MXPA04008100A

MXPA04008100A - Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.

Info

Publication number: MXPA04008100A
Application number: MXPA04008100A
Authority: MX
Inventors: Paul J Maes
Original assignee: Biovail Lab Int Srl
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2005-06-17
Also published as: US20040037883A1; WO2003072025A3; JP5069395B2; CY1112517T1; US7780987B2; EP1476138B1; ES2627842T3; NZ535456A; ATE536173T1; JP4704685B2; AU2003211145B2; AU2003211146A1; CA2476496C; NO20043913L; DK1476138T3; US20080274177A1; JP2005526043A; US20130245154A1; EP1476138A4; EP1476138A2

Abstract

La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica de liberacion modificada que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiomeros del mismo, sales farmaceuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, la composicion exhibe un perfil de disolucion in vitro (medido utilizando el Metodo USP Basket a 75 rpm en 900 ml de CHl 0.1 N a 37¦C), tal que despues de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, despues de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de al menos una forma de tramadol, despues de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, despues de 8 horas, se libera mas de aproximadamente 40% (en peso) de al menos una forma de tramadol.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE AL MENOS UNA FORMA DE TRAMADOL SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos número 60/357,851, presentada el 21 de febrero de 2002, la cual se incorpora aqui como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones de liberación modificada para la administración oral, con los procedimientos para su preparación y con su uso médico. En particular, la presente invención se relaciona con formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol, seleccionadas del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tramadol, el cual fue descrito primero en la Patente de los Estados Unidos No. 3, 652,589, es una clase de ésteres fenólicos sustituidos con cicloalcanol analgésicos, que tiene un grupo amina básico en el anillo de cicloalquilo y que tiene el nombre quimico trans- {±) -2-[ (dimetilamino)metil] -1- (3-metoxifenil) ciclohexanol . Se cree que el tramadol produce un efecto analgésico a través de un mecanismo que no es ni completamente similar al opioide ni similar al no opioide, debido a que los datos clínicos sugieren que el tramadol carece de muchos de los efectos laterales típicos de los antagonistas opioides tales como depresión respiratoria, constipación, propensión a la tolerancia y al abuso, pero puede producir bochornos y sudoración. Debido a la combinación de la actividad no opioide y opioide, el tramadol es un analgésico muy singular y se han hecho muchos intentos para preparar formulaciones orales del fármaco. Las preparaciones de liberación inmediata convencionales o en la forma de tabletas, cápsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o más particularmente su sal de clorhidrato, han estado comercialmente disponibles durante muchos años para utilizarse en el tratamiento de dolor de moderado a severo. La eficacia clínica de las preparaciones de tramadol de liberación inmediata ha sido bien establecida en numerosos estudios de dosis únicas y de dosis múltiples, con 70% a 90% de pacientes que obtuvieron alivio satisfactorio del dolor, dependiendo de la etiología del dolor. Las preparaciones de tramadol de liberación inmediata han demostrado eficacia en cirugía obstétrica, ginecológica, ortopédica, abdominal y oral. Las preparaciones de tramadol de liberación inmediata también han sido estudiadas en ensayos clínicos a largo plazo en pacientes con dolor crónico de etiología variada, incluyendo dolor de la espalda baja, osteoartritis , dolor por cáncer, dolor neuropático y dolor ortopédico . Las preparaciones de tramadol de liberación inmediata, sin embargo, no proporcionan una liberación controlada del tramadol. Por ejemplo, una formulación oral de tramadol de liberación inmediata está comercialmente disponible en los Estados Unidos, de McNeil Pharmaceuticals , bajo el nombre comercial ÜLTRAM® como tabletas de clorhidrato de tramadol. La 53a Edición de Physician's Desk Reference, derechos reservados 1999, p. 2255, establece que los niveles máximos en el plasma del tramadol para el producto ULTRAM® ocurren aproximadamente 1.6 horas después de una dosis oral única (100 mg) y a aproximadamente 2.3 horas después de una dosificación oral múltiple (100 mg q.i.d). La corta vida media de eliminación del tramadol requiere la dosificación de los pacientes con preparaciones de tramadol de liberación inmediata cada 4-6 horas, con el fin de mantener los niveles óptimos de analgesia en el dolor crónico.

Para superar las dificultades asociadas con la frecuencia de dosificación requerida de las preparaciones de tramadol de liberación inmediata, se han hecho varios intentos para formular al tramadol en formulaciones de liberación modificada. Por ejemplo, véanse las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,395,626, 5,474,786, 5,645,858, 5,478,577, 5,591,452, 6,254,887, 5,601,842, 5,580,578, 5,639,476, 5,811,126, 5,849,240, 5,891,471, 5,965,163, 5,958,452, 5,965,161, 5,478,577, 5,580,578, 5,648,096, 5,672,360, 5,811,126, 5,879,705, 5,968,551, 5,980,941, 6,068,858, 6,077,532, 6,077,533 y 6,254,887. Tales preparaciones de tramadol de liberación modificada pretenden controlar la velocidad de liberación del tramadol dentro del tracto gastrointestinal, con el resultado pretendido de que el tramadol sea suministrado a una velocidad especifica, predeterminada.

SUMARIO DE LA. INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención, preparar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende al menos una forma de tramadol. Es un objeto adicional de la presente invención, preparar una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende al menos una forma de tramadol, en donde la composición es adecuada para la administración oral a pacientes, la cual proporciona alivio efectivo del dolor . Éstos y otros objetos de la presente invención, serán comprendidos por aquellos con experiencia en la técnica, a partir del siguiente sumario de la invención y la descripción detallada de las modalidades de la misma. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, induce un Indice de fluctuación medio menor estadísticamente significativo en el plasma que una composición de liberación inmediata de al menos una forma de tramadol, mientras que mantiene una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a aquélla de la composición de liberación inmediata. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentración media máxima de plasma (C ) de al menos una forma de tramadol que es menor que aquélla producida por una composición farmacéutica de liberación inmediata de al menos una forma de tramadol, y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) , y la concentración media mínima de plasma (Cmin) son sustancialmente equivalentes a aquéllas de la composición farmacéutica de liberación inmediata. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentración media máxima de plasma (Cmáx) de al menos una forma de tramadol que tiene tanto una concentración máxima (Cmáx) como un área bajo una curva de concentración en el plasma vs tiempo (AUC) dentro del intervalo de aproximadamente -20% a aproximadamente +25% de aquélla producida por una composición farmacéutica de liberación inmediata de al menos una forma de tramadol. En una modalidad de la presente invención, la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y la composición farmacéutica de liberación inmediata es el objeto de la Solicitud Aprobada de un Nuevo Fármaco de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos número N20281, N75963, N75980, N75974, N76003, N75968, N75983, N76100, N75986, N75960, N75982, N75977, N75981 o N75962. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37 °C) , tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera más de aproximadamente 40% (en peso) de al menos una forma de tramadol. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del qrupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismor enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37°C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera de aproximadamente 48% a aproximadamente 56% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% (en peso) de al menos una forma de tramadol, y después de 12 horas, se libera más de aproximadamente 76% (en peso) de al menos una forma de tramadol. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua, en donde la proporción del al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, varía de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento, la proporción del al menos un plastificante varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción del al menos un polímero soluble en agua varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua, en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37°C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, y después de 8 horas, se libera más de aproximadamente 40% (en peso) de al menos una forma de tramadol. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua, en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37°C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera de aproximadamente 48% a aproximadamente 56% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% (en peso) de al menos una forma de tramadol, y después de 12 horas, se libera más de aproximadamente 76% de al menos una forma de tramadol . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua, en donde la proporción del al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, varía de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento, la proporción del al menos un plastificante varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción del al menos un polímero soluble en agua varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento, y en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HCl 0.1 N a 37°C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, y después de 8 horas, se libera más de aproximadamente 40% (en peso) de al menos una forma de tramadol . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua, en donde la proporción del al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, varía de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento, la proporción del al menos un plastificante varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción del al menos un polímero soluble en agua varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento, y en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HCl 0.1 N a 37°C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera de aproximadamente 48% a aproximadamente 56% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% (en peso) de al menos una forma de tramadol, y después de 12 horas, se libera más de aproximadamente 76% (en peso) de al menos una forma de tramadol. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, proporciona una concentración media máxima en el plasma (CmáX) de al menos una forma de tramadol de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, proporciona una concentración de tiempo a pico máximo medio en el plasma ( Tmáx) de al menos una forma de tramadol que varia de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 14 horas. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada para la administración oral, adecuada para una dosificación diaria, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, mezclas racémicas del mismo, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra a un paciente, proporciona una curva de concentración en el plasma-tiempo con un área bajo la curva (AUC) que varia de aproximadamente 1000 ng.hr/mi a aproximadamente 10000 ng.h /mi. En una modalidad de la presente invención, la al menos una forma de tramadol está presente en la composición farmacéutica en una cantidad efectiva para el manejo de dolor moderado a moderadamente severo. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg o más de al menos una forma de tramadol . En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg o más de al menos una forma de tramadol . En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg o más de al menos una forma de tramadol . En una modalidad de la presente invención, la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol. En una modalidad de la presente invención, el núcleo está en una forma seleccionada del grupo que consiste de un gránulo, un esferoide, una microesfera, una perla, una semilla, un gránulo, una microtableta, una tableta, una cápsula y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el núcleo está en la forma de una tableta. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de liberación modificada es adecuada para una dosificación diaria. En una modalidad de la presente invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de al menos portador farmacéuticamente aceptable que controla la velocidad de liberación, al menos un diluyente, al menos un lubricante, al menos un aglutinante, al menos un material de relleno y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un diluyente. En una modalidad de la presente invención, el al menos un diluyente se selecciona del grupo que consiste de lactosa, celulosa microcristalina, manitol y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un lubricante. En una modalidad de la presente invención, el al menos un lubricante se selecciona del grupo que consiste de ácido esteárico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, talco, fumarato de estearilo sódico y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el al menos un lubricante es fumarato de estearilo sódico. En una modalidad de la presente invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un aglutinante. En una modalidad de la presente invención, el al menos un aglutinante se selecciona del grupo que consiste de almidón modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el al menos un aglutinante es alcohol polivinilico . En una modalidad de la presente invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un material de relleno.

