RU2226396C2 - Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида - Google Patents
Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2226396C2 RU2226396C2 RU2000109583/15A RU2000109583A RU2226396C2 RU 2226396 C2 RU2226396 C2 RU 2226396C2 RU 2000109583/15 A RU2000109583/15 A RU 2000109583/15A RU 2000109583 A RU2000109583 A RU 2000109583A RU 2226396 C2 RU2226396 C2 RU 2226396C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glibenclamide
- metformin
- particles
- tablets
- bioavailability
- Prior art date
Links
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 17
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 3
- -1 glyclazide Chemical compound 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для орального введения, включающей комбинацию метформина и глибенкламида, в которой размер частиц глибенкламида обеспечивает биодоступность глибенкламида, сопоставимую с биодоступностью глибенкламида, обеспечиваемой введением метформина и глибенкламида в виде отдельных таблеток. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины и, в частности, к твердым дозированным лекарственным формам для орального введения, предназначенным для лечения инсулиннезависимого диабета.
Уровень техники
Инсулинонезависимый диабет является метаболическим заболеванием, которое характеризуется гипергликемией, возникающей вследствие недостатка инсулина, невосприимчивости по отношению к инсулину, и сниженной толерантностью к глюкозе.
Существуют две основные группы оральных антидиабетических лекарственных средств: сульфонилмочевины и бигуанидины. Сульфонилмочевины действуют путем стимулирования выделения инсулина, и таким образом они эффективны только в отношении некоторых остаточных бета-клеток поджелудочной железы. Примерами подходящих сульфонилмочевин являются глибенкламид, гликлазид, толбутамид, глипизид, толазамид, гликвидон и хлорпропамид. Бигуанидины, такие как метформин, действуют путем снижения глибенкламида и повышения периферической утилизации глюкозы, при этом так как они требуют наличия эндогенного инсулина, они эффективны только в отношении некоторых остаточных островковых клеток поджелудочной железы.
Первоначальное лечение инсулиннезависимого диабета включает контроль за диетой и физические упражнения. Только после того, как будет установлено, что они не помогают, используют оральные антидиабетические лекарственные средства, в качестве дополнения к диете, но не заменяя ее. Монотерапия с помощью орального антидиабетического лекарственного средства может быть эффективной в течение многих лет. Однако с годами ее эффективность может снижаться. Поскольку тип действия сульфонилмочевин и бигуанидинов - дополняющий, такая комбинированная терапия является сейчас общепринятой формой лечения инсулинонезависимого диабета.
Для пациента безусловно удобнее применять комбинированную таблетку (лекарственную форму). Настоящее изобретение относится к твердым дозированным лекарственным формам для орального введения, включающим комбинацию метформина и глибенкламида (называемого также глибуридом).
Комбинация метформина с глибенкламидом была описана в заявке WO 97/17975 для лечения диабета II типа при определенном соотношении двух активных ингредиентов, которое является необходимым для достижения оптимального терапевтического эффекта. В указанной ссылке определено оптимальное для лечения соотношение метформина гидрохлорида и глибенкламида 100:1, например, 500 мг метформина глибенкламид к 5 мг глибенкламида в одной дозе. Это соотношение позволяет варьировать дневные дозы путем увеличения количества таблеток, принимаемых в течение дня, что позволяет избежать неполного контроля заболевания вследствие недостаточной дозы каждого ингредиента, если необходимо их совместное введение, и исключает гипогликемию в результате передозировки каждого ингредиента при необходимости их совместного введения. Уверенность в результатах клинического использования, обусловленных свойствами продукта, обеспечивающего соответствующую биодоступность глибенкламидного компонента - вот основное требование врачей, желающих лечить больных с помощью комбинированных препаратов. Соответствующая биодоступность означает, что 5 мг глибенкламида, включенного в состав таблетки вместе с метформином, адсорбируется примерно в такой же мере и в сопоставимой степени, что и глибенкламид, вводимый индивидуально при совместном дозировании с монокомпонентным составом, включающим метформин. В предшествующем уровне, однако, не раскрыто, как составить композицию из метформина и глибенкламида, обеспечивающую необходимую биодоступность глибенкламидного компонента. В этом отношении применительно к гидрохлориду метформина не возникает проблем в связи с его высокой растворимостью в воде, и потому биодоступность метформина в различных композициях в дальнейшем не обсуждается. Однако в отношении глибенкламида возникают значительные трудности, поскольку он является плохо растворимым лекарственным средством (растворимость в воде - 0,1 мг/мл при 25°С - практически нерастворимо по определению USP).
Сама по себе скорость его растворения после введения твердой дозированной формы будет влиять на скорость и меру поступления лекарства в кровь (биодоступность). Контроль за скоростью и мерой поступления в кровеносное русло весьма важен для обеспечения соответствующего терапевтического эффекта.
Следовательно, в указанном источнике раскрыто подходящее соотношение между двумя активными ингредиентами в единичной дозированной форме, для того, чтобы смоделировать, как два индивидуальных ингредиента могут быть совместно введены (основываясь на том, как их следует дозировать согласно обычно принятой практике применения пригодных в настоящее время единичных реально существующих составов), при этом не объясняется, как гарантировать, что такой состав будет обеспечивать биодоступность глибенкламида. Эта биодоступность должна быть по возможности аналогичной той, которая имеет место при совместном введении соответствующих доз двух отдельных моносоставов каждого вещества.
Кроме того, при сравнении комбинированного препарата с помощью стандартных галеновых методов со стандартным глибенкламидом, пониженная биодоступность по сравнению с индивидуальным введением была очевидна.
В настоящее время на основе опытов in vitro и in vivo установлено что пониженная биодоступность глибенкламида связана с размером его частиц и распределением размера частиц. Установлено, что частицы, которые слишком малы, обуславливают высокие уровни глибенкламида в крови с последующим риском возникновения гипогликемии, а частицы, которые слишком велики, не могут достаточно быстро раствориться, чтобы обеспечить необходимую биодоступность. Следовательно, необходимо иметь четко определенное распределение размера частиц глибенкламида в композиции.
Выбор фракции частиц глибенкламида с определенным размером обеспечивает возможность получения твердой дозированной лекарственной формы для орального введения, включающей комбинацию метформина и глибенкламида, в частности, таблетку, в которой биодоступность глибенкламида сопоставима с биодоступностью, обеспечиваемой при раздельном введении метформина и глибенкламида, судя по площади под кривой в анализе in vivo.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается, в частности, таблетки, включающей комбинацию метформина и глибенкламида, в которой биодоступность глибенкламида сопоставима с биодоступностью совместно вводимых таблеток.
В первом воплощении настоящее изобретение включает твердую дозированную лекарственную форму для орального введения, такую как таблетка, содержащая композицию из глибенкламида и метформина, в которой размер частиц глибенкламида таков, что не более 10% частиц имеет размер менее 2 μм и не более 10% частиц имеют размер более 60 μм. Предпочтительно размер частиц глибенкламида таков, что не более 10% частиц имеет размер менее 3 μм и не более 10% частиц имеют размер более 40 μм. Этот специфический диапазон размера частиц глибенкламида может быть получен просеиванием сквозь сито или воздухоструйным измельчением.
Во втором воплощении настоящее изобретение включает твердую дозированную лекарственную форму для орального введения, включающую композицию из метформина и глибенкламида, в которой размер частиц глибенкламида таков, что не более 25% частиц имеют размер менее 11 μм и не более 25% частиц имеют размер более 46 μм.
Предпочтительно 50% частиц имеют размер менее 23 μм.
Метформин может быть использован в форме его соли, например, гидрохлорида, фумарата, гидробромида, п-хлорфеноксиацетата или эмбоната. Весовое соотношение соли метформина к глибенкламиду предпочтительно должно составлять от 50/1 до 250/1.
Предпочтительные композиции дозированной формы для орального введения приведены ниже в табл.1 с указанием диапазона концентраций компонентов.
Таблетка, согласно изобретению, может быть получена способом, включающим:
a) образование гранул влажным гранулированием смеси метформина и глибенкламида,
b) смешивание гранул с таблетирующей добавкой и разбавителем, и
c) таблетирование смеси с получением таблеток.
Предпочтительно, смесь, используемая для образования гранул, содержит гранулирующее связующее. Таким гранулирующим связующим является, в частности, поливинилпирролидон, например поливинилпирролидон с молекулярной массой 45000. Поливинилпирролидон может использоваться в количестве от 2 до 4% по весу по отношению к конечному продукту - таблетка.
После стадии гранулирования гранулы могут быть просеяны через сито и высушены.
Гранулы затем смешивают с разбавителем (наполнителем) и таблетирующей добавкой. Разбавителем может служить любой материал, используемый обычно для изготовления таблеток, например микрокристаллическая целлюлоза. Таблетирующей добавкой может служить любой материал, используемый обычно для изготовления таблеток, например стеарат магния.
Полученные таким образом таблетки могут быть покрыты покрытием из гидрофильного полимера на основе целлюлозы и талька. Гидрофильный полимер на основе целлюлозы может быть 2-гидроксипропилметилцеллюлозой.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Следующие примеры и тесты иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1
Таблетки из метформина/глибенкламида получали следующим образом:
66,6 г поливинилпиролидона смешивали с 246 г очищенной воды при перемешивании 1500 г гидрохлорида метформина, 7,5 г глибенкламида (10-90% имели размер частиц от 2 до 60 μм), 42 г натрийкроскармелозы и 284,4 г микрокристаллической целлюлозы смешивали в грануляторе. Раствор поливинилпирролидона добавляли в гранулятор и сырую массу гранулировали. Гранулы подвергали экструзии через 1 мм меш. Гранулы загружали в предварительно нагретую сушилку с движущимся слоем и высушивали 97,5 г микрокристаллической целлюлозы смешивали с гранулами с помощью смесителя барабанного типа. 12 г стеарата магния добавляли в барабанный смеситель и смешивали. Смесь для гранул таблетировали подходящим таблетирующим прессом. На таблетки наносили покрытие из 2% гидроксипропилметилцеллюлозы с помощью специального устройства для нанесения покрытий.
Пример 2
Таблетки из метформина/глибенкламида получали следующим образом:
5,83 г глибенкламида (10-90% имеют размер частиц от 2 до 60 μм) предварительно смешивали с 32,67 г натрийкроскармелозы. 46,67 г поливинилпирролидона смешивали с 93,33 г очищенной воды при перемешивании. Смесь глибенкламида и натрийкроскармелозы смешивали с 1166,6 г гидрохлорида метформина в грануляторе. Раствор поливинилпирролидона добавляли в гранулятор и влажную массу гранулировали. Гранулы загружали в предварительно нагретую сушилку с движущимся слоем и высушивали их. Размер частиц гранул уменьшали, просеивая их через 1 мм меш. 131,83 г микрокристаллической целлюлозы смешивали с гранулами в грануляторе, 16,3 г стеарата магния добавляли в гранулятор и смешивали. Смесь гранул таблетировали с помощью подходящего таблетирующего пресса. На таблетки наносили покрытие из 2% гидроксипропилметилцеллюлозы с помощью специального устройства.
Тест 1. Тесты in vivo на биодоступность проводили с таблетками, приготовленными как описано в примере 2, используя две партии глибенкламида. Две партии (10-90%) имели следующие размеры частиц:
партия А: 3,47-38,08 μм
партия В: 15,63-91,6 μм.
Распределение размера частиц партий А и В показано на фиг.1.
Две партии таблеток назначали здоровым пациентам при сравнении с совместным индивидуальным введением глибенкламида (торговая марка Daonil) и гидрохлорида метформина (16 пациентов в каждой группе).
Концентрация глибенкламида при введении в таблетку, включающую комбинацию метформина и глибенкламида, из партии А и В, в сравнении с совместным назначением двух индивидуальных таблеток приведены на фиг.2 и 3 соответственно.
Площади под кривой (AUC) следующие (нг/мл/ч):
Комбинированная таблетка (партия А) 790,5
Комбинированная таблетка (партия В) 353,0
Совместное назначение 869,3
Как оказалось, значение AUC для комбинированных таблеток, полученных с партией А, примерно такая же, как и в случае совместного введения индивидуальных таблеток, в то время как AUC для комбинирования таблеток с партией В существенно отличается.
Тест 2
Тщательное изучение содержания глибенкламида в крови людей после назначения серий таблеток гидрохлорида метформина, скомбинированного с глибенкламидом (обозначенных как составы Combo 1, 2, 3 и 4), состав которых идентичен кроме характеристик размеров частиц используемого глибенкламида, сопоставим с коммерчески доступными известными составами гидрохлорида метформина (Glucophage™, Bristol-Myers Squibb) и глибенкламида (Micronase Upjohn), дозируемыми совместно, позволили определить характеристики частиц глибенкламида, которые позволят гарантировать соответствующую биодоступность глибенкламидного компонента в составе композиции. Это означает, что контроль за заболеванием, когда больных впервые лечат такой композицией, будет предсказуемым, основанным на предварительном знании врача о лечебном эффекте применения любого отдельного лекарственного средства.
Или же, если у пациентов предварительно стабилизировано заболевание путем дополнительного лечения коммерческим продуктом типа Micronase™ до основного лечения Glucophage™ (или наоборот), то изменение направления в сторону более привычного лечения композицией в виде единичной таблетки (когда соответствующая биодоступность глибуридного компонента гарантирована) приведет к тому, что желаемый уровень контроля за заболеванием будет сохранен.
Данные, полученные в результате изучения таблеток гидрохлорида метформина и глибенкламида, полученных с использованием различных по размеру частиц глибенкламида, позволили выявить корреляцию между размерами частиц лекарственного средства и его действием in vivo.
Свойства различных глибенкламидов, использованных в различных комбинированных таблетках, приведены в табл.3.
При приготовлении четырех композиционно-идентичных партий таблеток гидрохлорида метформина - глибенкламида 500/2,5 мг с использованием глибенкламида с указанным распределением размера частиц и введения их больным, были получены следующие фармакокинетические характеристики путем исследования динамики изменения концентрации глибенкламида во времени (табл.4).
Была обнаружена приемлемая корреляция между размерами частиц и максимальной средней геометрической концентрацией глибенкламида в плазме (Смах), а также площадью среднего геометрического под кривой, показывающей изменение концентрации глибенкламида в плазме во времени AUC.
Исходя из этих корреляций, расчетные размеров частиц глибенкламида, которые обеспечивают предполагаемые величины Смах и AUC±25% среднего значения для партий указанного состава глибенкламида, Micronase™, используемой в исследованиях in vivo.
С учетом двух величин Смах и AUC получают следующие возможнные пределы (табл.6)
Глибенкламид с такими характеристиками размеров частиц имеет величину площади поверхности порошка 1,7-2,2 м2/г, что было определено с помощью метода азотной адсорбции. Поэтому использование в композиции глибенкламида с указанными свойствами по изобретению отличается от глибенкламида, описанного в патенте US 3979520, в котором используется глибенкламид с площадью поверхности порошка более 3 м2/г (предпочтительно 5-10 м2/г) для обеспечения соответствующей биодоступности глибенкламида. При введении в состав композиции описанным путем глибенкламида (со свойственным ему размером частиц), по изобретению обеспечивается необходимая биодоступность глибенкламида для больных, согласно описанному ниже.
Тест 3
Партию таблеток гидрохлорид метформина/глибенкламид 500/5 мг готовили следующим образом.
Глибенкламид (1,0 кг) с указанным выше размером частиц смешивали в смесителе барабанного типа с 2,8 кг натрийкроскармелозы, и эту смесь затем перемешивали в высокоскоростном смесителе с гидрохлоридом метформина (100 кг), к которому было добавлено 0,5 вес.% стеарата магния.
Эту сухую смесь подвергали влажному гранулированию в высокоскоростном смесителе с 12,1 кг водного раствора повидона (содержащего 4 кг повидона). Влажные гранулы высушивали в сушилке с движущимся слоем при 60°С до необходимой влажности. Высушенные гранулы (потери веса при высушивании 2-3%) были отсеяны с помощью вибратора (проем сита 1,0 мм), затем перемешаны в смесителе барабанного типа с 18,0 кг микрокристаллической целлюлозы и затем с 0,9 кг любриканта - стеарата магния. Обработанные любрикантом гранулы прессовали с помощью устройства, прессующего капсулы размером 16×8 мм, на сердцевинки таблеток наносили пленочное покрытие (увеличение веса составляло примерно 2% вес/вес) из материала Opadry 32920 с получением в конце концов желтых капсулообразных таблеток. При фармакокинетическом исследовании, проводимом на людях, каждому добровольцу назначали либо одну из этих таблеток, либо две таблетки, содержащие 500 мг Glucophage™ и 5 мг Micronase™ соответственно. После введения лекарств определяли содержание глибенкламида в плазме. Полученные результаты приведены в табл.7.
Биодоступность глибенкламида при введении в виде комбинированной таблетки сравнима с биодоступностью при введении в виде индивидуальной таблетки (таблетки сравнения) Micronase™. Полученные данные подтверждают, что больные смогут принимать одну таблетку комбинированного состава вместо двух индивидуальных таблеток, принимаемых в настоящее время совместно, без опасения, что концентрация глибенкламида в крови будет низкая, что возможно при применении уже известных составов и может приводить к утрате контроля за заболеванием.
Пример 3
Вместо прессования таблеток согласно тесту 3 гранулами заполняли капсулы размером 00, дозируя в каждую гидрохлорид метформина/ глибенкламид в соотношении 500/5 мг или 500/2,5 мг. Аналогично заполняли капсулы размера 1, чтобы обеспечить соотношение 250 мг/2,5 мг.
Также капсулы обеспечивали приемлемый лечебный эффект и могут представлять собой альтернативу таблеткам. Следует отметить, что составы, описанные в WO 97/17975 нельзя поместить в капсулы приемлемого для пациентов размера вследствие большой массы носителей, применяемых для этих составов.
Claims (7)
1. Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, включающая комбинацию метформина и глибенкламида, в которой размер частиц глибенкламида таков, что не более 10% частиц имеют размер менее 2 мкм и не более 10% частиц имеют размер более 60 мкм, что обеспечивает биодоступность глибенкламида, сопоставимую с биодоступностью глибенкламида при раздельном введении метформина и глибенкламида.
2. Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения по п.1, в которой размер частиц глибенкламида таков, что не более 10% частиц имеют размер менее 3 мкм и не более 10% частиц имеют размер более 40 мкм.
3. Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, включающая комбинацию метформина и глибенкламида, в которой размер частиц глибенкламида таков, что не более 25% частиц имеют размер менее 11 мкм и не более 25% частиц имеют размер более 46 мкм.
4. Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, в которой 50% частиц глибенкламида имеют размер менее 23 мкм.
5. Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения по любому из пп.1-4, в которой метформин присутствует в виде соли и весовое соотношение соли метформина и глибенкламида составляет от 50/1 до 250/1.
6. Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения по любому из пп.1-5, которая представляет собой таблетку.
7. Твердая дозированная лекарственная форма по п.6, полученная способом, который включает а) получение гранул влажным гранулированием смеси метформина глибенкламида; в) перемешивание гранул с таблетирующей добавкой, с) таблетирование смеси с получением таблеток.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98401781.4 | 1998-07-15 | ||
EP98401781A EP0974356B1 (en) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003126257/15A Division RU2286788C2 (ru) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2000109583A RU2000109583A (ru) | 2002-01-27 |
RU2226396C2 true RU2226396C2 (ru) | 2004-04-10 |
Family
ID=8235441
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2000109583/15A RU2226396C2 (ru) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида |
RU2003126257/15A RU2286788C2 (ru) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003126257/15A RU2286788C2 (ru) | 1998-07-15 | 1999-07-12 | Твердая дозированная лекарственная форма для орального введения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6303146B1 (ru) |
EP (4) | EP0974356B1 (ru) |
JP (2) | JP2002520371A (ru) |
KR (2) | KR100478347B1 (ru) |
CN (2) | CN1146427C (ru) |
AP (1) | AP1450A (ru) |
AR (2) | AR013052A1 (ru) |
AT (1) | ATE250418T1 (ru) |
AU (2) | AU753604B2 (ru) |
BR (1) | BR9906600A (ru) |
CA (1) | CA2303537C (ru) |
DE (1) | DE69818444T2 (ru) |
DK (1) | DK0974356T3 (ru) |
DZ (1) | DZ2846A1 (ru) |
ES (1) | ES2206868T3 (ru) |
ID (1) | ID25784A (ru) |
MA (1) | MA24930A1 (ru) |
MY (1) | MY129552A (ru) |
NZ (1) | NZ503248A (ru) |
OA (1) | OA11400A (ru) |
PT (1) | PT974356E (ru) |
RU (2) | RU2226396C2 (ru) |
SI (1) | SI0974356T1 (ru) |
TW (2) | TW555560B (ru) |
UY (1) | UY25611A1 (ru) |
WO (1) | WO2000003742A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200001159B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
BR0015294A (pt) * | 1999-11-03 | 2003-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Método para tratamento da diabetes |
US6586438B2 (en) * | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
FR2816840B1 (fr) | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
FR2816841B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2004-02-06 | Lipha | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antidiabetique et leur procede de preparation |
US7964216B2 (en) * | 2001-01-12 | 2011-06-21 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Spaced drug delivery system |
FR2825023B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
US7767249B2 (en) * | 2001-06-07 | 2010-08-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Preparation of nanoparticles |
US20050271737A1 (en) * | 2001-06-07 | 2005-12-08 | Chinea Vanessa I | Application of a bioactive agent to a substrate |
US8206753B2 (en) * | 2001-06-20 | 2012-06-26 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
US7879869B2 (en) | 2001-07-30 | 2011-02-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Drugs for ameliorating postcibal hyperglycemia |
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
ITFI20010230A1 (it) * | 2001-11-29 | 2003-05-29 | Menarini Int Operations Lu Sa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii |
US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
MXPA04007183A (es) * | 2002-01-25 | 2006-03-06 | Silanes Sa De Cv Lab | Composicion farmaceutica para el control de la glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2. |
MXPA04008100A (es) * | 2002-02-21 | 2005-06-17 | Biovail Lab Int Srl | Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol. |
US20030187074A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-10-02 | Javed Hussain | Oral compositions for treatment of diabetes |
US20030219482A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-11-27 | Chaudhari Sunil Sudhakar | Multiparticulate compositions for once-a-day administration |
CA2480824A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline |
PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
WO2003105809A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
US7445796B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
WO2004045622A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations |
FR2853831A1 (fr) * | 2003-03-05 | 2004-10-22 | Usv Ltd | Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation |
JPWO2004091661A1 (ja) * | 2003-04-15 | 2006-07-06 | 中外製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
US20060121108A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Prasad C K | System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride |
CN100341495C (zh) * | 2004-12-29 | 2007-10-10 | 三九医药股份有限公司 | 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法 |
KR100760430B1 (ko) * | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
UY29445A1 (es) * | 2005-03-30 | 2006-10-02 | Generex Pharm Inc | Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina |
US8529537B2 (en) * | 2005-08-05 | 2013-09-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent article with enclosures |
MXPA05009633A (es) * | 2005-09-08 | 2007-03-07 | Silanes Sa De Cv Lab | Composicion farmaceutica estable de glimepirida de liberacion inmediata y metformina de liberacion prolongada. |
EP2037928B1 (en) | 2006-06-26 | 2012-01-11 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
WO2008062273A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination |
DK2181190T3 (da) | 2007-07-26 | 2014-03-31 | Amgen Inc | Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer |
US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
WO2011135106A1 (es) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Smart Pharma Solutions, S.L | Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo |
RU2451506C1 (ru) | 2011-06-02 | 2012-05-27 | Сергей Юрьевич Лешков | Комбинация для лечения сахарного диабета и его осложнений |
CA2858572C (en) | 2011-12-08 | 2023-01-17 | Amgen Inc. | Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
CN104127424A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 沈阳药科大学 | 格列本脲衍生物及其制备方法和应用 |
CN105030793A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-11-11 | 瑞阳制药有限公司 | 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法 |
WO2019070109A1 (es) * | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Infinite Clinical Research International, S.A. De C.V. | Triconjugado para el tratamiento de diabetes mellitus |
KR102484756B1 (ko) * | 2020-11-13 | 2023-01-06 | 한국생산기술연구원 | 용해성 증대 및 취급용이성을 갖는 파우더 배지의 과립화 방법 |
CN113143940A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-07-23 | 成都恒瑞制药有限公司 | 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE362704C (de) * | 1921-08-09 | 1922-11-02 | Naamlooze Vennootschap Interna | Vorrichtung zum Senken einer Last, insbesondere eines Rettungsbootes |
US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
US4060634A (en) * | 1973-09-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Rapidly resorbable glibenclamide |
DE2348334C2 (de) | 1973-09-26 | 1982-11-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs |
US4916163A (en) | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
DE3833439A1 (de) | 1988-10-01 | 1991-09-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
IT1276130B1 (it) * | 1995-11-14 | 1997-10-27 | Gentili Ist Spa | Associazione glibenclamide-metformina, composizioni farmaceutiche che la contengono e loro uso nel trattamento del diabete mellito di tipo |
DE122007000054I1 (de) | 1997-06-18 | 2007-12-13 | Smithkline Beecham Plc | Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin |
US6544564B1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-04-08 | Michael Donald Farley | Cytotoxic pharmaceutical composition |
-
1998
- 1998-07-15 PT PT98401781T patent/PT974356E/pt unknown
- 1998-07-15 EP EP98401781A patent/EP0974356B1/en not_active Revoked
- 1998-07-15 SI SI9830517T patent/SI0974356T1/xx unknown
- 1998-07-15 DK DK98401781T patent/DK0974356T3/da active
- 1998-07-15 DE DE69818444T patent/DE69818444T2/de not_active Revoked
- 1998-07-15 AT AT98401781T patent/ATE250418T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 ES ES98401781T patent/ES2206868T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-07-12 CN CNB998013625A patent/CN1146427C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 AP APAP/P/2000/001757A patent/AP1450A/en active
- 1999-07-12 KR KR10-2000-7002714A patent/KR100478347B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 NZ NZ503248A patent/NZ503248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 CA CA002303537A patent/CA2303537C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 BR BR9906600-9A patent/BR9906600A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-12 CN CNA031092314A patent/CN1486698A/zh active Pending
- 1999-07-12 AU AU54179/99A patent/AU753604B2/en not_active Expired
- 1999-07-12 JP JP2000559876A patent/JP2002520371A/ja active Pending
- 1999-07-12 EP EP10185329A patent/EP2269613A3/en not_active Ceased
- 1999-07-12 EP EP04008415A patent/EP1435240A3/en not_active Ceased
- 1999-07-12 WO PCT/EP1999/005571 patent/WO2000003742A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-12 RU RU2000109583/15A patent/RU2226396C2/ru active
- 1999-07-12 EP EP99940114A patent/EP1011684A2/en not_active Ceased
- 1999-07-12 ID IDW20000482D patent/ID25784A/id unknown
- 1999-07-12 RU RU2003126257/15A patent/RU2286788C2/ru active
- 1999-07-12 KR KR10-2004-7005583A patent/KR20040053177A/ko active Search and Examination
- 1999-07-13 MA MA25681A patent/MA24930A1/fr unknown
- 1999-07-14 TW TW088111959A patent/TW555560B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-14 US US09/353,141 patent/US6303146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-14 DZ DZ990146A patent/DZ2846A1/xx active
- 1999-07-14 MY MYPI99002968A patent/MY129552A/en unknown
- 1999-07-14 TW TW092113257A patent/TWI245632B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 AR ARP990103470A patent/AR013052A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 UY UY25611A patent/UY25611A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-07 ZA ZA200001159A patent/ZA200001159B/xx unknown
- 2000-03-15 OA OA1200000076A patent/OA11400A/en unknown
-
2002
- 2002-12-27 US US10/329,426 patent/USRE38629E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-31 JP JP2003094873A patent/JP2003292443A/ja active Pending
- 2003-11-11 AU AU2003261560A patent/AU2003261560A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-07 AR ARP080101435A patent/AR065970A2/es not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8900638B2 (en) | 2007-07-19 | 2014-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2226396C2 (ru) | Твердая дозированная лекарственная форма для орального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида | |
RU2363450C2 (ru) | Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата | |
RU2244707C2 (ru) | Композиция, содержащая глибурид | |
US20060088594A1 (en) | Highly compressible controlled delivery compositions of metformin | |
US20030187074A1 (en) | Oral compositions for treatment of diabetes | |
EA006766B1 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие метформин и глибенкламид, применяемые для лечения сахарного диабета типа ii | |
US20060002998A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations | |
WO2006109175A2 (en) | Solid dosage form of an antidiabetic drug | |
US20030224046A1 (en) | Unit-dose combination composition for the simultaneous delivery of a short-acting and a long-acting oral hypoglycemic agent | |
US20040147564A1 (en) | Combinations of glimepiride and the thiazolidinedione for treatment of diabetes | |
GR1009644B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βιλνταγλιπτινη και μετφορμινη και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
AU2014295099B2 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
CN115192572B (zh) | 布立西坦药剂、其制备方法和应用 | |
US20090149543A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising lumiracoxib | |
EP3024443A1 (en) | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation | |
WO2004069229A1 (en) | Dual release anti-diabetic drugs and process of production thereof | |
WO2004091587A1 (en) | Multiple release anti-diabetic drugs and process of production thereof | |
MXPA00002568A (en) | Solid oral dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide | |
OA12714A (en) | Solid oral dosage form comprising a combination ofmetformin and glibenclamide. | |
KR20060006469A (ko) | 메트포르민 및 글리메피리드 복합제제를 포함하는 경구용당뇨병치료제 조성물 및 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |