=CC(OC)=CC=C1Br OJGXNQVFIXZTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 4
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- RDRBIXSNGAYLPT-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(COC2=CC3=C(C=C2)C(NC(=O)OCC2C4=C(C=CC=C4)C4=C2C=CC=C4)C2=C(O3)C=CC=C2)C=C1 Chemical compound CC1=CC=C(COC2=CC3=C(C=C2)C(NC(=O)OCC2C4=C(C=CC=C4)C4=C2C=CC=C4)C2=C(O3)C=CC=C2)C=C1 RDRBIXSNGAYLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- LSFYNJJXZMMMNF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) methyl carbonate Chemical compound COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O LSFYNJJXZMMMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSSPYZOSTJDTTL-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1B(O)O QSSPYZOSTJDTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124802 CB1 antagonist Drugs 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHTURCRYQLGBFW-UHFFFAOYSA-N (2-ethyl-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC(OC)=CC=C1B(O)O JHTURCRYQLGBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 QZNNVYOVQUKYSC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- LTMQZVLXCLQPCT-UHFFFAOYSA-N 1,1,6-trimethyltetralin Chemical compound C1CCC(C)(C)C=2C1=CC(C)=CC=2 LTMQZVLXCLQPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRTWYIODJKVPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 GRTWYIODJKVPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTHIEXNTCQANET-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(bromomethyl)pyridazine Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)N=N1 LTHIEXNTCQANET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACIHBXDZONTQJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=N1 RACIHBXDZONTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLWZQHIXIDZWTN-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-(2-methylphenyl)pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=N1 QLWZQHIXIDZWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- HSNBRDZXJMPDGH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(I)N=C1 HSNBRDZXJMPDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYPKBUJGIFRGJK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylphenyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=N1 QYPKBUJGIFRGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAZNJOLLULMJGT-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine Chemical compound BrC1=C=CC=C[N]1 VAZNJOLLULMJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BANWOQXKQJDUMZ-UHFFFAOYSA-N [6-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(CO)C=N1 BANWOQXKQJDUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 2
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004401 flow injection analysis Methods 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000012528 insulin ELISA Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- VXEVKSKAINMPFG-QWUNSSNDSA-N (2S)-5-[[(5S)-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-[[(2S)-4-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-(carboxymethylamino)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxohexyl]amino]-2-(hexadecanoylamino)-5-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC6=CNC=N6)N)O)C(=O)O VXEVKSKAINMPFG-QWUNSSNDSA-N 0.000 description 1
- DIZAJUVUZKMLQL-REOHCLBHSA-N (2r)-2-amino-3-iodopropanoic acid Chemical compound IC[C@H](N)C(O)=O DIZAJUVUZKMLQL-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- MRAILQIBRRTTAY-JCOPYZAKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[6-(2-methylphenyl)pyridin-1-ium-3-yl]propanoic acid;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MRAILQIBRRTTAY-JCOPYZAKSA-N 0.000 description 1
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LJUYTQBGWOQLKC-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@@H](O)CC1=CNC=N1 LJUYTQBGWOQLKC-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- NSMIRHWGPCZGBC-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-[5-(2-methylphenyl)pyridin-2-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)N=C1 NSMIRHWGPCZGBC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MLFKNBAYBBAEFR-LJAQVGFWSA-N (2s)-3-[6-(2-ethylphenyl)pyridin-3-yl]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 MLFKNBAYBBAEFR-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WJDZZXIDQYKVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUGUQSLESBCFPI-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC1CC(=O)N(OC(O)=O)C1=O HUGUQSLESBCFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N (3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- ACZFBYCNAVEFLC-YFKPBYRVSA-N (S)-3-(imidazol-5-yl)lactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CN=CN1 ACZFBYCNAVEFLC-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene Chemical compound C1CCC2CCCCC2=C1 POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfinyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCS(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCHARNDFAMFGD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C=C)=C1 WMCHARNDFAMFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLZULQNIPIABE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methoxybenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(OC)=C1 DWLZULQNIPIABE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUULAWGQWYTHTP-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-one;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.CN1CCCC1=O LUULAWGQWYTHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123153 15 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C(OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRMIKBAPPOPNW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)N=C1 CRRMIKBAPPOPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVPLWXZLYCKRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(dibromomethyl)pyridine Chemical compound BrC(Br)C1=CC=C(Br)N=C1 PTVPLWXZLYCKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHKTMIWQCNZST-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 XNHKTMIWQCNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWNHGUMYBGSQX-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromopyridin-3-yl)-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)NC(CC(=O)O)C1=CC=C(Br)N=C1 JYWNHGUMYBGSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKIBXBMSGIQFP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,6-dimethylheptyl)phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)butanamide Chemical compound CC(C)CCCC(C)CC1=CC=C(C(C)CC(=O)NCCO)C=C1 SRKIBXBMSGIQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]-n-[2-(4-methylphenyl)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CC[Si](C)(C)CCCCCCCCCC)CC1=CC=C(C)C=C1 NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSUJOMLYXAOC-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridazine Chemical compound BrC1=CC=CN=N1 ILYSUJOMLYXAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QKYDTWSRQURVQZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methylphenyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=N1 QKYDTWSRQURVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2h-benzotriazole Chemical group C1=C(Cl)C=CC2=NNN=C21 PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJNWPBBFIRYCW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazin-2-one Chemical compound CC1=CN=C(O)C=N1 MJJNWPBBFIRYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKWOBMDHVBWFRT-UHFFFAOYSA-N 9H-fluoren-9-ylmethyl 2-amino-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-[4-[2-[[(4-methylphenyl)-phenylmethyl]amino]-2-oxoethoxy]phenyl]acetate Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)OC)C(C1=CC=C(OCC(=O)NC(C2=CC=C(C=C2)C)C2=CC=CC=C2)C=C1)(N)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 KKWOBMDHVBWFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N Damsin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@H]12 HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 206010067745 Intestinal mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 101800001672 Peptide YY(3-36) Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000341910 Vesta Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LRBPFPZTIZSOGG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound COC(=O)C(C)C(=O)OC LRBPFPZTIZSOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- AUHJXHCVECGTKR-DQNUUZSMSA-N dnc007903 Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(N)=O)CCC1 AUHJXHCVECGTKR-DQNUUZSMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940069417 doxy Drugs 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical group O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- YRSVDSQRGBYVIY-GJZGRUSLSA-N gemopatrilat Chemical compound O=C1N(CC(O)=O)C(C)(C)CCC[C@@H]1NC(=O)[C@@H](S)CC1=CC=CC=C1 YRSVDSQRGBYVIY-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- 229950006480 gemopatrilat Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000001511 glucagon-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WFNASTYGEKUMIY-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-imidazol-5-ylmethanol;chloride Chemical compound Cl.OCC1=CN=CN1 WFNASTYGEKUMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000037817 intestinal injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 NQIFXJSLCUJHBB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 208000037931 necrotizing enteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229950000973 omapatrilat Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940083256 peripheral vasodilators nicotinic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical class CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZCMDRDLVCPGDPS-LJAQVGFWSA-N tert-butyl (2s)-2-(benzhydrylideneamino)-3-[6-(2-methylphenyl)pyridin-3-yl]propanoate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N=C1)=CC=C1C[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZCMDRDLVCPGDPS-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본원에 기재된 발명은 천연 GLP-1 펩티드에 비해 유사한 또는 우수한 생물학적 활성을 나타내어 GLP 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 신규 인간 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 조절제를 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 제2형 당뇨병에서 인슐린 분비를 자극할 뿐만 아니라 다른 유익한 인슐린 친화성 반응을 생성하는 화학적으로 개질된 펩티드를 포함한다. 이들 합성 펩티드 GLP-1 수용체 조절제는 단백질분해 절단에 대해 증가된 안정성을 나타내어 경구 또는 비경구 투여를 위한 이상적인 치료제 후보물이 된다. 본원에 개시 및 청구된 펩티드는 당뇨병 효력 모델에서 바람직한 약역학 특성 및 바람직한 효능을 나타낸다.
글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 조절제, 당뇨병
Description
본 출원은 2005년 5월 26일 출원된 미국 가특허출원 제60/684,805호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)를 우선권으로 주장한다.
본원에 개시 및 청구된 발명은 천연 펩티드인 GLP-1에 비해 우수한 생물학적 특성을 나타내며, GLP-1 천연 서열에 비해 단백질분해 절단 (proteolytic cleavage)에 대한 증가된 안정성을 나타내며, 이에 따라 당뇨병 증상의 개선에 유용한 신규 인간 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 펩티드 수용체 조절제, 아고니스트 또는 부분 아고니스트를 제공한다.
GLP-1은 글루코스 신진대사, 및 위장관 분비 및 신진대사에서 조절 기능을 갖는 중요한 장 호르몬이다. 인간 GLP-1은 프레프로글루카곤으로부터 유래하는 30개의 아미노산 펩티드이며, 이는 예를 들어 말단 회장, 췌장 및 뇌의 L-세포에서 합성된다. GLP-1 (7-36)아미드 및 GLP-2를 생성하기 위한 프레프로글루카곤의 처리는 주로 L-세포에서 발생한다. GLP-1은 통상적으로 음식물 섭취에 반응하여 분비되며, 특히 탄수화물 및 지질이 GLP-1 분비를 자극한다. GLP-1은 인슐린 방출에 대한 매우 강력하고 효능있는 자극제로서 확인되었다. GLP-1은 혈장 글루카곤 농도를 낮추고, 위배출을 지연시키고, 인슐린 생합성을 자극하고, 인슐린 민감도를 증대시킨다 (문헌 [Nauck, 1997, Horm. Metab.Res. 47:1253-1258] 참조). 또한, GLP-1은 손상된 글루코스 내성을 갖는 대상체에서 B-세포가 글루코스를 감지 및 대응하는 능력을 증대시킨다 (문헌 [Byrne, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1998] 참조). 인간에서 GLP-1의 인슐린분비 작용은, 부분적으로는 증가된 인슐린 농도 및 부분적으로는 증가된 인슐린 민감도에 의해 글루코스 신진대사율을 증가시킨다 (문헌 [D'Alessio, Eur. J. Clin. Invest., 28:72-78, 1994] 참조). GLP-1의 상기 언급된 약리학 특성은 GLP-1을 제II형 당뇨병의 치료를 위한 매우 바람직한 치료제가 되도록 한다.
추가적으로, 최근의 연구는 약간의 초생리학적 양의 GLP-1의 주입이 정상 대상체에서 유의하게 포만감을 증대시키며 음식물 섭취를 감소시킨다고 나타내었다 (문헌 [Flint, A., Raben, A., Astrup, A. and Holst, J.J., J.Clin.Invest, 101:515-520, 1998], [Gutswiller, J.P., Goke, B., Drewe, J., Hildebrand, P., Ketterer, S., Handschin, D., Winterhaider, R., Conen, D and Beglinger, C. Gut 44:81-86, 1999] 참조). 음식물 섭취 및 포만감에 대한 효과는 비만 대상체에서도 유지된다고 보고되었다 (문헌 [Naslund, E., Barkeling, B., King, N., Gutniak, M., Blundell, J.E., Hoist ,J.J., Rossner, S., and Hellstrom, P.M., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 23:304-311, 1999] 참조).
상기 인용된 연구에서, 위배출에 대한 GLP-1의 뚜렷한 작용 또한 일어난다고 생각되었다. 위배출은 식후 글루코스 이동을 유발한다. 인슐린 분비의 자극 이외에도, GLP-1은 또한 B-세포 신생을 자극하면서 전사 인자인 섬-십이지장 호메오박스-1 (islet-duodenal homeobox-1; IDX-1)의 발현을 자극하므로, 당뇨병에 효과적인 치료제 및/또는 예방제일 수 있다고 나타나 있다 (문헌 [Stoffers, D.A., Kieffer, T.J. Hussain, M.A., Drucker, D.J., Bonner-Weir, S., Habener, J.F. and Egan, J.M. Diabetes, 40:741-748, 2000] 참조). 또한, GLP-1은 위산 분비를 억제하여 위궤양으로부터 보호할 수 있다고 나타나 있다 (문헌 [Wettergren, A., Schjoldager, B., Mortensen, P.E., Myhre, J., Christiansen, J., Holst, J.J., Dig. Dis. Sci., 38:665-673, 1993] 참조).
GLP-1은 인크레틴 호르몬, 예를 들어 식사-유도된 인슐린 분비를 증가시키는 장 호르몬이다 (문헌 [Holst, J.J., Curr. Med. Chem., 6:1005-1017, 1999] 참조). 이는 프로글루카곤을 코딩하는 글루카곤 유전자의 생성물이다. 상기 유전자는 췌장의 A-세포에서뿐만 아니라, 장 점막의 내분비선 L-세포에서도 발현된다. 프로글루카곤은 160개의 아미노산을 함유하는 펩티드 (단백질)이다. 프로글루카곤의 추가 처리는 a) 글루카곤, b) N-말단, 아마도 불활성 단편, 및 c) 통상적으로 "주요 프로글루카곤 단편"으로 지칭되는 거대 C-말단 단편의 생성을 유발한다. 상기 단편은 생물학적으로 불활성일 것으로 여겨진다. 비록 상기 단편이 췌장 및 장의 L-세포 둘 다에 존재하지만, 통상적으로 GLP-1 및 GLP-2로 지칭되는 2개의 고도 상동성 펩티드를 생성하는 "주요 프로글루카곤 단편"의 분해 생성물은 오직 소장에서만 관찰된다. 상기 2개의 펩티드는 중요한 생물학적 활성을 갖는다. 따라서, L-세포 에 존재하는 GLP-1의 아미노산 서열은 프로글루카곤의 78-107 부분과 동일하다.
현재, 이러한 펩티드의 혈청 반감기가 매우 짧기 때문에 GLP-1-형 분자의 사용을 포함하는 요법은 상당한 문제를 나타낸다. 예를 들어, GLP-1 (7-37)은 5 분 미만의 혈청 반감기를 갖는다. 이에 따라, 확장된 약력학 프로파일을 갖는 생물학적 활성 GLP-1 수용체 조절제, 아고니스트 또는 안타고니스트가 절실히 필요하다. 이것이 개시 및 청구된 본 발명이 해결하고자 하는 상기 및 기타 과제이다.
천연 펩티드인 GLP-1에 비해 유사하거나 또는 우수한 생물학적 특성을 나타내어 당뇨병 및 관련 증상의 개선에 유용한, GLP-1 수용제 조절제, 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 작용하는 신규 펩티드가 본원에 개시된다.
<발명의 개요>
본원에 기재된 단리된 합성 펩티드는 바람직하게는 GLP-1 수용체의 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 GLP-1 수용체를 조절할 수 있다. 이들 합성 펩티드는 식후 혈장 글루코스를 낮추고 동시에 혈장 인슐린 수준을 증가시켜, 이들이 피하, 폐, 코, 구강 또는 지속 방출을 위한 이상적인 치료제 후보물이 되도록 하는 것을 비롯한, GLP-1에 비해 우수한 생체내 효능 및 약역학 특성을 나타낸다.
본원에 기재된 발명의 제1 실시양태는 하기 화학식 I의 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드이다.
식 중,
Xaa1은 이미다졸 또는 티아졸 고리를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예컨대 히스티딘 또는 티아졸릴알라닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 수소 또는 하나 이상의 알킬기 또는 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고; 상기 아미노산의 유리 아미노기는 히드록실기로 대체될 수 있거나 또는 수소, 알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환되고;
Xaa1의 아미노기가 임의로 부재하여, Xaa1은 임의의 탄소 원자가 알킬, 할로 또는 히드록실기로 임의로 치환된 히스티딘 또는 티아졸릴알라닌의 데스-아미노산이고;
Xaa2는 α-아미노-이소부티르산 (Aib); (D)-알라닌, (L)-알라닌, N-메틸-L-알라닌, N-메틸-D-알라닌, (L)-프롤린, (S)-α-메틸-프롤린, (L)-아제티딘 (Azt), (S)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt), (L)-발린, 및 (R)- 또는 (S)-이소발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa3은 카르복실산을 함유하는 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적 으로 생성된 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa4는 글리신이고;
Xaa5는 (L)-트레오닌, (L)-알로-트레오닌, (L)-세린, (L)-노르발린, (L)-노르류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa6은 이치환된 알파 탄소를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산 (여기서 상기 아미노산의 1개의 측쇄는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유함), 예를 들어 알파-메틸-페닐알라닌, 알파-메틸-2-플루오로페닐알라닌 및 알파-메틸-2,6-디플루오로페닐알라닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환되고, 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa7은 히드록실기로 치환된 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 L-트레오닌 또는 L-알로-트레오닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa8은 L-세린, L-히스티딘 및 L-아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 1개 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa9는 카르복실산을 함유하는 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 L-아스파르트산 또는 L-글루탐산이며; 여기서 상기 아미노산의 1개 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa10은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이고:
(식 중, R3, R4 및 R6은 수소, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 아릴옥시, 카르복스아미드, 치환된 카르복스아미드, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 술포닐 및 아릴 술포닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 C 또는 N이되, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상이 N인 것을 전제로 함);
Xaa11은 하기 화학식 IIa, IIIa 또는 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이고:
(식 중, 상기 아미노산의 C-말단 카르보닐 탄소는 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2)를 형성하고;
R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기이고;
R3a, R4a 및 R6a는 수소, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸), 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 카르복스아미드, 치환된 카르복스아미드, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 술포닐 및 아릴 술포닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R7은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 C 또는 N이되, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상이 N인 것을 전제로 함);
Xaa11은 Xaa10이 화학식 II의 아미노산일 경우 화학식 IIa의 아미노산이 아니다.
화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 초과의 R3, R4 또는 R6 기를 더 포함할 수 있다. 화학식 III의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 초과의 R3, R4 또는 R6 기를 더 포함할 수 있다. 화학식 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 초과의 R3, R4 또는 R6 기를 더 포함할 수 있다. 화학식 V의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 이상의 R4 또는 R5 기를 더 포함할 수 있다.
화학식 IIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 초과의 R3a, R4a 또는 R6a 기를 더 포함할 수 있다. 화학식 IIIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 초과의 R3a, R4a 또는 R6a 기를 더 포함할 수 있다. 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하나 초과의 R3a, R4a 또는 R6a 기를 더 포함할 수 있다.
화학식 I의 제1 실시양태의 Xaa10은 또한 하기 화학식 VI의 화합물일 수 있 다:
식 중, R3은 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸) 및 할로겐 (예를 들어, 플루오로, 클로로)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 히드록실 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 제1 실시양태의 Xaa11은 또한 하기 화학식 VIa의 화합물일 수 있다:
식 중, R3a는 메틸, 에틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 제1 실시양태의 Xaa11은 하기 화학식 VIIa의 화합물일 수 있다:
식 중, R3a는 메톡시이고; R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서,
Xaa1은 L-His, D-His, L-N-메틸-His, D-N-메틸-His, L-4-티아졸릴Ala, D-4-티아졸릴Ala, 데스-아미노-His, 데스-아미노-티아졸릴Ala, 3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로파노일, (S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로파노일 및 (L-β-이미다졸락틸)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
말단 아미노기가 존재하는 경우, 상기 말단 아미노기는 수소, 알킬, 디알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어 메틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환된다.
Xaa2는 L-Ala, D-Ala, N-메틸-L-Ala, N-메틸-D-Ala, L-Pro, (S)-α-메틸-L-Pro, (L)-아제티딘 (Azt), (S)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt) 및 α-아미노이소부 티르산 (Aib)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Xaa3은 L-Glu, L-Asp 및 L-Gla로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Xaa4는 Gly이다.
Xaa5는 L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc 및 L-알로-Thr로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Xaa6은 L-α-Me-Phe, L-α-Et-Phe, L-α-Me-2-플루오로Phe, L-α-Me-3-플루오로Phe, L-α-Me-2,3-디-플루오로Phe, L-α-Me-2,6-디-플루오로Phe 및 L-α-Me-Phe(펜타-플루오로)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Xaa7은 L-Thr 또는 L-알로-트레오닌이다.
Xaa8은 L-Ser, L-His 및 L-Asn으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Xaa9는 L-Asp이다.
Xaa10은 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이다.
화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)-페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-에톡시-2'-에틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-에톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-(2'-에틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(3',4'-디메톡시)페닐]페닐알라닌; 및 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xaa10은 화학식 III의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이다.
화학식 III의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]-4-페닐알라닌; 4-[2'-(6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(3',5'-디메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(2'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 및 4-[3'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xaa10은 화학식 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이다.
화학식 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 및 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)페닐]-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xaa11은 화학식 IIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이다.
화학식 IIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)페닐알라닌; 및 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xaa11은 화학식 IIIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이다.
화학식 IIIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 4-[(6'-메틸)-2'- 피리딜]페닐알라닌; 4-[(6'-메틸)-3'-피리딜]페닐알라닌; 4-[(6'-에틸)-2'-피리딜)]페닐알라닌; 및 4-[(6'-에틸)-3'-피리딜)]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xaa11은 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이다.
화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)-3-피리딜알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 및 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 상기 아미노산의 C-말단 카르보닐 탄소는 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2) (여기서 R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기임)를 형성한다.
또다른 양태에서,
Xaa1은 L-His, D-His, L-N-메틸-His, D-N-메틸-His, L-4-티아졸릴Ala, D-4-티아졸릴Ala, 데스-아미노-His, 데스-아미노-티아졸릴Ala, 3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로파노일, (S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로파노일 (L-β-이미다졸락틸)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이며;
여기서 말단 아미노기가 존재하는 경우, 상기 말단 아미노기는 수소, 알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어 메틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보 닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환되고;
Xaa2는 L-알라닌, D-알라닌, N-메틸-L-알라닌, N-메틸-D-알라닌, L-프롤린, (S)-α-메틸-프롤린, (L)-아제티딘 (Azt), (S)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt) 및 α-아미노이소부티르산 (Aib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa3은 L-Glu, L-Asp 및 L-Gla로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa4는 Gly로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa5는 L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc 및 L-알로-Thr로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa6은 L-α-Me-Phe, L-α-Et-Phe, L-α-Me-2-플루오로Phe, L-α-Me-3-플루오로Phe, L-α-Me-2,3-디-플루오로Phe, L-α-Me-2,6-디-플루오로Phe 및 L-α-Me-Phe (펜타-플루오로)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa7은 L-Thr 및 L-알로-트레오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa8은 L-Ser, L-His 및 L-Asn으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa9는 L-Asp이고;
Xaa10은 화학식 II, III, IV 및 V의 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며;
여기서 화학식 II는 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-(2'-에틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌; 및 4-[(3',4'-디메톡시)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
화학식 III은 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]-4-페닐알라닌; 4-[2'-(6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(3',5'-디메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(2'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 및 4-[3'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
화학식 IV는 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 및 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa11은 화학식 IIa, IIIa 및 IVa의 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며;
여기서 화학식 IIa는 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)페닐알라닌; 및 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
화학식 IIIa는 4-[2'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 및 4-[3'-(6'-에틸)피리딜]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
화학식 IVa는 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)-3-피리딜알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 및 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;
Xaa11은 Xaa10이 화학식 II의 아미노산인 경우 화학식 IIa의 아미노산이 아니고;
C-말단 카르보닐 탄소가 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2) (여기서 R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기임)를 형성하고;
Xaa10 및 Xaa11은 둘 다 동시에 화학식 II의 아미노산이 아니다.
다른 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 폴리펩티드이다.
다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 단리된 폴리펩티드를 포함한다:
또다른 실시양태는 상기 임의의 단리된 폴리펩티드를 포함하는 제약 조성물이다.
또다른 실시양태는 상기 임의의 단리된 폴리펩티드 및 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 항죽상동맥경화증제 및 지질 강하제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 항당뇨병제가 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다아제 억제제, PPAR γ 아고니스트, PPAR α/γ 이중 아고니스트, aP2 억제제, DPP4 억제제, 인슐린 민감제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 인슐린 및 메글리티니드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 항당뇨병제가 메트포르민, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카르보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 무라글리타자르, 인슐린, Gl-262570, 이사글리타존, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, 레파글리니드, 나테글리니드, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 및 NVP-DPP-728A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 항비만제가 베타 3 아드레날린 아고니스트, 리파아제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 화합물 및 식욕억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 항비만제가 오를리스타트, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, 시부트라민, 토피라메이트, 악소킨, 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 및 마진돌로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 지질 강하제가 MTP 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 리폭시게나아제 억제제 및 ACAT 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 지질 강하제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 니스바스타틴, 비사스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 아바시미베, TS-962, MD-700, CP-529414 및 LY295427로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 상기 제약 조합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 상기 임의의 단리된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 상처 치유, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 증후군 X, 당뇨 합병증, 유리 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈중 농도, 고지질혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 죽상동맥경화증 또는 고혈압의 진행 또는 개시의 치료 또 는 지연 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 치료 유효량의 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 항죽상동맥경화증제 및 지질 강하제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 병행 또는 순차 투여하는 것을 더 포함하는, 상기 치료 또는 지연 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 상기 임의의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 상처 치유, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 증후군 X, 당뇨 합병증, 유리 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈중 농도, 고지질혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 죽상동맥경화증 또는 고혈압의 진행 또는 개시의 치료 또는 지연 방법에 관한 것이다.
도 1은 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 글루코스에 대한 화합물 I의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 2는 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 인슐린에 대한 화합물 I의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 3은 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 글루코스에 대한 서열 9 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 4는 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 인슐린에 대한 서열 9 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 5는 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 글루코스에 대한 서열 118 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 6은 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 글루코스에 대한 서열 151 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 7은 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 인슐린에 대한 서열 151 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 8은 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 글루코스에 대한 서열 158 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
도 9는 ob/ob 마우스의 ipGTT에서 혈장 인슐린에 대한 서열 158 화합물의 피하 주사 효과를 도시한다.
본원에 기재된 단리된 합성 펩티드는 바람직하게는 GLP-1 수용체의 아고니스트 또는 부분 아고니스트로서 GLP-1 수용체를 조절할 수 있다. 이들 합성 펩티드는 식후 혈장 글루코스를 낮추고 동시에 혈장 인슐린 수준을 증가시켜, 이들이 피하, 폐, 코, 구강 또는 지속 방출을 위한 이상적인 치료제 후보물이 되도록 하는 것을 비롯한, GLP-1에 비해 우수한 생체내 효능 및 약역학 특성을 나타낸다.
본원에 기재 및 청구된 발명은 하기 화학식 I의 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드이다.
<화학식 I>
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11
식 중,
Xaa1은 이미다졸 또는 티아졸 고리를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예컨대 히스티딘 또는 티아졸릴알라닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 수소, 하나 이상의 알킬기 또는 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고; 상기 아미노산의 유리 아미노기는 수소, 히드록실, 알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어 메틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환되고;
Xaa1의 아미노기가 임의로 부재하여, Xaa1은 임의의 탄소 원자가 알킬, 할로 또는 히드록실기로 임의로 치환된 히스티딘 또는 티아졸릴알라닌의 데스-아미노산이고;
Xaa2는 α-아미노-이소부티르산; L-알라닌, D-알라닌, N-메틸-L-알라닌, N-메틸-D-알라닌, L-프롤린, (S)-α-메틸-프롤린, L-아제티딘 (Azt), (L)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt), L-발린, 및 (R)- 또는 (S)-이소발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa3은 카르복실산을 함유하는 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa4는 글리신이고;
Xaa5는 L-트레오닌, L-알로-트레오닌, L-세린, L-노르발린, L-노르류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa6은 이치환된 알파 탄소를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산 (여기서 상기 아미노산의 1개의 측쇄는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유함), 예를 들어 알파-메틸-페닐알라닌, 알파-메틸-2-플루오로페닐알라닌 및 알파-메틸-2,6-디플루오로페닐알라닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환되고, 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa7은 히드록실기로 치환된 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 L-트레오닌 또는 L-알로-트레오닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa8은 L-세린, L-히스티딘 및 L-아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 1개 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa9는 카르복실산을 함유하는 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 L-아스파르트산 또는 L-글루탐산이며; 여기서 상기 아미노산의 1개 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;
Xaa10은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이고:
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
(식 중, R3, R4 및 R6은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 치환된 카르복스아미드, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 술포닐 및 아릴 술포닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 C 또는 N이되, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상이 N인 것을 전제로 함);
Xaa11은 하기 화학식 IIa, IIIa 또는 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이고:
<화학식 IIa>
<화학식 IIIa>
<화학식 IVa>
(식 중, 상기 아미노산의 C-말단 카르보닐 탄소는 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2)를 형성하고;
R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기이고;
R3a, R4a 및 R6a는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 알콕시, 아릴옥시, 카르복실, 카르복시알킬, 카르복스아미드, 치환된 카르복스아미드, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 술포닐 및 아릴 술포닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;
R7은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 C 또는 N이되, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상이 N인 것을 전제로 함);
Xaa11은 Xaa10이 화학식 II의 아미노산일 경우 화학식 IIa의 아미노산이 아니다.
본원에서 제공된 정의는 특정 예로서 달리 제한하지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된 용어에 비제한적으로 적용된다.
아미노산 및 펩티드 화학 분야의 당업자들은 아미노산이 하기 구조식으로 표시되는 화합물을 포함한다는 것을 알 것이다.