En una modalidad de la presente invención, el al menos un material de relleno se selecciona del grupo que consiste de lactosa, celulosa microcristalina y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el al menos un material de relleno es celulosa microcristalina. Hay al menos tres tipos de composiciones de liberación modificada en la técnica farmacéutica; a saber aquéllas que son de liberación retardada, aquéllas que son de liberación extendida, y aquéllas que son tanto de liberación retardada como extendida. Las composiciones farmacéuticas de liberación retardada son diseñadas con frecuencia para prevenir la liberación del fármaco en la parte superior del tracto gastrointestinal. Los recubrimientos de liberación modificada utilizados para preparar este tipo de composiciones farmacéuticas son comúnmente llamados recubrimientos entéricos en la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de liberación extendida están diseñados para extender la liberación del fármaco durante un periodo de tiempo, un resultado que se obtiene con frecuencia mediante la aplicación de un recubrimiento de liberación sostenida o controlada . En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de liberación modificada es una composición farmacéutica de liberación extendida o prolongada. En una modalidad de la presente invención, el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos un portador farmacéuticamente aceptable que controla la velocidad de liberación. En una modalidad de la presente invención, el al menos un portador farmacéuticamente aceptable que controla la velocidad de liberación puede incorporarse en una matriz junto con la al menos una forma de tramadol y/o puede aplicarse como un recubrimiento que controla la velocidad de liberación. En una modalidad de la presente invención, la matriz es una matriz de liberación normal que tiene un recubrimiento, el cual se proporciona para la liberación modificada de al menos una forma de tramadol. En una modalidad de la presente invención, el al menos un portador farmacéuticamente aceptable que controla la velocidad de liberación, es al menos un portador farmacéuticamente aceptable de liberación sostenida. En una modalidad de la presente invención, el al menos un portador farmacéuticamente aceptable de liberación sostenida, es al menos un portador sólido farmacéuticamente aceptable de liberación sostenida. En una modalidad de la presente invención, el al menos un portador sólido farmacéuticamente aceptable de liberación sostenida, es al menos un polímero sólido farmacéuticamente aceptable de liberación sostenida. En una modalidad de la presente invención, el al menos un polímero sólido farmacéuticamente aceptable de liberación sostenida, se selecciona del grupo que consiste de al menos un polímero hidrofílico soluble en agua, al menos un polímero hidrofóbico insoluble en agua y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento de liberación modificada es semipermeable. En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento de liberación modificada comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua. En una modalidad de la presente invención, el al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, es etilcelulosa . En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento de liberación modificada comprende adicionalmente al menos un polímero soluble en agua. En una modalidad de la presente invención, el al menos un polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona. En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento de liberación modificada comprende adicionalmente al menos un plastificante. En una modalidad de la presente invención, el al menos un plastificante es sebacato de dibutilo. En una modalidad de la presente invención, el al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua es etilcelulosa, el al menos un polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona y el al menos un plastificante es sebacato de dibutilo. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de liberación modificada está en la forma de una tableta. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, alcohol polivinílico, dióxido de silicio y fumarato de estearilo sódico; y (ii) un recubrimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo, en donde la proporción de etilcelulosa varía de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento, la proporción de sebacato de dibutilo varía de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción de polivinilpirrolidona varia de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento, y en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37°C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera más de aproximadamente 40% de al menos una forma de tramadol. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, alcohol polivinilico, dióxido de silicio y fumarato de estearilo sódico; y (ii) un recubrimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo, en donde la proporción de etilcelulosa varia de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento, la proporción de sebacato de dibutilo varia de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción de polivinilpirrolidona varia de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento, y en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37 °C), tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera de aproximadamente 48% a aproximadamente 56% de al menos una forma de tramadol, después de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% de al menos una forma de tramadol, y después de 12 horas, se libera más de aproximadamente 76% de al menos una forma de tramadol. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica está recubierta adicionalmente con un recubrimiento de liberación inmediata, que comprende al menos una forma de tramadol.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención debe entenderse adicionalmente a partir de la siguiente descripción con referencia a los dibujos, en los cuales: La Figura 1 compara los perfiles de disolución in vitro de las tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg, formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2159, 2162 y 2165. La Figura 2 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después de una Tableta de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formulada de acuerdo a los Lotes Nos. 2159, 2162 y 2165 vs Ultram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 3 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma (ng/ml) después de una Tableta de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formulada de acuerdo a los Lotes Nos. 2159, 2162 y 2165 vs Ultram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 4 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Días vs Ultram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 5 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma, en el Dia 5, después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Días vs Ultram (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 6 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Dias vs ültram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 7 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 5 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Dias vs ültram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 8 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Dias vs Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 9 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Dia 5 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Dias vs Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 10 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Días vs Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 11 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Día 1 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al día (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Días vs Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 12 ilustra los perfiles de disolución in vitro de las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 1-4. La Figura 13 ilustra el perfil de disolución in vitro de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo al Ejemplo 4. La Figura 14 ilustra los perfiles de disolución in vitro de las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 5 a 7. La Figura 15 ilustra la comparación de los perfiles medios de concentración-tiempo en el plasma de tramadol, que resultan de la administración oral de tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg (2 x 100 mg una vez al día) y tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg (1 x 200 mg una vez al día) , formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 16 ilustra la comparación de los perfiles medios de concentración-tiempo en el plasma de MI que resultan de la administración oral de tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg (2 x 100 mg una vez al dia) y tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg (1 x 200 mg una vez al dia) , formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La Figura 17 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma (ng/ml) con el tiempo después de dos Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención o después de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención, después de un ayuno de 10 horas durante la noche . La Figura 18 ilustra las concentraciones medias de MI en el plasma (ng/ml) con el tiempo después de dos Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención o después de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención, después de un ayuno de 10 horas durante la noche. La Figura 19 ilustra las concentraciones medias de M5 en el plasma (ng/ml) con el tiempo después de dos Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención o después de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención, después de un ayuno de 10 horas durante la noche. La Figura 20 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma (ng/ml) con el tiempo después de una sola dosis de una Tableta de Tramadol HCl ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención, bajo condiciones de ayuno o alimentación. La Figura 21 ilustra las concentraciones medias de Mi en el plasma (ng/ml) con el tiempo después de una sola dosis de una Tableta de Tramadol HCl ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención, bajo condiciones de ayuno o alimentación. La Figura 22 ilustra las concentraciones medias de M5 en el plasma (ng/ml) con el tiempo después de una sola dosis de una Tableta de Tramadol HCl ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención, bajo condiciones de ayuno o alimentación. La Figura 23 compara el cambio medio de LS de la linea base con el promedio de las semanas 1-12 en calificaciones VAS de la intensidad del dolor de la artritis (variables primarias) para las Tabletas de Tramadol HCl ¦ ER y el placebo . La Figura 24 compara el cambio medio de LS de la linea base con diferentes momentos del estudio en las calificaciones VAS de la intensidad del dolor de la artritis (variables primarias) para las Tabletas de Tramadol HCl ER y el placebo. La Figura 25 compara los cambios medios de LS de la linea base con la Semana 12 para las Tabletas de Tramadol HCl ER y el placebo para cada una de las variables secundarias .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención consiste de una composición farmacéutica de liberación controlada, en una modalidad, una tableta, que comprende al menos una forma de tramadol, en donde la composición farmacéutica comprende un núcleo y un recubrimiento. El núcleo comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y combinaciones del mismo, en una modalidad, clorhidrato de tramadol; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en una modalidad, un lubricante, un aglutinante y/o un material de relleno, y opcionalmente, un deslizante, asi como otro excipiente farmacéuticamente aceptable. La al menos una forma de tramadol utilizada en la presente invención, puede ser cualquier forma de tramadol convencional en la técnica farmacéutica. La al menos una forma de tramadol utilizada en la presente invención puede ser el tramadol. La al menos una forma de tramadol utilizada en la presente invención puede ser los enantiómeros de tramadol ópticamente activos, individualmente, tales como, por ejemplo, (+) -tramadol y (-) -tramadol . La al menos una forma de tramadol utilizada en la presente puede ser sales farmacéuticamente aceptables de tramadol. Las sales farmacéuticamente aceptables de tramadol adecuadas para utilizarse como la al menos una forma de tramadol de acuerdo a la presente invención, son aquéllas conocidas convencionalmente en la técnica, tales como, por ejemplo, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tramadol para utilizarse como la al menos una forma de tramadol de acuerdo a la presente invención, pueden ser la sal de clorhidrato, la sal de bromhidrato, la sal de yodhidrato, la sal de sacarinato, etc. En una modalidad, la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol. El al menos un lubricante utilizado en la presente invención puede ser cualquier lubricante convencional en la técnica farmacéutica. El al menos un lubricante utilizado en la presente invención puede ser el ácido esteárico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, talco, aceite mineral (en PEG) , fumarato de estearilo sódico, etc. En una modalidad, el al menos un lubricante es fumarato de estearilo sódico. El al menos un aglutinante utilizado en la presente invención puede ser cualquier aglutinante convencional en la técnica farmacéutica. El al menos un aglutinante utilizado en la presente invención puede ser un polímero soluble en agua, tal como almidón modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc. En una modalidad, el al menos un aglutinante es alcohol polivinílico. El al menos un material de relleno utilizado en la presente invención, puede ser cualquier material de relleno convencional en la técnica farmacéutica. El al menos un material de relleno utilizado en la presente invención puede ser lactosa, celulosa microcristalina, etc. En una modalidad, el al menos un material de relleno es celulosa microcristalina. El al menos un deslizante utilizado en la presente invención puede ser cualquier deslizante convencional en la técnica farmacéutica. En una modalidad, el al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal. El dióxido de silicio coloidal adecuado puede ser, por ejemplo, AEROSIL® proporcionado por Degussa. Los dióxidos de silicio coloidales similares también están disponibles de otros proveedores. De manera preferida, el dióxido de silicio coloidal utilizado es AEROSIL® 200. Los anteriores aglutinantes, lubricantes, materiales de relleno, deslizantes y cualquier otro excipiente farmacéuticamente aceptable que puede estar presente, pueden encontrarse adicionalmente en la literatura relevante, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Additives : An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Ñame,. Chemical, Function, and Manufacturer; Michael e Irene Ash (Eds.); Go er Publishing Ltd.; Aldershot, Hampshire, Inglaterra, 1995. Las cantidades relativas de los ingredientes en el núcleo son, de manera preferida, como sigue. La proporción de al menos una forma de tramadol en el núcleo puede variar entre aproximadamente 70% y aproximadamente 98% del peso seco del núcleo. La proporción de al menos un lubricante en el núcleo puede variar entre aproximadamente 0.5% y aproximadamente 10% del peso seco del núcleo. La proporción de al menos un aglutinante o al menos un material de relleno en el núcleo puede variar entre aproximadamente 1% y aproximadamente 25% del peso seco del núcleo . El procedimiento de manufactura del núcleo puede ser como sigue. La al menos una forma de tramadol es granulada primero con el al menos un aglutinante, en una modalidad, un granulador, pero no necesariamente un granulador de lecho fluidizado. El al menos un aglutinante es primero disuelto o dispersado en un solvente adecuado, en una modalidad, agua. La solución o suspensión de al menos un aglutinante es a continuación pulverizada en la al menos una forma de tramadol en un granulador, en una modalidad, un granulador de lecho fluidizado. Por ejemplo, los granuladores de lecho fluidizado fabricados por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza) , pueden utilizarse para esta operación. Un procedimiento alternativo puede ser utilizar un mezclador convencional o de alto esfuerzo cortante para continuar con la granulación. Si es necesario, la al menos una forma de tramadol puede mezclarse con un material de relleno, antes del paso de granulación. Una vez secos, los gránulos pueden mezclarse con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente con el al menos un lubricante, pero también con al menos un deslizante y cualquier otro excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para mejorar el procesamiento. La mezcla de gránulos (en una modalidad con el al menos un lubricante) , y opcionalmente al menos un deslizante, es prensada en tabletas. De manera alterna, la al menos una forma de tramadol y el al menos un lubricante pueden mezclarse en un granulador, en una modalidad, un granulador de lecho fluidizado, y calentarse al punto de fusión del al menos un lubricante para formar gránulos. Esta mezcla puede, a continuación, mezclarse con al menos un material de relleno adecuado y comprimirse en tabletas. También, es posible mezclar la al menos una forma de tramadol y el al menos un lubricante (en una modalidad, alcohol polivinilico) en un granulador, en una modalidad, un granulador de lecho fluidizado, y a continuación, prensar los gránulos resultantes en tabletas. Las tabletas pueden obtenerse mediante técnicas estándar, en una modalidad, en una prensa (giratoria) (por ejemplo, Manesty Betapress®) ajustada con troqueles adecuados. Las tabletas resultantes son, de aquí en adelante, referidas como núcleos de la tableta. Estos núcleos de las tabletas son recubiertos a continuación con el recubrimiento semipermeable diseñado para lograr una liberación controlada de al menos una forma de tramadol. El recubrimiento comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, junto con al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua. El al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua utilizado en la presente invención, puede ser cualquier polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, convencional en la técnica farmacéutica. El al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua utilizado en la presente invención puede ser un éter de celulosa, tal como etilcelulosa, un éster de celulosa, tal como acetato de celulosa, alcohol polivinilico, etc. En una modalidad, el al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua es etilcelulosa. La etilcelulosa adecuada puede ser, por ejemplo, ETHOCEL®; proporcionada por Dow Chemical Company. Las etilcelulosas similares están también disponibles de otros proveedores. De manera preferida, la etilcelulosa utilizada es ETHOCEL® PR, de manera más preferida, ETHOCEL® PR100. El al menos un plastificante utilizado en la presente invención, puede ser cualquier plastificante convencional en la técnica farmacéutica. El al menos un plastificante utilizado en la presente invención puede ser un éster tal como un éster de citrato, y un aceite tal como aceite de ricino, un polialquilenglicol de varios pesos moleculares, tal como polietilenglicol . En una modalidad, el al menos un plastificante es sebacato de dibutilo. El al menos un polímero soluble en agua utilizado en la presente invención, puede ser cualquier polímero soluble en agua convencional en la técnica farmacéutica. En una modalidad, el al menos un polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona. La polivinilpirrolidona adecuada puede ser, por ejemplo, KOLLIDON®, proporcionada por BASF AG. Las polivinilpirrolidonas similares también están disponibles de otros proveedores. De manera preferida, la polivinilpirrolidona utilizada es KOLLIDON® 90F. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados en el recubrimiento, tal como por ejemplo, derivados de ácido acrilico (disponibles de Rohm Pharma bajo la marca comercial EÜDRAGIT®) , pigmentos, etc. Las cantidades relativas de los ingredientes en el recubrimiento son, de manera preferida, como sigue. La proporción del al menos un polímero insoluble en agua, permeable al agua (en una modalidad, etilcelulosa) , en el recubrimiento, puede variar de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento. La proporción del al menos un polímero soluble en agua (en una modalidad, polivinilpirrolidona) en el recubrimiento, puede variar de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento. La proporción del al menos un plastificante (en una modalidad, sebacato de dibutilo) en el recubrimiento, puede variar de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento. Las proporciones relativas de los ingredientes, de manera notable, la relación del al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua a al menos un polímero soluble en agua, puede variar dependiendo del perfil de liberación deseado (donde se desea una liberación más retardada, se obtiene generalmente con una cantidad mayor del al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua) . El procedimiento de recubrimiento puede ser como sigue. Se disuelven etilcelulosa, sebacato de dibutilo y polivinilpirrolidona en un solvente tal como alcohol desnaturalizado, utilizando un agitador con hélices hasta que se alcanza la disolución completa. La solución resultante se pulveriza sobre los núcleos de las tabletas, utilizando una cuba de recubrimiento perforada. La relación en peso del recubrimiento/núcleo de la tableta está comprenda, por ejemplo, entre aproximadamente 1/30 y aproximadamente 3/10, de manera preferida aproximadamente 1/10. La tableta comprende una cantidad de al menos una forma de tramadol de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg o más por tableta. La presente invención, proporciona así una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, la composición exhibe un perfil de disolución tal que, después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera más de aproximadamente 40% (en peso) de al menos una forma de tramadol. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de liberación controlada es una tableta de liberación extendida, la tableta comprende: (i) un núcleo que comprende clorhidrato de tramadol, alcohol polivinilico, dióxido de silicio coloidal y fumarato de estearilo sódico; y (ii) un recubrimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo. Los detalles adicionales de las modalidades preferidas de la presente invención se ilustran en los siguientes ejemplos, los cuales se entenderán como no limitantes.

EJEMPLO 1 : Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg Se preparan las siguientes formulaciones de las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg: Tabla la: Formulación del núcleo de la tableta Ingredientes Cantidad (mg) % Tramadol HC1 100.00 96.15 Alcohol Polivinílico 2.00 1.92 Dióxido de' Silicio 1.00 0.96 Coloidal (AEROSIL® 200) Fumarato de Estearilo 1.00 0.96 Sódico Agua Purificada 41.60* Peso Total del Núcleo 104.00 99.99 ^evaporada durante el procedimiento Preparación del núcleo de la tableta . El Tramadol HC1 y el dióxido de silicio coloidal se mezclaron y se pasaron a través de una malla de 1.0 mm.

Se disolvió alcohol polivinílico en agua purificada. La mezcla de tramadol HC1 y polvo de dióxido de silicio coloidal se granularon con una solución acuosa de alcohol polivinílico en un granulador de lecho fluidizado, Glatt GPCG1 y a continuación se secó. Después de la granulación, los gránulos se combinaron con fumarato de estearilo sódico y a continuación se pasaron a través de una malla de 1.0 mm. La mezcla se comprimió a continuación en núcleos de tabletas utilizando una Manesty Betapress.

Tabla Ib: Formulación del Recubrimiento ^evaporado durante el procedimiento Preparación del recubrimiento Se pesaron y mezclaron el alcohol etílico y el isopropanol. Se agregaron sebacato de dibutilo y etilcelulosa y se disolvieron en alcohol etílico y alcohol isopropílico mientras se agitaban utilizando un agitador con hélices, Coframo RZR1. La etilcelulosa y el sebacato de dibutilo se dejaron disolver completamente. Se agregó la polivinilpirrolidona. La solución se agitó hasta que todos los componentes se disolvieron. La solución se pasó a través de un homogeneizador a alta presión, Mini DeBee 2000 con una boquilla # 7, Bee International. Los núcleos de las tabletas se recubrieron utilizando la solución de recubrimiento en una cuba de recubrimiento perforada, Cuba O'Hara Labcoat III de 36", Vector LCDS.

Parámetros del Recubrimiento Temperatura de entrada: 48.5-49.5°C Temperatura de salida: 38.5-39.5°C Temperatura del lecho: 37.5-38.5°C Velocidad de pulverización: 300 g/min Aire pulverizante/Patrón: 25/25 psi Distancia del cañón/Lecho: 15.24 cm (6") Distancia entre cañones: 15.24 cm (6") Velocidad de la cuba: 12.0 rpm Cantidad del Recubrimiento Diámetro: 6 mm Espesor: 4.65 mm Altura de la copa: 1.02 mm Superficie: 112 mm2 Porcentaje: 100% Cantidad: 16 mg Método de disolución Se realizaron estudios de disolución in vitro en Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg, formuladas de acuerdo al Lote # 2159, Lote # 2162 y Lote # 2165. Las siguientes condiciones de disolución se utilizaron para todos los estudios de disolución in vitro realizados aquí para determinar los perfiles de disolución in vitro de las Tabletas de Tramadol HC1 ER: Aparato : ÜSP Basket (10 mallas) Medio de disolución: HC1 0.1 N Volumen (recipientes) : 900 mi Temperatura del baño: 37°C (+ 0.5°C) Longitud de onda: 271 nm Espesor de la célula de 1 cm fluj o : Velocidad de rotación: 75 rpm Tiempo de la corrida tote 900 min. Intervalo de muestreo: 30 min.

Tabla 2 : Perfil de disolución Tiempo (minutos) % Disuelto Lote # 2159 Lote # 2162 Lote # 2165 0 0 0 0 30 1.1 0.1 0.3 60 5.7 0.3 2.0 90 12.8 1.4 5.1 120 21.3 2.9 9.1 Tiempo (minutos) % Disuelto Lote # 2159 Lote # 2162 Lote # 2165 180 41.6 7.0 19.8 240 62.4 12.8 33.4 300 77.8 20.2 48.7 360 87.3 29.4 62.7 420 92.6 40.3 73.5 480 95.9 50.8 81.7 540 97.5 59.9 87.2 600 98.7 67.6 91.1 660 99.2 73.7 94.1 720 99.6 78.2 96.0 780 99.9 81.9 97.2 840 84.9 97.8 900 86.9 98.5 960 88.5 99.0 La Figura 1 compara los perfiles de disolución in vitro de las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2159, 2162 y 2165.

