RS57727B1 - Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje - Google Patents

Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje

Info

Publication number
RS57727B1
RS57727B1 RS20181144A RSP20181144A RS57727B1 RS 57727 B1 RS57727 B1 RS 57727B1 RS 20181144 A RS20181144 A RS 20181144A RS P20181144 A RSP20181144 A RS P20181144A RS 57727 B1 RS57727 B1 RS 57727B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
glp
ethoxy
peptide
pharmaceutical composition
amino
Prior art date
Application number
RS20181144A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Vilhelmsen
Helle Eliasen
Tue Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49221868&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57727(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS57727B1 publication Critical patent/RS57727B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Predmetni pronalazak je usmeren na kompozicije koje uključuju farmakološki aktivne agense, kao što je GLP-1, i agens za isporuku, kao i postupke za njihovu pripremu i upotrebu u medicini.
POZADINA PRONALASKA
Jedan od glavnih izazova u oralnoj isporuci proteina i pepida je nesposobnost ovih jedinjenja da se lako transportuju kroz membrane gastrointestinalnog trakta. Prethodno je pokazano da je sredstvo za isporuku SNAC poboljšalo bioraspoloživost oralno administriranih peptida. Predmetni pronalazak se odnosi na dalja poboljšanja bioraspoloživosti putem oralnog davanja kompozicija takvih peptida, posebno GLP-1 peptida.
KRATAK PRIKAZ
U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu navedeni prvi tip granula sadrži so N- (8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i ne sadrži GLP-1 peptid, i gde pomenuti drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama, pojam „granule“ odnosi se na male čestice sakupljene u veliku masu. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je u obliku čvrste doznog oblika odabranog iz grupe koju čine tableta, kapsula i vrećica.
U jednoj realizacji, pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N- (8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje a GLP-1 peptid sa sredstvom za dopunjavanje i/ili sredstvom za vezivanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline; i d) opciono dodavanje dodatne količine lubrikansa, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
U jednom aspektu pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikatnom i/ili sredstvom za dopunjavanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i d) opciono dodavanje dodatne količine lubrikansa, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži GLP-1 peptid.
U jednom aspektu pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i/ili sredstvom za vezivanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, opciono lubrikansa i/ili sredstva za dopunjavanje; d) suvu granulaciju smeše iz koraka c; e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje još lubrikansa, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i gde smeša iz koraka c ne sadrži GLP-1 peptid.
U jednoj realiazaciji pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju dobijenu postupkom kako je ovde definisano.
U narednom aspektu pronalazak se odnosi na kompoziciju kao što je ovde definisana za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu se data kompozicija daje oralno.
OPIS
Pronalazači su iznenađujuće utvrdili da su osobine rastvaranja tableta proizvedene iz iste kompozicije (tj. Isti tip i iste količine ekscipijenasa i sredstva za isporuku) određene dizajnom granula od kojih su formirane tablete.
Pored toga, postojeći pronalazači su otkrili da ponašanje u rastvoru iznenađujuće ima značajan uticaj na bioraspoloživost GLP-1 peptida iz kompozicije, kao što je tableta. Prema tome, pronalazači pokazali su da bioraspoloživost čvrstih tableta proizvedenih od granula različitog dizajna može biti predviđena iz in vitro podataka, tj. podataka o rastvaranju. U jednoj realizaciji predmetni pronalazak obezbeđuje kompozicije, granule i postupke za njihovu pripremu sa poboljšanom bioraspoloživošću GLP-1 peptida.
Uopšteno gledano, termin „bioraspoloživost/ biodostupnost“ koji se ovde koristi odnosi se na frakciju primenjene doze aktivnog farmaceutskog sastojka (API) i/ili aktivnih delova, kao što je GLP-1 peptid kako je ovde definisan, koji dostiže nepromenjenu sistemsku ili u drugom aktivnom obliku. Po definiciji, kada se API i/ili aktivni delovi administriraju intravenozno, njegova bioraspoloživost je 100%. Međutim, kada se primenjuje drugim načinima (kao što je oralno), njegova bioraspoloživost se smanjuje (zbog nepotpune apsorpcije i/ili metabolizma prvog prolaza). Znanje o bioraspoloživosti je važno pri izračunavanju doza za ne-intravenozne načine primene/administracije.
Apsolutna oralna bioraspoloživost se izračunava kao relativna izloženost API i/ili aktivnih ćelija u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne administracije (procenjena kao površina pod koncentracijom u plazmi u odnosu na vremensku krivu) u poređenju sa izloženosti API nakon intravenozne primene.
Farmaceutske kompozicije
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu navedeni prvi tip granula sadrži soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i pomenuti drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama prvi tip granula dalje sadrži lubrikans, kao što je magnezijum stearat. U nekim realizacijama prvi tip granula dalje sadrži sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza. Shodno tome, prvi tip granula može dodatno da sadrži lubrikans i opciono sredstvo za dopunjavanje. U nekim realizacijama drugi tip granula dalje sadrži sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama drugi tip granula dalje sadrži sredstvo za vezivanje, kao što je povidon. Shodno tome, drugi tip granula može dalje da sadrži sredstvo za dopunjavanje i opciono sredstvo za vezivanje. U nekim realizacijama kompozicija dalje sadrži ekstragranularni lubrikans, kao što je magnezijum stearat.
U nekim realizacijama N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilna kiselina naziva se „NAC“. U nekim realizacijama prvi tip granula koji sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama drugi tip granula koji sadrži GLP-1 peptid ne sadrži soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama farmaceutska kompozicija sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu navedeni prvi tip granula sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i ne sadrži GLP-1 peptid, a pomenuti drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
U nekim realizacijama pojam „granule“ odnosi se na čestice koje se sakupljaju u veće čestice.
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sol N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu je oslobađanje pomenute soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline istovremeno sa oslobađanjem pomenutog GLP-1 peptida ili brže, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I). U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilnu kiselinu i GLP-1 peptid, pri čemu oslobađanje pomenute soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je istovremeno sa oslobađanjem pomenutog GLP-1 peptida ili brže.
U nekim realizacijama pojam „oslobađanje“ kada se koristi u odnosu na N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilnu kiselinu i opciono poređenje sa oslobađanjem GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili kao što je u roku od 10 ili 5 minuta, što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I). Shodno tome, oslobađanje se može odrediti u roku od 30 minuta testiranja rastvaranja pomoću analize (I). U nekim realizacijama oslobađanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „brže od“ oslobađanje navedenog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili kao u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I). U nekim realizacijama oslobađanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „brže od“ oslobađanja navedenog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili kao u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je utvrđeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
U nekim realizacijama oslobađanje pomenute soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „istovremeno sa“ oslobađanjem navedenog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili kao u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I). U nekim realizacijama oslobađanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kada se naziva „istovremeno sa“ oslobađanjem navedenog GLP-1 peptida se određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 minuta, ili kao u roku od 10 ili 5 minuta, kao što je utvrđeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže svoj maksimum u prvih 60 minuta kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže svoj maksimum u prvih 30 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5. U nekim izvođenjima količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže svoj maksimum u roku od 55 minuta, kao što je u roku od 50, 45 ili 40 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5. U nekim realizacijama količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže svoj maksimum u roku od 39 ili 38 minuta, kao što je unutar 37, 36 ili 35 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja korišćenjem analize (I) pri pH 2,5. U nekim realizacijama količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže svoj maksimum u roku od 34 minuta, kao što je unutar 33, 32 ili 31 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja korišćenjem analize (I) pH 2,5. U nekim realizacijama količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže svoj maksimum u roku od 31 minuta, kao što je u okviru 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45 , 50, 55 ili 60 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom. U nekim realizacijama, kompozicija koja sadrži granule koje su proizvedene suvom granulacijom, kao što je kompaktno sabijanje valjkom. U određenim realizacijama kompozicija sadrži granule koje su proizvedene sabijanjem valjcima. Kako se ovde koristi izraz „kompozicija“ odnosi se na farmaceutsku kompoziciju.
U nekim realizacijama kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku tablete. U nekim realizacijama kompozicija je u obliku kapsule. U određenim realizacijama kompozicija je u obliku vrećice.
U nekim realizacijama, kompozicija ili granule sadrže najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz “ekscipijens”, kako se ovde koristi, u širem smislu se odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog terapeutskog sastojka / sastojaka. Ekspicijens može biti inertna supstanca, koja je inertna u smislu da u suštini nema terapijski i/ili profilaktički efekat per se. Ekscipijens može da posluži u različite svrhe, npr. sredstvo za pojačavanje dejstva, sredstvo za pospešivanje apsorpcije, nosač, sredstvo za punjenje (poznata i kao razblaživači), sredstvo za vezivanje, lubrikans, sredstvo za klizenje, sredstvo za raspadanje, sredstvo za usporavanje kristalizacije, sredstvo za acidizaciju, sredstvo za alkalizaciju, konzervans, antioksidans, sredstvo za puferovanje, sredstvo za heliranje, sredstva za kompleksiranje, sredstvo za površinsko aktiviranje, sredstvo za zaštitu od oksidacije, emulgator i/ili rastvarač, zaslađivač, sredstvo za stabilizaciju, sredstavo za vlaženje, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromatizaciju i/ili za poboljšanje primene i/ili apsorpcije aktivne supstance. Prosečan stručnjak može odabrati jedan ili više od navedenih ekscipijenasa u odnosu na određene željene osobine čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može se razlikovati u rasponima koji su uobičajeni u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th izdanje, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže sredstva za punjenje, kao što su laktoza (npr. laktoza osušena raspršivanjem, α -laktoza, β-laktoza, Tabletose®, Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC® različitih kvaliteta), mikrokristalne celuloze ( Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® or Solka-Floc® različitih kvaliteta), druge derivate celuloze, saharozu, sorbitol, manitol, dekstrine, dekstrane, maltodekstrine, dekstrozu, fruktozu, kaolin, manitol, sorbitol ,saharozu, šećer, skrobove ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum fosfat, (npr. trikalcijum fosfat. kalcijum hidrogen fosfat, dikalcijum fosfat hidrat), kalcijum sulfat, kalcijum karbonat ili natrijum alginat. U nekim realizacijama punilac je mikrokristalna celuloza, kao što je Avicel PH 101.
U nekim realizacijama, kompozicija ili granule sadrže sredstvo za vezivanje, poput laktoze (npr. laktoza osušena raspršivanjem, α-laktoza, β-laktoza, Tabletose®, različitih kvaliteta Pharmatose®, Microtose® ili Fast-FloC®), mikrokristalnu celulozu (različitih kvaliteta Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® or Solka-Floc®), hidroksipropilcelulozu, L-hidroksipropilcelulozu (nisko supstituisanu), hipromelozu (HPMC) (npr. Methocel E, F i K, Metolose SH of Shin-Etsu, Ltd, kao što su, npr., 4,000 cps vrste Methocel E i Metolose 60 SH, 4,000 cps vrste Methocel F i Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 i 100,000 cps vrste Methocel K; i 4,000, 15,000, 39,000 i 100,000 vrste Metolose 90 SH), polimere metilceluloze (kao što su, npr., Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroksietilcelulozu, etulcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, druge derivate celuloze, saharozu, dekstrine, maltodekstrine, skrobove ili modifikovane skrobove (uključujući krompirov skrob, kukuruzni skrob i pirinčani skrob), kalcijum laktat, kalcijum karbonat, akaciju, natrijum alginat, agar, karagenan, želatin, guar gumu, pektin, PEG, ili povidon. U nekim realizacijama sredstvo za vezivanje je povidon, kao što je povidon K 90.
U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže sredstvo za raspadanje, kao što su alginska kiselina, alginati, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, drugi derivati celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrobni glikolat, skrob, preželatinizovani skrob ili karboksimetil skrob (npr. Primogel® i Explotab®).
U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže lubrikans,kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili drugi metalni stearat, talk, voskovi, gliceridi, laka mineralna ulja, gliceril behenat, hidrogenizovana biljna ulja, natrijum stearil fumarat, polietilen glikol, alkil sulfat ili natrijum benzoat. U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže lubrikans, kao što je magnezijum silikat, talk ili koloidni silicijum. U nekim realizacijama lubrikans je magnezijum stearat.
U nekim realizacijama kompozicija ili granule obuhvataju jedan ili više pomoćnih supstanci odabranih od sredstava za usporavanje kristalizacije, kao što je Povidion, itd.; sredstva za poboljšanje rastvorljivosti (takođe poznata kao površinski aktivne supstance), kao što su anjonski surfaktanti (npr. Pluronik ili Povidon), katjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i/ili cviterjonski surfaktanti; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente, kao što su crveni ili žuti gvožđe oksid, titanijum dioksid i/ili talk; i/ili sredstva za kontrolu pH, kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat i/ili dvobazni natrijum fosfat.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 60 % (t/t) ojačivača, manje od 10 % (t/t) vezivnog sredstva, 5-40 % (t/t) punioca i manje od 10 % (t/t) lubrikansa.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 60% (t/t), kao što su 65-75 % (t/t), 60-80 % (t/t) ili 50-90 %(t/t), sredstva za isporuku. U nekim realizacijama kompozicija sadrži najmanje 70% (t/t), kao što je 70-80 % (t /t), sredstva za isporuku.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži 0,1-10 % (t/t), kao što je 0,2-4 % (t/t) Ili 0,5-3 % (t/t), sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1,5-2,5 % (t/t), kao što su 1,7-2,3 % (t/t), 1,8-2,2 % (t/t) ili 1,9-2,1 % (t/t) sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1 % (t/t) ili 2 % (t/t) sredstva za vezivanje.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži 5-40 % (t/t), kao što su 10-30 % (t/t) Ili 5-25 % (t/t) sredstva za dopunjavanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 10-25 % (t/t), kao što su 17-23 % (t/t), 18-22 % (t/t) ili 19-21 % (t/t), sredstva za dopunjavanje. U nekim aspektima kompozicija sadrži 10,9 % (t/t) ili 18 % (t/t) sredstva za dopunjavanje, ili sadrži 19,5 % (t/t) ili 20,5 % (t/t) sredstva za dopunjavanje.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži 0,1-10% (t/t) Ili 0,5-5% (t/t), kao što su 1-3,5 % (t/t) Ili 1 % (t/t), lubrikansa. U nekim realizacijama kompozicija sadrži 1,5-3 % (t/t), kao što je 2,1-2,7 % (t/t), 2,2-2,6 % (t/t) Ili 2,3-2,5 % (t/t), lubrikansa.
