TW555560B - Solid oral dosage form comprising a combination of metformin and glibenclamide - Google Patents

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555560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明說明（1 ) 本發明關於一種用來治療非胰島素依賴型糖尿病的固 體口服劑型。 非胰島素依賴型糖尿病是一種以高血糖症爲其特徵的 代謝疾病，此疾病的發生是因爲胰島素缺乏、胰島素抗性 和降低的葡萄糖類耐受性。 可用的口服抗糖尿病藥物有二種主要族群··磺醯脲類 和雙胍類。磺醯脲類是經由刺激胰島素的釋放來作用，且 因此只能以某些剩餘的胰臟/3 -細胞活性來使其作用，可 用的磺醯脲類實施例爲：優降糖、甲磺雙環脲、甲糖寧、 口比磺環己脲甲磺吖庚脲、格利克同（g 1 i q u i d ο n e )和氯磺丙 脲。雙胍類，如：二甲雙胍，是經由降低糖生成作用及增 加周邊的葡萄糖類利用來作用的，而且，由於它們需要內 生性的胰島素，所以他們僅能以某些剩餘的胰島細胞活性 來使其作用。 非胰島素依賴型糖尿病的最初治療方式牽涉到了飮食 控制和運動。只有在此種方法不合適時才使用口服抗糖尿 病藥物，而且，這僅是補助飮食的效果而不是取代它。以 口服抗糖尿病藥所做的單一治療爲行之多年的有效治療方 法。然而，其有效性會隨著時間降低。由於磺醯脲類和雙 胍類具有互補的作用模式，合倂治療法爲目前所建立的一 種用來治療非胰島素依賴型糖尿病的模式。 爲了改良病人的適應性，合倂的錠片可能是較爲方便 的型式。本發明關於含有二甲雙胍和優降糖（也稱爲“格 來布賴” gluburide )之組合體的固體口服劑型。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線| 555560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 在W 0 9 7/1 7 9 7 5中揭示了 一種用來治療I I 型糖尿病的二甲雙胍和優降糖組合體，此種組合體之二種 活性成分有固定的比例而這在獲得理想療效上是有必要的 。此先前技藝所定了一種二甲雙胍氫氯酸鹽對優降糖之理 想治療比例1 0 0 : 1，例如：在單一給藥單位中含有 5 0 0毫克的二甲雙胍氫氯酸鹽和5毫克的優降糖。此比 例根據每日服用的錠片數目增加而容許了一個每日劑量的 範圍，如此可避免當需要共同給藥時，由於任一種成分劑 量不足所引起的不良疾病控制，並且也避免當共同給予時 由於任一種成分過量所導致的低血糖症。爲了確保臨床使 用的成效，一種能夠展現出優降糖成分合適的生物可利用 度的產品是醫師以組合體來治療病人時的重要需求。合適 的生物可利用度意指在與二甲雙胍之組合錠片中的5毫克 優降糖可被吸收至類似於當給予相同劑量之單一實質優降 糖配方（與二甲雙胍之單一實質配方同時給藥）時優降糖 所被吸收的程度。 此先前技藝並未告訴我們如何來配製一種二甲雙胍與 優降糖之組合產品以確保擁有合適之優降糖成分的生物可 利用度。而在二甲雙胍氫氯酸鹽方面，由於它具有高水溶 性，所以在這個問題上並沒有什麼爭議。因此，組合配方 中之二甲雙胍的生物可利用度便不再討論。然而，因爲優 降糖的溶解度很差（水中溶解度爲2 5 °C F，0 · 1毫克 /毫升以U S P來定義則屬於幾乎無法溶解者），因此， 這問題對優降糖來說便很重要。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I裝--------訂---------線g 555560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（3 ) 因此，在給予劑型後的溶解速率會影響藥物進入血流 中的速率和程度（生物的可利用度）。進入血流之速率和 程度的控制對適當之療效而言是很重要的。 因此，資料中揭示了在單一劑型中二種活性成分的合 適比例以建立該二種單獨成分較好的共同給予模式（這是 以當使用現有的單一實質配方時一般所使用的給藥方式爲 根據）。資料中並未說明如何確認此種組合配方之優降糖 的生物可利用度。該優降糖的生物可利用度應該儘可能類 似於當共同給予相當劑量之二種單一實質配方時的生物可 利用度。 還有，當在組合錠片中，以標準的無商標優降糖來進 行標準的蓋倫氏製劑步驟時，可發現其生物可利用度在與 共同給予的情況相比時很明顯地降低了。 目前發現在“玻管內”和“玻管外”二種測試情況中 ，生物之可利用度的降低是與優降糖之顆粒大小和顆粒大 小的分佈有關。當顆粒太小時會導致優降糖在血中濃度太 高。因此，會有低血糖症的危機。而當顆粒太大不能迅速 溶解時，則無法產生與共同給藥情況中相當的生物可利用 度。因此，在組合劑型中之優降糖的顆粒大小分佈必須有 很精確的定義。 對優降糖之特定大小分布的選擇可使得含有二甲雙胍 和優降糖的組合體的固體口服劑型（尤其是一種錠片）能 進行製造，在此種劑型中的優降糖能顯示出與單獨給予二 甲雙胍和優降糖時相當的生物可利用度，而此點則可利用 ---：----；-----裝--------訂---------線^11" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 555560 A7 B7 五、發明說明（4 ) 體內分析曲線下的區域來鑑定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供一種含二甲雙胍和優降糖的組合體（尤其 是一種錠片），此組合體顯示出與共同藥之錠片相當的優 降糖生物可利用度。 在第一個體系中，根據本發明之固體口服劑型（如： 一種錠片）含有優降糖和二甲雙胍的組合體，其中，優降 糖的顆粒大小爲：至多有1 0 %的顆粒小於2 // m，且至 多有1 0 %的顆粒大於6 0 // m。較合適的情況是，優降 糖的顆粒中，至多有1 ◦%是小於3 //m且至多有1 〇% 是大於4 0 // m。優降糖之特定的顆粒大小範圍可以經由 過篩或空氣噴射硏磨而得。 在第二個體系中，含有二甲雙胍和優降糖之組合體的 固體口服劑型，其中之優降糖顆粒至多有2 5 %是小於 1 1 //m且至多有2 5%是大於4 6 //m。 較合適的情況是有5 0 %的顆粒小於2 3 // m。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二甲雙胍可以一種二甲雙胍的鹽（如：氫氯酸鹽、富 馬酸鹽、氫溴酸鹽、對—氯苯氧基醋酸鹽或（embonate ) 來使用。二甲雙胍鹽對優降糖的重量比例應以介於 50/1 至 250/1 較佳。 用於口服劑型中之較佳的組合體列於下表中，表中並 列有成分的範圍： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555560 A7 B7 五、發明說明（5 ) 成份量，毫克/藥片 產品本身 500/5 500/2,5 250/1.25 成分 二甲雙胍氫氯酸鹽 500.0 500.0 250.0 優降糖 5.00 2.50 1.25 冠卡甲纖維素納 6.0-30.0 6.0-30.0 3.0-15.0 微晶體纖維素 30.0-120.0 30.0-120.0 15.0-60.0 聚乙烯吡咯烷酮 6.0-36.0 6.0-36.0 3.0-18.0 硬脂酸鎂 0.6-15.0 0.6-15.0 0.3-7.5 包膜> 9.0-24.0 9.0-24.0 4.5-12.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 >使用的爲可購買到的包膜組成物，如“歐派德” （Opadry )(可樂康，大英國協） 特別好的組成物爲下列各項z -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555560 A7 B7 五、發明說明（6 ) 成份量，亳克/藥片 產品本身 500/5 500/2,5 250/1.25 成分 二甲雙胍氫氯酸鹽 500.0 500.0 250.0 優降糖 5.00 2.50 1.25 冠卡甲纖維素納 14.0 14.0 7.0 微晶體纖維素 54.0 56.5 28.25 聚乙烯吡咯烷酮 20.0 20.0 10.0 硬脂酸鎂 1.2-12.0 1.2-12.0 0.6-6.0 包膜+ 9.0-24.0 9.0-24.0 4.5-12.0 吏用的爲可購買到的包膜組成物，如“歐派德” （Opadry )(可樂康，大英國協） 根據本發明的錠片可以經由一種包含下列步驟的方法 來製備： a )將二甲雙胍和優降糖的混合物進行濕潤性顆粒化 處理來形成顆粒； b )將顆粒與製錠片的輔助劑和稀釋物混合，並 c )將由此獲得的混合物製錠成藥片。 用來形成顆粒的混合物中最好含有一種進行顆粒化用 的接合劑。此種進行顆粒化所用的接合劑係以一種聚乙嫌 口比略院酮較佳，如：帶有分子量4 5 0 0 0的聚乙烯d比咯 烷酮。此聚乙烯吡咯烷酮在最後藥片中的份量可爲2至4 % (重量百分比）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 適 度 尺 張 紙 本 (CN 準 標 家 國 * 公 7 9 2 X 10 2 /V 格 規 555560 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 經過顆粒化的步驟後’可先將顆粒過篩並加以乾燥。 然後，，將顆粒與一種稀釋劑和製藥片的輔助劑混合。 此稀釋劑可以是任何一般用來製藥片的材料，如：微結晶 纖維素。製藥片輔助劑可以是任何一般用來製藥片的材料 ，如：硬脂酸鎂。 由此所得的藥片可以用一種親水性纖維素聚合物和滑 石粉來包膜。該親水性的纖維素聚合體可爲2 -羥丙基甲 基纖維素。 圖式簡單說明 第1圖說明A批和B批之顆粒大小的比較性分佈。 第2圖說明與B批之組合體經共同給藥後之比較性 AUC。 第3圖說明與A批之組合體經共同給藥後之比較性 AUO 下列實施例和測試用來說明本發明。 實施例1 依下述說明來製備一種二甲雙胍/優降糖的藥片·· 將6 6 · 6克之聚乙烯吡咯烷酮與2 4 6克之純水以 攪拌器來混合。將1 5 0 0克之二甲雙胍氫氯酸鹽、 7 · 5克之優降糖（有1 0至9 0 %之顆粒大小是介於2 至6 0 ν m之間），4 2克之冠卡甲纖維素納和 2 8 4 · 4克之微結晶繊維素在一個顆粒器中混合。將聚 乙烯吡咯烷酮溶液加入顆粒器內並將濕的混合物團塊加以 顆粒化。將顆粒經過一個1 m m大小的網孔擠出再全部倒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 555560 A7 B7 五、發明説明（8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 入一個預熱好的流體床乾燥器中並將顆粒加以乾燥。利用 一個輾轉混合器將9 7 · 5克之微結晶纖維素混入顆粒中 再加以混合。將顆粒混合物利用一種合適的藥片壓製機製 成藥片，再於一個包膜機上以2 %羥丙基甲基纖維素將藥 片加以包膜。 實施例2 依下述說明來製備一種二甲雙胍/優降糖的藥片： 將5 · 8 3克之優降糖（其中有1 0至9 0%之顆粒 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’其大小介於2至6 0//m之間）與3 2 · 6 7克之冠卡 甲纖維素納預先混合。以攪拌器將4 6 · 6 7克之聚乙燒 吡咯烷酮與9 3 · 3 3克的純水混合。在一個顆粒機中將 優降糖一冠卡甲纖維素納的混合物與丨166.6克的二甲雙祖 氫氯酸鹽混合在一起，然後加入聚乙烯吡咯烷酮溶液再將 此濕團塊加以顆粒化。將顆粒全部倒入一個預熱的流體床 乾燥器中以將顆粒加以乾燥。將顆粒通過一個lmm的網孔 來減少顆粒的大小。在顆粒器中將微結晶纖維素1 3 1.8克混 合入顆粒中再加入1 6 · 3克的硬脂酸鎂加以拌勻。利用 一種合適的藥片壓製器將顆粒混合物製成藥片。於包膜機 中以2 %羥丙基甲基纖維素將藥片加以包膜。 測試1 體內之生物可利用度的測試是以依實施例2中所揭示 的內容製備得到的錠片來進行的，共使用2批優降糖。此 二批藥中的顆粒有1 0至9 0 %其大小範圍如下： A 批：3 · 4 7 〜3 8 . 0 8 // m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 555560 A7 ___B7_ 五、發明説明（9 ) B 批·· 1 5 · 6 3 〜9 1 · 6 // m A批和B批之顆粒大小的分布說明於第1圖中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二批藥片給予健康病人以便和共同一給予優降糖（ 商標名爲“道尼爾” DaonU)和二甲雙胍氫氯酸鹽的情形進 行比較（每一組有1 6個病人）。 將含有二甲雙胍和各爲A批優降糖和B批優降糖的組 合體錠片中的優降糖濃度與共同給藥之優降糖的濃度進行 比較後，結果各自顯示於第2圖和第3圖中。 曲線下的區域（A U C )如下： A U C ( n g / J / h ) 帶有A批優降糖之組合體 7 9 0 · 5 帶有B批優降糖之組合體 3 5 3.0 共同-給藥 8 6 9.3 結果顯示出：帶有A批優降糖之根據本發明的組合體 其AUC大體上與共同給藥時之AUC相同，然而帶有B 批優降糖之組合體，其A U C則有較淸楚的差異。 測試2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a .給予病人一系列之合倂有優降糖的二甲雙胍藥片 配方（訂爲配方組合1 ，2，3和4 )然後再仔細地檢查 病人的優降糖血中濃度，同時將此配方保留以鑑定所使用 之優降糖的顆粒大小特定。b .將可購買到的二曱雙胍氫 氯酸鹽（“格克菲” glucophage， “必治妥—施貴寶”藥廠 Bristol-Myers Squibb )和優降糖（“麥克耐 TM ” Micronase™ ^ “普強”藥廠Up]ohn )參考配方共同給予病 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 555560 A7 五、發明說明（1〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人’並檢查病人的優降糖血中濃度。將a .和b .的結果 進行比較，並確認優降糖的顆粒特性以確定來自組合配方 中的優降糖成分具有合適的生物可利用性。也就是說，根 據醫師先前對使用該二種單一藥物所得到的醫療知識僅可 預測到當病人第一次使用此種組合配方時，其疾病被控制 的情形。 或者，如果先前病人的疾病在以如：“麥克耐TM ”並 加上“格克菲”一起治療時可以得到穩定的控制的話，那 麼當使用單一之組合藥片以得到較方便的治療方式時（且 此處之優降糖確定具有合適的生物可利用性），病人的疾 病控制情形也是可以維持在良好的情況。 以不同顆粒大小之優降糖來製成二甲雙胍氫氯酸鹽/ 優降糖配方時硏究其作用的數據可以發現藥物顆粒大小與 藥物在體內之作用情形的相關性。在一系列組合藥片中所 使用的“格來布賴” （g 1 y b u r i d e )性質顯示於下表中： 優降糖顆粒大小（微米） 藥片批號 25%以下的大小 50%以下的大小 75%以下的大小 組合體1 15 33 62 組合體2 28 58 88 組合體3 10 25 52 _ 組合體4 6 11 19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當將四種組合上相同的二甲雙胍氫氯酸鹽-格來布束員 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555560 A7 B7 五、發明說明（11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0 〇 / 2 · 5毫克（分別使用上述四批的“格來布賴’’ 所製備得來的）給予人類時，可以在優降糖血漿濃度一時 間曲線之分析上得到下列之藥效動力學參數·· 慶降糖之藥效動力學的參數 藥片批號 Cmax AUC Cmax AUC (ng/ml，幾 (ng/ml/hr，幾 (ng/ml,數 (ng/ml/hr，數學 何平均値） 何平均値） 學平均値） 平均値） 組合體1 71 478 76 493 組合體2 52 345 54 339 組合體3 64 513 67 531 組合體4 88 642 93 716 優降糖之顆粒大小與優降糖血漿濃度之最大獲得幾何 學平均値，C m a X以及優降糖血漿濃度一時間曲線下的 幾何學平均面積，A U C間可以獲得一個合理的相關性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從這些關連性來看，在體內硏究中，可以產生由所使 用之各批參考用優降糖配方（即“麥克耐τΜ ” ）所計算到 之平均値的推定C m a X和A U C値± 2 5 %的“格來布 賴” （glybunde )，其顆粒大小的推定範圍應爲： 限制範圍減小限制範圍減小限制範圍減小 25% 50% 75%

Cmax <0-18 微米 <0-37 微米 <0-63 微米 AUC <0-11微米 <0-25微米 <0-46微米 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .· 555560 A7 B7 五、發明說明（彳2) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 能滿足C m a X和A U C二種要求之顆粒’其大小的推定 範圍應爲： 限制範圍減小25% 限制範圍減小501限制範圍減 <11微米 <23微米 <46微米 經由“氮吸收”的測定’可得知具有這些顆粒大小特 性的優降糖，其粉末的表面積値是在1 . 7至 2 · 2 m 2 g ~ 1範圍內。因此，具有這些性質且依本發明 的說明內容來製成配方的物質與U S 3 9 7 9 5 2 0中 所揭示的物質是有所不同的，在US 3 9 7 9 5 20中 所揭示的物質需要優降糖有超過3 m 2 g 1的表面積（以 5 - 1 0 m 2 g 1較佳）以產生合適的優降糖生物可利用 性。如下一個測試中所說明的，具有本發明中所詳述之顆 粒大小性質的優降糖，在依照此處所說明的方法製成配方 後可以產生合適之優降糖生物可利用性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試3 依下述方法來製備一批二甲雙胍氫氯酸鹽一優降糖藥 片5 0 〇 / 5毫克。將帶有上述所定義之顆粒大小的優降 糖（1 · 0公斤）與2 · 8公斤之冠卡甲纖維素納輾轉混 合，然後再將此混合物在一個高速切剪的混合器中與二甲 雙胍氫氯酸鹽（1 0 0公斤）混合並將0 · 5重量百分比 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 555560 Α7 ________________ Β7 五、發明說明（13 ) 的硬脂酸鎂加入其中。 將此乾燥混合物在一個高速切剪混合器中與1 2 · 1 公斤的聚烯吡酮水溶液（含4公斤的聚烯吡酮）一起進行 溼性顆粒化作用。將濕顆粒置於一個流體床乾燥器中，於 6 0 °C下加以乾燥直到含有預定的水分含量。在振動器中 (1 · 0 m m篩孔）將乾燥顆粒的大小減少再與1 0 · 8 公斤的微結晶纖維素輾轉混合，然後再與0 · 9公斤之藥 片潤滑劑硬脂酸鎂混合在一起。利用1 6 m m X 8 m m膠 束型工具將潤滑過的顆粒壓緊，再以專有的包膜物質歐派 德（Opadry ) 3 2 9 2 0將藥片核心加以包膜（增重約2 %w/w)以產生最後之黃色、膠束形的藥片。在一個人 類藥效動力學的硏究中，或者是將這些藥片的其中之一給 予直願者或者是將一片5 0 0毫克“格克菲TM ”藥片加一 片5毫克“麥克耐τΜ ”藥片給予自願者。給藥後便接著分 析優降糖的血漿濃度並得到此成分之藥效動力學： 處理 參數 平均値 調整的幾何 平均値 平均値的比 率（評估點） 組合體 Cmax 122 116 1.14 藥片500/5 AUC(O-T) 859 831 1.07 格克菲+麥 Cmax 113 101 — 克耐 AUC(O-T) 842 780 — 由組合體藥片而來的優降糖生物可利用性與由參考用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •16- 555560 A7 B7 五、發明說明（14) 之優降糖配方“麥克耐TM ”而來的生物可利用性彼此相當 。因此，這使得病人可以很方便地以一片藥片組合體來取 代使用二種藥片共同治療而不必擔心會產生低的優降糖血 液濃度，這些低血液濃度在先前技藝的配方中有可能會發 生而導致對疾病的失控。 實施例3 將二甲雙胍氫氯酸鹽/優降糖5 0 0毫克/5毫克產 品或500毫克/2·5毫克產品塡入大小爲00的膠束 內而不壓縮成藥片顆粒。將顆粒物塡入大小爲1的膠束內 以提供250毫克/2·5毫克產品。. 這些膠束顯示出可令人接受之生理活性並提供藥片以 外的另一種選擇。在W〇9 7 / 1 7 9 7 5中所說明的配 方並不能塡入一種大部分病人所能接受之大小的膠束中， 因爲，它們所說明之用於配方中的賦形劑含量太多了。 — — — Ml —J.----Φ 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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Claims (1)

1. 555560

   Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件2 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第88 1 1 1959號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線替換本 民國92年5月15曰修正 1 · 一種固體口服劑型，其包含二甲雙胍和優降糖的 組合，其中該優降糖的大小是能使至多1 〇 %的顆粒是小 於2 //m且至多1 0%的顆粒大於6 0 /zm，且該優降糖 的生物可利用性係相當於由分別給予二甲雙胍和優降糖時 所得到的優降糖生物可利用性。 2 ·如申請專利範圍第1項之固體口服劑型，其中該 優降糖的大小係至多1 0 %的顆粒小於3 // m且至多1 0 %的顆粒大於4 0 # m。 3 · —種固體口服劑型，其包含二甲雙胍和優降糖的 組合，其中該優降糖的大小係能使至多2 5 %的顆粒小於 1 1 // m且至多2 5 %的顆粒大於4 6 // m。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 ·如申請專利範圍第3項之固體口服劑型，其中 5 0 %的優降糖顆粒係小於2 3 // m。 5 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之固體口服 劑型，其中二甲雙胍係以二甲雙胍鹽的形式存在，且該二 甲雙胍鹽對優降糖的重量比爲5 0 / 1至2 5 0 / 1。 6 ·如申1靑專利$β圍％ 1至3項中任一項之固體口服 劑型，其係爲藥片。 · 7 ·如申請專利範圍第6項之固體口服劑型，其中該 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 555560 ABCD 六、申請專利範圍 藥片是以下述之方法製得，該方法包含： a )令二甲雙胍和優降糖之混合物經由濕性顆粒化法 形成顆粒，其中該優降糖的大小是能使至多1 〇 %的顆粒 是小於2 // m且至多1 0 %的顆粒大於6 0 // m ; b )令該顆粒與藥片輔劑摻合，及 c )將所得之摻合物製錠成藥片。 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） _ 2 _