CN111265654B

CN111265654B - Glp-1类似物的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN111265654B
Application number: CN201911230828.5A
Authority: CN
Inventors: 陈昊; 张婷婷; 徐佳佳; 卢韵; 杨晓容; 郭丽
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2018-12-05
Filing date: 2019-12-04
Publication date: 2023-05-16
Anticipated expiration: 2039-12-04
Also published as: CN111265654A

Abstract

本公开提供了GLP‑1类似物的药物组合物及其制备方法。具体而言，本公开提供了一种GLP‑1类似物的药物组合物及其制备方法。该药物组合物具有优异的体内生物利用度，且不含有糖类药用辅料。该组合物具有优异的稳定性、可长期储存，且该组合物制备工艺简便，适合工业化生产。

Description

GLP-1类似物的药物组合物及其制备方法

技术领域

本公开提供了一种GLP-1受体激动剂或其可药用盐的药物组合物。

背景技术

II型糖尿病已成为严重的全球性健康问题，患病率急速增加，据世界糖尿病联盟(IDF)统计，2013年中国糖尿病患者达9840万，位居全球第一。在我国患病人群中，以II型糖尿病为主，占90.0％以上，且多数患者控制不佳。近年来，以肠促胰素为基础的治疗方案俨然成为糖尿病研究领域的热点方向之一，其不同于传统降糖药的独特机理和获益为糖尿病治疗开辟了新的途径。

肠促胰岛素主要由GLP-1(胰岛血糖素样肽1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)组成，而目前基于肠促胰素的治疗主要分为两大类即DPP-4抑制剂(如西格列汀)和GLP-1受体激动剂(如艾塞那肽和利拉鲁肽)，而艾塞那肽与利拉鲁肽和西格列汀相比，具有更有效降糖、更明显改善β细胞功能的特点。

然而，天然GLP-1的半衰期很短，仅有1～2min，释放后被二肽基肽酶-4(DPP-4)因快速分解而失去促胰岛素分泌活性，不能达到治疗2型糖尿病的效果。为了适合临床的需要，药学研究者尝试不同途径来增加其血浆水平和效能，如对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4酶快速降解；或者选择抑制DPP-4活性，延缓内源性GLP-1的降解。基于前述研发策略，目前开发出两类的药物，一类DPP-4抑制剂，一类GLP-1受体激动剂。

CN101987868B公开一种短效GLP-1类似物，为人工合成的含有棕榈酸结构的GLP-1衍生物，主肽链由40个氨基酸组成。具有较高的开发价值，其具有一个结构为HOOC(CH₂)₁₄-CO-亲脂性取代基和下述氨基酸序列的C端Lys的α氨基或ε氨基通过酰胺键的方式连接，

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Glu-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pr o-Ser-Lys。

另一方面，通过皮下注射或通过连续的皮下输注或连续的静脉给药的方式来递送GLP-1化合物存在诸多不便，尤其肥胖的2型糖尿病患者是不愿意接受可能一天几次注射的治疗方案的，患者治疗顺从性差。需要开发通过或选的非侵入方法如通过口服来递送药物。

N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐常作为递送剂或吸收促进剂存在，可以提高药物组合物中活性成分的口服生物利用度，实现GLP-1受体激动剂的口服给药，正如WO2003072195中所描述的，一定重量比的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐(SNAC)和GLP-1类似物混合物，该组合物的生物利用度有所改善。但为了获得良好生物利用度的，单位剂量中需要添加大量的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸单钠盐。类似报告有CN102123697A、CN103260608A以及Am J Clin Nutr,92:810-817。

然而，生物屏障、化学屏障及物理屏障，如胃肠道内pH变化、强效消化酶以及活性剂不可穿透的胃肠道膜，使得GLP-1化合物口服给药仍存在问题。药学研究者发现GLP-1化合物口服生物利用度并不仅与递送剂种类或其量相关，还需要考虑活性物自身在体内吸收规律，活性物与递送剂相互作用等。