Dalje, kompozicija ili granule prema pronalasku mogu biti formulisani kao što je poznato u struci oralnih formulacija insulinotropnih jedinjenja.
Kompozicija ili granule se mogu davati u nekoliko doznih oblika, na primer kao tableta; kapsula kao što su tvrde kapsule, vrećice ili prah. Kompozicija ili granule se dalje mogu kombinovati u nosaču lekova ili sistemu za isporuku leka, npr. u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili rastvorljivosti ili daljeg poboljšanja bioraspoloživosti.
U nekim realizacijama težina tablete kreće se u opsegu od 150 mg do 1000 mg, kao što je u opsegu 300-600 mg ili kao što je 350-450 mg.
U pojedinom realizacijama pronalazak se odnosi na prvu granulu koja sadrži najmanje 75 % (t/t) sredstvo za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i opciono manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i ne sadrzi GLP-1 peptid. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na prvu granulu koja sadrži najmanje 80 % (t/t) sredstvo za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i opciono manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama prva granulacija sadrži 75-90 % (t/t), kao što su 78-88 % (t/t), 80-86 % (t/t) Ili 82-84 % (t/t), sredstva za isporuku. U nekim realizacijama prva granula sadrži manje od 10 % (t/t), kao što su 1-3 % (t/t), 1,5-2,5 % (t/t) ili 1,9-2,3% (t/t), lubrikansa. U nekim realizacijama prve granule sadrže manje od 20 %, kao što su 10-20 % (t/t), 12-18 % (t/t) Ili 14-17 % (t/t), sredstva za dopunjavanje. U nekim realizacijama prva granula ne sadrži GLP-1 peptid. U nekim realizacijama granule sadrže najmanje 80 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i opciono manje od 20 % sredstva za dopunjavanje.
U nekim aspektima pronalazak se odnosi na drugu granu koja sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (m / v) sredstva za dopunjavanje i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i ne sadrži soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama druga granula obuhvata najmanje 1 %, kao što su 1-70 % (t/t), 2-40 % (t/t) ili 4-30 % (t/t), GLP-1 peptid. U nekim realizacijama druga granule sadrži najmanje 20 %, kao što su 40-80 % (t/t) Ili 50-75 % (t/t), sredstva za dopunjavanje. U nekim realizacijama druga granula sadrži manje od 30%, kao što su 5-30% (t/t), 10-28% (t/t) Ili 15-25% (t/t), sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama druga granula ne sadrži soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama granule sadrže GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) sredstva za dopunjavanje i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje. U nekim realizacijama granule sadrže GLP-1 peptid, najmanje 50 % (t/t) sredstva za dopunjavanje i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje.
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granule sadrži najmanje 75 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa, opciono manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i nema GLP-1 peptida, i gde drugi tip granule sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) sredstva za dopunjavanje, manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i bez soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granule sadrži najmanje 75 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa, manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i nema GLP-1 peptida, i gde drugi tip granule sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) sredstva za dopunjavanje, manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granule sadrži najmanje 75 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa i nema GLP-1 peptida, i gde drugi tip granule sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) sredstva za dopunjavanje, manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
Postupci za dobijanje farmaceutskih kompozicija
Kompozicija pronalaska se može pripremiti kako je poznato u tehnci. U nekim realizacijama kompozicija ili granule mogu biti pripremljene kako je opisano u ovde navedenim primerima. U nekim realizacijama kompozicija može biti granulisana pre nego što se komprimuje u tablete. U nekim realizacijama, granule prema pronalasku su proizvedene suvom granulacijom, kao što je kompresija valjkom. U nekim realizacijama, oblici dobijeni procesa kompresije valjkom su usitnjeni u granule. Kompozicija može da sadrži jedan ili više intragranularnih delova i ekstragranularni deo, pri čemu su intragranularni delovi granulisani, a ekstragranularni deo je dodat nakon granulacije. Prvi intragranularni deo može sadržati GLP-1 peptid i jedan ili više ekscipijenata, a drugi intragranularni deo može sadržati agens za isporuku i opciono jedan ili više ekscipijenasa. Prvi intragranularni deo može sadržati GLP-1 peptid, sredstvo za dopunjavanje i/ili sredstvo za vezivanje, a drugi intragranularni deo može sadržati sredstvo za isporuku, lubrikans i sredstvo za dopunjavanje. Prvi intragranularni deo može sadržati GLP-1 peptid, sredstvo za punjenje i/ili sredstvo za vezivanje, a drugi intragranularni deo može sadržati sredstva za isporuku, lubrikat i/ili sredstvo za punjenje. U nekim realizacijama prvi intragranularni deo sadrži agonist GLP-1 (tj. GLP-1 peptid), mikrokristalnu celulozu i/ili povidon, a drugi intragranularni deo sadrži agens za isporuku, magnezijum stearat i mikrokristalnu celulozu. U nekim realizacijama prvi intragranularni deo sadrži agonist GLP-1 (tj.
GLP-1 peptid), mikrokristalnu celulozu i/ili povidon, a drugi intragranularni deo sadrži sredstvo za isporuku, magnezijum stearat i/ili mikrokristalnu celulozu. Ekstragranularni deo može sadržati lubrikans. U nekim realizacijama ekstragranularni deo sadrži magnezijum stearat. U nekim realizacijama pojam „sredstvo za dopunjavanje i/ili sredstvo za vezivanje“ ili „sredstvo za dopunjavanje i/ili neko sredstvo za vezivanje“ odnosi se na sredstvo za dopunjavanje i opciono na sredstvo za vezivanje. U nekim realizacijama pojam „lubrikans i sredstvo za dopunjavanje“ ili „lubrikans i/ili sredstvo za dopunjavanje“ odnosi se na lubrikans i po izboru na sredstvo za dopunjivanje.
Za pripremu suve smeše materijala za tabletiranje, različite komponente su izmerene, po izboru su razbijene grudvice i zatim kombinovane. Mešanje komponenti može se izvoditii dok se ne dobije homogena smeša.
Ako se granule koriste u materijalu za tabletiranje, granule se mogu proizvoditi na način poznat prosečnom stručnjaku, na primer tehnikama suve granulacije u kojima farmaceutski aktivno sredstvo i/ili sredstva za isporuku se komprimuju sa pomoćnim ekscipijentima kako bi se formirali relativno veliki oblici, na primer spirale ili trake, koje se usitnjavaju mlevenjem, a usitnjeni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje u tablete.
Odgovarajuća oprema za suvu granulaciju uključuje, ali nije ograničena na opremu za sabijanje pomoću valjaka od Gerteis-a, kao što je Gerteis MINI-PACTOR.
Za sabijanje materijala za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se upotrebiti presa za tabletiranje. U presi za tabletiranje, materijalom za tabletiranje se napuni (npr. punjenje pod dejstvom sile ili dejstvom gravitacije) bubanj. Materijal za tabletiranje se onda komprimuje udarcem pod pritiskom. Nakon toga, nastali kompakt ili tableta izbacuje se iz prese za tabletiranje. Gore navedeni postupak komprimovanja se kasnije naziva „proces kompresije/komprimovanja“. Odgovarajuća prese za tabletiranje uključuju prese za tablete i ekscentrične prese za tabletiranje. Primeri presa za tabletiranje su Fette 102 i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotaciona presa za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentična presa za tabetiranje (Korsch AG, Germany) i Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., United Kingdom).
U nekim realizacijama postupak za pripremu tablete obuhvata i) suvu granulaciju smeše koja sadrži agonist GLP-1 (tj. GLP-1 peptid), sredstvo za dopunjavanje i sredstvo za vezivanje; ii) suvu granulaciju smeše koja sadrži sredstvo za isporuku, lubrikans i sredstvo za dopunjivanje; iii) mešanje granula sa lubrikansom; a zatim iv) komprimovanje smeše u tablete. U nekim realizacijama postupak za pripremu tablete obuhvata i) suvu granulaciju smeše koja sadrži agonist GLP-1 (tj. GLP-1 peptid), sredstvo za dopunjavanje i sredstvo za vezivanje; ii) suvu granulaciju smeše koja sadrži sredstvo za isporuku, sredstvo za dopunjavanje i sredstvo za vezivanje; iii) mešanje granula sa lubrikansom; i zatim iv) komprimovanje smeše u tablete.
1
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuvhata korake: a ) mešanja GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i sredstvom za vezivanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline; i d) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži sl N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i d) opciono dodavanje daljeg lubrikansa. U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptid sa sredstvom za dopunjavanje i sredstvom za vezivanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, opciono lubrikansa i/ili sredstva za dopunjavanje; d) suvu granulacija smeše iz koraka c; e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa.
U jednoj realizaciji pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i sredstvom za vezivanje; b) suvu granulaciju smeše iz koraka a; c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, opciono maziva i/ili punila; d) suva granulacija smeše iz koraka c; e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanjem dodatnog lubrikansa, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i gde smeša iz koraka c ne sadrži GLP-1 peptid.
U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikans, opciono sredstvo za dopunjavanje i GLP-1 peptid. U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak dobijanja granula koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikantom i/ili sredstvom za dopunjavanje; i b) suvu granulaciju smeše iz koraka a, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži GLP-1 peptid.
U narednoj realizaciji pronalazak se odnosi na granule koje sadrže GLP-1 peptid, sredstvo za dopunjavanje, lubrikans i ne sadrže soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U jednoj realizaciji pronalazak se odnosi na postupak dobijanja granule koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja GLP-1 peptida, opciono sredstva za dopunjavanje i/ili sredstva za vezivanje; i b) sabijanje smeše iz koraka a valjcima, pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
U nekim realizacijama, korak mešanja koji uključuje mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje, pre suve granulacije, traje najmanje 20 minuta. U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje pre suve granulacije traje najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta. U nekim realizacijama, korak mešanja koji obuhvata mešanje prvog tipa granula koje sadrže GLP-1 peptid sa drugim tipom granula koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, traje najmanje 15 minuta ili najmanje 20 minuta, na primer najmanje 25 minuta ili najmanje 30 minuta.
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju dobijenu postupkom kao što je ovde definisano.
U nekim realizacijama predmetni pronalazak se odnosi na granule koje sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans. Granule koje su ovde opisane, mogu da sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikans i sredstvo za dopunjavanje. Granule mogu sadržati GLP-1 peptid, sredstvo za dopunjavanje i sredstvo za vezivanje.
Granule mogu biti pripremljene prema postupku koji je ovde definisan.
U nekim realizacijama predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja granula koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja soli N -(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje; i b) suvu granulaciju smeše iz koraka a. Postupak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje pre suve granulacije, može trajati najmanje 20 minuta. Postupak mešanja koji sadrži mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje pre suve granulacije može trajati najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.
U nekim realizacijama predmetni pronalazak se odnosi na postupak dobijanja granula koje sadrže GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida, opciono sredstvo za dopunjavanje i / sredstvo za vezivanje; i b) valjka za sabijanje smeše iz koraka a.
U nekim realizacijama pronalazak se odnosi na granule dobijene procesom kao što je ovde definisano.
U nekim realizacijama lubrikans je magnezijum stearat. U nekim realizacijama, sredstvo za dopunjavanje je mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama sredstvo za povezivanje je povidon.
U nekim izvođenjima pojam „otpornost na drobljenje tableta“ ima značenje definisano u odeljku 2.9.8 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012; otpornost na drobljenje se može meriti, između ostalog, u njutnima (N) ili kilopondima (kP) koristeći brzinu vilice od 20 N/s (1 kP iznosi 9,807 N).
U nekim izvođenjima pojam „sila sabijanja valjaka“ označava silu između valjaka kod valjaka za sabijanje pri sabijanju materijala u kontinuiranu traku od komprimovanog materijala, kao što je određeno senzorom pritiska koji pretvara hidraulični pritisak u električni signal; sila sabijanja valjka se može izmeriti u kilonjutnima (kN) ili u kilonjutnima po širini valjka (kN/cm).
In vitro metode
Rastvaranje kompozicija prema pronalasku može se odrediti kako je ovde opisano u testu/analizi (I). U nekim realizacijama testiranje rastvaranja izvršeno je prema testu (I) na bilo kojem od pH od 1,0-8,0. U nekim realizacijama testiranje rastvaranja se izvodi prema testu (I) na pH 1,0. U nekim realzacijama, testiranje rastvaranja se izvodi prema testu (I) na pH 2,5. U nekim realizacijama testiranje rastvaranja se izvodi prema testu (I) na pH 6,8.
GLP-1 peptidi
U jednoj realizaciji, kompozicija prema pronalasku sadrži GLP-1 peptid. Termin „GLP-1 peptid“ kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje potpuno ili delimično aktivira humani receptor GLP-1. U nekim realizacijama „GLP-1 peptid“ se vezuje za receptor GLP-1, npr. sa afinitetnom konstantom (KD) ili aktivira receptor sa potencijalom (EC50) ispod 1 µM, npr. ispod 100 nM, mereno metodama poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, pri čemu se insulinotropna aktivnost može meriti testovima in vivo ili in vitro koji su poznati prosečnom stručnjaku. Na primer, GLP-1 peptid može se davati životinjama sa povećanom glukozom u krvi (npr. dobijenim korišćenjem intravenskog testa tolerancije na glukozu (IVGTT)), prosečan stručnjak u tehnici će moći da odredi odgovarajuću dozu glukoze i odgovarajući režim uzorkovanja krvi, npr. u zavisnosti od vrste životinja za IVGTT) i koncentracije insulina u plazmu mereno tokom vremena. U nekim realizacijama GLP-1 peptid se naziva i agonistom GLP-1.
U nekim realizacijama GLP-1 peptid je analog GLP-1, opciono sadrži jedan supstituent. Izraz „analog“ koji se ovde koristi, koji se odnosi na GLP-1 peptid (u daljem tekstu „peptid“) označava peptid gde je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida supstituisan sa drugim amino kiselinskim ostaykom i/ili gde je najmanje jedan amino kiselinski ostatak izostavljen iz peptida i/ili gde je bar jedan aminokiselinski ostatak dodat u peptid i/ili gde je modifikovan najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida. Takvo dodavanje ili delecija amino kiselinskih ostataka može da bude na N-terminalom kraju peptida i/ili na C-terminalnom kraju peptida. U nekim realizacijama korišćena je jednostavna nomenklatura za opis GLP-1 peptida,
1
npr. [Aib8] GLP-1 (7-37) označava analog GLP-1 (7-37) gde prirodni Ala u položaju 8 je zamenjen sa Aib. U nekim realizacijama GLP-1 peptid sadrži najviše dvanaest, kao što je maksimalno 10, 8 ili 6, aminokiselina koje su izmenjene, npr., supstitucijom, delecijom, insercijom i/ili modifikacijom, u poređenju sa npr. GLP-1 (7-37). U nekim realizacijama analog sadrži 10 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, kao što su do 9 supstitucija, delecija, adicije i/ili insercija, do 8 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 7 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 6 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 5 supstitucija, delecija, adicije i/ili insercija, do 4 supstitucije, delecije, adicije i/ili insercije ili naviše do 3 supstitucije, delecije, adicije i/ili insercije, u poređenju sa npr, GLP-1 (7-37). Osim ako nije drugačije naznačeno, GLP-1 sadrži samo L-amino kiseline.
U nekim realizacijama, pojam „GLP-1 analog“ ili „analog GLP-1“ koji se ovde koristi odnosi se na peptid ili jedinjenje, što je varijanta humanog Glukagonu sličnog Peptida-1 (GLP- 1 (7-37)). GLP-1 (7-37) ima sekvencu HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). U nekim realizacijama pojam „varijanta" odnosi se na jedinjenje koje sadrži jednu ili više supstitucija, delecija, dodavanja i/ili insercija aminokiselina.
U jednoj realizaciji GLP-1 peptid pokazuje najmanje 60%, 65%, 70%, 80% ili 90% identičnost sekvence sa GLP-1 (7-37) u odnosu na celu dužinu GLP-1 (7- 37). Kao primer metode za određivanje identiteta sekvence između dva analoga, dva peptida [Aib8] GLP-1 (7-37) i GLP-1 (7-37) su poravnata. Identitet sekvence [Aib8] GLP-1 (7-37) u odnosu na GLP-1 (7-37) je dat brojem poravnatih identičnih ostataka umanjen za broj različitih ostataka podeljenih sa ukupnim brojem ostataka u GLP-1 (7-37). Shodno tome, u navedenom primeru identitet sekvence je (31-1)/31.
U jednoj realizaciji C-terminalni deo GLP-1 peptida je amid.
U nekim realizacijama GLP-1 peptid je GLP-1 (7-37) ili GLP-1 (7-36) amid. U nekim realizacijama GLP-1 peptid je eksendin-4, čija sekvenca je HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).
U nekim realizacijama GLP-1 peptid sadrži jedan supstituent koji je kovalentno vezan za peptid. U nekim realizacijama supstituent sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu kiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu dikiselinu. U nekim realizacijama supstituent je formule (X)
(X), gde n je najmanje 13, kao što n je 13, 14, 15, 16, 17, 18 ili 19. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde je n u opsegu od 13 do 19, kao što je u opsegu od 13 do 17.
U nekim realizacijama supstituent sadrži formula (X), gde n je 13, 15 ili 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde n je 13. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde n je 15. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), gde n je 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži jednu ili više 8-amino-3,6-dioksaoktanoične kiseline (OEG), kao što su dve OEG.
U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil].
U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksanekarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetila mino]etoksi}etoksi)acetil].
U nekim realizacijama GLP-1 peptid je semaglutid, takođe poznat kao N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), koji se može pripremiti kao što je opisano u WO2006/097537, Primer 4.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 peptid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid, ili estar. U nekim realizacijama kompozicija sadrži jednu ili više farmaceutski prihvatljivih kontrajona GLP-1 peptida.
U nekim realizacijama doza GLP-1 peptida je u opsegu od 0,01 mg do 100 mg. U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže GLP-1 peptid u količini koja se kreće u opsegu od najmanje 1 mg, kao što je 5 mg ili najmanje 10 mg. U nekim realizacijama kompozicija ili granule sadrže 10 mg GLP-1 peptida.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 peptid u količini od 0,05 do 25 μmol, kao što je u opsegu od 0,5 do 20 μmol.
U nekim realizacijama GLP-1 peptid je odabran od jednog ili više GLP-1 peptida navedenih u WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 i WO2009/030774.
U nekim realizacijama GLP-1 peptid je odabran iz grupe koju čine N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi]etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-ipsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi] etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-
1
((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino)etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi] etoksi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon26-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{4-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(trans-19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GL P-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys 37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-karboksinonadekanoilamino] metil) cikloheksilkarbonilamino]-4-karboksibutanoilamino)etoksi)etoksi]acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Gl u30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-
1
sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] heksanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}e toksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-
1
il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino) etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksihepta-dekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksi-propionilamino) etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi] etoksi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Heksadeciloksietoksi)etoksi)etoksi) etoksi) etoksi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amid; N-ipsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi] acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksi-butiril-amino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadekanoil-amino)etoksi)etoksi) acetilamino)etoksi) etoksi)acetilamino) etoksi)etoksi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-
1
(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino) butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-karboksi-4-{(S)-4-karboksi-4-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksi-nonadekanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoksi]etoksi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil] butirilamino}dodekanoilamino)-4-karboksibutirilamino]-4-karboksibutirilamino} etoksi)etoksi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ipsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptide; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-ipsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(15-karboksi-pentadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[(S)-4-karboksi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-karboksiheptadekanoilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirylamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-ipsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-ipsilon26 (17-karboksihepta-dekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptide; N-ipsilon26-(19-karboksinonadekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-(4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(15-karboksipenta-dekanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-karboksinonadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]
1
acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-(karboksimetilamino)acetilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amid; N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amid; Aib8,Lys26(N-ipsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino)etoksi)etoksi]acetil)etoksi) etoksi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dikarboksipropil) carbamoil)pentadekanoilamino)-(S)-4-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi] etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-ipsilon26-{(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]etoksi} etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-
2
karboksibutirilamino]etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37). U jednoj realizaciji GLP-1 peptid je N-ipsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-ipsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH (Jedinjenje A).
U jednoj realizaciji GLP-1 peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), takođe poznato kao semaglutid.
U jednoj realizaciji GLP-1 peptidi se mogu dobiti odgovarajućom derivatizacijom odgovarajućeg peptidnog lanca koji je dobijen tehnologijom rekombinantne DNK ili sintezom peptida (npr., sinteza na čvrstoj fazi Merrifieldovog-tipa) kao što je poznato u tehnici sinteze peptida i hemije peptida.
U jednoj realizaciji dobijanje peptida poput GLP-1(7-37) i analoga GLP-1 je dobro poznato u tehnici. GLP-1 grupa GLP-1 peptida pronalaska (ili njihovi fragmenti) mogu se na primer dobiti klasičnom sintezom peptida, npr.,sinteza peptida na čvrstoj fazi primenom hemijske tehnike t-Boc ili Fmoc ili drugih proverenih tehnika, videti, npr., Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1999, Florencio Zaragoza Dörwald, “Organic Synthesis on solid Phase”, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, and “Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis”, Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000.
U jednoj realizaciji GLP-1 peptidi se mogu dobiti rekombinantnim metodama, kultivacijom ćelija domaćina koje sadrže DNK sekvencu koja kodira GLP-1 peptid i koja može da eksprimira peptid u pogodnom hranljivom medijumu pod uslovima koji dozvoljavaju ekspresiju peptida. Neograničavajući primeri ćelija domaćina koje su pogodne za ekspresiju ovih peptida su: Escherichia coli, Saccharomices cerevisiae, kao i ćelijske linije BHK ili CHO sisara.
U jednoj realizaciji GLP-1 peptidi pronalaska koji uključuju ne-prirodne aminokiseline i/ili kovalentno vezane N-terminalni mono- ili dipeptidni mimetik mogu npr. da budu proizvedeni kao što je opisano u eksperimentalnom delu. Ili videti, na primer, Hodgson et al: “The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids", Chemical Society Reviews, vol.
33, br.7 (2004), str.422-430; i WO 2009/083549 A1 pod nazivom "Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues".
So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
Agens za isporuku koji se koristi u ovom pronalasku je so N-(8-(2-hidrokibenzoil)amino)kaprilne kiseline. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je pojačivač apsorpcije. Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I).
U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je u obliku kaprilne kiseline i/ili obliku kaprilata. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline odabrana je iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i kalcijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
Soli N- (8- (2-hidroksibenzoil) amino) kaprilata mogu se pripremiti prema postupku opisanom u npr. WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859.
So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku sadrži anhidrid, monohidrat, dihidrat, trihidrat, solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao i njihove kombinacije. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kako je opisano u WO2007/121318. So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti bilo koji njen polimorf.
U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilat (ovde označen kao "SNAC"), poznat i kao natrijum 8-(salicililamino) oktanoat.
U nekim realizacijama količina so N-(8-(2-hidrokibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji kreće se u opsegu od 0,6-3,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u sastavu iznosi najmanje 0,6 mmol, kao što je izabrano iz grupe najmanje 0,8 mmol ili najmanje 0,9 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi do 2,5 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi 0,6-2,0 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline iznosi 1 mmol, kao što je 1,08 mmol.
U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji kreće se u opsegu od 100-1000 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji iznosi najmanje 150 mg ili najmanje 250 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je do 800 mg, kao što je do 700 mg ili do 600 mg. U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji iznosi 300 mg.
U nekim realizacijama molarni odnos između agonista GLP-1 (tj. GLP-1 peptida) i sredstva za isporuku u kompoziciji je manji od 10, kao što je manje od 5 ili manje od 1. U nekim realizacijama molarni odnos između agonista GLP-1 (tj. GLP-1 peptida) i sredstva za isporuku u kompoziciji je manji od 1/10, kao što je manje od 1/100 ili manje od 5/1000.
Farmaceutske indikacije
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju ili granule prema pronalasku za upotrebu kao lek. U jednom aspektu kompozicija ili granule se daje oralno.
U konkretnim izvođenjima, kompozicija ili granule prema pronalasku mogu se koristiti za sledeće medicinske tretmane, sve poželjno se odnosi na jedan ili drugi način na dijabetes:
(i) sprečavanje i/ili tretman svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, oštećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisan dijabetes, MODI (adultni tip dijabetesa kod mladih osoba), gestacijski dijabetes i/ili za redukciju HbA1C;
(ii) odlaganje ili prevenciju napredovanja dijabesa, kao što je progresija kod dijabetesa tipa 2, odlaganje napredovanja smanjenja tolerancije glukoze (IGT) na insulin koji zahteva dijabetes tipa 2 i/ili odlaganje napredovanja insulin nezavisnog dijabetesa tipa 2 u insulin zavistan dijabetes tipa 2;
(iii) poboljšanje funkcije β-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze β-ćelija, povećanje funkcije β-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili obnavljanje osetljivosti β-ćelija na glukozu;
(iv) prevencija i/ili lečenje kognitivnih poremećaja;
(v) sprečavanje i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjivanjem unosa hrane, smanjivanjem telesne težine, supresijom apetita, indukcijom sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja ishrane, bulimia nervosa i/ili gojaznosti izazvane davanjem antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje gastričnog pražnjenja;
(vi) prevencija i/ili lečenje dijabetičkih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatiju; ili retinopatiju;
(vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što su prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjivanje ukupnih serumskih lipida; sniženje nivoa HDL; sniženje nivoa malih, gustih LDL; snižavanje nivoa VLDL: snižavanje nivoa triglicerida; snižavanje nivoa holesterola; povećanje nivoa HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp (a)) u plazmi kod čoveka; inhibiranje generisanja apolipoproteina a (apo (a)) in vitro i/ili in vivo;
(iix) prevencija i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; koronarna bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; akutna hipertenzivna kriza; kardiomiopatija; insuficijencija srca; tolerancija vfizičkog vežbanja; hronična srčana insuficijencija; aritmija; srčana disritmija; sinkopi; ateroskleroza; blago hronično zatajenje srca; angina pektoris; reokluzija srčanog bajpasa;
2
intermitentna klaudikacija (ateroschlerosis oblitterens); dijastolička disfunkcija; i/ili sistolne disfunkcije;
(ix) prevencija i/ili tretman gastrointestinalnih bolesti, kao što je sindrom zapaljenog debelog creva; sindrom malih creva ili Crohn-ova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu;
(x) sprečavanje i/ili lečenje kritičnih bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijent sa kritičnom bolešću polifenopatije (CIPNP) i/ili potencijalni CIPNP pacijent; sprečavanje kritične bolesti ili razvoj CIPNP-a; sprečavanje, lečenje i/ili izlečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za sprečavanje ili smanjenje mogućnosti pacijenta koji pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili
(xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističkih jajnika (PCOS).
U određenoj realizaciji indikacija je odabrana iz grupe koju čine (i) - (iii) i (v) - (iix), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacije (v), indikacije (vi), indikacije (vii) i/ili indikacije (iix).
U drugoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (i). U daljoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (iix).
U jednoj realizaciji pronalazak se odnosi na kompoziciju ili granule prema pronalasku za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu se granule daju oralno.
Posebno su poželjne sledeće indikacije: Dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.
POSEBNE REALIZACIJE
Slede posebne realizacije pronalaska
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu navedeni prvi tip granula sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i gde navedeni drugi tip granula sadrži GLP- 1 peptid.
2. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni prvi tip granula ne sadrži GLP-1 peptid.
3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni drugi tip granula ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilnu kiselinu.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni prvi tip granula dalje sadrži mazivo, kao što je magnezijum stearat.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni prvi tip granula dalje sadrži punil, kao što je mikrokristalna celuloza.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde pomenuti drugi tip granula dalje sadrži sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni drugi tip granula dalje sadrži sredstvo za vezivanje, kao što je povidon.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu su granule proizvedene suvom granulacijom, kao što je sabijanje valjkom.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu oslobađanje date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je istovremeno sa oslobađanjem pomenutog GLP-1 peptidli ili brže.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se izdanje navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i/ili pomenutog GLP-1 peptida određuje testiranjem rastvaranja korišćenjem analize (I) i gde se oslobađanje opciono može odrediti u roku od 30 minuta od navedenog testa rastvaranja.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži sol N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu oslobađanje pomenute soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je istovremeno sa oslobađanjem datog GLP-1 peptida ili brže, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I).
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u prvih 60 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja korišćenjem analize (I) na pH 2,5.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 55 minuta, kao što je unutar 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32 ili 31 minut, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline vrši vrhovima prvih 30 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja korišćenjem analize (I) na pH 2,5.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 31 minuta, kao što je unutar 32, 33, 34, 35, 36 , 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 ili 60 minuta, kao što je utvrđeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u roku od 30 minuta, kao što je u okviru 25, 20, 15, 10 ili 5 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu testiranje rastvaranja pomoću analize (I) se izvodi na bilo kojem od pH 1,0-8,0.
18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu testiranje rastvaranja pomoću analize (I) se izvodi na pH 1,0.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu testiranje rastvaranja pomoću analize (I) se izvodi na pH 2,5.
2
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu testiranje rastvaranja pomoću analize (I) se izvodi na pH 6,8.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.
22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde GLP-1 peptid sadrži albumin vezujući deo.
23. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je GLP-1 peptid N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37).
24. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
25. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku čvrstog doznog oblika.
26. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku tablete.
27. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku kapsule.
28. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku vrećice.
29. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija koja dalje sadrži bilo koju kombinaciju osobina prema realizacijama 1-28.
30. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i/ili sredstvom za vezivanje;
b) suvu granulacija smeše iz koraka a;
c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline; i
d) opciono dodavanjem dodatnog lubrikansa.
31. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu postupak obuhvata korake:
a) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikasnom i/ili sredstvom za dopunjavanje;
b) suvu granulaciju smeše iz koraka a;
c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i
d) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa.
2
32. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu postupak obuhvata korake:
a) mešanje GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i/ili sredstvom za punjenje;
b) suvu granulacija smeše iz koraka a;
c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, opciono sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje;
d) suvu granulaciju smeše iz koraka c;
e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa.
33. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-32, pri čemu suva granulacija je sabijanje valjcima.
34. Postupak prema bilo kojoj od realizacija, 30-33, naznačen time, što navedena so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.
35. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-34, pri čemu pomenuti GLP-1 peptid je semaglutid.
36. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-35, pri čemu pomenuti lubrikans i/ili pomenuti dodatni lubrikans je magnezijum stearat.
37. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-36, pri čemu dato sredstvo za dopunjavanje je mikrokristalna celuloza.
38. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-37, pri čemu je sredstvo za vezivanje je povidon.
39. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-38, pri čemu pomenuti korak mešanja sadrži mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje, pre suve granulacije u trajanju od najmanje 20 minuta, kao što je najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.
40. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 30-39, naznačen time što pomenuto mešanje obuhvata mešanje prvog tipa granula koji sadrži GLP-1 peptid sa drugom vrstom granula koji sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilnu kiselinu u trajanju od najmanje 15 minuta ili najmanje 20 minuta, kao što je 25 minuta ili najmanje 30 minuta.
41. Farmaceutska kompozicija dobijena postupkom kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 30-40.
42. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-29 ili 41 za upotrebu u medicini.
43. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-29 ili 41 za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.
2
44. Farmaceutska kompozicija prema realizaciji 42 ili 43, pri čemu se navedena farmaceutska kompozicija daje oralno.
45. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-29 ili 41 za upotrebu u lečenju dijabetesa ili gojaznosti.
46. Sastav za upotrebu prema realizaciji 45, pri čemu se data kompozicija daje oralno. 47. Granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikans i sredstvo za dopunjavanje.
48. Granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans. 49. Granule koje sadrže GLP-1 peptid, sredstvo za dopunjavanje i sredstvo za vezivanje.
50. Granule prema bilo kojoj od realizacija 47-49, pri čemu lubrikans je magnezijum stearat.
51. Granule prema bilo kojoj od realizacija 47-50, pri čemu sredstvo za dopunjavanje je mikrokristalna celuloza.
52. Granule prema bilo kojoj od realizacija 47-51, pri čemu pomenuto sredstvo za vezivanje je povidon.
53. Granule prema bilo kojoj od realizacija 47-52, pri čemu se granule dobijaju prema postupku definisanom u bilo kojoj od realizacija 30-40.
54. Postupak dobijanja granula koje sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, pri čemu postupak obuhvata korake:
a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje; i
b) suvu granulaciju smeše iz koraka a.
55. Postupak prema realizaciji 54, pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.
56. Postupak prema realizaciji 54 ili 55, pri čemu lubrikans je magnezijum stearat.
57. Postupak prema bilo kojem od realizacija 54-56, pri čemu korak mešanja obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje pre suve granulacije u trajanju od najmanje 20 minuta, kao što je najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.
58. Postupak dobijanja granula koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake:
a) mešanja GLP-1 peptida, opciono sredstva za dopunjavanje i/ili sredstva za vezivanje; i
b) sabijanje smeše iz koraka a, valjkom.
59. Postupak prema realizaciji 58, pri čemu pomenuti GLP-1 peptid je semaglutid.
60. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 58-59, pri čemu je vezivo
povidon.
2
61. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 58-60, pri čemu je pomenuti punjač mikrokristalna celuloza.
62. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 58-61, pri čemu su suve granulacije sabijanje valjka.
63. Granule dobijene postupkom kao što je definisano bilo kojoj od realizacija 58-62.
64. Postupak za povećanje oralne bioraspoloživosti GLP-1 peptida koji obuhvata administraciju pacijentu kojem je to potrebno, kompoziciju kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 1-29 ili 41.
65. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je istovremeno ili brže oslobađanje određeno u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 ili 10 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I).
66. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se istovremeno ili brže otpuštanje određuje u roku od 30 minuta, kao što je u roku od 25, 20, 15 ili 10 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
DALJE POSEBNE REALIZACIJE
Slede dalje posebne realizacije pronalaska:
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži sol N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu je oslobađanje date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline istovremeno sa oslobađanjem pomenutog GLP-1 peptida ili brže, kao što je određeno testom rastvaranja pomoću analize (I).
2. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže vrhunac prvih 30 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja primenom analize (I) na pH 2,5.
3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu količina rastvorene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže vrhunac u roku od 31 minuta, kao što je u okviru 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55 ili 60 minuta, kao što je utvrđeno testom rastvaranja pomoću analize (I) pri pH 2,5.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se testiranje rastvaranja pomoću analize (I) izvodi na bilo kojem od pH 1,0-8,0.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija pri čemu se testiranje rastvaranja pomoću analize (I) izvodi na pH 1,0.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se testiranje rastvaranja pomoću analize (I) izvodi na pH 2,5.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu se testiranje rastvaranja pomoću analize (I) izvodi na pH 6,8.
2
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde GLP-1 peptid sadrži albumin vezujući deo.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, gde je GLP-1 peptid N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4 -karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino] etoksi} etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8, Arg34] GLP-1 (7-37).
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prvi tip i drugi tip granula, pri čemu pomenuti prvi granulat sadrži sol N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i navedeni drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid.
12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa realizacijom 11, pri čemu navedeni prvi tip granula dalje sadrži lubrikans, kao što je magnezijum stearat.
13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa realizacijom 11 ili 12, pri čemu navedeni prvi tip granula dalje sadrži sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija 11-13, pri čemu navedeni drugi tip granula dalje sadrži sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija 11-14, pri čemu navedeni drugi tip granula dalje sadrži sredstvo za vezivanje, kao što je povidon.
16. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojom od prethodnih realizacija 11-15, pri čemu su granule proizvedene suvom granulacijom, kao što je sabijanje valjkom.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od realizacija 11-16 dalje sadrži bilo koju kombinaciju karakteristika prema realizacijama 1-10.
18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu navedeni sastav dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku čvrstog doznog oblika.
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku tablete.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku kapsule.
22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojoj od prethodnih realizacija, pri čemu je kompozicija u obliku vrećice.
23. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, gde postupak obuhvata korake:
a) mešanja GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i/ili sredstvom za
vezivanje;
b) suve granulacije smeše iz koraka a;
c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline; i
d) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa.
24. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje;
b) suve granulacije smeše iz koraka a;
c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i
d) opciono dodavanjem dodatnog lubrikansa.
25. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja GLP-1 peptida sa sredstvom za dopunjavanje i/ili sredstvom za vezivanje;
b) suve granulacija smeše iz koraka a;
c) mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, opciono lubrikans i/ili sredstvo za dopunjavanje;
d) suve granulacije smeše iz koraka c;
e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa.
26. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-25, pri čemu suva granulacija je sabijanje valjcima.
27. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-26, pri čemu data so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilna kiselina je SNAC.
28. Postupak prema bilo kom od rešenja 23-27, gde pomenuti GLP-1 peptid je semaglutid.
29. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-28, pri čemu pomenuto mazivo i/ili pomenuto dodavanje lubrikansa je magnezijum stearat.
30. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-29, pri čemu sredstvo za dopunjavanje je mikrokristalna celuloza.
31. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-30, pri čemu sredstvo za vezivanje je povidon.
32. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-31, pri čemu pomenuti korak mešanja koji obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje pre suve granulacije traje najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.
1
33. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 23-32, naznačen time, što mešanje obuhvata mešanje prvog tipa granula koji sadrži GLP-1 peptid sa drugim vrstom granula koji sadrži so N-(8- (2-hidroksibenzoil) amino ) kaprilne kiseline traje najmanje 15 minuta ili najmanje 20 minuta, kao što je 25 minuta.
34. Farmaceutska kompozicija dobijena postupkom kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 23-33.
35. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 34 za upotrebu u medicini.
36. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 34 za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.
37. Farmaceutska kompozicija prema realizaciji 35 ili 36, pri čemu se navedena farmaceutska kompozicija daje oralno.
38. Farmaceutska kompozicija kao što je definisana u bilo kojoj od realizacija 1-22 ili 34 za upotrebu u lečenju dijabetesa ili gojaznosti.
39. Kompozicija za upotrebu prema realizaciji 38, pri čemu se kompozicija daje oralno. 40. Granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, lubrikans i sredstvo za dopunjavanje.
41. Granule koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i lubrikans. 42. Granule koja sadrži GLP-1 peptid, sredstvo za dopunjavanje i sredstvo za vezivanje.
43. Granule prema bilo kojoj od realizacija 40-42, pri čemu lubrikans je magnezijum stearat.
44. Granulat prema bilo kojoj od realizacija 40-43, pri čemu sredstvo za dopunjavanje je mikrokristalna celuloza.
45. Granulat prema bilo kojoj od realizacija 40-44, pri čemu sredstvo za vezivanje je povidon.
46. Granule prema bilo kojoj od realizacija 40-45, pri čemu se granule dobijaju prema postupku definisanom u bilo kojoj od realizacija 23-34.
47. Postupak dobijanja granula koje sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, pri čemu postupak obuhvata korake:
a) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (kao što je SNAC) sa lubrikansom i/ili sredstvom za dopunjavanje; i
b) suve granulacije smeše iz koraka a.
48. Postupak prema realizaciji 47, naznačen time, što navedena so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.
49. Postupak prema postupku 47 ili 48, pri čemu lubrikans je magnezijum stearat.
50. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 47-49, gde korak mešanja obuhvata mešanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa lubrikansom i/ili sredstvom za
2
dopunjavanjee pre suve granulacije se odvija u trajanju od najmanje 30 minuta ili najmanje 40 minuta, kao što je 50 minuta.
51. Postupak stvaranja granule koja sadrži GLP-1 peptid, pri čemu postupak obuhvata korake:
a) mešanje GLP-1 peptida, opciono sredstvo za dopunjavanje i/ili sredstva za vezivanje; i
b) kompresija smeše iz koraka a, valjcima.
52. Postupak prema izvođenju 51, pri čemu dati GLP-1 peptid je semaglutid.
53. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 51-52, pri čemu sredstvo za vezivanje je povidon.
54. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 47-53, pri čemu sredstvo za dopunjavanje je mikrokristalna celuloza.