(식 중, R 및 R'는 본원에서 언급된 바와 같음)
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노산"은 "α" 탄소로 지칭되는 동일한 탄소에 연결된 아미노기 및 카르복실기를 비제한적으로 포함하며, 여기서 R 및/또는 R'는 수소를 비롯한 천연 또는 비-천연 측쇄일 수 있다. "α" 탄소에서의 절대 "S" 배열은 통상적으로 "L" 또는 "천연" 배열로 지칭된다. "R" 및 "R'(프라임)" 치환체 둘 다가 수소와 동일한 경우, 아미노산은 글리신이며, 키랄이 아니다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노-알콜"은 카르복시기가 메틸 알콜, 예컨대 발린올, 글리신올, 알라닌올, 아릴알라닌올, 헤테로아릴알라닌올로 치환 (환원)된 천연 또는 비-천연 아미노산을 비제한적으로 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 노르말 사슬에 1 내지 40개, 바람직하게는 1 내지 20개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 비제한적으로 포함한다. 추가로, 본원에서 정의된 알킬기는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 이러한 사슬에 통상적으로 부착되는 1종 이상의 관능기, 예컨대 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 알카노일, 할로, 히드록실, 티오, 니트로, 시아노, 카르복실, 카르보닐 (
), 카르복스아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미도, 헤테로아릴아미도, 아지도, 구아니디노, 아미디노, 포스폰, 포스핀, 술폰, 술폰아미도, 할로아릴, CF3, OCF2, OCF3, 아릴옥시, 헤테로아릴, 시클로알킬알콕시알킬 및 시클로헤테로알킬 등 (이에 제한되지는 않음)으로 임의로 치환되어, 트리플루오로 메틸, 3-히드록시헥실, 2-카르복시프로필, 2-플루오로에틸, 카르복시메틸 및 시아노부틸 등과 같은 알킬기를 형성할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 노르말 사슬에 1개 이상의 2중 결합을 갖는 2 내지 40개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 2중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 2중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두를 비제한적으로 포함하며, 임의의 탄소는 "알킬"에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 노르말 사슬에 1개 이상의 3중 결합을 갖는 2 내지 40개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 3중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 3중 결합을 갖는 2 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 모두를 비제한적으로 포함하며, 임의의 탄소는 "알킬"에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 총 3 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 각 고리를 형성하는 4 내지 7개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 알킬, 비시클릭 알킬 및 트리시클릭 알킬을 비롯한 부가 또는 융합된 1 내지 3개의 고리를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 (1 또는 2개의 2중 결합을 함유함) 시클릭 탄화수소기를 비제한적으로 포함하며; 이는 아릴에 대해 기재된 바와 같이 1개의 방향족 고리로 융합될 수 있으며, 이에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실, 시클로헥세닐,
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 및 비시클릭 방향족기 (예컨대, 페닐 또는 나프틸)를 비제한적으로 지칭하며, 임의로 "아릴"에 융합된 1 내지 3개의 추가 고리 (예컨대, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리)를 포함할 수 있으며, 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 수소, 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 시클로알킬알킬, 플루오레닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시알킬, 히드록시, 니트로, 옥소, 시아노, 아미노, 1 또는 2개의 치환체 (이는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴, 또는 상기 정의에서 언급된 임의의 기타 아릴 화합물임)를 포함하는 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴아미노카르보닐, 헤테로아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술포닐아미노카르보닐, 또는 상기 설명된 바와 같은 임의의 알킬 치환체로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예컨대 벤질, 페네틸 또는 나프틸프로필을 비제한적으로 지칭하며, 여기서 상기 아릴 및/또는 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알콕시", "아릴옥시", "헤테로아릴옥시", "아릴알킬옥시" 또는 "헤테로아릴알킬옥시"는 산소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 알킬기 또는 아릴기를 비제한적으로 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클로", "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 탄소 원자 및 질소, 황, 산소 및/또는 SO 또는 SO2기로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고 비치환 또는 치환된 안정한 4-, 5-, 6- 또는 7-원 모노시클릭 고리계를 비제한적으로 나타내며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기의 예에는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피롤리디닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐 및 옥사디아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 임의로 헤테로시클로기는 1종 이상의 관능기, 예컨대 "알킬" 또는 "아릴"에 대해 기재된 관능기로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클로알킬 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 비제한적으로 지칭하며, 여기서 상기 "헤테로시클로" 및/또는 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황, 산소 및/또는 SO 또는 SO2기로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 방향족 헤테로시클릭 고리를 비제한적으로 지칭한다. 이러한 고리는 또다른 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있으며, 가능한 N-옥시드를 포함한다. 이러한 헤테로아릴기의 예에는 푸란, 피롤, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이속사졸, 옥사졸 및 이미다졸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 임의로 헤테로아릴기는 통상적으로 이러한 사슬에 부착되는 1종 이상의 관능기, 예컨대 "알킬" 또는 "아릴"에 대해 기재된 관능기로 치환될 수 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 치환체를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 비제한적으로 지칭하며, 여기서 상기 헤테로아릴 및/또는 알킬기는 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "수용체 조절제"는 GLP-1 수용체에 작용하여 수용체의 하류 신호전달 사건 조절능을 변경시키는 화합물을 의미한다. 수용체 조절제의 예에는 표준 약리학 교본 (예를 들어 문헌 [E.M. Ross and T.P. Kenakin in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition (2001) McGraw Hill, Chapter 2, pp. 31-43] 참조)에 정의된 바와 같은 아고니스트, 안타고니스트, 부분 아고니스트, 역 아고니스트, 알로스테릭 안타고니스트 및 알로스테릭 증강제가 포함된다.
당업자들은 본건 및 당해 분야에서 제공된 바와 같은 이러한 용어의 의미를 용이하게 이해할 것이다.
용어 "당뇨병 및 관련 질환 또는 관련 증상"은 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 비만증, 고혈당증, 증후군 X, 대사이상 증후군, 당뇨 합병증 및 고인슐린혈증을 비제한적으로 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "지질 조절" 또는 "지질 강하" 작용제는 LDL을 낮추고/거나 HDL을 증가시키고/거나 트리글리세리드를 낮추고/거나 총 콜레스테롤을 낮추는 작용제 및/또는 지질 장애를 치료하기 위한 다른 알려진 메카니즘을 비제한적으로 지칭한다.
본원에 기재된 치료제의 투여에는 치료 유효량의 치료제의 투여가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 본원에 기재된 GLP-1 수용체 조절제 조성물의 투여에 의해 치료가능한 증상을 치료 또는 예방하기 위한 치료제의 양을 비제한적으로 지칭한다. 상기 양은 감지할 수 있는 치료, 예방 또는 개선 효과를 나타내기에 충분한 양이다. 상기 효과는 예를 들어 본원에서 열거된 증상의 치료 또는 예방을 비제한적으로 포함할 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 크기 및 건강, 치료할 증상의 성질 및 정도, 치료하는 의사의 권고, 및 투여를 위해 선택된 요법 또는 요법의 조합에 좌우될 것이다. 따라서, 정확한 유효량을 미리 명시하는 것은 유용하지 않다.
본원에 개시 및 청구된 펩티드는 제공된 표 및 도면에 예시된 바와 같이, 글루코스 저하 효능 모델 (ob/ob 마우스 모델)에서 비교가능한 노출에 의해 우수한 효능 및 우수한 약역학 (개에서 피하 주사에 의해 측정함)을 나타낸다.
* 화합물 I 및 서열 118의 화합물은 프로필렌 글리콜/pH 7.4의 인산염 완충액 (1:1) 중에서 투여되었고; 서열 9, 151 및 158의 화합물은 0.2 M 트리스 완충액 (pH 8.0) 중에서 투여되었다.
* AUC = 곡선 아래 면적. AUC 값은 각각의 개별 동물에서의 기준값으로서 단식 혈장 글루코스 값을 사용하여 계산된다. AUC에서의 백분율 변화는 동일한 연구에서 비히클-처리된 군에 대한 AUC에 대하여 계산된다. p 값은 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 비히클-처리된 군과의 비교에 이어서 피셔 (Fisher)의 사후 검증 시험에 의해 결정된다. ** NS = 통계학적으로 유의하지 않음. *** 비히클 투여: 프로필렌 글리콜/pH 7.4의 인산염 완충액 (1:1).
본원에 기재된 펩티드 및 이들의 유사물질은 다양한 고체상 기법, 예컨대 문헌 [G. Barany and R.B. Merrifield, "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"; Volume 2 - "Special Methods in Peptide Synthesis, Part A", pp. 3-284, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, New York, 1980] 및 [J. M. Stewart and J. D. Young, "Solid-Phase Peptide Synthesis", 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984]에 기재된 기술을 사용하여 화학 합성에 의해 생성될 수 있다. 바람직한 전략은 아미노산 측쇄의 일시적 보호를 위한 tert-부틸기와 조합하여 α-아미노기의 일시적 보호를 위한 Fmoc (9-플루오레닐메틸 메틸옥시카르보닐)기를 기초로 한다 (예를 들어, 문헌 [E. Atherton and R. C. Sheppard, "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group", in "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"; Volume 9 - "Special Methods in Peptide Synthesis, Part C", pp. 1-38, S. Undenfriend and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987] 참조).
펩티드는 펩티드의 C-말단으로부터 출발하여 불용성 중합체 지지체 ("수지"로도 지칭됨) 상에서 단계적 방법으로 합성될 수 있다. 아미드 또는 에스테르 연결의 형성을 통해 펩티드의 C-말단 아미노산을 수지에 부착하여 합성이 시작된다. 이는 각각 C-말단 아미드 또는 카르복실산으로서 얻어진 펩티드가 방출할 수 있도록 한다. 별법으로, C-말단 아미노 알콜이 존재하는 경우, C-말단 잔기는 본원에서 기재된 바와 같은 2-메톡시-4-알콕시벤질 알콜 수지 (사스린 (SASRIN™), 바쳄 바이오사이언스, 인크. (Bachem Bioscience, Inc.), 펜실베니아주 킹 오브 프러시아 소재)에 부착될 수 있고, 펩티드 서열 조립의 완료 후, 얻어진 펩티드 알콜은 THF 중 LiBH4로 방출된다 (문헌 [J. M. Stewart and J. D. Young, supra, p. 92] 참조).
합성에 사용된 C-말단 아미노산 및 모든 기타 아미노산은 합성 동안에 α-아미노 보호기가 선택적으로 제거될 수 있도록 상이하게 보호되는 α-아미노기 및 측쇄 관능기 (존재하는 경우)를 갖는 것이 필요하다. 아미노산의 커플링은 활성 에스테르로서 카르복실기의 활성화 및 이들과 수지에 부착된 N-말단 아미노산의 비블로킹된 α-아미노기의 반응에 의해 수행된다. α-아미노기 탈보호 및 커플링의 순서는 전체 펩티드 서열이 조립될 때까지 반복된다. 이어서, 펩티트는 통상적으로 적절한 스캐빈저의 존재 하에서 측쇄 관능기의 탈보호와 동시에 수지로부터 방출되어 부 반응을 제한한다. 마지막으로, 얻어진 펩티드는 역상 HPLC에 의해 정제된다.
최종 펩티드에 대한 전구체로서 필요한 펩티딜-수지의 합성은 시판되는 가교된 폴리스티렌 중합체 수지 (노바바이오켐 (Novabiochem), 캘리포니아주 샌 디에고 소재; 어플라이드 바이오시스템즈 (Applied Biosystems), 캘리포니아주 포스터 시티 소재)를 이용한다. C-말단 카르복스아미드에 대해 바람직한 고체 지지체는 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세틸-p-메틸 벤즈히드릴아민 수지 (링크 (Rink) 아미드 MBHA 수지); 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드 수지 (시버 (Sieber) 아미드 수지); 4-(9-Fmoc)아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시)발레릴-아미노메틸-메리필드 수지 (PAL 수지)이다. 제1 및 후속적인 아미노산의 커플링은 각각 DIC/HOBT, HBTU/HOBT, BOP, PyBOP로부터 또는 DIC/HOAT, HATU/HOAT로부터 생성된 HOBT 또는 HOAT 활성 에스테르를 사용하여 달성될 수 있다. 보호된 펩티드 단편에 대해 바람직한 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 및 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드 수지 (시버 아미드 수지)이다. 제1 아미노산을 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 상에 로딩하는 것은 디클로로메탄 및 DIEA에서 Fmoc-보호된 아미노산을 수지와 반응시킴으로써 가장 잘 달성된다. 필요하다면, 소량의 DMF를 첨가하여 아미노산의 용해를 촉진시킬 수 있다.
본원에 기재된 11-mer 펩티드 유사물질의 합성은 펩티드 합성기, 예컨대 어드밴스드 켐텍 (Advanced Chemtech) 다중 펩티드 합성기 (MPS396) 또는 어플라이드 바이오시스템즈 인크. 펩티드 합성기 (ABI 433a)를 사용하여 수행될 수 있다. MPS396이 사용된 경우, 최대 96개의 펩티드가 동시에 합성되었다. ABI 433a 합성기가 사용된 경우, 개별 펩티드가 순차적으로 합성되었다. 두 경우 모두에서, 단계적 고체상 펩티드 합성은 본원에 기재된 Fmoc/t-부틸 보호 전략을 이용하여 수행되었다.
위치-Xaa10 및 위치-Xaa11에 존재하는 비-천연 비-시판용 아미노산은 2가지 방법 중 하나로 펩티드 사슬에 도입되었다. 제1 방법에서, Boc- 또는 Fmoc-보호된 비-천연 아미노산은 적절한 유기 합성 절차를 사용하여 용액 중에서 제조되었다. 이후, 얻어진 유도체는 펩티드의 단계적 합성에 사용되었다. 별법으로, 필요한 비-천연 아미노산은 합성 유기 화학 절차를 사용하여 직접 수지 상에 제조되었다. 비-천연 비-시판용 아미노산이 위치 Xaa6 또는 임의의 기타 Xaa 위치에 도입하기 위해 필요한 경우, 필요한 Fmoc-보호된 비-천연 아미노산이 용액 중에서 합성되었다. 상기 유도체가 단계적 고체상 펩티드 합성에 사용되었다.
유용한 Fmoc 아미노산 유도체가 하기에 도시된다.
고체상 합성에 사용된
직교적으로
보호된 아미노산의 예
고체상 합성에 사용된 보호된 아미노산
이들 각각의 펩티드에 대한 펩티딜-수지 전구체는 임의의 표준 절차 (예를 들어, 문헌 [D. S. King et al. Int. J. Peptide Protein Res. 36, 1990, 255-266] 참조)를 사용하여 절단 및 탈보호될 수 있다. 바람직한 방법은 스캐빈저로서 물 및 TIS의 존재 하에 TFA를 사용하는 것이다. 통상적으로, 펩티딜-수지는 실온에서 2 내지 6시간 동안 TFA/물/TIS (94:3:3, v:v:v; 펩티딜 수지 100 mg 당 1 mL)에서 교반된다. 이후, 소모된 수지는 여과에 의해 제거되고, TFA 용액은 감압 하에서 농축 또는 건조된다. 얻어진 조 펩티드는 침전되고 Et2O로 세척되거나, 또는 분취 HPLC에 의한 정제를 위해 DMSO 또는 50％ 수성 아세트산에 직접 재용해된다.
목적하는 순도를 가진 펩티드는, 예를 들어 워터스 모델 (Waters Model) 4000 또는 시마주 모델 (Shimadzu Model) LC-8A 액체 크로마토그래프 상에서 분취 HPLC를 사용하여 정제함으로써 수득될 수 있다. 조 펩티드의 용액은 YMC S5 ODS (20×100 mm) 컬럼에 주입되고, 220 nm에서의 UV 흡광도에 의해 용리액을 모니터링하면서 14 내지 20 mL/분의 유속을 사용하여 모두 0.1％ TFA로 완충된 물 중 MeCN의 선형 구배로 용리된다. 정제된 펩티드의 구조는 전자 분무 MS 분석에 의해 확인될 수 있다.
하기 약어는 실시예 및 본원의 다른 부분에서 사용된다.
Ph = 페닐
Bn = 벤질
i-Bu = 이소-부틸
i-Pr = 이소-프로필
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = n-프로필
Bu = n-부틸
t-Bu = tert-부틸
Trt = 트리틸
TMS = 트리메틸실릴
TIS =트리이소프로필실란
Et2O = 디에틸 에테르
HOAc 또는 AcOH = 아세트산
MeCN 또는 CH3CN = 아세토니트릴
DMF = N,N-디메틸포름아미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TFE = α,α,α-트리플루오로에탄올
Et2NH = 디에틸아민
NMM = N-메틸모르폴린
NMP = N-메틸피롤리돈
DCM = 디클로로메탄
n-BuLi = n-부틸리튬
Pd/C = 탄소 상의 팔라듐
PtO2 = 산화백금
TEA = 트리에틸아민
min = 분
h 또는 hr = 시간
L = 리터
mL 또는 ml = 밀리리터
μL = 마이크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
rt 또는 RT = 실온
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
mp = 융점
Bip = 비페닐알라닌
LiBH4 = 리튬 보로히드라이드
Mg = 마그네슘
BOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-디메틸아미노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (카스트로 시약 (Castro's reagent))
PyBOP 시약 = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCTU = 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DIEA = 디이소프로필에틸아민
EDAC = 3-에틸-3'-(디메틸아미노)프로필-카르보디이미드 히드로클로라이드 (또는 1-[(3-(디메틸)아미노)프로필])-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)
Fmoc 또는 FMOC = 플루오레닐메틸옥시카르보닐
Boc 또는 BOC = tert-부틸옥시카르보닐
Cbz = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤즈옥시 또는 벤질옥시카르보닐
HOBT 또는 HOBT·H2O = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
Cl-HOBt = 6-클로로-벤조트리아졸
HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
TLC = 박층 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광법
MS 또는 Mass Spec = 질량 분광법
NMR = 핵 자기 공명법
Sc 또는 SC = 피하
IP 또는 ip = 복강내
GTT = 글루코스 내성 시험
펩티드 화학 분야의 당업자는 아미노산이 D 및 L 이성질체 둘 다로서 발생되며, 본원에 개시 및 청구된 발명이 본원에 기재된 펩티드의 합성에 포함된 아미노산에 대한 각 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 포함한다는 것을 알고 있다.
화학식
IVa
의 아미노산의 합성을 위한 일반 절차
화학식 IVa의 보호된 아미노산을 여러 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 (반응식 A), 요오도브로모-헤테로사이클 (i) (식 중, X3 = N)을 표준 문헌 방법에 의한 팔라듐-매개 촉매를 통해 보론산과 커플링시켜 아릴 헤테로시클릭 브로마이드 (ii)를 제공할 수 있으며, 이를 리튬화하고, 아실화제, 예컨대 디메틸포름아미드와 반응시켜 알데히드 (iii)을 제공한다. 알데히드를 나트륨 보로히드라이드 또는 유사한 작용제에 의해 알콜 (iv)로 환원시키고, 48％ 브롬화수소산 중 (iv)의 연장된 환류에 의해 상응하는 브로마이드 (v)를 제조한다. 오도넬 (O'Donnell) 방법 (문헌 [Tetrahedron Letters 39 8775 (1998)] 참조) 후 키랄 촉매를 사용하여 tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트를 (v)로 알킬화함으로써 키랄 에스테르 (vi)을 얻고, 이 후 강한 비수성 산으로 탈보호시키고 Fmoc-Cl로 처리하여 주로 1개의 키랄 형태인 Fmoc t-부틸 에스테르 (vii)을 제공한다. 통상적인 유기 용매로부터 (vii)을 재결정화하여 95％ 초과량의 거울상이성질체를 갖는 (viii)을 제공한다. 강한 비수성 산을 사용하여 에스테르를 제거함으로써 화학식 IVa의 화합물을 제공한다.
별법으로, 화학식 IVa의 화합물을 메틸 헤테로사이클 (ix)의 라디칼-유도된 브롬화 (반응식 B)에 의해 브로모메틸헤테로사이클 (x)을 생성함으로써 제조할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 오도넬 방법에 의해 (x)을 알킬화하고 유사한 재결정화를 수행하여 높은 거울상이성질체 초과량으로 키랄 에스테르 (xiii)을 얻는다. 반응식 A에 기재된 바와 같이 보론산 커플링시켜 화학식 IVa의 화합물을 얻는다.
화합물 (ix)는 히드록시헤테로사이클 (xiv)로부터 옥시브롬화인으로 처리하여 제조할 수 있다 (반응식 C).
중간체 (ix)의 다른 합성은 아연-구리 커플링에 의해 (vx), 메틸-3-요오도-알라네이트 및 (i)을 사용한다 (반응식 D).
아릴피리미딜메틸 브로마이드 (xxiii) (X2, X3 = N, X1, X4 = CR4a)은 아릴 니트릴 (xv)로부터 제조할 수 있다 (반응식 E).
히드록시피리미딘 (xvi)은 (xv)로부터 니트릴을 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 제조한다. 피리미딘 (xvii)은 (xvi)을 수소화하여 생성된다. (xvii)과 엔올메틸렌 말로네이트 (xviii)을 축합하여 피리미딘 (xix)를 얻고, 이를 옥시염화인으로 염소화하여 (xx)을 얻는다. 촉매적 수소화를 통해 탈할로겐화하여 (xxi)을 얻고, DiBAl로 환원시켜 알콜 (xxii)를 얻는다. 알콜을 옥시브롬화인으로 처리하여 불안정한 브로마이드 (xxiii)을 얻고, 이를 반드시 반응식 A에서와 같이 즉시 사용하여 보호된 아미노산 (vi)을 얻는다.
화학식 IVa의 화합물 (R7 = Me)을 문헌 [Kapadia, J. Org. Chem. 66 1903 (2001)]의 방법에 의해 옥사졸리딘 (xxiv)로부터 제조한다 (반응식 F). 따라서, 칼륨 헥사메틸디실라지드 또는 기타 강염기를 사용하여 (xxiv)를 (v)로 알킬화하여 (xxv)를 얻는다. (xxv)를 강산 가수분해하고, 이어서 아민을 (Fmoc-Cl 또는 Fmoc-OSu 등으로) 보호하여 화학식 IVa 형태의 화합물을 얻는다.
실시예
1
11-
mer
펩티드의 동시 고체상 펩티드 합성
위치 Xaa10 및 Xaa11에 아미노산을 함유하는 디펩티딜 수지를 하기 안내 절차를 사용하여 배치 방식으로 제조하고, 이후 MPS-396 펩티드 합성기 상에서 자동화된 동시 합성 프로토콜을 이용하여 펩티드 사슬을 계속 연장시켰다. 수동 커플링에 사용된 N-α-Fmoc-보호된 비페닐알라닌 또는 페닐-헤테로아릴-알라닌 유도체의 합성을 상기 일반 실험 및 실시예 10 내지 19에 기재하였다.
여러 11-mer 유사물질 합성에 충분한 양의 9-Fmoc-아미노크산텐-3-일옥시-메리필드 수지 (시버 아미드 수지; 로딩: 0.5 내지 0.7 mmol/g)를 DMF (4×10 mL/g, 5분)로 세척하여 팽윤시켰다. 이후, 각각 5분 및 15분에 DMF 중 20％ 피페리딘 (10 mL/g)으로 2회 처리하여 Fmoc기를 제거하였다. 수지를 DMF (4×10 mL/g) 및 NMP (4×10 mL/g)로 세척하였다. NMP 중 Fmoc-L-4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌-OH (HCl 염) (1.1 당량) (또는 화학식 IVa로 표시된 임의의 기타 아미노산), PyBOP (1.1 당량) 및 DIEA (3.3 당량)의 0.5 M 용액을 수지에 첨가하였다. 이후, 수지를 16 내지 24시간 동안 진탕 또는 볼텍싱하였다. 커플링 완료를 정성적 닌히드린 시험을 사용하여 모니터링하였다. 수지를 배출시키고, NMP (3×10 mL/g) 및 DMF (3×10 mL/g)로 세척하고, 90분 동안 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (10 mL/g)로 처리하였다. DCM 세척 (4×10 mL/g) 후, DMF 중 20％ 피페리딘으로 Fmoc기를 제거하는 것으로부터 출발하며, 커플링 단계에서 화학식 II로 표시된 것과 같은 Fmoc-보호된 비페닐알라닌 유사물질을 사용하여, 매개된 DIC/HOAt를 사용하는 제2 수동 커플링 사이클을 수행하였다. 상기 합성 반응식은 목적하는 Fmoc-보호된 디펩티딜-시버 아미드 수지를 생성하였다.
이후, 한 세트의 고안된 유사물질을 합성하는데 필요한 상기 디펩티딜-수지를 하기 방식으로 수행 당 최대 96개 펩티드의 자동화된 MPS 합성에서 사용하였다. 디펩티딜-수지를 디클로로메탄/DMF (60:40) 중 현탁액으로서 반응기 웰 당 수지 0.01-0.025 mmol (20-50 mg)에 해당하는 부피로 어드밴스드 켐텍 MPS 396 합성기의 96-웰 반응기에 로딩하였다. 반응기를 기기 상에 위치시키고, 배출시켰다. 이후, 웰을 DMF (0.5-1.0 mL, 3×2분)로 세척하고, 미리 프로그램된 서열 합성 표에 의해 결정된 바와 같이 각각의 펩티드 서열을 조립하는데 필요한 수의 자동화된 커플링 사이클을 수행하였다.
96개의 화합물의 통상적인 0.025 mmol/웰 동시 합성에 사용된 상세한 단계적 합성 프로토콜을 하기에 기재하였다. 상기 프로토콜을 각 수행 당 12 내지 96개 범위의 유사물질 배열의 동시 합성으로 변경하였다. 일반적인 합성 프로토콜을 하기 반응식 1에 도시하였다.
합성 시작 전에, DMF 중 1.5 M (15％) 피페리딘; NMP 중 0.5 M DIEA; NMP 중 0.36 M DIC; DMF 중 1 M (10％) 아세트산 무수물의 시약 용액을 제조하고, 필요한 만큼 기기 상에 두었다. 필요한 Fmoc-보호된 아미노산을 0.36 M HOAt/NMP 중 0.36 M 용액으로서 제조하고, 32-위치 아미노산 랙 (rack)의 적절한 위치에 두었다.
상기 제조된 Fmoc-보호된 디펩티딜-수지를 DMF 중 20％ 피페리딘 (1.0 mL; 1×5분; 1×15분)으로 처리하여 탈보호시켰다. 이후, 수지를 NMP (8×1.0 mL)로 세척하였다.
다음 아미노산, 통상적으로 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 또는 필요한 경우 적절히 직교 보호된 또다른 Fmoc-아미노산의 커플링을, NMP (1 mL) 중 적절한 Fmoc-아미노산 (0.075 mmol, 3.0 당량), HCTU (0.075 mmol, 3.0 당량) 및 DIEA (0.15 mmol, 6.0 당량)의 용액을 모든 웰에 수동 첨가하여 수행하였다. 상기 커플링을 3시간 동안 진행시켰다. 이후, 반응기를 질소압 (3-5 psi)에 의해 배출시키고, 웰을 NMP (4×1.0 mL)로 세척하였다.
다음 커플링 사이클을 상기 기재된 바와 같은 Fmoc기의 제거에 의해 시작하였으며, 이는 이 위치에서 목적하는 서열 치환에 의해 필요한 만큼 Fmoc-Ser(tBu)-OH 또는 상이한 Fmoc-아미노산 중 하나의 커플링을 포함하였다. Fmoc-Asp(OtBu)-OH에 대해 기재된 것과 동일한 방법으로 커플링을 수행하였다. 다음 커플링 단계를 동일한 방식으로 수행하여, Fmoc-Thr(tBu)-OH 또는 임의의 기타 선택된 Fmoc-아미노산 중 하나를 필요한 만큼 이 서열 위치로 도입하였다.
다음 Fmoc-아미노산 (예를 들어, Fmoc-α-메틸-Phe-OH 또는 이의 유사물질)을 하기와 같이 커플링시켰다. 통상적인 방법으로 Fmoc 탈보호 후, Fmoc-아미노산 (1 내지 5 당량), HOAt (1 내지 5 당량) 및 DIC (1 내지 5 당량)를 NMP 중 용액 (1.0 mL)으로서 수동으로 첨가하고, 16 내지 24시간 동안 커플링을 진행시켰다. 이 경우에서는 커플링을 반복하지 않았다. 통상적인 커플링후 세척 이후에, 펩티딜-수지를 본원에 기재된 바와 같이 아세트산 무수물로 캡핑하였다.
다음 커플링 단계는 이 위치에서 서열 치환에 의해 필요한 만큼 Fmoc-Thr(tBu)-OH 또는 치환 유사물질을 포함하였다. 10 당량의 Fmoc-Thr(tBu)-OH 또는 치환 유사물질을 사용하고, 16시간 동안 커플링을 진행시키며, 사용된 커플링 시약이 NMP 중 DIC/HOAt라는 것을 제외하고는, Fmoc-Asp(OtBu)-OH 및 이의 유사물질의 최초 MPS 커플링에 대해 기재된 바와 같이 커플링을 수행하였다. 통상적인 커플링후 세척 이후에, 펩티딜-수지를 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (1×1 mL×60분)로 캡핑하였다.
Fmoc-Asp(OtBu)-OH의 커플링에 대해 기재된 것과 동일한 커플링 프로토콜을 사용하여 다음 3개 아미노산 잔기에 대해 반복하였다. 목적하는 11-mer 펩티드 유사물질의 서열 조립을 완료하기 위해 Fmoc-His(Trt)-OH를 상기 단락에 기재된 Fmoc-Thr(tBu)-OH 잔기로서 커플링시켰다. 특정 서열 위치에 필요한 시판용 및 비-시판용 비-천연 아미노산의 커플링을 위해, 위치 6 (Xaa6)에서의 신규 아미노산에 대해 상기 기재된 것과 유사한 단일 커플링 프로토콜을 사용하였다.