Estudio No. 401 (B99-401PK-TRAP03) Se realizó un estudio piloto de cuatro vias, de dosis única, de etiqueta abierta, con ayuno, de biodisponibilidad comparativa de las tres formulaciones de las Tabletas de Liberación Extendida de Clorhidrato de Tramadol (2x100 mg) Versus Tabletas de Ultram® (50 mg q.i.d) en voluntarios masculinos normales, sanos, no fumadores . Este estudio piloto evaluó la biodisponibilidad de tres Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 (2x100 mg) novedosas contra Tabletas de ültram® (Ortho-McNeil Pharmaceuticals) (50 mg q.i.d.) bajo condiciones de ayuno . Este estudio piloto fue un diseño de un estudio cruzado aleatorizado, equilibrado, de cuatro periodos, cuatro tratamientos, cuatro secuencias, en dieciséis (16) voluntarios masculinos normales, sanos, no fumadores y dos (2) alternos. Se introdujeron dieciocho (18) sujetos en el estudio. Catorce (14) sujetos completaron el estudio; había catorce (14) sujetos evaluables. Todos los sujetos fueron no fumadores, de entre 18 y 45 años de edad (inclusive) , y con pesos corporales no mayores que ±15% del peso ideal para la altura y constitución de los sujetos como se determina mediante la Tabla de Pesos Deseables en Hombres y Mujeres. Los periodos del estudio estuvieron separados por un periodo de depuración de una semana. Las muestras de sangre para los análisis del contenido de fármaco se llevaron a cabo a 0.0 (prefármaco) , 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 20.0, 24.0, 30.0, 36.0 y 48.0 horas post-fármaco cuando se administró cada fármaco de prueba. Las muestras de sangre para los análisis del contenido de fármaco se llevaron a cabo a 0.0 (prefármaco) , 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 (prefármaco) , 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 (prefármaco), 12.0, 13.0, 14.0, 15.0 (prefármaco), 16.0, 17.0, 18.0, 20.0, 24.0, 30.0, 36.0 y 48.0 horas post-fármaco cuando se administra el fármaco de referencia .

Tratamientos: A: Tabletas de Tramadol HCl ER de 200 mg Número de Lote: 2159 B: Tabletas de Tramadol HCl ER de 200 mg Número de Lote: 2162 C: Tabletas de Tramadol HCl ER de 200 mg Número de Lote: 2165 D: Tabletas de ültram® de 50 mg Número de Control: CDA 2225; Fecha de Caducidad: 4/01 (Ortho-McNeil Pharmaceuticals , E.Ü.A.) Las tres formulaciones de tramadol de liberación extendida de 100 mg probadas (2x100 una vez al día) , demostraron perfiles prolongados de concentración en el plasma-tiempo del tramadol y el mono-O-desmetiltramadol con relación a las tabletas de ültram® (1 x 50 mg) , cuando se administran 4 veces al día (2a, 3a y 4a dosis a 5, 11 y 15 horas posteriores a la Ia dosis, respectivamente) (Véanse las figuras 2 y 3) . Además, las formulaciones ER proporcionaron AÜC equivalentes con relación a una dosis equivalente de una tableta de liberación inmediata de ültram®. Los intervalos de confianza medios geométricos del 90% para la AUCt y AUC«> estuvieron dentro del intervalo de 80%-125% para todas las tres formulaciones de prueba. Las formulaciones 2162 y 2165 también proporcionaron valores de CmáX equivalentes versus ültram® como se evidencia por los intervalos de confianza geométricos del 90% dentro del intervalo de 80-125%. Los parámetros farmacocinéticos medios y el intervalo de confianza del 90% para la relación de la AUC media geométrica y CmáX, se presentan en las Tablas 3a y 3b para el tramadol, y en las Tablas 4a y 4b para el O-desmetiltramadol . La Tabla 3a también muestra que en general, no hubo una diferencia evidente en la relación del metabolito (AüC8 de Ml/tramadol) entre las formulaciones de tramadol ER y la tableta de liberación inmediata. La vida media después del tratamiento con ültram® fue ligeramente más corta en comparación con las formulaciones de liberación extendida.

Tabla 3a: Estudio de los parámetros farmacocineticos 401PK (n = 14) Estudio 401FK de los parámetros farmacocinéticos medios para el tramadol en el plasma (n = 14) Parámetro Lote # Lote # Lote # Ultram de 2159 1x200 2162 1x200 2165 1x200 50 mg mg mg mg g.i.d. Media (% Media (% Media (% Media (% de CV) de CV) de CV) de CV) AUCt 4796.83 4663.89 4827.94 4915.71 (hr*ng/mL) (42.92) (34.42) (44.08) (43.81) AUCoo 4936.23 4897.97 5028.36 5118.72 (hr*ng/mL) (45.71) (38.96) (46.36) (47.88) Cméx (ng/mL) 351.60 246.46 298.30 284.70 (28.89) (32.13) (38.34) (36.17) máx (hr) 5.86 9.86 8.43 14.07 (21.02) (21.74) (19.03) (37.03) Vida media 6.90 7.94 7.49 6.73 (hr) (32.10) (32.96) (37.02) (37.46) MI/Tramadol 0.29 0.30 0.29 0.29 (50.96) (45.62) (49.35) (52.92) MRT (hr) 13.70 19.48 16.57 17.79 (24.08) (18.19) (22.61) (19.03) Tiempo de 0.00 1.00 0.64 0.00 Retardo (0.00) (0.00) (77.35) (0.00) (hr) La Figura 2 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después de una Tableta de tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) , formulada de acuerdo a los Lotes Nos. 2159, 2162 y 2165 vs Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 3b : Relación de las medias y el intervalo de confianza del 90% para el tramadol en el plasma Tabla 4a: Estudio 401 de los parámetros a macocinéticos (401PK) (n = 14) Estudio 401PK: Parámetros farmacocinéticas medios para el O-desmetil ramadol en el plasma (n =12) Parámetro Lote # Lote # Lote # Ultram de 2159 1x200 2162 1x200 2165 1x200 50 mg mg mg mg q.l.d. Media (% Media (% Media (% Media (% de CV) de CV) de CV) de CV) AUCt 1193.78 1230.54 1169.03 1166.74 (hr*ng/mL) (44.84) (40.02) (39.15) (33.21) AUCoo 1226.20 1295.76 1218.22 1201.62 (hr*ng/mL) (4 .26) (41.06) (39.68) (32.42) Cmáx (ng/mL) 68.91 56.49 61.75 60.72 (39.65) (36.64) (39.92) (35.05) Tmáx (hr) 7.29 13.29 10.14 16.71 (23.11) (21.78) (29.41) (4.35) Vida media 7.56 8.80 8.16 7.50 (hr) (30.98) (36.96) (28.65) (32.79) La Figura 3 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma (ng/ml) después de una Tableta de tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) , formulada de acuerdo a los Lotes Nos. 2159, 2162 y 2165 vs Ultram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 4b: Relación de las medias y el intervalo confianza del 90% para el O-desmetiltramadol en el plasma AUC(O-t) AUC(O-D) CI del Relación CI del Relación CI del Relación 90% de 90% de 90% de Medias Medias Medias Formulación 87.8- 98.1 87.6- 97.7 98.3- 110.7 A (Lote # 109.7 108.9 124.6 2159) Formulación 91.0- 102.4 93.0- 104.3 80.7- 91.4 B (Lote # 115.2 117.1 103.7 2162) Formulación 89.0- 99.5 89.7- 100.1 89.4- 100.7 C (Lote # 111.2 111.6 113.3 2165) Estudio No. 99103 (B99-416PK-TRAP03) Se realizó un estudio piloto de dos vías, de dosis múltiple, de etiqueta abierta, con ayuno, de biodisponibilidad comparativa de las Tabletas de Liberación Extendida de Clorhidrato de Tramadol (2x100 mg) versus Ultram® en voluntarios normales, sanos, no fumadores, masculinos y femeninos. El objetivo de este estudio fue comparar la velocidad y grado de la absorción de una formulación de liberación extendida novedosa de clorhidrato de tramadol (2x100 mg) contra Ultram®, (50 mg q.i.d.) bajo condiciones en estado estacionario en voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos. Esta comparación refleja la administración de Ultram® bajo condiciones clínicas.

Este estudio piloto en estado estacionario fue un diseño de un estudio cruzado aleatorizado, de dos vías en dieciséis (16) voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos, no fumadores y cuatro (4) alternos (11 masculinos y 9 femeninos en total) . Veinte (20) sujetos se introdujeron en el estudio. Quince (15) sujetos completaron el estudio; hubo quince (15) sujetos evaluables. Todos los sujetos eran no fumadores, de entre 18 y 45 años de edad (inclusive) , y con pesos corporales no mayores que el ±15% del peso ideal para la altura y la constitución de los sujetos como se determina mediante la Tabla de Pesos Deseables en Hombres y Mujeres. Todos los sujetos femeninos fueron no lactantes, tuvieron pruebas de embarazo negativas y tomaban un método aceptable de anticoncepción. Los periodos del estudio estuvieron separados por un periodo de depuración de una semana. Los análisis del contenido de fármaco en las muestras de sangre se llevaron a cabo como sigue para el producto de prueba (tabletas de Tramadol ER (2x100 mg) , tratamiento A, Lote # 2162): Dia 1-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 20.0, 24.0; Dia 2, 3 y 4-0.0 (predosis); Día 5-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 20.0, 24.0, 30.0, 36.0 y 48.0 horas posteriores a la administración del fármaco.

La toma de muestras de sangre para los análisis del contenido de fármaco se llevó a cabo como sigue para el producto de referencia (tabletas de ültram® de 50 mg q.i.d.r tratamiento B, Lote # CDA2225) : Dia 1-0.0 (predosis) , 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 (predosis) , 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 (predosis), 12.0, 13.0, 14.0, 15.0 (predosis), 16.0, 17.0, 18.0, 20.0 y 24.0; Dias 2, 3 y 4-0.0 (predosis); Dia 5-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 (predosis), 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 (predosis), 12.0, 13.0, 14.0, 15.0 (predosis), 16.0, 17.0, 18.0, 20.0, 24.0, 30.0, 36.0 y 48.0 horas posteriores a la administración del fármaco.

Tratamientos : 2 Tabletas de Tramadol HCl ER de 100 mg (Lote # 2162-Biovail Corporation International, Canadá) una vez al dia (aproximadamente a las 7 AM) durante 5 dias consecutivos . Ultram® (tableta de Tramadol HCl de 50 mg, Ortho-McNeil Pharmaceutical, EUA) (Lote # CDA2225) q.i.d. (aproximadamente a las 7 AM, 12 PM, 6 PM y 10 PM) durante 5 dias consecutivos .

En el presente estudio, el Lote # 2162 se comparó con el Ultram® de liberación inmediata bajo condiciones de dosis múltiple. La formulación de liberación extendida se realizó de manera consistente bajo las condiciones de dosis única y múltiple. La vida media total después de la dosis múltiple para el tramadol fue de 7.3 horas y 6.7 horas, respectivamente, después de las Tabletas de Tramadol HCl ER y Ultram®. Los niveles en estado estacionario de tramadol se alcanzaron mediante una tercera dosis (día 3 del estudio) para las Tabletas de Tramadol HCl ER, y mediante una quinta dosis (Día 2 del estudio) para el ültram®. Los datos farmacocinéticos medios para la dosis única y dosis múltiple de tramadol y MI se presentan en las tablas 5a-5b y 6a-6b, respectivamente. Se estableció la bioequivalencia en estado estacionario entre las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2162) y Ultram® de liberación inmediata (Lote # CDA2225) . Los intervalos de confianza del 90% para la AUC y Cmáx estuvieron dentro de los limites de 80-125% tanto para el fármaco sin cambio como para el O-desmetiltramadol . Las tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2162) proporcionadas una vez al dia, exhibieron un porcentaje de fluctuación más bajo en estado estacionario (70%) que el Ultram® proporcionado cuatro veces al dia.

Tabla 5a: Estudio 99103 de los parámetros farmacocinéticos (416PK) (n = 15) Estudio 416P . Parámetros farmacocinéticos medios para el tramadol en el plasma (n = 15) Parámetro Tramadol ER (2x100 Ultram de 50 mg mg) q.d. q.l.d. Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUC0-D 5089.010 7715.89 5000.73 7004.37 (ng hr/mL) (37.55) (35.69) (37.94) (27.81) Cmáx (ng/mL) 365.62 431.58 348.23 406.95 (40.34) (34.06) (36.73) (26.88) Tmáx (hr) 13.47 12.80 16.00 15.80 (19.82) (21.13) (10.02) (26.23) tl/2 ei (hr) 7.32 6.67 (16.41) (20.24) % de fluctuación 70.19 81.82 (24.19) (20.28) Cmin (ng/mL) Tramadol ER (2x100 ültram de 50 mg mg) q.d. q.l.d. Dia 1 161.37 (70.23) 147.52 (49.96) Dia 2 213.43 (52.38) 178.52 (47.03) Dia 3 235.13 (56.41) 183.89 (36.33) Dia 4 231.44 (44.66) 176.41 (44.24) Dia 5 253.55 (46.44) 201.20 (26.12) La Figura 4 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Día 1 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo con el Lote # 2162 durante 5 Dias vs ültram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 5 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Dia 5 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Dias vs ültram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 5b: Relación de medias e intervalo de confianza del 90% para el Tramadol en el plasma xRelación de medias minimas cuadráticas 2Calculado a partir de los datos logarítmicos transformados Tabla 6a: Estudio 99103 de los parámetros farmacocinéticos (416PK) (n = 15) Estudio 416PK: Parámetros farmacocinéticos medios para el O-desmetiltramadol en el plasma (n =15) Parámetro Tramadol ER (2x100 Ultram de 50 mg mg) q.d. q.l.d. Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUCo-n 1037.71 1550.55 1105.30 1540.17 (ng hr/mL) (40.22) (37.21) (37.74) (39.07) Cmáx (ng/mL) 70.85 79.75 72.82 80.97 (39.87) (36.94) (37.02) (41.13) Tmáx (hr) 14.27 13.73 16.87 13.47 (21.76) (16.39) (8.34) (41.43) tl/2 el (hr) 8.49 7.15 (14.28) (12.75) % de fluctuación 49.46 55.08 (22.71) (33.22) Cndn (ng/mL) Tramadol ER (2x100 Ultram de 50 mg mg) q.d. q.l.d. Día 1 40.05 (45.16) 41.34 (38.83) Día 2 54.73 (39.72) 49.41 (37.52) Día 3 56.67 (36.46) 50.03 (37.94) Día 4 56.55 (37.43) 47.35 (40.18) Día 5 55.19 (38.43) 50.86 (39.67) La Figura 6 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Días vs ültram® (50 mg x 2) q.i.d. La Figura 7 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 5 después de las Tabletas de Tramadol HC1 ER una vez al dia (100 mg x 2) formuladas de acuerdo al Lote # 2162 durante 5 Días vs ültram® (50 mg x 2) q.i.d.

