JP2002520371A - メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態 - Google Patents
メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態であって、グリベンクラミドのサイズが、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーがメトホルミンおよびグリベンクラミドの個別投与で得られるグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーに匹敵するサイズである固体経口投与形態に関する。
Description
【０００１】 本発明は、インスリン非依存型糖尿病の処置のための固体経口投与形態に関す
る。
る。
【０００２】 インスリン非依存型糖尿病は、高血糖により特徴付けられる代謝障害であり、
インスリン欠損、インスリン抵抗性、および耐糖能減少により発症する。
インスリン欠損、インスリン抵抗性、および耐糖能減少により発症する。
【０００３】 利用できる経口抗糖尿病薬には、２つの主要なグループがあり；スルホニル尿
素およびビグアニジンがある。スルホニル尿素は、インスリン放出を刺激するこ
とにより作用し、従って、膵臓β細胞活性が幾らか残っている場合にしか有効で
はなく、利用できるスルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、グリクラジド、
トルブタミド、グリピジド、トラザミド、グリクイドン(gliquidone)、およびク
ロルプロパミドである。メトホルミンのようなビグアニジンは、糖新生を減少さ
せることにより、そしてグルコースの末梢利用を増大させることにより作用し、
そしてそれらは内因性インスリンを必要とするので、それらは、膵島細胞活性が
幾らか残っている場合にしか有効ではない。
素およびビグアニジンがある。スルホニル尿素は、インスリン放出を刺激するこ
とにより作用し、従って、膵臓β細胞活性が幾らか残っている場合にしか有効で
はなく、利用できるスルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、グリクラジド、
トルブタミド、グリピジド、トラザミド、グリクイドン(gliquidone)、およびク
ロルプロパミドである。メトホルミンのようなビグアニジンは、糖新生を減少さ
せることにより、そしてグルコースの末梢利用を増大させることにより作用し、
そしてそれらは内因性インスリンを必要とするので、それらは、膵島細胞活性が
幾らか残っている場合にしか有効ではない。
【０００４】 初期のインスリン非依存型糖尿病の処置には、食事制限および運動が含まれる
。これが不十分であることが示された後でしか、経口抗糖尿病薬を使用せず、そ
れに食事の効果を補足するだけのものであって、それに取って代わるものではな
い。経口抗糖尿病薬での単一療法は、何年間も有効な処置であり得る。しかしな
がら、有効性は時が経つにつれて減少し得る。相補的な作用様式を有するスルホ
ニル尿素およびビグアニジンにより、現在、組み合わせ療法がインスリン非依存
型糖尿病の確立された処置形態である。
。これが不十分であることが示された後でしか、経口抗糖尿病薬を使用せず、そ
れに食事の効果を補足するだけのものであって、それに取って代わるものではな
い。経口抗糖尿病薬での単一療法は、何年間も有効な処置であり得る。しかしな
がら、有効性は時が経つにつれて減少し得る。相補的な作用様式を有するスルホ
ニル尿素およびビグアニジンにより、現在、組み合わせ療法がインスリン非依存
型糖尿病の確立された処置形態である。
【０００５】 患者のコンプライアンスを改善するためには、組み合わせ錠剤が有利であろう
。本発明は、メトホルミンおよびグリベンクラミド(グリブリドともまた名づけ
られている)の組み合わせを含んでなる固体経口投与形態に関する。
。本発明は、メトホルミンおよびグリベンクラミド(グリブリドともまた名づけ
られている)の組み合わせを含んでなる固体経口投与形態に関する。
【０００６】 メトホルミンのグリベンクラミドとの組み合わせは、最適な治療効果を得るた
めの要件である、一定の比率の２つの活性成分でのII型糖尿病の処置に関して、
ＷＯ ９７／１７９７５に開示されている。この先行技術は、メトホルミン 塩酸
塩：グリベンクラミドの最適な治療比を１００：１と定義し、例えば、単一投与
単位では、メトホルミン 塩酸塩５００mgにグリベンクラミド５mgであると定義
する。この比率は、一日あたりに服用する錠剤の数を増大させることに基づき、
同時投与の必要性がある場合に、どちらかの成分を十分に投薬しないことによる
不充分な疾患制御を回避し、そしてそのように同時投与する場合に、どちらかの
成分を過量に投薬することによる高血糖を回避する一日用量の範囲を可能にする
。グリベンクラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを示す製品を持つこ
とから得られるであろう、臨床的使用における効能保証は、患者を組み合わせ製
剤で処置したいと願う医師にとって重要な要件である。適当なバイオアベイラビ
リティーとは、メトホルミンとの組み合わせ錠剤へと製剤化したグリベンクラミ
ド５mgが、メトホルミンの単一物製剤と同時に投薬する場合に、同じ強度の単一
物製剤として投薬されるグリベンクラミドに、許容され得るように類似した範囲
まで、そして匹敵する速度で吸収されることを意図する。
めの要件である、一定の比率の２つの活性成分でのII型糖尿病の処置に関して、
ＷＯ ９７／１７９７５に開示されている。この先行技術は、メトホルミン 塩酸
塩：グリベンクラミドの最適な治療比を１００：１と定義し、例えば、単一投与
単位では、メトホルミン 塩酸塩５００mgにグリベンクラミド５mgであると定義
する。この比率は、一日あたりに服用する錠剤の数を増大させることに基づき、
同時投与の必要性がある場合に、どちらかの成分を十分に投薬しないことによる
不充分な疾患制御を回避し、そしてそのように同時投与する場合に、どちらかの
成分を過量に投薬することによる高血糖を回避する一日用量の範囲を可能にする
。グリベンクラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを示す製品を持つこ
とから得られるであろう、臨床的使用における効能保証は、患者を組み合わせ製
剤で処置したいと願う医師にとって重要な要件である。適当なバイオアベイラビ
リティーとは、メトホルミンとの組み合わせ錠剤へと製剤化したグリベンクラミ
ド５mgが、メトホルミンの単一物製剤と同時に投薬する場合に、同じ強度の単一
物製剤として投薬されるグリベンクラミドに、許容され得るように類似した範囲
まで、そして匹敵する速度で吸収されることを意図する。
【０００７】 この先行技術は、グリベンクラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを
保証するために、どのようにしてメトホルミンのグリベンクラミドとの組み合わ
せ製品を製剤化するかは教示していない。メトホルミン 塩酸塩の場合、その高
い水溶性のために、この点に関して問題はなく、従って、組み合わせ製剤から得
られるメトホルミンのバイオアベイラビリティーは、さらなる論議はなされてい
ないのであろう。しかしながら、グリベンクラミドは、溶解性に乏しい薬物物質
(溶解度は、２５℃で水に０.１mg／mlである−実際には、ＵＳＰで定義されるよ
うに不溶性である)であるので、この点は、考慮すべき非常に重要な観点である
。
保証するために、どのようにしてメトホルミンのグリベンクラミドとの組み合わ
せ製品を製剤化するかは教示していない。メトホルミン 塩酸塩の場合、その高
い水溶性のために、この点に関して問題はなく、従って、組み合わせ製剤から得
られるメトホルミンのバイオアベイラビリティーは、さらなる論議はなされてい
ないのであろう。しかしながら、グリベンクラミドは、溶解性に乏しい薬物物質
(溶解度は、２５℃で水に０.１mg／mlである−実際には、ＵＳＰで定義されるよ
うに不溶性である)であるので、この点は、考慮すべき非常に重要な観点である
。
【０００８】 このように、ある投与形態の投与後の溶解速度は、血流への薬物侵入の速度お
よび範囲(バイオアベイラビリティー)に影響を及ぼすであろう。血流への移行の
速度および程度の制御は、適当な治療効果にとって重要である。
よび範囲(バイオアベイラビリティー)に影響を及ぼすであろう。血流への移行の
速度および程度の制御は、適当な治療効果にとって重要である。
【０００９】 従って、この文献は、どのようにして２つの個々の成分を望ましく同時投与で
きるかを設計するために(現在利用できる単一物製剤と関連した通常の手順によ
り、どのようにしてそれらを投薬するかに基づき)、単一投与形態での２つの活
性成分の適当な比率を開示しているが、そのような組み合わせ製剤がグリベンク
ラミドのバイオアベイラビリティーの面からの効果をどのようにして保証するか
は教示していない。このバイオアベイラビリティーは、適切な用量の２つの単一
物製剤を同時投与する場合と出来るだけ類似すべきである。
きるかを設計するために(現在利用できる単一物製剤と関連した通常の手順によ
り、どのようにしてそれらを投薬するかに基づき)、単一投与形態での２つの活
性成分の適当な比率を開示しているが、そのような組み合わせ製剤がグリベンク
ラミドのバイオアベイラビリティーの面からの効果をどのようにして保証するか
は教示していない。このバイオアベイラビリティーは、適切な用量の２つの単一
物製剤を同時投与する場合と出来るだけ類似すべきである。
【００１０】 加えて、標準的な製剤方法を使用する組み合わせ錠剤を標準的なゼネリックの
グリベンクラミドを用いて製造すると、並行処方する場合と比較して、バイオア
ベイラビリティーの減少が顕著であった。
グリベンクラミドを用いて製造すると、並行処方する場合と比較して、バイオア
ベイラビリティーの減少が顕著であった。
【００１１】 現在、インビトロおよびインビボでの試験を使用して、バイオアベイラビリテ
ィーの減少は、グリベンクラミドの粒径および粒径分布に関係があることが見出
されている。小さすぎる粒子は、低血糖の必然的な危険性をもつ高いグリベンク
ラミドの血中レベルをもたらし、そして大きすぎる粒子は、十分迅速に溶解する
ことができず、同時処方する状況と比較できるバイオアベイラビリティーを与え
ることが見出されている。従って、厳密に定義した粒径分布のグリベンクラミド
を組み合わせ剤型中で有することが必要である。
ィーの減少は、グリベンクラミドの粒径および粒径分布に関係があることが見出
されている。小さすぎる粒子は、低血糖の必然的な危険性をもつ高いグリベンク
ラミドの血中レベルをもたらし、そして大きすぎる粒子は、十分迅速に溶解する
ことができず、同時処方する状況と比較できるバイオアベイラビリティーを与え
ることが見出されている。従って、厳密に定義した粒径分布のグリベンクラミド
を組み合わせ剤型中で有することが必要である。
【００１２】 グリベンクラミドの特定のサイズ画分の選択は、インビボ試験での曲線下面積
により判断する場合に、メトホルミンおよびグリベンクラミドの個別投与で得ら
れるバイオアベイラビリティーに匹敵するグリベンクラミドのバイオアベイラビ
リティーを示す、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでな
る固体経口投与形態、特に錠剤の製造を可能にする。
により判断する場合に、メトホルミンおよびグリベンクラミドの個別投与で得ら
れるバイオアベイラビリティーに匹敵するグリベンクラミドのバイオアベイラビ
リティーを示す、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでな
る固体経口投与形態、特に錠剤の製造を可能にする。
【００１３】 本発明は、特に、同時投与する錠剤に匹敵するグリベンクラミドのバイオアベ
イラビリティーを示す、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含
んでなる錠剤を提供する。
イラビリティーを示す、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含
んでなる錠剤を提供する。
【００１４】 第一態様では、本発明により、錠剤のような固体経口形態は、グリベンクラミ
ドのサイズが、多くて１０％の粒子が２μm未満であり、そして多くて１０％の
粒子が６０μmより大きいサイズである、グリベンクラミドおよびメトホルミン
の組み合わせを含む。好ましくは、グリベンクラミドのサイズは、多くて１０％
の粒子が３μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が４０μmより大きいサイ
ズである。この特定のグリベンクラミドの粒径範囲は、篩にかけるか、またはエ
アジェット微粉砕することにより得ることができる。
ドのサイズが、多くて１０％の粒子が２μm未満であり、そして多くて１０％の
粒子が６０μmより大きいサイズである、グリベンクラミドおよびメトホルミン
の組み合わせを含む。好ましくは、グリベンクラミドのサイズは、多くて１０％
の粒子が３μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が４０μmより大きいサイ
ズである。この特定のグリベンクラミドの粒径範囲は、篩にかけるか、またはエ
アジェット微粉砕することにより得ることができる。
【００１５】 第二態様では、固体経口投与形態は、グリベンクラミドのサイズが、多くて２
５％の粒子が１１μm未満であり、そして多くて２５％の粒子が４６μmより大き
いサイズである、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでな
る。
５％の粒子が１１μm未満であり、そして多くて２５％の粒子が４６μmより大き
いサイズである、メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでな
る。
【００１６】 好ましくは、５０％の粒子が２３μm未満である。
【００１７】 メトホルミンは、塩酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、p−クロロフェノキシ
酢酸塩、またはエンボネート(embonate)といったような、メトホルミンの塩とし
て使用することができる。メトホルミン塩／グリベンクラミドの重量比は、好ま
しくは、５０／１〜２５０／１であるべきである。
酢酸塩、またはエンボネート(embonate)といったような、メトホルミンの塩とし
て使用することができる。メトホルミン塩／グリベンクラミドの重量比は、好ま
しくは、５０／１〜２５０／１であるべきである。
【００１８】 経口投与形態に好ましい組成物を以下の表に与え、ここで成分に関する範囲を
与える。
与える。
【表１】 * Ｏpadry(Ｃolorcon，英国)のような、商業的に利用できるフィルムコート組成
物を使用する。
物を使用する。
【００１９】 とりわけ好ましい組成物は、次の通りである。
【表２】 * Ｏpadry(Ｃolorcon，英国)のような、商業的に利用できるフィルムコート組成
物を使用する。
物を使用する。
【００２０】 本発明による錠剤は、 ａ）メトホルミンおよびグリベンクラミドの混合物の湿式造粒により顆粒を形成
し； ｂ）その顆粒を成形助剤および希釈剤と混合し； ｃ）このようにして得られた混合物を錠剤へと錠剤化する； ことを含んでなる方法により得ることができる。
し； ｂ）その顆粒を成形助剤および希釈剤と混合し； ｃ）このようにして得られた混合物を錠剤へと錠剤化する； ことを含んでなる方法により得ることができる。
【００２１】 有利には、顆粒を形成するために使用する混合物は、顆粒化結合剤を含んでな
。この顆粒化結合剤は、特に、例えば、４５,０００の分子量を有するポリビニ
ルピロリドンといったような、ポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリ
ドンは、最終的な錠剤に関して２〜４重量％の割合で使用するのがよい。
。この顆粒化結合剤は、特に、例えば、４５,０００の分子量を有するポリビニ
ルピロリドンといったような、ポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリ
ドンは、最終的な錠剤に関して２〜４重量％の割合で使用するのがよい。
【００２２】 顆粒化段階後、顆粒を篩にかけて、乾燥させるのがよい。
【００２３】 次いで、顆粒を希釈剤および成形助剤と混合する。希釈剤は、微晶質セルロー
スのような、錠剤を製造するために通常使用される、いずれの物質であってもよ
い。成形助剤は、ステアリン酸マグネシウムのような、通常に錠剤を製造するた
めの、いずれの物質であってもよい。
スのような、錠剤を製造するために通常使用される、いずれの物質であってもよ
い。成形助剤は、ステアリン酸マグネシウムのような、通常に錠剤を製造するた
めの、いずれの物質であってもよい。
【００２４】 次いで、このようにして得られた錠剤を親水性セルロースポリマーおよびタル
クでコーティングするのがよい。親水性セルロースポリマーは、２−ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースであり得る。
クでコーティングするのがよい。親水性セルロースポリマーは、２−ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースであり得る。
【００２５】 次の実施例および試験により、本発明を説明する。
【００２６】 実施例１ メトホルミン／グリベンクラミドの錠剤を次のように製造した： ポリビニルピロリドン６６.６ｇを精製水２４６ｇと撹拌機で混合する。メト
ホルミン 塩酸塩１５００ｇ、グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２〜６
０μmの範囲である)７.５ｇ、クロスカルメロース(croscarmellose) ナトリウム
４２ｇ、および微晶質セルロース２８４.４ｇを造粒機で混合する。その造粒機
にポリビニルピロリドン溶液を加えて、湿った塊を顆粒化する。顆粒を１mmのメ
ッシュに通して押し出す。顆粒を予熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を
乾燥させる。タンブリング混合機を使用して、その顆粒に微晶質セルロース９７
.５ｇを混合する。そのタンブリング混合機にステアリン酸マグネシウム１２ｇ
を加えて、混合する。適当な錠剤プレスを使用して、顆粒混合物を成形する。そ
の錠剤をコーティング機械にて２％ ヒドロキシプロピルメチルセルロースコー
トでコーティングする。
ホルミン 塩酸塩１５００ｇ、グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２〜６
０μmの範囲である)７.５ｇ、クロスカルメロース(croscarmellose) ナトリウム
４２ｇ、および微晶質セルロース２８４.４ｇを造粒機で混合する。その造粒機
にポリビニルピロリドン溶液を加えて、湿った塊を顆粒化する。顆粒を１mmのメ
ッシュに通して押し出す。顆粒を予熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を
乾燥させる。タンブリング混合機を使用して、その顆粒に微晶質セルロース９７
.５ｇを混合する。そのタンブリング混合機にステアリン酸マグネシウム１２ｇ
を加えて、混合する。適当な錠剤プレスを使用して、顆粒混合物を成形する。そ
の錠剤をコーティング機械にて２％ ヒドロキシプロピルメチルセルロースコー
トでコーティングする。
【００２７】 実施例２ メトホルミン／グリベンクラミドの錠剤を次のように製造した： グリベンクラミド(１０〜９０％のサイズが２〜６０μmの範囲である)５.８３
ｇをクロスカルメロース ナトリウム３２.６７ｇと予め混合しておく。ポリビニ
ルピロリドン４６.６７ｇを精製水９３.３３ｇと撹拌機で混合する。グリベンク
ラミド−クロスカルメロース ナトリウムの混合物をメトホルミン 塩酸塩１１６
６.６ｇと造粒機で混合する。その造粒機にポリビニルピロリドン溶液を加えて
、湿った塊を顆粒化する。顆粒を予熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を
乾燥させる。その顆粒の粒径を１mmのメッシュに通すことにより小さくする。そ
の顆粒に微晶質セルロース１３１.８３ｇを造粒機中で混合する。その造粒機に
ステアリン酸マグネシウム１６.３ｇを加えて、混合する。適当な錠剤プレスを
使用して、顆粒混合物を成形する。その錠剤をコーティング機械にて２％ ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースコートでコーティングする。
ｇをクロスカルメロース ナトリウム３２.６７ｇと予め混合しておく。ポリビニ
ルピロリドン４６.６７ｇを精製水９３.３３ｇと撹拌機で混合する。グリベンク
ラミド−クロスカルメロース ナトリウムの混合物をメトホルミン 塩酸塩１１６
６.６ｇと造粒機で混合する。その造粒機にポリビニルピロリドン溶液を加えて
、湿った塊を顆粒化する。顆粒を予熱しておいた流動床乾燥機に移して、顆粒を
乾燥させる。その顆粒の粒径を１mmのメッシュに通すことにより小さくする。そ
の顆粒に微晶質セルロース１３１.８３ｇを造粒機中で混合する。その造粒機に
ステアリン酸マグネシウム１６.３ｇを加えて、混合する。適当な錠剤プレスを
使用して、顆粒混合物を成形する。その錠剤をコーティング機械にて２％ ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースコートでコーティングする。
【００２８】 試験１ グリベンクラミドの２つのバッチを使用して、インビボでのバイオアベイラビ
リティー試験を実施例２に開示したように製造した錠剤で行った。２つのバッチ
は、次の１０〜９０％の粒径範囲を有する。 バッチＡ：３.４７〜３８.０８μm。 バッチＢ：１５.６３〜９１.６μm。
リティー試験を実施例２に開示したように製造した錠剤で行った。２つのバッチ
は、次の１０〜９０％の粒径範囲を有する。 バッチＡ：３.４７〜３８.０８μm。 バッチＢ：１５.６３〜９１.６μm。
【００２９】 バッチＡおよびＢの粒径分布を図１に説明する。
【００３０】 同時投与するグリベンクラミド(商品名Ｄaonilで市販されている)およびメト
ホルミン 塩酸塩と比較して、２つのバッチの錠剤を健康な患者に投与した(各々
のグループに１６人の患者)。
ホルミン 塩酸塩と比較して、２つのバッチの錠剤を健康な患者に投与した(各々
のグループに１６人の患者)。
【００３１】 メトホルミン並びにバッチＡおよびバッチＢの各々のグリベンクラミドの組み
合わせを含んでなる錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンクラミ
ドとの比較濃度を各々図２および３に示す。
合わせを含んでなる錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンクラミ
ドとの比較濃度を各々図２および３に示す。
【００３２】 曲線下面積(ＡＣＵ)は、次の通りである。 ＡＵＣ(ng／ml／時間) バッチＡとの組み合わせ ７９０.５ バッチＢとの組み合わせ ３５３.０ 同時投与 ８６９.３
【００３３】 バッチＡとの本発明による組み合わせでは、ＡＵＣが実質的には同時投与の場
合と同じであるが、バッチＢとの組み合わせでは、ＡＵＣがよりはっきりと異な
るらしい。
合と同じであるが、バッチＢとの組み合わせでは、ＡＵＣがよりはっきりと異な
るらしい。
【００３４】 試験２ グリベンクラミドと組み合わせたメトホルミン 塩酸塩の一連の錠剤製剤(製剤
コンボ１、２、３、および４として同定する)を投与した後のヒトにおけるグリ
ベンクラミドの血中レベルの慎重な実験は、使用するグリベンクラミドの粒径特
性を除けば、一緒に投薬するメトホルミン 塩酸塩(ＧlucophageTM，Ｂristol−
Ｍyers Ｓquibb)およびグリベンクラミド(ＭicronaseTM，Ｕpjohn)の商業的に入
手できる対照製剤と比較して、製剤が同一である場合、組み合わせ製剤から得ら
れるグリベンクラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証するであろ
う、グリベンクラミドに関する粒子特性の定義を与える。このことは、どちらか
の単一薬物を使用する処置に関する従来の医師の知識に基づき、患者をそのよう
な組み合わせ製剤で最初に処置した場合の疾患制御が予測できるであろうことを
意味する。
コンボ１、２、３、および４として同定する)を投与した後のヒトにおけるグリ
ベンクラミドの血中レベルの慎重な実験は、使用するグリベンクラミドの粒径特
性を除けば、一緒に投薬するメトホルミン 塩酸塩(ＧlucophageTM，Ｂristol−
Ｍyers Ｓquibb)およびグリベンクラミド(ＭicronaseTM，Ｕpjohn)の商業的に入
手できる対照製剤と比較して、製剤が同一である場合、組み合わせ製剤から得ら
れるグリベンクラミド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証するであろ
う、グリベンクラミドに関する粒子特性の定義を与える。このことは、どちらか
の単一薬物を使用する処置に関する従来の医師の知識に基づき、患者をそのよう
な組み合わせ製剤で最初に処置した場合の疾患制御が予測できるであろうことを
意味する。
【００３５】 あるいはまた、患者が、ＧlucophageTMで続行中の処置にＭicronaseTMのよう
な商業的な製品での処置(またはその逆)を加えることにより、彼らの疾患がこれ
までに安定化しているならば、組み合わせを単一錠剤で使用するより便利な処置
への転換(そしてグリブリド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証する
場合)は、所望の疾患制御レベルが維持される結果となるであろう。
な商業的な製品での処置(またはその逆)を加えることにより、彼らの疾患がこれ
までに安定化しているならば、組み合わせを単一錠剤で使用するより便利な処置
への転換(そしてグリブリド成分の適当なバイオアベイラビリティーを保証する
場合)は、所望の疾患制御レベルが維持される結果となるであろう。
【００３６】 様々な粒径特性のグリベンクラミドで製剤化したメトホルミン 塩酸塩／グリ
ベンクラミドの錠剤での試験から得られるデータは、薬物の粒径とインビボでの
効能との間の相互関係の発展を与えた。使用する一連の組み合わせ錠剤で使用す
る多数のグリブリドの性質を以下の表に示す。
ベンクラミドの錠剤での試験から得られるデータは、薬物の粒径とインビボでの
効能との間の相互関係の発展を与えた。使用する一連の組み合わせ錠剤で使用す
る多数のグリブリドの性質を以下の表に示す。
【表３】
【００３７】 これらの多数のグリベンクラミドを各々使用して、メトホルミン 塩酸塩−グ
リブリド ５００／２.５mgの錠剤の４つの組成的に同一の個々のバッチを製造し
、ヒトに投薬して、次の薬物動態学的パラメーターをグリベンクラミドの血漿濃
度−時間曲線分析で見出した。
リブリド ５００／２.５mgの錠剤の４つの組成的に同一の個々のバッチを製造し
、ヒトに投薬して、次の薬物動態学的パラメーターをグリベンクラミドの血漿濃
度−時間曲線分析で見出した。
【表４】
【００３８】 粒径とグリベンクラミドの最大相乗平均血漿濃度Ｃmaxとの間で、またグリベ
ンクラミドの相乗平均血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣとの間でも、合理的な相
関関係を得ることができる。
ンクラミドの相乗平均血漿濃度−時間曲線下面積ＡＵＣとの間でも、合理的な相
関関係を得ることができる。
【００３９】 これらの相関関係から、インビボでの試験で利用する対照グリベンクラミド製
剤ＭicronaseTMのバッチに関する、予測される平均値のＣmaxおよびＡＵＣ値 ± ２５％を与えるであろうグリブリドの粒径に対して企画される制限は、 25% アンタ゛ーサイス゛ 限界 50% アンタ゛ーサイス゛ 限界 70% アンタ゛ーサイス゛ 限界 Ｃmax ＜０−１８ミクロン ＜０−３７ミクロン ＜０−６３ミクロン
ＡＵＣ ＜０−１１ミクロン ＜０−２５ミクロン ＜０−４６ミクロン
となる。ＣmaxおよびＡＵＣの両方の要件に順応させようとすると、企画される
制限は、 25% アンタ゛ーサイス゛ 限界 50% アンタ゛ーサイス゛ 限界 70% アンタ゛ーサイス゛ 限界 ＜１１ミクロン ＜２３ミクロン ＜４６ミクロン となる。
剤ＭicronaseTMのバッチに関する、予測される平均値のＣmaxおよびＡＵＣ値 ± ２５％を与えるであろうグリブリドの粒径に対して企画される制限は、 25% アンタ゛ーサイス゛ 限界 50% アンタ゛ーサイス゛ 限界 70% アンタ゛ーサイス゛ 限界 Ｃmax ＜０−１８ミクロン ＜０−３７ミクロン ＜０−６３ミクロン
ＡＵＣ ＜０−１１ミクロン ＜０−２５ミクロン ＜０−４６ミクロン
となる。ＣmaxおよびＡＵＣの両方の要件に順応させようとすると、企画される
制限は、 25% アンタ゛ーサイス゛ 限界 50% アンタ゛ーサイス゛ 限界 70% アンタ゛ーサイス゛ 限界 ＜１１ミクロン ＜２３ミクロン ＜４６ミクロン となる。
【００４０】 これらの粒径特性を有するグリベンクラミドは、窒素吸着で測定されるように
、１.７〜２.２ｍ2ｇ-1の範囲に粉体表面積値を有する。従って、これらの性質
をもつ物質は、この研究で記載したように製剤化する場合、適当なグリベンクラ
ミドのバイオアベイラビリティーを得るために粉体表面積が３ｍ2ｇ-1多い(好ま
しくは、５〜１０ｍ2ｇ-1)グリベンクラミドを必要とする、ＵＳ ３ ９７９ ５
２０に開示されている物質とは異なる。この研究で詳述した粒径の性質をもつグ
リベンクラミドは、ここに記載したように製剤化する場合、次の試験に記載する
ように、ヒトにおいて適当なグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーをも
たらす。
、１.７〜２.２ｍ2ｇ-1の範囲に粉体表面積値を有する。従って、これらの性質
をもつ物質は、この研究で記載したように製剤化する場合、適当なグリベンクラ
ミドのバイオアベイラビリティーを得るために粉体表面積が３ｍ2ｇ-1多い(好ま
しくは、５〜１０ｍ2ｇ-1)グリベンクラミドを必要とする、ＵＳ ３ ９７９ ５
２０に開示されている物質とは異なる。この研究で詳述した粒径の性質をもつグ
リベンクラミドは、ここに記載したように製剤化する場合、次の試験に記載する
ように、ヒトにおいて適当なグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーをも
たらす。
【００４１】 試験３ メトホルミン 塩酸塩−グリベンクラミドの錠剤 ５００／５mgのバッチを次の
ように製造した。上に定義したサイズをもつグリベンクラミド(１.０kg)をクロ
スカルメロース ナトリウム２.８kgとタンブル混合した後、この混合物を、０.
５重量％のステアリン酸マグネシウムを加えたメトホルミン 塩酸塩(１００kg)
と高剪断混合機で混合した。
ように製造した。上に定義したサイズをもつグリベンクラミド(１.０kg)をクロ
スカルメロース ナトリウム２.８kgとタンブル混合した後、この混合物を、０.
５重量％のステアリン酸マグネシウムを加えたメトホルミン 塩酸塩(１００kg)
と高剪断混合機で混合した。
【００４２】 この乾燥混合物をポビドン水溶液１２.１kg(ポビドン４kgを含む)と高剪断混
合機で湿式造粒した。湿った顆粒を一定の含水量となるまで流動床乾燥機にて６
０℃で乾燥させた。乾燥させた(乾燥させると、２−３％ ｗ／ｗの減損)顆粒を
発振器(スクリーンアパーチャー１.０mm)でサイズ縮小させた後、微晶質セルロ
ース１０.８kgとタンブル混合し、続いて、錠剤滑沢剤のステアリン酸マグネシ
ウム０.９kgと混合した。１６mm×８mmのカプセル型用具を使用して、滑沢剤を
入れた顆粒を圧縮し、錠剤のコアを、登録商標をもつフィルムコーティング物質
Ｏpadry ３２９２０でフィルムコーティングして(約２％ ｗ／ｗの重量増加)、
最終的な黄色いカプセル型錠剤を得た。ヒトの薬物動態学的試験では、いずれか
のボランティアに、これらの錠剤の１つを投薬し、または５mgのＭicronaseTMの
錠剤１錠に加えて５００mgのＧlucophageTMの錠剤１錠の同時投与で処置した。
投薬した後のグリベンクラミドの血漿レベルを分析して、次の薬物動態学をこの
成分に見出した。
合機で湿式造粒した。湿った顆粒を一定の含水量となるまで流動床乾燥機にて６
０℃で乾燥させた。乾燥させた(乾燥させると、２−３％ ｗ／ｗの減損)顆粒を
発振器(スクリーンアパーチャー１.０mm)でサイズ縮小させた後、微晶質セルロ
ース１０.８kgとタンブル混合し、続いて、錠剤滑沢剤のステアリン酸マグネシ
ウム０.９kgと混合した。１６mm×８mmのカプセル型用具を使用して、滑沢剤を
入れた顆粒を圧縮し、錠剤のコアを、登録商標をもつフィルムコーティング物質
Ｏpadry ３２９２０でフィルムコーティングして(約２％ ｗ／ｗの重量増加)、
最終的な黄色いカプセル型錠剤を得た。ヒトの薬物動態学的試験では、いずれか
のボランティアに、これらの錠剤の１つを投薬し、または５mgのＭicronaseTMの
錠剤１錠に加えて５００mgのＧlucophageTMの錠剤１錠の同時投与で処置した。
投薬した後のグリベンクラミドの血漿レベルを分析して、次の薬物動態学をこの
成分に見出した。
【表５】
【００４３】 組み合わせ錠剤から得られるグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーは
、対照グリベンクラミド製剤ＭicronaseTMから得られるグリベンクラミドのバイ
オアベイラビリティーに匹敵する。従って、このことは、先行技術の製剤で起こ
って疾患制御の損失をもたらすかもしれない低い、グリベンクラミドの血中レベ
ルが生ずるのではないかという心配なく、患者が、実在する療法の錠剤２錠を一
緒に服用する代わりに、組み合わせ製品の錠剤１錠を便利に服用できるようにす
る。
、対照グリベンクラミド製剤ＭicronaseTMから得られるグリベンクラミドのバイ
オアベイラビリティーに匹敵する。従って、このことは、先行技術の製剤で起こ
って疾患制御の損失をもたらすかもしれない低い、グリベンクラミドの血中レベ
ルが生ずるのではないかという心配なく、患者が、実在する療法の錠剤２錠を一
緒に服用する代わりに、組み合わせ製品の錠剤１錠を便利に服用できるようにす
る。
【００４４】 実施例３ 錠剤へと圧縮する代わりに、試験３のために製造した顆粒をサイズ００のカプ
セルに充填して、メトホルミン 塩酸塩／グリベンクラミド ５００mg／５mgの製
品、または５００mg／２.５mgの製品のいずれかを得た。顆粒をサイズ１のカプ
セルに充填して、２５０mg／２.５mgの製品を得た。
セルに充填して、メトホルミン 塩酸塩／グリベンクラミド ５００mg／５mgの製
品、または５００mg／２.５mgの製品のいずれかを得た。顆粒をサイズ１のカプ
セルに充填して、２５０mg／２.５mgの製品を得た。
【００４５】 これらのカプセルは、許容され得る物理的性質を示し、錠剤とは別のものを与
える。ＷＯ ９７／１７９７５に記載されている製剤は、彼らが記載している製
剤がより多量の賦形剤を使用するので、大抵の患者に許容され得るサイズのカプ
セルに充填することはできない。
える。ＷＯ ９７／１７９７５に記載されている製剤は、彼らが記載している製
剤がより多量の賦形剤を使用するので、大抵の患者に許容され得るサイズのカプ
セルに充填することはできない。
【図１】 バッチＡおよびＢの粒径分布。
【図２】 メトホルミンおよびバッチＢのグリベンクラミドの組み合わせを
含んでなる錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比
較濃度。
含んでなる錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比
較濃度。
【図３】 メトホルミンおよびバッチＡのグリベンクラミドの組み合わせを
含んでなる錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比
較濃度。
含んでなる錠剤でのグリベンクラミドと、同時投与でのグリベンクラミドとの比
較濃度。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年７月７日（２０００．７．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでな
る固体経口投与形態
る固体経口投与形態
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジリアン・ケイブ イギリス、シーエイチ65・９ジェイキュ ー、エルズミア・ポート、ヒルバー・ドラ イブ26番 (72)発明者 サラ・ジェイ・ニコルソン イギリス、ダブリューエイ６・９ピーイ ー、チェシャー、ヘルズビー、レッドスト ーン・ヒル４番 Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB01 DD41 EE16 EE31 FF34 GG14 4C086 AA01 DA21 MA02 MA35 MA52 NA11 ZC35 4C206 AA01 HA10 MA02 MA55 MA72 NA11 ZC35
Claims (8)
- 【請求項１】 メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んで
なる固体経口投与形態であって、グリベンクラミドのサイズが、グリベンクラミ
ドのバイオアベイラビリティーがメトホルミンおよびグリベンクラミドの個別投
与で得られるグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーに匹敵するサイズで
ある固体経口投与形態。 - 【請求項２】 メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んで
なる固体経口投与形態であって、グリベンクラミドのサイズが、多くて１０％の
粒子が２μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が６０μmより大きいサイズ
である固体経口投与形態。 - 【請求項３】 請求項２に記載の固体経口投与形態であって、グリベンクラ
ミドのサイズが、多くて１０％の粒子が３μm未満であり、そして多くて１０％
の粒子が４０μmより大きいサイズである固体経口投与形態。 - 【請求項４】 メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んで
なる固体経口投与形態であって、グリベンクラミドのサイズが、多くて２５％の
粒子が１１μm未満であり、そして多くて２５％の粒子が４６μmより大きいサイ
ズである固体経口投与形態。 - 【請求項５】 ５０％の粒子が２３μm未満である固体経口投与形態。
- 【請求項６】 請求項１〜４のいずれか１つに記載の固体経口投与形態であ
って、メトホルミンがメトホルミン塩として存在し、そしてメトホルミン塩／グ
リベンクラミドの重量比が５０／１〜２５０／１である固体経口投与形態。 - 【請求項７】 錠剤である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の固体経口
投与形態。 - 【請求項８】 ａ）メトホルミンおよびグリベンクラミドの混合物の湿式造
粒により顆粒を形成し； ｂ）その顆粒を成形助剤と混合し； ｃ）このようにして得られた混合物を錠剤へと錠剤化する； ことを含んでなる方法により得られる、請求項７に記載の錠剤。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003519621A (ja) * | 1999-11-03 | 2003-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病の治療方法 |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040102486A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-05-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel method of treatment |
| US20040081697A1 (en) * | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| US6586438B2 (en) * | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
| FR2816840B1 (fr) | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
| FR2816841B1 (fr) * | 2000-11-22 | 2004-02-06 | Lipha | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action antidiabetique et leur procede de preparation |
| US7964216B2 (en) * | 2001-01-12 | 2011-06-21 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Spaced drug delivery system |
| FR2825023B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
| US7767249B2 (en) * | 2001-06-07 | 2010-08-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Preparation of nanoparticles |
| US20050271737A1 (en) * | 2001-06-07 | 2005-12-08 | Chinea Vanessa I | Application of a bioactive agent to a substrate |
| US8206753B2 (en) * | 2001-06-20 | 2012-06-26 | Metaproteomics, Llc | Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
| US7879869B2 (en) | 2001-07-30 | 2011-02-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Drugs for ameliorating postcibal hyperglycemia |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| ITFI20010230A1 (it) * | 2001-11-29 | 2003-05-29 | Menarini Int Operations Lu Sa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento del diabete mellito di tipo ii |
| US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
| MXPA04007183A (es) * | 2002-01-25 | 2006-03-06 | Silanes Sa De Cv Lab | Composicion farmaceutica para el control de la glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2. |
| MXPA04008100A (es) * | 2002-02-21 | 2005-06-17 | Biovail Lab Int Srl | Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol. |
| US20030187074A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-10-02 | Javed Hussain | Oral compositions for treatment of diabetes |
| US20030219482A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-11-27 | Chaudhari Sunil Sudhakar | Multiparticulate compositions for once-a-day administration |
| CA2480824A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| WO2003105809A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Themis Laboratories Private Limited | Multilayer tablets containing thiazolidinedione and biguanides and methods for producing them |
| US7445796B2 (en) * | 2002-08-19 | 2008-11-04 | L. Perrigo Company | Pharmaceutically active particles of a monomodal particle size distribution and method |
| WO2004045622A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations |
| FR2853831A1 (fr) * | 2003-03-05 | 2004-10-22 | Usv Ltd | Forme posologique solide a usage oral de metformine et de glyburide et son procede de preparation |
| JPWO2004091661A1 (ja) * | 2003-04-15 | 2006-07-06 | 中外製薬株式会社 | 糖尿病治療剤 |
| US20060121108A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Prasad C K | System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride |
| CN100341495C (zh) * | 2004-12-29 | 2007-10-10 | 三九医药股份有限公司 | 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法 |
| KR100760430B1 (ko) * | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
| UY29445A1 (es) * | 2005-03-30 | 2006-10-02 | Generex Pharm Inc | Composiciones para la transmisión transmucosa oral de la metformina |
| US8529537B2 (en) * | 2005-08-05 | 2013-09-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent article with enclosures |
| MXPA05009633A (es) * | 2005-09-08 | 2007-03-07 | Silanes Sa De Cv Lab | Composicion farmaceutica estable de glimepirida de liberacion inmediata y metformina de liberacion prolongada. |
| EP2037928B1 (en) | 2006-06-26 | 2012-01-11 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
| WO2008062273A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination |
| ES2603879T3 (es) | 2007-07-19 | 2017-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparación sólida que comprende alogliptina e hidrocloruro de metformina |
| DK2181190T3 (da) | 2007-07-26 | 2014-03-31 | Amgen Inc | Modificerede lecithin-kolesterol-acyltransferase-enzymer |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| WO2011135106A1 (es) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Smart Pharma Solutions, S.L | Granulado altamente dispersable para la preparación de formulaciones de sustancias activas de altas dosis y procedimiento de obtención del mismo |
| RU2451506C1 (ru) | 2011-06-02 | 2012-05-27 | Сергей Юрьевич Лешков | Комбинация для лечения сахарного диабета и его осложнений |
| CA2858572C (en) | 2011-12-08 | 2023-01-17 | Amgen Inc. | Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
| CN104127424A (zh) * | 2014-07-30 | 2014-11-05 | 沈阳药科大学 | 格列本脲衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105030793A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-11-11 | 瑞阳制药有限公司 | 二甲双胍格列本脲胶囊及其制备方法 |
| WO2019070109A1 (es) * | 2017-10-03 | 2019-04-11 | Infinite Clinical Research International, S.A. De C.V. | Triconjugado para el tratamiento de diabetes mellitus |
| KR102484756B1 (ko) * | 2020-11-13 | 2023-01-06 | 한국생산기술연구원 | 용해성 증대 및 취급용이성을 갖는 파우더 배지의 과립화 방법 |
| CN113143940A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-07-23 | 成都恒瑞制药有限公司 | 一种抗糖尿病药物组合物的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997017975A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Abiogen Pharma S.R.L. | A glibenclamide-metformin combination for the treatment of diabetes mellitus of type ii |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE362704C (de) * | 1921-08-09 | 1922-11-02 | Naamlooze Vennootschap Interna | Vorrichtung zum Senken einer Last, insbesondere eines Rettungsbootes |
| US3174901A (en) | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
| US4060634A (en) * | 1973-09-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Rapidly resorbable glibenclamide |
| DE2348334C2 (de) | 1973-09-26 | 1982-11-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs |
| US4916163A (en) | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| DE3833439A1 (de) | 1988-10-01 | 1991-09-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur mikronisierung von glibenclamid |
| DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| DE122007000054I1 (de) | 1997-06-18 | 2007-12-13 | Smithkline Beecham Plc | Behandlung der Diabetes mit Thiazolidindione und metformin |
| US6544564B1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-04-08 | Michael Donald Farley | Cytotoxic pharmaceutical composition |
-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997017975A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Abiogen Pharma S.R.L. | A glibenclamide-metformin combination for the treatment of diabetes mellitus of type ii |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003519621A (ja) * | 1999-11-03 | 2003-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 糖尿病の治療方法 |
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