CN107205969A - 糖尿病治疗用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含二甲双胍和二肽基肽酶4(DPP‑IV)抑制剂的糖尿病治疗用药物组合物。本发明的糖尿病治疗用药物组合物可以阻断二肽基肽酶4抑制剂与二甲双胍之间的接触，因而具有增加有效期，并减少存在于组合物内的杂质的种类及其量的优点。与此同时，具有既可以迅速释放二肽基肽酶4抑制剂，又可以调节二甲双胍的缓释型释放的优点。

Description

糖尿病治疗用药物组合物
技术领域
本发明涉及糖尿病治疗用药物组合物，更详细地涉及包含二甲双胍(metformin)和二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-IV，以下描述为DPP-IV)抑制剂的糖尿病治疗用药物组合物，上述二肽基肽酶4为在糖尿病机制中起到重要作用的酶。
背景技术
DPP-IV抑制剂和二甲双胍是所属技术领域普遍公知的糖尿病治疗用药物化合物。
由于上述药物化合物通过分别不同的机制发挥抗糖尿效果，因此，两种药物的组合已被公开为在治疗糖尿患者方面发挥很好的效果(Diabetes，Metabolic Syndrome andObesity:Targets and Therapy 2013:6 187-95)。
并且，韩国专利公开第2014-0021049号及第2008-0056171号已公开有包含DPP-IV抑制剂和二甲双胍的药物组合物及其制备方法。
但并未公开在一同给药两种药物的情况下，各药物对另一药物的稳定性和溶出模式产生何种影响。
本发明的发明人在研发DPP-IV抑制剂和二甲双胍的复合剂的过程中，发现了DPP-IV抑制剂和二甲双胍在以单一制剂相接触的情况下，通过相互作用对DPP-IV抑制剂的稳定性产生影响的事实。不仅如此，还发现了用于抑制二甲双胍和DPP-IV抑制剂相接触的隔离层的量或比率对DPP-IV抑制剂的稳定性产生影响的事实。
随着时间的经过，药物得到分解或者生成对患者有害的副产物。因此，在所属技术领域、尤其在复合剂的制备领域急需研发可以在长时间的储存过程中不会被分解，并且可以使产生药学上不接受的杂质的现象最小化的剂型。
并且，在研发复合剂方面，需要发挥适当的溶出，使得药物可以在体内得到吸收，但由于各物质的物理·化学特性分别不同，因而并不容易研发复合剂的剂型。即便研发出优选的发挥溶出的剂型，也因具有费用问题或残留溶剂等问题而存在很难应用的情况。
为此，本发明的发明人对在一同包含DPP-IV抑制剂和二甲双胍的糖尿病治疗用药物组合物中既可以提高DPP-IV抑制剂的稳定性，又可以发挥优选的溶出模式的剂型进行研发，最终完成了本发明。
[现有技术文献]
(专利文献1)：韩国专利公开第2008-0056171号
(专利文献2)：韩国专利公开第2014-0021049号
(非专利文献1)：Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity:Targets andTherapy 2013:6 187-95
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供包含二甲双胍和DPP-IV抑制剂的稳定性高的糖尿病治疗用药物组合物。
本发明的另一目的在于，提供可以实现优选的溶出模式的糖尿病治疗用药物组合物。
技术手段
为了实现上述目的，本发明提供糖尿病治疗用药物组合物，上述糖尿病治疗用药物组合物包含二甲双胍及DPP-IV抑制剂且包括用于阻断上述二甲双胍与DPP-IV抑制剂之间的接触的隔离层。
有益效果
本发明的糖尿病治疗用药物组合物可以阻断DPP-IV抑制剂与二甲双胍之间的接触，因而具有增加组合物的有效期，并减少杂质的种类及其量的优点。与此同时，具有既可以迅速释放DPP-IV抑制剂，又可以调节二甲双胍的缓释型释放。
附图说明
图1为表示阳性对照组、实施例2及比较例1的DPP-IV抑制剂(特力利汀)的溶出试验结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明涉及糖尿病治疗用药物组合物，上述糖尿病治疗用药物组合物包含二甲双胍及DPP-IV抑制剂且包括用于阻断上述二甲双胍与DPP-IV抑制剂之间的接触的隔离层。
二甲双胍作为双胍类的2型糖尿病治疗剂，在人类末梢组织中增加对胰岛的感受性。并且，与抑制肠内葡萄糖的吸收、抑制糖异生(gluconeogenesis)、并抑制脂肪酸的氧化相关联。向糖尿患者给药的通常的用量为250mg至1000mg。
二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-IV；以下DPP-IV)的抑制剂被公认为有利于对糖尿病中尤其2型糖尿病的治疗，而通常的给药量为25mg至100mg。
DPP-IV抑制剂的机制如下。
若人类摄取饮食，则分泌出被称为肠促胰岛素的荷尔蒙，而当前众所周知的有胰高血糖素样肽-1(以下记述为GLP-1)及抑胃肽(gastric inhibitory peptide，以下记述为GIP)。肠促胰岛素起到依赖于血糖数值来强化胰岛素分泌的作用。DPP-IV使肠促胰岛素在生物体内失活。因此，DPP-IV的抑制剂防止血清胰岛素减少，并发挥抗糖尿效果。
作为在本说明书中所使用的术语“二甲双胍”为一同包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、其结晶形、水合物、溶剂化物、非对映异构体或镜像异构体的物质。
并且，作为在本申请中所使用的术语“DPP-IV抑制剂”为一同包含DPP-IV抑制剂或其药学上可接受的盐、其结晶形、水合物、溶剂化物、非对映异构体或镜像异构体的物质。
并且，本申请中，“DPP-IV抑制剂”是指一同包含其活性代谢物质及前体药物，例如，DPP-IV抑制剂的活性代谢物质及前体药物。上述“代谢物质”为在DPP-IV抑制剂得到代谢的情况下所生成的DPP-IV抑制剂的活性衍生物，上述“前体药物”为代谢为DPP-IV抑制剂或代谢为与DPP-IV抑制剂相同的(多种)代谢物质的化合物。
DPP-IV抑制剂已公开于本发明所属技术领域。例如，具有西他列汀(Sitagliptin)、维达列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、利拉利汀(Linagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、度格列汀(Dutogliptin)等，而本发明的最优选的DPP-IV抑制剂为特力利汀。
特力利汀具有只要一天仅给药一次，就可以实现优选的降血糖效果的优点。
在本发明中，上述“药学上可接受的盐”是指无毒性或毒性少的利用有机酸或无机酸或碱制备的多种盐。上述有机酸包含例如甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及甲磺酸类盐，无机酸包含例如盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸及硼酸类盐。优选地，可以为盐酸盐或醋酸盐形式，更优选为盐酸盐形式。
上述所提及的酸加成盐可通过a)直接混合上述化学式1的化合物和酸，或者b)使上述化合物中的一种溶解于溶剂或含水溶剂中并进行混合，或者c)使化学式1的化合物位于溶剂或水下溶剂中的酸，并对此进行混合的通常的盐制备方法而制备。
不同与此，盐的可能形式还有γ-氨基丁酸盐、加巴喷丁盐、普瑞巴林盐、烟酸盐、己二酸盐、半马龙酸、半胱氨酸盐、乙酰半胱氨酸盐、蛋氨酸盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐及天冬氨酸盐等。
药学上可接受的碱加成盐包含由钠、钾、钙、铵、镁或有机氨基形成的盐，但并不局限于此。
到目前为止，DPP-IV抑制剂和二甲双胍在药物学上是否直接产生相互作用是未知的。本发明人最初首次发现由于上述两种药物之间的物理·化学性质的差异，可对一部分药物的稳定性产生影响。
具体地，本发明的发明人了解到在DPP-IV抑制剂和二甲双胍以物理方式相接触的情况下，与并不以物理方式相接触的情况相比，DPP-IV抑制剂的稳定性显著减少。
在本发明一实施例中，在制备一同包含DPP-IV抑制剂和二甲双胍的药物组合物后，对两种有效成分的稳定性进行测定，其结果是，在两种有效成分被隔离层以物理方式隔离的情况下，相比于未被隔离的情况，测定出显著低的数值的杂质的量。并且，相比于对照组，预测出有效期足有300％以上的增加(参照实验例1)。
因此，在以单一剂型的方式制备DPP-IV抑制剂和二甲双胍的情况下，为了确保稳定性，需存在能够以物理方式阻断两者之间的接触的隔离层。
上述“隔离层”指的是可以阻断DPP-IV抑制剂和二甲双胍的接触的手段，其形式包括膜、壁、涂层等可在本发明所属技术领域中用于口服剂型的所有手段。
优选地，在以口服剂型方式实现本发明的糖尿病治疗用药物组合物的情况下，上述口服剂型在内层包含二甲双胍，在外层包含DPP-IV抑制剂，并在上述内层与外层之间形成中间层，来包含用于阻断两者之间的接触的剂型。
在上述剂型的情况下，以物理方式阻断二甲双胍及DPP-IV抑制剂两者之间的接触，从而不仅具有提高DPP-IV抑制剂的稳定性的效果，而且在溶出模式方面也具有优选的优点。
例如，在二甲双胍的情况下，在胃肠道中慢慢得到不完全吸收，并且主要在肠道的上部进行吸收，而血中半衰期为2～6小时，药物本身的溶解度非常高，吸收非常低，且药物半衰期较短。因此，需要使药物慢慢释放的缓释型的制剂化，为此，与配置于口服剂型的外侧相比，配置于口服剂型的内侧更有利于药物的溶出。
在本发明一实施例中，在制备一同包含DPP-IV抑制剂和二甲双胍的药物组合物后，测定需要发挥速效性的DPP-IV抑制剂的溶出率，其结果是，在两种有效成分被隔离层隔离的情况下，与未被隔离层隔离的情况相比，呈现出更高的溶出率(参照实验例2)。
因此，在以单一剂型的方式制备DPP-IV抑制剂和二甲双胍的情况下，为了确保优选的溶出模式，需要存在可用于阻断两者之间的接触的隔离层。
优选地，为了实现缓释化，包含二甲双胍的内层还可以包含溶胀性聚合物。
上述溶胀性聚合物可以为选自由高粘度的羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素及其衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素及其盐或衍生物、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚氧化乙烯(PEO)、聚甲基丙烯酸酯聚合物及药学上可接受的生物降解性纤维素衍生物组成的组中的一种以上。
上述溶胀性聚合物在实现包含于内层的二甲双胍的优选的溶出模式方面有效。
在体现优秀的溶出特性方面，上述溶胀性聚合物的粘度应为1000至200000厘泊(cps)，粘度优选为4000至200000厘泊。
在本说明书中，利用2重量％的水溶液，并利用所属技术领域通常所使用的粘度计测定所有聚合物的粘度。
若上述溶胀性聚合物的粘度低于1000厘泊或高于200000厘泊，则根据二甲双胍的药代动力学行为可能很难实现优选的溶出模式。
并且，优选地，在实现优选的溶出模式方面，相对于本发明的药物组合物的总重量，上述高粘度纤维素衍生物为20重量％至50重量％。上述组合物的重量指的是干量。
若相对于本发明的药物组合物的总重量上述溶胀性聚合物低于20重量％或高于50重量％，则根据二甲双胍的药代动力学行为可能很难实现优选的溶出模式。
上述内层还可以包含所属技术领域公知的药学上可接受的赋形剂。例如，在不妨碍本发明的目的的范围内，还可以包含本发明所属技术领域通常所使用的填充剂、崩解剂、润滑剂、结合剂等。
在DPP-IV抑制剂药物的情况下，需要呈现出速效性，因此，在本发明的药物组合物被制成口服用的情况下，应配置于外侧。
包含DPP-IV抑制剂的上述外层还可以包含选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素(MCC)、聚乙烯醇、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)及聚甲基丙烯酸酯聚合物组成的组中的一种以上的控释剂。
上述外层同样还可以包含所属技术领域广泛公知的药学上可接受的赋形剂。例如，在不妨碍本发明的目的的范围内，还可以包含本发明所属技术领域通常所使用的填充剂、崩解剂、润滑剂、结合剂等。
用于阻断DPP-IV抑制剂和二甲双胍的接触的中间层还可以包含选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇及羟丙基纤维素组中的一种以上的水溶性聚合物。在不妨碍本发明的目的的范围内，这种中间层还可以包含本发明所属技术领域通常所使用的增塑剂、润滑剂、涂敷辅助剂、填充剂等。
优选地，相对于本发明的糖尿病治疗用药物组合物的总重量，上述中间层约为2重量％至5重量％。上述组合物的重量指的是干量。
根据本发明一实施例，若相对于本发明的药物组合物的总重量，上述中间层的用量低于2重量％，则无法正常实现DPP-IV抑制剂和二甲双胍的隔离，因而降低DPP-IV抑制剂的稳定性，在上述中间层的用量大于5重量％的情况下，也存在DPP-IV抑制剂的稳定性降低的问题。
本发明的糖尿病治疗用药物组合物可以进行口服给药或非口服给药，但优选地，制成口服用。口服用剂型具有便于给药，提高患者的依从性，并减少制备成本及管理费用的优点。
可以进行口服给药的药物组合物包括未包衣片、薄膜包衣片、糖衣片、肠溶片、多层片、咀嚼片、舌下片及口含片等的片剂、颗粒剂、颗粒、丸剂、粉剂、悬浮剂、胶囊剂、糖锭剂等所属技术领域普通技术人员可以识别的所有口服形式。
本发明还提供糖尿病治疗用药物组合物的制备方法，上述糖尿病治疗用药物组合物的制备方法包括：步骤ⅰ)，制备包含二甲双胍的内层；步骤ⅱ)，利用水溶性聚合物对上述内层的表面进行涂敷，来制备中间层，上述水溶性聚合物为选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及羟丙基纤维素组成的组中的一种以上；以及步骤iii)，在上述中间层的表面制备包含DPP-IV抑制剂的外层，这种制备方法的更优选的方法为以与上述糖尿病治疗用药物组合物相关地进行说明的内容相同的方式进行制备。
以下，为了对本发明进行具体说明，以实施例为例进行详细说明。只不过，本发明并不局限于实施例。
实施例
实施例1至实施例3：本发明的糖尿病治疗用药物组合物(口服用涂敷片)的制备
a.二甲双胍内层的制备
根据表1所记载的组成成分和用量制备实施例1至实施例3的内层。
[表1]
组成成分 用量(mg)
二甲双胍盐酸盐 1000
羟丙基甲基纤维素(100000cps) 313
羧甲基纤维素钠 50
聚乙烯吡咯烷酮K-30 40
硬脂酸镁 15
具体地，在搅拌器中均匀地混合二甲双胍盐酸盐、100000厘泊(cps)的羟丙基甲基纤维素(利用2重量％的水溶液进行测定)、羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮K-30，并加上规定量的水来获得湿式颗粒后，在流化床干燥器中对使上述湿式颗粒通过14目的筛子后获得的颗粒进行干燥。在干燥后的颗粒中添加硬脂酸镁并混合，从而获得具有优秀的流动性和压缩性的颗粒。之后，根据通常的制片方法获得二甲双胍内层(未包衣片)。
b.中间层的制备
根据如下表2所记载的组成成分和用量，制备了用于制备中间层的涂敷液，上述中间层用于阻断二甲双胍和DPP-IV抑制剂的接触。
[表2]
具体地，将聚乙二醇和纯净水进行混合，并在所制备的上述聚乙二醇水溶液中添加羟丙基甲基纤维素(4.5cps)，并进行混合，直到成为均匀的药物涂敷液。向在1-a中制备的包含二甲双胍的内层喷射上述所制备的涂敷液，来形成中间层。
c.完成DPP-IV抑制剂外层及本发明的药物组合物
根据如下表3所记载的组成成分和用量，制备了用于制备实施例1至实施例3的外层的涂敷液。
[表3]
组成成分 用量(mg)
羟丙基甲基纤维素(4.5cps) 50
聚乙二醇 10
特力利汀 31
纯净水 630
具体地，使特力利汀、聚乙二醇及羟丙基甲基纤维素(4.5cps)在纯净水中均匀地分散，并进行混合，直到成为均匀的药物涂敷液。用涂敷机向形成有内层及中间层的片剂喷射所制备的上述涂敷液后进行干燥，从而制备了本发明的药物组合物。
比较例1
除了未形成中间层之外(不存在中间层)，以与实施例1至实施例3相同的组成成分及方法制备了片剂。
比较例2及比较例3
除了按以下表4所述的组成成分及用量调节中间层涂敷量之外，以与实施例1至实施例3相同的组成成分及方法制备了制剂。
[表4]
实验例1：稳定性试验(严酷试验)
在国际协调会议(ICH)指定的稳定性试验方法中，以严酷试验条件实施了稳定性比较试验。在60℃的温度，75％的相对湿度条件下测定3天，其结果如以下表5所示。
[表5]
如上述表5所示，可知在不存在中间层的情况下(比较例1)，相比于存在中间层的情况(实施例1至实施例3、比较例1及2)，杂质的浓度高，根据严酷试验的预测有效期显著降低。并且，当与实施例1至实施例3相比，观察到比较例2及比较例3的杂质浓度高，预测有效期达不到24个月时，可知中间层的量对DPP-IV抑制剂的稳定性产生很大影响。
实验例2：DPP-IV抑制剂的溶出试验
在一同包含DPP-IV抑制剂和二甲双胍的药物组合物中，测定隔离层的存在对DPP-IV的释放特性产生何种影响。
分别在37℃的温度中，在作为溶出液的pH9.0的900ml的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，以50rpm的条件，并根据美国药典委员会(USP)所记述的溶出方法(Method II)对实施例2和比较例2进行试验，并在各不同的时间采集溶出液，并根据USP所记述的高压液相色谱法测定了特力利汀的含量。作为阳性对照组，使用了20mg的氢溴酸替格列汀片。
其结果如以下表6所示，相同的内容已详细图示于图1中。
[表6]
如上述表6所示，在存在使特力利汀和二甲双胍两种有效成分相隔离的中间层的实施例2的情况下，呈现出与阳性对照组几乎相似的溶出模式，相反，不存在中间层的比较例1呈现出不同于阳性对照组的模式。为了更加客观地进行判断，基于上述表6所示的结果，计算出基于食品医药品安全处公告的医药品同等性试验基准的相似因子(f2)(若相似因子大于50，则认定同等性)，其结果如以下表7所示。
[表7]
实施例2 比较例1
相似因子(f2) 54.9 43.9
结果 同等 不同等
如上述表所示，实施例2与阳性对照组的同等性得到认定，但比较例1未能得到与阳性对照组的同等性。

Claims (15)

1.一种糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，包括：
二甲双胍；
二肽基肽酶4抑制剂，
用于阻断所述二甲双胍与二肽基肽酶4抑制剂之间的接触的隔离层。
2.根据权利要求1所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述二肽基肽酶4抑制剂为选自由西他列汀、维达列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、吉格列汀和度格列汀组成的组中的一者以上。
3.根据权利要求1所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，
所述二甲双胍包含于内层，
所述二肽基肽酶4抑制剂包含于外层，
所述隔离层形成配置于所述内层与外层之间的中间层。
4.根据权利要求3所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述内层还包含溶胀性聚合物。
5.根据权利要求4所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述溶胀性聚合物为选自由高粘度的羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素及其衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素及其盐或衍生物、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯聚合物及药学上可接受的生物降解性纤维素衍生物组成的组中的一者以上。
6.根据权利要求4所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述溶胀性聚合物为粘度为1000至200000厘泊的聚合物。
7.根据权利要求6所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述溶胀性聚合物为粘度为4000至200000厘泊的聚合物。
8.根据权利要求4所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，相对于所述糖尿病治疗用药物组合物的总重量，所述溶胀性聚合物为20重量％至50重量％。
9.根据权利要求3所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述外层还包含选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及聚甲基丙烯酸酯聚合物组成的组中的一者以上的控释剂。
10.根据权利要求3所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述中间层为选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇及羟丙基纤维素组成的组中的一者以上的水溶性聚合物。
11.根据权利要求3所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，相对于所述糖尿病治疗用药物组合物的总重量，所述中间层为2重量％至5重量％。
12.根据权利要求1所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，所述糖尿病治疗用药物组合物为口服用。
13.根据权利要求1所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，包含250mg至1000mg的所述二甲双胍。
14.根据权利要求1所述的糖尿病治疗用药物组合物，其特征在于，包含25mg至100mg的所述二肽基肽酶4抑制剂。
15.一种糖尿病治疗用药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤ⅰ)，制备包含二甲双胍的内层；
步骤ⅱ)，利用水溶性聚合物对所述内层的表面进行涂敷，来制备中间层，所述水溶性聚合物为选自由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及羟丙基纤维素组成的组中的一者以上；以及
步骤ⅲ)，在所述中间层的表面制备包含二肽基肽酶4抑制剂的外层。
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