마지막으로, Fmoc기를 상기 기재된 바와 같이 DMF 중 20％ 피페리딘으로 제거하고, 펩티딜-수지를 DMF (4×1.0 mL) 및 DCM (4×1.0 mL)으로 세척하였다. 이후, 이들을 10 내지 15분 동안 일정한 압력의 질소 기체 (5 psi)를 적용하여 반응기 블록 (reactor block) 상에서 건조시켰다.
절단/
탈보호
목적하는 펩티드를 하기와 같이 TFA 절단 혼합물로 처리하여 이들의 각각의 펩티딜-수지로부터 절단/탈보호시켰다. TFA/DCM/트리이소프로필실란 (70:28:2)의 용액 (1.0 mL)을 반응기 블록 내 각각의 웰에 첨가한 후 10분 동안 볼텍싱하였다. 이를 2회 더 반복하고, 웰로부터의 TFA 용액을 양압에 의해 반응기 저부 상의 매칭 96-바이알 블록에 위치한 미리 중량측정된 바이알로 수집하였다. 바이알을 캡핑하고, 추가 90분 동안 부드럽게 볼텍싱하였다. 바이알의 캡을 제거하고, 스피드백 (SpeedVac™) (사반트 (Savant))에서 약 0.2 mL의 부피로 농축시켰다. 이후, 디이소프로필 에테르 (3 mL)를 첨가하여 조 펩티드를 침전시키고, 가볍게 볼텍싱하였다. 침전물을 원심분리에 의해 펠렛화하고, 상층액을 경사분리하였다. 바이알을 스피드백™ (사반트)에서 건조시켜 조 펩티드를 통상적으로 100％ 초과의 수율 (20 내지 40 mg)로 수득하였다. 조 펩티드를 하기와 같은 분취 HPLC에 의한 정제를 위해 0.6％ 수산화암모늄 2 mL 중에 바로 용해시켰다.
조 펩티드의
분취
HPLC
정제
분취 HPLC를 워터스 모델 4000 또는 시마주 모델 LC-8A 액체 크로마토그래프 중 하나에서 수행하였다. 조 펩티드의 각 용액을 YMC S5 ODS (20×100 mm) 컬럼에 주입하고, 둘 다 0.1％ TFA로 완충된 물 중 MeCN의 선형 구배를 사용하여 용리시켰다. 220 nm에서의 용리액 UV 검출과 함께, 사용된 통상적인 구배는 14 mL/분의 유속에서 15분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN 20％ 내지 50％이었다. 통상적으로 10 내지 11분 후, 충분히 용리된 목적 생성물을 불순물로부터 분리시키고, 통상적으로 분획물 수집기 상에서 단일한 10 내지 15 mL의 분획물로 수집하였다. 상기 HPLC 분획물의 동결건조에 의해 무수 백색 분말로서 목적하는 펩티드를 얻었다.
정제된 펩티드의
HPLC
분석
상기 기재된 바와 같이 분취 HPLC에 의한 정제 후, SCL-10A 시스템 제어기, SIL-10A 자동 주입기, SPD10AV 또는 SPD-M6A UV/VIS 검출기 또는 SPD-M10A 다이오드 배열 검출기로 이루어진 시마주 LC-10AD 또는 LC-10AT 분석 HPLC 시스템 상에서 분석 RP-HPLC에 의해 각각의 펩티드를 분석하였다. YMC ODS S3 (4.6×50 mm) 컬럼을 사용하였으며, 하기 구배 중 하나를 사용하여 용리를 수행하였다: 8분에 걸쳐 A 중 10-70％ B, 2.5 mL/분 (방법 A); 8분에 걸쳐 A 중 5-80％ B, 2.5 mL/분 (방법 B); 8분에 걸쳐 A 중 5-70％ B, 2.5 mL/분 (방법 C); 8분에 걸쳐 A 중 25-75％ B, 2.5 mL/분 (방법 D); 8분에 걸쳐 A 중 20-75％ B, 2.5 mL/분 (방법 E); 8분에 걸쳐 A 중 15-70％ B, 2.5 mL/분 (방법 F); 8분에 걸쳐 A 중 10-90％ B, 2.5 mL/분 (방법 G); 8분에 걸쳐 A 중 20-65％ B, 2.5 mL/분 (방법 H); 8분에 걸쳐 A 중 5-90％ B, 2.0 mL/분 (방법 I); 8분에 걸쳐 A 중 5-90％ B, 2.5 mL/분 (방법 J); 8분에 걸쳐 A 중 20-80％ B, 2.5 mL/분 (방법 K); 8분에 걸쳐 A 중 10-100％ B, 2.5 mL/분 (방법 L); 8분에 걸쳐 A 중 10-75％ B, 2.5 mL/분 (방법 M). 이동상 A: 0.1％ TFA/물; 이동상 B: 0.1％ TFA/아세토니트릴. 순도는 통상적으로 90％ 초과이었다.
질량 분광법에 의한 특성화
각각의 펩티드를 유동 주입 또는 LC/MS 방식 중 하나로 전자 분무 질량 분광법 (ES-MS)에 의해 특성화하였다. 핀니간 (Finnigan) SSQ7000 단일 4중극 질량 분광계 (써모핀니간 (ThermoFinnigan), 캘리포니아주 산 호세 소재)를 양이온 및 음이온 전자분무 방식으로 모든 분석에서 사용하였다. 최대 스캔 데이터를 1.0초의 스캔 시간 동안 300 내지 2200 amu의 질량 범위에 걸쳐 얻었다. 4중극을 단위 해 상도에서 작동시켰다. 유동 주입 분석을 위해, 질량 분광계를 워터스 616 HPLC 펌프 (워터스 코퍼레이션 (Waters Corp.), 메사추세츠주 밀포드 소재)에 접속시키고, HTS PAL 오토샘플러 (시티시 애널리틱스 (CTC Analytics), 스위스 츠빈겐 소재)를 장착시켰다. 샘플을 0.1％ 수산화암모늄을 갖는 50:50의 물:아세토니트릴 함유 이동상에 주입하였다. 분석을 위한 유속은 0.42 mL/분이었으며, 주입 부피는 6 μl이었다. 써모세퍼레이션즈 콘스타메트릭 (ThermoSeparations Constametric) 3500 액상 크로마토그래프 (써모세퍼레이션 프로덕츠 (ThermoSeparation Products), 캘리포니아주 산 호세 소재) 및 HTS PAL 오토샘플러를 LC/MS 분석에 사용하였다. 루나 (Luna) C18, 5 마이크로미터 컬럼, 2×30 mm (페노메넥스 (Phenomenex), 캘리포니아주 토란스 소재)를 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 분석을 위한 유속은 1.0 mL/분이었으며, 전자 분무 계면으로의 흐름이 400 μl/분이 되도록 컬럼 용리액을 분할하였다. 4분에 걸쳐 A 중 0％ 내지 100％ B의 선형 구배를 진행하였으며, 여기서 이동상 A는 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 98:2의 물:아세토니트릴이고, 이동상 B는 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 10:90의 물:아세토니트릴이었다. UV 반응을 220 nm에서 모니터링하였다. 샘플을 200 μl의 50:50 H2O:MeCN (0.05％ TFA) 중에 용해시켰다. 주입 부피는 5 μl이었다.
모든 경우에서, 실험적으로 측정된 분자량은 계산된 단일-동위원소 분자량의 0.5 달톤 이내이었다.
실시예
2
A. N-
아실화된
11-
mer
펩티드 유사물질의 합성을 위한 일반 절차 (반응식 2)
N-아실화된 11-mer 펩티드 유사물질의 합성을 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 본원에 기재된 대로 제조된 보호된 11-mer 펩티딜 수지 중간체 (1) (0.015 mmol)로부터 출발하였다. 본원에 기재된 절차를 사용하여 Fmoc기를 제거하였으며, 얻어진 수지 중간체 (2)를 본원에 기재된 일반 방법에 기재된 커플링 프로토콜을 사용하여 적절한 Fmoc-보호된 아미노산 또는 카르복실산과 커플링시켰다. 적절한 무수물을 이용할 수 있는 경우, NMP 중 5 당량의 무수물을 사용하여 N-아실화를 수행하였다. 얻어진 N-아실화된 11-mer 유사물질 (3)을 본원에 기재된 일반 방법에 의해 절단/탈보호시키고, 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
B. 11-
mer
펩티드 유사물질의 N-
카르바메이트
유도체의 합성을 위한 일반 절 차
11-mer 펩티드 유사물질의 N-카르바메이트 유도체의 합성은 본원에 기재된 대로 제조된 보호된 11-mer 펩티딜-수지 중간체 (1) (0.015 mmol)로부터 출발할 수 있다. 본원에 기재된 절차를 사용하여 Fmoc기를 제거하고, 얻어진 수지 중간체 (2)를 적절한 염기, 예컨대 3차 아민의 존재 하에서 적절한 알킬/아릴 클로로포르메이트와 반응시키거나, 또는 디카르보네이트 또는 활성 카르보네이트, 예컨대 p-니트로페닐 또는 페닐 또는 히드록시-숙신이미딜 카르보네이트와 반응시킨다.
C. 11-
mer
펩티드 유사물질의 N-
우레아
유도체의 합성을 위한 일반 절차
11-mer 펩티드 유사물질의 N-우레아 유도체의 합성은 본원에 기재된 대로 제조된 보호된 11-mer 펩티딜-수지 중간체 (1) (0.025 mmol)로부터 출발할 수 있다. 본원에 기재된 절차를 사용하여 Fmoc기를 제거하고, 얻어진 수지 중간체 (2)를 예를 들어 문헌 [K. Burgess et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 1556-1564]에서와 같이 제조된 적절한 이소시아네이트와 반응시키며, 별법으로 수지 중간체 (2)를 적절한 카르바모일 클로라이드와 반응시킨다. 유사하게는, 보호된 10-mer 펩티딜-수지 중간체로부터 출발하여, Fmoc를 제거하고, 얻어진 펩티딜 수지 중간체를 적절한 이소시아네이트 또는 카르바밀 클로라이드와 반응시켜, 10-mer 펩티드 유사물질의 N-우레아 유도체를 제조할 수 있다.
D. 11-
mer
펩티드 유사물질의 N-술폰아미드의 합성을 위한 일반 절차
11-mer 펩티드 유사물질의 N-술폰아미드의 합성은 본원에 기재된 대로 제조된 보호된 11-mer 펩티딜-수지 중간체 (1) (0.025 mmol)로부터 출발할 수 있다. 본원에 기재된 절차를 사용하여 Fmoc기를 제거하고, 얻어진 수지 중간체 (2)를 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시킨다. 유사하게는, 보호된 10-mer 펩티딜-수지 중간체로부터 출발하여, Fmoc를 제거하고, 얻어진 펩티딜 수지 중간체를 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜, 10-mer 펩티드 유사물질의 N-술포닐아미드를 제조할 수 있다.
E. 11-
mer
펩티드 유사물질의 N-
술포닐우레아
유도체의 합성을 위한 일반 절차
11-mer 펩티드 유사물질의 N-술포닐우레아 유도체의 합성은 본원에 기재된 대로 제조된 보호된 11-mer 펩티딜-수지 중간체 (1) (0.025 mmol)로부터 출발할 수 있다. 본원에 기재된 절차를 사용하여 Fmoc기를 제거하고, 얻어진 수지 중간체 (2)를 적절한 술파모일 클로라이드 R4R5N-SO2-Cl과 반응시켜, 술포닐 우레아 중간체를 수득한다 (예를 들어, 문헌 [P. Davern et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1994 (2), 381-387] 참조). 유사하게는, 보호된 10-mer 펩티딜-수지 중간체로부터 출발하여, Fmoc를 제거하고, 얻어진 펩티딜 수지 중간체를 적절한 술파모일 클로라이드 R4R5N-SO2-Cl과 반응시켜, 10-mer 펩티드 유사물질의 N-술포닐우레아 유도체를 제조할 수 있다.
실시예
3
어플라이드
바이오시스템즈
모델 433a 펩티드 합성기를 사용한 11-
mer
펩티드 유사물질의 고체상 합성
하기는 업그레이드된 어플라이드 바이오시스템즈 모델 433a 펩티드 합성기를 사용하는 통상적인 11-mer 펩티드 유사물질의 고체상 합성에 대한 일반 설명이다. 합성기의 업그레이드된 하드웨어 및 소프트웨어는 커플링의 피드백 제어와 함께 Fmoc 탈보호 단계의 전도성 모니터링을 가능하게 하였다. 프로토콜은 0.05 내지 1.0 mmol 범위의 합성 스케일을 가능하게 하였다.
2개의 비-천연 C-말단 아미노산의 도입은 11-mer 유사물질의 동시 합성과 관련하여 상기에 기재되었다. 이러한 Fmoc-보호된 디펩티딜 수지를 상기 ABI 합성에서 사용하였다. Fmoc-보호된 디펩티딜-수지 (0.1 mmol)를 기기 상의 적절한 크기의 용기에 두고, NMP로 6회 세척하고, 22％ 피페리딘/NMP로의 2회 처리 (각각 2분 및 8분)를 사용하여 탈보호시켰다. 모니터링 옵션의 조건 (마지막 2개의 전도성-기재 탈보호 피크 사이에 10％ 미만의 차이)을 충족시킬 때까지 모니터링된 탈보호 단계를 추가로 1 또는 2회 수행하였다. 총 탈보호 시간은 10 내지 12분이었다. 탈보호된 디펩티딜-수지를 NMP로 6회 세척하고, 이후 다음 아미노산과 커플링시켰다. 절차는 다음 단계에서 사용된 실시예에 의해 예시된다.
따라서, Fmoc-Asp(OtBu)-OH를 이후 하기 방법을 사용하여 커플링시켰다: Fmoc-Asp(OtBu)-OH (1 mmol, 10 당량)를 NMP 2 mL 중에 용해키시고, 후속적으로 DMF 중 0.45 M HBTU/HOBt (2.2 mL) 및 2 M DIEA/NMP (1 mL)를 첨가하여 활성화시켰다. 이후, 활성화된 Fmoc-보호 아미노산의 용액을 반응 용기로 옮기고, 탈보호 단계로부터의 피드백에 따라서 30 내지 60분 동안 커플링을 진행시켰다. 이후, 수지를 NMP로 6회 세척하고, 목적하는 서열의 조립을 완료하기 위해 상기 기재된 바와 같은 탈보호/커플링 사이클을 추가로 8회 수행하였다. 순차적으로 사용된 Fmoc-아미노산은 Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-α-메틸-Phe(2-플루오로)-OH 또는 이들의 유사물질, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Aib-0H 및 Fmoc-His(Trt)-0H이었다. 마지막으로, Fmoc기를 상기 기재된 바와 같이 NMP 중 22％ 피페리딘으로 제거하였으며, 펩티딜-수지를 NMP 및 DCM으로 6회 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다.
별법으로, DMF 중 0.5 M HOAt (0.52 mL) 및 DIC (40 μL)를 후속적으로 첨가하여 Fmoc-보호된 아미노산 (0.26 mmol)을 활성화시키고, 반응 용기에 수동으로 옮기고, 14 내지 18시간 동안 커플링시키는, 변형된 커플링 프로토콜을 사용하였다.
절단/
탈보호
목적하는 펩티드를 2시간 동안 TFA/물/트리이소프로필실란 (96:2:2)의 용액 (3.0 mL)으로 처리하여 그의 각각의 펩티딜-수지로부터 절단/탈보호시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, TFA (1.0 mL)로 세정하고, 합쳐진 TFA 여액을 Et2O 35 mL에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 원심분리에 의해 수집하고, 마지막으로 건조시켜, 백색 고체로서 조 펩티드 생성물 232 mg을 수득하였다. 이를 본원에 기재된 바와 같이 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 사용된 구배는 40분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN 15％ 내지 45％였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 순수한 생성물 28.4 mg (18％ 수율)을 수득하였다.
실시예
4
화학식
II
내지
IV
및
IIa
내지
IVa
로 표시된 위치-
X
aa10
및 위치-
X
aa11
에서의 비페닐알라닌 유사물질의 합성
위치-Xaa10 및 위치-Xaa11 잔기가 화학식 II 내지 IV 및 IIa 내지 IVa의 치환된 아미노산 유사물질로 표시된 이들의 유사물질, 즉 비페닐알라닌 유사물질 (Bip 유사물질) 또는 헤테로-비페닐알라닌 유사물질에 대해, 펩티드 사슬로의 이들의 도입을 하기 2가지 방법 중 하나로 수행하였다.
방법 A: 고체상
스즈끼
축합
방법 A에서, 고체상 스즈끼 축합을 실행하여, 표적 펩티드를 얻기 위한 후속 고체상 펩티드 합성을 수행하기에 적합한 방법으로 필요한 개질 비페닐알라닌 또는 헤테로-비페닐알라닌 잔기를 제조하였다. 표적 펩티드 중 위치 Xaa11에서의 아미노산이 개질 비페닐알라닌 또는 헤테로-비페닐알라닌 잔기로 표시되는 경우, 하기 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 제조하였다. Boc α-아민 보호기의 제거 후, 이전 단락에 기재된 바와 같은 다중 펩티드 합성을 사용하여 사슬을 계속 연장시킴으로써, 목적하는 11-mer 펩티드 또는 이의 유도체를 얻었다. 개질 비페닐알라닌 또는 헤테로-비페닐알라닌 유사물질이 표적 펩티드의 위치 Xaa10에 존재하는 경우, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 고체 지지체 상의 적합한 디펩티드를 사용하여 필요한 아미노산을 제조하였다.
이후, 필요한 개질 비페닐알라닌 또는 헤테로-비페닐알라닌 유도체를 함유하는 얻어진 디펩티딜 단편을 사용하여, 표적 11-mer 펩티드 또는 이의 유도체의 합 성을 수행하였다. 위치-Xaa10 및 위치-Xaa11 둘 다가 신규 비페닐알라닌 또는 헤테로-비페닐알라닌 잔기를 필요로 하는 경우, 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 2회의 순차적 고체상 스즈끼 반응을 수행하였다.
위치
X
aa11
에서 화학식
II
내지
IV
및
IIa
내지
IVa
로 표시된 아미노산을 함유하는
신페이즈
(
SynPhase
™) 랜턴 (
Lantern
)의 제조를 위한 일반 절차
일반 절차 A
노어 (Knorr) 연결 (Boc-아미노산-수지) 또는 아미노산-노어 연결 (Boc-디펩티드-수지) 중 하나를 통해 직접 부착된 N-α-Boc-4-요오도페닐알라닌 잔기로 유도체화된 신페이즈™ 랜턴 (A-계열 (0.075 mmol/랜턴) 또는 D-계열 (0.035 mmol/랜턴), 미모톱스 (Mimotopes)로부터 제조됨)을 스크류 캡을 갖는 13×100 mm 유리 배 양관에 두었다. (하기 절차는 D-계열 랜턴에 대해 사용되었다. 유사한 비율의 반응물을 A-계열 랜턴을 포함하는 반응에 사용하였다.) 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (0.140 mmol, 4 당량)을 N,N-디메틸아세트아미드 0.30 ml 중에 용해시켰다.
인산칼륨 (0.280 mmol, 8 당량, 2 M 수용액 0.14 ml), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 촉매 (대략 10 몰％, 0.0035 mmol) 4.0 mg을 함유하는 N,N-디메틸아세트아미드 용액 0.10 ml를 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 스트림으로 블랭킷하고, 반응 용기를 단단히 캡핑하고, 궤도형 진탕기 상에 두면서 17 내지 20시간 동안 80℃에서 유지시켰다. 랜턴을 N,N-디메틸아세트아미드 3×1 ml 및 디클로로메탄 3×1 ml (최소 3 분/세척 사이클)로 세척하고, 이후 Boc기를 절단하였다 (하기 일반 절차 참조).
일반 절차 B
상이한 촉매를 사용한 것을 제외하고는, 일반 절차 A에서와 같이 반응을 수행하였다. 상기 절차에 대해, 사용된 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)이었다. D-계열 랜턴 규모 반응을 위해, 대략 10 몰％ (0.0035 mol) 촉매를 사용하였다.
Boc
기 절단 절차
방법 A
(하기 절차는 D-계열 랜턴, 0.035 mmol/랜턴에 적용된다. 유사한 적절한 규모의 절차를 A-계열 랜턴, 0.075 mmol/랜턴에 대해 사용하였다.) 일반 절차 A 또는 B에 기재된 대로 제조된 Boc-보호된 랜턴을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포 네이트, 2,6-루티딘 및 디클로로메탄 (1:1:3 부피비)으로 이루어진 시약 용액 0.5 ml로 처리하였다. 부드럽게 진탕하면서 각각 1시간 동안 2회의 상기 시약 처리 후, 수지를 디클로로메탄 4×1.0 ml, N,N-디메틸포름아미드 3×1.0 ml 및 디클로로메탄 3×1.0 ml로 세척하였다. 이후, 랜턴을 펩티드 합성 순서에서 다음 아실화 (커플링 반응)시켰다.
방법 B
일반 절차 A 또는 B에 기재된 대로 제조된 Boc-보호된 랜턴을 부드럽게 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 무수 1,4-디옥산 중 1 N HCl 0.5 ml로 처리하였다. 랜턴을 1,4-디옥산 2×1.0 ml, N,N-디메틸아세트아미드 중 10％ N,N-디이소프로필에틸아민 (부피:부피) 2×1.0 ml, N,N-디메틸아세트아미드 3×1.0 ml 및 디클로로메탄 3×1.0 ml로 세척하여, 다음 아실화 (커플링 반응) 단계를 위해 준비되는 유리 아미노-랜턴을 제공하였다.
실시예
6
위치-
X
aa10
에서 개질
비페닐알라닌
잔기를
함유하는 랜턴의 제조를 위한 일반 절차
스즈끼 커플링에 대해 상기 기재된 일반 절차 (A 또는 B)를 이용하여, 하기 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 신페이즈™ 랜턴에 결합된 아미노산 (위치-Xaa11)으로부터 출발하여 위치-Xaa10에서 개질 Phe를 함유하는 필요한 디펩티딜 랜턴을 얻었다.
실시예
7
위치-
X
aa10
및 -
X
aa11
둘 다에서 화학식
II
내지
IV
및
IIa
내지
IVa
로 표시된 아미노산을 함유하는 랜턴의 제조를 위한 일반 절차
위치-Xaa11 개질 유사물질에 대해 상기 기재된 절차 (반응식 1)를 이용하고, 스즈끼 커플링 절차를 2회 연속 수행하여, 하기 반응식 6에 예시된 바와 같이 위치-Xaa10 및 -Xaa11 둘 다에서 개질 페닐알라닌 잔기를 포함하는 디펩티딜 랜턴을 생성하였다.
실시예
8
신페이즈
™ 랜턴 상에서 펩티드의
아실화
/연장을 위한 일반 절차
Fmoc
-
탈보호
절차
D-계열 신페이즈™ 랜턴 (0.035 mmol/랜턴 로딩)을 8:2 N,N-디메틸포름아미 드/피페리딘 (부피:부피) 0.5 ml에 첨가하였다. 부드럽게 진탕하였다. 1시간 후, 랜턴을 N,N-디메틸포름아미드 3×1.0 ml 및 디클로로메탄 3×1.0 ml로 세척하고, 랜턴을 1회 세척 당 3분 이상 침지시켰다.
아실화
/아미노산 커플링 절차 (반응식 5)
측쇄 및 α-아민 보호된 아미노산 (0.105 mmol)을 1:1 N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄 0.5 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액에 N-히드록시벤조트리아졸 (0.105 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.315 mmol) 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (0.105 mmol)를 첨가하였다. 아미노산 용액을 10분 동안 방치시킨 후, α-아민 탈보호된 펩티드 (0.035 mmol/랜턴)를 함유하는 D-계열 랜턴을 용액에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 16 내지 20시간 동안 서서히 진탕하였다. 이후, 랜턴을 N,N-디메틸포름아미드 3×1.0 ml 및 디클로로메탄 3×1.0 ml로 세척하고, 랜턴을 1회 세척 사이클 당 3 내지 5분 침지시켰다.
실시예
9
단편
축합을
통해 펩티드를 제조하기 위한 일반 절차
방법 A에서, 고체상 스즈끼 축합을 실시하여, 실시예 7에 기재된 바와 같이 위치 Xaa10 및 Xaa11에서 화학식 II 내지 IV 및 화학식 IIa 내지 IVa로 표시된 필요한 아미노산을 제조하였다. 위치 Xaa10 아미노산으로부터 Boc α-아민 보호기를 제거한 후, 디펩티드를 지지체로부터 절단하였다. 이후, 디펩티드를 완전히 측쇄 보호된 9개 아미노산 펩티드에 커플링시켰다 (하기 참조). 후속적으로 측쇄를 탈보호시키고 정제하여 목적하는 11-mer 펩티드 생성물을 얻었다. 상기 절차의 변형에서, 위치 Xaa10 및 Xaa11 아미노산을 포함하는 디펩티드는 반응식 10B에 기재된 바와 같이 고체 지지체 상에 있는 동안 완전히 측쇄 보호된 9개 아미노산 펩티드에 커플링될 수 있다.
방법 A:
용액상
단편
축합
방법 A에서, 고체상 스즈끼 축합 및 아실화 (실시예 7에서 기재된 바와 같음)를 수행하여, Boc-보호된 또는 Fmoc-보호된 N-말단 α-아민으로 신페이즈™ 랜턴에 결합된 목적 디펩티드를 제조하였다. 디펩티드를 산성 조건 하에서 랜턴 지지체로부터 절단하였다. Boc-보호된 N-말단 α-아민의 경우, 산성 절단은 하기 반응식 7에 나타난 바와 같이 α-아민의 동시 탈보호를 제공하였으며, 이들을 정제하거나 또는 단편 커플링 순서로 바로 이동시켰다.
하기 반응식 8에 나타난 바와 같이, Fmoc-보호된 N-말단 α-아민을 함유하는 디펩티드를 산성 조건 하에서 절단하고, N-말단 α-아민을 용액 중에서 탈보호시켰다. 상기 디펩티드를 정제한 후, 단편 커플링 순서로 이동시켰다.
신페이즈
™ 랜턴으로부터의
디펩티드
절단 절차
절차 A (
Boc
-보호된
디펩티드
; 반응식 7 참조)
D-계열 신페이즈™ 랜턴을 1 드램 유리 바이알에 두었다. 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄의 용액 (0.5 ml)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하 고, 궤도형 진탕기 상에서 2시간 동안 부드럽게 진탕하였다 (100 rpm). 절단 용액을 새 바이알로 옮기고, 추가로 1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 0.5 ml를 랜턴에 첨가하였다. 바이알을 다시 캡핑하고, 2시간 동안 궤도형 진탕기 상에서 부드럽게 진탕하였다 (100 rpm). 제2 절단 용액을 제1 절단 용액에 첨가하고, 랜턴을 디클로로메탄으로 세정하였다. 세정액을 절단 용액에 첨가하고, 용매를 증발시켜, α-아민의 트리플루오로아세트산 염으로서 디펩티드를 수득하였다.
절차 B (
Fmoc
-보호된
디펩티드
; 반응식 8 참조)
상기 절차 A에서 기재된 바와 같이 Fmoc-보호된 디펩티드를 신페이즈™ 랜턴으로부터 절단하였다. 랜턴을 디클로로메탄으로 세정하고, 용매를 합쳐진 세정/절단 용액으로부터 증발시켰다. 얻어진 잔류물 (1 드램 바이알 중)에 8:2 디메틸포름아미드/피페리딘 (부피:부피) 0.40 ml를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 45분 동안 반응시켰다. 나머지 용매를 증발시켜 제거하고, 얻어진 생성물을 C-18 컬럼 및 CH3CN/H2O/TFA 용매계를 사용하여 HPLC에 의해 정제함으로써, (용매의 증발 후) α-아민의 트리플루오로아세트산 염으로서 디펩티드를 수득하였다.
측쇄
보호된 9-
mer
펩티드 C-말단
카르복실산의
고체상 합성 절차 (반응식 9A)
NMP (5 mL) 중 Fmoc-(L)-Ser(tBu)-OH (5 당량), 0.5 M HOAt/DMF (5 당량) 및 DIC (5 당량)의 용액을 실온에서 18시간 동안 (L)-Asp(OtBu)-2-클로로 클로로트리틸 수지 (3.0 g, 2.16 mmol)와 함께 볼텍싱하였다. NMP로 수회 세척한 후, 1.5 M 피페리딘/DMF로 2회 (5분 및 10분) 처리하여 Fmoc기를 제거하였다. 이들의 커플링을 위해 각각 1.1 당량 및 1.5 당량의 Fmoc-α-Me-Phe(2-R-6-R")-OH 및 Boc-(L)-His(Trt)-OH를 사용하고, Fmoc-Thr(tBu)를 (S)-α-Me-Phe(2-R-6-R")-펩티딜-수지 상에 커플링시키기 위해 HATU/HOAt 및 DIEA (4 당량)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 커플링 및 탈보호 단계를 7회 반복하여 목적하는 서열을 조립하였다.
조립 완료 후, 펩티딜-수지를 DCM으로 세척하고, 이후 보호된 9-mer 펩티드 C-말단 카르복실산을 실온에서 1시간 동안 DCM/AcOH/TFE (8:1:1, v:v:v)로 처리하여 수지로부터 방출시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건조시키고, AcCN/물 (2:1) 중에 재용해시키고, 2회 동결건조시켜, 81％ 순수한 생성물 2.777 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단편 커플링 단계에 사용하였다.