Tabla 6b: Relación de medias e intervalo de confianza del 90% para el O-desmetiltramadol en el plasma Relación de medias mínimas cuadráticas 2Calculado a partir de los datos logarítmicos transformados Estudio No. 2282 (B99-424PK-TRAP03) Se realizó un estudio piloto de tres vías, de dosis múltiple, de etiqueta . abierta, con ayuno, de biodisponibilidad comparativa de dos formulaciones de las Tabletas de Liberación Extendida de Clorhidrato de Tramadol (3x100 mg) , que se administraron una vez al día versus Tabletas de ültram® (2x50 mg) administradas tres veces al día en voluntarios normales, sanos, no fumadores masculinos y femeninos . El objetivo de este estudio fue comparar la velocidad y grado de la absorción de dos formulaciones de liberación extendida novedosas de clorhidrato de tramadol (3x100 mg) administradas una vez al día contra Ultram® (2x50 mg) administradas tres veces al día bajo condiciones en estado estacionario en voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos. Esta comparación refleja la administración de Ultram® bajo condiciones clínicas. Este estudio piloto en estado estacionario fue un diseño de un estudio cruzado, aleatorizado, de tres vías, en quince (15) voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos, no fumadores y tres (3) alternos (11 masculinos y 9 femeninos en total). Dieciocho (18) sujetos se introdujeron en el estudio. Catorce (14) sujetos completaron el estudio; hubo catorce (14) sujetos evaluables. Todos los sujetos eran no fumadores, de entre 18 y 45 años de edad (inclusive) , y con pesos corporales no mayores que el +15% del peso ideal para la altura y constitución de los sujetos como se determina mediante la Tabla de Pesos Deseables en Hombres y Mujeres. Todos los sujetos femeninos fueron no lactantes, tuvieron pruebas de embarazo negativas, y tomaban un método aceptable de anticoncepción . Los periodos del estudio estuvieron separados por un periodo de depuración de una semana. Los análisis del contenido de fármaco en las muestras de sangre se llevaron a cabo como sigue para los dos productos de prueba (tabletas de Tramadol ER (3x100 mg) , tratamiento A, Lote # 2162): y tratamiento B (Lote # 2165)): Dia 1-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 20.0, Dia 2, 3 y 4-0.0 (predosis); Dia 5-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 16.0, 20.0, 24.0, 30.0, 36.0 y 48.0 horas posteriores a la administración del fármaco. La toma de muestras de sangre para los análisis del contenido de fármaco se llevó a cabo como sigue para el producto de referencia (tabletas de Ultram® de 50 mg g.i.d., tratamiento C) : Dia 1-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 (predosis), 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 (predosis), 12.0, 13.0, 14.0, 16.0 y 20.0 horas; Dias 2, 3 y 4-0.0 (predosis); Día 5-0.0 (predosis), 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 (predosis), 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 (predosis), 12.0, 13.0, 14.0, 16.0, 20.0, 24.0, 30.0, 36.0 y 48.0 horas posteriores a la administración del fármaco.

Tratamientos : A: 3 Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg (Lote # 2162-Biovail Corporation International, Canadá) una vez al día (aproximadamente a las 7 AM) durante 5 dias consecutivos . B: 3 Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg (Lote # 2165-Biovail Corporation International, Canadá) una vez al dia (aproximadamente a las 7 AM) durante 5 dias consecutivos. C: 2 tabletas de Ultram® (tableta de Tramadol HC1 de 50 mg, Ortho- cNeil Pharmaceutical, EUA) (Lote # CDA2225) t.i.d. (aproximadamente a las 7 AM, 12 PM y 6 PM) durante 5 dias consecutivos.

El estudio actual se realizó para comparar las dos formulaciones principales de las Tabletas de Tramadol HC1 ER (Lote # 2162 y Lote # 2165) (3x100 mg) , administradas una vez al dia contra ültram® (2x50 mg) administradas tres veces al dia bajo condiciones de estado estacionario en voluntarios masculinos y femeninos normales, sanos. Esta comparación refleja la administración de Ultram® bajo condiciones clínicas. Las formulaciones de liberación extendida se realizaron de manera consistente bajo las condiciones de dosis única y múltiple. La vida media total después de la dosis múltiple para el tramadol fue de 7.3 horas, después de las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2162), 6.9 horas después de las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2165) , y 6.4 horas del Ultram® de liberación inmediata. Los niveles en estado estacionario de tramadol se alcanzaron mediante una tercera dosis (día 3 del estudio) para las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2162 y Lote # 2165), y mediante una séptima dosis (Día 3 del estudio) para el Ultram®. Los datos farmacocinéticos medios para la dosis única y dosis múltiple de tramadol y Mi se presentan en las tablas 7a-7b y 8a-8b, respectivamente. Se estableció la bioequivalencia en estado estacionario entre las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2162 y Lote # 2165) y Ultram® de liberación inmediata (Lote # CDA2225) . Los intervalos de confianza del 90% para la AUC del fármaco sin cambio y el 0-desmetiltramadol y Cm¿x para las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2162) , y los intervalos de confianza del 90% para la AUC del fármaco sin cambio y el O-desmetiltramadol para las Tabletas de Tramadol HCl ER (Lote # 2165) , estuvieron dentro de los límites de 80-125%. El Cmáx del 0-desmetiltramadol para el Lote # 2165 estuvo dentro de los límites . El Lote # 2162 demostró la bioequivalencia en estado estacionario versus la administración de ültram® t.i.d. y q.i.d. como se evidencia por los valores de 90% de C. I. para la AÜC y Cm^x dentro de los límites del 80-125% para el tramadol y el O-desmetiltramadol . El Lote # 2162 también exhibe un porcentaje de fluctuación más bajo versus Ultram® cuando se dan t.i.d. y q.i.d.

Tabla 7a: Estudio 2282 de los parámetros farmacocinéticos (424PK) (n = 15) Estudio 424PK Parámetros farmacocinéticos medios para el tramadol en el plasma (n = 15) Parámetro Tramadol ER Tramadol ER Ultram de 50 mg (2x100 mg) q.d. (2x100 mg) q.d. q.i.d. Lote # Lote # 2162 Lota # 2165 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUC0-D 6407.95 9849.28 6977.91 10115.75 685 .57 9611.88 (ng hr/mL) (27.03) (23.65) (27.97) (23.97) (25.77) (19.12) Cmáx (ng/mL) 457.65 585.17 540.76 699.76 464.67 621.66 (28.37) (21.58) (24.05) (22.32) (23.46) (20.06) Tmáx (hr) 10.40 10.90 7.90 8.40 12.20 9.60 (20.80) (27.70) (18.6) (21.20) (34.20) (36.10) tl/2 el (hr) 7.32 6.91 6.40 (23.58) (17.33) (14.20) % de 84.73 125.39 11 .47 fluctuación (36.04) (24.96) (15.79) Cnin (tig/mL) Tramadol ER Tramadol ER Ultram de 50 mg (2x100 mg) q.d. (2x100 mg) q.d. q.l.d. Lote # Lote # 2162 Lote # 2165 Dia 2 174.56 (40.90) 134.96 (51.01) 142.63 (36.88) Dia 3 213.73 (41.07) 156.63 (37.89) 154.99 (39.36) Dia 4 218.78 (44.50) 175.36 (46.91) 150.46 (32.52) Dia 5 250.77 (43.26) 186.04 (47.41) 166.85 (31.67) Tabla 7b: Relación de las medias y el intervalo confianza del 90% para el Tramadol en el plasma Análisis Tratamiento Relación1 C . I . ¿ Geométrico estadístico del 90% (ANOVA) Comparaciones Inferior Superior AUCo-t Tramadol ER 101.9% 95.4% 108.8% (Lote # 2162) vs Ultram® (Lote # CDA2225) Tramadol ER 104.9% 98.2% 112.0% (Lote # 2165) vs Ultram® (Lote # CDA2225) Cmáx Tramadol ER 93.1% 83.9% 103.4% (Lote # 2162) vs Ultram® (Lote # CDA2225) Análisis Tratamiento Relación1 C .1.2 Geométrico estadístico del 90% (ANOVA) Comparaciones Inferior Superior Tramadol ER 114.1% 102.8% 126.7% (Lote # 2165) vs Ultram® (Lote # CDA2225) ¦"¦Relación de medias mínimas cuadráticas 2Calculado a partir de los datos logarítmicos transformados Tabla 8a: Estudio 2282 de los parámetros farmacocinéticos (424PK) (n = 15) Estudio 424PK: Parámetros farmacocinéticos medios para el 0-desmetiltramadol en el Plasma (n =15) Parámetro Tramadol ER Tramadol ER Ultram de 50 mg (2x100 mg) q.d. (2x100 mg) q.d. q.l.d. Lote # Lote # 2162 Lote # 2165 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 Dia 1 Dia 5 AUC0_D 1896.02 2554.04 2133.71 2478.46 2096.32 2475.64 (ng hr/mL) (26.07) (26.68) (32.64) (32.46) (24.41) (25.10) Cmáx (ng/mL) 130.64 138.37 150.67 145.57 127.43 138.26 (30.58) (24.02) (33.05) (29.10) (24.32) (26.73) I (hr) 11.60 12.60 9.60 9.20 13.20 13.20 (19.80) (22.00) (14.60) (18.80) (29.90) (14.30) Cuín (ng/mL) Tramadol ER Tramadol ER Ultram 50 mg (2x100 mg) q.'d. (2x100 mg) q.d. q.l.d. Dia 2 64.24 (34.32) 52.92 (46.34) 57.74 (25.59) Dia 3 70.48 (33.65) 55.29 (41.81) 56.61 (28.78) Dia 4 76.09 (41.83) 60.05 (44.08) 57.67 (28.81) Dia 5 76.87 (38.41) 59.65 (45.35) 58.82 (30.95) Tabla 8b: Relación de las medias y el intervalo de confianza del 90% para el O-desmetiltramadol en el plasma Relación de medias mínimas cuadráticas 2Calculado a partir de los datos logarítmicos transformados La Figura 8 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Dias vs ültram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 9 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma en el Dia 5 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Dias vs Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 10 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Dias vs. Ultram® (50 mg x 2) t.i.d. La Figura 11 ilustra las concentraciones medias de Desmetiltramadol en el plasma en el Dia 1 después de las Tabletas de Tramadol HCl ER una vez al dia (100 mg x 3) formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 2162 y 2165 durante 5 Dias vs Ultram® (50 mg x 2) t.i.d.

EJEMPLO 2 ; Tabletas de tramadol HCl ER de 100 mg Se preparó la siguiente formulación de la Tableta de Tramadol HCl ER de 100 mg: Formulación del núcleo de la tableta La formulación del núcleo de la tableta fue como la del Ejemplo 1. El núcleo de la tableta se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 9 : Formulación del recubrimiento * evaporado durante el procedimiento El procedimiento de recubrimiento se llevó a cabo con los siguientes parámetros: - presión de pulverización de 30 psi - temperatura del producto de 40°C - velocidad de pulverización de 5 g/mín/kg EJEMPLO 3: Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg Se preparó la siguiente formulación de la Tableta de Tramadol HC1 ER de 100 mg: Formulación del núcleo de la tablet La formulación del núcleo de la tableta fue como la del Ejemplo 1.

Preparación del núcleo de la tableta El núcleo de la tableta se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 10 : Formulación del recubrimiento Mg/tableta Lote # 1 Lote # 2 Lote # 3 Lote # 4 Ingredientes Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad (mg) (mg) (mg) (mg) Etilcelulosa 9.87 9.87 9.60 9.60 (ETHOCEL® PR 100) Polivinilpirrolidona 3.47 3.47 3.73 3.73 (KOLLIDON® 90F) Sebacato de dibutilo 2.67 2.67 2.67 2.67 Alcohol etílico 200 153.94* 153.94* 153.94* 153.94* Proof Alcohol Isopropílico 8.09* 8.09* 8.09* 8.09* al 99% ÜSP ^evaporado durante el procedimiento Preparación del recubrimiento La solución de recubrimiento del núcleo de la tableta se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el E emplo 1.

Tabla 10: Parámetros del recubrimiento: Parámetro Lote # 1 Lote # 2 Lote # 3 Lote # 4 Temperatura de 41-42 56-57 56-57 48.5-49.5 entrada °C Temperatura de 32-33 44-45 44-45 38.5-39.5 salida °C Temperatura del N/A 45-46 45-46 37.5-38.5 lecho °C Velocidad de la 300 300-310 300-310 300 pulverización g/min Aire atomizado/ 25/20 25/25 25/25 25/25 patrón Psi Distancia del 15.24 cm 15.24 cm 15.24 cm 15.24 cm cañón/lecho (6") (6") (6") (6") Distancia entre 15.24 cm 15.24 cm 15.24 cm 15.24 cm cañones (6") (6") (6") (6") Velocidad de la 12.0 12.0 12.0 12.0 cuba rpm Tabla 11: Perfil de disolución La Figura 12 ilustra los perfiles de disolución in vitro de las Tabletas de Tramadol HCl ER de 100 mg formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 1-4.

EJEMPLO 4: Tabletas de Tramadol HCl ER de 200 mg Se preparó la- siguiente formulación de la Tableta de Tramadol HCl ER de 200 mg: Tabla 12a: Formulación del núcleo de la tableta Ingredientes Cantidad (mg) Tramadol HCl 200.00 Alcohol polivinilico 4.00 Dióxido de silicio 2.00 coloidal (AEROSIL® 200) Fumarato de estearilo 2.00 sódico Agua Purificada 83.20* Peso total del núcleo 208.00 * evaporada durante el procedimiento Preparación del núcleo de la tableta El núcleo de la tableta se preparó de acuerdo procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 12b: Formulación del recubrimiento ^evaporado durante el procedimiento Preparación del Recubrimiento La solución de recubrimiento del núcleo de la tableta se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 13: Perfil de disolución Tiempo (minutos) % Disuelto 1 0 0 60 1.13 120 6.05 180 13.80 240 22.87 300 32.18 360 41.17 420 49.43 480 56.85 540 63.33 600 68.87 660 73.55 720 77.55 780 80.72 840 83.43 900 85.77 960 87.75 1020 89.20 1080 90.70 1140 91.62 La Figura 13 ilustra el perfil de disolución in vitro de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo al Ejemplo 4.

EJEMPLO 5 : Tabletas de Tramadol HC1 de 200 mg Se preparó la siguiente formulación de Tramadol HC1: Formulación del núcleo de la tableta La formulación del núcleo de la tableta fue como la del Ejemplo 4.

Tabla 14 : Formulación del recubrimiento * evaporado durante el procedimiento El procedimiento de recubrimiento se llevó a cabo con los siguientes parámetros: - presión de pulverización de 30 psi - temperatura del producto 40°C - velocidad de la pulverización de 5 g/mín/kg EJEMPLO 6: Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg Se preparó la siguiente formulación de Tramadol HC1: Formulación del núcleo de la tableta La formulación del núcleo de la tableta fue como la del Ejemplo 4.

Tabla 15 : Formulación del recubrimiento * evaporado durante el procedimiento Preparación del recubrimiento La solución de recubrimiento del núcleo de tableta se preparó de acuerdo al procedimiento descrito el Ej emplo 1.

Tabla 16: Parámetros del recubrimiento Método de disolución El método de disolución se realizó de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1.

Tabla 17 : Perfil de disolución La Figura 14 ilustra los perfiles de disolución in vitro de las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg formuladas de acuerdo a los Lotes Nos. 5 a 7.