55. Postupak prema bilo kojoj od realizacija 47-54, pri čemu suva granulacija je kompresija valjcima.
56. Granule dobijene postupkom kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 47-55. 57. Granule kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 40-46 ili 56 za upotrebu u medicini.
58. Granule kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 40-46 ili 56 za lečenje dijabetesa ili gojaznosti.
59. Granule u skladu sa realizacijom 57 ili 58, pri čemu se granule daju oralno u farmaceutskoj kompoziciji.
60. Farmaceutska kompozicija koja sadrži granule kao što je definisano u bilo kojoj od realizacija 40-46 ili 56 za upotrebu u lečenju dijabetesa ili gojaznosti.
61. Kompozicija za upotrebu prema realizaciji 60, gde je data farmaceutska kompozicija administrirana oralno.
PRIMERI
Materijali i metode
Opšte metode dobijanja
Suva granulacija
Suva granulacija je izvedena kompresijom valjcima na Gerteis MINI-PACTOR-u koristeći glatke rolne i podešavanja navedena u Tabeli 1.
Tabela 1. Podešavanja za suvu granulaciju na valjku za sabijanje
Sila sabijanja valjcima, tj. sila između valjaka kompaktora pri komprimovanju materijala u kontinuiranu traku, određena je senzorom pritiska koji pretvara hidraulički pritisak u električni signal; sila sabijanja valjka se može izmeriti u kiloNjutnima (kN) ili u kilogramu po širini valjka (kN/cm).
Posle suve granulacije izvršeno je usitnjavanje materijala u granule.
Dobijanje tableta
Tablete su proizvedene na Korsch PH106 ili Fette 102i montiranu sa gravitacionu hranilicu i jednim kompletom udaraca koji su rezultirali konveksnim ovalnim tabletama debljine 13 mm x 7,5 mm bez oznaka. Brzina kompresije Korsch PH106 podešena je na oko 25 obrtaja u minuti, a protok pritiska je podešen na 40 kN. Brzina kompresije Fette 102i postavljena je oko 20 obrtaja u minuti. Zapremina punjenja je podešena da bi se dobile tablete sa ciljnom težinom od 407,7 mg. Sila kompresije podešena je tako da se dobijaju tablete sa jačinom čvrstoće oko 180 ± 20 N za Korsch PH106 i oko 128 N za Fette 102i.
Otpornost na drobljenje tableta
Otpornost na drobljenje tableta određena je u skladu sa članom 2.9.8 u Evropskoj farmakopeji 7.5, 7. izdanje 2012 i brzinom od 20 N / s.
Opšti metodi detekcije i karakterizacije
Analiza (I): Test raspadljivosti
Ispitivanje raspadljivosti sprovedeno je sa aparatom 2 u skladu sa US farmakopejom 35 koristeći brzinu rotacije lopatica od 50 obrtaja u minuti. Za ispitivanje na pH 1,0, 2,5 ili 6,8, medijum ispitivanja raspadljivosti od 500 mL 0,1 N hlorovodonična kiselina (pH 1,0), 0,05 M ftalatnog pufera (pH 2,5) ili 0,05 M fosfatnog pufera (pH 6,8), respektivno je korišćeno na temperaturi od 37 °C. U sastav svih medijuma za raspadljivost ulazio je 0,1% Tween80. Uzorci
4
alikvota su uklonjeni u odgovarajućim intervalima i uzorci sa kiselim medijumom su neutralisani sa tribasic natrijum fosfatom kako bi se sprečilo taloženje. Sadržaj uzoraka određen je metodom RP-HPLC za dvostruku detekciju SNAC i GLP-1 (npr. semaglutid) HPLC metoda je zasnovana na eluiranju gradijentom na C8 koloni. Sistem rastvarača bio je trifluorosirćetna kiselina i acetonitril sa UV detekcijom na 210 i 335 nm. Sadržaj uzorka izračunava se na osnovu površine pikova SNAC-a i GLP-1 (npr. Semaglutida) u hromatogramu u odnosu na vrhove pikova referenci SNAC –a i GLP-1 (npr. semaglutida). Oslobođene količine SNAC-a i GLP-1 (npr. semaglutida) su izračunate kao procenat nominalnog sadržaja u tableti, tj.300 mg/tableti SNAC-a i 10 mg/tableti GLP-1 (npr. semaglutida), a zatim opciono korigovani za stvarni sadržaj u tableti. Stvarni sadržaj u tabletama određen je pomoću analize (III).Analiza (II): Biološka dostupnost kod pasa
Životinje, doziranje i uzorkovanje krvi: U ispitivanje su uključeni muški i ženski psi rase Bigl, težine oko 6-22 kg tokom perioda ispitivanja. Psi su dozirani u stanju gladovanja, a hranjeni su oko 4 sata posle doziranja. Formulacije su davane oralnom administracijom psima u grupama oko 8 (kao što su 4 mužjaka i 4 ženke).
Studije biološke dostupnosti su sprovedene ili kao studije pojedinačne doze (SD) ili kao studije višestruke doze (MD). U MD studijama formulacija je administrirana sa pet uzastopnih doziranja u svakoj studiji (doziranjem jednom dnevno).
Uzorci krvi su uzeti da pokriju farmakokinetički profil. Primeri režima uzimanja uzorka SD krvi mogu biti sledeće vremenske tačke: pre-doziranje, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 i 240 sati nakon doziranja. Primeri MD režima uzimanja uzoraka krvi mogu biti sledeće vremenske tačke: pre-doziranje, 0,5, 1,5 i 3 sata posle doziranja i režim uzimanja uzoraka krvi ekvivalentan režimu uzorkovanja krvi SD nakon poslednjeg izvršenog doziranja.
Priprema plazme: Svi uzorci krvi su sakupljeni u epruvete koji sadrže EDTA za stabilizaciju i čuvani su na ledu do centrifugiranja. Plazma je odvojena od cele krvi centrifugiranjem i plazma je čuvana na -20°C ili nižoj temperaturi do analize.
Analiza uzoraka plazme: Plazma je analiziranana semaglutid imunotestom LOCI (Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay). U LOCI testu su korišćene donorske perlice kuglice streptavidinom i akceptorskim kuglicama konjugovanim sa monoklonskim antitelima koji se vezuju za srednji molekularni region GLP-1 (npr. semaglutid). Drugo monoklonsko antitelo, specifično za N-terminalni epitop, je biotinilovano. U testu su tri reaktanta kombinovana sa GLP-1 (npr. semaglutidom) koji formiraju dvostruki imuno-kompleks. Iluminacija kompleksa oslobađa singletne atome kiseonika iz donorskih kuglica, koji kanališe u akceptorske kuglice i pokreću hemiluminiscenciju koja je merena na čitaču ploče EnVision. Količina svetlosti je bila proporcionalna koncentraciji semaglutida, a donja granica kvantifikacije (LLOK) u plazmi bila je 100 pM.
Farmakokinetički proračun: Podaci o koncentraciji GLP-1 (npr. semaglutid) u plazmi su bili podvrgnuti nekompartativnoj farmakokinetičkoj analizi uz pomoć softvera WinNonlin, v.5.2 ili noviji na računaru (Pharsight, Mountain Viev, CA.94041, SAD). Za svakog pojedinačnog psa određeni su sledeći farmakokinetički parametri: Površina ispod krive (AUC) i normalizovana doza AUC (AUC/D). Bioraspoloživost (F) izračunata je kao apsorbovana frakcija (u %) na osnovu normalizovane doze AUC (AUCinf./D) nakon oralne i intravenske administracije. Sažeta statistika farmakokinetičkih rezultata predstavljena je kao aritmetička sredina.
Analiza (III): Analiza količine GLP-1 i SNAC
Za ispitivanje tablete su rastvorene u 0,05 M Na2HPO4sa 0,01% Tween20 kao pufer za ekstrakciju. Sadržaj uzorka određen je metodom RP-HPLC za dvostruku detekciju SNAC i GLP-1 (npr. semaglutida). HPLC metoda je bazirana na eluiranju gradijentom na koloni C8. Sistem rastvarača bio je trifluorosirćetna kiselina i acetonitril sa UV detekcijom na 210 i 335 nm. Sadržaj uzorka izračunava se na osnovu površine pikova SNAC-a i GLP-1 (npr. semaglutida) u hromatogramu u odnosu na vrhove pikova referenci SNAC –a i GLP-1 (npr. semaglutida). Sadržaj je objavljen kao prosečna vrednost 10 tableta.
Primer 1: Priprema tabletnih kompozicija koje sadrže GLP-1 i SNAC
Kompozicije u obliku tableta koje sadrže GLP-1 i SNAC su pripremljene sa komponentama prikazanim u Tabeli 2. Jedinjenje A je N-ipsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4- [10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-ipsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2 -{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lis37]GLP-1(7-37)-OH.
Tabela 2. Sastav tableta kompozicija
Tablete su pripremljene mešanjem komponenti navedenih u tabeli 2 na različite načine. Tablete kompozicija se sastoje od prve vrste granula, u nekim slučajevima druge vrste granula, kao i ekstragranularnih sastojaka pomešanih sa prvom vrstom granula i, ako su prisutne, drugom vrstom granula. Priprema granula sabijanjem valjcima i pripremanje tabletnih kompozicija tableta su kako je opisano u delu Opšti postupci dobijanja. Dizajn tabletnih kompozicija prikazan je u Tabeli 3.
Tabela 3. Dizajn tableta (količina svake komponente u mg/tableta je prikazana u zagradama)
Dalji podaci o pripremi tableta su navedeni u nastavku.
Sastav tableta B
Magnezijum stearat za prvu frakciju granula propušten je kroz sito od 355 mm. Magnezijum stearat je ručno mešan sa SNAC-om u sudu od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskih razblaživanja mešanjem oko 60 s sve dok smeša nije vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u blender i promešana je u trajanju od 2 minuta na 25 obrtaja u minuti. Ova smeša SNAC-a i magnezijum stearata dodata je u blender i mešanje je izvršeno u trajanju od 20 min na 25 obrtaja u minuti. Smeša je podvrgnuta komprimovana valjcima. Granule su prosejane kroz sito od 180 µm.
Semaglutid, mikrokristalna celuloza i povidon za drugu frakciju granula su izmereni direktno u sudu od nerđajućeg čelika kako bi se smanjile količina i ručno su mešani najmanje 3 minuta do vizuelno homogene smeše pre nego što je pre-miks prebačen u Duma bocu od 1000 mL. Duma boca je zatvorena poklopcem i ručno okretana pokretima sličnim Turbuli u trajanju od 1 minuta. Smeša je komprimovana valjcima.
Dva tipa granula su dodata u kontejner za mešanje kako bi se smanjio sadržaja i mešane su 5 minuta na 32 o/min. Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa smešom granula ručnim mešanjem pomoću udvostručavanja zapremine, nakon čega je 30 s mešano u mešalici Turbula na 32 o/min. Tablete su pripremljene od ove kompozicije.
Sastav tableta C
Magnezijum stearat za frakciju granula propušten je kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat je ručno mešan sa SNAC-om u sudu od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja mešanjem oko 60 s sve dok smeša nije postala vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u blender i mešana je 2 minuta na 25 obrtaja u minuti. Premiks SNAC–a i magnezijum stearata dodat je u blender i mešanje je izvedeno u trajanju od 20 min na 25 obrtaja u minuti. Semaglutid je geometrijski razblažen pomoću smeše SNAC-a i magnezijum stearata iz mešalice, tako što je ručno mešan najmanje 60 sekundi sve dok ne postane vizuelno homogen. Premiks je zatim dodat u smešu SNAC-a i magnezijum stearata. Korak mešanja završen je mešanjem u mešalici 10 min na 25 o/min. Mešavina je bila komprimovana valjcima.
Granule i svi ostali sastojci, osim ekstragranularnog magnezijum stearata, dodati su u posudu za mešanje u cilju smanjenja sadržaja i smeša je mešana 5 minuta na 32 o/min.
Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa granulama ručnim mešanjem udvostručavanjem zapremine, nakon čega još 30 s mešan u mešalici Turbula na 32 o/min. Tablete su pripremljene iz ove kompozicije.
Sastav tableta D
Magnezijum stearat za frakciju granula propušten je kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat je ručno mešan sa SNAC –om u sudu od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaživanja mešanjem oko 60 s sve dok smeša nije postala vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u mešalicu i mešana je 2 minuta na 25 obrtaja u minuti. Premiks SNAC-a i magnezijum stearata dodat je u mešalicu i mešanje je sprovedeno u trajanju 20 min na 25 obrtaja u minuti. Semaglutid i povidon su izmereni direktno u sud od nerđajućeg čelika u cilju smanjenja količina i komponente su pomešane ručno sve dok nisu postale vizuelno homogene. Zatim je izvršeno geometrijsko razblaživanje pomoću smeše SNAC –a i magnezijum stearata iz mešalice, mešanjem barem 60 sekundi do dobijanja vizuelno homogene smeše. Premiks je zatim dodat u smešu SNAC-a i magnezijum stearat. Korak mešanja završen je u blenderu mešanjem 10 min na 25 o/min. Smeša je zatim komprimovana valjcima.
Granule i mikrokristalna celuloza su dodate u posudu za mešanje kako bi se smanjio sadržaja i mešane 5 minuta na 32 o/min. Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa smešom granula ručnim mešanjem pomoću udvostručavanja zapremine, nakon čega je 30 s mešano u mešalici Turbula na 32 o/min. Tablete su pripremljene iz ove kompozicije.