측쇄
보호된 N-
메톡시카르보닐
9-
mer
펩티드 C-말단
카르복실산의
고체상 합성 절차 (반응식 9B)
N-Fmoc 측쇄 보호된 8-mer 펩티딜-(o-Cl)-트리틸 수지 (3.5 mmol)를 상기 기재된 바 (반응식 9A)와 같이 제조하였다. Fmoc 제거 및 DMF 세척 후, 펩티딜-수지 (3.5 mmol)를 DMF 중 0.546 M HOAt (9.8 mL, 5.33 mmol)에서 N-α-메틸옥시카르보 닐-N-im-트리틸-L-히스티딘 (2.4 g, 5.33 mmol)으로 처리하고, 이어서 DMF (10 mL) 및 DIC (0.633 mL, 5.33 mmol)를 첨가하였다. 72시간 동안 교반한 후, N-유도체화된 9-mer 펩티딜 수지를 DMF (4×50 mL) 및 DCM (2×50 mL)으로 세척하고, 보호된 9-mer 펩티드 C-말단 카르복실산을 실온에서 3시간 동안 DCM/AcOH/TFE (8:1:1, v:v:v)로 처리하여 수지로부터 방출시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, 여액을 증발 건조시키고, AcCN/물 (1:1.4) 중에 재용해시키고, 2회 동결건조시켜, 71％의 순수한 생성물 4.05 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단편 커플링 단계에 사용하였다.
용액상
단편 커플링 반응 절차
1 드램 바이알에서 단일-화합물 형 및 2 ml 96-웰 플레이트에서 화합물의 수평 배열 둘 다로 상기 반응을 수행하였다. 하기 설명 (반응식 10에 나타냄)은 단일-화합물 경우에 적용되나, 96-웰 플레이트에서 수행되는 반응과 전체적으로 유사하다.
디펩티드의 TFA-염 (0.01 mmol)을 1.5 ml 유리 바이알에서 0.5％ N,N-디이소프로필에틸아민을 함유하는 THF 0.25 ml 중에 용해시켰다. 거대다공질 카르보네이트 수지 (MP-카르보네이트, 0.03 mmol, 아르고노트 테크놀로지스 (Argonaut Technologies))를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 실온에서 2시간 동안 진탕하였다. 용액을 여과하고, 잉여 용매를 증발에 의해 제거하였다.
측쇄 보호된 9-mer 펩티드 C-말단 카르복실산을 함유하는 9:1의 클로로포름/N,N-디메틸포름아미드 (0.008 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.008 mmol)의 용액 0.15 ml를 디펩티드 아민 함유 바이알에 첨가하였다. 디이소프로필카르보디이미드 (DIC, 0.08 mmol)를 9:1 클로로포름/N,N-디메틸포름아미드의 용액 0.05 ml에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 궤도형 진탕기 상에서 교반하였다. 나머지 용매를 바이알로부터 증발시켰다.
11-mer 펩티드 측쇄 및 N-말단 α-아민을 1시간 동안 97.5:2.5 트리플루오로아세트산/트리이소프로필실란 (TFA/TIS) 0.40 ml로 탈보호시켰다. 나머지 용매를 증발 제거하고, 이후 11-mer 펩티드 생성물을 CH3CN/H2O/TFA 용매계를 사용하여 HPLC에 의해 정제하고, 목적하는 생성물 질량의 검출에 의해 용리액 수집을 시작하 였다.
방법 B: 용액 중
스즈끼
커플링을 사용하여 화학식
II
내지
IV
및 화학식 IIa 내지
IVa
로 표시된
Fmoc
-아미노산 유사물질의 합성
하기 실시예는 화학식 II 내지 IV 및 IIa 내지 IVa로 표시된 여러 Fmoc-아미노산 유사물질의 합성을 예시하며, 이는 이후 본원에 기재된 바와 같은 11-mer 및 기타 펩티드 유사물질의 고체상 합성에 이용된다.
실시예
10
Fmoc
-(S)-2'-에틸-4'-
메톡시
-
비페닐알라닌
[
Fmoc
-(S)-Bip(2'-
Et
-4'-
OMe
)]의 합성
하기 반응식 11은 Fmoc-(S)-2'-에틸-4'-메톡시-비페닐알라닌의 합성을 기재한다.
Boc
-L-티로신-O-트리플레이트
N2 하에 -40℃에서 유지된 무수 DCM 200 mL 중 Boc-L-티로신 메틸 에스테르 25 g (85 mmol) 및 2,6-루티딘 36.25 g (339 mmol, 4 당량)의 용액에 DCM (1OO ml) 중 트리플산 무수물 47.74 mg (169.5 mmol, 2 당량)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 용액을 -40℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물 20 ml를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 1N HCl 3×200 ml, 포화 Na2CO3 200 ml, 물 200 ml 및 염수 200 mL로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 적색 오일로서 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (300 g 실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50％ EtOAc 구배)를 수행하였다. 생성물-함유 분획물을 진공 하에서 농축시켜, 백색 고체로서 목적하는 화합물 (27 g, 75％ 수 율)을 얻었다.
2-에틸-4-
메톡시
-
페닐보론산
방법 A
무수 THF (800 ml) 중 메틸 트리페닐포스포늄브로마이드 (199.5 g, 0.465 mol)의 현탁액을 10분 동안 퍼징하고, 10℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (169 ml, 0.465 mol, 2.75 M 용액)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF (300 ml) 중 2-브로모-5-메톡시 벤즈알데히드 (100 g, 0.465 mol)를 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 석유 에테르 (2 L)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 패드 위에서 여과하였다. 패드를 디에틸 에테르로 세척하였다. 합쳐진 유기 세척물을 30℃ 미만에서 농축시키고, 조 생성물을 용리액으로서 100％ 석유 에테르를 사용하여 60 내지 120 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 92 g, 90％, 담황색 액체.
에틸 아세테이트 (650 ml) 중 2,2'-비피리딜 (24.3 g, 0.15 mol) 및 2-브로모-5-메톡시스티렌 (65 g, 0.31 mol)을 0℃로 냉각시켰다. 용액을 퍼징하고, 탄소 상의 10％ 팔라듐 (16.25 g, 25％)을 질소 스트림 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 3일 동안 파르 (Parr) 진탕기에서 2 kg 압력 하에 교반하였다. 반응 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 칼륨 비술페이트의 5％ 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 30℃ 미만에서 농축시켰다. 수율: 60 g, 91％, 담황색 액체.
THF (900 ml) 중 4-브로모-3-에틸 아니솔 (94 g, 0.437 mol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (249 ml, 0.55 mol)을 동일한 온도에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 트리-n-부틸 보레이트 (177 ml, 0.655 mol)를 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 1.5 N 염산으로 켄칭하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 석유 에테르 중에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 65 g, 82％, 백색 고체.
방법 B (반응식 12 참조)
무수 아세톤 (500 ml) 중 3-에틸페놀 (5O g, 0.4 mol, 98％ 순도, 플루카 (Fluka))과 K2CO3 (283 g, 2.05 mol)의 혼합물에 메틸 요오다이드 (290 g, 2.05 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브로 옮기고, 70℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 아세톤으로 세척하고, 합쳐진 여액 및 세척물을 농축시켰다. 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수율 50 g, 90％, 갈색 액체.
아세토니트릴 (1 L) 중 3-에틸아니솔 (50 g, 0.3676 mol) 및 N-브로모숙신이미드 (72 g, 0.4 mol)를 실온에서 암흑 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃ 미만에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 CCl4 중에 재용해시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성물을 분별 증류에 의해 정제하였다. 수율: 35 g, 43 ％, 담황색 고체.
4-브로모-3-에틸 아니솔을 방법 A에 기재된 바와 같이 상응하는 보론산으로 전환시켰다.
반응 규모 확대의 목적을 위해, 4-브로모-3-에틸 아니솔에서 2-에틸-4-메톡시-보론산으로의 전환을 그리그나드 (Grignard) 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 방법은 THF 중 4-브로모-3-에틸 아니솔과 Mg (1.1 당량)와의 반응, 이어서 방법 A에 기재된 바와 같이 얻어진 그리그나드 중간체와 트리-n-부틸- 또는 트리메틸보레이트와의 반응에 의한 그리그나드 시약의 형성을 포함한다.
Fmoc
-(S)-2'-에틸-4'-
메톡시
-
비페닐알라닌
무수 톨루엔 (600 ml) 중 Boc-L-티로신-O-트리플레이트 (81 g, 0.19 mol)를 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 물 200 ml 중 K2CO3 (36 g, 0.26 mol), 이어서 2-에틸-4-메톡시-페닐보론산 (36 g, 0.2 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (16.18 g, 0.014 mol), 에탄올 (200 ml) 및 THF (400 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM (1.0 L) 중에 용해시켰다. 유기 층을 10％ 수산화나트륨 용액, 15％ 시트르산 용액으로 세척하고, 황산나트륨 위에 서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10％ 에틸 아세테이트로 60 내지 120 메쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 50 g, 65％, 황색 액체.
THF (450 ml) 및 메탄올 (85 ml) 중 Boc-(S)-2'-에틸-4'-메톡시-비페닐알라닌 (60 g, 0.146 mol)의 메틸 에스테르의 혼합물에 물 85 ml 중 수산화나트륨 (24 g, 0.58 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 물 (100 ml) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 20％ 시트르산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수율: 55 g, 94％, 무색 액체.
Boc-(S)-2'-에틸-4'-메톡시-비페닐알라닌 (55 g, 0.138 mol)을 무수 DCM (1 l) 중에 용해시키고, 무수 HCl 기체를 실온에서 6시간 동안 퍼징하였다. 수득한 고체 생성물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 46 g, 100％.
THF (700 ml) 중 유리 아미노산 히드로클로라이드 염 (30 g, 0.089 mol)에 물 (240 ml) 중 NaHCO3 (29 g, 0.358 mol)을 첨가하였다. Fmoc-OSu (30 g, 0.089 mol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고, 물 (2.0 L)을 첨가하였다. 투명한 용액을 에테르로 추출하여 임의의 불순물을 제거하였다. 수용액을 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 증발 건조시켰다. 수율: 37 g, 80％.
실시예
11
Fmoc
-(S)-2'-에틸-4'-히드록시-
비페닐알라닌
[
Fmoc
-(S)-Bip(2'-
Et
-4'-
OH
)]의 합성
하기 반응식 13은 Fmoc-(S)-2'-에틸-4'-히드록시-비페닐알라닌 [Fmoc-(S)-Bip(2'-Et-4'-OH)]의 합성을 기재한다.
아르곤 하에 -12℃에서 디클로로메탄 (34 mL) 중 (S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(2'-에틸-4'-메톡시비페닐-4-일)프로판산 [Fmoc-Bip(2'-Et-4'-OMe)-OH] 4.46 g (8.55 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 중 1 M 보론트리브로마이드 (21.2 mmol)의 용액 21.4 mL를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 동일계에서 실온으로 가열하여, 회색 슬러리가 형성되었다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온에서 급속하게 교반되는 물 300 mL에 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 (100 mL씩) 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 황갈색 발포체 4.65 g을 수득하였다. 목적하는 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다 (루나 5 μ C18 30×100 mm 컬럼, 50％ 내지 100％ 구배 (10분) (용리액으로서 900:100:1 내지 100:900:1 물/아세토니트릴/TFA), 유속 40 mL/분, 220 nm에서 UV 검출). 모아진 분획물을 부분 증발시켜 고무질 물질을 수득하였으며, 이를 나머지 용액으로부터 경사분리하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜, 백색 비결정질 고체로서 생성물 (3.50 g, 81％ 수율)을 수득하였다. HPLC/MS: 체류 시간 = 5.52분 [조르박스 (Zorbax) SB C18 (4.6×75 mm) 컬럼, 0％ 내지 100％ 구배 (8분) (용리액으로서 90:10:0.1 내지 10:90:0.1 물/AcCN/TFA), 유속 2.5 mL/분, 220 nm에서 UV 검출]; [M+H]+ = 508.
상기 생성물 2.28 g을 키랄 HPLC에 의해 추가 정제하였다 (키랄팩 (CHIRALPAK, 등록상표) AD, 10 μm, 50×500 mm 컬럼, 등용매 용리액 (n-헵탄/아세토니트릴/메탄올/THF, 839:80:80:1), 유속 60 mL/분, 217 nm에서 UV 검출). 모아진 분획물을 증발시키고, 이어서 클로로포름 (3×20 mL)으로 재증발시켜 회백색 비결정질 고체로서 생성물 (2.17 g, 95％ 수율)을 수득하였다. 역상 HPLC: 체류 시간 = 21.42분 [YMC ODS-A C18 3 μm (4.6×150 mm) 컬럼, 10％ 내지 100％ B 구배 (30분) (완충액 A: 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산, 완충액 B: 아세토니트릴 중 0.1％ 트리플루오로아세트산), 유속 1 mL/분, 217 nm에서 UV 검출]. MS 분석: [M+NH3]+ = 525.3 및 [M-H]- = 506.2. 키랄 HPLC 분석: >99％ ee, 체류 시간 = 12.17분 [키랄팩 (등록상표) AD, 10 μm, 4.6×250 mm 컬럼, 등용매 용리액 (n-헵탄/아세토니트릴/메탄올/TFA, 799:100:100:1), 유속 1 mL/분, 217 nm에서 UV 검출]. [α]25 D = -12.6 (c = DMF 중 1.0).
실시예
12
(2S)-2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-o-
톨릴피리딘
-3-일)프로판산
히드로클로라이드
[
Fmoc
-(S)-4-(2'-
메틸페닐
)-3-
피리딜알라닌
히드로
클로라이드]의 합성
하기 반응식 14는 (2S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-o-톨릴피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드의 합성을 기재한다.
5-
브로모
-2-o-
톨릴피리딘
톨루엔 8 mL 및 2 M 수성 탄산나트륨 3.2 mL 중 5-브로모-2-요오도피리딘 910 mg (3.21 mmol) 및 2-o-톨릴보론산 436 mg (3.21 mmol, 1.0 당량)의 아르곤 퍼징 및 탈기된 슬러리에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 36 mg (0.032 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2회 이상 아르곤으로 퍼징 및 탈기시키고, 이후 15시간 동안 아르곤 하에서 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 1회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜, 주황색 오일로서 조 생성물을 얻었다. 실리카 겔 크로 마토그래피 (7:3 CH2Cl2/헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (666 mg, 84％ 수율)을 수득하였다.
6-o-
톨릴니코틴알데히드
아르곤 하에 -74℃에서 THF (2.0 mL) 중 상기 화합물 (0.50 mmol) 125 mg의 교반된 용액에 헥산 중 nBuLi 용액 (2.5 M, 0.55 mmol, 1.1 당량) 220 μL를 5분에 걸쳐 첨가하였으며, 온도는 -71℃를 초과하여 상승하지 않도록 하였다. 옅은 녹색 용액이 형성되었으며, 이는 30분 후 짙은 녹색이 되었다. 45분 후, DMF 49.4 μL (0.61 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 -40℃로 가온하였다. 14시간 후, 밝은 주황색 용액이 형성되었다. 반응물을 10％ 시트르산으로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 급속히 교반하였다. 얻어진 밝은 황색 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 이에 따라 얻어진 조 혼합물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:24)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5×10 cm 컬럼)에 의해 정제하여, 백색 고체 (융점 82-84℃, 90.3 mg, 91％ 수율)를 얻었다.
(6-o-
톨릴피리딘
-3-일)메탄올
0 내지 5℃에서 에탄올 19 mL 중 6-o-톨릴니코틴알데히드 1.070 g (5.43 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 287 mg (7.5 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 30분 후, 디클로로메탄과 염수 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조 시키고, 농축시켜, 무색 오일로서 상기 명시된 화합물 (1.08 g, 100％ 수율)을 얻었다.
5-(
브로모메틸
)-2-o-
톨릴피리딘
히드로브로마이드
48％ 브롬화수소산 75 mL 중 (6-o-톨릴피리딘-3-일)메탄올 4.49 g (22.5 mmol)의 용액을 64시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 부분 냉각시키고, 플라스크에 황갈색 고체 잔류물이 남을 때까지 잉여 브롬화수소산을 진공 증류 (2 Torr에서 110℃)하여 제거하였다. 증류 장치와 진공 펌프 사이에 위치한 대형 KOH 펠렛 포집기를 사용하여 증류를 수행하였다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 여과하고, 질소 스트림 하에서 건조시켜, 생성물 7.38 g (95％ 수율)을 얻었다.
(2S)-
tert
-부틸 2-(
디페닐메틸렌아미노
)-3-(6-o-
톨릴피리딘
-3-일)
프로파노에이트
아르곤 하에 -78℃에서 디클로로메탄 14 mL 중 5-(브로모메틸)-2-o-톨릴피리딘 히드로브로마이드 800 mg (2.33 mmol), tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 689 mg (2.33 mmol, 1.0 당량) 및 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드 141 mg (0.233 mmol, 0.1 당량)의 교반된 혼합물에 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 1.687 mL (5.83 mmol, 2.5 당량)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10시간 동안 교반하고, 이후 동일계에서 실온으로 가온하였다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:4)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (5×10 cm 컬럼)에 의해 혼 합물을 바로 정제하여 황갈색 오일 (1.10 g, 100％ 수율)을 얻었다.
(2S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-o-
톨릴피리딘
-3-일)
프로파노에이트
아르곤 하에 실온에서 THF 9 mL 중 (2S)-tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-3-(6-o-톨릴피리딘-3-일)프로파노에이트 1.10 g (2.33 mmol)의 교반된 용액에 물 9 mL 중 시트르산 2.795 g (14.54 mmol, 6.5 당량)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, 에테르 (10 mL)로 2회 세척하였다. 이후, 수성 상을 고체 탄산나트륨에 의해 pH 9로 만들고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
디클로로메탄 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 오일을 THF 10 mL 중에 용해시키고, 실온에서 10％ 탄산나트륨 용액 7.2 mL, 이후 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐클로라이드 703 mg (2.56 mmol, 1.1 당량)으로 처리하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:19)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (2.5×10 cm 컬럼)에 의해 정제하여 무색 오일 (1.082 g, 91％ 수율)을 얻었다. 7:1 헥산/디클로로메탄 20 mL로부터 재결정화하여 백색 고체 287 mg을 수득하였다. 모액을 농축시켜 표제 화합물인 비결정질 백색 고체 (779 mg, 63％ 수율)를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 (4.6×250 mm AD 컬럼, 용리액으로서 38:1:1 헵탄:메탄올:에탄올, 1 mL/분 유속)은 98％ ee를 나타내었다.
(2S)-2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-o-
톨릴피리딘
-3- 일)프로판산
히드로클로라이드
염화칼슘-충전 건조 관에 의해 대기로부터 보호된, TFA (5.0 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-o-톨릴피리딘-3-일)프로파노에이트 1.75 g (3.19 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃ 미만에서 진공 하에 농축시키고, 얻어진 주황색 오일을 에테르 10 mL 중에 용해시켰으며, 이에 1 M HCl/에테르 용액 5 mL를 첨가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 백색 분말로서 목적하는 화합물 (1.65 g, 100％ 수율)을 얻었다.
실시예
13
(2S)-2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-4-(6-
브로모피리딘
-3-일)프로판산
히드로클로라이드의
합성
하기 반응식 15는 3-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드의 합성을 기재한다.
2-
브로모
-5-(
브로모메틸
)피리딘
사염화탄소 150 mL 중 5-메틸-2-브로모피리딘 10.320 g (60.0 mmol) 및 재결정화된 N-브로모숙신이미드 5.339 g (30.0 mmol, 0.5 당량)의 교반된 슬러리에 AIBN 200 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈기시키고, 아르곤 하에서 환류시켰다. 90분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 프로톤 NMR은 혼합물이 미반응 5-메틸-2-브로모피리딘 53％ (mol), 표제 화합물 43％ 및 2-브로모-5-(디브로모메틸)피리딘 4％를 함유함을 나타내었다. 혼합물을 하기 절차에 대해 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
(S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-
브로모피리딘
-3-일)
프로파노에이트
아르곤 하에 -78℃에서 디클로로메탄 100 mL 중 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (명목상 26.4 mmol), tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 7.798 g (26.4 mmol, 1.0 당량) 및 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드 1.60 g (2.64 mmol, 0.1 당량)의 교반된 용액에 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 11.46 mL (39.6 mmol, 1.5 당량)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 7시간 동안 교반하고, 이후 동일계에서 실온으로 가온하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, THF 75 mL 중에 재용해시키고, 물 75 mL 중 시트르산 (22 g)으로 처리하였다. 7시간 동안 격렬히 교반한 후, 혼합물을 에테르 (75 mL)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 (25 mL)로 1회 세척하였다. 수성 추출물을 합하고, 고체 탄산나트륨에 의해 pH 8로 만들었다. 수용액을 다음 반응에 대해 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-
브로모피리딘
-3-일)
프로파노에이트
상기로부터의 수용액을 실온에서 THF 75 mL 중 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐클로라이드 7.545 g (27.5 mmol, 1.04 당량)의 용액에 첨가하였다. 14시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:24)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (12×25 cm 컬럼)에 의해 정제하여, 무색 오일 (7.25 g, 91％ 수율)을 얻었다. 5:1 헥산/디클로로메탄 120 mL로부터 재결정화하여 소량의 백색 고체를 얻었으며, 이를 여과하여 제거하였다. 모액을 농축시켜 표제 화합물인 비결정질 백색 고체 (4.96 g, 62％ 수율)를 수득하였다. 키랄 HPLC 분석 (4.6×250 mm AD 컬럼, 용리액으로서 38:1:1 헵탄:메탄올:에탄올, 1 mL/분 유속)은 97.2％ ee를 나타내었다.
2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-
브로모피리딘
-3-일)프로판산
히드로클로라이드
염화칼슘-충전 건조 관에 의해 대기로부터 보호된, TFA (3.0 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트 1.02 g (1.95 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35℃ 미만에서 진공 하에 농축시키고, 얻어진 주황색 오일을 디클로 로메탄 3 mL 중에 용해시켰으며, 이에 1 M HCl/에테르 용액 6 mL를 첨가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (845 mg, 86％ 수율)을 얻었다.
실시예
14
(2S) 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
에틸페닐
)피리딘-3-일)프로판산
히드로클로라이드
[
Fmoc
-(S)-4-(2'-
에틸페닐
)-3-
피리딜알라닌
]의 합성
하기 반응식 16은 (2S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(2-에틸페닐)피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드의 합성을 기재한다.
((S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
에틸페닐
)피리딘-3-일)
프로파노에이트
1:1 이소프로판올/톨루엔 50 mL 중 (S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메 톡시)카르보닐아미노)-3-(6-브로모-피리딘-3-일) 프로파노에이트 1.75 g (3.35 mmol) 및 2-에틸페닐보론산 1.005 g (6.70 mmol, 2 당량)의 교반된 슬러리에 2 M 탄산나트륨 수용액 25.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈시키기고, 이후 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 124 mg (0.167 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼징하고, 탈기시켰다. 급속히 교반된 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 농축시켜, 이소프로판올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (5×15 cm 컬럼)에 의해 정제함으로써 무색 오일로서 목적하는 화합물 (1.25 g, 77％ 수율)을 얻었다.
(2S) 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
에틸페닐
)피리딘-3-일)프로판산
히드로클로라이드
염화칼슘-충전 건조 관에 의해 대기로부터 보호된, TFA (5.0 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-4-(6-(2-에틸페닐)피리딘-3-일)프로파노에이트 1.53 g (2.79 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35℃ 미만에서 진공 하에 농축시키고, 얻어진 주황색 오일을 에테르 중에 용해시켰으며, 이에 1 M HCl/에테르 용액 6 mL를 첨가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 백색 분말로서 목적하는 생성물 (1.38 g, 93％ 수율)을 얻었다.
실시예
15
(2S) 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-에틸-4-
메톡시
)
페닐
)피리딘-3-일)프로판산
히드로클로라이드
[
Fmoc
-(S)-4-[(2'-에틸-4'-
메톡시
)
페닐
]-3-
피리딜알라닌
]의 합성
하기 반응식 17은 (2S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(2-에틸-4-메톡시)페닐)피리딘-3-일)프로판산 히드로클로라이드의 합성을 기재한다.
(S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-에틸-4-메
톡시페
닐)피리딘-3-일)
프로파노에이트
1:1 이소프로판올/톨루엔 20 mL 중 (S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-브로모-피리딘-3-일)프로파노에이트 613 mg (1.17 mmol) 및 2-에틸페닐보론산 422 mg (2.34 mmol, 2 당량)의 교반된 슬러리에 2 M 탄 산나트륨 수용액 10.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈기시키고, 이후 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 43.2 mg (0.059 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼징하고, 탈기시켰다. 급속히 교반된 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 9시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 농축시켜 이소프로판올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (3:17)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (5×15 cm 컬럼)에 의해 정제하여 무색 오일로서 예상 화합물 (401 mg, 59％ 수율)을 얻었다.
(2S) 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-에틸-4-
메톡시
페닐)피리딘-3-일)프로판산
히드로클로라이드
염화칼슘-충전 건조 관에 의해 대기로부터 보호된, TFA (2.0 mL) 중 (2S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(2-에틸-4-메톡시페닐)피리딘-3-일)프로파노에이트 401 mg (0.69 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 미만에서 진공 하에 농축시키고, 얻어진 주황색 오일을 에테르 중에 용해시키고, 이에 1 M HCl/에테르 용액 2 mL를 첨가하였다. 얻어진 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여, 백색 분말로서 목적하는 생성물 (336 mg, 84％ 수율)을 얻었다.
실시예
16
(S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
메틸페닐
)피리딘-3-일)
프로파노에이트의
또다른
합성
하기 반응식 18은 (S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일)프로파노에이트의 또다른 합성을 기재한다.
(S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
메틸페닐
)피리딘-3-일)
프로파노에이트
1:1 이소프로판올/톨루엔 50 mL 중 (S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-브로모-피리딘-3-일)프로파노에이트 1.75 g (3.35 mmol) 및 2-메틸페닐보론산 913 mg (6.70 mmol, 2 당량)의 교반된 슬러리에 2 M 탄산나트륨 수용액 25.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈기시키고, 이후 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 124 mg (0.167 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼징하고, 탈기시켰다.
급속히 교반된 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 농축시켜 이소프로판올을 제거하였 다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 얻었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (5×15 cm 컬럼)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적하는 화합물 (1.81 g, 90％ 수율)을 얻었다.
실시예
17
(2S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
에
틸페닐)
피리다진
-3-일)
프로파네이트
[
Fmoc
-(S)-4-(2'-
에틸페닐
)-2,3-
피리다질알라
닌]의 합성
하기 반응식 19는 (2S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-(2-에틸페닐)피리다진-3-일)프로파네이트의 합성을 기재한다.
3-
브로모
-6-
메틸피리다진
3-메틸-6-피라지놀 2.20 g (20.0 mmol)과 옥시브롬화인 13.06 g (45.6 mmol, 2.3 당량)의 혼합물을 교반하고, 50분 동안 130℃ (미리 가열된 오일조)로 가열하였다. 고체 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 조각 얼음 약 20 g을 첨가하였다. 얻어진 용액을 빙조에서 냉각시키고, 50％ KOH를 첨가하여 중화시켰다. 얻어진 고체를 모으고, 물로 세척하고, 15시간 동안 공기-건조시켰다. 용리액으로서 에테르/디클로로메탄 (3:17)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (5×15 cm 컬럼)에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 표제 화합물 (1.37 g, 39％ 수율)을 수득하였다.
3-
브로모
-6-(
브로모메틸
)
피리다진
사염화탄소 20 mL 중 3-브로모-6-메틸피리다진 1.00 g (5.78 mmol) 및 재결정화된 N-브로모숙신이미드 1.03 g (5.79 mmol, 1.0 당량)의 용액을 AIBN 95 mg에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈기시키고, 아르곤 하에서 환류시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 용리액으로서 헥산/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (5×12 cm 컬럼)에 의해 혼합물을 바로 정제하여 무색 오일 (444 mg, 30％ 수율)을 얻었다.
(S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-
브로모피리다진
-3-일)
프로파네이트
아르곤 하에 -78℃에서 디클로로메탄 4 mL 중 3-브로모-6-(브로모메틸)피리다진 374 mg (1.48 mmol), tert-부틸 2-(디페닐메틸렌아미노)아세테이트 439 mg (1.48 mmol, 1.0 당량) 및 O-알릴-N-(9-안트라세닐메틸)신코니디늄 브로마이드 112 mg (0.186 mmol, 0.12 당량)의 교반된 혼합물에 2-t-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린 0.645 mL (2.23 mmol, 1.5 당량)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 동일계에서 -40℃로 가온하였다. 16시간 후, 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (5×10 cm 컬럼)에 의해 혼합물을 바로 정제하여 황색 오일 (540 mg, 78％ 수율)을 얻었다.
아르곤 하에 실온에서 THF 10 mL 중 상기 생성물의 교반된 용액에 15％ 수성 시트르산 10 mL를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석시키고, 에테르 (10 mL)로 2회 세척하였다.
이후, 수성상을 고체 탄산나트륨에 의해 pH 9로 만들고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 오일을 THF 5 mL 중에 용해시키고, 실온에서 10％ 탄산나트륨 용액 5 mL 및 이후 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐클로라이드 480 mg (1.86 mmol, 1.3 당량)으로 처리하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:5)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (5×15 cm 컬럼)에 의해 정제함으로써 무색 오일 (507 mg, 65％ 수율)을 얻었다. 키랄 HPLC 분석 (4.6×250 mm AD 컬럼, 용리액으로서 38:1:1 헵탄:메탄올:에탄올, 1 mL/분 유속)은 40％ ee를 나타내었다.