EJEMPLO 7: Se realizó un estudio de dos vias, cruzado, de etiqueta abierta, de dosis única, con ayuno, de la biodisponibilidad comparativa de las Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs 1 x 200 mg) en sujetos masculinos normales, sanos, no fumadores. 7.1: Sinopsis Basándose en los datos preliminares de 12 sujetos que terminaron, las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg de concentración son proporcionales a las concentraciones de 100 mg dadas como 2 x 100 mg. 7.2: Propósito del estudio Este estudio fue diseñado para determinar la proporcionalidad de la concentración de dosificación de dos concentraciones de las Tabletas de Tramadol HC1 ER (2 x 100 mg vs 1 x 200 mg) bajo condiciones de dosis única con ayuno . 7.3: Diseño del estudio Un diseño de dosis única, de etiqueta abierta, de dos vías, dos secuencias, cruzado. Los tratamientos se separaron por un periodo de depuración de una (1) semana. En el día 1 de cada periodo, los sujetos recibieron uno de los siguientes tratamientos en dos (2) ocasiones separadas, de acuerdo al esquema de aleatorización Tratamiento ?: Dos Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 100 mg con 240 mL de agua a las 0.0 horas después de un ayuno de 10 horas durante la noche (Dosis Diaria Total = 200 mg) Tratamiento B: Una Tableta de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 200 mg con 240 mL de agua a las 0.0 horas después de un ayuno de 10 horas durante la noche (Dosis Diaria Total = 200 mg) 7.4: Resumen y conclusiones Este estudio tuvo el propósito de determinar la proporcionalidad de concentración de la dosis de dos concentraciones de las Tabletas de Tramadol HC1 ER (2 x 100 mg vs 1 x 200 mg) bajo condiciones de dosificación única con ayuno. Un total de 12 sujetos masculinos fueron dosificados en Biovail Contract Research. Los análisis farmacocinéticos y estadísticos se realizaron con los datos preliminares del plasma de 12 sujetos que terminaron para el Tramadol y el metabolito MI. Las gráficas de las concentraciones medias en el plasma vs tiempo basadas en los 12 sujetos que terminaron para el tramadol y el metabolito MI, se presentan en las Figuras 15 y 16, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos individuales se muestran en las Tablas 18a, 18b, 19a y 19b. Con todos los sujetos, la relación de las medias geométricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para la AÜC0-t y CmáX del tramadol fueron de 1.11 y 1.17, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes fueron del 97%-125% y 103%-133%, respectivamente. Para el metabolito Mi, la relación de las medias geométricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para la AüC0-t y CmáX fueron de 1.05 y 1.11, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes, fueron del 96%-116% y 102%-121%, respectivamente . En conclusión, se encontró que las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg de concentración fueron proporcionales a las concentraciones de 100 mg dadas como 2 x 100 mg, puesto que se encontró que los intervalos de confianza del 90% para la AUCo-t y Cmáx para todos los analitos estaban dentro del 80%-125%.

Tabla 18a: Tramadol PK (n=12) Cmx Tramadol ER 200 mg 2x100 mg 200 mg/2xl00 mg Su eto T - En Cai, T - En Relación C-j* 1 8 244.69 5.50 8 258.32 5.55 0.95 2 10 277.87 5.63 12 339.09 5.83 0.82 3 8 243.47 5.50 10 330.78 5.80 0.74 4 10 268.04 5.59 10 226.90 5.42 1.18 5 6 227.80 5.43 8 200.75 5.30 1.13 6 8 259.13 5.56 10 216.91 5.38 1.19 7 5 261.09 5.56 10 155.44 5.05 1.68 8 8 226.11 5.42 8 98.86 4.59 2.29 9 8 278.90 5.63 10 232.96 5.45 1.20 10 10 195.36 5.27 8 148.30 5.00 1.32 11 8 353.25 5.87 8 330.44 5.80 1.07 12 10 435.46 6.08 10 404.39 6.00 1.08 Media 8.25 272.60 5.59 9.33 245.26 5.43 1.22 SD 1.60 64.10 0.21 1.30 90.97 0.41 0.41 cv 19.42 23.51 3.77 13.96 37.09 7.50 33.90 Mln 5.00 195.36 5.27 8.00 98.86 4.59 0.74 Max 10.00 435.46 6.08 12.00 404.39 6.00 2.29 Media Geo 8.09 266.71 5.58 9.25 228.55 5.42 1.17 Relación Media Media C.I. C.I. del 90% Geo del 90% (Excluyendo al Sujeto 8) 200 1.11 1.17 103-133 100-123 mg/2xl00 (SAS) mg Tabla 18b: Tramadol PK (n=12) AUCt Tramadol ER 200 mg 2x100 mg 200 mg/2xl00 mg Su eto AUCt En AUCt En Relación AUCt AUCt AUCt 1 4604.23 8.43 4446.02 8.40 1.04 2 6485.28 8.78 6343.27 8.76 1.02 3 5324.71 8.58 6067.74 8.71 0.88 6975.11 8.85 6292.41 8.75 1.11 4 5 4284.83 8.36 4045.08 8.31 1.06 6 3919.08 8.27 3944.65 8.28 0.99 7 4096.54 8.32 3521.10 8.17 1.16 8 3279.62 8.10 1382.53 7.23 2.37 9 4260.44 8.36 4423.57 8.39 0.96 10 2923.70 7.98 2714.23 7.91 1.08 11 4911.47 8.50 4882.50 8.49 1.01 12 8824.82 9.09 8323.14 9.03 1.06 Media 4990.82 8.47 4698.85 8.37 1.14 SD 1687.36 0.32 1852.43 0.47 0.39 CV 33.81 3.73 39.42 5.60 34.34 Min 2923.70 7.98 1382.53 7.23 0.88 Máx 8824.82 9.09 8323.14 9.03 2.37 Media Geo 4759.37 8.46 4307.55 8.36 1.10 Relación AÜCt Media Media C.I. C.I. del 90% Geo del (Excluyendo al 90% Sujeto 8) 200 mg/2xl00 mg 1.06 1.11 97- 99-107 (SAS) 125 La Figura 15 ilustra la comparación de los perfiles medios de concentración-tiempo de tramadol en el plasma, que resultan de la administración oral de tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg (2 x 100 mg una vez al dia) y tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg (1 x 200 mg una vez al dia) , formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

Tabla 19a: MI PK (n=12) Media Media C.I. C.I. del 90% Geo del 90% (Excluyendo al Sujeto 8) 200 1.12 1.11 102-121 100-115 mg/2xl00 mg Tabla 19b: MI PK (n=12) AUCt Tramadol ER 200 mg 2x100 mg 200 mg/2xl00 mg Sujeto AUCt En AUCt En Relación AUCt AUCt AUCt 1 2386.29 7.78 2404.81 7.79 0.99 2 2367.19 7.77 2244.63 7.72 1.05 3 2150.65 7.67 2139.59 7.67 1.01 4 718.62 6.58 750.69 6.62 0.96 5 1862.16 7.53 1773.47 7.48 1.05 6 2474.58 7.81 2359.88 7.77 1.0 7 2079.14 7.64 2137.31 7.67 0.97 8 1717.15 7.45 958.31 6.87 1.79 9 2262.49 1..12 2661.79 7.89 0.85 10 1657.30 7.41 1800.10 7.50 0.92 11 2373.89 7.77 2072.75 7.64 1.15 12 722.24 6.58 666.77 6.50 1.08 Media 1897.64 7.48 1830.84 7.42 1.07 SD 611.42 0.44 674.61 0.48 0.24 cv 32.22 5.87 36.85 6.45 22.33 Min 718.62 6.58 666.77 6.50 0.85 Max 2474.58 7.81 2661.79 7.89 1.79 Media Geo 1766.50 7.46 1676.26 7.41 1.05 Relación AÜCt Media Media C.I. C.I. del 90% Geo del (Excluyendo al 90% Sujeto 8) i 200 mg/2xl00 mg 1.04 1.05 96- 96-105 116 La Figura 16 ilustra la comparación de los perfiles medios de concentración-tiempo de MI en el plasma, que resultan de la administración oral de tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg (2 x 100 mg una vez al día) y tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg (1 x 200 mg una vez al día) , formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención.

EJEMPLO 8: Se realizó un estudio de dos vias, cruzado, de etiqueta abierta, de dosis única, con ayuno, de la biodisponibilidad comparativa de las Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 (2 x 100 mg vs 1 x 200 mg) en sujetos masculinos normales, sanos, no fumadores. 8.1: Sinopsis Basándose en los datos preliminares de 23 sujetos que terminaron, las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg de concentración son proporcionales a las concentraciones de 100 mg dadas como 2 x 100 mg. 8.2: Propósito del estudio Este estudio fue diseñado para determinar la proporcionalidad de la concentración de dosificación de dos concentraciones de las Tabletas de Tramadol HC1 ER (2 x 100 mg vs 1 x 200 mg) bajo condiciones de dosis única con ayuno . 8.3: Diseño del estudio Un diseño de dosis única, de etiqueta abierta, de dos vías, dos secuencias, cruzado. Los tratamientos se separaron por un periodo de depuración de una (1) semana. En el día 1 de cada periodo, los sujetos recibieron uno de los siguientes tratamientos en dos (2) ocasiones separadas, de acuerdo al esquema de aleatorización Tratamiento A: Dos Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 100 mg con 240 mL de agua a las 0.0 horas después de un ayuno de 10 horas durante la noche (Dosis Diaria Total = 200 mg) Tratamiento B: Una Tableta de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 200 mg con 240 mL de agua a las 0.0 horas después de un ayuno de 10 horas durante la noche (Dosis Diaria Total = 200 mg) 8.4: Resumen y conclusiones Este estudio tuvo el propósito de determinar la proporcionalidad de concentración de la dosis de dos concentraciones de las Tabletas de Tramadol HC1 ER (2 x 100 mg vs 1 x 200 mg) bajo condiciones de dosificación única con ayuno. Un total" de 24 sujetos masculinos fueron dosificados en Biovail Contract Research. Los análisis farmacocinéticos y estadísticos se realizaron con los datos de plasma preliminares de 23 sujetos que terminaron para el Tramadol y los metabolitos MI y M5. Las gráficas de las concentraciones medias en el plasma vs tiempo basadas en los 23 sujetos que terminaron para el tramadol y los metabolitos Mi y M5, se presentan en las Figuras 17, 18 y 19, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos individuales se muestran en las Tablas 20, 21 y 22. Con todos los sujetos, la relación de las medias geométricas (1 x 200 mg./2 x 100 mg) para la AUCo-t y CmáX del tramadol fueron de 1.00 y 1.00, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes fueron del 96.3%-104.17% y S2.2%-109.12%, respectivamente. Para el metabolito MI, la relación de las medias geométricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para la AUC0-t y Cmáx fueron de 1.00 y 0.97, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes fueron del 95.6%-104.61% y 90.3%-104.39%, respectivamente. Para el metabolito M5, la relación de las medias geométricas (1 x 200 mg/2 x 100 mg) para la AUCo-t y Cmáx fueron de 0.98 y 0.99, respectivamente. Los intervalos de confianza del 90% correspondientes fueron del 92.6%-104.72% y 90.9%-107.25%, respectivamente. En conclusión, se encontró que las Tabletas de Tramadol HCl ER de 200 mg de concentración fueron proporcionales a las concentraciones de 100 mg dadas como 2 x 100 mg, puesto que se encontró que los intervalos de confianza del 90% para la AUC0-t y CmáX para todos los analitos estaban dentro del 80%-125%.

Tabla 20 : Resumen de los parámetros farmacocinéticos para el Tramadol Tramadol Sujeto B A Relación B/A Tramadol HCl ER 1 x 200 mg Tramadol HCl ER 2 x mg AÜC AUC AUC 1 2 3 4 10503.26 528.11 16.00 10727.13 517.12 14.00 0.98 1.02 5 4315.08 244.26 12.00 4439.38 209.95 16.00 0.97 1.16 7 3539.99 151.93 16.00 4128.98 234.12 8.00 0.86 0.65 8 7752.67 368.21 14.00 6369.64 369.49 8.00 1.22 1.00 9 5413.87 281.50 14.00 5561.14 244.18 16.00 0.97 1.15 10 3640.04 162.12 12.00 4354.42 179.31 14.00 0.84 0.90 11 3442.46 147.42 20.00 3394.52 162.28 16.00 1.01 0.91 12 2763.51 190.15 10.00 2722.78 150.02 10.00 1.01 1.27 13 3746.10 203.07 8.00 4084.60 183.27 16.00 0.92 1.11 14 6394.67 311.42 16.00 5107.43 239.83 8.00 1.25 1.30 15 3093.78 178.86 12.00 2806.92 128.49 16.00 1.10 1.39 16 8363.96 465.15 10.00 7811.02 369.66 14.00 1.07 1.26 17 2410.07 130.62 14.00 2647.52 135.74 14.00 0.91 0.96 18 9336.37 469.34 8.00 9475.49 409.69 16.00 0.99 1.15 19 9125.11 437.92 14.00 " 8440.88 322.16 14.00 1.08 1.36 20 4983.63 209.73 10.00 4444.82 226.82 12.00 1.12 0.92 21 3337.64 151.75 12.00 3818.74 220.36 12.00 0.87 0.69 22 2868.24 164.88 16.00 2595.66 163.49 8.00 1.11 1.01 23 4233.82 179.29 16.00 4310.37 238.80 16.00 0.98 0.75 24 7311.78 329.98 20.00 7105.46 307.21 20.00 1.03 1.07 Media 5535.03 271.02 14.00 5441.25 261.35 13.22 1.01 1.03 SD 2591.09 128.34 3.86 2376.20 104.90 3.45 0.11 0.22 CV 46.81 47.36 27.58 43.67 40.14 26.10 11.32 21.60 Media 4992.59 244.00 13.51 4979.67 242.83 12.74 1.00 1.00 Geo Min 2410.07 125.97 8.00 2595.66 128.49 8.00 0.84 0.61 Máx 10503.26 528.11 24.00 10727.13 517.12 20.00 1.25 1.39 Relación 1x200 mg/2xl00 mg Medias Medias % de CI del 90% Geo Medias LS AUC 1.02 1.00 100.11 96.3-104.17 1.04 1.00 100.29 92.2-109.12 La Figura 17' ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después de dos Tabletas de Tramadol HCl ER de 100 mg formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención o después de una Tableta de Tramadol HCl ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención después de un ayuno de 10 horas durante la noche.

Tabla 21: Resumen de los parámetros farmacocinéticos para el MI 10 1721.50 73.76 14.00 1906.22 74.23 16.00 0.90 0.99 11 1829.82 80.76 24.00 1850.88 88.60 16.00 0.99 0.91 12 2144.82 109.30 10.00 2095.44 101.89 14.00 1.02 1.07 13 2111.31 90.98 10.00 2036.17 89.08 20.00 1.04 1.02 14 2130.45 93.13 16.00 2122.92 91.06 16.00 1.00 1.02 15 2360.46 115.08 12.00 2128.12 97.80 16.00 1.11 1.18 16 3234.30 130.32 12.00 3507.19 134.18 20.00 0.92 0.97 17 1922.21 90.47 16.00 1977.41 91.02 14.00 0.97 0.99 18 3490.68 135.80 12.00 3521.34 138.38 16.00 0.99 0.98 19 1154.33 49.30 16.00 991.16 38.21 20.00 1.16 1.29 20 2303.91 96.21 14.00 2269.27 110.63 14.00 1.02 0.87 21 1853.29 72.48 16.00 1983.58 95.39 12.00 0.93 0.76 22 2637.81 153.39 16.00 2464.84 144.41 8.00 1.07 1.06 23 1970.96 81.98 24.00 1870.67 96.76 16.00 1.05 0.85 24 1867.23 89.74 20.00 1673.09 78.73 20.00 1.12 1.14 Media 1959.14 86.53 16.61 1953.40 87.94 15.48 1.01 0.99 SD 639.46 30.56 4.69 647.00 27.94 3.58 0.12 0.18 CV 32.64 35.32 28.23 33.12 31.77 23.12 12.11 18.40 Media 1857.57 81.15 16.00 1855.19 83.46 15.03 1.00 0.97 Geo Min 953.92 36.57 10.00 991.16 38.21 8.00 0.72 0.53 Máx 3490.68 153.39 24.00 3521.34 144.41 20.00 1.27 1.33 Relación 1x200 mg/2xl00 mg Medias Medias % de CI del 90% Geo Medias LS AOC 1.00 1.00 100.01 95.6-104.61 Cmáx 0.98 0.97 97.06 90.3-104.39 Figura 18 ilustra las concentraciones medias de MI en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después de dos Tabletas de Tramadol HCl ER de 100 mg formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención o después de una Tableta de Tramadol HCl ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención después de un ayuno de 10 horas durante la noche.

