CN102266325B - 一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法，所述药用组合物由药物活性成分和药用辅料组成；所述药物活性成分包含如下成分：沙格列汀5～30重量份、二甲双胍200～800重量份；并且，所述二甲双胍为二甲双胍晶体；所述药用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。由于本发明药用组合物中所使用的二甲双胍晶体自身具有低溶解度的特性，所以与沙格列汀制成的药用组合物中，通过普通基质材料的使用就实现了二甲双胍缓释作用，提高了用药安全性，而且二甲双胍与沙格列汀协同作用较好，从而提高了疗效；并且，由于所使用的基质材料较少，从而提高了药物的稳定性。

Description

一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法。

背景技术

沙格列汀，其分子式为：C₁₈H₂₅N₃O₂，结构式如下：

沙格列汀为肠促胰素类降糖药，与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候才“指挥”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。

沙格列汀是一种高效DPP-4(Dipeptidyl Peptidase 4，二肽基肽酶-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高GLP-1(Glucagon-like Peptide-1，内源性胰高血糖素样肽-1)和GIP(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽)水平，从而调节血糖。

基于肠促胰素作用机理的降糖药物沙格列汀是由美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合开发的，该药2009年7月获FDA批准上市，用于治疗Ⅱ型糖尿病。

二甲双胍，化学名称为：1，1-二甲基双胍，其结构式如下：

二甲双胍，属于双胍类降血糖药物，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。二甲双胍的降糖作用机理为：减少肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并且可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。目前，二甲双胍是世界上发达国家广泛使用的降糖药，尤其适用于治疗伴肥胖、血浆胰岛素偏高、继发性磺脲类失效和1型糖尿病胰岛素治疗和控制不佳的患者。

与普通制剂相比，由于缓释制剂通过降低释药速度的方式可以延长给药间隔，既能减少用药次数，提高患者的依从性；而且，缓释制剂能使人体维持较长时间的血药浓度，避免频繁给药出现的“峰谷”现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性。二甲双胍由于半衰期较短，普通制剂需要每天服用2到3次，因此，研究二甲双胍缓释制剂对糖尿病人的临床治疗具有重要意义。

复方制剂通过药物作用机制之间的互补作用来提高疗效，现有二甲双胍和沙格列汀联合治疗的相关文献如下：

蔡乐、刘萍.新型口服降糖药-二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂[J].国际药学研究杂志，2010年10月第37卷第5期，该文章对单用二甲双胍不能良好控制血糖的2型糖尿病患者进行了对比临床实验，其中，二甲双胍联合应用沙格列汀为试验组，而二甲双胍联合应用安慰剂作为对照组。结果显示，试验组中HbA1c＜7.0％的患者多于对照组的2倍；24周后，试验组中各组的β细胞功能、餐后C肽蛋白、胰岛素和胰高血糖素AUC值均得到改善。

CN101687793A公开了沙格列汀的晶形及其制备方法，该专利申请公开了沙格列汀的一种特定晶形，并对该晶形的晶体参数进行了表征；另外，还公开了包含该沙格列汀晶形及其药学上可接受的载体的药物组合物；并进一步公开了上述药物组合物包括结晶沙格列汀和抗糖尿病剂，其中，该抗糖尿病剂可以为下述药剂中的一种或几种：二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡啶、格列吡嗪等。而且，该专利申请还认为，当结晶沙格列汀和至少一种抗糖尿病剂联用时得到了抗高血糖的效果，并且优于各药物所产生的联合相加的抗高血糖的效果，也就是说，结晶沙格列汀和抗糖尿病剂联用时，二者具有协同作用。

2010年11月5日，FDA批准沙格列汀和二甲双胍复方缓释片用于治疗成人2型糖尿病，该剂型中的沙格列汀为二肽基肽酶抑制剂，二甲双胍为降糖药，二者复方可在2型糖尿病的3个关键缺陷上起作用：通过葡萄糖依赖方式增加胰岛素分泌、降低肝葡萄糖的再生和增加外周葡萄糖的摄取与利用，以改善对胰岛素的敏感性。其中，该复方的药效和安全性是通过一项多中心、随机、安慰剂及阳性药物对照临床试验评价的，结果显示，复方制剂HbAlc降低2.5％，而单用二甲双胍组降低2.0％，并且，复方制剂还能明显降低空腹和餐后血糖水平，低血糖发生率较低。

上述各研究结果证明，二甲双胍和沙格列汀在糖尿病治疗机制上具有互补性，将这两种药物进行联合用药时，能增强药物的治疗效果。由于二甲双胍在水中溶解度较高，在25℃下大于300毫克/毫升，而沙格列汀为难溶于水的化合物，该种性质上的差异导致二甲双胍与沙格列汀体内释药速度不一致，从而降低了二者的协同作用，影响了治疗效果；而且，二甲双胍高释放度的特点加重了药物的副作用，例如：厌食、恶心、呕吐和偶然的腹泻等。为克服上述缺陷，通常需要将复方二甲双胍和沙格列汀片制备成缓释制剂，从而降低二甲双胍释放速度，提高二者的协同作用，以及提高用药的安全性。例如：美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司共同生产的沙格列汀和二甲双胍复方缓释片。但是，本领域技术人员可以理解，缓释制剂通常包括以下几种：(1)骨架分散型缓释制剂，即：通过多次试验选择有效的具有缓释作用的骨架材料，来达到药物缓释的目的。(2)膜控型缓释制剂，常见的有薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂，通过控制囊膜的厚度、微孔的孔径及微孔的弯曲度等来达到控制药物释放速度的目的。(3)缓释乳剂，即：将水溶性药物制成W/O型乳剂，由于油相对药物分子的扩散具有一定的屏障作用而达到缓释目的。(4)缓释膜剂，即：将药物包裹在多聚物薄膜隔室内，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的缓释膜状制剂。上述各种缓释制剂一方面对工艺要求较高，增加了制备成本，同时也不适合于工业化生产；另一方面，由于需要使用多种辅料，各辅料与药物活性成份间容易发生化学作用，从而影响药物的稳定性。

本发明人在进行大量实验反复摸索的过程中，意外的获得了一种二甲双胍晶体，该二甲双胍晶体在水中溶解度明显降低，因此在与沙格列汀联合用药时，只使用普通基质材料，就能明显降低释放速度，从而实现缓释作用，提高了用药安全性，并且简化了制备工艺，适合工业化生产；而且二甲双胍与沙格列汀片联合用药时，二者协同作用较好，从而提高了疗效；并且，由于所使用的基质材料较少，从而提高了药物的稳定性。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物，该药用组合物具有安全有效、成本低、稳定性好的特点。

本发明的第二目的在于提供一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物的制备方法，采用该方法所制备的包含沙格列汀和二甲双胍的药用组合物具有纯度高、外观好、片重一致性好、成本低、稳定性好等优点，并且工艺简单，重现性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物，所述药用组合物由药物活性成分和药用辅料组成；所述药物活性成分包含如下成分：沙格列汀5～30重量份、二甲双胍200～800重量份；并且，所述二甲双胍为二甲双胍晶体；所述药用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

根据前述的二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物，其中所述二甲双胍晶体的粒径为50～100μm。

根据前述的一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物，其中，所述二甲双胍晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.2、12.8、14.9、15.2、15.3、18.8、22.8、23.5、26.6显示。

本发明所述的二甲双胍晶体，采用以下方法制备：

1)将二甲双胍粉体溶于水/乙醇混合溶液中，配成二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下加热步骤2)得到的混浊溶液，至溶液变澄清，过滤；

4)静置步骤3)得到的滤液至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

本发明中，步骤1)中所述的水/乙醇混合溶液中水与乙醇的体积比为1∶3～1∶10，二甲双胍溶液浓度为10～50mol·L^-1；步骤2)中所述的滴加氯仿时，滴加温度为15～25℃，滴加的速率为1～3ml/min；步骤3)中对所述步骤2)得到的混浊溶液进行加热的加热温度为40～50℃，所述的过滤为趁热过滤。

本发明中，步骤4)中所述的静置温度为20～25℃，静置时间为2-3d。

本发明通过对结晶条件的精细控制，即：通过对温度、浓度、滴加速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在二甲双胍的结晶过程中，由于二甲双胍极易溶于水，为保证达到析晶的效果，良性溶剂选择了水与乙醇混合溶液，并且，水与乙醇的体积比例对结晶的最终成败影响较大，经过大量实验筛选，水与乙醇的体积比在1∶3～1∶10的范围内时，可以有效的析晶。并且，在滴加不良溶剂氯仿时，应对滴加温度和滴加速度进行严格控制，在15～25℃条件下，当二甲双胍溶液出现混浊时就应停止滴加氯仿，如果氯仿滴加量过多，则二甲双胍溶液混浊现象较严重，那么，步骤3)中需要较高温度才能使混浊溶液变澄清，从而会影响活性物质二甲双胍的稳定性。在步骤3)中，联合使用超声场和加热两种手段，使步骤2)得到的混浊溶液在较低温度范围内(40～50℃)变为澄清溶液，然后过滤来除去不溶杂质，滤液静置，滤液温度缓慢降低，逐渐析晶。其中，控制滤液降温速度，使滤液在常温条件下静置而缓缓冷却，则可得到均匀而粒度较大的晶体。需要说明的是，为使本发明结晶得到的二甲双胍晶体的粒度较大，所以采用了常温静置而缓慢降温析晶的方式，而不是使滤液迅速冷却，所以，需要静置较长时间才能充分析晶，为避免滤液长时间静置而大量挥发，需要对滤液挥发速度进行限制，例如：用薄膜密封滤液，并在薄膜上打通数个小孔来限制滤液挥发速度。

本领域普通技术人员可以理解，同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象被称为药物的多晶型现象。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度等。本发明人在大量实验的基础上，已意外发现通过采用上述条件可以获得一种二甲双胍晶体，该二甲双胍晶体与普通的二甲双胍粉体相比，前者在水中的溶解度明显降低；并且，沙格列汀与二甲双胍晶体及药用辅料制成药用组合物时，既降低了二甲双胍的溶出度，实现了缓释的效果，从而减少了药物组合物的副作用；同时又实现了二甲双胍与沙格列汀同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。

本发明所述的二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物中，所述填充剂为乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠中的一种或几种；所述粘合剂为水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种；优选的，所述填充剂为可压性淀粉；所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。

其中，所述药用辅料的重量份为：可压性淀粉150～300份、微晶纤维素200～450份、低取代羟丙基纤维素50～200份、交联聚乙烯吡咯烷酮50～160份、、羧甲基纤维素钠30～80份、硬脂酸镁5～15份；优选的，可压性淀粉200份、微晶纤维素300份、低取代羟丙基纤维素100份、交联聚乙烯吡咯烷酮80份、羧甲基纤维素钠50份、硬脂酸镁10份。

为实现本发明的第二目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物的制备方法，其中，该制备方法为全粉末直接压片法或制粒方法；当采用全粉末直接压片法时，该方法包括以下步骤：

1)将药物活性成分沙格列汀和药用辅料粉碎后分别过100目筛，备用；

2)分别称取所述用量的沙格列汀和10-30％填充剂、10-30％崩解剂、10-30％粘合剂，混合均匀，得到混合物1；

3)分别称取所述用量的二甲双胍晶体和70-90％填充剂、70-90％崩解剂、70-90％粘合剂，混合均匀，得到混合物2；

4)将混合物1与混合物2按照等量递增法混合均匀后，加入所述用量的润滑剂，混合均匀后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

5)将步骤4)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

上述方法中，所述步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合是在干混机中混合的；其中，混合时转速为20～50r/min，混合时间为30～40min；所述制备方法的整个过程温度控制在18℃～26℃，湿度控制在45％～65％。

本发明中，由于所获得的二甲双胍晶体的粒径为50～100μm，所以二甲双胍晶体直接与药用其它成份进行混合，而不需要进行粉碎过筛的操作，从而减化了制备工艺。另一方面，由于二甲双胍晶体的粒径小于常规过筛所筛选出的粒径，例如，过100目筛所筛选出的粒径为150μm，所以使用本发明所提供的二甲双胍晶体能够与药用其它成份混合更加均匀。

由于二甲双胍晶体与药用其它成份能实现充分混合均匀的效果，从而明显改善了粉末流动性，因此适宜用全粉末直接压片法压片，并且制得的片剂片重一致性好，不易裂片。由于避开了制粒过程，因而能省时节能、简化工艺。当然，本领域技术人员可以理解，通过选择适宜的药用载体，本发明所提供的包含沙格列汀和二甲双胍的药用组合物也可以采用制粒方法制得，在此不再赘述。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

(1)使用普通基质材料就可实现二甲双胍缓释效果，减少了辅料用量和种类，从而节省了制备成本和工艺。

(2)通过采用全粉末直接压片法进行压片，避开了制粒过程，因而能省时节能、简化工艺。

(3)药用组合物中二甲双胍与沙格列汀同步释药，增强了二者的协同作用，进一步提高了疗效。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的二甲双胍晶体的X-射线粉末衍射图；

图2为24名受试者单剂量口服复方沙格列汀/二甲双胍片受试制剂和参比制剂后的二甲双胍血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

【实施例1】二甲双胍晶体的制备

1)将二甲双胍粉体溶于水/乙醇混合溶液中，配成二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下加热步骤2)得到的混浊溶液，至溶液变澄清，过滤；

4)静置步骤3)得到的滤液至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

所制得的二甲双胍晶体的粒径为80μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图(见图1)中特征峰在2θ为11.2、12.8、14.9、15.2、15.3、18.8、22.8、23.5、26.6显示。

【实施例2】二甲双胍晶体的制备

1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶8的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为10mol·L^-1的二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，25℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以1ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至40℃，至溶液变澄清，过滤；

4)20℃下静置步骤3)得到的滤液2天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

所制得的二甲双胍晶体的粒径为60μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例3】二甲双胍晶体的制备

1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶3的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为25mol·L^-1的二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，15℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以3ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至50℃，至溶液变澄清，过滤；

4)25℃下静置步骤3)得到的滤液2天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

所制得的二甲双胍晶体的粒径为100μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例4】二甲双胍晶体的制备

1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶10的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为50mol·L^-1的二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，20℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以2ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至45℃，至溶液变澄清，过滤；

4)25℃下静置步骤3)得到的滤液3天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

所制得的二甲双胍晶体的粒径为100μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例5】二甲双胍晶体的制备

1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶10的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为30mol·L^-1的二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，15℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以1ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至50℃，至溶液变澄清，过滤；

4)23℃下静置步骤3)得到的滤液2.5天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

所制得的二甲双胍晶体的粒径为50μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【实施例6】二甲双胍晶体的制备

1)将二甲双胍粉体溶于体积比为1∶7的水/乙醇混合溶液中，配成浓度为7mol·L^-1的二甲双胍溶液；

2)在搅拌下，25℃下，向步骤1)配成的二甲双胍溶液中以2.5ml/min速率滴加氯仿至变混浊；

3)在超声场下将步骤2)得到的混浊溶液加热至46℃，至溶液变澄清，过滤；

4)24℃下静置步骤3)得到的滤液2天至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体。

所制得的二甲双胍晶体的粒径为50μm，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。

【制剂实施例1】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：

1)将药物活性成分沙格列汀和药用辅料粉碎后分别过100目筛，备用；

2)分别称取沙格列汀5g和填充剂可压性淀粉40g；崩解剂微晶纤维素60g、低取代羟丙基纤维素20g、交联聚乙烯吡咯烷酮16g；粘合剂羧甲基纤维素钠10g；混合均匀，得到混合物1；本步骤中各辅料的用量分别为各自总量的20％；

3)分别称取实施例1制备的二甲双胍晶体500g和填充剂可压性淀粉160g；崩解剂微晶纤维素240g、低取代羟丙基纤维素80g、交联聚乙烯吡咯烷酮64g；粘合剂羧甲基纤维素钠40g；混合均匀，得到混合物2；本步骤中各辅料的用量分别为各自总量的80％；

4)将混合物1与混合物2按照等量递增法混合均匀后，加入润滑剂硬脂酸镁10g，混合均匀后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

5)将步骤4)所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

其中，步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合是在干混机中混合的；混合时转速为30r/min，混合时间为35min；制备方法的整个过程温度为25℃，湿度为50％。

【制剂实施例2】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的二甲双胍为实施例2所制备的二甲双胍晶体，步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为乳糖，所用的崩解剂中的微晶纤维素替换为聚乙烯吡咯烷酮，制备方法的整个过程温度为18℃，湿度为65％。

【制剂实施例3】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是，步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为甘露醇，所用的崩解剂中的交联聚乙烯吡咯烷酮替换为聚乙烯吡咯烷酮。步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为20r/min，混合时间为30min；步骤1)中所用药用辅料中的微晶纤维素是首先在80℃烘干5h，然后再粉碎过筛；制备方法的整个过程温度为26℃，湿度为60％。

【制剂实施例4】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤4)中所用的润滑剂为微粉硅胶。步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为50r/min，混合时间为40min。

【制剂实施例5】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的二甲双胍为实施例4所制备的二甲双胍晶体，步骤2)中各辅料的用量分别为各自总量的30％；步骤3)中各辅料的用量分别为各自总量的70％。

【制剂实施例6】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)中各辅料的用量分别为各自总量的10％；步骤3)中各辅料的用量分别为各自总量的90％；步骤2)和步骤3)中所用的粘合剂为聚维酮。

【制剂实施例7】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为乳糖，所用的崩解剂中的微晶纤维素替换为聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠；步骤4)中所用的润滑剂为微粉硅胶。

【制剂实施例8】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)和步骤3)中所用的填充剂为甘露醇；步骤4)中所用的润滑剂为微粉硅胶。步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为40r/min，混合时间为38min。

【制剂实施例9】复方沙格列汀/二甲双胍片的制备

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤2)中各辅料的用量分别为各自总量的30％；步骤3)中各辅料的用量分别为各自总量的70％；步骤2)和步骤3)中所用的崩解剂中的微晶纤维素替换为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮替换为羧甲基淀粉钠；步骤2)、步骤3)、步骤4)中的混合时转速为45r/min，混合时间为40min。

比较例1

该比较例用于比较实施例1所制备的二甲双胍晶体与普通二甲双胍粉体间的溶解度差异。

以本发明实施例1制得的二甲双胍晶体为实验品，普通二甲双胍粉体为对照品，按照中国药典2005版二部附录XVD的方法，配置0.1mol/LHCL及pH值为2、5的缓冲溶液，称取过量的实验品，分别加入水及上述各种溶剂，配置成饱和溶液，放置在37℃的恒温水浴中，保持磁力搅拌，定时取样，经定量稀释后于233nm波长处测定吸收度，重复取样，至测得的数值恒定不变为止，用对照品法计算溶解度，结果见表1。

表1

	0.1mol/L HCL	pH值为2的缓冲溶液	pH值为5的缓冲溶液	水
					实验品溶解度mg/ml	408.53	370.52	335.6	381.28
对照品溶解度mg/ml	420.56	390.45	358.96	400.58

从上表可以看出，本发明通过结晶方法所制得的二甲双胍晶体在上述各介质中的溶解度明显低于普通二甲双胍粉体。

比较例2

以市售的沙格列汀和二甲双胍复方缓释片作为参比制剂，本发明制剂实施例1所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片作为供试制剂，比较二者的药代动力学。

1、药品与仪器

1.1药品

供试制剂：本发明制剂实施例1所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片，规格：沙格列汀5mg/二甲双胍500mg。批号：101201。

参比制剂：通用名称：沙格列汀和二甲双胍复方缓释片。规格：沙格列汀5mg/二甲双胍500mg。生产厂家：美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司。

1.2仪器：

Agilent 1200系列高效液相色谱仪，包括：泵系统、二极管阵列检测器及工作站。

2、受试动物：C57小鼠，雄性，72只，体质量20-22g，由南方医科大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(奥)2006-0015。

3、给药方案

所有小鼠均在实验前禁食12h，自由饮水。72只小鼠随机分成12个时间组，每组6只。精密称取供试制剂溶于生理盐水，配制成8mg/ml溶液，单次灌胃给药200mg/kg。采血时间为给药前及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、15h、20h、25h，经眼球后静脉取血，每个时间点采集200μl，500r/min离心5min，分离出血浆，-20℃保温待测。

4、HPLC法测定血浆中二甲双胍浓度

4.1色谱条件

色谱柱：Diamonsil C₁₈柱；流速：1.0ml/min；流动相：0.01mol/L NaH₂PO₄/0.01mol/L十二烷基硫酸钠(PH3.5)-甲醇(47∶53)；检测波长：234nm。

4.2血浆样品的处理

于离心管中精密加入血浆样品100μl，加入乙腈200μl，内标30μl，涡旋混合10min，离心10min，12000r/min，取上清液20μl进样，用峰面积进行定量分析。

5、绘制血浆浓度-时间曲线，如图2所示。

从图2可以看出，供试制剂与参比制剂中二甲双胍的血浆浓度变化趋势基本相同，且血浆浓度变化均比较平稳，有效血药浓度维持时间较长，从而证明了供试制剂中二甲双胍具有缓释作用，这主要是由二甲双胍晶体自身的性质所决定的。

对本发明其它制剂实施例的复方沙格列汀/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

比较例3

本比较例用于比较本发明各制剂实施例所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片和市售的沙格列汀和二甲双胍复方缓释片间的稳定性差异。其中，原料药1为本发明制剂实施例1所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片；原料药2为本发明制剂实施例2所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片；原料药3为本发明制剂实施例9所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片；原料药4为美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司生产的沙格列汀和二甲双胍复方缓释片。按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行实验，其中，加速实验结果见表2；长期实验结果见表3。

表2：加速实验结果

	1个月	2个月	3个月	6个月
					原料药1	99.9％	99.9％	99.8％	99.7％
原料药2	99.8％	99.7％	99.6％	99.5％
					原料药3	99.9％	99.8％	99.7％	99.6％
原料药4	99.8％	99.6％	99.3％	99.1％

表3：长期实验结果

	3个月	6个月	9个月	12个月	18个月
						原料药1	99.9％	99.9％	99.9％	99.8％	99.7％
原料药2	99.8％	99.8％	99.7％	99.6％	99.5％
						原料药3	99.9％	99.9％	99.8％	99.7％	99.6％
原料药4	99.8％	99.7％	99.5％	99.2％	98.9％

从上述加速实验和长期实验结果可以看出，原料药1、2、3的稳定性优于原料药4的稳定性，即：通过本发明制剂实施例所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片的稳定性优于市售的沙格列汀和二甲双胍复方缓释片的稳定性，存在如下几种可能原因：(1)本发明提供的制剂中所用的二甲双胍晶体的稳定性较好；(2)本发明所制得的药用组合物中所用的辅料种类仅为普通基质材料，且数量较少，从而降低了药用组合物中各成份间的化学反应的机率；(3)本发明药用组合物的制备方法为直接压片法，制备温度均为常温，避免了湿法制粒中使用的较高温度，从而提高了药用组合物的稳定性。

比较例4

以市售的沙格列汀和二甲双胍复方缓释片作为参比制剂，本发明制剂实施例1所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片作为供试制剂，比较二者对2型糖尿病患者血糖的影响。

1、药品

供试制剂：本发明制剂实施例1所制得的复方沙格列汀/二甲双胍片，规格：沙格列汀5mg/二甲双胍500mg。批号：101201。

参比制剂：通用名称：沙格列汀和二甲双胍复方缓释片。规格：沙格列汀5mg/二甲双胍500mg。生产厂家：美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司。

2、给药方案

将48例2型糖尿病患者随机分为治疗组和对照组各24例，其中，治疗组给予供试制剂，对照组给予参比制剂，每日用药1次，连续8周给药，于给药0、4、8周分别检测治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后两小时血糖(2hPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)。实验结果见下表：

表4

实验结果表明，与参比制剂相比，使用本发明制剂实施例1所提供的复方沙格列汀/二甲双胍片，能更有效的控制糖尿病患者的血糖、糖化血红蛋白，治疗糖尿病患者疗效明显。

对本发明其它制剂实施例的复方沙格列汀/二甲双胍片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

以上公开的仅为本发明的几个具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种二甲双胍晶体，其特征在于，所述二甲双胍晶体的粒径为50～100μm，所述二甲双胍晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.2、12.8、14.9、15.2、15.3、18.8、22.8、23.5、26.6显示。

2.一种权利要求1所述的二甲双胍晶体与沙格列汀的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物由药物活性成分和药用辅料组成；所述药物活性成分包含如下成分：沙格列汀5～30重量份、二甲双胍200～800重量份；并且，所述二甲双胍为二甲双胍晶体；所述药用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述二甲双胍晶体采用以下方法制备：

1）将二甲双胍粉体溶于水/乙醇混合溶液中，配成二甲双胍溶液；

2）在搅拌下，向步骤1）配成的二甲双胍溶液中滴加氯仿至变混浊；

3）在超声场下加热步骤2）得到的混浊溶液，至溶液变澄清，过滤；

4）静置步骤3）得到的滤液至产品析出，过滤，滤饼用无水氯仿洗涤，真空干燥，得到二甲双胍晶体；

其中，步骤1）中所述的水/乙醇混合溶液中水与乙醇的体积比为1：3～1：10，二甲双胍溶液浓度为10～50mol·L^-1；步骤2）中所述的滴加氯仿时，滴加温度为15～25℃，滴加的速率为1～3ml/min；步骤3）中对所述步骤2）得到的混浊溶液进行加热的加热温度为40～50℃，所述的过滤为趁热过滤。

4.根据权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，步骤4）中所述的静置温度为20～25℃，静置时间为2-3d。

5.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素或甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素钠中的一种或几种；所述粘合剂为水、聚维酮、乙醇、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种。

6.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，所述填充剂为可压性淀粉；所述崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述粘合剂为羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。

7.根据权利要求5所述的药用组合物，其特征在于，药用辅料的重量份为：可压性淀粉150～300份、微晶纤维素200～450份、低取代羟丙基纤维素50～200份、交联聚乙烯吡咯烷酮50～160份、羧甲基纤维素钠30～80份、硬脂酸镁5～15份。

8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，可压性淀粉200份、微晶纤维素300份、低取代羟丙基纤维素100份、交联聚乙烯吡咯烷酮80份、羧甲基纤维素钠50份、硬脂酸镁10份。

9.一种权利要求2-8任意一项所述药用组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法为全粉末直接压片法或制粒方法；当采用全粉末直接压片法时，该方法包括以下步骤：

1）将药物活性成分沙格列汀和药用辅料粉碎后分别过100目筛，备用；

2）分别称取所述用量的沙格列汀和10-30%填充剂、10-30%崩解剂、10-30%粘合剂，混合均匀，得到混合物1；

3）分别称取所述用量的二甲双胍晶体和70-90%填充剂、70-90%崩解剂、70-90%粘合剂，混合均匀，得到混合物2；

4）将混合物1与混合物2按照等量递增法混合均匀后，加入所述用量的润滑剂，混合均匀后压片，得到所述药用组合物的素芯片；

5）将步骤4）所得的素芯片进行包衣得到所述药用组合物。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）、步骤3）、步骤4）中的混合是在干混机中混合的；其中，混合时转速为20～50r/min，混合时间为30～40min；所述制备方法的整个过程温度控制在18℃～26℃，湿度控制在45%～65%。

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