KR20040053177A - 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학조성물 - Google Patents
유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 메트포르민과 글리벤클라미드의 배합물을 포함하는 경구투여용 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서, 글리벤클라미드의 크기는 글리벤클라미드의 생체이용률이 메트포르민과 글리벤클라미드의 분리 투여에서 얻어지는 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 1) 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물; 2) 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 고혈당증을 치료하는 방법; 및 3) 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의생체이용률이 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하도록 글리벤클라미드의 생체이용률을 달성하거나 증가시키는 방법에 관한 것이다.
인슐린 비의존성 당뇨병은 고혈당에 의해 특징지워지는 대사 장해로서, 인슐린 결핍, 인슐린 내성 및 감소된 포도당(글루코오스) 내성으로 인하여 발생한다.
이용가능한 경구용 항당뇨병 약물은 다음과 같은 2가지 유형의 주요 그룹으로 대별된다: 설포닐우레아계 약물 및 비구아니딘계 약물. 설포닐우레아계 약물은 인슐린 방출을 자극함으로써 작용하고, 췌장 베타-세포의 활성이 약간 남아 있는 경우에 유효한데, 이용가능한 설포닐우레아계 약물의 예로는 글리벤클라미드, 글리클라지드, 톨부타미드, 글리피지드, 톨라자미드, 글리퀴돈 및 클로르프로파미드 등을 들 수 있다. 비구아니딘계 약물(예컨대, 메트포르민)은 포도당 신생(glucogenesis)을 감소시키고 포도당의 말초 이용을 증가시킴으로써 작용하고, 비구아니딘계 약물이 내인성 인슐린을 필요로 할 경우, 췌장 소도 세포(pancreatic islet cell)의 활성이 약간 남아있는 경우에만 유효하다.
인슐린 비의존성 당뇨병의 초기 치료는 식이 조절(diet control)과 운동을 포함한다. 식이 조절 및 운동만으로 불충분하다는 것이 밝혀진 후에만 경구용 항당뇨병 약물이 사용되는데, 상기 경구용 항당뇨병 약물은 식이 효과를 대체하는 것이 아니라 보충하기 위해서만 사용된다. 경구용 항당뇨병 약물을 사용하는 단일 요법(monotherapy)은 수 년 동안 유효한 치료법일 수 있다. 그러나, 시간이 경과함에 따라 그 유효성이 감소될 수 있다. 상보적인 작용 양식을 갖는 설포닐우레아계 약물과 비구아니딘계 약물의 병용 투여에 의한 병용 요법(combined therapy)이 현재 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료의 확립된 형태이다.
환자의 순응도(patient compliance)를 개선하기 위해서는 2 이상의 유효 성분이 배합된 정제가 유익하다. 본 발명은 메트포르민과 글리벤클라미드의 배합물("글리부리드"라고도 칭함)을 포함하는 경구투여용 고형 제제에 관한 것이다.
일정 비율의 2종의 유효 성분(이는 최적의 치료 효과를 얻기 위한 요건임)으로 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합물이 WO 97/17975에 개시되어 있다. 이 선행 기술른 메트포르민 염산염 대 글리벤클라미드의 최적의 치료 비율이 100:1로 정의되며, 예컨대 단일 투여 용량 단위로는 5 mg의 글리벤클라미드와 500 mg의 메트포르민 염산염으로 정의된다. 이 비율은 1일 복용 정제수의 증대에 기초한 1일 용량의 범위를 허용하는데, 이로써 동시 투여의 필요성이 있는 경우에는 어느 한 성분의 불충분한 투약을 통해 불량한 질병 관리를 회피하고, 동시 투여된 경우에는 어느 한 성분의 과량 투약을 통해 고혈당증을 회피한다. 글리벤클라미드 성분의 적당한 생체이용률(bioavailability)을 나타내는 생성물에서 임상적 사용에서의 효능 보증은 복합(배합) 제제를 사용하여 환자를 치료하기를 소망하는 의사의 관점에서 중요한 요건이다. 적당한 생체이용률은 메트포르민과 배합된 정제 내에 제제화된 5 mg의 글리벤클라미드가 메트포르민 단일 제제와 동시에 투약되는 경우 동일한 강도의 단일 제제로서 투약되는 글리벤클라미드에 허용가능하게 유사한 정도로, 그리고 그에 필적하는 속도로 흡수된다는 것을 의미한다.
상기 선행 기술은 글리벤클라미드 성분의 적당한 생체이용률을 보증하기 위해서 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합 생성물을 제제화하는 방법을 교시하고 있지 않다. 메트포르민 염산염의 경우, 메트포르민 염산염의 높은 수용성 때문에 이러한 점에 관한 문제 제기가 없고, 따라서 배합 제제로부터 수득한 메트포르민의 생체이용률은 더 이상 논의되지 않을 것이다. 그러나, 글리벤클라미드가 난용성 약물 물질(25 ℃에서 수중에서의 용해도는 0.1 mg/ml이고, 실제로 USP에 의해 정의된 바에 따르면 불용성임)이기 때문에, 글리벤클라미드의 생체이용률을 고려하는 것은 매우 중요한 것이다.
이에 의하여, 제제의 투여 후의 용해 속도는 혈류에의 약물 투입 속도 및 정도(생체이용률)에 영향을 미칠 것이다. 혈관으로의 진입 및 속도의 조절은 적당한 치료 효과를 위해서 중요하다.
그러므로, 상기 참고 문헌은 어떻게 하여 2가지 개별 성분이 바람직하게 동시 투여될 수 있는지를 모델링하기 위하여 (어떻게 하여 2가지 개별 성분이 현재 이용가능한 단일 제제와 관련된 통상의 실무에 따라 투약되는지에 기초하여) 2가지 활성 성분의 적당한 비율을 개시하고 있지만, 상기 참고 문헌은 배합 제제가 글리벤클라미드의 생체이용률의 측면에서 작용한다는 것을 어떻게 보충할지에 대하여 교시하고 있지 않다. 이 생체이용률은 적절한 용량의 2가지 단일 제제가 동시 투여될 경우와 가능한 한 유사하여야 한다.
또한, 표준 갈레닉(Galenic) 방법을 사용한 배합 정제를 배합 정제 중의 표준 제네릭(generic) 글리벤클라미드로 처리하는 경우, 병행 처방된 경우에 비하여생체이용률의 감소가 현저하였다.
본 발명자들은 시험관내(in-vitro) 및 생체내(in-vivo) 시험을 사용하여, 감소된 생체이용률이 글리벤클라미드의 입자 크기 및 입자 크기 분포와 관련이 있다는 것을 밝혀 내었다. 즉, 너무 작은 입자는 높은 글리벤클라미드 혈중 농도(레벨)을 야기시켜, 결과적으로 고혈당증의 위험을 야기시키고, 너무 큰 입자는 병행 처방된 경우에 필적하는 생체이용률을 부여하도록 충분히 신속하게 용해될 수 없다는 것을 밝혀내었다. 그러므로, 배합 제제 중의 글리벤클라미드의 입자 크기 분포를 엄밀하게 한정하는 것이 필요하다.
글리벤클라미드의 특정 크기 분율(size fraction)의 선택은 메트포르민과 글리벤클라미드의 배합물을 포함하는 경구투여용 고형 제제(특히, 정제)의 제조를 가능하게 하는데, 상기 경구투여용 고형 제제는 생체내 분석의 곡선하 면적에 의해 판단되는 경우 메트포르민과 글리벤클라미드의 분리 투여로 수득되는 생체이용률에 필적하는 글리벤클라미드 생체이용률을 나타냈다.
도 1의 본 발명의 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 입자 크기 분포에 관한 것이다.
도 2 및 도 3은 동시 투여에 있어서의 글리벤클라미드의 농도와 배치 A의 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합물을 포함하는 정제에 있어서의 글리벤클라미드의 농도, 및 배치 B의 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합물을 포함하는 정제에 있어서의 글리벤클라미드의 농도의 비교 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 특히 메트포르민과 글리벤클라민의 배합물을 포함하는 정제로서, 동시 투여 정제에 필적하는 글리벤클라미드 생체이용률을 나타내는 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률은, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적한다. 상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas(최고 혈중 농도) 및 AUC(혈중 농도-시간 곡선하면적)는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC에 각각 필적한다. 상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +25%, +20%, +15%, +10% 또는 +5%에 에 각각 해당할 수 있다.
또한, 본 발명은 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 고혈당증을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 약학 조성물을 인슐린 의존성 당뇨병 또는 고혈당증 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를함유하는 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 생체이용률이 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하도록 글리벤클라미드의 생체이용률을 달성하거나 증가시키는 방법을 제공한다.
제1 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 경구투여용 고형 제제(예컨대, 정제)는 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합물을 포함하는데, 글리벤클라미의 입자 크기 분포는 글리벤클라미드 입자의 10% 이하가 2㎛ 이하이고, 글리벤클라미드 입자의 10% 이하가 60 ㎛ 이상인 것이다. 바람직하게는, 글리벤클라미드의 입자 크기 분포는 글리벤클라미드 입자의 10% 이하가 3 ㎛ 이하이고, 글리벤클라미드 입자의 10% 이하가 40 ㎛ 이상인 것이다. 이와 같은 글리벤클라미드의 특정 입자 크기 범위는 사분(篩粉; sieving) 또는 공기 분사식 분쇄(air jet milling)에 의해 얻어질 수 있다.
제2 구체예에 있어서, 경구투여용 고형 제제는 메트포르민과 글리벤클라미드의 배합물을 포함하는데, 글리벤클라미드의 입자 크기 분포는 글리벤클라미드 입자의 25% 이하가 11 ㎛ 이하이고, 글리벤클라미드 입자의 25% 이하가 46 ㎛ 이상인 것이다.
바람직하게는, 글리벤클라미드의 입자 크기 분포는 글리벤클라미드 입자의 50%가 23 ㎛ 이하인 것이다.
메트포르민은 메트포르민 염(예컨대, 메트포르민 염산염, 메트포르민 푸마르산염, 메트포르민 브롬산염, 메트포르민 p-클로로페녹시아세트산염 또는 메트포르민 엠본산염)으로서 사용될 수 있디. 메트포르민 염/글리벤클라미드의 중량비는50/1 내지 250/1이 바람직하다.
경구투여용 제제에 바람직한 조성물은 조성물의 성분에 관한 범위와 함께 하기 표에 제시되어 있다:
| 성분의 양, 정제당 mg | |||
| 생성물 동정 | 500/5 | 500/2.5 | 250/1.25 |
| 성분 | |||
| 메트포르민 염산염 | 500.0 | 500.0 | 250.0 |
| 글리벤클라미드 | 5.00 | 2.50 | 1.25 |
| 크로스카르멜로오스 소디움 | 6.0-30.0 | 6.0-30.0 | 3.0-15.0 |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 30.0-120.0 | 30.0-120.0 | 15.0-60.0 |
| 폴리비닐 피롤리돈 | 6.0-36.0 | 6.0-36.0 | 3.0-18.0 |
| 스테아르산마그네슘 | 0.6-15.0 | 0.6-15.0 | 0.3-7.5 |
| 필름 코팅물* | 9.0-24.0 | 9.0-24.0 | 4.5-12.0 |
*시판되는 필름 코팅 조성물로서, 예컨대 오파드라이(Opadry, 영국의 Colorcon)가 사용된다.
특히 바람직한 조성물은 하기와 같다:
| 성분의 정량, 정제당 mg | |||
| 생성물 동정 | 500/5 | 500/2.5 | 250/1.25 |
| 성분 | |||
| 메트포르민 염산염 | 500.0 | 500.0 | 250.0 |
| 글리벤클라미드 | 5.00 | 2.50 | 1.25 |
| 크로스카르멜로오스 소디움 | 14.0 | 14.0 | 7.0 |
| 미세결정질 셀룰로오스 | 54.0 | 56.5 | 28.25 |
| 폴리비닐 피롤리돈 | 20.0 | 20.0 | 10.0 |
| 스테아르산마그네슘 | 1.2-12.0 | 1.2-12.0 | 0.6-6.0 |
| 필름 코팅물* | 9.0-24.0 | 9.0-24.0 | 4.5-12.0 |
*시판되는 필름 코팅 조성물로서, 예컨대 오파드라이(Opadry, 영국의 Colorcon)가 사용된다.
본 발명에 따른 정제는 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해서 수득될 수 있다:
(a) 메트포르민과 글리벤클라미드의 혼합물의 습식 과립화에 의해서 과립을 형성시키는 단계;
(b) 정제화 보조제(tableting aid) 및 희석제와 상기 과립을 혼합하는 단계; 및
(c) (b) 단계에서 수득된 혼합물을 정제로 정제화하는 단계.
과립을 형성하는데 사용되는 혼합물은 과립화용 결합제를 포함한다는 장점이 있다. 이 과립화용 결합제는 특히 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 45,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈) 등이다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 최종 정제에 대해 2 중량% 내지 4 중량%의 비율로 사용될 수 있다.
과립화 단계 후, 상기 과립을 사분하고, 건조시킨다.
그 후, 희석제 및 정제화 보조제와 상기 과립을 혼합한다. 상기 희석제는 정제를 제조하는 데 통상 사용되는 임의의 물질(예컨대, 미세결정질 셀룰로오스)일 수 있다. 상기 정제화 보조제는 정제를 제조하는 데 통상 사용되는 임의의 물질(예컨대, 스테아르산마그네슘)일 수 있다.
그 후, 이와 같이 수득된 정제는 친수성 셀룰로오스 중합체 및 탈크(talc)로 코팅할 수 있다. 상기 친수성 셀룰로오스 중합체는 2-히드록시프로필 메틸셀룰로오스일 수 있다.
하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1
메트포르민/글리벤클라미드 정제를 다음과 같이 제조하였다:
교반기를 사용하여, 246 g의 정제수와 66.6 g의 폴리비닐피롤리돈을 혼합하였다. 과립기 내에서 1500 g의 메트포르민 염산염, 7.5 g의 글리벤클라미드(입자의10-90%가 2 ㎛ 내지 60 ㎛ 범위의 크기를 가짐), 42 g의 크로스카르멜로오스 소디움 및 284.4 g의 미세결정질 셀룰로오스를 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 과립기에 첨가하고, 습윤성 물질(wet mass)을 과립화하였다. 과립을 1 mm 메쉬(mesh)를 통해 압출시켰다. 과립을 예열된 유화층(fluidized bed) 건조기로 옮기고, 상기 과립을 건조시켰다. 텀블링(tumbling) 혼합기를 사용하여 과립에 97.5 g의 미세결정질 셀룰로오스를 혼합하였다. 12 g의 스테아르산마그네슘을 텀블링 혼합기에 첨가하고, 혼합하였다. 적당한 정제 프레스(tablet press)를 사용하여 상기 과립 혼합물을 정제화(tableting)하였다. 코팅 기계 내에서 2%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅물로 상기 정제를 코팅하였다.
실시예 2
메트포르민/글리벤클라미드 정제를 다음과 같이 제조하였다:
5.83 g의 글리벤클라미드(입자의 10-90%가 2 ㎛ 내지 60 ㎛ 범위의 크기를 가짐)를 32.67 g의 크로스카르멜로오스 소디움과 예비혼합하였다. 교반기를 사용하여 46.67 g의 폴리비닐피롤리돈을 93.33 g의 정제수와 혼합하였다. 과립기 내에서 글리벤클라미드-크로스카르멜로스 소디움 혼합물을 1166.6 g의 메트포르민 염산염과 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 과립기에 첨가하고, 습윤성 물질을 과립화하였다. 과립을 예열된 유동층 건조기로 옮기고, 상기 과립을 건조시켰다. 상기 과립의 입자 크기는 1 mm 메쉬를 통과함으로써 감소되었다. 과립기 내에서 131.83 g의 미세결정질 셀룰로오스를 과립에 혼합하였다. 16.3 g의 스테아르산마그네슘을 과립기에 첨가하고, 혼합하였다. 적당한 정제 프레스를 사용하여 과립 혼합물을 정제화하였다. 코팅 기계 내에서 2%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 코팅물로 정제를 코팅하였다.
*시험예 1
실시예 2에 기재되어 있는 방법에 의해 제조된 정제에 대하여, 글리벤클라미드의 2개의 배치(batch)를 사용하여 생체이용률에 관한 생체내 시험을 수행하였다. 상기 2개의 배치는 입자의 10% 내지 90%가 다음과 같은 입자 크기 범위를 가졌다:
배치 A: 3.47-38.08 ㎛
배치 B: 15.63-91.6 ㎛
배치 A 및 B의 입자 크기 분포는 도 1에 도시되어 있다.
동시 투여되는 글리벤클라미드(상표명 Daonil로 시판됨) 및 메트포르민 염산염(각 그룹에 대해 16명의 환자)에 비교하여, 2개의 배치의 정제를 건강한 환자에게 투여하였다.
동시 투여에 있어서의 글리벤클라미드의 농도와 배치 A의 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합물을 포함하는 정제에 있어서의 글리벤클라미드의 농도, 및 배치 B의 글리벤클라미드와 메트포르민의 배합물을 포함하는 정제에 있어서의 글리벤클라미드의 농도의 비교 결과는 도 2 및 도 3에 각각 도시되어 있다.
곡선하 면적(AUC)은 하기와 같다:
AUC(ng/ml/h)
배치 A와의 배합 790.5
배치 B와의 배합 353.0
동시 투여 869.3
배치 A와의 배합의 경우에 있어서의 AUC는 동시 투여의 경우에 있어서의 AUC와 실질적으로 같았지만, 배치 B와의 배합의 경우에 있어서의 AUC는 동시 투여의 경우에 있어서의 AUC와 현저히 다르다는 것이 명백하다.
시험예 2
글리벤클라미드와 배합된 메트포르민 염산염의 일련의 정제 제제(제제 Combo 1, 2, 3 및 4)를 투여한 후의 인체내의 혈중 농도(레벨)의 신중한 실험은, 사용되는 글리벤클라미드의 입자 크기 특성을 제외하고는, 함께 투약되는 메트포르민 염산염(Glucophage, Bristol-Myers Squibb)과 글리벤클라미드(Micronase, Upjohn)의 시판 대조 제제와 비교할 때 제제가 동일한 경우, 배합 제제 중의 글리벤클라미드 성분의 적당한 생체이요률을 보증하는 글리벤클라미드 입자 특성의 정의를 부여하였다. 이는 단일 제제를 사용하는 치료에 관한 종래의 의사의 지식에 기초하여, 상기 배합 제제로 환자를 치료하는 경우의 질병 제어가 예측될 수 있다는 것을 의미한다.
대안으로, GlucophageTM를 사용하여 속행 중인 치료에 MicronaseTM같은 시판제품을 사용하는 치료를 추가하거나 또는 MicronaseTM같은 시판 제품을 사용하여 속행 중인 치료에 GlucophageTM를 사용하는 치료를 추가함으로써 환자의 질병을 안정화한다면, 단일 정제 내에서의 배합을 사용하는 보다 편리한 치료에의 전환(이로써 글리부리드 성분의 적당한 생체이용률이 보증되는 경우)은 소망하는 질병 제어 레벨을 유지시킬 것이다.
다른 입자 크기 특성의 글리벤클라미드로 제제화된 메트포르민 염산염/글리벤클라미드 정제에 대한 시험으로부터 수득한 약물 입자 크기와 생체내 효능 사이의 상관관계의 발전을 부여하였다. 사용된 일련의 배합 정제에 사용되는 글리부리드의 다수의 성질이 하기 표에 나타나 있다.
| 글리벤클라미드의 입자 크기(미크론) | |||
| 정제의 배치 | 25% 이하 | 50% 이하 | 75% 이하 |
| Combo 1 | 15 | 33 | 62 |
| Combo 2 | 28 | 58 | 88 |
| Combo 3 | 10 | 25 | 52 |
| Combo 4 | 6 | 11 | 19 |
메트포르민 염산염-글리부리드 500/2.5mg의 정제의 4개의 조성적으로 동일한 개별 배치를 제조하고, 사람에게 투약하였을 때 하기 약물동력학적 파라메타(parameter)를 글리벤클라미드의 혈장 농도-시간 곡선의 분석에서 알았다:
| 글리벤클라미드의 약물동력학적 파라메타 | ||||
| 정제의 배치 | Cmax(ng/ml,기하 평균) | AUC(ng/ml/hr,기하 평균) | Cmax(ng/ml,산술 평균) | AUC(ng/ml/hr,산술 평균) |
| Combo 1 | 71 | 478 | 76 | 493 |
| Combo 2 | 52 | 345 | 54 | 339 |
| Combo 3 | 64 | 513 | 67 | 531 |
| Combo 4 | 88 | 642 | 93 | 716 |
입자 크기와 글리벤클라미드의 최대 기하 평균 혈정 농도(Cmax) 간의 합리적인 상관관계; 및 입자 크기와 글리벤클라미드의 기하 평균 혈장 농도-시간 곡선하면적(AUC) 간의 합리적인 상관관계를 얻을 수 있었다.
이들 상관관계로부 생체내 시험에 이용되는 대조 글리벤클라미드 제제 Micronase의 배치에 관한, 예측된 평균치의 Cmax 및 AUC 값 ±25%를 부여하는 글리부리드의 입자 크기에 대하여 기획된 한계는 다음과 같았다:
25% 이하 50% 이하 75% 이하
Cmax <0-18 미크론 <0-37 미크론 <0-63 미크론
AUC <0-11 미크론 <0-25 미크론 <0-46 미크론
Cmax 요건 및 AUC 요건에 따라 기획된 한계는 다음과 같았다:
25% 이하 50% 이하 75% 이하
≤ 11 미크론 ≤ 23 미크론 ≤ 46 미크론
상기 입자 크기 특성을 갖는 글리벤클라미드는 질소 흡착에 의한 측정시 1.7 m2g-1내지 2.2 m2g-1범위의 분말 표면적 값을 나타내었다. 따라서, 이들 성질을 갖는 물질은 이번 연구에서 기술된 바와 같이 제제화되는 경우, 적당한 글리벤클라미드의 생체이용률을 수득하기 위해서 3 m2g-1을 초과하는(바람직하게는 5 m2g-1내지 10 m2g-1) 분말 표면적의 글리벤클라미드를 요구하는 US 3 979 520에 기술된 물질과는 구별되었다. 이 연구에서 상술된 입자 크기 성질을 갖는 글리벤클라미드는 이 시험예에 기술된 바와 같이 제제화되는 경우, 다음 시험예에 기술되어 있는 바와 같은 인체내에서의 적당한 글리벤클라미드 생체이용률을 나타내었다.
시험예 3
메트포르민 염산염-글리벤클라미드 정제 500/5mg의 배치를 다음과 같이 제조하였다. 상기 정의된 크기를 갖는 글리벤클라미드(1.0 kg)를 크로스카르멜로오스 소디움 2.8 kg과 텀블링 혼합한 후, 이 혼합물을 2.5 중량%의 스테아르산마그네슘이 첨가된 메트포르민 염산염(100 kg)과 고전단 혼합기에서 혼합하였다.
12.1 kg의 포피돈 수용액(4 kg의 포비돈 함유)을 사용하여 고전단 혼합기에서 상기 건조 혼합물을 습식 과립화하였다. 습윤성 과립을 소정의 습기 함량이 될 때까지 60℃의 유동층 건조기에서 건조하였다. 상기 건조된(건조시 2-3% w/w의 손실) 과립의 크기를 오실레이터[1.0 mm의 체눈(screen operture)]에서 축소시킨 후, 미세결정질 셀룰로오스 10.8 kg과 텀블링 혼합한 후, 정제 활택제 스테아르산마그네슘 0.9 kg과 혼합하였다. 16mm×8mm 캡슐형 용구(tooling)를 사용하여 활택된 과립을 압축시키고, 특허된 필름 코팅재 Opadry 32920으로 상기 정제 코어를 필름 코팅하여(대략 2% w/w의 중량 증가), 최종 황색 캡슐형 정제를 수득하였다. 인간의 약물동력학적 연구에 있어서, 자발적 피험체에게 상기 정제들 중 하나를 투여하거나 또는 하나의 Glucophage정제 500 mg과 하나의 Micronase정제 5 mg을 동시 투여하여 치료하였다. 투여 후 글리벤클라미드의 혈장 농도(레벨)을 분석하고, 이 성분에 대하여 다음과 같은 약물동력학을 밝혀냈다:
| 치료 | 파라메타 | 평균 | 조정된 기하 평균 | 평균비(점 측정) |
| 배합 정제 500/5 | Cmax | 122 | 116 | 1.14 |
| AUC(O-T) | 859 | 831 | 1.07 | |
| Glucophage+Micronase | Cmax | 113 | 101 | - |
| AUC(O-T) | 842 | 780 | - |
배합 정제 중의 글리벤클라미드의 생체이용률은 대조 글리벤클라미드 제제, Micronase의 생체이용률에 필적하였다. 따라서, 이는 종래 기술의 제제에서 발생될 수 있으며 질병 제어의 손실을 야기시키는 낮은 글리벤클라미드 혈중 농도(레벨)의 염려없이, 2가지 정제를 복용하는 병용 요법 대신에 배합 제품의 정제 1정을 환자에게 편리하게 복용시킬 수 있었다.
실시예 3
정제로 압출하는 대신에, 시험예 3을 위해 제조된 과립을 사이즈 00의 캡슐에 충진하여 메트포르민 염산염/글리벤클라미드 500mg/5mg 제품 또는 500mg/2.5mg 제품을 제공하였다. 과립을 사이즈 1의 캡슐에 충진하여, 250mg/2.5mg 제품을 제공하였다.
이들 캡슐은 허용가능한 물리적 성질을 나타내고, 정제에 대한 대체물로서 제공되었다. WO 97/17975에 기술된 바와 같은 제제는 다량의 부형제의 사용으로 인하여 대부분의 환자에게 허용가능한 크기의 캡슐에 충전될 수 없다.
본 발명의 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률은, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적한다. 상기 약학 조성물을인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas(최고 혈중 농도) 및 AUC(혈중 농도-시간 곡선하면적)는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC에 각각 필적한다. 상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +25%, +20%, +15%, +10% 또는 +5%에 에 각각 해당한다.
Claims (31)
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률은, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas(최고 혈중 농도) 및 AUC(혈중 농도-시간 곡선하면적)는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC에 각각 필적하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +25%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 평균 Cmas값및 평균 AUC 값은, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 평균 Cmas값 113 ng/ml(5 mg 단위 용량의 글리벤클라미드의 경우) 및 평균 AUC 값 842 ng/ml/시간(5 mg 단위 용량의 글리벤클라미드의 경우)의 +25%에 각각 해당하거나, 또는 글리벤클라미드의 단위용량이 증가 또는 감소함에 따라 상기 비율로 각각 증가 또는 감소하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 교정 기하 평균 Cmas값및 교정 기하 평균 AUC 값은, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 교정 기하 평균 Cmas값 101 ng/ml(5 mg 단위 용량의 글리벤클라미드의 경우) 및 교정 기하 평균 AUC 값 780 ng/ml/시간(5 mg 단위 용량의 글리벤클라미드의 경우)의 +25%에 각각 해당하거나, 또는 글리벤클라미드의 단위 용량이 증가 또는 감소함에 따라 상기 비율로 각각 증가 또는 감소하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제를 포함하는 약학 조성물로서,상기 약학 조성물을 인체에 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC에 각각 필적하고,상기 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 입자 크기는 그것만으로 상기 필적하는 생체이용률을 달성할 정도는 아닌 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,메트포르민/글리벤클라미드의 중량비는 50/1 내지 250/1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항에 있어서,메트포르민/글리벤클라미드의 중량비는 약 100/1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,메트포르민/글리벤클라미드의 중량비는 약 200/1인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,메트포르민의 단위 용량은 약 500 mg 내지 약 250 mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제10항에 있어서,글리벤클라미드의 단위 용량은 5 mg, 2.5 mg 또는 1.25 mg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,상기 약학 조성물은 정제 또는 캡슐제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +20%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의+15%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +10%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +5%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +20%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +15%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +10%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC는, 상기 경구투여용 개별 글리벤클라미드 고형 제제 중의 글리벤클라미드의 Cmas및 AUC의 +5%에 각각 해당하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 인슐린 비의존성 당뇨병 또는 고혈당증을 치료하는 방법으로서,제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물을 인슐린 의존성 당뇨병 또는 고혈당증 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제의 경구투여시, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하는 인체내 글리벤클라미드의 생체이용률을 달성하는 방법으로서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중에서 메트포르민과 글리벤클라미드를 제제화하여, 상기 필적하는 생체이용률을 확인하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제의 경구투여시, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하는 인체내 글리벤클라미드의 생체이용률을 달성하는 방법으로서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중에서 메트포르민과 글리벤클라미드를 제제화하여, 상기 필적하는 생체이용률을 확인하는 단계(여기서, 상기 제제화는 글리벤클라미드의 입자 크기의 선택만으로는 달성될 수 없음)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제의 경구투여시, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하도록 인체내 글리벤클라미드의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중에서 메트포르민과 글리벤클라미드를 제제화하여, 상기 필적하는 생체이용률을 확인하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효 용량의 메트포르민과 유효 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 단일 고형 제제의 경구투여시, 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 글리벤클라미드를 함유하는 경구투여용 고형 제제와 상기 상기 경구투여용 단일 고형 제제에 있어서와 동일한 용량의 메트포르민을 함유하는 경구투여용 고형 제제를 인체에 개별적으로 경구투여한 후의 글리벤클라미드의 생체이용률에 필적하도록 인체내 글리벤클라미드의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서,상기 경구투여용 단일 고형 제제 중에서 메트포르민과 글리벤클라미드를 제제화하여, 상기 필적하는 생체이용률을 확인하는 단계(여기서, 상기 제제화는 글리벤클라미드의 입자 크기의 선택만으로는 달성될 수 없음)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제23항 또는 제25항에 있어서,상기 제제화는 글리벤클라미드의 입자 크기의 선택만으로는 달성될 수 없는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,메트포르민이 메트포르민 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서,메트포르민이 메트포르민 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서,메트포르민이 메트포르민 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제26항에 있어서,메트포르민이 메트포르민 염으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 입자들의 50%가 15 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 제4항의 경구투여용 고형제제.
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