Tabla 22 : Resumen de los parámetros farmacocinéticos para el M5: M5 Sujeto B A Relación B/A Tramadol HCl ER 1 x 200 mg Tramadol HCl ER 2 x 100 mg AUC AUC AUC 1 586.48 19.01 30.00 669.49 26.43 16.00 0.88 0.72 2 1011.03 39.82 20.00 1156.49 43.27 16.00 0.87 0.92 3 479.82 18.04 20.00 · 606.97 21.98 24.00 0.79 0.82 4 597.78 23.35 24.00 709.78 25.47 24.00 0.34 0.92 5 638.62 28.06 12.00 652.44 28.32 16.00 0.98 0.99 7 505.59 18.07 20.00 794.87 34.53 14.00 0.64 0.52 8 1105.91 49.06 24.00 1022.61 39.84 14.00 1.08 1.23 9 765.91 32.10 14.00 860.60 35.68 20.00 0.89 0.90 10 986.85 41.59 14.00 973.22 38.01 16.00 1.01 1.09 11 492.42 20.37 24.00 565.44 24.25 16.00 0.87 0.84 12 1566.17 75.38 16.00 1481.53 71.45 14.00 1.06 1.06 13 1044.20 43.60 16.00 974.90 39.62 20.00 1.07 1.10 14 843.42 35.36 16.00 809.01 33.16 16.00 1.04 1.07 15 967.94 46.14 14.00 867.23 36.72 16.00 1.12 1.26 16 987.92 44.60 20.00 1019.98 38.32 20.00 0.97 1.16 La Figura 19 ilustra las concentraciones medias de M5 en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después de dos Tabletas de Tramadol HC1 ER de 100 mg formuladas de acuerdo con una modalidad de la presente invención o después de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención después de un ayuno de 10 horas durante la noche.

EJEMPLO 9: Se realizó un estudio de dos vías, cruzado, de etiqueta abierta, de dosis única, con el efecto de los alimentos, de la biodisponibilidad comparativa de las Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 200 mg en sujetos masculinos normales, sanos, no fumadores. 9.1: Sinopsis Basándose en los datos preliminares de 20 sujetos que terminaron, la presencia de alimento disminuyó significativamente la velocidad y grado de la absorción de tramadol, los metabolitos Mi y M5 de tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg, después de la administración de una dosis única. 9.2: Propósito del estudio Este estudio fue diseñado para evaluar el efecto de los alimentos en las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg, después de la administración de una dosis única. 9.3: Diseño del estudio Un diseño de dosis única, de etiqueta abierta, de dos vías, dos secuencias, cruzado. Los tratamientos se separaron por un periodo de depuración de una (1) semana. En el día 1 de cada periodo, los sujetos recibieron uno de los siguientes tratamientos después de un ayuno de 10 horas durante la noche, en dos (2) ocasiones separadas, de acuerdo al esquema de aleatorización Tratamiento A: Una Tableta de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 200 mg con 240 mL de agua a las 0.0 horas dentro de los 5 minutos de una ingestión completa de un desayuno con alto contenido de grasa. Tratamiento B: Una Tableta de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 200 mg con 240 mL de agua a las 0.0 horas después de un ayuno de 10 horas durante la noche. 9.4: Resumen y conclusiones Este estudio tuvo el propósito de determinar el efecto de los alimentos sobre las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg, después de la administración de una dosis única. Un total de 24 sujetos masculinos fueron dosificados en Biovail Contract Research. Los análisis farmacocinéticos y estadísticos se realizaron con los datos de plasma preliminares de 22 sujetos que terminaron. Las gráficas de las concentraciones medias en el plasma vs tiempo basadas en los 20 sujetos que terminaron para el tramadol y los metabolitos MI y M5, se presentan en las Figuras 20, 21 y 22, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos individuales se muestran en las Tablas 23, 24 y 25. Con todos los sujetos, la relación de las medias geométricas (Alimentación/Ayuno) para el la AUC0-t y Cmáx del tramadol fueron de 0.76 y 0.73, respectivamente. Para el metabolito MI, la relación de las medias geométricas (Alimentación/Ayuno) para la AUC0-t y Cmáx fueron de 0.75 y 0.76, respectivamente. Para el metabolito M5, la relación de las medias geométricas (Alimentación/Ayuno) para la AUCo-t y Cmáx fueron de 0.73 y 0.73, respectivamente. Cuando se lleva a cabo el análisis de los datos en la ausencia de los sujetos # 12 y # 18, la relación de las medias geométricas- para la AUC0-t y Cm¿x del tramadol fueron 0.79 y 0.73, respectivamente. Para el metabolito MI, la relación de las medias geométricas (Alimentación/Ayuno) para la AUC0-t y Cmáx fueron 0.78 y 0.76, respectivamente. Para el metabolito M5, la relación de las medias geométricas (Alimentación/Ayuno) para la AÜC0-t y Cmáx fueron 0.75 y 0.72, respectivamente. Basándose en los resultados, se concluyó que se observó un efecto significativo de los alimentos para las Tabletas de Tramadol HC1 ER de 200 mg. En la presencia de alimento, la velocidad y grado de la absorción del tramadol y sus metabolitos que resultan de una dosis única de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg, fueron s igni fi cativamente inferiore s cuando se compara con la admini stración s in alimentos .

Tabla 23: Resumen de los parámetros farmacocinéticos el Tramadol Tramadol Tramadol ER de 200 mg, Tramadol ER de 200 mg, Alimentación/ Alimentación Ayuno Ayuno Sujeto AUC C^ AUC AUC C ix 3944 .30 149.33 24.00 4013.96 205. 64 14.00 0.98 0.73 1 2 4078.64 139.34 24.00 6969.14 355.35 14.00 0.59 0.39 3 6818.20 251.76 20.00 6939.38 342.62 10.00 0.98 0.73 4 2021.34 72.15 24.00 4218.92 234.01 14.00 0.48 0.31 5 2330.34 142.73 20.00 2848.84 140.20 16.00 0.82 1.02 6 4636.19 225.35 20.00 5154.28 340.84 12.00 0.90 0. 66 7 1901.40 128 .41 14.00 3554.14 173. 63 16.00 0.53 0.74 8 4585.55 137.09 14.00 5674.75 263.32 14.00 0.81 0.52 9 7727.96 320.14 14 .00 7827.31 290.33 20.00 0.99 1.10 10 3783.07 170.80 14.00 4258.28 203. 68 16.00 0.89 0.84 11 7079.58 263.39 14.00 7252.23 285.04 14.00 0.98 0.92 13 3342.06 171.38 16.00 3019. 69 138.26 12.00 1.11 1.24 15 4424.02 190.87 16.00 4935.58 255. 62 14.00 0.90 0.75 16 7296.94 328.00 16.00 6632.83 342.80 12.00 1.10 0.96 1 17 1070.08 43.56 4.00 8377.65 384.17 10.00 0.13 0.11 20 4209.33 215.06 14.00 5340.01 288.25 12.00 0.79 0.75 21 3451.99 173.23 14.00 3886.46 205.50 10.00 0.89 0.84 22 3937.39 155.94 16.00 3596.43 152.88 14.00 1.09 1.02 23 4539.31 200.08 20.00 5569. 65 244.83 16.00 0.82 0.82 24 8472.81 669.76 24.00 6400.85 312.84 16.00 1.32 2.14 Media 4482.52 207.42 17.10 5323.52 257.99 13.80 0.85 0.83 SD 2042..83 130.14 4.96 1647.23 75.37 2.50 0.26 0.41 CV 45.57 62.74 29.02 30.94 29.21 18.15 30.93 49.48 Media 3999.75 178.85 16.16 5076.49 246.69 13.59 0.79 0.73 Geo Min 1070.08 43.56 4.00 2848.84 138.26 10.00 0.13 0.11 Max 8472.81 669.76 24.00 8377.65 384.17 20.00 1.32 2.14 Relación Alimentación/Ayuno Relación Alimentación/Ayuno (Incluyendo al Sujeto # 12 y # 18, quienes vomitaron durante la post-dosis) Medias % de Medias % de Geo Medias Geo Medias LS LS AUC 0.79 78.93 , AUC 0.76 75.62 0.73 72.27 0.73 72.38 La Figura 20 ilustra las concentraciones medias de Tramadol en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después de una sola dosis de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención bajo condiciones con ayuno o alimentación.

Tabla 24: Resumen de los parámetros farmacocinéticos para el MI MI Tramadol ER de 200 mg, Tramadol ER de 200 mg, Alimentación/ Alimentación Ayuno Ayuno Sujeto AUC AUC AUC 1 1921.05 75.67 24.00 2116.84 90.06 20.00 0.91 0.84 2 1278.59 45.95 24.00 2158.62 86.81 20.00 0.59 0.53 3 1159.73 42.64 20.00 1183.17 46.50 10.00 0.98 0.92 4 542.48 19.92 24.00 1223.87 58.17 14.00 0.44 0.34 5 1894.84 117.77 20.00 1982.93 96.08 20.00 0.96 1.23 6 1887.04 91.91 20.00 1761.13 105.91 12.00 1.07 0.87 7 1130.02 60.88 16.00 1901.17 77.45 16.00 0.59 0.79 8 1674.77 51.91 24.00 2013.76 75.57 16.00 0.83 0.69 9 1511.07 52.51 24.00 1487.99 53.84 24.00 1.02 0.98 10 1322.65 54.89 16.00 1702.91 70.92 16.00 0.78 0.77 11 1335.58 51.01 20.00 1286.31 46.10 24.00 1.04 1.11 13 2269.80 100.16 16.00 1796.92 70.38 14.00 1.26 1.42 15 1018.82 46.97 20.00 1168.38 52.96 16.00 0.87 0.89 16 1270.79 56.22 16.00 1382.61 71.49 16.00 0.92 0.79 17 183.63 5.70 24.00 1555.20 63.67 14.00 0.12 0.09 20 2275.30 101.30 20.00 2439.33 116.53 14.00 0.93 0.87 21 1257.39 60.35 20.00 1339.50 64.90 12.00 0.94 0.93 22 1749.84 66.63 20.00 2118.35 79.93 24.00 0.83 0.83 23 2201.99 91.33 24.00 2577.88 107.78 20.00 0.85 0.85 24 1373.21 77.04 24.00 1575.86 65.39 20.00 0.87 1.18 Media 1462.93 63.54 20.80 1738.64 75.02 17.10 0.84 0.84 La Figura 21 ilustra las concentraciones medias de MI en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después una sola dosis de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención bajo condiciones con ayuno o alimentación.

Tabla 25 : Resumen de los parámetros farmacocinéticos para el 5: M5 Tramadol ER de 200 mg, Tramadol ER de 200 mg, Alimentación/ Alimentación Ayuno Ayuno Su eto AUC Cmáx AUC Cmx AUC 1 748.53 27.50 20.00 897.15 39.14 20.00 0.83 0.70 2 511.56 16.27 24.00 915.79 36.24 20.00 0.56 0.45 3 658.62 21.94 24.00 678.13 22.05 24.00 0.97 1.00 4 536.16 20.64 36.00 1281.12 58.25 20.00 0.42 0.35 5 371.79 21.38 20.00 406.02 17.27 20.00 0.92 1.24 6 851.56 38.97 20.00 732.06 40.97 12.00 1.16 0.95 7 298.02 16.33 16.00 535.16 21.77 16.00 0.56 0.75 8 764.80 21.96 24.00 1100.54 38.46 24.00 0.69 0.57 9 1066.70 31.87 24.00 1054.70 33.20 24.00 1.01 0.96 10 547.25 21.77 20.00 674.38 26.28 16.00 0.81 0.83 11 582.46 22.11 24.00 565.57 19.86 24.00 1.03 1.11 13 446.45 19.72 16.00 399.37 16.12 14.00 1.12 1.22 15 629.68 26.27 20.00 746.10 30.50 16.00 0.84 0.86 16 943.41 33.73 20.00 1024.16 44.47 16.00 0.92 0.76 17 41.47 1.49 24.00 341.34 12.37 14.00 0.12 0.12 20 939.16 36.75 20.00 1125.74 52.09 14.00 0.83 0.71 21 599.05 26.91 20.00 617.38 26.32 14.00 0.97 1.02 22 674.58 23.94 20.00 782.20 28.83 16.00 0.86 0.83 23 555.68 21.00 24.00 755.53 30.14 20.00 0.74 0.70 24 644.69 24.87 24.00 826.43 31.25 20.00 0.78 0.80 iMedia 620.58 23.77 22.00 772.94 31.28 18.20 0.81 0.80 SD 236.47 8.13 4.21 259.24 11.96 3.89 0.25 0.28 CV 38.10 34.21 19.11 33.54 38.23 21.36 30.63 35.05 Media 542.98 21.07 21.67 728.60 29.09 17.81 0.75 0.72 Geo Min 41.47 1.49 16.00 341.34 12.37 12.00 0.12 0.12 M x 1066.70 38.97 36.00 1281.12 58.25 24.00 1.16 1.24 Relación Alimentación/Ayuno Relación Alimentación/Ayuno (Incluyendo al Sujeto # 12 y # 18, quienes vomitaron durante la post-dosis) Medias % de Medias % de Geo Medias Geo Medias LS LS AUC 0.75 74.62 AUC 0.73 73.24 0.72 72.23 Cmáx 0.73 73.45 La Figura 22 ilustra las concentraciones medias de M5 en el plasma (ng/ml) con el tiempo, después una sola dosis de una Tableta de Tramadol HC1 ER de 200 mg formulada de acuerdo con una modalidad de la presente invención bajo condiciones con ayuno o alimentación.

EJEMPLO 10 : Estudio de la osteoartritis con Tramadol ER 10.1: Diseño y plan general del estudio Se realizó una comparación de 12 semanas, multicéntrica, doble ciega, aleatorizada, de titulación de la dosis, de grupo paralelo, de la eficacia y seguridad de tabletas de Tramadol ER y placebo en el tratamiento de osteoartritis de la rodilla. Aproximadamente 245 pacientes de 18 a 75 años de edad con dolor de moderado a severo asociado con osteoartritis Funcional de Clase I-III de la rodilla, se planearon para el reclutamiento del estudio, para asegurar que un mínimo de 140 pacientes terminan el estudio. Después de firmar el consentimiento informado, los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión en la selección, entraron a un periodo de depuración de 2 a 7 días, durante el cual se interrumpió todo el uso de analgésicos. Al inicio de la primera semana del estudio (Línea de base, Visita 2), los pacientes elegibles que reportaron una intensidad del dolor > 40 mm en una escala visual análoga (VAS) en el índice de la articulación de la rodilla, fueron asignados de manera aleatoria a las tabletas de Tramadol ER o de placebo.

