KR101409330B1 - 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 서방화 담체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층; b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및 c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제를 포함하는 외층을 포함하는 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 상기 서방화 담체로서 카보머를 사용하는 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 메트포르민을 포함하는 내층, 중간층 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 외층으로 이루어진 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 카보머를 내층의 서방화 담체로 사용함으로써 종래 사용되던 당뇨병 치료용 복합제제인 아마릴 Mex　와 동등한 방출패턴을 나타내고, 서방화 담체가 24시간 후 대부분 분해됨으로써 위장관 장애를 일으키지 않으며, 내층의 중량을 최소화시켜 정제의 크기가 줄어들어 복용이 용이하므로 환자의 복용순응도를 높일 수 있다.

Description

복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법{Sustained-Release combination preparations for the treatment of diabetes mellitus having enhanced compliance and preparation method thereof}
본 발명은 복용순응도가 향상된 서방성 당뇨병 치료용 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
2형 당뇨병은 성인형 당뇨병, 인슐린 비의존형 당뇨병, 또는 당뇨병으로 불리는 병으로, 우리 몸에서 탄수화물, 지방, 단백질을 처리하고 이용하는 과정에 이상이 생기는 병이다. 이들 영양소는 각각 포도당의 원료로서 신체의 가장 기본적인 에너지원 역할을 한다.
우리 몸에서 포도당은 인슐린의 도움으로 체내 세포로 들어가는데 췌장에서 생성되는 인슐린은 문지기와 같은 역할을 한다. 포도당은 인슐린의 도움으로 체내 세포로 들어가며, 인슐린이 없다면 포도당은 세포벽을 통과할 수 없다. 따라서 세포는 에너지를 얻기 위해서 비효율적인 연료에 의존하게 된다. 제2형 당뇨병은 세포가 췌장에서 생성된 인슐린에 효과적으로 반응하지 않는 경우에 발생하는데 이러한 상태를 인슐린 저항성이라고 부른다. 인슐린 저항성이 있는 사람들은 처음에는 정상적인 혈당을 유지하기 위해 추가적으로 더 많은 인슐린을 생산한다. 그러나 결국 인슐린 저항성이 진행하여 췌장이 인슐린 요구량을 감당할 수 없게 되고, 혈당이 상승하게 되는 것이다.
약 95%의 당뇨병 환자들이 제2형 당뇨병 환자이며, 40세 이상의 사람들에게 호발하고 가족 내에서 발병하는 경향이 있다. 2형 당뇨병은 대사증후군으로 알려져 있는 질환의 한 부분으로 원래는 신드롬X라고 불렸는데, 심장병과 뇌졸중의 발생 위험을 증가시키는 증후들을 모아서 대사성증후군이라고 부르게 되었다. 대사증후군을 구성하는 위험인자들로는 비만, 혈당 상승을 동반하는 인슐린 저항성, 혈중 인슐린 농도의 상승, 고혈압, 중성지방의 상승과 낮은 농도의 고밀도 지단백 등이 있다. 이들 문제는 흔히 동시에 발생하고 서로 유전적 또는 대사적인 연관성을 가지고 있다. 대사증후군과 제2형 당뇨병은 모두 심장 질환, 뇌졸중 그리고 말초동맥질환 발생의 위험요인이다.
이러한 당뇨병의 치료제로서, 기존에는 설포닐우레아계(sulfonyl urea) 약물이 주로 이용되었으며, 이러한 약물로는 글리클라짓(glyclazide), 글리메피리드(glimepiride) 등의 약물들이 있다.
설포닐우레아계 약물은 베타세포로부터 인슐린 분비를 점차적으로 늘리는 방법을 통해 고혈당증을 조절하는 기전을 가지고 있다. 그러나 설포닐우레아계 약물의 장기복용시에 저혈당 유발, 체중의 증가, 혈중지질상태 악화 등의 부작용이 있다. 또한 장기 복용시 약물의 내성이 발생하여 약물의 병용투여가 필요하다.
이러한 이유로, 설포닐우레아계 약물과 최근 병용투여되는 약물로 비구아니드 약물이 있으며, 이 약물은 약물학적 기전의 차이로 인한 혈당조절 기능이 서로 상승적임을 확인하고, 이러한 상승효과를 이용하여 병용투여하는 방법이 임상적으로 시행되었다. 그러나 두 가지 이상의 경구용 혈당강하제를 사용할 경우 이들의 약물특성이 달라 복용방법이 다른 경우가 빈번하므로 장기복용 환자의 약물복용에 대한 순응도가 높지 않다.
이에, 약물의 혈중유지시간이 다른 약물을 하나의 복합제제로 제조하고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 실제로 경구용 혈당강하제의 병용요법에서 투여방식에 따른 환자의 복용순응도를 비교한 연구에 따르면 각각을 따로 복용한 피험자군의 순응도는 54%에 머무르는데 비해 복합제를 복용한 피험자군의 순응도는 77%로 나타나 복합제가 장기간 병용요법에 있어 실질적 이득을 줄 수 있음이 입증된 바 있다.
이러한 당뇨병 치료용 복합제제는 비구아니드계의 메트포르민 등, 설포닐우레아계의 글리메피리드, 글리부라이드 등, 알파글루코시다제 억제제의 아카보스, 보글리보스, 미그리톨 등 또는 티아졸리디네디온제제 중 트로글리타존, 로시글리타존 등이 이용될 수 있다.
예를 들면, 메트포르민은 비구아니드계의 제2형 당뇨병치료제로서 통상적인 투여용량은 1일 2 - 3회 500 내지 1000mg을 경구투여한다. 위장관에서 천천히 불완전하게 흡수되며 주로 장관상부에서 흡수가 이루어지는 것으로 알려져 있다. 혈중 반감기는 2 - 6 시간으로 알려져 있으며 약물자체의 용해도는 매우 높고 흡수는 매우 낮으며 약물 반감기가 짧아 약물을 천천히 방출시키는 서방형으로의 제제화가 필요하다. 반면, 예를 들면, 글리메피리드는 설포닐우레아계의 제2형 당뇨병치료제로서 통상적인 투여용량은 1일 1회 1 내지 2 mg을 경구투여한다. 위장관에서 거의 완전히 흡수되며 지속적인 투여에 의한 약물반감기는 약 9시간으로 약물자체의 반감기가 길어 신속한 약물방출에 의한 약물흡수가 필요하나 약물의 용해도가 매우 낮아 용해도를 높여 빠른 용출이 되도록 해야 한다. 그런데, 일반적으로 약물은 체내에 투입되어 유효농도 이상의 혈중농도를 일정하게 유지시켜야 약물의 치료효과를 극대화시킬 수 있다. 따라서 메트포르민과 글리메피리드 복합제제는, 약물의 혈중유지시간이 짧은 메트포르민의 경우는 제제로부터 약물의 지속적인 방출이 이루어지고 약물의 혈중유지시간이 긴 글리메피리드의 경우에는 제제로부터 약물의 즉각적인 방출이 이루어지는 복합제제이어야 실제 각각의 약물 농도를 혈중에서 일정하게 유지할 수 있어 적절한 치료효과를 얻을 수 있다.
그런데, 약물의 혈중유지시간이 다른 약물을 하나의 제제로 제조하고자 하는 종래의 방식은 혈중유지시간이 짧은 약물은 약물의 방출이 서서히 이루어질 수 있게 하는 부분과 혈중유지시간이 긴 약물은 빠른 약물방출이 이루어질 수 있게 하는 부분으로 따로 제조하여 하나의 정제로 압축 성형하여 제조하는 것이다. 그러나 이렇게 따로 제조하여 하나의 정제로 압축성형하여 제조하는 경우는 다층정을 제조할 수 있는 특수한 타정기를 필요로 하게 되고, 원활한 압축성형을 위해 필요이상의 부형제를 사용하게 되어 정제의 크기가 커지게 되며 약물의 양이 매우 적은 경우 일정한 약물함량을 가지는 정제를 얻기 힘든 문제점이 있었다.
이러한 문제점을 해결하고자 하는 시도가 있었는 바, 미국특허 제6,682,759호에는 즉시방출층과 지속방출층 두 가지로 구성된 정제로 즉시방출층을 지속방출정제에 피복하여 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 국제공개번호 WO 2003/026637에는 장기간 작용성 술포닐우레아를 포함하는 즉시 방출조성물, 그리고 비구아니드를 포함하는 방출제어 조성물을 추가로 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태에 대하여 개시되어 있다.
하지만, 미국특허 제6,682,759호의 경우 각각의 약물층이 서로 분리되어 있지 않아 외층의 속방출을 요하는 약물방출이, 내층의 고점도 고분자중합체에 의해 방해받아 목적으로 하는 속방출을 제대로 얻을 수 없다는 문제점이 있다.
또한 국제공개번호 WO 2003/026637에는 장기간 작용성 설포닐우레아를 포함하는 즉시 방출조성물, 그리고 비구아니드를 포함하는 방출제어 조성물을 추가로 포함하는 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태에 대하여 개시되어 있다. 상기 특허에서는 수불용성 중합체 중간층을 일부 언급하고 있으나, 실질적으로 수불용성 중간층의 존재는 내층의 약물방출을 지나치게 서방화하여 최종적으로 목적으로 하는 약물방출양상을 얻기 힘들다. 또한 수불용성 코팅층은 코팅물질을 녹이거나 분산시키기 위해 반드시 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 메틸렌클로라이드, 아세톤등의 유기용매를 사용해야 하는데 이는 물에 비해 원료가격이 최소한 100배 이상 높아지게 된다. 이외에도 제조과정 중의 설비는 유기용매에 의한 폭발위험을 방지하기 위한 방폭시설을 필요로 하며 유기용매의 배출과 관련해서도 공기중의 유기용매처리를 위한 시설과 하수중의 유기용매처리를 위한 처리시설이 필요하게 된다. 이는 수 억원의 설비비가 소요된다. 그러나 처리과정을 거치더라도 환경의 오염원이 될 수 있으며 항상 화재의 위험이 상존하게 되고 가장 치명적인 것은 제조과정 중에 작업자에게 장기적으로 노출될 경우 중추신경계와 간손상 등을 일으킬 수 있다. 뿐만 아니라 유기용매는 제조과정 중에 완전히 사라지지 않고 잔류 되어 제제를 복용하는 사람들, 특히 당뇨병환자와 같이 장기간 제제를 복용해야 하는 환자들에게는 매우 위험하다.
또한, 한독약품에서는 이러한 문제를 해결하기 위하여 대한민국 공개특허 제2006-0051510호에 a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 팽윤성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층; b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및 c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제를포함하는 외층을 포함하는, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 있어서, 팽윤성 중합체가 고점도 셀룰로오스 유도체(실시예:하이드록시메틸셀룰로오스 100,000cps)인 것을 개시하고, 제품으로서 한독 아마릴 Mex　를 출시하였으나, 상기 제품은 정제의 크기가 크므로(직경: 20.0 mm), 노인들의 복용이 어렵고, 복용 후에 서방화 담체가 녹지 않고 팽창하며, 약물의 방출이 끝난 후에도 그 형태를 유지함으로써 위장관 장애를 일으킬 가능성이 있다.
이에, 본 발명자들은 혈중유지시간이 서로 달라서 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하는 두 가지의 서로 다른 약물을 하나의 제제로 하여도 서로의 약물방출이 방해받지 않고 효과적으로 이루어져 결국 개개 약물의 유효 혈중농도 유지시간을 일정하게 할 수 있으며, 정제의 크기를 줄임으로써 노인들도 복용이 용이하며, 복용 후 서방화 담체가 용이하게 분해되는 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제를 제공하기 위하여 연구하던 중, 서방형으로 제조되는 내층의 서방화 담체로서 카보머를 최적비율로 사용함으로써 1일 1회 복용시에도 지속적인 약물방출을 유지할 수 있고, 정제의 크기를 최소화시켜 노인들도 복용이 용이하여 복용순응도를 높일 수 있고, 복용 후 서방화 담체가 24시간 내에 분해되어 위장관 장애를 일으키지 않음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 1일 1회 복용만으로도 지속적인 약물의 유효 혈중농도를 유지할 수 있고, 방출 패턴이 다른 두 약물이 서로의 약물방출에 있어 방해하지 않고 효과적으로 용출이 이루어지며, 정제의 크기를 줄여 노인 환자들의 약물 복용이 용이한 서방성 당뇨병 복합제제를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 서방화 담체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층;
b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및
c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제를 포함하는 외층을 포함하는 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 상기 서방화 담체로서 카보머를 사용하는 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제를 제공한다.
본 발명에 의하면, 메트포르민을 포함하는 내층, 중간층 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 외층으로 이루어진 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 카보머를 내층의 서방화 담체로 사용함으로써 종래 사용되던 당뇨병 치료용 복합제제인 아마릴 Mex　와 동등한 방출패턴을 나타내고, 서방화 담체가 24시간 후 대부분 분해됨으로써 위장관 장애를 일으키지 않으며, 내층의 중량을 최소화시켜 정제의 크기가 줄어들어 복용이 용이하므로 환자의 복용순응도를 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 메트포르민에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 글리메피리드에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 4-7에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 메트포르민에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제의 서방화 담체에 따른 용출액 pH 6.8에서의 메트포르민에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 용출시험 중 시간에 따른 서방성 정제의 모양 변화를 나타내는 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은,
a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 서방화 담체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층;
b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및
c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제를 포함하는 외층을 포함하는 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 상기 서방화 담체로서 카보머를 사용하는 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제를 제공한다.
본 발명에 따른 복합제제에 있어서, 상기 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 상기 내층 총 중량에 대하여 55-60 중량%인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 250 mg 내지 1000 mg을 첨가하고, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 1000 mg을 첨가할 수 있다.
이때, 메트포르민의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 브롬산염, p-클로로페녹시아세트산염 또는 엠본산염 등이며, 바람직하게는 염산염이다.
본 발명에 따른 복합제제에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물은, 예를 들면, 글리메피리드, 글리부라이드, 글리클라짓, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 특히 실제 임상적용 빈도가 높은 글리메피리드를 사용할 수 있다. 상기 글리메피리드는 1 mg 내지 8 mg의 양으로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 2 mg이다.
상기 설포닐우레아계 약물은 약물특성상 매우 물에 녹기 어려워 약물의 표면적을 최대화함으로써 약물의 용출을 향상시킬 수 있고 제제 중 함유되는 양이 미량인 관계로 제제에 적용시 입자의 크기를 줄여서 적용하여 약물이 제제 중에 균일하게 분포하도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 복합제제에 있어서, 상기 서방화 담체는 내층을 구성하여 내층에서 약물을 서서히 방출시키기 위한 방출조절물질이며, 상기 서방화 담체로는 친수성인 카보머를 사용하는 것이 바람직하다. 서방화 담체에 따른 약물의 용출율 실험에서 상기 카보머는 다른 서방화 담체(하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌옥시드(PEO) 등)보다 내층에서 약물을 서서히 방출시키는 것으로 나타났으며, 약물 방출 후에는 24시간 내에 분해되므로 위장관 장애 등을 일으키지 않으므로, 서방화 담체로서 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 본 발명에서 친수성 서방화 담체로 사용되는 카보머는 점도 4,000-11,000 센티포아스(cps)를 가지는 과립형 카보머인 것이 바람직하다. 만일 파우더(powder) 형태의 카보머를 사용하는 경우, 유동성이 적어 대량생산시 기계에 장애를 일으키는 문제가 있다.
상기 카보머는 내층 총 중량에 대하여 10 내지 25 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
이러한 범위에서의 카보머 사용은 전체 복합제제의 중량을 감소시켜 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있다.
나아가, 본 발명은 가공성을 높이거나 약물방출조절을 위한 보조물질로서 상기 카보머에 폴리에틸렌옥시드 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 폴리에틸렌옥시드는 평균 분자량이 100,000-7,000,000인 것을 사용할 수 있으며, 분자량이 다른 둘 이상의 폴리에틸렌옥시드를 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 4,000-100,000 센티포아스의 점도를 갖는 중합체를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제로는 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 유당 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제에 있어서, 상기 수용성 중합체를 포함하는 중간층은 제제가 용출매질에 노출되었을 때 내층의 고점도 중합체에 의해 외층의 약물방출이 저해되기 전에 외층을 탈피시킴으로써 신속하게 두 층이 분리되어 외층으로부터의 약물의 방출이 신속하도록 조절함으로써 내층과 외층이 서로의 방출에 미치는 영향을 최소화시킨다. 또한 상기 중간층은, 두 약물이 여러 공정을 거치고 제형화되어 장시간 보관될 경우에 발생할 수 있는 서로의 약물 안정성에 미치는 영향을 최소화시킨다.
따라서, 이러한 작용을 할 중간층의 주 구성성분인 상기 수용성 중합체는, 6 센티포아스 이하의 점도를 갖는 중합체인 것이 바람직하다. 상기 수용성 중합체로서 예를 들면 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 미결정셀룰로오스(MCC), 에칠셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS) 등의 셀룰로오스 유도체 및 폴리메타아크릴레이트 중합체로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 복합제제에 있어서, 상기 방출조절제는 외층을 구성하여 외층으로부터 약물을 신속히 방출시킬 수 있는 중합체라면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 따라서 상기 방출조절제는 바람직하게는 6 센티포아스 이하의 점도를 갖는 중합체이다. 또한 수용성 내지 친수성 중합체가 바람직하며 특히 바람직하게는 수용성 중합체이다. 상기 방출조절제로서는 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 미결정셀룰로오스(MCC), 에칠셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 하이드록프로필시메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS) 등의 셀룰로오스 유도체, 및 폴리메타아크릴레이트로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
본 발명의 제제의 중간층 형성 및 외층 형성시 수용성 코팅액으로 물을 사용하는 수계코팅을 사용하는 것이 바람직하다. 외층 형성시에는 소수성 약물이 용액 내에서 균질하게 분산되고 신속히 방출되도록 하기 위해 계면활성제류, 지방산류, 오일류, 폴리에틸렌글리콜류, 알콜류 또는 프로필렌글리콜류 등을 피복물질과 섞어 사용할 수 있으며, 바람직하게는 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨을 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%의 범위에서 사용할 수 있다. 코팅액의 제조는 통상적인 코팅액의 제조방법에 따라 수행될 수 있다. 내층에 포함되는 물질이 빛의 차단을 필요로 하는 경우 상기 코팅액에 색소 및 차폐제를 포함시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 복합제제는, 수용성 중합체로 된 중간층이 존재하여 서로 다른 층의 약물의 방출에 서로 영향을 미치지 않아 외층으로부터의 약물방출이 훨씬 빠르고, 서로의 약물방출이 효과적으로 이루어져 결국 개개 약물의 유효 혈중농도 유지시간을 일정하게 할 수 있으며, 또한 보다 약물의 안정성을 높게 유지할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 다층정 형태가 아닌 코팅의 형태로서 서로 다른 약물에 대하여 각 약물층을 형성시키기 때문에 다층정에 비하여 생산설비 비용이 저렴하며, 또한 조성물 특성상 제조시 유기용매를 사용하지 않고 수계코팅을 이용할 수 있기 때문에 방폭시설이 필요없고 생산단가를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 환경오염 없이 그리고 작업자에게 위해작용없이 제조될 수 있고, 장기 복용환자에게도 잔류용매에 의한 부작용 없이 투여될 수 있다.
나아가, 본 발명의 제제는 서방화 담체로서 카보머를 사용함으로써 종래 사용되던 당뇨병 치료용 복합제제인 아마릴 Mex　와 동등한 방출패턴을 나타내고, 서방화 담체가 24시간 후 대부분 분해됨으로써 위장관 장애를 일으키지 않으며, 내층의 중량을 최소화시켜 정제의 크기가 줄어들어 복용이 용이하므로 환자의 복용순응도를 높일 수 있다.
본 발명에 따르는 복합제제의 제조방법을 예를 들어 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제제 중 내층으로서 과립, 정제, 환제 등의 메트포르민 제제를 사용할 수 있다. 이는 통상적인 서방출형 제제의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 내층은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 물과 함께 혼합기에 투입하여 균질하게 분산시키고 이를 과립상으로 성형하고 건조한 후 일정한 크기의 과립을 제조한 다음, 서방화 담체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 후혼합하여 압축 성형하여 제조될 수 있다.
중간층은 미리 물에 녹인 수용성 중합체 용액을 코팅장치에 투입된 내층에 피복하여 제조될 수 있다.
외층은 우선 약물, 계면활성제, 및 색소 또는 차폐제를 분산장치를 통해 물에 일정하게 분산시키고 따로 물에 녹인 수용성 중합체 용액에 이를 혼합하여 일정하게 분산시킨 후 계속 교반하면서 중간층이 도포된 내층이 투입된 코팅장치에서 약물의 최종량이 피복될 때까지 피복하여 제조할 수 있다
본 발명의 복합제제 조성물은 정제의 형태로 경구투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 복합제제의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 1일 1회 이루어지는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 본 발명에 따른 메트포르민-글리메피리드 복합제제의 제조
(1) 메트포르민 내층의 제조
메트포르민 염산염 500 g
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Methocel 2208) 165 g
미결정셀룰로오스 20 g
폴리에틸렌옥시드 25 g
카보머(Type A) 180 g
스테아르산마그네슘 10 g
총 900 g
메트포르민 염산염, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스를 균질하게 혼합하고, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 일부를 정제수에 녹인 결합액으로 혼합하여 과립물을 생성하였다. 생성된 과립물은 유동층건조기에서 건조 후, 제30호 메쉬체로 체과하였다. 여기에 카보머, 폴리에틸렌옥시드를 넣고 30분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아르산마그네슘을 제30호 메쉬체로 체과 후 10분간 혼합기에서 혼합 후 압축하여 메트포르민 내층을 얻었다.
(2) 중간층의 제조
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat 645) 8.4 g
폴리에틸렌글리콜(PEG 6000) 1.6 g
총 10 g
에탄올과 정제수에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜을 용해시켜 코팅액을 조제하였다. 혼합한 조성물은 제120호 메쉬체를 통과시킨 후 정제코팅기에서 내층에 분사시켜 피복하였다
(3) 글리메피리드 외층의 제조
글리메피리드 2.0 g
라우릴황산나트륨 2.0 g
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Pharmacoat 645) 23.1 g
산화티탄 2.9 g
폴리에틸렌글리콜(PEG 6000) 5.0 g
총 35 g
글리메피리드, 라우릴황산나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜을 정제수에 혼합하여 제120호 메쉬체 통과시킨 후 상기 제조된 중간층에 정제코팅기를 이용하여 최종 피복하여 메트포르민-글리메피리드 복합제제를 제조하였다.
<실시예 2-3>
하기 표 1에 나타낸 조성을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 메트포르민-글리메피리드 복합제제를 제조하였다.
구성성분 사용량(g)
실시예 1 실시예 2 실시예 3


내층

 메트포르민 염산염 500 500 500
하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(Methocel 2208)		 165 165 165
미결정셀룰로오스 20 20 20
폴리에틸렌옥시드 25 25 25
카보머(Type A) 180 180 180
스테아르산마그네슘 10 10 10




중간층


 하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(Pharmacoat 606)		 - - 8.2
하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(Pharmacoat 645)		 8.4 8.4 -
폴리에틸렌글리콜
(PEG 600)		 - - 1.8
폴리에틸렌글리콜
(PEG 6000)		 1.6 1.6 -




외층

 글리메피리드 2.0 2.0 2.0
라우릴황산나트륨 2.0 2.0 2.0
산화티탄 2.9 2.9 2.9
하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(Pharmacoat 606)		 - 22.5 22.5
하이드록시프로필메틸셀룰오로스
(Pharmacoat 645)		 23.1 - -
폴리에틸렌글리콜
(PEG 600)		 - 5.6 5.6
폴리에틸렌글리콜
(PEG 6000)		 5.0 - -
< 실시예 4-9>
본 발명에 따른 복합제제 제조시 내층에 대하여 하기 표 2에 나타낸 조성을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 메트포르민-글리메피리드 복합제제를 제조하였다.
구성성분 사용량(g)
실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9



내층


 메트포르민 염산염 500 500 500 500 500 500
하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(Methocel 2208)		 150 150 140 145 165 165
미결정셀룰로오스 40 70 - 35 40 20
폴리에틸렌옥시드 70 40 40 30 25 25
카보머(Type A) 230 230 210 180 82 240
스테아르산마그네슘 10 10 10 10 10 10
<실험예 1> 정제의 크기 비교
본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 복합제제와 기준제제로서 종래 당뇨병 치료용 복합제제로 사용되는 한독약품의 아마릴 Mex　 정제를 도 1에 나타내었으며, 두 정제의 크기를 측정하여 비교하였다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제(아마릴 Mex)를 나타낸 사진이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 복합제제는 서방화 담체로서 분자량이 작은 카보머를 사용하여 내층의 중량을 최소화 함으로써 한독약품의 아마릴 Mex　 정제에 비하여 정제의 크기가 줄어든 것으로 나타났으며, 실제로 정제의 크기 측정 결과, 한독약품의 아마릴 Mex　 정제의 경우, 길이가 20.0 mm이고, 폭이 8.9 mm인 반면, 본 발명에 따른 복합제제는 길이가 18.5 mm이고, 폭이 8.4 mm로서 정제의 크기가 아마릴 Mex　 정제보다 더 작은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따라 제조된 복합제제는 종래 당뇨병 치료용 복합제제보다 정제의 크기가 작음으로써 노인 환자들도 복용이 용이하다.
<실험예 2> 비교용출시험
서방성 제제의 경우 투여된 다음 위에서 약물의 일부가 용출되고 2시간 정도 후에 소장으로 이동하여 대부분 소장에서 약물을 방출하게 된다. 따라서 생체조건에 맞는 약물방출패턴을 보고자 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 패들(Paddle) 50 rpm의 조건으로 pH 6.8인 용출액을 이용하여 실시예 1의 제제 및 기준제제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 메트포르민과 글리메피리드의 용출율로 나누어서 수행하였으며, 기준제제로는 종래 당뇨병 치료용 복합제제로 사용되는 한독약품의 '아마릴 Mex'　를 사용하였다.
상기 측정결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 메트포르민에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 글리메피리드에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 복합제제는 기준제제와 동등한 용출패턴을 나타내었다.
또한, 실시예 1 및 4-7에 대하여도 메트포르민에 대한 용출율을 측정하여 도 4에 나타내었다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 4-7에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 메트포르민에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 복합제제는 기준제제(아마릴 Mex)와 동등한 용출패턴을 나타냄으로써, 시간별로 약물의 급속한 방출을 제어하고, 지속적인 방출이 가능하게 함으로써 12시간까지 방출농도가 증가함을 확인할 수 있다.
<실험예 3> 서방화 담체 종류에 따른 비교용출시험
본 발명에 따른 복합제제의 제조에 있어서, 서방화 담체의 종류에 따른 내층(서방층)의 용출률의 변화를 알아보고자 다음과 같은 시험을 수행하였다.
본 발명에 따른 복합제제 제조시 내층에 대하여 하기 표 3과 같이 서방화 담체의 종류로서, 카보머를 포함하는 복합제제(A)와 카보머 대신 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌옥시드 단독으로 넣은 복합제제(B, C)를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하여, 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 패들(Paddle) 50rpm의 조건으로 pH 6.8인 용출액을 이용하여 용출시험을 수행하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
구성성분 사용량(g)
A B C



내층
과립		 메트포르민 염산염 500 500 500
하이드록시프로필메틸셀룰로오스
(Methocel 2208)		 165 165 165
미결정셀룰로오스 20 20 20

서방화 담체		 카보머(Type A) 205 - -
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(2208) - 205 -
폴리에틸렌옥시드 - - 205
부형제 스테아르산마그네슘 10 10 10
도 5는 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제의 서방화 담체에 따른 용출액 pH 6.8에서의 메트포르민에 대한 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 복합제제 제조시 내층의 서방화 담체로서 카보머를 사용하는 경우, 동일한 중량의 다른 친수성 서방화 담체(하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥시드)보다 용출율을 지연시키는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 복합제제에 있어서 서방화 담체로서 카보머를 사용하는 것이 용출율을 낮추는 데에 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 4> 서방화 담체 종류에 따른 제제 분해 시험
본 발명에 따른 복합제제의 제조에 있어서, 서방화 담체의 종류에 따른 제제의 투여후 분해 정도를 알아보고자 다음과 같은 시험을 수행하였다.
본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 복합제제와 기준제제로서 종래 당뇨병 치료용 복합제제로 사용되는 한독약품의 아마릴 Mex　 정제를 pH 6.8인 용출액에 넣고 시간이 지남에 따라 제제의 형태를 관찰하여 도 6에 나타내었다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제와 종래 당뇨병 치료용 복합제제의 용출액 pH 6.8에서의 용출시험 중 시간에 따른 서방성 정제의 모양 변화를 나타내는 사진이다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 한독약품의 아마릴 Mex　 정제는 시간이 지날수록 녹지 않고 팽창하며, 24시간이 지난 후에도 그 형태를 유지함으로써 위장관 장애를 일으킬 가능성이 있으나, 본 발명에 따른 복합제제는 내층의 서방화 담체로서 카보머를 사용함으로써 약물 방출에 따라 제제가 녹아 분해되기 시작하여 24시간 후에는 대부분 분해되어 없어지므로 위장관 장애에 대한 우려를 일으키지 않는다.
따라서, 본 발명은 메트포르민을 포함하는 내층, 중간층 및 설포닐우레아계 약물을 포함하는 외층으로 이루어진 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 카보머를 내층의 서방화 담체로 사용함으로써 종래 사용되던 당뇨병 치료용 복합제제인 아마릴 Mex　와 동등한 방출패턴을 나타내고, 서방화 담체가 24시간 후 대부분 분해됨으로써 위장관 장애를 일으키지 않으며, 내층의 중량을 최소화시켜 정제의 크기가 줄어들어 복용이 용이하므로 환자의 복용순응도를 높일 수 있다.

Claims (8)

  1. a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 서방화 담체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층;
    b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및
    c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제를 포함하는 외층을 포함하는 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 복합제제에 있어서, 상기 서방화 담체로서 4,000-11,000 센티포아스의 점도를 가지는 과립형 카보머를 사용하는 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 카보머는 전체 복합제제의 중량을 감소시켜 복약순응도를 개선시키는 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카보머는 복합제제의 내층 총 중량에 대하여 10-25 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    보조물질로서 상기 카보머에 폴리에틸렌옥시드 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    활성성분인 메트포르민은 메트포르민을 포함한 내층의 총 중량에 대하여 55-60 중량%인 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 유당 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택되는 하나 이상의 성분인 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 중간층의 수용성 중합체와 외층의 방출조절제는 6 센티포아스 이하의 점도를 가지는 중합체인 것을 특징으로 하는 서방성 당뇨병 치료용 복합제제.
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