Sastav tableta E
Magnezijum stearat za frakciju granula propušten je kroz sito od 355 µm. Magnezijum stearat se ručno mešan sa SNAC-om u posudi od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Dva ciklusa geometrijskog razblaživanja primenjena su mešanjem oko 60 s sve dok smeša nije vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u mešalicu i mešana je 2 minuta na 25 obrtaja u minuti. Premiks SNAC-a i magnezijum stearata dodat je u mešalicu i mešanje je izvršeno u trajanju 20 min na 25 obrtaja u minuti. Semaglutid, mikrokristalna celuloza i povidon su izmereni direktno u posudi od nerđajućeg čelika u cilju smanjenja količina i komponente su ručno mešane sve dok ne postanu vizuelno homogene. Zatim je izvršeno geometrijsko razblaživanje pomoću smeše SNAC-a i magnezijum stearata iz mešalice, tako što ga je ručno mešano najmanje 60 sekundi do dobijanja vizuelno homogene smeše. Premiks je zatim dodat u mešani SNAC i magnezijum stearat. Korak mešanja završen je u blenderu mešanjem 10 min na 25 o/min. Smeša je zatim komprimovana valjcima.
Ekstragranularni magnezijum stearat je pomešan sa granulama ručnim mešanjem pomoću udvostručavanja zapremine, nakon čega je 30 s mešan u mešalici Turbula pri 32 obrtaja u minuti. Tablete su pripremljene iz ove kompozicije.
Sastav tableta F
Magnezijum stearat za granulnu frakciju jedan je propušten kroz sito od 355 mm.
Magnezijum stearat je ručno mešan sa SNAC–om u sudu od nerđajućeg čelika u odgovarajućim zapreminama. Dva ciklusa geometrijskog razblaživanja primenjena su mešanjem oko 60 s sve dok smeša nije postala vizuelno homogena. Preostala količina SNAC-a je prebačena u mešalicu i mešana je 2 minuta na 25 obrtaja u minuti. Premiks SNAC-a i magnezijum stearata dodat je u mešalicu i izvršeno je mešanje u trajanju 20 min na 25 obrtaja u minuti. Mikrokristalna celuloza je geometrijski razređena dodatkom smeše SNAC-a i magnezijum stearata iz mešalice ručnim mešanjem u trajanju od najmanje 60 sekundi do dobijanja vizuelno homogene smeše. Premiks je zatim dodat u mešani SNAC i magnezijum stearat. Korak mešanja završen je mešanjem u mešalici 10 min na 25 o/min. Smeša je zatim komprimovana valjcima.
Semaglutid, mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101, FMC biopolimer) i povidon (Kollidon 90F, BASF) za frakciju dva granula su direktno izmereni u sud od nerđajućeg čelika u cilju smanjenja količina i ručno mešani u trajanju od barem 3 min, vizuelno homogeni pre prebacivanja premiksa u Duma bocu od 500 ml. Duma boca je zatvorena poklopcem i ručno okretana pokretima sličnim Turbuli u trajanju od 1 minuta Smeša je komprimovana valjcima.
Dva tipa granula su dodata u posudu za mešanje prema u cilju sadržaja i mešani 5 minuta na 32 o/min. Ekstragranularni magnezijum stearat se pomešan sa granulama ručnim mešanjem pomoću udvostručavanjem zapremine, nakon čega još 30 s mešan u mešalici Turbula na 32 o/min. Tablete su pripremljene iz ove kompozicije.
Sastav tableta G
Magnezijum stearat za prvu frakciju granula propušten je kroz sito od 355 µm.
Magnezijum stearat se ručno mešao sa SNAC-om u plastičnoj vrećici u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaženja mešanjem oko 60 s.
Premiks SNAC-a i magnezijum stearata dodat je u mešalicu, a zatim je dodata preostala količina SNAC-a i mešanje je izvedeno 50 minuta na 25 obrtaja u minuti. Smeša je podvrgnuta komprimovana valjcima. Granule su prosejane kroz sito od 1000 i 90 µm.
Jedinjenje A, mikrokristalna celuloza i povidon za drugu frakciju granula su direktno izmereni u sud od nerđajućeg čelika u cilji smanjenja količina i ručno mešani u trajanju od barem 3 minuta, vizuelno homogeni pre prebacivanja premiksa u Duma bocu od 500 ml. Duma boca
4
je zatvorena poklopcem i ručno okretana pokretima sličnim Turbuli u trajanju od 3 minuta.
Smeša je komprimovana valjcima.
Dva tipa granula su dodata u posudu za mešanje prema u cilju sadržaja i mešane 20 minuta na 25 o/min. Ekstragranularni magnezijum stearat je prolazio kroz sito od 355 µm i pomešan sa smešom granula ručnim mešanjem udvostručavanjem zapremine, nakon čega je 2 minuta mešano u mešalici Turbula na 25 obrtaja u minuti. Tablete su pripremljene iz ove kompozicije.
Sastav tableta H
Magnezijum stearat za prvu frakciju granula propušten je kroz sito od 355 µm.
Magnezijum stearat se ručno mešao sa SNAC u plastičnoj vrećici u odgovarajućim zapreminama. Primenjena su dva ciklusa geometrijskog razblaženja mešanjem oko 60 s.
Premiks SNAC –a i magnezijum stearata dodat je u blender, a zatim je dodato preostala količina SNAC-a, i mešanje je izvedeno u trajanju od 50 min na 25 obrtaja u minuti. Mikrokristalna celuloza je zatim dodata u mešani SNAC-a i magnezijum stearat, a korak mešanja završen je mešanjem u mešalici tokom 20 min na 25 obrtaja u minuti. Smeša je komprimovana valjcima.
Jedinjenje A, mikrokristalna celuloza (Avicel PH 101, FMC biopolimer) i povidon (Kollidon 90F, BASF) za frakciju dva granula su direktno izmereni u sud od nerđajućeg čelika u cilju smanjenja količina i ručno mešani u trajanju od barem 3 minuta, vizuelno homogeni pre prebacivanje premiksa u Duma bocu od 500 ml. Duma boca je zatvorena poklopcem i ručno okretana pokretima sličnim Turbuli u trajanju od 3 minuta. Smeša je komprimovana valjcima.
Dva tipa granula su dodata u posudu za mešanje prema u cilju sadržaja i mešane 20 minuta na 25 o/min. Ekstragranularni magnezijum stearat je prolazio kroz sito od 355 µm i pomešan sa smešom granula ručnim mešanjem udvostručavanjem zapremine, nakon čega je 2 minuta mešano u mešalici Turbula na 25 obrtaja u minuti. Tablete su pripremljene iz ove kompozicije.
Primer 2: Oslobađanje GLP-1 i SNAC-a iz kompozicije tableta B
Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz kompozicije tableta B određeno je upotrebom testa (I) kao što je ovde opisano. Rezultati su prikazani u Tabeli 4. Korigovani rezultati su usklađeni na sadržaj semaglutida ili SNAC-a određeni analizom pomoću ovde opisane analize (III). Korigovani rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida tokom prvih 20 minuta rastvaranja. Štaviše, to pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC-a u poređenju sa semaglutidom najveća u medijumu za rastvaranje sa pH vrednosti od 2,5. Na kraju, podaci pokazuju da u medijumu za rastvaranje sa pH vrednostima od 1,0 i 2,5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže vrhunac u prvih 45 i 30 minuta, respoektivno.
Tabela 4. Oslobađanje semaglutida i SNAC iz kompoozicije tableta B
Primer 3: Oslobađanje GLP-1 i SNAC-a iz kompozicije tableta C
Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz kompozicije tableta C određeno je korišćenjem testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u Tabeli 5. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa sporije od semaglutida nakon prvih 5 minuta rastvaranja u medijumu za rastvaranje sa niskim pH vrednostima od 1,0 i 2,5. Korigovani rezultati usklađeni su sa sadržajam semaglutida ili SNAC-a određenih ovde opisanom analizom (III). Tokom prvih 5 minuta korigovanog rastvaranja u medijumu za oslobađanje sa pH vrednostom od 2,5 SNAC se oslobađa jednako brzo kao semaglutid. Dalje, korigovane vrednosti rastvaranja pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida u medijumu za oslobađanje sa pH vrednostom od 6,8.
Tabela 5. Rastvor semaglutida i SNAC iz kompozicije tableta C
Primer 4: Oslobađanje GLP-1 i SNAC-a iz kompozicije tableta D
Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz kompozicije tableta C određeno je korišćenjem testa (I) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u Tabeli 6. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa sporije od semaglutida nakon prvih 5 minuta rastvaranja u medijumu za osobađanje sa niskim pH vrednostima od 1,0 i 2,5. Korigovani rezultati usklađuju se sa sadržajem semaglutida ili SNAC-a određenog analizom pomoću ovde opisane analize (III). Tokom prvih 5 minuta korigovanog rastvaranja u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5, SNAC se oslobađa jednako brzo sa semaglutidom. Dalje, korigovane vrednosti rastvaranja pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida u medijumu za raspuštanje sa pH vrednošću od 6.8.
Tabela 6. Oslobađanje semaglutida i SNAC iz kompozicije tableta D
Primer 5: Oslobađanje GLP-1 i SNAC –a iz kompozicije tableta E
Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz tablete kompozicije E je određeno primenom ovde opisane analize (I). Rezultati su prikazani u Tabeli 7. Korigovani rezultati usklađeni su sa sadržajem semaglutida ili SNAC-a određenim ovde opisanom analizom (III). Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa sporije od semaglutida tokom celog vremena rastvaranja u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 1,0. U medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5, rezultati pokazuju da se SNAC u početku oslobađa brže od semaglutida tokom prvih 10 do 15 minuta rastvaranja pre nego što postane sporije. Osim toga, podaci pokazuju da je u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5 količina rastvorenog SNAC–a postiže vrhunac u prvih 20 minuta. Na kraju, korigovane vrednosti rastvaranja pokazuju da se SNAC oslobađa brže od semaglutida u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 6,8.
4
Tabela 7. Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz kompozicije tableta E
Primer 6: Oslobađanje GLP-1 i SNAC-a iz kompozicije tableta F
Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz kompozicije tablete G određeno je primenom ovde opisane analize (I). Rezultati su prikazani u Tabeli 8. Korigovani rezultati su usklađeni sa sadržajem semaglutida ili SNAC-a određenih testiranjem primenom ovde opisane analize (III). Korigovani rezultati pokazuju da se SNAC osobađa brže od semaglutida tokom prvih 20 do 30 minuta rastvaranja. Dalje, to pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC u odnosu na semaglutid najveća u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5. Na kraju, podaci pokazuju da je u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže vrhunac u prvih 30 minuta.
Tabela 8. Oslobađanje semaglutida i SNAC-a iz kompozicije tableta F
Primer 7: Biološka dostupnost GLP-1 kod pasa iz kompozicije tableta B-F
Biološka upotrebljivost GLP-1 iz tabletnih kompozicija B-F određena je kod pasa prema testu (II) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u Tabeli 9.
Tabela 9. Biološka dostupnost GLP-1 kod pasa iz kompozicije tableta B-F
Rezultati pokazuju da je kompozicija tablete F obezbedila biodostupnost od 1,0%. Rezultati pokazuju da je kompozicija tableta B obezbedila biodostupnost od 0,7%. Rezultati pokazuju da je kompozicija tableta C obezbedila biodostupnost od 0,5%. Rezultati pokazuju da je kompozicija tableta E obezbedila biodostupnost od 0,4%. Rezultati pokazuju da je kompozicija tableta D obezbedila biodostupnost od 0,3%.
Primer 8: Oslobađanje GLP-1 i SNAC-a iz kompozicije tableta G
Oslobađanje jedinjenja A i SNAC iz tablete kompozicije G određeno je primenom ovde opisane analize (I). Rezultati su prikazani u Tabeli 10. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od jedinjenja A tokom prvih 20 minuta rastvaranja. Dalje, to pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC u odnosu na jedinjenje A najveća u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5. Na kraju, podaci pokazuju da je u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže vrhunac u prvih 45 minuta.
Tabela 10. Oslobađanje Jedinjenja A i SNAC-a iz kompozicije tableta G
4
Primer 9: Oslobađanje GLP-1 i SNAC iz kompozicije tableta H
Oslobađanje jedinjenja A i SNAC iz tablete kompozicije H određeno je primenom ovde opisane analize (I). Rezultati su prikazani u Tabeli 11. Rezultati pokazuju da se SNAC oslobađa brže od jedinjenja A tokom prvih 20 minuta rastvaranja. Štaviše, to pokazuje da je razlika između bržeg oslobađanja SNAC u odnosu na jedinjenje A najveća u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5. Na kraju, podaci pokazuju da je u medijumu za oslobađanje sa pH vrednošću od 2,5 količina rastvorenog SNAC-a dostiže vrhunac u prvih 30 minuta.
Tabela 11. Rastvor jedinjenja A i SNAC-a iz kompozicije tableta H
Primer 10: Bioraspoloživost GLP-1 kod pasa iz kompozicije tableta G-H
Biološka upotrebljivost GLP-1 iz tableta G-H određena je kod pasa prema testu (II) koji je ovde opisan. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.
Tabela 12. Biološka upotrebljivost GLP-1 kod pasa iz tableta G-H .
Rezultati pokazuju da je kompozicija tableta G obezbedila biodostupnost od 2,1%. Rezultati pokazuju da je kompozicija tableta H obezbedila biodostupnost od 2,5%.
4
4
�

Claims (38)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži prvi tip granula i drugi tip granula, naznačena time što prvi tip granula sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i ne sadrži GLP-1 peptid i što drugi tip granula sadrži GLP-1 peptid i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i što data kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika izabranog iz grupe koju čine tableta, kapsule i vrećica.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je oslobađanje soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline istovremeno sa ili brže od oslobađanja GLP-1 peptida, kao što je određeno testom rastvaranja primenom analize (I), kao što je ovde opisano, i dato oslobađanje se po izboru može odrediti u roku od 30 minuta testa rastvaranja.
3. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što rastvorena količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u prvih 60 minuta, kao što je u toku 55, 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 ili 30 minuta, kao što je određeno testom rastvaranja primenom analize (I), kako je ovde opisano, na pH 2,5.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, naznačena time što rastvorena količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline dostiže maksimum u prvih 50 minuta, prvih 40 minuta ili prvih 30 minuta.
5. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što se testiranje rastvaranja analizom (I), kako je ovde opisano, izvodi na bilo kom od pH 1,0-8,0, kao što je pH 1,0, 2,5 ili 6,8.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula i drugi tip granula sadrže najmanje 50% (t/t) date kompozicije.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što GLP-1 peptid sadrži albumin vezujući deo.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što GLP-1 peptid je N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil]
4
[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37) ili N-ipsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi] acetil }, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi- 4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lis37]GLP-1(7-37)-OH.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula dalje sadrži (i) lubrikans, kao što je magnezijum stearat, i/ili (ii) sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što drugi tip granula dalje sadrži (i) sredstvo za dopunjavanje, kao što je mikrokristalna celuloza i/ili (ii) sredstvo za vezivanje, kao što je povidon.
12. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula sadrži najmanje 75% (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10% (t/ t) lubrikansa i po izboru manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i ne sadrži GLP-1 peptid.
13. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula sadrži najmanje 80% (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) maziva i po izboru manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i ne sadrži GLP-1 peptid.
14. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula sadrži 75-90 % (t/t), kao što je 78-88 % (t/t), 80-86 % (t/t) Ili 82-84 % (t/t), sredstva za isporuku.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula sadrži manje od 10 % (t/t), kao što je 1-3% (t/t), 1,5-2,5 % (t/t) Ili 1,9-2,3 % (t/t), lubrikansa.
16. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što prvi tip granula sadrži manje od 20%, kao što su 10-20% (t/t), 12-18% (t/t) Ili 14-17% (t/t), sredstva za dopunjavanje.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što drugi tip granula koja sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/ t) punila i manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što drugi tip granula sadrži najmanje 1 %, kao što su 1-70 % (t/t), 2-40 % (t/t) Ili 4-30 % (t/t), GLP-1 peptida.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što drugi tip granula sadrži najmanje 20 %, kao što je 40-80 % (t/t) Ili 50-75 % (t/t), sredstva za dopunjavanje.
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što drugi tip granula sadrži manje od 30 %, kao što je 5-30 % (t/t) 10-28 % (t/t) Ili 15-25 % (t/t), sredstva za vezivanje.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži prvi i drugi tip granula, pri čemu prvi tip granula sadrži najmanje 75 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) lubrikansa, opciono manje od 20 % sredstva za dopunjavanje i ne sadrži GLP-1 peptid, i gde drugi tip granule sadrži GLP-1 peptid, najmanje 15 % (t/t) sredstva za dopunjavanje, manje od 40 % (t/t) sredstva za vezivanje i ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
22. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanje GLP-1 peptida sa sredstvo za dopunjavanje i/ili sredstvom za vezivanje;
b) suvu granulaciju smeše iz koraka a;
c) mešanje granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline; i
d) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa,
pri čemu smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, i kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika odabranog iz grupe koju čine tableta, kapsule i vrećice.
23. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu postupak obuhvata korake: a) mešanja so i N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sa mazivom i/ili punilom;
b) suvu granulaciju smeše iz koraka a;
c) mešanja granula dobijenih u koraku b sa kompozicijom koja sadrži GLP-1 peptid; i
d) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa
gde smeša iz koraka a ne sadrži GLP-1 peptid, i pri čemu kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika odabranog iz grupe koju čine tableta, kapsule i vrećice.
24. Postupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i GLP-1 peptida, pri čemu postupak obuhvata korake:
1
a) mešanja GLP-1 peptida sasredstvo za dopunjavanje i/ili sredstvom za vezivanje;3]
b) suvu granulaciju smeše iz koraka a;
c) mešanja soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, opciono lubrikansa i/ili sredstva za dopunjavanje;
d) suvu granulaciju smeše iz koraka c;
e) mešanje granula dobijenih u koraku b sa granulama dobijenim u koraku d; i f) opciono dodavanje dodatnog lubrikansa,
gde smeša iz koraka a ne sadrži so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i gde smeša iz koraka c ne sadrži GLP-1 peptid, i pri čemu kompozicija je u obliku čvrstog doznog oblika odabranog iz grupe koju čine tableta, kapsule i vrećice.
25. Postupak prema bilo kom od zahteva 22-24, naznačen time što (i) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je SNAC, (ii) GLP-1 peptid sadrži albumin vezujući deo, i/ili (iii) dati GLP-1 peptid je semaglutid.
26. Postupak prema bilo kom od zahteva 22-25, naznačen time što (i) dati lubrikans je magnezijum stearat, (ii) navedeno sredstvo za vezivanje je povidon, i/ili (iii) navedeni polietil je mikrokristalna celuloza.
27. Postupak prema bilo kom od zahteva 22-26, naznačen time što suva granulacija je sabijanje valjcima.
28. Farmaceutska kompozicija dobijena postupkom prema jednom od zahteva 22-27.
29. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija u obliku tablete i gde je težina tablete u opsegu od 150 mg do 1000 mg, kao što je u opsegu od 300-600 mg ili 350-450 mg.
30. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži najmanje 60 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/ t) sredstva za vezivanje, 5-40 % (t/t) i manje od 10 % (t/t) lubrikansa.
31. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži najmanje 60 % (t/t), kao što je 65-75 % (t/t), 60-80 % (t/t) Ili 50-90 % (t/t), sredstva za isporuku.
32. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži najmanje 70 % (t/t), kao što je 70-80 % (t/t), sredstva za isporuku.
33. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija sadrži 0,1-10 % (t/t), kao što je 0,2-4 % (t/t) ili 0,5-3 % (t/t), sredstva za vezivanje.
2
34. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži 5-40 % (t/t), kao što je 10-30 % (t/t) ili 5-25 % (t/t), sredstva za dopunjavanje.
35. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što kompozicija sadrži 0,1-10 % (t/t) ili 0,5-5 % (t/t), kao što su 1-3,5 % (t/t) ili 1 % (v / v), lubrikansa.
36. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dati GLP-1 peptid je semaglutid.
37. Kompozicija prema jednom od zahteva 1-21 ili 29-36 za upotrebu u medicini, kao što je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti, pri čemu je kompozicija administrirana oralno.
38. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 37, naznačena time što navedeni dijabetes je dijabetes tipa 2.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181144A 2012-03-22 2013-03-15 Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje RS57727B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12160743 2012-03-22
US201361748840P 2013-01-04 2013-01-04
EP13153459 2013-01-31
PCT/EP2013/055362 WO2013139694A1 (en) 2012-03-22 2013-03-15 Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
EP13709231.8A EP2827885B1 (en) 2012-03-22 2013-03-15 Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57727B1 true RS57727B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=49221868

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181144A RS57727B1 (sr) 2012-03-22 2013-03-15 Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje
RS20230691A RS64460B1 (sr) 2012-03-22 2013-03-15 Kompozicije glp-1 peptida i njihova priprema

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230691A RS64460B1 (sr) 2012-03-22 2013-03-15 Kompozicije glp-1 peptida i njihova priprema

Country Status (22)

Country Link
US (6) US10933120B2 (sr)
EP (3) EP3488857B9 (sr)
JP (1) JP6001158B2 (sr)
KR (1) KR102072202B1 (sr)
CN (2) CN107812181B (sr)
AU (2) AU2013234496B2 (sr)
BR (1) BR112014023374B1 (sr)
CA (1) CA2868188A1 (sr)
DK (1) DK2827885T3 (sr)
ES (2) ES2952874T3 (sr)
HR (2) HRP20231060T1 (sr)
HU (2) HUE062740T2 (sr)
LT (1) LT2827885T (sr)
MX (1) MX353067B (sr)
MY (1) MY171146A (sr)
PL (2) PL2827885T3 (sr)
RS (2) RS57727B1 (sr)
RU (1) RU2641198C3 (sr)
SI (1) SI2827885T1 (sr)
SM (1) SMT201800491T1 (sr)
WO (1) WO2013139694A1 (sr)
ZA (1) ZA201406250B (sr)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20180425T1 (hr) 2010-12-16 2018-04-20 Novo Nordisk A/S Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i sol n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
BR112013026195A2 (pt) 2011-04-12 2016-11-29 Novo Nordisk As derivados de glp-1 duplamente acilados
PT2827845T (pt) * 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
SMT201800491T1 (it) 2012-03-22 2018-11-09 Novo Nordisk As Composizioni di peptidi glp-1 e relativa preparazione
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
PT2827885T (pt) * 2012-03-22 2018-11-05 Novo Nordisk As Composições de péptidos glp-1 e sua preparação
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
ES2688462T3 (es) * 2013-05-02 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Dosificación oral de compuestos de GLP-1
DK3006045T3 (en) 2014-10-07 2017-07-17 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for oral administration of peptide or protein drugs
WO2017060500A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
CN108699126B (zh) 2016-03-03 2022-12-06 诺和诺德股份有限公司 Glp-1衍生物及其用途
CN108606957A (zh) * 2016-12-13 2018-10-02 南京星银药业集团有限公司 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
HRP20240485T1 (hr) 2017-08-24 2024-07-05 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 i njihova upotreba
EP3746111B1 (en) * 2018-02-02 2023-07-19 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
US11666637B2 (en) * 2018-03-09 2023-06-06 Northwestern University Insulin-loaded metal-organic frameworks
WO2019193204A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
IL281938B2 (en) 2018-10-26 2024-04-01 Novo Nordisk As Stable semaglutide compositions and uses thereof
CN111265654B (zh) * 2018-12-05 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 Glp-1类似物的药物组合物及其制备方法
CN113194929B (zh) * 2018-12-21 2022-12-09 诺和诺德股份有限公司 Glp-1肽的喷雾干燥工艺
US20220072493A1 (en) * 2019-01-24 2022-03-10 Novo Nordisk A/S Roller compactor and method of dry granulation using a roller compactor
WO2020187712A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Novo Nordisk A/S Process for spray drying a glp-1 peptide
PE20220486A1 (es) 2019-08-07 2022-04-04 Novo Nordisk As Composiciones solidas que comprenden un derivado de egf(a) y una sal de acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico
JP2022543826A (ja) * 2019-08-07 2022-10-14 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｐｙｙ化合物とｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物
JP7767264B2 (ja) * 2019-09-02 2025-11-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１ペプチドを含む錠剤を生成するためのプロセス
CN114641275A (zh) 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含pcsk9抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
JP2023502004A (ja) 2019-11-07 2023-01-20 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１作動薬、ｓｇｌｔ２阻害剤、およびｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩を含む固形組成物
US20230165939A1 (en) 2020-04-29 2023-06-01 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
TW202440619A (zh) 2020-12-18 2024-10-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1及澱粉素受體之共促效劑
EP4333814A1 (en) * 2021-05-07 2024-03-13 Eli Lilly and Company Erodible tablet
WO2022261545A2 (en) * 2021-06-11 2022-12-15 Boa Nutrition, Inc. Pressurized nutritional supplement delivery
EP4360645A4 (en) * 2021-06-25 2025-09-10 Gan & Lee Pharmaceuticals Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A GLP-1 COMPOUND
PE20241302A1 (es) * 2021-07-15 2024-06-24 Novo Nordisk As Comprimido que comprende una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico
KR20240035495A (ko) 2021-07-16 2024-03-15 노보 노르디스크 에이/에스 나트륨 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트 다형체 형태 a
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
WO2023065231A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Oral delivery of therapeutic agents
JP2024544920A (ja) 2021-11-10 2024-12-05 アイ２オー セラピューティクス，インク． イオン液体組成物
WO2023098777A1 (zh) * 2021-12-01 2023-06-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 Glp-1和gip受体双重激动剂的药物组合物及其用途
WO2023174433A1 (en) * 2022-03-18 2023-09-21 Smart Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Solid, semisolid, or liquid compositions for augmenting the stability, permeability and bioavailability of active pharmaceutical substances
CN114984191B (zh) * 2022-07-04 2022-10-25 北京惠之衡生物科技有限公司 一种多肽类药物口服递送组合物
JP2025529907A (ja) * 2022-08-25 2025-09-09 ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア ペプチド治療粒子の一方向放出のための粘膜付着性医薬剤形
WO2024110614A1 (en) 2022-11-25 2024-05-30 Novo Nordisk A/S Oral administration of peptide therapeutics, such as glp-1
CN116785412B (zh) * 2023-07-27 2025-02-28 重庆宸安生物制药有限公司 一种glp-1类似物口服递送组合物
WO2025037595A1 (ja) * 2023-08-14 2025-02-20 三生医薬株式会社 吸収促進造粒物およびその製造方法、医薬組成物、並びに組み合わせ剤
WO2025077751A1 (zh) * 2023-10-09 2025-04-17 甘李药业股份有限公司 Glp-1肽组合物及其用途
JP7755031B2 (ja) 2023-11-30 2025-10-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１、ｇｉｐ、およびアミリン受容体の三重作動薬
WO2025146144A1 (zh) * 2024-01-05 2025-07-10 成都国为生物医药有限公司 一种地非法林的口服药物组合物
US20250326814A1 (en) 2024-02-06 2025-10-23 Opko Biologics Ltd. Modified oxyntomodulin and methods of use thereof
CN118370728B (zh) * 2024-06-24 2024-11-08 山东则正医药技术有限公司 一种glp-1ra载药纳米颗粒和制剂及其制备方法

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2059366T3 (es) 1986-03-12 1994-11-16 American Cyanamid Co Compuestos macrolidos.
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
EP0512042B1 (en) 1990-01-24 1998-04-08 BUCKLEY, Douglas I. Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
CA2157766A1 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Ambikaipakan Balasubramaniam Analogs of peptide yy and uses thereof
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co MEDICINAL COMPOSITION
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
ES2283025T3 (es) 1996-08-30 2007-10-16 Novo Nordisk A/S Derivados de glp-1.1.
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
EP0941114B1 (en) 1996-11-12 2005-02-23 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 peptides
EP1015007A1 (en) 1996-11-13 2000-07-05 The University Of Cincinnati Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
AU2610699A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
JP2002504518A (ja) 1998-02-27 2002-02-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 部分的に構造化されたミセルー様凝集体を形成する、２５％を超えるヘリックス−含有率を有するｇｌｐ−１誘導体
AU2610899A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
WO1999043708A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
WO1999043705A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
PE20000564A1 (es) 1998-06-08 2000-07-05 Schering Corp Antagonistas receptores y5 de neuropeptidos
SE9802080D0 (sv) * 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
AU5027299A (en) 1998-07-31 2000-02-28 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
DE69922043T2 (de) 1998-12-07 2005-11-24 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Glp-1 analoge
ATE309197T1 (de) 1999-02-05 2005-11-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
ES2301477T3 (es) 1999-02-22 2008-07-01 Merrion Research I Limited Forma de dosificacion oral solida que contiene un potenciador.
AU3240900A (en) 1999-02-22 2000-09-04 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
CN1372570A (zh) 1999-04-30 2002-10-02 安米林药品公司 修饰的exendin和exendin激动剂
CN1191273C (zh) 1999-05-17 2005-03-02 康久化学公司 长效促胰岛肽
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
US7262325B2 (en) 2000-06-02 2007-08-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
EP1355942B1 (en) 2000-12-07 2008-08-27 Eli Lilly And Company Glp-1 fusion proteins
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
MXPA03005388A (es) 2000-12-14 2003-09-25 Amylin Pharmaceuticals Inc Peptido yy y agonistas de peptido yy para el tratamiento de desordenes metabolicos.
GB0102075D0 (en) * 2001-01-26 2001-03-14 Astrazeneca Ab Process
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
JP2005501058A (ja) 2001-07-31 2005-01-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ザ ナショナル インステ Ｇｌｐ−１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、そのペプチド・アナログ及びその使用
PL205971B1 (pl) 2001-09-24 2010-06-30 Imp Innovations Ltd Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości
WO2003045331A2 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
PL372394A1 (en) 2002-02-01 2005-07-25 Pfizer Products Inc. Dry granulated formulations of azithromycin
JP4417113B2 (ja) * 2002-02-20 2010-02-17 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク Ｇｌｐ−１分子の投与方法
MXPA04012497A (es) 2002-07-04 2005-07-14 Zealand Pharma As Glp-1 y metodos para tratar la diabetes.
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
US7811989B2 (en) 2003-01-17 2010-10-12 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide YY analogs
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
BRPI0407936A (pt) 2003-03-19 2006-02-21 Lilly Co Eli composto de glp-1 peguilado, método de estimular o receptor de glp-1 em um indivìduo, e, uso de composto glp-1 peguilado
US20050009748A1 (en) 2003-05-14 2005-01-13 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
AU2004255458B2 (en) 2003-07-11 2007-09-13 Emisphere Technologies, Inc. Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
WO2005014035A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk Health Care Ag Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest
JP4949838B2 (ja) 2003-09-19 2012-06-13 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規ｇｌｐ−１誘導体
WO2005028516A2 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
CN101380476A (zh) 2003-09-19 2009-03-11 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
PL3300721T5 (pl) 2003-11-20 2025-11-17 Novo Nordisk A/S Preparaty peptydowe zawierające glikol propylenowy, które są optymalne do produkcji i do zastosowania w urządzeniu do wstrzykiwania
MXPA06006746A (es) 2003-12-18 2006-08-18 Novo Nordisk As Analogos de glp-1 novedosos ligados a agentes similares a albumina.
WO2005058954A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 compounds
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
JP5638177B2 (ja) 2004-02-11 2014-12-10 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド
EP1718665B1 (en) 2004-02-11 2013-04-10 Amylin Pharmaceuticals, LLC Hybrid polypeptides with selectable properties
EA011861B1 (ru) 2004-03-17 2009-06-30 7ТиЭм ФАРМА А/С Селективные агонисты рецепторов y2/y4 для терапевтического воздействия
EP2272524A3 (en) 2004-03-17 2011-02-02 7TM Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CN100425282C (zh) 2004-03-17 2008-10-15 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y2/y4选择性受体激动剂
BRPI0508935A (pt) 2004-03-17 2007-09-25 7Tm Pharmas As agonistas de receptor seletivo y4 para intervenções terapêuticas
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8636996B2 (en) 2004-05-06 2014-01-28 Emisphere Technologies, Inc Crystalline polymorphic forms of monosodium N-[-8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
BRPI0510226A (pt) 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
NZ551196A (en) * 2004-05-14 2010-08-27 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
CN101010339B (zh) * 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
ES2564167T3 (es) 2004-07-08 2016-03-18 Novo Nordisk A/S Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol
US9399054B2 (en) 2004-07-12 2016-07-26 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
WO2006020207A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
US20060078623A1 (en) 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
WO2006037810A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
EP1843755B1 (en) 2005-02-01 2015-04-01 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
EP1846446B1 (en) 2005-02-02 2013-06-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
CA2599723A1 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
JP2008533104A (ja) 2005-03-18 2008-08-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１受容体の二量体ペプチドアゴニスト
AU2006224537A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
CA2603105A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
TW200716679A (en) 2005-05-26 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Co N-terminally modified GLP-1 receptor modulators
US20090054326A1 (en) 2005-07-11 2009-02-26 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
RU2008100218A (ru) 2005-07-18 2009-08-27 Ново Нордикс А/С (Dk) Пептиды для лечения ожирения
PL2347762T3 (pl) 2005-08-19 2019-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
EP1934245B1 (en) 2005-09-21 2011-07-13 7TM Pharma A/S Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions
CN101268099A (zh) 2005-09-21 2008-09-17 7Tm制药联合股份有限公司 用于治疗性干预的y4选择性受体激动剂
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
RU2469709C2 (ru) 2005-11-17 2012-12-20 Новартис Аг Фармацевтическая композиция
KR101059602B1 (ko) 2005-12-07 2011-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 신경펩타이드 2 수용체 작용물질
EP1959987A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin
US20100029903A1 (en) 2005-12-14 2010-02-04 Novo Nordisk A/S Polypeptide Protracting Tags
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
CA2648594C (en) 2006-04-07 2012-10-16 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
MX2008014061A (es) 2006-05-09 2008-11-14 Novo Nordisk As Derivado de insulina.
WO2007146234A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Ii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US9364502B2 (en) 2006-06-28 2016-06-14 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
ES2498519T3 (es) 2006-09-07 2014-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Un procedimiento para la fabricación de SNAC (SALCAPROZATO SÓDICO)
JO2945B1 (en) 2006-09-13 2016-03-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Methods of giving prolonged hypoglycemic agents
PE20080845A1 (es) 2006-09-22 2008-08-13 Novartis Ag Metodo para fabricar tabletas que contienen agentes farmacologicamente activos
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
WO2008087186A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
EP2101822A2 (en) 2007-01-18 2009-09-23 Novo Nordisk A/S Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity
AU2008223108B2 (en) 2007-03-02 2013-10-10 Novartis Ag Oral administration of a calcitonin
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
WO2008154619A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods for detecting protein in plasma
US8093689B2 (en) * 2007-07-02 2012-01-10 Infineon Technologies Ag Attachment member for semiconductor sensor device
RU2506273C2 (ru) 2007-07-09 2014-02-10 Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид Аналог панкреатического полипептида человека (варианты), фармацевтическая композиция на его основе, способ лечения ожирения или диабета, способ снижения аппетита, уменьшения поглощения пищи или снижения потребления калорий и способ косметического снижения массы посредством указанного аналога
EP2182956A2 (en) 2007-08-29 2010-05-12 The Regents of the University of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
JP5476304B2 (ja) 2007-09-05 2014-04-23 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルカゴン様ペプチド−１誘導体及びそれらの医薬用途
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
WO2009030774A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
EP2187924A2 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Mondobiotech Laboratories AG Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009042922A2 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
NZ585135A (en) 2007-10-16 2012-08-31 Biocon Ltd An orally administerable solid pharmaceutical composition comprising in-105 and a process thereof
PL2215047T3 (pl) 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
JP2011520847A (ja) 2008-05-16 2011-07-21 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 遅効型ｙ２及び／又はｙ４レセプターアゴニスト
AU2009283821B2 (en) * 2008-08-18 2014-05-29 Entera Bio Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
CN106317164A (zh) 2008-09-12 2017-01-11 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
KR101710485B1 (ko) 2008-10-15 2017-02-27 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 식물병원성 진균을 구제하기 위한 디티인 테트라카복사미드의 용도
WO2010052144A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
MX2011008774A (es) 2009-02-20 2011-10-24 Ipsen Pharma Sas Conjugados citotoxicos que tienen un compuesto de unión de receptores de neuropeptidos y.
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
EP2477643A1 (en) 2009-09-18 2012-07-25 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
WO2011045232A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
EP2498800A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
AU2010339907A1 (en) 2009-12-16 2012-07-05 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
HUE027229T2 (en) 2009-12-16 2016-08-29 Novo Nordisk As Double acylated glp-1 derivatives
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
WO2011131646A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
RU2012151296A (ru) 2010-04-30 2014-06-10 Санва Кагаку Кенкюсо Ко., Лтд Пептид для улучшения биостабильности биоактивного вещества и биоактивное вещество, имеющее повышенную биостабильность
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
HRP20180425T1 (hr) 2010-12-16 2018-04-20 Novo Nordisk A/S Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i sol n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
BR112013026195A2 (pt) 2011-04-12 2016-11-29 Novo Nordisk As derivados de glp-1 duplamente acilados
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
SMT201800491T1 (it) 2012-03-22 2018-11-09 Novo Nordisk As Composizioni di peptidi glp-1 e relativa preparazione
WO2013139695A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
US20150141336A1 (en) 2012-05-29 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Pancreatic Peptide Compounds and Use
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
JP6059802B2 (ja) 2012-07-01 2017-01-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 長時間作用型ｇｌｐ−１ペプチドの使用
RU2015144632A (ru) 2013-05-02 2017-06-07 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Терапевтические пептиды
ES2688462T3 (es) 2013-05-02 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Dosificación oral de compuestos de GLP-1
JP6602760B2 (ja) 2013-11-15 2019-11-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス 選択的なｐｙｙ化合物及びその使用
US10583172B2 (en) 2013-11-15 2020-03-10 Novo Nordisk A/S HPYY(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
CN113694190B (zh) 2015-02-09 2024-05-07 安特拉贝欧有限公司 骨质疏松症的治疗
AR104984A1 (es) 2015-06-12 2017-08-30 Novo Nordisk As Compuestos selectivos para pyy y sus usos
WO2017060500A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide drugs
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
EP3746111B1 (en) 2018-02-02 2023-07-19 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant

Also Published As

Publication number Publication date
ES2690553T3 (es) 2018-11-21
JP6001158B2 (ja) 2016-10-05
MX2014010685A (es) 2014-10-13
BR112014023374B1 (pt) 2021-09-21
RU2014141700A (ru) 2016-05-20
DK2827885T3 (en) 2018-10-08
CN104203266B (zh) 2017-12-26
ZA201406250B (en) 2022-05-25
HRP20231060T1 (hr) 2023-12-22
KR102072202B1 (ko) 2020-01-31
US11759502B2 (en) 2023-09-19
PL3488857T3 (pl) 2023-12-11
RU2641198C2 (ru) 2018-01-16
CA2868188A1 (en) 2013-09-26
US11759503B2 (en) 2023-09-19
AU2017251814A1 (en) 2017-11-16
KR20140138873A (ko) 2014-12-04
BR112014023374A2 (pt) 2017-07-11
US20150072926A1 (en) 2015-03-12
LT2827885T (lt) 2018-10-10
US11759501B2 (en) 2023-09-19
CN104203266A (zh) 2014-12-10
US20220331404A1 (en) 2022-10-20
CN107812181B (zh) 2022-06-17
BR112014023374A8 (pt) 2018-01-16
MY171146A (en) 2019-09-27
EP2827885A1 (en) 2015-01-28
US10933120B2 (en) 2021-03-02
CN107812181A (zh) 2018-03-20
EP3488857A1 (en) 2019-05-29
AU2013234496A1 (en) 2014-09-11
MX353067B (es) 2017-12-19
SMT201800491T1 (it) 2018-11-09
AU2013234496B2 (en) 2017-07-27
US20220362346A1 (en) 2022-11-17
ES2952874T3 (es) 2023-11-06
JP2015512374A (ja) 2015-04-27
SI2827885T1 (sl) 2018-10-30
EP2827885B1 (en) 2018-08-15
RU2641198C3 (ru) 2021-12-10
WO2013139694A1 (en) 2013-09-26
HUE039406T2 (hu) 2018-12-28
EP3488857B1 (en) 2023-06-07
HRP20181447T1 (hr) 2018-11-02
HUE062740T2 (hu) 2023-12-28
US20240016897A1 (en) 2024-01-18
RS64460B1 (sr) 2023-09-29
PL2827885T3 (pl) 2019-01-31
EP3488857C0 (en) 2023-06-07
EP3488857B9 (en) 2023-10-04
EP4324475A1 (en) 2024-02-21
US20250195618A1 (en) 2025-06-19
AU2017251814B2 (en) 2019-06-13
US20210162012A1 (en) 2021-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759502B2 (en) Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
ES2965469T3 (es) Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
JP5902194B2 (ja) Ｇｌｐ−１アゴニストとｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物
US11123296B2 (en) Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
KR20200013078A (ko) Ｇｌｐ-1 펩티드의 조성물 및 그것의 제조