CN104487056A中描述GLP-1类似物司美鲁肽与递送剂N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐的药物组合物，认为药物组合物慢速崩解，利于单位剂量组合物体内溶出，获得好的口服生物利用度。

另一方面，WO2018121702描述一种GLP-1衍生物和递送剂和SNAC的药物组合物，给出“快速崩解”利于单位剂量组合物在体内溶出，同时获得好的口服生物利用度，且给出最优的单位剂量的药物组合物的AUC相对皮下制剂0.68％的高生物利用率。

发明内容

本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到约59～82％，可约为59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％，优选约65～78％。

在一些实施方案中，本公开中所述药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，可以约为12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％，优选约16～30％。

本公开中所述吐温80溶出介质中还含有磷酸盐，起缓冲剂的作用。所述磷酸盐为本领域技术人员所熟知的，选自但不限于磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。

另一方面，吐温80溶出介质的pH影响组合物的溶出，在可选实施方案中，所述缓冲液pH为约6.8±0.2。相应地，在pH＝1.0或2.5条件下，组合物的溶出偏慢，需要更长时间溶出，不利于生物利用度的提高。在优选实施方案中，本公开溶出度测试条件为pH＝6.8，0.1％的吐温80的磷酸盐缓冲液。

进一步地，所述药物组合物中还含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐。

在一些实施方案中，本公开中所述药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到约58～82％，可以约为58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％。

在一些实施方案中，本公开中所述药物组合物在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，可以约为12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％。

进一步地，在一些实施方案中，所述药物组合物中NAC盐的用量占药物组合物重量的40～90％，可以为40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90％，优选自50～70％。

本公开所述NAC盐(N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸)可以是结晶的和/或无定形的，在实施方案中，所述递送剂包含NAC盐的任何水合物，溶剂合物或无水物形式，诸如N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的无水物、一水合物、二水合物、三水合物或三分之一水合物，以及它们的组合。优选地，本公开所述递送剂是NAC钠(本文中称为“SNAC”)，即为8-(水杨酰氨基)辛酸钠。

另一方面，本公开所述GLP-1受体激动剂是GLP-1类似物，任选包含一个取代基。本公开所述GLP-1类似物是指被修饰的肽，其中肽的至少一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代，和/或其中至少一个氨基酸残基从肽上删除，和/或其中至少一个氨基酸残基添加在肽上，和/或其中肽的至少一个氨基酸残基被修饰。氨基酸残基的这种添加或删除可在肽的N-端和/或C-端进行。在一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂包含一个与肽共价连接的取代基。

进一步地，本公开所述取代基包含脂肪酸或脂肪二酸。在一些实施方案中，所述取代基包含C16、C18或C20脂肪酸或脂肪二酸。在优选实施方案中，所述取代基包含式X：

其中n为13～19，例如n为13、14、15、16、17、18、19或20。

在另一些实施方案中，所述GLP-1受体激动剂为式I所示或其可药用盐，所述式I所示肽或其可药用盐可通过CN101987868实施例中描述的方法制备，具有如下所示结构：

另一方面，本公开中活性成分的粒径不宜太大，控制适当范围内，以获得好的体外溶出度。在一些实施方案中，所述活性成分粒径D90小于约50μm，小于约49μm，小于约48μm，小于约47μm，小于约46μm，小于约45μm，小于约44μm，小于约43μm，小于约42μm，小于约41μm，小于约40μm，小于约39μm，小于约38μm，小于约37μm，小于约36μm，小于约35μm，小于约34μm，小于约33μm，小于约32μm，小于约31μm，小于约30μm，小于约29μm，小于约28μm，小于约27μm，小于约26μm，小于约25μm，小于约24μm，小于约23μm，小于约22μm，小于约21μm，小于约20μm，小于约19μm，小于约18μm，小于约17μm，小于约16μm，小于约15μm，小于约14μm，小于约13μm，小于约12μm，小于约11μm，小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，优选小于约25μm。

在一些实施方案中，所述活性成分的粒径D50小于约20μm，小于约19μm，小于约18μm，小于约17μm，小于约16μm，小于约15μm，小于约14μm，小于约13μm，小于约12μm，小于约11μm，小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，优选小于约10μm。

