CN103976997B - 一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及复方降血糖缓释微丸及其制备方法，主要是解决理化性质和体内药动学性质均不同的两个药物，设计成具有不同释药速率的微丸制剂。本发明分别制备盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸，然后按比例将两种微丸填充于胶囊中获得。本发明将具有协同作用的两个口服降血糖药物制备成复方缓释制剂，使其兼具缓释制剂和复方制剂的双重优势，用于单独服用盐酸二甲双胍或沙格列汀不足以控制血糖的II型糖尿病患者，具有积极的临床意义。
Description
技术领域：本发明涉及一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种困扰全球的常见慢性综合性疾病，其发病率逐年攀升，已成为21世纪人类健康的主要威胁之一。糖尿病是以高血糖为特征的常见多发病，是由于体内胰岛素分泌、作用缺陷，或二者同时存在，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱。临床上主要有胰岛素依赖型(IDDM，I型)和非胰岛素依赖型(NIDDM，II型)两种类型，其中II型糖尿病约占糖尿病患者总数的90％～95％，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病。目前的治疗手段主要是改变生活方式，降血糖和增强胰岛素敏感性，临床上常用的抗糖尿病药物主要有胰岛素-糖苷酶抑制剂：双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类和非磺酰脲类胰岛素增敏剂等。随着研究的深入，许多针对II型糖尿病病因的新靶点不断被开发，出现了一系列可持续控制血糖水平有效阻滞病情发展的新型抗糖尿病药物，其中以二肽基肽酶-4(DPP-4)为靶点的药物研究最为突出。
盐酸二甲双胍是双胍类口服降血糖药，是治疗II型糖尿病的一线药物，其具有t1/2短(2～6h)，一天服药三次，胃肠道不良反应发生率高等特点。为降低药物毒副作用、减小血药浓度波动、提高患者用药顺应性，本发明将盐酸二甲双胍设计成一天给药一次的缓释制剂。本发明中通过将不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，避免峰谷现象，并能维持较长的作用时间，减少不良反应。
沙格列汀为口服有效的可逆二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。酶DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，可导致二肽从具有脯氨酸或丙氨酸残基的蛋白质N-末端裂解。在摄取食物后，释放促胰岛素激素GLP-1，进而诱导胰腺释放胰岛素。而存在于血浆和肠毛细管内皮中的DPP-4会将GLP-1灭活。因此，若DPP-4受到抑制，则可得到更多GLP-1以刺激胰腺释放胰岛素。DPP-4抑制剂具有干扰生物活性肽GLP-1血浆水平的特性，被认为是用于治疗糖尿病的具有前景的药物。
盐酸二甲双胍与沙格列汀联合使用具有协同性，延缓各种慢性并发症的发生发展，对糖尿病的治疗更加有利。近年来，国外陆续开发了多种盐酸二甲双胍的复方制剂成功上市，显示了良好的有效性和安全性、顺应性。
百时美施贵宝公司关于复方盐酸二甲双胍沙格列汀缓释片专利(CN103370064A)采用压片包衣技术制备该制剂，本发明中制备的微丸制剂其释药行为是组成一个剂量的多个微丸的释药行为的总和，药物剂量分散在大量小丸中，部分微丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，其结果不会产生如片剂整个剂量失败现象，因此其释药规律具有重现性。
发明内容：本发明的目的是提供一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法，主要是解决低剂量范围的沙格列汀和高剂量范围的盐酸二甲双胍制成复方制剂。沙格列汀和盐酸二甲双胍两个主药的理化性质不同，体内药动学性质也不同，针对药物不同的性质来进行合理设计，设计成具有不同释药速率的载药微丸。要实现两个药物在体内的不同释放行为，本发明分别制备盐酸二甲双胍的组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸，其中盐酸二甲双胍组合缓释微丸由两种或两种以上不同释药行为的盐酸二甲双胍微丸按一定比例混合后制得，然后将盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸按比例进行胶囊填充。所制成的复方缓释胶囊，不仅可以通过药物作用机制之间的互补来提高疗效，减少各单一组分用量，从而使药物的毒副作用降低，亦可延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。
将盐酸二甲双胍设计成速释微丸和缓释微丸组合的方式，其目的是速释微丸迅速释放药物，使血药浓度很快达到治疗浓度，而缓释微丸则持续释药，以维持长时间较平稳的血药浓度。沙格列汀为不稳定化合物，与赋形剂混合时，易发生降解，本发明中通过加入稳定剂并将沙格列汀制备成包有隔离衣的载药微丸的稳定形式，可以有效防止其降解并提供保护。
本发明中所述的复方缓释胶囊，其特征在于盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸按每粒胶囊中以下重量计的组分制备而成：
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸
a、盐酸二甲双胍速释微丸
b、盐酸二甲双胍缓释微丸
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重约为载药素丸重量的4％-20％；
其中缓释包衣材料由以下成分组成：
c、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸缓释微丸按以下比例组成：
盐酸二甲双胍速释微丸： 0％-40％
盐酸二甲双胍缓释微丸： 60％-100％
(2)沙格列汀速释微丸
a、沙格列汀载药微丸
b、隔离层
速释包衣材料：增重约为载药素丸重量的2％-10％；
其中速释包衣材料由以下成分组成：
本发明中盐酸二甲双胍组合缓释微丸中的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素，优选约4％-15％重量；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素，优选约1％-3％重量；缓释包衣材料中成膜材料选自丙烯酸树脂或乙基纤维素，优选乙基纤维素，优选约40％-60％重量；增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯、油酸、柠檬酸三乙酯中的一种或多种，优选癸二酸二丁酯，优选约5％-20％重量；致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PEG6000中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮，优选约5％-20％重量；抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选微粉硅胶，优选约10％-28％重量。
本发明中沙格列汀速释微丸中所述的稳定剂选自柠檬酸、乳酸和酒石酸中的一利或多种，优选酒石酸，优选约2％-8％重量；所述的速释包衣材料中成膜材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)，优选聚乙烯醇，优选约35％-65％重量；增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的一种或多种，优选聚乙二醇，优选约5％-30％重量；抗粘剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种，优选滑石粉，优选约10％-25％重量；遮光剂选自二氧化钛。
本发明所述的复方缓释胶囊，其特征在于按照如下方法制备得到：
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备：
a、盐酸二甲双胍速释微丸的制备
将盐酸二甲双胍、微晶纤维素分别过120目筛，混合均匀，以5％HPMC E5水溶液作粘合剂，于离心造粒机中制备，主机转速200rpm，鼓风量20L/min，鼓风温度30℃，喷气压力0.3MPa，喷浆速度5rpm，丸芯润湿2min，之后喷浆速度调至7-9rpm，供粉，供粉速度10-12rpm，小丸长大至20-24目时停止供粉和喷浆，抛光3min收集微丸，60℃干燥2小时，得载药素丸；
b、盐酸二甲双胍缓释微丸的制备
将处方量缓释包衣材料溶于蒸馏水中，混合均匀作为包衣液。取上述速释微丸置于流化床中，进行缓释包衣，包衣温度为35～40℃，流化压力为0.57～0.6bar，雾化压力为0.57～0.6bar，包衣液流速为0.4～0.6mL/min；
c、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸和缓释微丸按不同比例混合制得；
(2)沙格列汀速释微丸
a、沙格列汀载药微丸的制备
将处方量沙格列汀、速释包衣材料等溶于蒸馏水中，混合均匀作为包衣液；取空白丸芯投入流化床包衣机内，以风量15L/min，喷浆速度4～6rpm，雾化压力为0.57～0.6bar，包衣温度为40℃～45℃的条件包衣，得载药微丸；
b、隔离层的制备
将处方量速释包衣材料溶于蒸馏水中，混合均匀作为包衣液；取上述含药微丸置于流化床中，进行隔离层包衣，包衣温度为40～45℃；
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中，即得，每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀0.625mg或盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀1.25mg或盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
实施例1-实施例8复方降血糖缓释胶囊释放度测定方法：
按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第一法的规定进行试验。取复方缓释胶囊置于转篮中，以1000mL的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，分别于5min、10min、15min、20min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h取液10mL，同时补充等量同温新鲜介质。所取样品经微孔滤膜滤过，取续滤液稀释至适宜浓度。另取对照品适量，按照外标法以峰面积计算累积释放度。
附图说明
图1为实施例1中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图2为实施例2中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图3为实施例3中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图4为实施例4中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图5为实施例5中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图6为实施例6中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图7为实施例7中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图8为实施例8中盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线
图9为受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
图10为受试制剂和参比制剂中沙格列汀在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线
实施例1
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的8％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的11％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸1和盐酸二甲双胍缓释微丸2按20∶35∶45的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％
其中速释包衣材料由以下组分组成：
聚乙烯醇： 50％
聚乙二醇： 35％
滑石粉： 15％
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
按照实施例1制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图1。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例2
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的8％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的10％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸1和盐酸二甲双胍缓释微丸2按20∶20∶60的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的6％；
其中速释包衣材料由以下组分组成：
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
按照实施例2制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图2。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例3
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的8％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的13％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸1和盐酸二甲双胍缓释微丸2按20∶40∶40的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的8％。
其中速释包衣材料由以下组分组成：
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
按照实施例3制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图3。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例4
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的9％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸二甲双胍缓释微丸按16∶84的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％；
其中速释包衣材料由以下组分组成：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
按照实施例4制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图4。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例5
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的5％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的10％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸1和盐酸二甲双胍缓释微丸2按18∶22∶60的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％；
其中速释包衣材料由以下组分组成：
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
按照实施例5制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图5。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例6
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的5％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的11％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸1和盐酸二甲双胍缓释微丸2按20∶30∶50的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％；
其中速释包衣材料由以下组分组成：
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
按照实施例6制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图6。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例7
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的5％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的13％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、盐酸二甲双胍缓释微丸1和盐酸二甲双胍缓释微丸2按15∶45∶40的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％；
其中速释包衣材料由以下组分组成：
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀1.25mg。
按照实施例7制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图7。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
实施例8
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备(1000粒量)
a、盐酸二甲双胍速释微丸：
b、盐酸二甲双胍缓释微丸1：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的9％；
c、盐酸二甲双胍缓释微丸2：
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的11％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
d、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸、缓释微丸1和缓释微丸2按20∶60∶20的比例混合组成。
(2)沙格列汀速释微丸的制备(1000粒量)
a、沙格列汀上药层
b、隔离层
取沙格列汀速释微丸，用速释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％；
其中缓释包衣材料由以下组分组成：
HPMC： 50％
聚乙二醇： 35％
滑石粉： 15％
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中即得。每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀0.625mg。
按照实施例8制备的复方缓释胶囊中，盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸在pH6.8磷酸盐缓冲液中释放曲线见图8。结果表明，盐酸二甲双胍组合缓释微丸具有良好的缓释效果，沙格列汀则达到速释效果。
下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：
选择Beagle犬6只，雌雄各半，平均体重9.0±1.0Kg，随机分为2组，给药实验前禁食12h，给药前抽取空白血，一组服用受试制剂复方盐酸二甲双胍沙格列汀缓释胶囊(250mg/2.5mg，受试制剂，实施例1方法制备)2粒，另一组服用参比制剂复方盐酸二甲双胍沙格列汀缓释片(500mg/5mg，每片含盐酸二甲双胍500mg和沙格列汀5mg，参比制剂)1片，开水送服。服药后15、30、45min和1、1.5、2、3、4、6、8、12、18、24、36、48h，取上肢静脉血3mL，置于肝素抗凝管内，6000rpm离心10min，取上层血浆，置-20℃冰箱内冷冻保存备用。间隔1周后，将两组Beagle犬交叉进行试验。
血浆样品处理：取200gL血浆样品，加入石斛碱(DDB)溶液(5.025ng/mL)8μL和吗啉胍(MOR)溶液(1006ng/mL)12μL，然后涡旋混合30s左右，加入600gL乙腈，涡旋混合5min后，于-20℃下冷藏5min，取出后13000rpm离心10min，取200gL上清液，并加入100μL流动相进行混合，均匀后进样。
受试制剂和参比制剂中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内血药浓度-时间曲线见图9。
受试制剂和参比制剂中沙格列汀在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线见图10。
体内试验证明，本发明的复方盐酸二甲双胍沙格列汀缓释胶囊与参比制剂(Kombiglyze XR)相比，Cmax、Tmax以及AUC均无统计学差异，盐酸二甲双胍能达到缓释释放的效果，沙格列汀则达到速释效果。
Claims (5)
1.一种降血糖复方缓释胶囊制剂，其特征在于内容物由盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸组成，所述盐酸二甲双胍组合缓释微丸由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸二甲双胍缓释微丸按一定比例混合后制得；
所述盐酸二甲双胍缓释微丸的制备过程包括：取盐酸二甲双胍速释微丸包制缓释衣膜；
所述制剂包含250mg的盐酸二甲双胍和0.625mg-2.5mg的沙格列汀。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸按每粒胶囊中以下重量计的组分制备而成：
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸
a、盐酸二甲双胍速释微丸
b、盐酸二甲双胍缓释微丸
取盐酸二甲双胍速释微丸，用缓释包衣材料进行包衣，增重为载药素丸重量的4％-20％；
其中缓释包衣材料由以下成分组成：
c、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸二甲双胍缓释微丸按以下比例组成：
盐酸二甲双胍速释微丸：0％-40％
盐酸二甲双胍缓释微丸：60％-100％
(2)沙格列汀速释微丸
a、沙格列汀载药微丸
b、隔离层
速释包衣材料：增重为载药素丸重量的2％-10％；
其中速释包衣材料由以下成分组成：
3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于盐酸二甲双胍组合缓释微丸中所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种，4％-15％重量；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或多种，1％-3％重量；
所述的缓释包衣材料中成膜材料选自丙烯酸树脂或乙基纤维素，40％-60％重量；增塑剂选自聚乙二醇、癸二酸二丁酯、油酸、柠檬酸三乙酯中的一种或多种，5％-20％重量；致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PEG6000中的一种或多种，5％-20％重量；抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，10％-28％重量。
4.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于沙格列汀速释微丸中所述的稳定剂选自柠檬酸、乳酸和酒石酸中的一种或多种，2％-8％重量；
所述的速释包衣材料中成膜材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)，35％-65％重量；增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、癸二酸二丁酯中的一种或多种，5％-30％重量；抗粘剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种，10％-25％重量；遮光剂选自二氧化钛。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于按照如下方法制备得到：
(1)盐酸二甲双胍组合缓释微丸的制备：
a、盐酸二甲双胍速释微丸的制备：将盐酸二甲双胍、微晶纤维素混合均匀，以羟丙基甲基纤维素水溶液作粘合剂，采用粉末层积法制备含药微丸；
b、盐酸二甲双胍缓释微丸的制备：取盐酸二甲双胍速释微丸包制缓释衣膜；
c、盐酸二甲双胍组合缓释微丸：由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸二甲双胍缓释微丸按不同比例混合制得；
(2)沙格列汀速释微丸的制备：
a、沙格列汀载药微丸的制备：将沙格列汀、速释包衣材料溶于蒸馏水中，混合均匀作为包衣液，对空白丸芯进行上药包衣；
b、隔离层的制备：取沙格列汀含药微丸进行隔离层包衣；
(3)复方缓释胶囊的制备：
测定步骤(1)和步骤(2)制得的盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸含量后，按照剂量比例将两种微丸灌入空心明胶胶囊壳中，即得，每粒含盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀0.625mg或盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀1.25mg或盐酸二甲双胍250mg和沙格列汀2.5mg。
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