(2S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-(2-
에틸페닐
)
피리다진
-3-일)
프로파네이트
1:1 이소프로판올/톨루엔 16 mL 중 (S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-브로모피리다진-3-일)프로파네이트 507 mg (0.967 mmol) 및 2-에틸페닐보론산 290 mg (1.93 mmol, 2 당량)의 교반된 용액에 2 M 탄산나트륨 수용액 8.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈기시키고, 이후 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 35.7 mg (0.048 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼징하고, 탈기시켰다. 급속히 교반된 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 가열하였다.
8시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 농축시켜, 이소프로판올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 THF 2 mL 중에 재용해시켰다. 이 용액에 9-플루오레닐메틸클로로포르메이트 300 mg (1.17 mmol) 및 트리에틸아민 100 μL를 첨가하였다. 21시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (1:2)을 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (2.5×15 cm 컬럼)에 의해 정제함으로써 무색 오일로서 목적하는 화합물 (428 mg, 81％ 수율)을 얻었다.
실시예
18
(2S)-2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-(5-o-
톨릴피리딘
-2-일)프로판산 [
Boc
-(S)-4-(2'-메틸페닐)-2-
피리딜알라닌
)]의 합성
하기 반응식 20은 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(5-o-톨릴피리딘-2-일)프로판산의 합성을 기재한다.
(S)-
메틸
2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-(5-
브로모피리딘
-2-일)
프로파네이트
아연-구리 커플 (문헌 [Organic Synthesis Collective Volume 5, page 855]에서와 같이 제조됨) 210 mg 및 3-요오도알라닌 580 mg (1.76 mmol)의 아르곤-퍼징 및 탈기된 슬러리를 N,N-디메틸아세트아미드 0.5 mL가 첨가된 벤젠 7 mL 중에 용해시켰다. 슬러리를 밀봉된 플라스크에서 40분 동안 초음파처리하고, 이후 5-브로모-2-요오도피리딘 500 mg (1.76 mmol, 1.0 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 82 mg (0.11 mmol, 0.06 당량)을 첨가하였다.
반응 혼합물 아르곤으로 2회 이상 퍼징 및 탈기시키고, 이후 아르곤 하에 70 ℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc로 1회 이상 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에서 건조시켜, 황색 오일로서 조 생성물을 얻었다. 용리액으로서 CH2Cl2/헥산 (3:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (2.5×15 cm 컬럼)에 의해 정제함으로써 황색 오일로서 예상 화합물 (288 mg, 46％ 수율)을 수득하였다.
(2S)-2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-(5-o-
톨릴피리딘
-2-일)프로판산
1,2-디메톡시에탄 7 mL 중 (S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(5-브로모피리딘-2-일)프로파네이트 285 mg (0.79 mmol) 및 2-메틸페닐보론산 162 mg (1.19 mmol, 1.5 당량)의 교반된 슬러리에 탄산나트륨 168 mg (1.59 mmol, 2.0 당량) 및 물 0.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하고, 탈기시키고, 이후 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 29 mg (0.040 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼징하고, 탈기시켰다. 급속히 교반된 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 가열하였다.
14시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 4 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르로 1회 추출하였다. 수성상을 10％ 중황산나트륨 용액에 의해 pH 3으로 산성화하고, 이후 DCM으로 2회 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 반-고체를 얻었다. 분취 역상 HPLC (YMC ODS S5 30×100 mm 컬럼, 10％ 내지 90％ 아세토니트릴/물 구배 [10분], 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 백색 비결정질 고체로서 목적하는 생성물 (46.5 mg, 17％ 수율)을 얻었다.
실시예
19
하기 반응식 21은 (2S)-2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-페닐)피리딘-3-일)프로파노에이트의 유사물질의 일반 합성을 기재한다.
(2S)-
tert
-부틸 2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-((3-
클로로
-4-
플루오로
)
페닐
)피리딘-3-일)
프로파네이트
둥근 바닥 플라스크에 Fmoc-L-브로모-3-피리딜알라닌 300 mg (0.573 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 200 mg (1.145 mmol, 2 당량), 2 M 탄산나트륨 용액 1.145 mL (2.29 mmol, 4 당량), 톨루엔 5 mL, 이소프로필놀 5 mL 및 PdCl2(PCy)3)2 42 mg (0.0573 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 퍼징한 후 이를 5시간 동안 80℃에 이르게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 50 mL로 희석시켰다. 용액을 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하 고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (12 gm 실리카 겔, 0 내지 40％ EtOAc/헥산 구배)하여 오일로서 목적하는 화합물 245 mg (75％ 수율)을 얻었다.
(2S)-2-(((9H-
플루오렌
-9-일)
메톡시
)
카르보닐아미노
)-3-(6-((3-
클로로
-4-
플루오로
)
페닐
)피리딘-3-일)프로판산
(2S)-tert-부틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-(6-((3-클로로-4-플루오로)페닐)피리딘-3-일)프로파노에이트 (240 mg, 0.429 mmol) 및 디클로로메탄 3 mL의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 분취 HPLC (메탄올-물 구배, 0.1％ TFA)하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 TFA 염으로서 목적하는 화합물 200 mg (93％ 수율)을 수득하였다.
실시예
20
위치 10 및 11에 비-천연 비-시판용 아미노산을 함유한
디펩티딜
수지로부터 출발하는 11-
mer
펩티드의 일반 합성
위치 10 및 11에 비-천연 비-시판용 아미노산을 함유한 디펩티딜 수지를 어드밴스드 켐텍 ACT 90 합성기 상에서 하기 절차를 사용하여 배치 방식으로 제조한 후, MPS-396 펩티드 합성기 상에서 자동화된 동시 합성 프로토콜을 이용하여 펩티드 사슬을 계속 연장시켰다.
여러 11-mer 유사물질 합성에 충분한 양의 9-Fmoc-아미노크산텐-3-일옥시-메리필드 수지 (시버 아미드 수지; 로딩: 0.5 mmol/g; 노바바이오켐 (Novabiochem)) 를 DMF (2×10 mL/g, 1분)로 세척하여 팽윤시켰다. 이후, 각각 5분 및 15분에 DMF 중 20％ 피페리딘 (10 mL/g)으로 2회 처리하여 Fmoc기를 제거하였다. 수지를 DMF (2×10 mL/g) 및 NMP (4×10 mL/g)로 세척하였다. NMP 중 Fmoc-(S)-4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌-OH (HCl 염) (1.2 당량) 또는 이의 유사물질, PyBOP (1.07 당량), HOBt (1.07 당량) 및 DIEA (3.3 당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 이후, 수지를 18시간 동안 진탕 또는 볼텍싱하였다. 커플링 완료를 정성적 닌히드린 시험을 사용하여 모니터링하였다. 수지를 배출시키고, NMP (3×10 mL/g) 및 DMF (3×10 mL/g)로 세척하고, 임의의 미반응 아민을 DCM 중 2.6％ 아세트산 무수물, 2.4％ DIEA (v/v)로 30분 동안 캡핑하였다. DCM 세척 (3×10 mL/g) 후, 캡핑 프로토콜을 30분 동안 DCM 중 10％ 아세트산 무수물, 2％ DIEA (v/v)로 반복하였다. 정량적 Fmoc 측정 분석은 0.39 mmol/g 치환을 나타내었다.
이후, 상기 기재된 바와 같이, DMF 중 20％ 피페리딘으로 Fmoc기를 제거하는 것으로부터 출발하고, 여러 DMF 세척 후 NMP (4 mL) 중 Fmoc-L-(2'-에틸-4'-메톡시)비페닐알라닌-OH (1.27 당량) 또는 이의 유사물질 및 HOBt (1.29 당량)의 용액을 탈보호된 수지에 첨가하고, 이를 5분 동안 볼텍싱하여, 제2 수동 커플링 사이클을 수행하였다. 이후, DIC (1.27 당량)를 수지 슬러리에 첨가하고, 수지를 15시간 동안 진탕 또는 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, NMP (3×10 mL/g) 및 DCM (3×10 mL/g)으로 세척하고, 이후 30분 동안 DCM (10 mL) 중 5.0％ 아세트산 무수물, 1.0％ DIEA로 캡핑하였다. 마지막으로, 수지를 DCM (3×10 mL/g)으로 세척하였다. 상기 합성 반응식은 목적하는 Fmoc-보호 디펩티딜-시버 아미드 수지를 생성하였다.
Fmoc기를 상기 기재된 바와 같이 제거하였다. NMP (2 mL) 중 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH (3 당량) 및 HOBt (3 당량)의 용액을 5분 동안 볼텍싱하고, 이후 DIC (3 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 수지에 첨가하였다. 이후, 수지를 2시간 동안 진탕 또는 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, NMP (3×10 mL/g) 및 DCM (3×10 mL/g)으로 세척하였다. 커플링 완료를 정성적 닌히드린 시험을 사용하여 모니터링하였다.
수지 상에 Xaa7 내지 Xaa11의 목적하는 서열을 조립하기 위해 상기 기재된 바와 같은 탈보호/커플링 사이클 추가 2회를 상기 수지에 대해 수행하였다. 순차적으로 사용된 Fmoc-아미노산은 Fmoc-L-Ser(tBu)-OH 및 Fmoc-L-Thr(tBu)-OH이었다. 하기 프로토콜을 사용하여 Fmoc-[(S)-2-플루오로-α-Me-Phe]-OH를 커플링시켰다. NMP (2 mL) 중 Fmoc-[(S)-2-플루오로-α-Me-Phe]-OH (1.5 당량), PyBOP (1.5 당량), HOBt (1.5 당량) 및 DIEA (3.0 당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 이후, 수지를 2시간 동안 진탕 또는 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, NMP (3×10 mL/g) 및 DCM (3×10 mL/g)으로 세척하였다.
잔기 Xaa5를 커플링시키기 위해, Fmoc기를 상기 기재된 바와 같이 제거하였다. NMP (4 mL) 중 Fmoc-The(tBu)-OH (5 당량) 및 2-Cl-HOBt (5 당량) 및 DIC (5 당량)의 용액을 가볍게 볼텍싱한 후, 수지에 첨가하였다. 이후, 수지를 18시간 동안 진탕 또는 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, NMP (3×10 mL/g) 및 DCM (3×10 mL/g)으로 세척하였다. 수지를 30분 동안 DCM 중 10.0％ 아세트산 무수물 (10 mL/g)로 캡핑하였다. DCM 세척 (3×10 mL/g) 후, Fmoc기를 상기 기재된 바와 같이 제거하고, Fmoc-Gly-OH, 잔기 Xaa4를 Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH에 대해 기재된 바와 같이 커플링/탈보호시켰다. 얻어진 Xaa4-Xaa11 펩티딜-수지를 사용하여, 하기와 같이 상이한 11-mer 펩티드 유사물질을 합성하였다.
서열 118 화합물의 합성
상기 기재된 Xaa4-Xaa11 펩티딜-수지 샘플 (0.067 mmol)을 5분 동안 미리 볼텍싱된 DMF 중 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (5 당량), 잔기 Xaa3 및 0.5 M HOAt (5 당량)의 용액, 및 DIC (5 당량)와 함께 18시간 동안 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, DMF (4×3 mL)로 세척하였다. 수지 결합된 펩티드 (0.034 mmol)를 탈보호시키고, 잔기 Xaa3에 대해 상기 기재된 바와 같이 Fmoc-[(S)-α-Me-Pro]-OH (5 당량)와 커플링시켜, 수지 결합된 Fmoc-[Xaa2-Xaa11]-펩티드를 얻었다.
수지 (0.017 mmol)를 탈보호시키고, 잔기 Xaa2에 대해 기재된 바와 같이 Boc-L-His(Trt)-OH (5 당량)와 커플링시켰다. 목적하는 펩티드를 3시간 동안 TFA/물/트리-이소프로필실란 (94:3:3) 용액 (5.0 mL)으로 처리하여 그의 각각의 펩티딜-수지로부터 절단/탈보호시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, TFA (1.0 mL)로 세정하고, 합쳐진 TFA 여액을 증발시켜, 유성 고체로서 조 펩티드 생성물 39 mg을 수득하였다. 이를 20분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/AcCN의 5％ 내지 65％ 구배를 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으 고, 동결건조시켜, 서열 118의 화합물 5.4 mg (18.9％ 회수율)을 수득하였다.
서열 119 화합물의 합성
상기 합성에 기재된 Fmoc-[Xaa3-Xaa11]-펩티딜-시버 수지 샘플 (0.015 mmol)을 5분 동안 미리 볼텍싱된 DMP 중 Fmoc-[N-메틸-(D)-Ala]-OH (5 당량) 및 0.5 M HOAt (5 당량)의 용액, 및 DIC (5 당량)와 함께 4시간 동안 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, DMF (4×3 mL)로 세척하였다. 5분 및 15분 동안 DMF 중 20％ 피페리딘 (3 mL)로 처리하여 Fmoc기를 제거하였다. 수지를 DMF (8×3 mL)로 세척하고, 이후 상기 합성에 기재된 바와 같이 Boc-L-His(Trt)-OH (5 당량)와 커플링시켰다. 목적하는 펩티드를 3시간 동안 TFA/물/트리-이소프로필실란 (94:3:3)의 용액 (5.0 mL)으로 처리하여 그의 각각의 펩티딜-수지로부터 절단/탈보호시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, TFA (1.0 mL)로 세정하고, 합쳐진 TFA 여액을 증발시켰다. 얻어진 유성 고체를 아세토니트릴/물 (1:1) (2 mL) 중에 용해시키고, 20분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN의 5％ 내지 65％ 구배를 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 서열 119의 화합물 5.2 mg (18.5％ 회수율)을 수득하였다.
서열 133 화합물의 합성
상기 합성에 기재된 Fmoc-탈보호된 [Xaa2-Xaa11]-펩티딜-시버 수지 샘플 (0.017 mmol)을 DMF 중의 0.5 M HOAt (5 당량) 중 데스-아미노-His(Trt)-OH (5 당량) 및 HATU (5 당량)의 용액, 및 NMP 중 2 M DIEA (5 당량)의 용액과 함께 18시간 동안 볼텍싱하였다. 수지를 배출시키고, DMF (6×2 mL) 및 DCM (3×2 mL)으로 세척하였다. 목적하는 펩티드를 3시간 동안 TFA/물/트리-이소프로필실란 (94:3:3)의 용액 (5.0 mL)로 처리하여 그의 각각의 펩티딜-수지로부터 절단/탈보호시켰다. 수지를 여과하여 제거하고, TFA (1.0 mL)로 세정하고, 합쳐진 TFA 여액을 증발시켰다. 얻어진 유성 고체 (32 mg)를 아세토니트릴/물 (1:1) (2 mL) 중에 용해시키고, 20분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN의 5％ 내지 65％ 구배를 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 서열 133의 화합물 7.4 mg (24.6％ 회수율)을 수득하였다.
서열 120 화합물의 합성
상기 합성에 기재된 바와 같이 제조된 Fmoc-탈보호된 [Xaa10-Xaa11]-디펩티딜-시버 수지 샘플 (0.05 mmol)을 실시예 3에 기재된 어플라이드 바이오시스템즈 433a 펩티드 합성기의 패스트목 (FastMocTM) 프로토콜을 사용하여 커플링 사이클 추가 9회를 수행하였다.
Fmoc-보호된 디펩티딜-수지 (0.05 mmol)를 기기 상에서 적절한 크기의 용기에 두고, NMP로 6회 세척하고, (각각 2분 및 8분에) 20％ 피페리딘/NMP로 2회 처리하여 탈보호시켰다. 모니터링 옵션의 조건이 충족될 때까지 모니터링된 탈보호 단계 추가 1회를 수행하였다. 총 탈보호 시간은 10 내지 12분이었다. 탈보호된 디펩티딜-수지를 NMP로 6회 세척하고, 이후 다음 아미노산과 커플링시켰다. 절차는 다음 단계에서 사용되는 실시예에 의해 예시된다.
Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH를, 하기 방법을 사용하여 다음 커플링시켰다: Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH (1 mmol, 20 당량)를 NMP 2 mL 중에 용해시키고, DMF 중 0.45 M HBTU/HOBt (2.2 mL) 및 2 M DIEA/NMP (1 mL)를 후속 첨가하여 활성화시켰다. 이후, 활성화된 Fmoc-보호 아미노산의 용액을 반응 용기로 옮기고, 탈보호 단계로부터의 피드백에 따라서 30 내지 60분 동안 커플링을 진행시켰다. 이후, 수지를 NMP로 6회 세척하고, 커플링 프로토콜을 반복하였다. 목적하는 Xaa4-Xaa11 서열의 조립을 완료하기 위해 상기 기재된 바와 같은 탈보호/커플링 사이클을 추가로 5회 수행하였다. 순차적으로 커플링된 Fmoc-아미노산은 Fmoc-(L)-His(Trt)-OH, Fmoc-(L)-Thr(tBu)-OH, Fmoc-(S)-2-플루오로-α-Me-Phe-OH, Fmoc-(L)-Thr(tBu)-OH 및 Fmoc-Gly-OH이었다. 마지막으로, 펩티딜-수지를 NMP 및 DCM으로 6회 세척하였다. Fmoc-보호된 디펩티딜-수지 (0.025 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄 (55:45)의 슬러리로 ACT 396 다중 펩티드 합성기에 첨가하였다. 수지를 DMF로 2회 세척하고, 실시예 1에 기재된 바와 같이 1.5 M 피페리딘/DMF로 2회 처리하여 탈보호시켰다. Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (4.0 당량)를 DMF 중 0.5 M HOAt (4.0 당량) 및 DIC (4.0 당량)의 후속 첨가에 의해 활성화시키고, 반응 용기에 수동으로 옮기고, 2시간 동안 커플링시켰다. 1분 동안 볼텍싱하면서 수지를 NMP (4×0.5 mL)로 세정하였다. 상기 커플링에 대해 기재된 바와 같이 Fmoc기를 탈보호시킨 후, Fmoc-[(S)-α-Me-Pro]-OH를 하기와 같이 커플링시켰다: Fmoc-[(S)-α-Me-Pro]-OH (2.4 당량)를 NMP (0.12 mL)로 희석된 DMF 중 0.5 M HOAt (2.4 당량) 및 DIC (2.4 당량) 의 후속 첨가에 의해 활성화시켰다. 용액을 반응 용기에 수동으로 옮기고, 18시간 동안 커플링시켰다. 수지를 NMP로 세정하였다. Fmoc기를 탈보호시킨 후, NMP (0.2 mL)로 희석된 DMF 중 0.5 M HOAt (4 당량) 및 DIC (4 당량) 중 아미노산 (4 당량)의 용액을 반응 용기에 수동으로 첨가하여 Fmoc-(L)-His(Trt)-OH를 커플링시켰다. 커플링 반응을 18시간 동안 허용하여 커플링시켰다. 수지를 NMP로 세정하였다. Fmoc기를 상기 커플링에 대해 기재된 바와 같이 제거하였다. 펩티드의 TFA 절단/탈보호를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 20분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN의 10％ 내지 60％ 구배를 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 서열 120의 화합물 21.7 mg (42％ 회수율)을 수득하였다.
실시예
21
서열 151 화합물의 합성
50 ml 반응기 내 어드밴스드 켐텍 모델 90 합성기 상에서 시버 아미드 수지 2.67 g (0.56 mmol/g, 1.5 mmol)로 출발하여 합성을 개시하였다. 단계적 조립에 사용된 일반 탈보호/커플링 반복 사이클은 하기와 같았다:
1. DMF 세척 1×20 ml×1분
2. DMF 중 20％ 피페리딘 1×20 ml×5분
3. DMF 중 20％ 피페리딘 1×20 ml×15분
4. DMF 세척 3×20 ml×1분
5. NMP 세척 4×20 ml×1분
6. 커플링 단계 (하기 참조)
7. DMF 세척 4×15 ml×1분
8. 카이저 (Kaiser) 닌히드린 시험 또는 HPLC 및 질량 분광법 분석으로의 절단/탈보호.
상기 단계 1 내지 5를 사용하여 시버 아미드 수지로부터 Fmoc기를 제거하였다. N-α-Fmoc-4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌 (0.73 g, 1.50 mmol), PyBOP (0.78 g, 1.50 mmol) 및 HOBt (0.39 g, 1.50 mmol)를 NMP (5 ml) 중에 용해시키고, 이후 용액을 수지에 첨가하고, 이어서 DIEA (0.39 g, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 커플링 혼합물을 16시간 동안 볼텍싱하였다. 수지를 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (1×50 mL×60분)로 처리하고, DCM (4×50 ml×1분)으로 세척하고, 진공 하에서 밤새 건조시켰다. Fmoc 측정 시험은 0.456 mmol/g의 치환을 나타내었다. 수지 3.11 g (1.42 mmol)으로 합성을 계속하였다. 수지 탈보호에 따라, NMP (5 ml) 중 N-α-Fmoc-(L)-Bip(2'-Et-4'-OMe)-OH (0.98 g, 1.9 mmol) 및 HCTU (0.78 g, 1.9 mmol)의 용액을 수지에 첨가하고, 이어서 DIEA (0.48 g, 3.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 볼텍싱하였다. NMP로 세척한 후, 카이저 닌히드린 시험은 음성이었다. 수지 탈보호에 따라, N-α-Fmoc-L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르 (0.6487 g, 1.24 mmol)를 NMP (10 ml) 중 HCTU (1.03 g, 2.49 mmol) 및 DIEA (0.65 g, 5.03 mmol)를 사용하여 48시간 동안 커플링시켰다. 수지 탈보호에 따라, N-α-Fmoc-N-im-트리틸-L-히스티딘 (3.85 g, 6.25 mmol)을 DMF 중 0.546 M HOAt (11.5 mL, 6.3 mmol) 및 DIC (0.96 mL, 6.3 mmol)를 사용하여 16시간 동안 커플링시켰다. 프로토 콜을 반복하여 수지에 N-α-Fmoc-O-t-부틸-L-트레오닌 (2.5 g, 6.30 mmol)을 커플링시켰다. 수지 탈보호 후, DMF 중의 0.546 M HOAt (3.4 mL, 1.87 mmol) 중 N-α-Fmoc-α-메틸-2-플루오로-L-페닐알라닌 (0.78 g, 1.86 mmol)을 수지에 첨가하고, 이어서 DMF (3.5 ml) 중 DIC (0.24 g, 1.87 mmol)를 첨가하고, 커플링을 4시간 동안 진행시켰다. 수지 탈보호 후, N-α-Fmoc-O-t-부틸-L-트레오닌 (4.97 g, 12.50 mmol)을 DMF 중 0.546 M HOAt의 용액 (25 mL, 12.50 mmol) 및 DIC (1.58 g, 12.52 mmol)를 사용하여 16시간 동안 커플링시켰다. 수지를 DMF 중 10％ 아세트산 무수물 (20 mL)로 1시간 동안 캡핑하고, DMF (4×20 mL)로 세척하였다. Fmoc기를 제거하고, N-Fmoc-글리신 (1.11 g, 3.75 mmol)을 상기 N-α-Fmoc-L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르 커플링 단계에 기재된 바와 같이 90분 동안 커플링시키고, 이어서 동일한 방법으로 N-α-Fmoc-L-글루탐산 γ-t-부틸 에스테르 (1.60 g, 3.75 mmol)를 커플링시켰다. 펩티딜-수지의 일부분 (0.030 mmol)을 탈보호시키고, N-α-Fmoc-α-메틸-L-프롤린 (21.2 mg, 0.06 mmol)을 DMF 중 0.546 M HOAt (0.110 ml, 0.83 mmol) 및 DMF (0.1 ml) 중 DIC (7.6 mg, 0.06 mmol)를 사용하여 16시간 동안 커플링시켰다. 마지막으로, NMP (0.9 mL) 중 L-β-(N-1-트리틸)이미다졸락트산 (39.8 mg, 0.10 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.10 mmol)를 펩티딜-수지의 일부분 (0.01 mmol)에 첨가하고, 이어서 DIEA (17.4 mL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 볼텍싱하고, NMP로 세척한 후, 커플링을 상기 기재된 바와 같이 반복하고, 48시간 동안 진행시켰다. 수지 결합된 펩티드를 2.5시간 동안 TFA/TIS/물 (94:3:3) (2 mL)로 처리하고, 이어서 TFA/TIS/물 (94:3:3) (2×각 1 mL)로 2회 세정하였다. 합쳐진 여액을 진공 하에서 농축시켜 조 펩티드 18.1 mg (92％)을 수득하였다. 이를 아세토니트릴/물 (1:1) 2 mL 중에 용해시키고, 용액을 루나 [C18(2), 5 μm] 페노메넥스 컬럼, 250×21.2 mm I.D. 상에 로딩하였다. 컬럼을 15 mL/분의 유속으로 50분에 걸쳐 용매 A 중 용매 B 15％ 내지 55％의 구배로 용리시켰다. 용매 A: 물 중 0.1％ TFA. 용매 B: AcCN 중 0.1％ TFA. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 서열 151의 화합물 4.2 mg을 얻었다.
실시예
22
(S)-3-(N-1-
트리틸
-
이미다졸
-4-일)-2-
히드록시프로판산
(L-β-(N-1-
트리틸
)이미다졸락트산)의 합성
하기 반응식 22는 (S)-3-(N-1-트리틸-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로판산의 합성을 기재한다.
(S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로판산 (0.5265 g, 3.0 mmol) 및 트리틸 클로라이드 (1.2991 g, 4.7 mmol)로 100 mL 플라스크를 충전하였다. 피리딘/아세토니트릴 (1:1) (20 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 플라스크를 오일 조 내 50℃ 내지 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 회전증발기 상에서 제거하여 거의 건조시켰다. 잔류물에 동일 부피의 물 및 에틸 아세테이트 (각각 30 mL)를 첨 가하였다. 혼합물을 약 20분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2×10 mL)에 이어서 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 수율: 0.6953 g (58 ％).
실시예
23
(S)-3-(N-1-(2,4-
디니트로페닐
)
이미다졸
-4-일)-2-
히드록시프로판산
(L-β-(N-1-(2,4-디니트로페닐)
이미다졸락트산
)의 합성
하기 반응식 23은 (S)-3-(N-1-(2,4-디니트로페닐)이미다졸-4-일)-2-히드록시프로판산의 합성을 기재한다.
(S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로판산 일수화물 (0.8971 g, 5.2 mmol), 아세토니트릴 (60 mL), DIEA (1.3438 g, 10.4 mmol) 및 1-플루오로-2,4-디니트로벤젠 (0.9564 g, 5.1 mmol)으로 둥근 바닥 플라스크를 충전하고, 알루미늄 호일을 덮고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 유성 잔류물을 디이소프로필 에테르 (2×20 mL)로 분쇄하고, 이후 클로로포름 (20 mL) 중에 용해시키고, 클로로포름 및 AcCN으로부터 재증발시켰다. DCM (60 mL)의 첨가로 침전물이 생성되었고, 이를 추가 DCM (30 mL) 첨가 후 실온에서 교반하였다. 고체 생성물을 수집하고, DCM (2×10 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 수율: 1.37 g (83％).
실시예
24
서열 158 화합물의 합성
방법 A. 단편 커플링 (반응식 10A 및 10B)
8 ml 반응기에서 시버 아미드 수지 0.1896 g (0.56 mmol/g, 0.11 mmol)으로 출발하여 합성을 수동으로 수행하였다. 하기 사이클을 사용하여 수지로부터 Fmoc기를 제거하였다:
1. DMF 세척 1×2 ml×5분
2. DMF 중 20％ 피페리딘 1×2 ml×5분
3. DMF 중 20％ 피페리딘 1×2 ml×15분
4. DMF 세척 8×2 ml×1분
N-α-Fmoc-4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌 HCl 염 (0.0549 g, 0.11 mmol) 및 PyBOP (0.0667 g, 0.13 mmol)를 DMF (1 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 탈보호된 수지에 첨가하고, 이어서 DMF (1 mL) 중 DIEA (0.0423 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 수지를 3.5시간 동안 볼텍싱하고, DMF 및 DCM (4×2 mL×1분)으로 세척하였다. 수지를 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (2 mL)로 밤새 처리하고, DCM (6×2 ml×1분)으로 세척하고, 진공 하에서 1시간 동안 건조시켰다. 수율: 0.2508 g. Fmoc 측정 시험은 0.35 mmol/g의 치환을 나타내었다. 수지 0.083 g (0.029 mmol)을 다음 단계에서 사용하였다.
상기 사이클 1 내지 4를 사용하는 수지의 탈보호에 따라, DMF (1 ml) 중 N-α-Fmoc-(L)-Bip(2'-Et-4'-OH)-OH (0.0251 g, 0.049 mmol), HOBt (0.0084 g, 0.055 mmol) 및 DIC (0.0067 g, 0.053 mmol)의 용액을 수지에 첨가하였다. 16시간 동안 볼텍싱한 후, 펩티딜-수지를 DMF 후 DCM (4×1 mL×1분)으로 세척하였다. 상기 단계 1 내지 3을 사용하여 Fmoc기를 제거하고, 이어서 DMF 후 DCM (4×1 mL×1분)으로 세척하였다.
펩티딜-수지를 트리플루오로아세트산/트리이소프로필실란/물 (96:2:2) (2×1 mL×10분)로 처리하였다. 여액을 수집하고, 진공 하에서 잔류물로 농축시키고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하고, 원심분리하여, 고체 생성물을 수득하였다. 이를 디이소프로필 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 디펩티드 0.0244 g을 얻었다. 디펩티드를 THF 중 0.2％ DIEA (1 mL) 중에 용해시키고, 2시간 동안 거대다공질 트리에틸암모늄 메틸폴리스티렌 카르보네이트 수지 (0.0682 g, 0.211 mmol, 아르고노트 테크놀로지스)로 처리하였다. 수지 비드를 제거하고, THF 중 0.2％ DIEA (2×1 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액 및 세척 용액을 진공 하에서 건조시켰다. 얻어진 잔류물에 CHCl3/DMF (9:1) (1 mL) 중 측쇄 보호된 N-메틸옥시카르보닐 Xaa1-Xaa9 9-mer 펩티드 (55.8 mg, 0.035 mmol), HOBt (5.47 mg, 0.036 mmol) 및 DIC (6 μL, 0.035 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 볼텍싱하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 얻어진 잔류물을 90분 동안 트리플루오로아세트산 중 2％ 트리이소프로필실란 (1 mL)으로 처리하고, 이후 디이소프로필 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 침전된 고체를 건조시키고, 1.5％ 수산화암모늄 2 mL 중에 용해시켰다. pH를 아세트산에 의해 약 9.5로 조정하였다. 이 용액을 루나 [C18(2), 5 μm] 페노메넥스 컬럼, 250×21.2 mm I.D. 상에 로딩하였다. 컬럼을 15 mL/분의 유속으로 60분에 걸쳐 용매 B 20％ 내지 50％의 구배로 용리시켰다. 용매 A: 물 중 0.1％ TFA. 용매 B: AcCN 중 0.1％ TFA. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 서열 158의 화합물 5.5 mg을 얻었다.
서열 158 화합물의 합성에 대한 상이한 단편 커플링 절차는 반응식 10B에 기재된 방법을 따랐다. 8 ml 반응기에서 본 실시예 상단에 기재된 대로 제조된 N-α-Fmoc-4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닐-시버 아미드 수지 0.1182 g (0.47 mmol/g, 0.056 mmol)로 출발하여 합성을 수동으로 수행하였다. 수지로부터 Fmoc기를 제거하는데 사용된 사이클은 상기 기재된 것과 동일하였다. N-α-Fmoc-(L)-Bip(2'-Et-4'-OH)-OH (0.0419 g, 0.083 mmol)를 상기 기재된 바와 같이 수지에 커플링시켰다. 30분 동안 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (2 mL)로의 수지 처리, DCM 세척 (6×2 mL×1분) 및 Fmoc기의 제거에 따라, DCM (0.1 mL) 및 DMF (0.45 mL) 중 측쇄 보호된 N-메틸옥시카르보닐 Xaa1-Xaa9 9-mer 펩티드 (0.1347 g, 0.084 mmol), HOBt (0.0130 g, 0.085 mmol) 및 DIC (0.0118 g, 0.94 mmol)의 용액을 탈보호된 디펩티딜-수지에 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 볼텍싱하였다. 수지를 DMF 및 DCM (4×2 mL×1분)으로 세척하고, 이후 트리플루오로아세트산 중 2％ 트리이소프로필실란, 2％ 물 (5×1 mL×3분)로 처리하고, 여액을 수집하고, 75분 동안 방치시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르 (20 mL)로 분쇄하여 고체로서 조 펩티드 (0.0818 g)를 수득하였다. 사용된 구배가 15 mL/분의 유속으로 120분에 걸쳐 용매 A 중 용매 B 25％ 내지 35％라는 것을 제외하고는, 상기에 기재된 바와 같이 정제하였다. 용매 A: 물 중 0.1％ TFA; AcCN 중 0.1％ TFA. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 서열 158의 화합물 19 mg을 얻었다.
방법 B. 단계적 연장 (반응식 1)
50 ml 반응기 내 어드밴스드 켐텍 모델 90 합성기 상에서 시버 아미드 수지 1.46 g (0.72 mmol/g, 1.05 mmol)로 출발하여 합성을 수행하였다. 단계적 조립에 사용된 일반 탈보호/커플링 반복 사이클은 하기와 같았다.
1. DMF 세척 1×15 ml×1분
2. DMF 중 20％ 피페리딘 1×15 ml×5분
3. DMF 중 20％ 피페리딘 1×15 ml×15분
4. DMF 세척 4×15 ml×1분
5. NMP 세척 4×15 ml×1분
6. 커플링 단계 (하기 참조)
7. DMF 세척 4×15 ml×1분
8. DCM 세척 4×15 ml×1분
9. 카이저 닌히드린 시험 또는 HPLC 및 질량 분광법 분석으로의 절단/탈보호.
상기 단계 1 내지 5를 사용하여 시버 아미드 수지로부터 Fmoc기를 제거하였다. N-α-Fmoc-4-(2-메틸페닐)-3-피리딜알라닌 HCl 염 (1.0977 g, 2.13 mmol), PyBOP (1.0972 g, 2.11 mmol) 및 HOBt 일수화물 (0.3228 g, 2.11 mmol)을 DMF (8 ml) 중에 용해시켰다. DIEA (0.8052 g, 6.23 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 이를 이후 수지에 첨가하였다. 커플링 혼합물을 16시간 동안 볼텍싱하였다. 수지를 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (1×15 mL×60분)로 처리하고, DCM (6×15 ml×1분)으로 세척하고, 진공 하에서 6시간 동안 건조시켰다. 수율: 1.6816 g. Fmoc 측정 시험은 0.48 mmol/g의 치환을 나타내었다. 수지 0.8602 g (0.41 mmol)으로 합성을 계속하였다. 수지 탈보호에 따라, DMF (8 ml) 중 N-α-Fmoc-(L)-Bip(2'-Et-4'-OH)-OH (0.2660 g, 0.524 mmol), HOBt (0.0796 g, 0.520 mmol) 및 DIC (0.0647 g, 0.513 mmol)의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 볼텍싱하였다. DMF 및 DCM으로 세척한 후, 카이저 닌히드린 시험은 음성이었다. 수지 탈보호에 따라, N-α-Fmoc-L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르 (0.6487 g, 1.24 mmol)를 DMF/DCM (1:1) (6 ml) 중 HOBt (0.1893 g, 1.24 mmol) 및 DIC (0.1566 g, 1.24 mmol)를 사용하여 45분 동안 커플링시켰다. 동일한 커플링 사이클을 N-α-Fmoc-O-t-부틸-L-세린 (0.4750 g, 1.24 mmol) 및 N-O-Fmoc-O-t-부틸-L-트레오닌 (0.4924 g, 1.24 mmol)으로 반복하였다. 수지 탈보호 후, N-α-Fmoc-α-메틸-2-플루오로-L-페닐알라닌 (0.3497 g, 0.834 mmol)을 DMF/DCM (1:1) (6 ml) 중 HOBt (0.1271 g, 0.830 mmol) 및 DIC (0.1044 g, 0.827 mmol)를 사용하여 1시간 동안 커플링시켰다. 수지 탈보호 후, N-α-Fmoc-O-t-부틸-L-트레오닌 (1.6413 g, 4.14 mmol)을 DMF 중 0.5 M HOAt의 용액 (8.3 mL, 4.15 mmol) 및 DIC (0.5240 g, 4.15 mmol)를 사용하여 16시간 동안 커플링시켰다. DMF 및 DCM 세척 후, 습윤 수지 3 mg을 1.5시간 동안 TFA/TIS/물 (96:2:2) 1 ml로 처리 하였다. 수지를 여과하여 제거하고, 용매를 스피드-백에서 제거하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴 (1:1) 2 ml 중에 용해시켰다. HPLC 및 MS 분석은 커플링되지 않은 펩티드를 나타내지 않았다. Fmoc기를 제거하고, N-Fmoc-글리신 (0.3691 g, 1.24 mmol)을 상기 N-α-Fmoc-L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르 커플링 단계에 기재된 바와 같이 1시간 동안 커플링시키고, 이어서 동일한 방법으로 N-α-Fmoc-L-글루탐산 γ-t-부틸 에스테르 (0.5297 g, 1.24 mmol)를 커플링시켰다. 이후, N-α-Fmoc-α-메틸-L-프롤린 (0.2902 g, 0.83 mmol)을 DMF/DCM (1:1) (6 ml) 중 HOBt (0.1271 g, 0.83 mmol) 및 DIC (0.1042 g, 0.83 mmol)를 사용하여 3.5시간 동안 커플링시켰다. 마지막으로, N-α-Fmoc-N-im-트리틸-L-히스티딘 (2.5564 g, 4.13 mmol)을 N-α-Fmoc-α-메틸-2-플루오로-L-페닐알라닌에 커플링하는 N-α-Fmoc-O-t-부틸-L-트레오닌에 대해 기재된 바와 같이 12시간 동안 커플링시켰다. 상기 기재된 바와 같이 펩티딜-수지로부터 방출된 탈보호 펩티드 샘플은 MS에 의해 일부 커플링되지 않은 펩티드를 나타내었다. Fmoc기를 수동으로 제거하고, DMF 및 DCM 세척 후, DCM (6 mL) 중 N-(메틸옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (0.2163 g, 1.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 볼텍싱하였다. 펩티딜-수지를 DCM (4×10 ml×1분)으로 세척하였다. 카이저 닌히드린 시험은 음성이었다. N-메틸옥시카르보닐-유도체화된 펩티딜-수지를 10분 동안 TFA/TIS/물 (96:2:2) (10 mL)로 처리하고, 이어서 각각 5 mL로 2회 추가 처리하였다. 합쳐진 여액을 실온에서 추가 2시간 동안 방치시켰다. 진공 하에서 약 4 mL로 농축시킨 후, 교반하면서 용액을 디에틸 에테르 (50 ml)에 적가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (2×5 ml)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 조 펩티드 0.691 g (92％)를 수득하였다. 이를, 본 실시예 방법 A에 기재된 절차를 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예
25
N-(
메틸옥시카르보닐옥시
)
숙신이미드
[2,5-(
디옥소피롤리딘
-1-일)
메틸
카르
보네이트]의 합성
하기 반응식 24는 N-(메틸옥시카르보닐옥시)숙신이미드 [2,5-(디옥소피롤리딘-1-일) 메틸 카르보네이트]의 합성을 기재한다.
아르곤 하에 -5℃에서 THF (900 mL) 중 N-히드록시숙신이미드 64.61 g (0.561 mol) 및 메틸 클로로포르메이트 58.95 g (0.624 mol)의 교반된 용액에, 온도가 +3℃ 미만에서 유지되도록 하는 속도로 트리에틸아민 82.6 mL (0.593 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온하였다. 15시간 후, 얻어진 슬러리를 여과하고, 고체를 THF (100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켜 백색 고체를 얻었다. EtOAc/헥산 (2:1, 150 mL)으로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 목적하는 생성물 (융점 84-86℃, 79.4 g, 82％ 수율)을 수득하였다.
실시예
26
(R,S)-3-(1-(2,4-
디니트로페닐
)-
이미다졸
-4-일)-2-
메틸프로판산
[α-
메틸
-β -[1-(2,4-디니트로페닐)-
이미다졸
-4-일]프로판산,
Imp
]의 합성
1-토실-4(5)-
히드록시메틸이미다졸
하기 절차는 문헌 [Agr. Biol. Chem., 38 (5), 1097-1099, 1974]로부터 변형되었다. 물 (40 mL) 중 Na2CO3 (8.4 g, 0.08 mol)의 용액에 4-(히드록시메틸)이미다졸 히드로클로라이드 (2.7 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 완전히 용해되었을 때, 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.58 g, 0.024 mol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 추가 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 유기상을 0.1 M Na2CO3 (2×20 mL), 물 (1×20 mL) 및 이후 포화 NaCl (1×20 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 10분 동안 MgSO4 2 g 및 활성탄 1 g으로 처리하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 회전증발기 상에서 제거하였다. 잔류물이 결정화되기 시작하였다. 새 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가하고, 용액을 가열 총으로 가온하여, 고체를 재용해시켰다. 생성물은 실온에서 밤새 결정화되었다. 결정질 물질을 수집하고, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 이후 에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에서 3.59 g의 일정한 중량으로 건조시켰다.
1-토실-4(5)-
아세톡시메틸이미다졸
1-토실-4(5)-히드록시메틸이미다졸 (2.52 g, 10 mmol)을 클로로포름 (10 ml) 중에 용해시켰다. 이에 실온에서 15분에 걸쳐 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol), 이어서 아세트산 무수물 (1.33 g, 13 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교 반하고, 4일 동안 LC/MS로 모니터링하였다. 클로로포름을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 ml) 중에 용해시켰다. 유기층을 0.1 M 중탄산나트륨, 물 및 이후 포화 염화나트륨 (모두 1×각 40 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 활성탄 및 황산마그네슘으로 동시에 처리하고, 이후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 디에틸 에테르 20 ml를 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 결정화되도록 두었다. 결정을 수집하고, 디에틸 에테르 (2×10 ml)로 세척하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜, 1.55 g을 얻었다.
메틸
-α-
카르보메톡시
-α-
메틸
-β-4-(1-
토실이미다졸
)-
프로피오네이트
하기 절차는 문헌 [Synthetic Communications, 19(7＆8), 1157-1165, 1989]로부터 변형되었다. 아세토니트릴 (2 ml) 중 1-토실-4(5)-아세톡시메틸이미다졸 (0.3516 g, 1.2 mmol) 및 디메틸 메틸말로네이트 (0.1485 g, 1.0 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (1 ml) 중 KOH 분말 (0.1694 g, 3.0 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.0496 g, 0.15 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응은 HPLC 분석에 의해 측정시 40분 후에 완료되었다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 (100 ml)에 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 30 ml 중에 용해시키고, 0.1 M NaHCO3 (1×15 ml), 포화 NaCl (1×15 ml)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 얻어진 오일을 데시케이터 내에 진공 하에서 3일 동안 두어, 0.207 g을 수 득하였다.
α-
메틸
-β-4-
이미다졸
프로피온산
메틸-α-카르보메톡시-α-메틸-β-4-(1-토실이미다졸)-프로피오네이트 (0.186 g, 0.5 mmol)를 메탄올 2 ml 중에 용해시켰다. 이에 1.0 N NaOH 1.5 ml를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 분취 HPLC에 의해 정제한 후, 동결건조에 의해 수득한 생성물 (0.1366 g)을 1.0 N NaOH 5 ml 중에 용해시키고, PTFE 라이닝 캡을 갖는 16×100 mm 스크류-캡 관 내 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 진한 HCl 2 ml를 첨가하고, 145℃에서 6시간 동안 가열하였다. 목적하는 디카르복실화 생성물이 형성되었다. 전체 용액을 여과하고, YMC G-340-10P ODS 50×20 mm 분취 HPLC 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 60분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN의 0％ 내지 60％ 구배로 용리시켰다. 구배에서 11 내지 13분에 상응하는 분획물을 모으고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 생성물 32 mg을 얻었다.
α-
메틸
-β-[1-(2,4-
디니트로페닐
)-
이미다졸
-4-일]프로피온산
물 (1 mL) 중 α-메틸-β-4-이미다졸 프로피온산 (0.0305 g, 0.114 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.0617 g, 0.734 mmol)의 용액 (pH 8.04)에 MeCN (1.0 mL) 중 2,4-디니트로플루오로벤젠 (0.0323 g, 0.174 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 볼텍싱하였다. MeCN을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 2 mL 중에 재용해시키고, 여과하고, 페노메넥스 루나 C18(2) 5 μm 100×21.2 mm 분취 HPLC 컬럼 상에 각각 1.5 및 0.5 mL의 2개의 등분물로 로딩하였다. 생성물을 40분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN의 0％ 내지 80％ 구배로 용리시켰다. 구배에서 12.5 내지 14.5분에 상응하는 분획물을 모으고, 사반트 스피드백™에서 밤새 건조시켰다. 수-불용성 조 생성물을 DMSO 중에 용해시켜 추가 생성물을 회수하고, 이어서 상기 기재된 바와 같이 분취 HPLC하였다. 합쳐진 여액은 동결건조 후 순수한 생성물 31 mg을 생성하였다.
실시예
27
서열 137 및 138 화합물의 합성
(R,S)-3-(1-(2,4-디니트로페닐)-이미다졸-4-일)-2-메틸프로피온산을 하기 기재된 바와 같이 적절한 Xaa2-Xaa11-펩티딜-시버 수지에 커플링시켰다.
NMP/DCM (3:1) 1 mL 중 (R,S)-3-(1-(2,4-디니트로페닐)-이미다졸-4-일)-2-메틸프로피온산 (0.0267 g, 0.083 mmol), 6-Cl-HOBt (0.0151 g, 0.089 mmol) 및 HCTU (0.0360 g, 0.087 mmol)의 용액에 DIEA (0.0315 g, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 용액을 가볍게 볼텍싱하고, 이후 실시예 19에 기재된 대로 제조된 적절한 Fmoc 탈보호 Xaa2-Xaa11-펩티딜-시버 수지에 첨가하였다. 커플링을 16시간 동안 진행시켰다. 펩티딜-수지를 NMP에 이어서 DCM (3×1.5 mL×1분)으로 세척하고, 이후 DCM 중 10％ 아세트산 무수물 (1×2 mL×90분)로 처리하고, 이후 DCM에 이어서 DMF (3×1.5 mL×1분)로 세척하였다. 펩티딜-수지를 1시간 동안 DMF 중 10％ 티오페놀 (1.5 mL)로 처리하고, DMF 및 DCM (4×1.5 mL×1분)으로 세척하였다. 이후, 펩티딜-수지를 10분 동안 TFA/DCM/TIS (3:1.9:0.1) (1 mL) 로 처리하고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 추가 시간 동안 부드럽게 볼텍싱하였다. TFA 혼합물을 스피드백에서 약 0.5 mL로 농축시키고, MTBE 4 mL에 첨가하였다. 1시간 후, 침전된 생성물을 원심분리하여 수집하고, 세척하고, 이후 건조시켜 조 생성물 0.0841 g을 얻었다. 이를 분취 HPLC에 의해 하기와 같이 정제하였다: 조 펩티드를 용해시키고, 페노메넥스 루나 C18(2) (5 μm, 250×30 mm) 컬럼에 주입하고, 15 mL/분의 유속으로 40분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.1％ TFA/MeCN의 20％ 내지 50％ 선형 구배를 사용하여 용리시키고, 용출액을 217 nm에서 UV 검출하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 동결건조시켜, 97.5％ 순도 펩티드 26.7 mg을 얻었다.
펩티드의
분취
키랄
HPLC
정제
부분입체이성질체 펩티드 혼합물 (10 mg)을 MeCN/MeOH 중에 용해시켰다. 용액을 키로바이오틱 (Chirobiotic) V 2.2×50 cm, 5 μm 컬럼 상에 로딩하고, 20 mL/분으로 MeCN/MeOH/N(CH2CH3)3/CH3COOH (65/35/0.5/0.5)로 용리시켰다. 이성질체 A를 29 내지 35분 사이에서 수집하였다. 이성질체 B를 36 내지 44분 사이에서 수집하였다. 상기 기재된 바와 같이 2회 수행하였다. 이성질체 A를 함유하는 분획물을 합하고, 약 5 mL로 농축시키고, 물/MeCN (4:1)로 희석시키고, 용액을 동결건조시켰다. 이성질체 B를 동일한 방법으로 처리하였다. 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에 의해 TFA 염으로 전환시켰다. 각각의 펩티드를 페노메넥스 루나 C18(2) 5 μm 100×21.2 mm 컬럼에 주입하고, 10 mL/분의 유속으로 40분에 걸쳐 0.1％ TFA/물 중 0.l％ TFA/MeCN의 20％ 내지 50％ 선형 구배를 사용하여 용리시키고, 용리액을 217 nm에서 UV 검출하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 냉 동시키고, 동결건조시켜, 정제된 펩티드 이성질체 A 6.0 mg 및 정제된 펩티드 이성질체 B 4.9 mg을 얻었다.
실시예
28
예시 11-mer 펩티드를 하기 표 3에서 설명한다.
아미노산 약어 및 구조
아미노산 및 펩티드 화학 분야의 당업자들은, 4 또는 파라 위치에서 페닐 치환체를 갖는 페닐알라닌 아미노산이 4-(페닐)페닐알라닌 또는 4,4'-비페닐알라닌으로 달리 정의될 수 있으며, 따라서 "Bip"로 약칭될 수 있다는 것을 알고 있다. "아미노산 약어 및 구조" 단락 및 본원의 표에서 나타난 약어의 목적상, 비페닐알라닌 아미노산은 예를 들어 "Bip(2'-Me)"로 약칭될 수 있으며, 이는 그의 4 위치에서 2'-메틸페닐기로 치환된 페닐알라닌을 나타냄을 의도한다 (여기서 2'-메틸기는 페닐 고리의 부착점에 대하여 오르토임).
실시예
29
시클릭
AMP
측정
GLP-1 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체이다. 생물학적 활성 형태인 GLP-1 (7-36)-아미드는 GLP-1 수용체에 결합하며, 신호 전달을 통해 아데닐릴 시클라아제의 활성을 유발하고 세포내 cAMP 농도를 증가시킨다. GLP-1 수용체를 자극하는데 있어서 펩티드의 아고니스트 작용을 모니터링하기 위해, 세포내 cAMP 함량에 대해 분석하여 아데닐릴 시클라아제 활성을 모니터링하였다. 전장 인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체를 CHO-K1 세포에서 안정적으로 발현시켜 클론 주를 확립하였다. 클론을 GLP-1의 포화 용량에 따라 cAMP 함량의 최대 증가에 대해 스크리닝하였으며, 클론 CHO-GLP1R-19를 선택하였다.
세포를 햄 (Ham)의 F12 영양 배지 (기브코 (Gibco) # 11765-054), 10％ FBS, 1×L-글루타민, 1×펜/스트렙 (Pen/Strep) 및 0.4 mg/ml G418에서 배양하였다. CHO-GLP-1R-19 세포 (배지 100 μl 중 20,000개)를 96-웰 조직 배양 마이크로티터 플레이트의 각 웰에 도말하고, 5％ CO2 분위기 하 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 분석일에, 세포를 인산염-완충 염수 (PBS) 100 μl로 1회 세척하였다. 바이오멕 (Biomek) 200을 사용하여 모든 펩티드를 연속적으로 희석시키고, 이후 분석을 시작하였다. 연속 희석을 100％ DMSO로 수행하였다. 분석 개시 전 플레이트메이트 플러스 (Platemate Plus)를 사용하여 펩티드 플레이트를 제조하고, 화합물 1.5 μL를 V자 바닥 플레이트로 옮기고, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (비선택적 포스포디에스테라제 억제제) 100 μM로 보강된 분석 완충액 150 μL를 플레이트에 첨가하여, 1:100 희석액 및 1％ 최종 농도의 DMSO를 얻었다.
cAPM 표준 곡선을 생성하기 위해, 용해 시약 1 (아머샴 (Amersham) cAMP SPA 키트)로 0.2 내지 25.6 pmol/웰 범위의 cAMP 연속 희석액을 제조하였다. 각 cAMP 표준 50 μl를 수작업으로 첨가하고, 혼합 시약 (아머샴 cAMP SPA 키트) 70 μl를 멀티드롭 (multidrop)을 사용하여 첨가하였다. 이후, 플레이트를 밀봉하고, 15시간 이후 트릴룩스 (Trilux) 계수기 상에서 계수하였다. 상기 표준 곡선을, CMP를 cAMP의 pmol로 변환하는데 사용하였다.
플레이트메이트
플러스 상에서의
cAMP
분석 프로토콜
세포 플레이트 및 펩티드 플레이트를 플레이트메이트 상에 로딩하였다. 배지를 웰로부터 흡입하여 폐기하였다. 이후, 웰당 100 μL의 펩티드/완충액 혼합물을 펩티드 플레이트로부터 첨가하여 분석을 시작하였다. 인큐베이션 30분 후, 펩티드/완충액을 제거하고, 웰마다 용해 시약 1 용액 50 μL를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안, 또는 냉장 및 밀봉된 경우 밤새 유지시켰다. cAMP 검출 시약 (SPA 비드에 접합된, 미리 혼합된 125I-CAMP 유사물질, 항-cAMP 항체 및 항-래빗 항체 - 모두 아머샴 cAMP SPA 키트) 70 μL를 멀티드롭을 사용하여 첨가하고, 플레이트를 밀봉하였다. 15시간 후, 플레이트를 트릴룩스 계수기 상에서 계수하였다.
화합물에 대한 투여량 의존성을 1/2 로그 농도에서 2중으로 측정하였다. 각각의 96-웰 플레이트에서, GLP-1 (대조군) 및 5개의 화합물 (이중)을 7개의 1/2 로그 투여량으로 진행시켰다. 10 nM GLP-1을 10개의 추가 웰에 도말하여 최대 활성의 결정을 위한 참고 표준으로서 기능하도록 하였다. 알려진 양의 시클릭 AMP를 사용하여 표준 곡선을 결정하였다. 처리된 세포에 의해 합성된 cAMP의 양을 시클릭 AMP 표준 곡선으로부터 결정하였으며, 최대 GLP-1 자극된 활성률을 계산하여 로그 화합물 농도에 대하여 플롯팅하였다. 데이터를 비선형 회귀 곡선 피팅 (4 파라미터 S자형의 투여량-반응 곡선)에 의해 분석하여 화합물의 EC50을 결정하였다. 예로서, 본원에 기재된 펩티드는 0.0005 nM 내지 10 nM, 보다 바람직하게는 0.0005 nM 내지 0.200 nM 범위의 EC50 값을 갖는다.
별법으로, GLP-1 수용체를 발현하는 CHO 세포를 384 웰 플레이트에서 웰 당 10,000개 세포로 도말하고, 상기 기재된 바와 같이 5％ CO2 하 37℃에서 밤새 배양하였다. 펩티딜 GLP-1 수용체 아고니스트로의 처리 후, cAMP의 세포내 농도를 하기 제조자 프로토콜에 따라 히툰터 (HithunterTM) XS cAMP 키트 (디스코브알엑스 (DiscoveRx®))로 측정하였다.
실시예
30
생체내
연구
펩티드를 nmol/kg으로 투여되는 투여량과 동일한 nmol/ml의 농도로 적절한 비히클 중에 용해시켜, 각 마우스가 동일한 부피/중량의 투여 용액을 흡수할 수 있도록 하였다. 공급된 혈장 글루코스 및 체중을 기준으로 수컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스 (10 주령)를 1군 당 6마리 마우스의 군으로 무작위화하였다. 밤새 단식 후, 마우스의 중량을 측정하고, 실험실에 두었다. 상기 환경에서 30분 후, -30분에서 테일 팁 (tail tip)을 통해 마우스를 출혈시켰으며, 비히클 또는 비히클 중에 용해된 펩티드 (체중 100 g 당 용액 0.1 ml)를 즉시 피하 주사하였다. 0시간에서, 마우스를 출혈시키고, 이후 50％ 글루코스 (2 g/kg)를 복강내 주사하여, 복강내 글루코스 내성 시험 (ipGTT)을 개시하였다. 마우스를 글루코스 주사 후 30, 60, 120 및 180분에 출혈시켰다. 연구 동안 혈액 샘플을 얼음 상에 위치한 칼륨 EDTA에 흘리고, 후속적으로 4℃에서 10분 동안 3000 rpm으로 원심분리하였다. 글루코스 분석을 위해 혈장 샘플을 코바스 (Cobas) 시스템에서 11배 희석시켰다. 또 다른 혈장 샘플 5 μl를 샘플 희석제 (인슐린 ELISA 분석 키트, 크리스탈 켐 인크. (Crystal Chem Inc.)) 20 μl로 5배 희석시키고, 후속 분석을 위해 울트라 센시티브 마우스 (Ultra Sensitive Mouse) 인슐린 ELISA 키트 (크리스탈 켐 인크.)를 사용하여 -20℃에서 저장하였다.
ob/ob 마우스 (인슐린 내성 마우스 모델)에서의 화합물 I 및 서열 9, 118, 151 및 158의 화합물에 대한 생체내 글루코스 저하 특성을 하기에 기재하였다. 화합물 I의 피하 투여는 0 내지 180분 사이에서 투여량-의존 방식으로 감소하는 곡선 하 혈장 글루코스 면적 (AUC)을 나타내며, 복강내 글루코스 내성 시험 (ipGTT)에서 식후 글루코스 이동 곡선을 감소시킨다 (도 1). 화합물 I의 ED50은 50 nmol/kg으로 결정되었다. 상기 동물에서 식후 혈장 인슐린 농도에서 동시적 및 통계적으로 유의한 투여량 의존적 증가가 존재하였다 (도 2). 화합물 I로 처리된 동물에서 혈장 글루코스 및 인슐린의 변화 사이의 상관관계 (도 1 및 도 2)는 글루코스 저하 효과가 상기 화합물에 의한 인슐린 분비의 자극에 의해 매개된다는 것을 시사한다.
보다 유의하며 예상치 못하게, 서열 9, 118, 151 및 158의 화합물은 ob/ob 마우스에서 피하 투여 후 식후 혈장 글루코스에서 통계학적으로 유의한 시간 의존적 (0 내지 180분 또는 210분 사이) 감소를 유발하였다 (도 3 및 4). 식후 글루코스에 대한 서열 9 화합물의 효과는 1 내지 100 nmol/kg에서 투여량-의존적이었으며, 혈장 글루코스 AUG는 100 nmol/kg 투여량에서 85.8％ 감소하였다 (도 3). 서열 9 화합물에 대한 ED50은 5 nmol/kg으로 결정되었다. 혈장 글루코스에 대한 서열 9 화합물의 효과는 또한 상기 동물에서 식후 인슐린의 유의한 증가를 수반하였다 (도 4). 인슐린에 대한 효과는 30 nmol/kg 투여량에서의 AUC가 최대 187.7％ 증가하는 투여량-의존적인 것으로 나타난다 (도 4).
식후 글루코스에 대한 서열 118 화합물의 효과는 1 내지 30 nmol/kg에서 투여량-의존적이었으며, 혈장 글루코스 AUC는 30 nmol/kg 투여량에서 80％ 감소하였다 (도 5). 서열 118 화합물에 대한 ED50은 2.5 nmol/kg으로 결정되었다.
식후 글루코스에 대한 서열 151 화합물의 효과는 0.03 내지 3 nmol/kg에서 투여량-의존적이었으며, 혈장 글루코스 AUC는 3 nmol/kg 투여량에서 67％ 감소하였다 (도 6). 서열 151 화합물에 대한 ED50은 1 nmol/kg으로 결정되었다.
식후 글루코스에 대한 서열 158 화합물의 효과는 0.1 내지 10 nmol/kg에서 투여량-의존적이었으며, 혈장 글루코스 AUC는 10 nmol/kg 투여량에서 66％ 감소하였다 (도 7). 서열 151 화합물에 대한 ED50은 2 nmol/kg으로 결정되었다.
실시예
31
개 약역학 연구
수컷 비글 개 (n=4, 14±1 kg)에서 서열 9, 118, 151 및 158 화합물의 약역학 파라미터를 결정하였다. 밤새 단식시킨 이후, 각 동물에 서열 9, 118, 151 및 158의 화합물을 대퇴 정맥을 통해 정맥내 볼루스 (67 μg/kg) 또는 어깨뼈 근처에서 피하 주사 (67 μg/kg) 중 하나를 통해 투여하였다. 교차 설계에 따라서 투여 사이에 1주 세척과 함께, 각각의 동물에 정맥내 및 피하 투여하였다. 상기 투여 경로 둘 모두에 대한 투여 비히클은 프로필렌 글리콜:pH 7.4의 인산염 완충액 (50:50) 또는 0.2 M 트리스 (pH 8.0)이었다. 연속 혈액 샘플을 투여 전, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 30시간 (정맥내 투여); 투여 전, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 30시간 (피하 투여)에 EDTA-함유 마이크로원심분리 관으로 수집하였다. 대략 0.3 mL의 혈액을 각 시점에서 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃에서 즉시 원심분리하였다. 수득한 혈장을 드라이아이스로 냉동시키고, -20℃에서 저장시켰다. 하기 기재된 LC-MS/MS 분석을 사용하여 혈장 약물 농도를 측정하였다.
LC
-
MS
/
MS
에 의한 서열 9 화합물의 정량화
생체내 개 연구로부터의 혈장 샘플을, 분석을 위해 내부 표준을 함유하는 2 부피의 아세토니트릴로 혈장 단백질을 침전시켜 제조하였다. 샘플을 볼텍싱 혼합하고, 침전된 단백질을 원심분리에 의해 제거하였다. 얻어진 상층액을 96-웰 플레이트로 옮기고, 10 μL를 분석을 위해 주입하였다. 팩커드 멀티프로브 (Packard Multiprobe) II 및 쿼드라 (Quadra) 96 액체 취급 시스템을 사용하여 샘플을 제조하였다.
HPLC 시스템은 2개의 시마주 LC10AD 펌프 (콜롬비아, 메릴랜드주 소재), CTC PAL 오토샘플러 (립 테그놀로지스 (Leap Technologies), 스위스 소재)로 이루어졌다. 사용된 컬럼은 YMC 히드로스피어 (Hydrosphere) C18 (2.0×50 mm, 3 μm) (YMC, Inc., 메사추세스주 밀포드 소재)였다. 컬럼 온도는 50℃로 유지되며, 유속은 0.3 mL/분이었다. 이동상 A는 물 중 10 mM 포름산암모늄 및 0.1％ 포름산으로 이루어지며, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1％ 포름산으로 이루어져 있다. 초기 이동상 조성은 5％ B였으며, 1분 동안 5％ B를 유지시켜 컬럼을 평형화시켰다. 조성을 2분에 걸쳐 95％ B로 증가시켰으며, 추가 1분 동안 유지시켰다. 이후, 이동상을 1분 후 초기 상태로 돌렸다. 총 분석 시간은 5분이었다. 전환 밸브를 사용하였다. 0 내지 1분 사이의 용리액은 폐기하였다.
HPLC를 사이엑스 (Sciex) API 4000 질량 분광계 (어플라이드 바이오시스템즈, 캘리포니아주 포스터 시티 소재)에 연결하고, 터보이온스프레이 (TurboIonspray) 이온화 공급원을 장착하였다. 초고순도 질소를 분무 및 터보 기체로서 사용하였다. 터보 기체의 온도를 300℃로 설정하고, 계면 가열기를 60℃로 설정하였다. 데이터 획득은 선택된 반응 모니터링 (SRM)을 이용하였다. 서열 9의 화합물에 대한 (M+2H)2+ 종 및 BMS-501143 (IS)에 대한 (M+2H)2+를 나타내는 이온을 Q1에서 선택하고, 3.5×10-3 torr의 압력에서 고순도 질소로 충돌 해리시켜, 특정 생성 이온을 형성하였으며, 이를 후속적으로 Q3에 의해 모니터링하였다. 전이 및 전압을 하기 표 4에 요약하였다.
1 내지 1000 nM 및 4 내지 5000 nM 범위인 표준 곡선 농도를 각각 저용량 및 고용량으로부터 수득한 생체내 샘플에 대해 사용하였다. 상기 곡선을 농도의 역수 (1/X2)에 의해 가중된 이차 회귀로 피팅하였다. 표준을 2중으로 분석하였다. 표준으로서, 동일한 농도로 블랭크 매트릭스 중에서 제조된 품질 관리 (QC) 샘플을 또한 각 분석 세트에서 분석하였다. 서열 9의 화합물의 경우, QC의 80％ 초과의 계산된 농도가 공칭 농도의 20％ 내에 있었으며, 이는 허용되는 분석 성능을 나타낸다.
데이터 분석
서열 9 화합물의 혈장 농도 대 시간 데이터를, 키네티카 (KINETICA™) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 비구획 방법에 의해 분석하였다. Cmax 및 Tmax 값을 실험 관측으로부터 직접 기록하였다. AUC0-n 및 AUCtot 값을 선형 및 로그 사다리꼴 합의 조합을 사용하여 계산하였다. 동맥내 또는 정맥내 투여 이후 총 혈장 제거율 (CLP), 최종 반감기 (t1/2), 평균 체류 시간 (MRT) 및 정상 상태 분포 용적 (Vss)을 계산하였다. 총 혈장 제거율 및 혈액 대 혈장 농도 비를 사용하여 총 혈액 제거율 (CLB)을 계산하였다. CLB 및 Vss 값을 각각 문헌에서 보고된 표준 간 혈류 및 총 체내 수분 값과 비교하였다. 서열 9 화합물의 피하 투여 후 투여량-표준화된 AUC 값 대 정맥내 투여 후 투여량-표준화된 AUC 값의 비를 취하여 절대 피하 생체이용률 (％로 표시됨)을 추정하였다.
개 약역학 결과
정맥내 (IV) 및 피하 (SC) 투여 후, 수컷 비글 개에서의 서열 9, 151 및 158 화합물의 약역학 파라미터를 각각 하기 표 5A, 5B 및 5C에 요약하였다.
서열 9의 화합물은 낮은 전신 제거율 (1.4±0.4 mL/분/kg)을 나타내었다. 정상 상태 분포 용적 (Vss)은 0.21±0.07 L/kg이었으며, 제한된 혈관외 분포를 나타내었다. 추정된 제거 반감기는 7.1±2.1시간이었으며, 평균 체류 시간은 2.4±0.5시간이었다. 67 μg/kg의 피하 투여 후 최대 농도에 도달하는 시간 (Tmax)은 1.1±0.6시간으로 나타났다. 피하 투여 후 최대 혈장 농도 (Cmax)는 116±34 nM이었다. 개에서 서열 9 화합물의 피하 생체이용률은 93±22％이었다.
실시예
32
비경구
투여 경로
하기 조성을 갖는 폐/흡입 또는 비내 전달용 액상 제제를 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다.
| 성분 | 양 |
| 11-mer 펩티드 약물 | 10 mg |
| HCl 또는 NaOH | pH 5 내지 8로 조절하기 위한 양 |
| SBE-시클로덱스트린 (캡티솔 (Captisol)) | 50 mg |
| 정제수 | 1 ml가 되도록 하는 양 |
칭량된 양의 11-mer 펩티드를 최적 pH에서 소정량의 물에 용해시켰다. 캡티솔을 약물 용액에 첨가하고 약 5분 동안 교반하였다. NaOH 및 HCl을 첨가하여 pH를 바람직한 값 (5 내지 8)으로 조절하였다. 정제수를 첨가하여 최종 부피가 1 ml가 되도록 하였다. pH 조절 전에, 기타 불활성 성분, 예컨대 보존제, 항산화제, 완충액 염 및 공용매를 필요에 따라 첨가할 수 있다. 물을 바람직한 표적 부피가 되도록 첨가하였다.
시린지 마이크로분무기로 미세 분무하거나, 또는 에어-제트 또는 초음파 네불라이저 (nebulizer)로 상기 용액 제제를 폐에 투여할 수 있다. 상기 용액을 계량된 비내 분무 펌프 또는 시린지 마이크로분무기로 비강에 전달할 수 있다.
하기 조성을 갖는 폐/흡입 또는 비내 전달용 건조 분말 제제를 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다.
| 성분 | 양 |
| 11-mer 펩티드 약물 | 10 mg |
| 락토오스 | 90 mg |
바람직하게는, 5 마이크로미터 미만의 질량 평균 공기역학 직경 (MMAD)을 갖는 칭량된 양의 11-mer 펩티드를 5분 동안 터불라 (Turbula®) 혼합기에서 흡입 등급 락토오스 30 내지 100 μm (레스피토스 (Respitose), DMV 인터내셔널 (DMV International))와 함께 블렌딩하였다. 상기 건조 분말 블렌드를 분말 취입기 또는 건조 분말 흡입기에 의해 폐로 전달할 수 있다.
하기 조성을 갖는 폐/흡입 또는 비내 전달용 현탁액 제제를 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다.
| 성분 | 양 |
| 11-mer 펩티드 약물 | 10 mg |
| 레시틴 | 0.1％ |
| 추진 기체 | 1 mL |
마이크로화된 11-mer 펩티드를 레시틴과 추진 기체, 예컨대 히드로플루오로카본 (HFA)의 혼합물에 균질하게 현탁하였다. 현탁액을 가압 계량 흡입기로 옮겼다.
래트에서 용액 제제로부터의 11-mer 펩티드 흡수
| 약역학 파라미터 | 기관지내 | 비내 |
| 투여량 (mg/kg) | 1 | 0.6 |
| AUC (nM·h) | 918.9±103 | 177±77 |
| Cmax (nM) | 359±50.9 | 236±125 |
| Tmax (h) | 0.03 | 0.17 |
11-mer 펩티드를 펜토바르비탈의 복강내 주사로 마취된 수컷 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트에 (상기 기재된) 용액으로서 투여하였다. 약물을, 폐 전달을 평가하기 위해 시린지 마이크로분무기로 기관지 내에 도입하거나, 또는 비내 전달을 위해 피펫으로 각 외비공에 방울주입하였다. 혈액 샘플을 4시간에 걸쳐 관삽입된 경동맥으로부터 헤파린처리된 베큐테이너 (vaccutainer)로 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고, 단리된 혈장을 LC/MS에 의해 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 혈장-시간 농도 곡선으로부터, 약역학 파라미터를 계산하고, 표에 기록하였다. 3마리 래트를 각 투여 경로에 대해 사용하였다. 데이터는 평균±표준 편차로서 제공된다. Tmax는 중앙값으로서 기록된다.
유용성 ＆
조합물
A. 유용성
본원에 기재된 발명은 우수한 특성을 가지며 GLP-1 수용체 조절제로서 작용하는 신규 11-mer 펩티드를 제공하여, 예를 들어 11-mer 펩티드가 GLP-1 수용체에 대한 아고니스트 활성을 갖도록 한다. 추가적으로, 본원에 기재된 11-mer 펩티드는 GLP-1 천연 서열에 비해 단백질분해 절단에 대해 증가된 안정성을 나타낸다.
따라서, 본원에 기재된 화합물을, 당뇨병 (바람직하게는 제II형, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성 및 당뇨 합병증, 예컨대 신장병증, 망막병증, 신경병증 및 백내장), 고혈당증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 유리 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈중 농도, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 비만증, 상처 치유, 조직 허혈, 죽상동맥경화증, 고혈압, AIDS, 장 질환 (예컨대, 괴사 장염, 미세융모 포함물 질환 또는 복강 질환), 염증성 대장 증후군, 화학요법-유도된 장 점막 위축 또는 손상, 신경성 식욕부진, 골다공증, 대사이상 증후군, 및 또한 염증성 장 질환 (예컨대, 크론병 및 궤양 대장염)의 진행 또는 개시의 치료 또는 지연을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 증상 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에 투여할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 고밀도 지질단백질 (HDL)의 혈중 농도를 증가시키는데 이용될 수 있다.
추가적으로, 문헌 [Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]에 상술된 바와 같이 집합적으로 "증후군 X" 또는 대사 증후군으로도 언급되는 증상, 질환 및 만성질환을 본원에 기재된 화합물을 사용하여 치료할 수 있다.
B.
조합물
본원에 기재 및 청구된 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 I 화합물을 단독으로 또는 제약 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 이의 범주 내에 포함한다. 임의로, 본원에 기재된 화합물은 단독으로, 본원에 기재된 기타 화합물과 조합하여, 또는 1종 이상의 기타 치료제, 예를 들어 항당뇨병제 또는 기타 제약상 활성 물질과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 기타 GLP-1 수용체 조절제 (예를 들어, 아고니스트 또는 부분 아고니스트, 예컨대 펩티드 아고니스트) 또는 항당뇨병제, 항고혈당제, 지질 저하제/지질 강하제, 항비만제 (식욕억제제/조절제를 포함함) 및 항고혈압제를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 기타 적합한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 1종 이상의 하기 치료제; 불임 치료제, 다낭 난소 증후군 치료제, 성장 장애 치료제, 허약증 치료제, 관절염 치료제, 이식에서의 동종이식 거부 예방제, 자가면역 질환 치료제, 항AIDS제, 항골다공증제, 면역조절 질환 치료제, 항혈전제, 심혈관질환 치료제, 항생제, 항정신병제, 만성 염증성 장 질환 또는 증후군 치료제 및/또는 신경성 식욕부진 치료제와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항당뇨병제의 예에는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 또는 펜포르민), 글루코시다아제 억제제 (예를 들어, 아카르보스 또는 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 민감제를 포함함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스 (Glucovance®)), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 아고니스트, PPAR-감마 아고니스트, PPAR 알파/감마 이중 아고니스트, 글리코겐 인산화효소 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2) 억제제, DPP-IV 억제제 및 SGLT2 억제제가 포함된다.
기타 적합한 티아졸리딘디온에는 미츠비시 (Mitsubishi)의 MCC-555 (미국 특허 제5,594,016호에 개시됨), 글락소-웰컴 (Glaxo-Welcome)의 GL-262570, 엔글리타존 (CP-68722, 화이자 (Pfizer)) 또는 다르글리타존 (CP-86325, 화이자), 이사글리타존 (MIT/J＆J), JTT-501 (JPNT/P＆U), L-895645 (머크 (Merck)), R-119702 (산쿄 (Sankyo)/WL), NN-2344 (닥터 레디 (Dr. Reddy)/NN) 또는 YM-440 (야마노우찌 (Yamanouchi))이 포함된다.
적합한 PPAR 알파/감마 이중 아고니스트에는 무라글리타자르 (브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)), AR-HO39242 (아스트라/제네카 (Astra/Zeneca)), GW-409544 (글락소-웰컴), KRP297 (교린 머크 (Kyorin Merck)) 및 또한 무라까미 (Murakami) 등의 문헌 [A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)], 및 2000년 9월 18일부로 출원된 미국 특허 일련번호 제09/644,598호에 개시된 것들이 포함되며, 상기 개시물은 본원에 참고 문헌으로 포함되며, 상기 문헌에서 설명된 바와 같은 투여량을 사용하며, 바람직하다고 지정된 이러한 화합물이 본원에서 사용하기에 바람직하다.
적합한 aP2 억제제에는 1999년 9월 7일부로 출원된 미국 특허 일련번호 제09/391,053호 및 2000년 5월 6일부로 출원된 미국 특허 일련번호 제09/519,079호에 개시된 것들이 포함되며, 상기 문헌에서 설명된 바와 같은 투여량을 사용한다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 적합한 DPP4 억제제에는 제WO 99/38501호, 제WO 99/46272호, 제WO 99/67279호 (프로바이오드럭 (PROBIODRUG)), 제WO 99/67278호 (프로바이오드럭), 제WO 99/61431호 (프로바이오드럭)에 개시된 것들, 문헌 [Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시된 NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (노바티스 (Novartis)), LAF237, 삭사글립틴, MK0431, TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 (문헌 [Yamada et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시됨)), 문헌 [Ashworth et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 and 2745-2748 (1996)]에 개시된 2-시아노피롤리디드 및 4-시아노피롤리디드가 포함되며, 상기 문헌에서 설명된 바와 같은 투여량을 사용한다.
적합한 메글리티니드에는 나테글리니드 (노바티스) 또는 KAD1229 (PF/기세이 (Kissei))가 포함된다.
본원에 기재된 GLP-1 수용체 조절제 (예를 들어, 아고니스트 또는 부분 아고니스트)와 조합하여 사용될 수 있는 기타 적합한 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 화합물의 예에는 GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37) (하베너 (Habener)의 미국 특허 제5,614,492호에 개시됨), 및 AC2993 (아밀린 (Amylin)), LY-315902 (릴리 (Lilly)) 및 NN2211 (노보 노르디스크 (Novo Nordisk))이 포함된다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 지질 저하제/지질 강하제의 예에는 1종 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 리폭시게나아제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공동수송제 억제제, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 담즙산 격리제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제 (예를 들어, CP-529414 (화이자)) 및/또는 니코틴산 및 이들의 유도체가 포함된다.
상기 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 MTP 억제제에는 모두 본원에 참고 문헌으로 포함된, 미국 특허 제5,595,872호, 동 제5,739,135호, 동 제5,712,279호, 동 제5,760,246, 동 제5,827,875호, 동 제5,885,983 호 및 동 제5,962,440호에 개시된 것들이 포함된다.
1종 이상의 화학식 I 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 HMG CoA 환원효소 억제제에는 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 로바스타틴 (메비놀린) 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 심바스타틴 및 관련 화합물이 포함된다. 본원에서 사용될 수 있는 기타 HMG CoA 환원효소 억제제에는 미국 특허 제5,354,772호에 개시된 플루바스타틴, 미국 특허 제5,006,530호 및 동 제5,177,080호에 개시된 세리바스타틴, 미국 특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 동 제5,385,929호 및 동 제5,686,104호에 개시된 아토르바스타틴, 미국 특허 제5,011,930호에 개시된 아타바스타틴 (닛산/산쿄 (Nissan/Sankyo)의 니스바스타틴 (NK-104)), 미국 특허 제5,260,440호에 개시된 비사스타틴 (시노기 (Shionogi)-아스트라/제네카 (ZD-4522)) 및 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사물질, PCT 출원 제WO 86/03488호에 개시된 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사물질, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, 설 (Searle)의 SC-45355 (3-치환 펜탄디온산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 제WO 86/07054호에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사물질, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사물질, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0142146 A2호에 개시된 메비놀린의 케토 유사물질 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 지질 저하제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522이다.
또한, HMG CoA 환원효소 억제에 유용한 포스핀산 화합물 (예컨대, 제GB 2205837호에 개시된 것)은 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합하다.
본원에서 사용하기에 적합한 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 미국 특허 제5,712,396호에 개시된 α-포스포노-술포네이트, 이소프레노이드 (포스피닐-메틸)포스포네이트를 비롯한 문헌 [Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에 개시된 것들, 및 또한 예를 들어 미국 특허 제4,871,721호 및 동 제4,924,024호, 및 문헌 [Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시된 것들과 같은 기타 알려진 스쿠알렌 합성효소 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본원에서 사용하기에 적합한 기타 스쿠알렌 합성효소 억제제에는 문헌 [P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 개시된 테르페노이드 피로포스페이트, 문헌 [Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc, 1976, 98, 1291-1293]에 개시된 파르네실 디포스페이트 유사물질 A 및 프리스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사물질, 문헌 [McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에 의해 보고된 포스피닐포스포네이트 및 문헌 [Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 의해 보고된 시클로프로판이 포함된다.
1종 이상의 화학식 I 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 피브르산 유도체에는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등, 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 프로부콜 및 관련 화합물 (프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함), 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스 (세콜렉스 (Secholex®), 폴리섹시미드 (Policexide®)), 및 또한 리포스타빌 (롱 플랑 (Rhone-Poulenc)), 에이사이 (Eisai) E-5050 (N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실 (HOE-402), 테트라히드로립스타틴 (THL), 이스티그마스타닐포스포릴클로린 (SPC, 로슈 (Roche)), 아미노시클로덱스트린 (다나베 세이요꾸 (Tanabe Seiyoku)), 아지노모또 (Ajinomoto) AJ-814 (아줄렌 유도체), 멜린아미드 (스미또모 (Sumitomo)), 산도즈 (Sandoz) 58-035, 어메리칸 시안아미드 (American Cyanamid) CL-277,082 및 CL-283,546 (이치환 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 예컨대 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 예컨대 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 4급 아민 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드) 및 이오넨, 및 기타 알려진 혈청 콜레스테롤 강하제가 포함된다.
1종 이상의 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 ACAT 억제제에는 문헌 [Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)], ["The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85], ["The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30], ["RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50], ["ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.], [Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.], ["ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotics agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25], ["Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-Phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62]에 개시된 것들, 또는 TS-962 (다이쇼 파마슈티칼 코. 엘티디 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd))가 포함된다.
지질 저하제는 LD2 수용체 활성의 상향조절제, 예컨대 MD-700 (다이쇼 파마슈티칼 코. 엘티디) 및 LY295427 (일라이 일리 (Eli Lilly))일 수 있다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제의 예에는 SCH48461 (쉐링-플로우 (Schering-Plough)), 및 또한 문헌 [Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시된 것들이 포함된다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 회장 Na+/담즙산 공동수송제 억제제의 예에는 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시된 화합물이 포함된다.
1종 이상의 화학식 I 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 리폭시게나아제 억제제에는 제WO 97/12615호에 개시된 15-리폭시게나아제 (15-LO) 억제제, 예컨대 벤즈이미다졸 유도체, 제WO 97/12613호에서 개시된 15-LO 억제제, 제WO 96/38144호에서 개시된 이소티아졸론, 및 문헌 [Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 [Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시된 15-LO 억제제가 포함된다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항고혈압제의 예에는 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 채널 차단제 (L-형 및 T-형; 예를 들어 딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 암로디핀 및 미베프라딜), 이뇨제 (예를 들어, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤즈티아지드, 에타크린산 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암트레넨, 아밀로리드, 스피노로락톤), 레닌 억제제, ACE 억제제 (예를 들어, 캅토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 실라조프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴), AT-1 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 로사르탄, 이르베스타탄, 발사르탄), ET 수용체 안타고니스트 (예를 들어, 시택스센탄, 아트르센탄 및 미국 특허 제5,612,359호 및 동 제6,043,265호에 개시된 화합물), 2중 ET/AII 안타고니스트 (예를 들어, 제WO 00/01389호에 개시된 화합물), 중성 엔도펩티다아제 (NEP) 억제제, 바소펩시다제 억제제 (2중 NEP-ACE 억제제) (예를 들어, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트), 및 니트레이트가 포함된다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 항비만제의 예에는 NPY 수용체 안타고니스트, NPY-Y2 또는 NPY-Y4 수용체 아고니스트, 옥신토모둘린, MCH 안타고니스트, GHSR 안타고니스트, CRH 안타고니스트, 베타 3 아드레날린 아고니스트, 리파아제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 약물, CB-1 안타고니스트 및/또는 식욕억제제가 포함된다.
임의로 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 베타 3 아드레날린 아고니스트에는 AJ9677 (다께다/다이니뽄 (Takeda/Dainippon)), L750355 (머크) 또는 CP331648 (화이자), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 기타 알려진 베타 3 아고니스트가 포함되며, AJ9677, L750355 및 CP331648이 바람직하다.
임의로 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 리파아제 억제제의 예에는 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임 (Alizyme))가 포함되며, 오를리스타트가 바람직하다.
임의로 화학식 I 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제는 시부트라민, 토피라메이트 (존슨 앤 존슨 (Johnson ＆ Johnson)) 또는 악소킨 (리제너론 (Regeneron))일 수 있으며, 시부트라민 및 토피라메이트가 바람직하다.
임의로 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 갑상선 수용체 베타 화합물에는 갑상선 수용체 리간드, 예컨대 제WO 97/21993호 (U. Cal SF), 제WO 99/00353호 (캐로바이오 (KaroBio)) 및 제WO 00/039077호 (캐로바이오)에 개시된 것들이 포함되며, 캐로바이오 출원의 화합물이 바람직하다.
임의로 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 CB-1 안타고니스트의 예에는 CB-1 안타고니스트 및 리모나반트 (SR141716A)가 포함된다.
NPY-Y2 및 NPY-Y4 수용체 아고니스트의 예에는 각각 PYY(3-36) 및 췌장 폴리펩티드 (PP)가 포함된다.
임의로 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 식욕억제제에는 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌이 포함되며, 덱스암페타민이 바람직하다.
적합한 항정신병제의 예에는 클로자핀, 할로페리돌, 올라자핀 (지프렉사 (Zyprexa®)), 프로자크 (Prozac®) 및 아리피프라졸 (아빌리파이 (Abilify®))이 포함된다.
상기 언급된 특허 및 특허 출원은 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 상기 기타 치료제는 상기 설명된 특허에서와 같이 문헌 [Physician's Desk Reference]에서 명시된 양 또는 달리 당업자들에 의해 측정된 양으로 사용될 수 있다.
투여량 및 제제
화학식 I의 적합한 11-mer 펩티드를 단독 화합물 또는 제약 제제 형태로 적합한 담체와 혼합된 화합물로서 환자에게 투여하여 당뇨병 및 기타 관련 질환을 치료할 수 있다. 당뇨병 치료 분야의 숙련자는 상기 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유동물에게 상기 화합물의 투여량 및 투여 경로를 쉽게 결정할 수 있다. 투여 경로에는 경구, 경구내, 직장, 경피, 구강내, 비내, 폐, 피하, 근육내, 진피내, 설하, 결장내, 안구내, 정맥내 또는 장 투여가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 허용되는 제약 관행을 기준으로 하는 투여 경로에 따라서 제제화된다 (문헌 [Fingl et al., in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, p.1, 1975], ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th ed., Mack Publishing Co, Easton, PA, 1990] 참조).
본원에 기재된 제약상 허용되는 11-mer 펩티드 조성물은 다중 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐제 (각각 서방성 또는 지효성 제제를 포함함), 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 동일계 겔, 미소구체, 결정질 복합체, 리포좀, 마이크로-에멀젼제, 팅크제, 현탁액제, 시럽제, 에어로졸 분무제 및 에멀젼제로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물은 제약업자들에게 모두 잘 알려진 투여 형태를 사용하여 경구, 정맥내 (볼루스 또는 주사), 복강내, 피하, 경피 또는 근육내 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 기준으로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
본원에 기재된 조성물에 대한 투여 요법은 물론 알려진 요인, 예컨대 특정 작용제의 약동학 특성 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병행 치료의 종류; 치료 주기; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효과에 따라 다양할 것이다. 내과의사 또는 수의사는 질환 상태 진행의 예방, 대응 또는 억제에 필요한 약물의 유효량을 결정 및 처방할 수 있다.
일반 지침으로서, 언급된 효과를 위해 사용되는 경우 활성 성분의 일일 경구 투여량은 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.6 내지 20 mg의 범위일 것이다. 정맥내로서, 언급된 효과를 위해 사용되는 경우 활성 성분의 일일 투여량은 정속 주입 동안 체중 1 kg 당 1분 당 0.001 ng 내지 100.0 ng의 범위일 것이다. 이러한 일정한 정맥내 주입은 바람직하게는 체중 1 kg 당 1분 당 0.01 ng 내지 50 ng, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 1분 당 0.01 ng 내지 10.0 ng의 속도로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 1일 1회 투여량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2회, 3회 또는 4회 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물을 데포 (depot) 제제로 투여하여, 원하는 만큼 수일/수주/수개월의 기간에 걸쳐 약물이 지속 방출되도록 할 수 있을 것이다.
본원에 기재된 조성물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통한 비내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우, 제형 투여는 물론 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
통상적으로, 조성물은 원하는 투여 형태, 즉 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 추진제와 함께 또는 추진제 없이 생성된 에어로졸 분무제 및 시럽제에 대하여 적합하게 선택되며 통상적인 제약 관행과 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와의 혼합물로 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분을 락토오스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산제2칼슘, 황산칼슘, 만니톨 및 소르비톨과 같은 (이에 제한되지는 않음) 경구용 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체와 합칠 수 있으며; 액상 형태로의 경구 투여를 위하여, 경구 약물 성분을 에탄올, 글리세롤 및 물과 같은 (이에 제한되지는 않음) 임의의 경구용 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체와 합칠 수 있다. 게다가, 원하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 (이에 제한되지는 않음) 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 투여 형태에서 사용되는 윤활제에는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨 및 염화나트륨이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트 및 크산탄 검이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본원에 기재된 조성물은 혼합된 마이셀 또는 리포솜 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단층 소포, 거대 단층 소포 및 다층 소포로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 투과 증진제를 첨가하여 약물 흡수를 증진시킬 수 있다.
전구약물이 제약의 다양한 바람직한 품질 (즉, 용해도, 생체이용률, 제조성 등)을 증진시킨다고 알려져 있기 때문에, 본원에 기재된 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 이에 따라, 본원에 기재된 발명은 현재 특허청구된 화합물의 전구약물, 전구약물의 전달 방법 및 전구약물을 함유하는 조성물을 포함하고자 한다.
또한, 본원에 기재된 조성물은 표적성 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함될 수 있다. 추가적으로, 본원에 기재된 조성물을, 약물의 제어된 방출을 달성하기에 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체와 합칠 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위 당 약 0.01 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 담체 분말, 예컨대 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축된 정제를 제조할 수 있다. 상기 정제 및 캡슐제 모두를 서방형 제품으로 제조하여 일정 시간에 걸쳐 연속적인 방출의 약물치료를 제공할 수 있다. 압축된 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하며 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 환자 수용성을 증가시키기 위해 착색제 및 착향제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액제에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액제는 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요한 경우 완충액 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 이의 염, 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구 용액제는 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 상기 분야에서의 표준 참고 교본인 문헌 [Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", Nineteenth Edition, Mack Publishing Company, 1995]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물의 투여를 위한 대표적인 유용한 제약 투여 형태를 하기와 같이 예시할 수 있다.
캡슐제
표준 2벌 경질 젤라틴 캡슐에 100 밀리그램의 활성 성분 분말, 150 밀리그램의 락토오스, 50 밀리그램의 셀룰로스 및 6 밀리그램의 스테아르산마그네슘을 충전하여 다수의 단위 캡슐제를 제조할 수 있다.
연질 젤라틴
캡슐제
소화성 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정 변위 펌프에 의해 젤라틴 내로 주입하여, 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 상기 캡슐제는 세척 및 건조하여야 한다.
정제
통상적인 절차에 의해, 예를 들어 투여 단위가 100 밀리그램의 활성 성분, 0.2 밀리그램의 콜로이드상 이산화규소, 5 밀리그램의 스테아르산마그네슘, 275 밀리그램의 미세결정질 셀룰로스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토오스가 되도록 정제를 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여, 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
주사제
본원에 기재된 11-mer 펩티드 조성물의 주사제는 부형제, 예컨대 규제 기구에 의해 승인된 것들의 사용을 필요로 하거나 필요로 하지 않을 수 있다. 상기 부형제에는 용매 및 공용매, 가용화제, 에멀젼제 또는 증점제, 킬레이트제, 항산화제 및 환원제, 항미생물 보존제, 완충액 및 pH 조절제, 벌킹제, 보호제 및 긴삼투성 조절제 및 특수 첨가제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 주사제는 멸균되며, 발열원이 없어야 하며, 용액제인 경우 입자 물질이 없어야 한다.
주사에 의한 투여에 적합한 비경구용 조성물은 예를 들어 공용매 또는 기타 부형제를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 제약상 허용되는 완충액 중 1.5 중량％의 활성 성분을 교반하여 제조할 수 있다. 용액제는 염화나트륨에 의해 등장성으로 제조되어야 하며, 멸균되어야 한다.
현탁제
수성 현탁제는 예를 들어 각각의 5 mL가 100 mg의 미분된 활성 성분, 20 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 5 mg의 벤조산나트륨, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P. 및 0.025 mL의 바닐린 또는 기타 기호성 착향제를 함유하도록 경구 및/또는 비경구 투여용으로 제조할 수 있다.
생분해성 미립자
주사에 의해 투여하기에 적합한 서방성 비경구 조성물은 예를 들어 적합한 생분해성 중합체를 용매에 용해시키고, 중합체 용액에 혼입할 활성제를 첨가하고, 매트릭스로부터 용매를 제거하여 매트릭스 전체에 걸쳐 분포된 활성제를 갖는 중합체의 매트릭스를 형성함으로써 제조할 수 있다.
상기 교시를 고려하여 본원에 기재 및 청구된 발명의 다양한 변형 및 변경이 가능하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서, 본원에 구체적으로 기재된 것 이외에 다른 방법으로 특허청구범위에 기재된 발명을 실시할 수 있다고 해석된다.
특허청구범위에 기재된 발명은 청구된 발명의 단일 실시양태로서 의도된 특정 실시양태의 범주로 제한되지는 않는다. 본원에서 나타나고 기재된 것들 이외에 기능상 동일한 방법 및 성분은 상기 기재 및 첨부된 도면으로부터 당업자들에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것을 의도한다. 본원에서 언급된 모든 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참고 문헌으로 포함된다.
Claims (48)
- 하기 화학식 I의 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.<화학식 I>Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11식 중,Xaa1은 이미다졸 또는 티아졸 고리를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예컨대 히스티딘 또는 티아졸릴알라닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 수소, 하나 이상의 알킬기 또는 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고; 상기 아미노산의 유리 아미노기는 히드록실기로 대체될 수 있거나 또는 수소, 알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환되고;Xaa1의 아미노기가 임의로 부재하여, Xaa1은 임의의 탄소 원자가 알킬, 할로 또는 히드록실기로 임의로 치환된 히스티딘 또는 티아졸릴알라닌의 데스-아미노산이고;Xaa2는 α-아미노-이소부티르산 (Aib); (L)-알라닌, D-알라닌, N-메틸-L-알라 닌, N-메틸-D-알라닌, (L)-프롤린, (S)-α-메틸-프롤린 [α-Me-Pro], (L)-아제티딘 (Azt), (S)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt), (L)-발린, 및 (R)- 또는 (S)-이소발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;Xaa3은 카르복실산을 함유하는 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;Xaa4는 글리신이고;Xaa5는 (L)-트레오닌, (L)-알로-트레오닌, (L)-세린, (L)-노르발린, (L)-노르류신으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;Xaa6은 이치환된 알파 탄소를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산 (여기서 상기 아미노산의 1개의 측쇄는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유함), 예를 들어 알파-메틸-페닐알라닌, 알파-메틸-2-플루오로페닐알라닌 및 알파-메틸-2,6-디플루오로페닐알라닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환되고, 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 할로기로 임의로 치환되고;Xaa7은 히드록실기로 치환된 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 L-트레오닌 또는 L-알로-트레오닌이며; 여기서 상기 아미노산의 임의의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;Xaa8은 L-세린, L-히스티딘 및 L-아스파라긴으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며; 여기서 상기 아미노산의 1개 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;Xaa9는 카르복실산을 함유하는 아미노산 측쇄를 포함하는 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산, 예를 들어 L-아스파르트산 또는 L-글루탐산이며; 여기서 상기 아미노산의 1개 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 알킬기 또는 할로기로 임의로 치환되고;Xaa10은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이고:<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
(식 중, R3, R4 및 R6은 수소, 알킬, 메틸, 에틸, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시, 메톡시, 아릴옥시, 카르복스아미드, 치환된 카르복스아미드, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 술포닐 및 아릴 술포닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 C 또는 N이되, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상이 N인 것을 전제로 함);Xaa11은 하기 화학식 IIa, IIIa 또는 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이고:<화학식 IIa>
<화학식 IIIa>
<화학식 IVa>
(식 중, 상기 아미노산의 C-말단 카르보닐 탄소는 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2)를 형성하고;R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기이고;R3a, R4a 및 R6a는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 알 콕시, 메톡시, 아릴옥시, 카르복스아미드, 치환된 카르복스아미드, 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 알킬 술포닐 및 아릴 술포닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고;R7은 수소, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 C 또는 N이되, X1, X2, X3, X4 및 X5 중 1개 이상이 N인 것을 전제로 함);Xaa11은 Xaa10이 화학식 II의 아미노산일 경우 화학식 IIa의 아미노산이 아니다. - 제1항에 있어서, Xaa10이 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, Xaa10이 화학식 III의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, Xaa11이 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa1이 L-His, D-His, L-N-메틸-His, D-N-메틸-His, L-4-티아졸릴Ala, D-4-티아졸릴Ala, 데스-아미노-His, 데스-아미노-티아졸릴Ala, 3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로파노일, (S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로파노일 (L-β-이미다졸락틸)로 이루어진 군으로부터 선택되며;말단 아미노기가 존재하는 경우, 상기 말단 아미노기는 수소, 알킬, 디알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa2가 L-Ala, D-Ala, N-메틸-L-Ala, N-메틸-D-Ala, L-Pro, (S)-α-메틸-L-Pro (α-Me-Pro), (L)-아제티딘 (Azt), (S)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt) 및 α-아미노이소부티르산 (Aib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa3이 L-Glu, L-Asp 및 L-Gla로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa4가 Gly인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa5가 L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc 및 L-알로-Thr로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa6이 L-α-Me-Phe, L-α-Et-Phe, L-α-Me-2-플루오로-Phe, L-α-Me-3-플루오로-Phe, L-α-Me-2,3-디-플루오로-Phe, L-α-Me-2,6-디-플루오로-Phe 및 L-α-Me-Phe(펜타-플루오로)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa7이 L-Thr 또는 L-알로-트레오닌인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa8이 L-Ser, L-His 및 L-Asn으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa9가 L-Asp인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, Xaa10이 하기 화학식 VI에 의해 추가로 정의된 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.<화학식 VI>
식 중, R3은 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6은 히드록실 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제2항에 있어서, 상기 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)-페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-에톡시-2'-에틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-에톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-(2'-에틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(3',4'-디메톡시)페닐]페닐알라닌; 및 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)-페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, Xaa11이 하기 화학식 VIa에 의해 추가로 정의된 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.<화학식 VIa>
식 중, R3a는 메틸, 에틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, Xaa11이 하기 화학식 VIIa에 의해 추가로 정의된 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.<화학식 VIIa>
식 중, R3a는 메톡시이고; R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제3항에 있어서, 상기 화학식 III의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]-4-페닐알라닌; 4-[2'-(6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(6'-메틸)피리딜] 페닐알라닌; 4-[2'-(3',5'-디메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(2'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 및 4-[3'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa10이 상기 화학식 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.
- 제19항에 있어서, 상기 화학식 IV의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 및 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)페닐]-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa11이 상기 화학식 IIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 IIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)페닐알라닌; 4-(2'-클로로페 닐)페닐알라닌; 4-[(3',4'-디메톡시)페닐]페닐알라닌; 및 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;상기 아미노산의 C-말단 카르보닐 탄소가 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2) (여기서 R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기임)를 형성하고;R7이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 Xaa11이 상기 화학식 IIIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산인 단리된 폴리펩티드.
- 제23항에 있어서, 상기 화학식 IIIa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이 4-[(6'-메틸)-2'-피리딜]페닐알라닌; 4-[(6'-메틸)-3'-피리딜]페닐알라닌; 4-[(6'-에틸)-2'-피리딜)]페닐알라닌; 및 4-[(6'-에틸)-3'-피리딜)]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되며;상기 아미노산의 C-말단 카르보닐 탄소가 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2) (여기서 R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기임)를 형성하고;R7이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)-3-피리딜알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 및 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서,Xaa1이 L-His, D-His, L-N-메틸-His, D-N-메틸-His, L-α-메틸-His, D-α-메틸-His, L-4-티아졸릴알라닌, D-4-티아졸릴알라닌, 데스-아미노-His, 데스-아미노-티아졸릴알라닌, 3-(1H-이미다졸-4-일)-2-메틸프로파노일, (S)-3-(1H-이미다졸-4-일)-2-히드록시프로파노일 (L-β-이미다졸락틸)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이며;말단 아미노기가 존재하는 경우, 상기 말단 아미노기는 수소, 알킬, 아실, 벤조일, 알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐), 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로아릴알킬옥시카르보닐, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아르알킬카르바모일, 헤테로시클릴술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴알킬술포닐, 헤테로아릴알킬술포닐 또는 헤테로아릴술포닐로 임의로 치환되고;Xaa2가 L-Ala, D-Ala, N-메틸-L-Ala, N-메틸-D-Ala, L-Pro, (S)-α-메틸-프롤린 [α-Me-Pro], (L)-아제티딘 (Azt), (S)-α-메틸-아제티딘 (α-Me-Azt) 및 아미노이소부티르산 (Aib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa3이 L-Glu, L-Asp 및 L-Gla로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa4가 Gly로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa5가 L-Thr, L-Nle, L-Nva, L-Aoc 및 L-알로-Thr로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa6이 L-α-Me-Phe, L-α-Et-Phe, L-α-Me-2-플루오로-Phe, L-α-Me-3-플루오로-Phe, L-α-Me-2,3-디-플루오로-Phe, L-α-Me-2,6-디-플루오로-Phe 및 L-α-Me-Phe (펜타-플루오로)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa7이 L-Thr 및 L-알로-트레오닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa8이 L-Ser, L-His 및 L-Asn으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa9가 L-Asp이고;Xaa10이 화학식 II, III 및 IV의 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며;여기서 화학식 II는 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(2'-에틸-4'-히드록시)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-에톡시-2'-에틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-[(4'-에톡시-2'-메틸)페닐]페닐알라닌; 4-(2'-에틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌; 및 4-[(3',4'-디메톡시)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;화학식 III은 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]-4-페닐알라닌; 4-[2'-(6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(3',5'-디메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[2'-(4'-메톡시-6'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(4'-메톡시-6'-메틸)피리딜]페닐알라닌; 4-[3'-(2'-에틸)피리딜]페닐알라닌; 및 4-[3'-(6'-메틸)피리딜]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;화학식 IV는 4-[(4'-메톡시-2'-에틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-[(4'-메톡시-2'-메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 및 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;Xaa11이 화학식 IIa, IIIa 및 IVa의 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며;여기서 화학식 IIa는 4-(2'-메틸페닐)페닐알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)페닐 알라닌; 및 4-[(3',5'-디메틸)페닐]페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;화학식 IIIa는 4-(6'-메틸-2'-피리딜)페닐알라닌; 4-(6'-메틸-2'-피리딜)페닐알라닌; 4-(6'-에틸-2'-피리딜)페닐알라닌; 및 4-(6'-에틸-3'-피리딜)페닐알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;화학식 IVa는 4-(2'-메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 4-(2'-플루오로페닐)-3-피리딜알라닌; 4-[(3',5'-디메틸)페닐]-3-피리딜알라닌; 4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딜알라닌; 및 4-(2'-에틸페닐)-3-피리딜알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산이고;C-말단 카르보닐 탄소는 질소에 부착되어 카르복스아미드 (NH2), 알킬 카르복스아미드 (NHR1) 또는 디알킬카르복스아미드 (NR1R2) (여기서 R1 및 R2 각각은 알킬기 또는 아릴알킬기임)를 형성하고;R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;Xaa10이 화학식 II의 아미노산일 경우 Xaa11이 화학식 IIa의 아미노산이 아닌 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 폴리펩티드.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서,
인 단리된 폴리펩티드. -
또는
인 단리된 폴리펩티드. - 화학식 I의 단리된 폴리펩티드 및 이의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 화학식 I의 단리된 폴리펩티드, 및 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 항죽상동맥경화증제 및 지질 강하제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 포함하는 제약 조합물.
- 제33항에 있어서, 항당뇨병제가 비구아니드, 술포닐 우레아, 글루코시다아제 억제제, PPAR γ 아고니스트, PPAR α/γ 이중 아고니스트, aP2 억제제, DPP4 억제 제, 인슐린 민감제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 인슐린 및 메글리티니드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제인 조합물.
- 제34항에 있어서, 항당뇨병제가 메트포르민, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카르보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 인슐린, 파르글리티자르, 이사글리타존, 레글리티자르, 발라글리타존, CAS RN:335149-08-1, (Z)-1,4-비스{4-[(3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일)메틸]페녹시}부트-2-엔, 리보글리타존, 라파에그론, 레파글리니드, 나테클리니드, (S)-2-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부티르산 칼슘 염, 테사글리티자르, L-페닐알라닌, N-[(1Z)-1-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]-4-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로필], 벤즈아미드, 5-[(2,4-디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸], 엑세나티드, 8-37-글루카곤-유사-펩티드 I (인간), N-[3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로필]-26-L-아르기닌-34-[N6-(1-옥소옥틸)-L-리신], 8-36-글루카곤-관련 펩티드 1 (옥토돈 데구 (octodon degus)), N-[3-(1H-이미다졸-4-일)-1-옥소프로필]-26-L-아르기닌-34-[N6-(1-옥소옥틸)-L-리신]-36a 및 빌다글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제인 조합물.
- 제33항에 있어서, 항비만제가 베타 3 아드레날린 아고니스트, 리파아제 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 및 도파민 재흡수 억제제, 갑상선 수용체 베타 화합물 및 식욕억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제인 조합물.
- 제36항에 있어서, 항비만제가 오를리스타트, 세틸리스타트, 라파브레곤, 벤젠술폰아미드, N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-아미노-3-피리디닐)옥시]-2-히드록시프로필]아미노]에틸]페닐]-4-(1-메틸에틸), 벤젠술폰아미드, N-[4-[2-[[3-[(6-아미노-3-피리디닐)옥시]-2-히드록시프로필]아미노]에틸]페닐]-4-(1-메틸에틸)-(S), CAS RN:335149-25-2, 시부트라민, 토피라메이트, 악소킨, 덱스암페타민, 펜터민, 페닐프로판올아민 및 마진돌로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제인 조합물.
- 제33항에 있어서, 지질 강하제가 MTP 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, LDL 수용체 활성의 상향조절제, 리폭시게나아제 억제제 또는 ACAT 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제인 조합물.
- 제38항에 있어서, 지질 강하제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 니스바스타틴, 비사스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 아바시미베, 아세트아미드, N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라데실티오)-, 1(3H)-이소벤조푸라논, 3-(13-히드록시-10- 옥소테트라데실)-5,7-디메톡시, 토르세트라피브 및/또는 (3 알파, 4 알파, 5 알파)-4-(2-프로페닐콜레스탄-3-올)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제인 조합물.
- 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 단리된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 상처 치유, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 증후군 X, 당뇨 합병증, 유리 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈중 농도, 고지질혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 죽상동맥경화증 또는 고혈압의 진행 또는 개시의 치료 또는 지연 방법.
- 제40항에 있어서, 치료 유효량의 항당뇨병제, 항비만제, 항고혈압제, 항죽상동맥경화증제 및 지질 강하제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치료제를 병행 또는 순차 투여하는 것을 더 포함하는, 치료 또는 지연 방법
- 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 당뇨성 신병증, 상처 치유, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 증후군 X, 당뇨 합병증, 유리 지방산 또는 글리세롤의 상승된 혈중 농도, 고지질혈증, 비만증, 고중성지방혈증, 죽상동맥경화증 또는 고혈압의 진행 또는 개시의 치료 또는 지연 방법.
- 하기 구조를 포함하는 화합물.
식 중, P는 수소 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 또는 t-부틸옥시카르보닐 (t-Boc)이고; R3a는 메틸, 에틸 및 플루오로로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 하기 구조를 포함하는 화합물.
식 중, P는 수소 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 또는 t-부틸옥시카르보닐 (t-Boc)이고; R3a는 메톡시이고; R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,Xaa1이 L-히스티딘이며, 여기서 Xaa1의 아미노기는 비치환되고;Xaa2가 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa3이 L-글루탐산 또는 L-히스티딘이고;Xaa4가 글리신이고;Xaa5가 L-트레오닌이고;Xaa6이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa7이 L-트레오닌이고;Xaa8이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa9가 L-아스파르트산이고;Xaa10이 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa11이 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
상기 식에서 R1 및 R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인단리된 폴리펩티드. - 제1항에 있어서,Xaa1이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa2가 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa3이 L-글루탐산 또는 L-히스티딘이고; Xaa4가 글리신이고; Xaa5가 L-트레오닌이고; Xaa6이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa7이 L-트레오닌이고; Xaa8이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa9가 L-아스파르트산이고;Xaa10이 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa11이 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
상기 식에서 R1 및 R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인단리된 폴리펩티드. - 제1항에 있어서,Xaa1이이고;
상기 식에서 R8은로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xaa2가 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa3이 L-글루탐산 또는 L-히스티딘이고;Xaa4가 글리신이고;Xaa5가 L-트레오닌이고;Xaa6이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa7이 L-트레오닌이고;Xaa8이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa9가 L-아스파르트산이고;Xaa10이 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa11이 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
상기 식에서 R1 및 R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인단리된 폴리펩티드. - 제1항에 있어서,Xaa1이 하기 α-히드록시산이고;
Xaa2가 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa3이 L-글루탐산 또는 L-히스티딘이고;Xaa4가 글리신이고;Xaa5가 L-트레오닌이고;Xaa6이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa7이 L-트레오닌이고;Xaa8이 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa9가 L-아스파르트산이고;Xaa10이 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 II의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
Xaa11이 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산이며, 여기서 상기 화학식 IVa의 천연 또는 비천연적으로 생성된 아미노산은 하기 군으로부터 선택되고;
상기 식에서 R1 및 R7은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인단리된 폴리펩티드.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68480505P | 2005-05-26 | 2005-05-26 | |
| US60/684,805 | 2005-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080026117A true KR20080026117A (ko) | 2008-03-24 |
Family
ID=37452852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077030167A KR20080026117A (ko) | 2005-05-26 | 2006-05-26 | Ｎ-말단 개질된 ｇｌｐ-1 수용체 조절제 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070021346A1 (ko) |
| EP (1) | EP1883652A2 (ko) |
| JP (1) | JP2008542292A (ko) |
| KR (1) | KR20080026117A (ko) |
| CN (1) | CN101282991A (ko) |
| AR (1) | AR053495A1 (ko) |
| AU (1) | AU2006249869A1 (ko) |
| MX (1) | MX2007014819A (ko) |
| PE (1) | PE20061448A1 (ko) |
| TW (1) | TW200716679A (ko) |
| WO (1) | WO2006127948A2 (ko) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| WO2006126673A1 (ja) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 組み合わせによる糖尿病治療薬 |
| JP2009523177A (ja) * | 2006-01-11 | 2009-06-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヒトグルカゴン様ペプチド−１調節因子、並びに糖尿病および関連症状の治療におけるその使用 |
| EP2021014A1 (en) * | 2006-05-26 | 2009-02-11 | Brystol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| GB0817969D0 (en) * | 2008-10-01 | 2008-11-05 | Axcess Ltd | Pharmaceutical composition |
| WO2011048614A2 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Cadila Healthcare Limited | Short chain peptidomimetics based orally active glp-1 agonist and glucagon receptor antagonist |
| PT2513140E (pt) | 2009-12-16 | 2016-03-11 | Novo Nordisk As | Compostos derivados de glp-1 duplamente acilados |
| SMT201800117T1 (it) | 2010-12-16 | 2018-05-02 | Novo Nordisk As | Composizione solide comprendenti un agonista di glp-1 e un sale dell'acido n-8(8(2-idrossibenzoil)ammino)caprilico |
| EP2696687B1 (en) | 2011-04-12 | 2016-10-26 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
| HUE042757T2 (hu) | 2012-03-22 | 2019-07-29 | Novo Nordisk As | Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
| RS57727B1 (sr) | 2012-03-22 | 2018-12-31 | Novo Nordisk As | Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje |
| US9993430B2 (en) | 2012-06-20 | 2018-06-12 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising semaglutide and a delivery agent |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| SG11201503524PA (en) | 2012-12-21 | 2015-06-29 | Sanofi Sa | Exendin-4 derivatives as dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
| WO2014147129A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Synthesis of cyclic imide containing peptide products |
| CN105189465B (zh) | 2013-03-21 | 2019-02-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 合成含有乙内酰脲的肽产物 |
| KR101829290B1 (ko) * | 2014-12-24 | 2018-02-19 | 주식회사 엘지화학 | Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체 |
| KR102741433B1 (ko) * | 2015-12-14 | 2024-12-10 | 안타로스 메디컬 에이비 | 영상화 목적을 위한 킬레이팅 모이어티를 포함하는 선택적 글루카곤 수용체 작용제 |
| JP7418958B2 (ja) | 2016-03-17 | 2024-01-22 | チオジェネシス セラピューティクス， インコーポレイテッド | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
| WO2018106782A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Case Western Reserve University | Methods and compositions for enhancing functional myelin production |
| EP3551651B1 (en) * | 2016-12-09 | 2024-03-06 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| CN111683684B (zh) | 2017-09-20 | 2024-07-02 | 硫创治疗公司 | 用于治疗半胱胺敏感性病症的方法 |
| MA53076B1 (fr) | 2018-02-02 | 2023-11-30 | Novo Nordisk As | Compositions solides comportant un agoniste glp-1, du sel d'acide n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylate et un lubrifiant |
| EP3774838B1 (en) | 2018-04-10 | 2022-08-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Lixisenatide synthesis with capping |
| WO2021070202A1 (en) * | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Prasad Alaparthi Lakshmi | A method for preparing glp-1 analogue by solid-phase peptide synthesis |
| CN114456228B (zh) * | 2022-02-21 | 2023-09-12 | 山东大学 | 一种取代甘氨酸-3,5-二氟苯丙氨酸类肽衍生物及其制备方法与应用 |
| CN118955628B (zh) * | 2024-10-18 | 2024-12-20 | 山东华涛食品有限公司 | 一种竞争型抑制α-葡萄糖苷酶活性的甘薯肽 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674836A (en) * | 1968-05-21 | 1972-07-04 | Parke Davis & Co | 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof |
| US4027009A (en) * | 1973-06-11 | 1977-05-31 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol |
| JPS5612114B2 (ko) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4448784A (en) * | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US5354772A (en) * | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US4499289A (en) * | 1982-12-03 | 1985-02-12 | G. D. Searle & Co. | Octahydronapthalenes |
| US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| US4686237A (en) * | 1984-07-24 | 1987-08-11 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
| US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4759923A (en) * | 1987-06-25 | 1988-07-26 | Hercules Incorporated | Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives |
| JP2569746B2 (ja) * | 1987-08-20 | 1997-01-08 | 日産化学工業株式会社 | キノリン系メバロノラクトン類 |
| US4924024A (en) * | 1988-01-11 | 1990-05-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method |
| US4871721A (en) * | 1988-01-11 | 1989-10-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5753675A (en) * | 1989-03-03 | 1998-05-19 | Novartis Pharmaceuticals Corporation | Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5177080A (en) * | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
| US5470845A (en) * | 1992-10-28 | 1995-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of using α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors including the treatment of atherosclerosis and hypercholesterolemia |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5488064A (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
| US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5962440A (en) * | 1996-05-09 | 1999-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5827875A (en) * | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
| AU8334298A (en) * | 1997-07-15 | 1999-02-10 | Novo Nordisk A/S | Nociceptin analogues |
| AU780947B2 (en) * | 1999-12-13 | 2005-04-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compound having hydroxycarbonyl-halogenoalkyl side chain |
| WO2001077092A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor |
| US6579889B2 (en) * | 2000-06-22 | 2003-06-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted isonipecotyl derivatives as inhibitors of cell adhesion |
| KR20040054729A (ko) * | 2001-10-18 | 2004-06-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도 |
| US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
-
2006
- 2006-05-26 KR KR1020077030167A patent/KR20080026117A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-26 PE PE2006000557A patent/PE20061448A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-26 AU AU2006249869A patent/AU2006249869A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-26 TW TW095118802A patent/TW200716679A/zh unknown
- 2006-05-26 US US11/442,017 patent/US20070021346A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-26 MX MX2007014819A patent/MX2007014819A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-26 AR ARP060102210A patent/AR053495A1/es unknown
- 2006-05-26 WO PCT/US2006/020332 patent/WO2006127948A2/en active Application Filing
- 2006-05-26 EP EP06760391A patent/EP1883652A2/en not_active Withdrawn
- 2006-05-26 JP JP2008513732A patent/JP2008542292A/ja active Pending
- 2006-05-26 CN CNA2006800269581A patent/CN101282991A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR053495A1 (es) | 2007-05-09 |
| MX2007014819A (es) | 2008-02-14 |
| AU2006249869A1 (en) | 2006-11-30 |
| PE20061448A1 (es) | 2006-12-17 |
| JP2008542292A (ja) | 2008-11-27 |
| EP1883652A2 (en) | 2008-02-06 |
| TW200716679A (en) | 2007-05-01 |
| US20070021346A1 (en) | 2007-01-25 |
| WO2006127948A3 (en) | 2007-04-19 |
| WO2006127948A2 (en) | 2006-11-30 |
| CN101282991A (zh) | 2008-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20080026117A (ko) | Ｎ-말단 개질된 ｇｌｐ-1 수용체 조절제 | |
| US7960349B2 (en) | N-terminally modified GLP-1 receptor modulators | |
| EP1773877B1 (en) | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions | |
| AU2002348469B2 (en) | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions | |
| US7238671B2 (en) | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions | |
| AU2002348469A1 (en) | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions | |
| US20070238669A1 (en) | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes related conditions | |
| US7534763B2 (en) | Sustained release GLP-1 receptor modulators | |
| CN101010339B (zh) | 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20071224 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |