CN101168060A - 一种含双胍和磺酰脲的稳定的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含双胍和磺酰脲的稳定的药物组合物及其制备方法，该组合物由三层组成，第一层，含双胍和一种或多种释放速率控制材料的缓释层；和第二层，含一种或多种赋形剂组成的隔离层；和第三层，含磺酰脲和任选的一种或多种药物赋形剂的立即释放层。第二层即中间层起隔离作用，避免双胍和磺酰脲抗糖尿病药的相互作用，提高药物稳定性，有利于长期存放。该组合物口服给予用于治疗糖尿病。

Description

一种含双胍和磺酰脲的稳定的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种含双胍和磺酰脲的稳定的药物组合物及其制备方法，该组合物稳定有利于长期存放。该组合物口服给予用于治疗糖尿病。

技术背景

糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质，脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒，高渗性昏迷等。

糖尿病一般可分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，II型糖尿病)，其中，II型糖尿病占本疾病群的95％以上。II型糖尿病的产生分为两种情况：胰腺分泌胰岛素减少(胰岛素绝对缺乏)和病人对胰岛素的敏感性下降(胰岛素相对缺乏)。

格列美脲为第三代磺酰脲类口服降血糖药，它由德国Hochst Mariom Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，是目前国际公认的2型糖尿病首选药物，也是美国FDA认可的唯一能与胰岛素联合使用的磺酰脲类降糖药物，它的降血糖作用机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。市售格列美脲片为1mg、2mg和4mg片剂，每天给予一次。

二甲双胍为双胍类降糖药，于1995年在美国上市，其缓释片率先由美国Bristol-MyersSquibb公司(百时美-施贵宝)研制成功，于2000年10月经FDA批准上市，成为饮食和运动不能控制的II型糖尿病患者的首选处方药物。二甲双胍的降血糖药作用机理与磺酰脲不同，它不会促使胰岛素从胰腺分泌，它是通过提高外周组织中的胰岛素活性，抑制糖原异生而减少肝脏葡萄糖输出，以及降低从肠吸收葡萄糖来调节血糖。双胍类药物是国际上公认安全有效的口服降血糖药物，为目前世界上也是中国成年II型糖尿病人用得最多的口服处方降糖药。市售盐酸二甲双胍片为500mg、850mg或1000mg规格，推荐最大剂量为2500mg/天。然而，它的作用时间短，需要每日服用二次或三次。

对于II型糖尿病患者，血糖控制是一个渐进的过程：对初期的II型糖尿病患者首先选择单一成分的口服降血糖药物控制血糖；随着病情的发展，单一成分的药物已经不能有效控制血糖，需要作用机理互补的两种口服降血糖药物联合控制血糖，最后是三种口服降血糖药物联合控制血糖，当三种口服降血糖药物联合治疗都不能很好控制血糖的时候，可以采用胰岛素治疗。

由于格列美脲和二甲双胍的作用机理互补，联合用药可以产生协同作用，更好地发挥降血糖的作用，所以本研究将其开发成为复方制剂；又由于格列美脲的半衰期较长(T_1/2约5～8小时)，用法为每天1次，所以在复方制剂中将其制成常规释放层，同时也能达到快速起效的作用；盐酸二甲双胍的半衰期较短(T_1/20.9～2.6)，需要每天2-3次给药，为了增加病人服药的顺应性，减少药物的副作用，所以在复方制剂中将其制成缓释层，达到持续作用的效果。且本品中二甲双胍为缓释层，与普通盐酸二甲双胍片(每天服用2～3次)相比，制成缓释层后，药物缓慢释放，平稳降血糖，服用次数降为一天一次，提高病人的依从性，副作用明显降低。BMS公司的盐酸二甲双胍普通片(GLUCOPHAGE)因为嗜睡副作用中断用药的占6％，而缓释片仅为0.6％；制成缓释片后腹泻由普通片的53.2％降至9.6％；恶心、呕吐的副作用由普通片的25.5％降至6.5％。且复方制剂没有比单方制剂在副作用上有所增加，所以，本品比格列美脲和二甲双胍的单方制剂在降血糖作用上更有优势。

关于格列美脲和二甲双胍的复方制剂，已公开的专利文献中主要涉及以下几方面的内容：

WO0040233公开了二甲双胍(0.5-1g)与格列美脲(0.5-10mg)和/或阿卡波糖和任选的聚二甲基硅烷醚。剂型有片、胶囊、缓释片、缓释胶囊等，二甲双胍作为控释部分，格列美脲和/或阿卡波糖和任选的聚二甲基硅烷醚作为速释部分，辅料为水不溶性的石腊和聚合物或水溶性聚合物，以纤维素衍生物作为缓释包衣材料；片剂可为双层片，外层为速释，内层为缓释(二甲双胍)。该专利涉及的复方制剂为双层片，未提及两药的相互作用。

WO03026637(相应的中国专利为CN1635894)一种制剂包含可压缩的含有甲福明或其盐的核，两种或多种可膨胀的聚合物，其中一种至少是阴离子聚合物，药用辅料，用含有一种或多种不溶性聚合物对核包衣。该专利权利要求2中进一步包含速释的长效磺酰脲(格列美脲)。同时也公开了一种含有速释的长效磺酰脲和控释的甲福明的复方制剂。该专利涉及的复方制剂没有提及两药的相互作用。

WO04045622(相应的中国专利为CN1729005)该专利涉及一种复方制剂，包含双胍类药物(包含二甲双胍)缓释层和磺酰脲药物(包含格列美脲)速释层。该专利涉及含二甲双胍和格列美脲的双层片，且在该专利的所有实施例都对格列美脲进行包衣，该专利未涉及两药的相互作用，也未对格列美脲的粒径进行限定。

上述公开的文献的没有提及双胍类与磺酰脲药物在一起有相互作用，从而影响磺酰脲药物的稳定性问题。

本发明人在研究双胍类药物(包含二甲双胍)和磺酰脲药物(包含格列美脲)药物组合物制剂质量研究时，意外的发现双胍类药物和磺酰脲药物接触时存在相互作用，双胍类药物在高温条件下(如40度、60度)促进磺酰脲药物降解、有关物质升高，证明双胍类药物和磺酰脲药物直接接触会影响该复方药物组合物的稳定性。为解决其稳定性问题，本发明人为此完成了本发明。

发明内容

本发明提供一种稳定的双胍-磺酰脲口服药物组合物，该组合物由以下三层组成：含双胍和速率控制材料组成的缓释层为第一层、由一种或多种赋型剂组成的隔离层为第二层、由磺酰脲和一种或多种赋型剂组成的立即释放层为第三层。

本发明的组合物采用由一种或多种赋型剂组成的隔离层将双胍类药物与磺酰脲药物隔离开，使之不相互接触，从而避免了双胍类药物与磺酰脲药物的相互作用(促降解作用)，保持了该复方药物长期储存的稳定性。本发明的技术方案与采用包衣方法隔离相比，更经济，操作简单，有利工业化生产。

上述药物组合物中所述的双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍(丁福明)的一种或多种，优选二甲双胍，还包括它们的可药用盐，如盐酸盐、硫酸盐等。

上述药物组合物中所述的磺酰脲选自格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯丁脲中的一种或多种，优选格列美脲，还包括它们的可药用盐。

由于降血糖作用只需在餐后进行，夜间不需要持续降血糖作用，所以我们将二甲双胍缓释层的释放时间设计为6～16小时。释放速率控制材料可选自下列的一种或多种物质：纤维素衍生物、预胶化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸树脂类、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸盐、壳聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、植物油、瓜尔胶、十八醇、十六醇酯蜡、十六醇。

释放速率控制材料纤维素衍生物包括甲基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋法酯(USPNF：Cellacefate)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠。

释放速率控制材料丙烯酸树脂类包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟乙基丙烯酸甲酯。

优选的释放速率控制材料为纤维素衍生物，尤其是羟丙基甲基纤维素。释放速率控制材料占缓释层重量的10％～80％。

双胍缓释层中还可以进一步包括一种或多种赋型剂，该赋型剂可以是稀释剂(填充剂)，粘合剂，助流剂，润滑剂中的一种或多种。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种，优选硬脂酸镁。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡格烷酮，聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种，优选聚乙烯基吡格烷酮。

隔离层由一种或多种赋性剂组成。多种赋型剂可以直接混匀工艺而得，也可以通过制粒工艺而得，赋性剂可以是任一辅料，优选微晶纤维素、乳糖、淀粉、羟丙基甲纤维素(HPMC)。

由于格列美脲层为速释层，所以其所选赋型剂需有利于格列美脲的崩解和溶出。格列美脲层的赋型剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡格烷酮，聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种。

格列美脲和盐酸二甲双胍无论是原料药混合后放置还是将其制成双层片，两药之间均有相互作用，而在两层间加入隔离层后，本品的稳定性有明显提高，所以我们在两层药物之间增加隔离层，此工艺既简单又能避免两药的相互作用。

一日口服1次本发明的缓释片，对单用磺酰脲或单用双胍不能有效控制血糖的II型糖尿病患者具有很好的降血糖作用。

本发明的目的还提供了一种制备本发明所述的双胍与磺酰脲药物组合物的方法，包括以下过程：

a、磺酰脲层：

1.在合适的混料机中，将适量磺酰脲与任选的其他赋形剂采用等量递加的方法混合。

2.用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。

3.干燥并筛分颗粒。

4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒1备用。

b、双胍缓慢释放层：

1.在合适的混料机中，将适量双胍与释放速率控制材料和任选的其他赋形剂混合。

2.用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。

3.干燥并筛分颗粒。

4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒2备用。

c、隔离层：

隔离层可选用单一赋型剂，或两种或两种以上的赋型剂通过直接混匀或制粒而得。

将以上磺酰脲层、隔离层、双胍缓慢释放层所制得的颗粒，通过适宜方法(常规压片)压制成三层片。或者，可采用非水制粒法，直接压制，或干法制粒技术制备三层片。直接压制时，先制备磺酰脲和二甲双胍与适宜辅料的混合物，然后压制成三层片剂。干法制粒过程可以通过压制、粉碎、筛分等步骤实现；混合润滑剂及助流剂并压制成三层片。

缓释层颗粒还可采用将适当的速率控制材料热融后再与其它辅料和双胍混匀制粒而得。

也可以通过压制包衣工艺制备，即：第一步，压制双胍缓慢释放片、丸；第二步，以双胍缓慢释放片、丸作为芯，在其外层压制隔离层；第三步，在第二步基础上压制磺酰脲速释层。

上述制备方法中所述的双胍选自二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍(丁福明)的一种或多种，优选二甲双胍。

上述制备方法中所述的磺酰脲选自格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯丁脲中的一种或多种，优选格列美脲。

本发明的双胍-磺酰脲药物组合物，更具体为二甲双胍与格列美脲的药物组合物，其中二甲双胍为0.5-1g，优选500mg，格列美脲0.5-10mg，优选1mg和2mg，日服一次，其中口服给药后二甲双胍在大约6～16小时内释放完全，优选8～12小时。

附图说明

图1实施例1～3的二甲双胍缓释释放曲线

图2实施例4～6的二甲双胍缓释释放曲线

具体实施例方式

下述实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。

对比实施例1

处方组成：

成分	mg/片
		格列美脲	1
微晶纤维素	120
		乳糖	80
羧甲基淀粉钠	6
		8％PVP(K30)	适量
羧甲基淀粉钠	4
		硬脂酸镁	2

操作：

1、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。50度烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得颗粒。

2、将颗粒压制成片即得。

对比实施例2

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
羟丙基甲基纤维素	500
		8％PVP(K30)		适量
硬脂酸镁	10
		速释层		格列美脲	1
微晶纤维素	120
			乳糖	80
羧甲基淀粉钠	6
			8％PVP(K30)	适量
低取代羟丙基纤维素	4
			硬脂酸镁	2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒压制成双层片。

实施例1

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
乙基纤维素	500
		8％PVP(K30)		适量
硬脂酸镁	10
		隔离层		微晶纤维素	150
速释层	格列美脲		1
		微晶纤维素		120
	乳糖		80
		羧甲基淀粉钠		6
	8％PVP(K30)		适量
		羧甲基淀粉钠		4
	硬脂酸镁		2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍和乙基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒和隔离层的微晶纤维素压制成三层片。

实施例2

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
羟丙基甲基纤维素	500
		8％PVP(K30)		适量
硬脂酸镁	10
		隔离层		乳糖	150
速释层	格列美脲		1
		微晶纤维素		120
	乳糖		80
		羧甲基淀粉钠		6
	8％PVP(K30)		适量
		低取代羟丙基纤维素		4
	硬脂酸镁		2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒和隔离层的乳糖压制成三层片。

实施例3

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
乙基纤维素	150
		羟丙基甲基纤维素		350
8％PVP(K30)	适量

	硬脂酸镁	10
			隔离层	HPMC(E30)	150
速释层	格列美脲	1
			微晶纤维素	100
	乳糖	80
			淀粉	30
	羧甲基淀粉钠	6
			8％PVP(K30)	适量
	羧甲基淀粉钠	4
			硬脂酸镁	2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，转移到高速混合制粒机中混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、淀粉、乳糖和羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒和隔离层的HPMC(E30)压制成三层片。

实施例4

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
十八醇	150
		羟丙基甲基纤维素		350
8％PVP(K30)	适量
		硬脂酸镁		10
隔离层	微晶纤维素				150
		速释层	格列美脲	1
甘露醇	110
			乳糖	80

	淀粉	30
			羧甲基淀粉钠	6
	8％PVP(K30)	适量
			羧甲基淀粉钠	4
	硬脂酸镁	2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，将处方量的十八醇热融后，加入盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素，混匀，冷却。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的甘露醇、淀粉、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒和隔离层的微晶纤维素压制成三层片。

实施例5

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
硬脂酸	150
		羟丙基甲基纤维素		350
8％PVP(K30)	适量
		硬脂酸镁		10
隔离层	微晶纤维素				150
		速释层	格列美脲	1
微晶纤维素	100
			乳糖	80
羧甲基淀粉钠	6
			8％PVP(K30)	适量
羧甲基淀粉钠	4
			硬脂酸镁	2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，将处方量的硬脂酸热融后，加入盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素，混匀，冷却。用20目筛整粒。加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒。烘干。用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒和隔离层的微晶纤维素压制成三层片。

实施例6

处方组成：

	成分	mg/片
			缓释层	盐酸二甲双胍	500
单硬脂酸甘油酯	150
		羟丙基甲基纤维素		350
8％PVP(K30)	适量
		硬脂酸镁		10
隔离层	微晶纤维素				150
		速释层	格列美脲	1
微晶纤维素	100
			乳糖	80
羧甲基淀粉钠	6
			8％PVP(K30)	适量
羧甲基淀粉钠	4
			硬脂酸镁	2

操作：

1、将处方量的盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素分别过60目筛，将处方量的单硬脂酸甘油酯热融后，加入盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素，混匀，冷却，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，即得缓释层颗粒。

2、将处方量的格列美脲与处方量的微晶纤维素、乳糖和内加的羧甲基淀粉钠采用等量递加的方法混匀。用适量8％PVP(K30)湿法制粒，烘干，用20目筛整粒。加入外加的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，即得速释层颗粒。

3、将缓释层颗粒、速释层颗粒和隔离层的微晶纤维素压制成三层片。

稳定性试验：

格列美脲与盐酸二甲双胍原料药存在相互作用，这在以前的文献和专利中都未成提及。将格列美脲与盐酸二甲双胍制成三层缓释片(规格：格列美脲/盐酸二甲双胍：1/500mg)，并参照中国药典2005版中片剂稳定性试验方法对本发明的格列美脲二甲双胍缓释片进行影响因素试验，重点是在40和60℃条件下进行影响因素试验，分别考察对比实施例1、对比实施例2和实施例3所得片剂中格列美脲、格列美脲和二甲双胍有关物质变化情况。结果见表1和表2。

表1  影响因素试验格列美脲有关物质(％)检测结果

条件	0天	40℃		60℃
						5天	10天	5天	10天
		对比实施例1	0.0873	0.0882	0.0901					0.0888	0.1003
对比实施例2	0.19					0.35	0.37	0.81	1.15
		实施例3	0.20	0.22	0.25					0.23	0.35

表2  影响因素试验盐酸二甲双胍有关物质(％)检测结果

条件	0天	40℃		60℃		光照
								5天	10天	5天	10天	5天	10天
		对比实施例2	0.02	0.03	0.04	0.03	0.05							0.03	0.03

由表1和表2可以看出，对比实施例1中格列美脲在60℃条件稳定性较好；对比实施例2中盐酸二甲双胍的稳定性较好、格列美脲在60℃条件下稳定性较差。充分说明盐酸二甲双胍与格列美脲存在相互作用，促使格列美脲降解加快、有关物质增加。而二甲双胍却是稳定的。

由表2可以看出，对比未加隔离层的60℃10天影响因素试验格列美脲有关物质检测结果，使用隔离层对格列美脲的稳定性有显著提高。在缓释层与速释层之间加入一隔离层，可有效阻止两药的相互作用，提高了格列美脲的稳定性。

盐酸二甲双胍释放度的测定：

使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第一法(转篮法)操作，用pH6.8的磷酸盐缓冲液(1000毫升)测试实施例1～6片剂中盐酸二甲双胍的释放度。温度设定为37.5℃±0.5℃，转速设定为100转/分。以预定间隔时间取样5mL，并补足介质。释放度测定结果如表3所示和图1、图2。

表3  实施例1～6盐酸二甲双胍释放度结果

由上述表2、表3、图1和图2可以看出，本发明的组合物相对于未被隔离的组合物有更好的稳定性，同时保留盐酸二甲双胍释药特性。

格列美脲溶出度测定：

使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第三法(小杯法)操作，用0.02％三羟甲基氨基甲烷(100毫升)测试实施例1～6片剂中格列美脲的溶出度。温度设定为37.5℃±0.5℃，转速设定为75转/分，45分钟取样。溶出度测定结果如表4所示。

表4  实施例1～6格列美脲溶出度结果

实施例	1	2	3	4	5	6
							溶出度(％)	92	93	92	90	91	94

虽然已经描述了本发明的若干特定形式，但显然可在不违反本发明的原理和范围的情况下对本发明作出各种改进和组合。而且，这里所述任何单一特征或任选特征的任何组合可以特别地排除于权利要求之外，且作为反向限定描述。因此，本发明仅由权利要求所限定。

Claims (12)

1.一种稳定的口服药物组合物，其特征在于，该剂型包括：

第一层，含双胍和一种或多种释放速率控制材料的缓释层；和

第二层，含一种或多种赋形剂组成的隔离层；和

第三层，含磺酰脲，和任选的一种或多种药物赋形剂的立即释放层。

2.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中所述双胍包括二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍(丁福明)中的一种或多种。

3.如权利要求2所述的药物组合物剂型，其中所述双胍是二甲双胍。

4.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中所述磺酰脲包括格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸己脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯丁脲中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中磺酰脲是格列美脲。

6.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中所述释放速率控制材料占缓释层重量的10％～80％。

7.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中所述释放速率控制材料包括选自下列的一种或多种物质：纤维素衍生物、预胶化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸树脂类、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸盐、壳聚糖、明胶、角叉菜胶、黄原胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、植物油、瓜尔胶、十八醇、十六醇酯蜡、十六醇。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述释放速率控制材料纤维素衍生物包括甲基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋法酯(USPNF：Cellacefate)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙甲纤维素羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠。

9.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述释放速率控制材料丙烯酸树脂类包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟乙基丙烯酸甲酯。

10.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中口服给药后所述双胍类药物在大约6-16小时内释放完全，优选8-12小时。

11.如权利要求1所述的药物组合物剂型，其中所述磺酰脲层的赋型剂包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。

12.一种制备如权利要求1-11任一项的所述的药物组合物的制备方法，其过程包括：

a、磺酰脲层：

1.在合适的混料机中，将适量磺酰脲与任选的其他赋形剂采用等量递加的方法混合。

2.用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。

3.干燥并筛分颗粒。

4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒1备用。

b、双胍缓慢释放层：

1.在合适的混料机中，将适量双胍与释放速率控制材料和任选的其他赋形剂混合。

2.用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。

3.干燥并筛分颗粒。

4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒2备用。

c、隔离层：

隔离层可选用单一赋型剂，或两种或两种以上的赋型剂通过直接混匀或制粒而得。

d、将上述的磺酰脲层、隔离层、双胍缓慢释放层所制得的颗粒，通过适宜方法压制成三层片。

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