在一些实施方案中，所述活性成分的粒径D10小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，优选小于约2μm。

本公开所述活性成分如式I所示肽或其可药用盐，NAC盐可以通过研磨机研磨来获得相应粒径。

在一些实施方案中，单独研磨活性成分如式I所示肽或其可药用盐，或与NAC盐一同研磨，过筛，例如，通过适宜的筛孔的网筛，以仅允许具有所要求粒径的成分通过并收集以供使用。

在一些实施方案中，所述NAC盐需要经过预处理，减小粒径，增大相应比表面积，便于与活性成分充分混合。所述粒径D90小于约40μm，可选自小于约39μm，小于约38μm，小于约37μm，小于约36μm，小于约35μm，小于约34μm，小于约33μm，小于约32μm，小于约31μm，小于约30μm，小于约29μm，小于约28μm，小于约27μm，小于约26μm，小于约25μm，小于约24μm，小于约23μm，小于约22μm，小于约21μm，小于约20μm，小于约19μm，小于约18μm，小于约17μm，小于约16μm，小于约15μm，小于约14μm，小于约13μm，小于约12μm，小于约11μm，小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm，优选小于约20μm。

在一些实施方案中，所述NAC盐的粒径D50小于约20μm，可选自小于约19μm，小于约18μm，小于约17μm，小于约16μm，小于约15μm，小于约14μm，小于约13μm，小于约12μm，小于约11μm，小于约10μm，小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm。

进一步地，在一些实施方案中，所述NAC盐的粒径D10小于约10μm，可选自小于约9μm，小于约8μm，小于约7μm，小于约6μm，小于约5μm，小于约4μm，小于约3μm，小于约2μm，小于约1μm。

在一些实施方案中，本公开活性成分GLP-1受体激动剂的含量为0.5～15％，可以为0.5、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.6、8.0、8.4、8.8、9.0、9.4、9.6、10.0、10.6、11.0、13、14、15％，以药物组合物重量计，优选为1～5％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到约59～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％；所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％。

在另一些实施方案中，药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂或其可药用盐和NAC盐之间的重量比为1:10或更高，即，当以重量计时，NAC盐是活性成分的10倍量或更高，可以为1:30、1:60、1:120或更多，优选1:30，可以明显提高药物组合物的体内生物利用度。

药物组合物的溶出度影响着药物的体内吸收，在一定条件(如温度、溶剂等)下，影响药物溶出度的因素有多种，诸如，药物的分子结构，遵循相似相容原料，药物分子间作用力大于药物分子与溶剂间作用力，药物的溶解度小；药物分子的晶型，晶型不同，导致晶格能不同，药物的溶解度也不同；药物分子的粒径大小，以及药物组合物中辅料种类等。

在一些实施方案中，所述药物组合物中还含有填充剂，所述填充剂的用量占药物组合物重量的10～40％，可以为10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％，优选25～35％。

药物组合物放置稳定性是活性成分成药的条件之一。糖类作为填充剂广泛用于药物制剂，但未知具有崩解性质。然而，已经发现，包括乳糖的制剂比没有乳糖的制剂明显具有更快地崩解。譬如WO2018121702，制剂中掺入有效量的水溶性填充剂如乳糖，制剂崩解时间更短，崩解更快，体外溶出度也相应更优，鉴于此合理推导该活性成分体内生物利用度会更高。另外，药物辅料如填充剂乳糖使用时还需要考虑辅料与活性成分的相容性。

在一些实施方案中，本公开所述填充剂为不含有还原性糖。通过长期稳定性实验发现，还原性糖会导致药物组合物的降解，尤其在高温、高湿条件下。另一方面，即便还原性糖的使用可以提高GLP-1类似物药物组合物的体外溶出度，但体内试验明显处于逆势，吸收差，生物利用度低。

在可选实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素。

本公开所述硅化微晶纤维素是由微晶纤维素和微粉硅胶以98∶2(w/w)比例，通过喷雾干燥得到的一种新型药用辅料。该硅化微晶纤维素也可通过商业途径获得。

在一些实施方案中，含有硅化微晶纤维素的药物组合物崩解缓慢，但可以保证总重量125～250mg单位剂量在8-14分钟内完成有崩解，可以在8、9、10、11、12分钟，优选9-12分钟。保持适中的崩解时间，利于该GLP-1类似物在体内吸收，其原理可能是：适当崩解时间确保了单位剂量的药物组合物在到达活性成分吸收部位后溶出-吸收，而不是过早崩解-溶出，活性成分过早暴露于胃肠道中非有效吸收部位。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到约59～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到约65～80％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％；所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物，包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm。

在一些实施方案中，所述药物组合物，包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

其中，所述活性成分的粒径D90值小于20μm，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm。

在一些实施方案中，所述药物组合物，包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

在一些实施方案中，所述药物组合物，包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂或其可药用盐，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

在一些实施方案中，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％；所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％，所述活性成分的粒径D90值小于20μm，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm。

药物组合物可以是单位剂型(或单位剂量)，例如含有至多10mg活性成分(例如1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg)的胶囊或片剂，其中所述活性成分具有本文所述的性质和/或溶出曲线。

在一些实施方案中，所述药物组合物中NAC盐的用量至多为400mg，优选至多为350mg，可以为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、165、170、180、190、200、210、220、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350mg，更优选300mg。

在另一些实施方案中，本公开中2.5mg活性成分和150mg SNAC，5mg活性成分和150mg SNAC，以及3.75mg活性成分和150mg SNAC三者相比，SNAC对改善的生物利用度相当。

另外，在可选实施方案中，10mg活性成分和300mg SNAC的生物利用度并不优于5mg活性成分和150mg SNAC的。进一步地，本公开所述药物组合物还含有崩解剂或润滑剂中至少一种。

在可选实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的至少一种。

在另一些可选实施方案中，所述崩解剂的用量占药物组合物重量的0.5～20％，优选1～15％。

在可选实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种。

在可选实施方案中，所述润滑剂的用量占药物组合物重量的0.1～5％。在一些实施方案中，所述药物组合物中不含有羟丙基纤维素。与WO2013189988中“崩解剂时间13-17分钟时，片剂的口服生物利用率和吸收动力学较优”相反，技术人员发现含有羟丙基纤维素的崩解慢，约为15min，溶出也偏慢，但该药物组合物的体内生物利用度并未得到提高。

本公开还提供一种药物组合物，单位剂量药物组合物中含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂，至多400mg的NAC盐。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中在0.1％的吐温80溶出介质中如0.1％的吐温80的pH6.8磷酸盐缓冲液中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到59～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中所述NAC盐的粒径D90值小于40μm。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中所述活性成分的粒径D90值小于20μm，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中所述活性成分的粒径D90值小于20μm，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm，在0.1％的吐温80的pH6.8磷酸盐缓冲液中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂和至多400mg的NAC盐，其中所述活性成分的粒径D90值小于20μm，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％；所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到58～82％。

在一些实施方案中，所述药物组合物含有至多10mg的活性成分式I所示肽或其可药用盐，至多400mg的SNAC，

在另一些实施方案中，5mg剂量的单位剂量药物组合物AUC相当于至少0.03mg剂量的皮下制剂，可以为0.03mg、0.04mg、0.05mg、0.06mg、0.07mg、0.08mg、0.09mg、0.1mg的。

进一步地，所述药物组合物中还含有填充剂，所述填充剂优选自硅化微晶纤维素，所述硅化微晶纤维素的量至多为160mg、可以为10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、75、80、160mg。

在一些实施方案中，所述药物组合物中还含有崩解剂或润滑剂中的至少一种。

在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，所述交联羧甲基纤维素钠的量至多为50mg，可以为20mg、15mg、10mg、5mg、1mg，优选20mg。

在另一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的量至多为10.5mg，可以为1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5mg。

药物制粒过程中涩冲现象不是经常出现的，与原料药的性质、粒径及选用辅料息息相关。在一些实施方案中，本公开所述润滑剂加入分为外加和内加两种方式，特别地选用硬脂酸镁时，通过前述两种方式有效避免本公开所述药物组合物制粒过程中涩冲现象保证制粒过程中颗粒均匀度，同时保证不同批次药物组合物生产的一致性。

在一些实施方案中，本公开所述润滑剂外加与内加的重量比为2:1～3:1。

本公开还提供了一种药物组合物，其含有a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，b)50～70％重量的NAC盐，c)10～40％重量的填充剂，d)0.5～20％重量的崩解剂，其中所述填充剂为硅化微晶纤维素或微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

另一方面，本公开所述药物组合物中还可含有包衣剂，所述包衣剂可以为但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂或聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体，糖类包括糖醇蔗糖、甘露醇糊，或商品为欧巴代，优选欧巴代。

本公开还提供了一种含有至多10mg的GLP-1受体激动剂的单位剂型，所述药物组合物5mg剂量的单位剂型AUC相当于至少0.03mg剂量的皮下制剂。

本公开还提供了一种制备上述药物组合物的方法，包括：1)将活性成分或其可药用盐、SNAC和任选自填充剂、崩解剂或润滑剂中的至少一种相混合，2)将步骤1)所得的混合物制粒后压片或灌装胶囊。

进一步地，所述方法还包括单独研磨活性成分如式I所示肽或其可药用盐，或与NAC盐一同研磨，过筛的步骤。

进一步地，所述造粒步骤后还包括包衣步骤，所用包衣剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、乙基纤维素或聚乙烯醇，优选欧巴代。

本公开所采用的制粒方式可为湿法制粒和干法制粒，当选用湿法制粒方案时，可以采用流化床制粒或高剪切湿法制粒。

在具体实施例中，采用干法制粒工艺步骤如下：1)将活性成分或其可药用盐和SNAC、乳糖、崩解剂以及部分润滑剂相混合；2)将混合好的粉末进行干法制粒后，整粒；3)向步骤2中的颗粒状物加入润滑剂并混合；4)将步骤3中的混合物压制成片剂。

本公开所述的药物组合物为固体制剂，优选片剂、粒剂、粉剂(包括精细的粒剂)，或者胶囊剂。固体制剂可通过广泛已知的制备方法得到，制粒后最终干燥颗粒的最大含水控制3％以下，然后灌装胶囊或直接包装为颗粒剂。当剂型为片剂，在压片过程中控制压片环境湿度保证最终素片的含水量小于3％(3％以下)，并通过对最终的组合物采用真空干燥法处理保证最终组合物的含水量小于3％。

当本公开所述的药用组合物采用片剂时，可通过压缩如上所述获得的颗粒制备。可将压缩的压力在适当范围内确定。而且，片剂形状无特殊限制，优选扁豆形、圆盘形、圆形、椭圆形(如囊片)、泪滴形或多角形(如三角形或菱形)。可通过盘式包衣机(pan coater)喷洒包衣剂的混悬液/溶液的方式将制备的片剂进行包衣。在包衣完成后，再通过干燥过程将最终片剂的水分含量控制在3％以内。干燥温度可选择40～80℃。干燥方法可采用普通烘箱干燥或者真空干燥。

当本公开药用组合物采用粒剂时，如上所述获得的颗粒可直接使用或者可通过适当技术造粒成期望的粒状。另外，可将由此制备的颗粒通过喷洒包衣剂的混悬液/溶液用包衣剂包衣。

本公开所述“有关物质量”的值利用HPLC检测获得。

本公开所述的“以药物组合物的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围，具体可参见实施例1。

本公开所述HPLC检测条件：

色谱柱：Agilent ZORBAX 300SB-C3；检测器：UV检测器；检测波长：220nm；流动相：酸性水溶液/乙腈。

本公开检测和表征的方法：

根据中国药典2015版四部通则0931法溶出度测定第一法(篮法)，使用500ml的0.1％吐温80pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，并在37±0.5℃下，75rpm进行溶出试验。

在可选实施方案中，本公开所述溶出度可根据中国药典2015版四部通则0931法溶出度测定第一法(浆法)测定，但浆法测试过程中存在不溶性辅料堆积沉淀的问题，造成溶出不完全，其溶出数据与篮法的相比存在略偏差。

在优选方案中，本公开所述溶出度根据中国药典2015版四部通则0931法溶出度测定第一法(篮法)测定。

另一方面，溶出度测量时也会受各种因素的影响，尤其是人为因素，数据偏差是不可避免的。本公开组合物溶出度的误差范围为±5.0％(可以为-5.0％、-4.9％、-4.8％、-4.7％、-4.6％、-4.5％、-4.4％、-4.3％、-4.2％、-4.1％、-4.0％、-3.9％、-3.8％、-3.7％、-3.6％、-3.5％、-3.4％、-3.3％、-3.2％、-3.1％、-3.0％、-2.9％、-2.8％、-2.7％、-2.6％、-2.5％、-2.4％、-2.3％、-2.2％、-2.1％、-2.0％、-1.9％、-1.8％、-1.7％、-1.6％、-1.5％、-1.4％、-1.3％、-1.2％、-1.1％、-1.0％、-0.9％、-0.8％、-0.7％、-0.6％、-0.5％、-0.4％、-0.3％、-0.2％、-0.1％、0％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％)，或者，±10％的误差也是本公开技术可以接受的。

本公开所述药物组合物崩解测试：使用天大天发崩解测试仪进行崩解测试。设置基于中国药典四部通则0921法崩解时限检查法。采用升降式崩解仪，将GLP-1片剂放置在篮中，在1L的烧杯中，将篮子浸入800ml维持在37℃的纯净水中。测量完全崩解的时间。此外，在崩解测试期间肉眼观察片剂的表面溶蚀行为。

本公开提供的GLP-1类似物式I所示肽属于两性化合物，所属领域技术人员通过公知技术可使用酸性或碱性化合物与之反应成盐，通常采用的形成酸加成盐的酸为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸；盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、奈-1-磺酸盐、奈-2-磺酸盐、扁桃酸盐等，优选三氟乙酸盐。碱性物质也可以和GLP-1类似物成盐，这些碱性物质包括铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，典型的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾，等等。

本文所用术语“约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。例如，在本领域每一次实行中“约”可意味着在1内或超过1的标准差。或者，“约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围。此外，特别对于生物学系统或过程而言，该术语可意味着至多一个数量级或数值的至多5倍。除非另外说明，否则当具体值在本申请和权利要求中出现时，“约”或“基本上包含”的含义应该假定为在该具体值的可接受误差范围内。

本公开所述递送剂可使用例如WO96/030036、WO00/046182、WO01/092206或WO2008/028859中所述方法制备，或通过商业途径获得；本公开所述活性成分式I所示肽或其可药用盐可以按照CN101987868A中所述方法获得。本公开所用药用辅料均可通过商业途径购得，譬如硅化微晶纤维素。

本公开技术方案概括如下：

1、一种药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到约59～82％，优选约65～78％。

2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，优选约16～30％。

3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐。

4、根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐的用量占药物组合物重量的40～90％，更优选为50～70％；且所述GLP-1激动剂任选包含一个取代基，优选所述取代基包含式X，

其中n为13～19。

5、根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到约58～82％。

6、根据权利要求3-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％。

7、根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述溶出度的误差范围为±5.0。

8、根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的粒径D90小于50μm，优选小于25μm；优选D50小于20μm；优选D10小于10μm。

9、根据权利要求3-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐为NAC单钠(SNAC)。

10、根据权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂具有式I所示肽或其可药用盐：

11、根据权利要求3-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐的粒径D90小于40μm，优选小于20μm；优选D50小于20μm；优选D10小于10μm。

12、根据权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的含量选自0.5～15％，优选1～5％，以药物组合物重量计。

13、根据权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的SNAC，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％，优选约65～78％。

14、根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有填充剂，优选所述填充剂的用量占药物组合物重量的10～40％，更优选25～35％。

15、根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂不含有还原性糖，优选硅化微晶纤维素、微晶纤维素。

16、根据权利要求1-15任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分与SNAC的重量比为1:10～1:60，优选1:30。

17、根据权利要求1-16任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂的量至多为10mg，优选至多为5mg。

18、根据权利要求3-17任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)盐的量至多为400mg。

19、根据权利要求1-18任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有崩解剂或润滑剂中的至少一种。

20、根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的至少一种，更优选所述崩解剂的用量占药物组合物重量的0.5～20％，最优选1～15％。

21、根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种，优选所述润滑剂的用量占药物组合物重量的0.1～5％。

22、根据权利要求1-21任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到约20～36％，15min达到约60～82％；所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到约12～36％，15min达到约59～82％，所述活性成分的粒径D90值小于20μm，所述NAC盐的粒径D90值小于40μm。

23、根据权利要求1-22任一项所述药物组合物，其特征在于，所述溶出度根据中国药典2015版四部通则0931法溶出度测定第一法(篮法)测定。

24、一种药物组合物，含有：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂，

b)50～70％重量的NAC盐，

c)10～40％重量的填充剂，

d)0.5～20％重量的崩解剂，

其中，所述填充剂为硅化微晶纤维素或微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

25、一种药物组合物，单位剂量药物组合物中含有至多10mg的活性成分GLP-1受体激动剂，至多400mg的NAC盐。

26、根据权利要求1-25任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在总重量125～250mg时具有崩解时间为8-14分钟，优选所述崩解时间为9-12分钟。

27、根据权利要求1-26任一项所述的药物组合物，其特征在于，5mg剂量的单位剂量药物组合物AUC相当于至少0.03mg剂量的皮下制剂。

28、一种含有至多10mg的GLP-1受体激动剂的单位剂型，其中5mg剂量的单位剂量药物组合物AUC相当于至少0.03mg剂量的皮下制剂。

29、制备权利要求1-28任一项所述的药物组合物的方法，包括：1)将活性成分或其可药用盐、SNAC和任选自填充剂、崩解剂或润滑剂中的至少一种相混合，2)将步骤1)所得的混合物制粒后压片或灌装胶囊。

具体实施方式

通过以下实施例和试验例进一步详细说明本公开。这些实施例和试验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。

实施例1

备注：经研磨处理，SNAC粒径D90＝42.691μm，D50＝2.757μm，D10＝0.730μm；化合物A粒径D90＝14.763，D50＝6.577，D10＝2.168

将上述化合物A(式I所示肽)、SNAC、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，使用亚历山大干法制粒机干法制粒，再加入处方量的硬脂酸镁(外加)，压片，包衣。

实施例2

备注：经研磨处理，SNAC粒径D90＝6.628μm，D50＝2.928μm，D10＝0.829μm；化合物A粒径D90＝19.798，D50＝8.716，D10＝2.827

将上述化合物A(式I所示肽)分别于SNAC，硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素，硬脂酸镁混合均匀，使用亚历山大干法制粒机干法制粒，再加入处方量的硬脂酸镁(外加)，压片，包衣。

崩解实验

处方A的崩解时间为6min，片剂崩解迅速，处方B崩解时间为10min，处方C的崩解时间15min，与WO2013189988中片剂崩解时间相当，崩解较慢。

溶出实验

根据中国药典2015版四部通则0931法溶出度测定第一法(篮法)，对处方A、B两种片剂进行溶出度测定。使用500ml的0.1％吐温80pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，并在37±0.5℃下，75rpm进行溶出试验。溶出数据见表1和2。

表1

表2

溶出实验结果表明，在0.1％吐温80pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出速度明显比处方A慢，相应地，处方中SNAC的溶出度与前述活性成分溶出相似。

体内药物代谢动力学研究

试验用样品信息

方案方式：设A、B和C三组，试验前一日晚上清淡饮食，然后禁食10小时，不禁水过夜。给药当天早8:00口服受试制剂1片，50ml水吞服。给药后1小时统一标准早餐，30min内吃完。

给药前及给药后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、24小时共16个时间点采集静脉血，采用HPLC/MS-MS法测定化合物A在体内48小时的血浆药物浓度，并利用DAS软件计算化合物A在体内的药代动力学参数。同时，在给药前和给药后1h、4h、6h后检测血糖。数据见表3

表3

结论：

从各个处方的暴露水平看，各处方的AUC_last：处方B＞处方A＞处方C。处方B的暴露水平最高，较处方A提高了50％以上，处方C最差。说明药物的溶出行为适当放缓后，体内的吸收能够得到有效提高。

实施例3稳定性研究

试验一：将化合物A、化合物A与乳糖(组1)、化合物A与硅化微晶纤维素(组2)分别置于40℃/RH75％条件下开口，4周，检测有关物质数据，分析杂质增长趋势。

表4

表5

从上表可知，组1在4个星期加速开口放置过程中发生明显降解，尤其是，相对保留时间(RRT)0.83和087以及0.96的杂质的增长明显，稳定性较差。

试验二：将处方A和处方B分别置于25℃/RH90％开口条件下，约10天，检测有关物质数据，分析杂质增长趋势。

表6

由上表数据可见，处方B中相对保留0.83、0.87的杂质在高湿条件下，与起始相比，几乎无增长，其总杂也小于处方A，表明该处方对湿度的敏感程度要小，在高湿条件下的稳定性是优于处方A的。

序列表

<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司

<120> GLP-1类似物的药物组合物及其制备方法

<130> 2017

<160> 1

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<221> PEPTIDE

<223> Xaa代表Aib

<400> 1

His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Gly Pro Ser

20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys

35 40

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂或其可药用盐的溶出度(％)，5min达到12～36％，15min达到59～82％，其中，

所述GLP-1受体激动剂具有式I所示肽：

所述药物组合物还含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐和填充剂，其中填充剂为硅化微晶纤维素或微晶纤维素，所述NAC盐的粒径D90小于40μm。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，15min达到65～78％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂的溶出度(％)，5min达到16～30％。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐的用量占药物组合物重量的40～90％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐的用量占药物组合物重量的50～70％

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％吐温80溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，15min达到58～82％。

7.根据权利要求1任一项所述的药物组合物，其特征在于，在0.1％吐温80 溶出介质中，所述药物组合物中NAC盐的溶出度(％)，5min达到12～36％。

8.根据权利要求1任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NAC盐为NAC单钠(SNAC)；所述NAC盐的粒径D90小于20μm。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂的含量选自0.5～15％，以药物组合物重量计。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂的含量为1～5％，以药物组合物重量计。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：

a)1～5％重量的活性成分GLP-1受体激动剂或其可药用盐，

b)50～70％重量的SNAC，

其中，在0.1％的吐温80溶出介质中，所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂或其可药用盐的溶出度(％)，5min达到12～36％，15min达到59～82％。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物中活性成分GLP-1受体激动剂或其可药用盐的溶出度(％)，5min达到12～36％，15min达到65～78％。

13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂的用量占药物组合物重量的10～40％。

14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂的用量占药物组合物重量的25～35％。

15.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分与SNAC的重量比为1:10～1:60。

16.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中活性成分与SNAC的重量比为1:30。

17.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂或其可药用盐的量至多为10mg。

18.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述GLP-1受体激动剂或其可药用盐的量至多为5mg。

19.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有崩解剂或润滑剂中的至少一种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮中的至少一种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂的用量占药物组合物重量的0.5～20％；所述润滑剂的用量占药物组合物重量的0.1～5％。

21.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂的用量占药物组合物重量的1～15％。

22.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在总重量125～250mg时具有崩解时间为8-14分钟。

23.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在总重量125～250mg时具有崩解时间为9-12分钟。

24.制备权利要求1-23任一项所述的药物组合物的方法，包括：1)将活性成分或其可药用盐、SNAC和任选自填充剂、崩解剂或润滑剂中的至少一种相混合，2)将步骤1)所得的混合物制粒后压片或灌装胶囊。