Los pacientes asignados a las tabletas de Tramadol ER iniciaron con 100 mg QD y mantuvieron su dosis durante al menos 3 días. En el Dia 4, y para el resto de la semana (hasta su regreso a la clínica para la Visita 3), se permitió que los pacientes incrementaran su dosis a 200 mg QD, basándose en la tolerabilidad de los efectos laterales. Empezando la Visita 3, los pacientes deben haber mantenido un dosis mínima de una tableta de Tramadol ER de 200 mg QD, y la dosis se incrementa si se requiere, basándose en la adecuación del alivio del dolor y la tolerabilidad de los efectos laterales. Los pacientes que se asignaron de manera aleatoria al grupo del placebo experimentaron incrementos de la dosis simulados . Se permitió el aumento y disminución de la dosis siempre que se mantuviera una dosis mínima de 200 mg QD desde la Semana 1 (Visita 3) a la Semana 12 (Visita 7) . En los pacientes con dolor que no responde a los ajustes apropiados de la dosis, o con efectos laterales inaceptables, se interrumpió el tratamiento y se inició una terapia con analgesia alterna, como sea apropiado. Los pacientes regresaron para las evaluaciones de eficacia y seguridad en la Semana 1 (Visita 3), Semana 2 (Visita 4), Semana 4 (Visita 5), Semana 8 (Visita 6) y Semana 12 (Visita 7) o en la Terminación Prematura. 10.2: Variables de la eficacia La medida primaria de la eficacia fue la Calificación VAS (escala visual análoga) paral la Intensidad del Dolor de la Artritis de las visitas de los pacientes. La VAS de la artritis es la herramienta validada más comúnmente utilizada, para valorar la intensidad del dolor y una recomendada por la FDA para valorar el potencial analgésico de un producto farmacéutico . El doler también se valoró como una medida secundaria de la eficacia, utilizando el índice WOMAC para la Osteoartritis . El WOMAC es un instrumento multidimensional validado, reconocido internacionalmente y ampliamente utilizado para valorar la respuesta a la terapia en la osteoartritis. Valora el dolor, la rigidez de las articulaciones y la función física, los tres síntomas más molestos en la osteoartritis. Además, los pacientes y los médicos proporcionaron una valoración Global de la enfermedad y los pacientes registraron su respuesta en un cuestionario sobre el sueño como otras medidas secundarias de la eficacia. 10.3: Resultados ün total de 246 pacientes fueron asignados de manera aleatoria y evaluables para la seguridad. De éstos, 219 fueron evaluables para la población que se pretende tratar (ITT) . La población ITT incluye a todos los pacientes evaluables que tuvieron una información primaria de la eficacia registrada en la visita de la linea base (Visita 2) y en la visita en la Semana 1 (Visita 3), el primer punto de recolección de la variable de la eficacia primaria en el tratamiento. La población ITT también incluyó todos los pacientes que se retiraron antes de la visita de la Semana 1 debido a falta de eficacia del tratamiento. La dosis media diaria de Tramadol ER después de un régimen flexible de dosificación fue de aproximadamente 300 mg. La edad media de los pacientes reclutados fue de 61 años y la duración media de la osteoartritis fue de 10 años. El Tramadol . ER produce reducciones estadísticamente significativas y clínicamente importantes en la intensidad del dolor asociado con la osteoartritis de la rodilla, en comparación con el placebo para la variable de la eficacia primaria y todas las variables secundarias evaluadas. 10.4: Respuesta a la variable primaria La Figura 23 compara el cambio medio de LS de la línea base en la calificación VAS para el Tramadol ER y el placebo basándose en el promedio de las Semanas 1-12. En el punto final primario (cambio Medio de LS de la linea base durante 12 semanas), hubo un cambio del 39.5% (30.4 MI) y del 21.5% (17.7 mm) de la linea base en la intensidad VAS del dolor de la artritis en los grupos del Tramadol ER y del placebo, respectivamente (Diferencia Media de LS 12.7 mm, p < 0.001). La Figura 24 muestra los cambios medios semanales de la linea base para los dos grupos de tratamiento. Las diferencias en el tratamiento surgieron en la primera visita de regreso (Semana 1), cuando los pacientes estaban recibiendo una dosis de 100 mg o 200 mg de Tramadol ER (cambio de la linea base de 24.8% [19.6 mm] vs 14.0% [11.1 mm] , diferencia media de LS 8.5 mm, p=0.003). Al final de la segunda semana de tratamiento, la respuesta al Tramadol ER se incrementó con relación al placebo (cambio de la linea base de 35.7% [27.4 mm] vs 19.3% [15.7 mm] , diferencia media de LS 11.7 mm, p < 0.001). Para la Semana 12, la respuesta al Tramadol ER (cambio medio de LS de la linea base) fue de 48.6% [37.4 mm] mientras que aquélla para el placebo fue de 27.0% [22.1 mm] . La diferencia Media de LS fue de 15.3 mm, p < 0.001) . 10.5: Respuesta para las variables secundarias La Figura 25 compara los cambios medios de LS de la linea base para la Semana 12 para el Tramadol ER y el placebo para cada una de las variables secundarias. 10.5.1: Subescalas WOMA.C Los resultados en las tres dimensiones de la WOMAC, a saber, el dolor, la rigidez y la función fisica, fueron similares a los hallazgos principales. Las tabletas de Tramadol ER fueron significativamente mejores que el placebo en la mejora del dolor, rigidez y función fisica en la WOMAC. En la Semana 12, en la Subescala WOMAC del Dolor, el Tramadol ER fue diferente de manera significativa del placebo (cambio de la linea base de 44.6% [155.9 mm] vs 24.8% [86.9 mm] , diferencia media de LS en la Escala de 0-100 mm, 13.8 mm, p < 0.001). En la Semana 12, en la Subescala WOMAC de la Rigidez, el Tramadol ER fue diferente de manera significativa del placebo (cambio de la linea base de 43.4% [63.9 mm] vs 18.1% [33.8 mm] , diferencia media de LS en la Escala de 0-100 mm, 15.0 mm, p < 0.001). En la Semana 12, en la Subescala de la WOMAC para la Función Fisica, el Tramadol ER fue diferente de manera significativa del placebo (cambio de la linea base 43.8% [518.3 mm] vs 21.3% [270.4 mm] , diferencia media de LS en la Escala de 0-100 mm 14.6 mm, p < 0.001) . En la Semana 12, en la Escala Compuesta WOMAC, el Tramadol ER fue diferente de manera significativa del placebo (cambio de la linea base de 42.2% [737.9 muí] vs 22.8% [391.2 mía] , diferencia media de LS en la Escala de 0-100 mm, 14.4 mm, p < 0.001). 3.5.2: Dolor al caminar sobre una superficie plana de la WOM¾C En el pasado, algunos estudios han utilizado un punto de la subescala WOMAC para el dolor como el punto final primario. Puesto que algunas de las cuestiones de la subescala WOMAC se relacionan con caminar "hacia arriba" o "hacia abajo de las escaleras" (y algunas áreas del país preferidas por las personas mayores tienen pocas escaleras, por ejemplo, Arizona, Nuevo México, Florida, etc.), la cuestión de la subescala WOMAC para el dolor, "Dolor al Caminar sobre una Superficie Plana", es preferida por algunos biómetras. En la Semana 12, en el Dolor al Caminar sobre una Superficie Plana de la WOMAC, el Tramadol ER fue diferente de manera significativa del placebo (cambio de la línea base de 40.9% [29.9 mm] vs 15.7% [15.9 mm] , Diferencia Media de LS 14 mm, p < 0.001) . Esto también se muestra en la Figura 25. 10.5.3: Valoración global de la osteoartritis por el paciente En la Semana 12, en la Valoración Global de la Artritis por el Paciente, el Tramadol ER fue diferente de manera significativa del placebo (cambio de la linea base de 33.0% [33.2 mm] vs 24.4% [18.5 ram] , Diferencia Media de LS 14.7 mm, p < 0.001) . 10.6; Resultados de la seguridad Este fue un estudio controlado por placebo sin un control positivo. En consecuencia, no es posible la comparación directa con los datos del producto ULTRAM®. Sin embargo, son posibles las comparaciones indirectas con el inserto del empaque del producto ULTRAM®. La Tabla 1 proporciona datos sobre la incidencia acumulativa- de eventos adversos con el ULTRAM® en el dolor crónico no maligno. La comparación de 90 dias es la más apropiada, dada la duración de 12 semanas del presente estudio. Los eventos adversos fueron cualitativamente similares. Sin embargo, la incidencia de los eventos adversos más comúnmente observados fue generalmente menor para el Tramadol ER después de- hasta 90 dias, en comparación con únicamente 7 dias de tratamiento con ULTRAM®.

Tabla 26. Incidencia Acumulativa de las Reacciones Adversas para el ULTRAM en Ensayos Crónicos de Dolor no Maligno (N = 427) . Los datos para el Tramado1 HC1 ER del Estudio OA de 12 Semanas (N=124) se proporcionan entre Paréntesis para Comparación Hasta 7 Dias Hasta 30 Hasta 90 Dias Dias Mareo/Vértigo 26% 31% 33% (33%) Náusea 24% 34% 40% (24.2%) Constipación 24% 38% 46% (25.8%) Cefalea 18% 26% 32% (14.5%) Somnolencia 16% 23% 25% (8.1%) Vómito 9% 13% 17% (6.5%) Prurito 8% 10% 11% (6.5%) "Estimulación del 7% 11% 14% (TBD) CNS" Astenia 6% 11% 12% (TBD) Sudoración 6% 7% 9% (4%) Dispepsia 5% 9% 13% (1.6%) Boca Seca 5% 9% 10% (1.6%) Diarrea 5% 6% 10% (9.7%) La "Estimulación del CNS" es una combinación de nerviosismo, ansiedad, agitación, temblores, espasticidad, euforia, cambios emocionales y alucinaciones. 10.7: Conclusión : El Tramadol ER produce reducciones estadísticamente significativas y clínicamente importantes en el dolor asociado con la osteoartritis, en comparación con el placebo, después de un régimen de dosificación flexible en el cual la formulación de una tableta una vez al día aumentó o disminuyó de titulo durante 12 semanas, en dosis de 200mg, 300mg o 400mg, basándose en la adecuación del alivio del dolor y la tolerabilidad de los efectos laterales. Se estimó que la dosis media diaria del Tramadol ER es de aproximadamente 300 mg. La variable primaria de la eficacia fue el alivio del dolor, medido en una escala visual análoga (VAS) . Las medidas secundarias de la eficacia fueron las subescalas de la intensidad del dolor, rigidez y función física del índice WOMAC para la Osteoartritis, la Valoración Global de la Artritis por el Paciente y el Médico, el retiro del paciente debido al alivio inadecuado del dolor y la valoración del sueño por el paciente. Al final de la primera semana de tratamiento y todas las semanas posteriores, el Tramadol ER fue estadísticamente superior al placebo para reducir el dolor. La mejora de la magnitud del dolor (cambio de la línea base) para la cohorte del Tramadol ER se incrementó semanalmente a través de las 12 semanas de terapia (25% en la Semana 1 y 47% en la Semana 12) . A la Semana 12, los pacientes tratados con Tramadol reportaron una diferencia clínicamente importante de 15 mm en la calificación media del alivio del dolor, en comparación con el placebo. Esta diferencia fue altamente significativa (p < 0.001). Basándose en el promedio de las Semanas 1 hasta 12, los pacientes tratados con Tramadol ER lograron una alta diferencia estadísticamente significativa y clínicamente importante de 14 mm en la calificación media de alivio del dolor en comparación con el placebo (p < 0.001) . Los resultados para las variables secundarias se comparan para aquéllos de las primarias, con todos los resultados estadísticamente significativos a favor del Tramadol ER. Los eventos adversos reportados fueron cualitativamente similares a aquéllos para el Ultram. Sin embargo, la incidencia fue generalmente menor para el Tramadol ER que para aquélla previamente reportada para el ULTRAM®. Los resultados de este estudio controlado por placebo de 12 semanas, demuestran que el Tramadol ER, cuando se da a una dosis de 200 a 400 mg QD, resulta en mejoras significativas en los síntomas cardinales de la osteoartritis, a saber, el dolor, rigidez y función física. El perfil de seguridad del Tramadol ER es consistente con aquél del ULTRAM®, aunque la frecuencia de algunos eventos adversos parece ser menor que los controles históricos. 10.8: Implicaciones clínicas En el presente estudio, utilizando los puntos finales convencionales para evaluar la eficacia, el Tramadol ER demostró un cambio de 30.4 mm y 37.4 mm de la linea base en la Intensidad VAS del Dolor de la Artritis, cuando se expresa como una media durante 12 semanas (punto final primario) y en el punto en la Semana 12, respectivamente. Sin embargo, de manera consistente con la mayoría de tales estudios, el tratamiento con placebo demuestra un cambio de 17.7 mm y 22.1 mm de la línea base en la Intensidad VAS del Dolor de la Artritis, cuando se expresa como una media durante 12 semanas (punto final primario) y en el punto en la Semana 12, respectivamente. En consecuencia, la diferencia real del tratamiento (respuesta al Tramadol ER menos respuesta al placebo), es un cambio de 12.7 mm y 15.3 mm de la línea base en la Intensidad VAS del Dolor de la Artritis, cuando se expresa como una media durante 12 semanas (punto final primario) y en el punto en la Semana 12, respectivamente. Un examen más cercano del curso de tiempo y la magnitud de la respuesta farmacológica (en las variables primarias y secundarias) , después del tratamiento con Tramadol ER, indica que éste es un claro efecto del fármaco: la magnitud de la respuesta se incrementa con el tiempo y todos los efectos (dolor, rigidez, función fisica, paciente global) , son consistentes direccionalmente y generalmente de tamaño comparable. Hay dos puntos de referencia disponibles para determinar la robustez de la respuesta analgésica al Tramadol ER en la osteoartritis . Un método involucra utilizar las perspectivas de la comunidad reumatológica académica. El otro utiliza los resultados de estudios determinantes en la osteoartritis, de fármacos aprobados recientemente y comercialmente exitosos. En un desarrollo de consenso (ejercicio de Delphi de 3 rondas), que involucra a reumatólogos académicos, se considera que una diferencia en el tratamiento de 15 mm en la valoración general del dolor de los pacientes es la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) para propósitos de ensayos clínicos (Bellamy N, Carette S, Ford PM et al. Osteoarthritis Antirheumatic Drug Triáis. II. Tables for calculating sample size for clinical triáis. J Rheumatol 1992; 19:444-50; Bellamy N, Carette S, Ford PM et al. Osteoarthritis Antirheumatic Drug Triáis. III. Delta for Clinical Trials-Results of a Consensus Development (Delphi) Exercise. J Rheumatology 1992; 19:3, 451-457). Sin embargo, en un estudio publicado recientemente, la mejora mínima clínicamente perceptible (MCPI) en las tres dimensiones de las calificaciones de la subescala WOMAC para el dolor, rigidez y función física (expresadas utilizando una escala de 0-100 mm) , fueron de 9.7, 9.3 y 10 mm, respectivamente (Beatón DE, Bombardier C, Katz J et al. Looking for important change/difference in studies of responsiveness . J Rheumatol 2001; 28; 400-405) . Los datos de otros analgésicos aprobados, para los cuales la NDA contiene ensayos clínicos determinantes en la osteoartritis, se obtuvieron de la FDA bajo la Libertad de Información (FOI) . Aunque no es posible una comparación directa con otros fármacos, y no existen fármacos en la clase del Tramadol (efectos serotonérgicos, noradrenérgicos y opioidérgicos combinados) , los datos con otros analgésicos proporcionan un contexto para los resultados del estudio del Tramadol ER. El Rofecoxib (VIOXX®) , está aprobado para el tratamiento de la osteoartritis a una dosis diaria de 12.5 mg; con el comentario de que algunos pacientes pueden derivar un beneficio de un incremento en la dosis a 25 mg por día (dosis máxima) . Los estudios de eficacia con Rofecoxib en la osteoartritis fueron de 6 semanas de duración. Se utilizó la variable WOMAC de "dolor al caminar sobre una superficie plana", como el punto final primario. En la mayoría de los casos, el cambio medio de LS de la. línea base durante 6 semanas formó la base de comparación. La diferencia media entre el 12.5 mg de Rofecoxib y el placebo fue de 14.3 mm (No. de Estudio 029), 12.4 mm (No. de Estudio 033), 15.4 mm (No. de Estudio 040) y 9.0 (No. de Estudio 058). De manera similar, la diferencia media entre el control positivo y el placebo fue de 13.5 mm (Ibuprofeno, 2400 mg, No. de Estudio 033), 14.6 mm (Ibuprofeno, 2400 mg, No. de Estudio 040) y 10 mm (Nabumetona [Relafen®] , 1500 mg, No. de Estudio 058). El Celecoxib (CELEBREX®) , está aprobado para el tratamiento de la osteoartritis a una dosis diaria de 200 mg. Los ensayos clínicos determinantes fueron estudios controlados por placebo de 6 ó 12 semanas de duración, y utilizaron naproxeno como el control positivo. Los Nos. de Estudio 020 y 054 sirvieron como ensayos clínicos determinantes y los Estudios 040 y 087 fueron las evaluaciones controladas por placebo de 100 mg BID de celecoxib vs 200 mg QD. Hubo múltiples puntos finales primarios en cada uno de los estudios, incluyendo la Valoración VAS del Dolor de la Artritis por los Pacientes. La diferencia media de LS en el cambio VAS del dolor de la línea base entre 100 mg BID de celecoxib y el placebo fue de 8.0 mm (12 semanas; No. de Estudio 020), 12.2 mm (12 semanas; No. de Estudio 054), 13.9 mm (6 semanas; 100 mg BID de Celecoxib; No. de Estudio 040) y 13.1 mm (6 semanas; 200 mg QD de Celecoxib; No. de Estudio 040), 6.2 mm (6 semanas; 100 mg BID de Celecoxib; No. de Estudio 087) y 8.5 mm (6 semanas; 100 mg BID de Celecoxib; No. de Estudio 087) . De manera similar, la diferencia media entre el control positivo y el placebo fue de 7.6 mm (500 mg BID de Naproxeno, No. de Estudio 020) y 11.2 mm (500 mg BID de Naproxeno, No. de Estudio 054). Los resultados del presente estudio demuestran que el Tramadol ER a una dosis aproximada de 300 mg QD (intervalo de 200 a 400 mg) , proporciona una respuesta analgésica robusta en OA. La magnitud de la respuesta es al menos igual, si no es que superior a aquélla de los NSAID y los inhibidores de la COX-2. Con su ventaja de una dosificación una vez al dia, el Tramadol ER será una adición importante al armamento terapéutico de los clínicos que tratan el dolor crónico.

EJEMPLO 11: Se realizó una comparación doble ciega, controlada por placebo, de grupo paralelo, de la eficacia y seguridad de Tabletas de Liberación Extendida de Tramadol HC1 de 200 mg y 300 mg, con el placebo, en el tratamiento del dolor crónico de la espalda baja. 11.1: Generalidades del estudio Un estudio multicéntrico, de múltiples dosis, aleatorizado, controlado por placebo, de grupo paralelo, que involucra un mínimo de 360 pacientes, diseñado para comparar la eficacia y seguridad analgésica de 300 mg y 200 mg orales (PO) , una vez al dia (QD) del tramadol de liberación extendida (Tramadol ER) , con el placebo, en pacientes con dolor crónico de la espalda baja. 11.2: Sujetos Pacientes con dolor crónico de la espalda baja (> 6 meses) que requieran un tratamiento diario con un analgésico . 11.3: Diseño Un periodo de iniciación con etiqueta abierta, seguido por un estudio doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, controlado por placebo. Los pacientes pueden cambiarse a un estudio de extensión de etiqueta abierta de 1 año, en curso. 11.4: Régimen de tratamiento: Un periodo de iniciación de etiqueta abierta, de 3 semanas, incluyendo 2 semanas de titulación de la dosis con Tramadol ER, empezando con 100 mg, para obtener una dosis tolerable de 300 mg QD, seguida por 1 semana con una dosis de mantenimiento estable de 300 mg QD de Tramadol. Después del periodo de iniciación, los pacientes se asignaron al azar a uno de los siguientes tratamiento doble ciego: 300 mg QD de Tramadol ER a las 8:00 A.M. ; 200 mg QD de Tramadol ER a las 8:00 A.M.; Placebo QD a las 8:00 A.M. 11.5: Periodo de reclutamiento 5 meses. 11.6: Periodo de tratamiento En la Selección (Visita 1), los pacientes elegibles experimentaron pruebas de laboratorio, y a continuación entraron a un periodo de depuración de 2 a 7 dias, durante el cual se interrumpió todo uso de analgésicos. En la Visita 2 (Semana -3), los pacientes elegibles que reportaron una intensidad del dolor de >40 mm en una escala visual análoga entraron a un periodo de iniciación de etiqueta abierta de 3 semanas. Los pacientes iniciaron con 100 mg QD de Tramadol ER y se mantuvieron a su dosis durante al menos 3 días. En el día 4, y para el resto de la semana (hasta su regreso a la clínica para la Visita 3, Semana -2) , los pacientes tuvieron su dosis incrementada a 200 mg QD, basándose en la tolerabilidad de los efectos laterales. Empezando en la Visita 3 (Semana -2), los pacientes se mantuvieron a una dosis mínima de Tramadol ER de 200 mg QD, y se aumentó la dosis (es decir, a 300 mg QD) , basándose en la tolerabilidad de los efectos laterales. Comenzando en la Visita 4 (Semana 1), los pacientes aumentaron su dosis de Tramadol ER a 300 mg QD, y se mantuvieron a esa dosis durante 1 semana. No se permitieron ajustes adicionales de las dosis durante el resto del periodo de iniciación. En pacientes con dolor que no responde a los ajustes apropiados de la dosificación, o con efectos laterales inaceptables, se interrumpió el tratamiento y se inició una terapia analgésica alterna, como es apropiado. Los pacientes elegibles recibieron 300 mg QD de Tramadol ER y al final del periodo de iniciación de 3 semanas, entraron en un estudio de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado. En la Visita 5 (Semana 0) , los pacientes se asignaron de la manera aleatoria para recibir 300 mg QD de Tramadol ER, 200 mg QD de Tramadol ER, o placebo QD. La dosificación de la medicación del estudio ocurrió diariamente a las 8:00 A. M. No se permitieron ajustes de las dosis en el periodo doble ciego. Los pacientes incapaces de tolerar la medicación del estudio doble ciego y aquéllos con un control inaceptable del dolor, fueron retirados del estudio. Los pacientes regresaron para las evaluaciones de eficacia y seguridad en la Semana 1 (Visita 6), Semana 2 (Visita 7), Semana 4 (Visita 8), Semana 8 (Visita 9), y Semana 12 (Visita 10) , o Terminación Prematura. La medicación del estudio se interrumpió en la Visita 10, y los pacientes se trataron con analgésicos no opioides hasta que regresaron a la clínica después de 1 semana para una visita de medicación post-estudio (Visita 11, Semana 13) . Se puso en contacto con los pacientes por teléfono entre la Visita 10 y la Visita 11 para asegurar que no estaban tomando analgésicos opioides, incluyendo el tramadol . La Visita 11 se programó más pronto que 1 semana después de la Visita 10, en el caso de que el dolor del paciente no pudiera manejarse con analgésicos no opioides y la intervención con analgésicos opioides o tramadol fue necesaria. En la Visita 11, los pacientes terminaron las valoraciones para la dependencia fisica y los eventos adversos. 11.7: No. de centros 30 centros. 11.8: No. de sujetos Aproximadamente 600 pacientes se reclutaron para proporcionar un mínimo de 360 pacientes (120 pacientes por tratamiento) . 11.9: Eficacia En cada visita, se les pidió a los pacientes clasificar su intensidad del dolor actual y su intensidad del dolor desde su visita previa, utilizando una escala visual análoga (VAS) , y proporcionaron una valoración global general de la medicación del estudio. La medida primaria de la eficacia fue la calificación VAS de la intensidad del dolor del paciente desde la visita previa. Las medidas secundarias incluyeron la intensidad del dolor actual del paciente, la valoración global del paciente, el índice de Discapacidad de Roland, la valoración del paciente del sueño y la terminación prematura del estudio debido a la ineficacia. 11.10: Seguridad Se valoró la seguridad en cada visita por los signos vitales (ritmo cardiaco, ritmo respiratorio, presión sanguínea en posición supina o sentado y de pie) , y un cuestionario de eventos adversos no dirigidos. En la Selección, y en cada visita, incluyendo la Terminación Prematura, se evalúa a los pacientes para la aparición de síncope, ortostasis, mareo, ataques de gota y rubor (vasodilatación) . Los eventos adversos se verificaron a través del estudio. Se realizó un examen físico en la Selección (Visita 1) , y en la Visita Final (Visita 11) , o en la Terminación Prematura. Se realizó una prueba clínica de laboratorio en la Selección (Visita 1) , en la Semana 3 (Visita 2) , en la Línea de base (Semana 0, Visita 5) , en la Semana 1 (Visita 6) , y en la Semana 12 (Visita 10) o en la Terminación Prematura. En las mujeres con potencial de embarazo, se realizaron pruebas de embarazo en el suero en la Selección (Visita 1), en la Semana 3 (Visita 2), en la Línea de base (Semana 0, Visita 5) , en la Semana 1 (Visita 6), en la Semana 4 (Visita 8), en la Semana 8 (Visita 9), y en la Semana 12 (Visita 10) o en la Terminación Prematura. Si en la Selección (Visita 1), los resultados de embarazo en el suero no están disponibles del laboratorio central al inicio del periodo de iniciación (Visita 2) , entonces el sitio obtuvo una prueba de embarazo por orina localmente. Se realizaron EKG en la Selección (Visita 1) , en la Línea de base (Semana 0, Visita 5) y en la Semana 12 (Visita 10) o en la Terminación Prematura. Los pacientes completaron la forma corta del Inventario del Centro de Investigación de la Adicción (ARCI) en cada visita después de la Visita de Selección. El Cuestionario de Dependencia Física se completó por los pacientes al inicio del periodo de iniciación (Visita 2), en la Semana 12 (Visita 10), y en la Semana 13 (Visita 11) o en la Terminación Prematura. Aunque lo anterior proporciona una descripción detallada de las modalidades preferidas de la presente invención, deberá entenderse que esta descripción es únicamente ilustrativa de los principios de la invención y que no es limitante. Pueden hacerse numerosas modificaciones, variaciones y adaptaciones a las modalidades particulares de la invención descrita anteriormente, sin apartarse del alcance de la invención, el cual se define en las reivindicaciones .

Claims

REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende al menos una forma de tramadol, seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición, cuando se administra oralmente a un paciente, induce un Índice de fluctuación media inferior estadísticamente significativo en el plasma que una composición de liberación de al menos una forma de tramadol mientras mantiene la biodisponibilidad sustancialmente equivalente a aquélla de la composición de liberación inmediata . 2. Una composición farmacéutica de liberación modificada, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentración media máxima de plasma (Cmáx) de al menos una forma de tramadol que es inferior que aquélla producida por una composición farmacéutica de liberación inmediata de al menos una forma de tramadol, y el área bajo la curva de la concentración-tiempo (AUC) y la concentración media mínima en plasma (Cmin) #· son sustancialmente equivalentes a aquéllas de la composición farmacéutica de liberación inmediata. 3. Una composición farmacéutica de liberación modificada, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición, cuando se administra oralmente a un paciente, produce una concentración media máxima de plasma (Cmáx) de al menos una forma de tramadol y un área bajo la curva (AUC) de la concentración vs tiempo dentro del intervalo de aproximadamente -20% a aproximadamente +25% de aquélla producida por una composición farmacéutica de liberación inmediata de al menos una forma de tramadol . 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y la composición farmacéutica de liberación inmediata es el objeto de la Solicitud Aprobada de un Nuevo Fármaco por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos número N20281. 5. Una composición farmacéutica de liberación modificada, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método ÜSP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37°C) , tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 55% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 12 horas, se libera más de aproximadamente 50% (en peso) de al menos una forma de tramadol, y después de 24 horas, se libera más de aproximadamente 80% (en peso) de al menos una forma de tramadol. 6. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método ÜSP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37°C) , tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 0% hasta aproximadamente 30% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 5% a aproximadamente 22% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 38% (en peso) de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera más de aproximadamente 40% (en peso) de al menos una forma de tramadol . 7. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 6, en donde la composición exhibe un perfil de disolución in vitro (medido utilizando el Método USP Basket a 75 rpm en 900 mi de HC1 0.1 N a 37 °C) , tal que después de 2 horas, se libera de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de al menos una forma de tramadol, después de 4 horas, se libera de aproximadamente 12% a aproximadamente 20% de al menos una forma de tramadol, después de 6 horas, se libera de aproximadamente 30% a aproximadamente 38% de al menos una forma de tramadol, después de 8 horas, se libera de aproximadamente 48% a aproximadamente 56% de al menos una forma de tramadol, después de 10 horas, se libera de aproximadamente 64% a aproximadamente 72% de al menos una forma de tramadol, y después de 12 horas, se libera más de aproximadamente 76% de al menos una forma de tramadol. 8. Una composición farmacéutica de liberación modificada, que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, proporciona una concentración media máxima en plasma (Cmáx) de al menos una forma de tramadol de aproximadamente 80 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml. 9. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, proporciona un tiempo para una concentración media máxima en plasma ( m^x) de al menos una forma de tramadol que varia de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 14 horas. 10. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiómeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, en donde la composición farmacéutica, cuando se administra oralmente a un paciente, proporciona una curva de concentración-tiempo en plasma con un área bajo la curva que varia de aproximadamente 1000 ng.hr/ml a aproximadamente 10000 ng . hr/ml . 11. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: (i) un núcleo que comprende al menos una forma de tramadol seleccionada del grupo que consiste de tramadol, enantiomeros del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y combinaciones del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) un recubrimiento que comprende al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua, al menos un plastificante y al menos un polímero soluble en agua. 12. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde la proporción del al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua varía de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% del peso seco del recubrimiento, la proporción del al menos un plastificante varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% del peso seco del recubrimiento, y la proporción del al menos un polímero soluble en agua varía de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% del peso seco del recubrimiento. 13. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde el al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua es etilcelulosa . 1 . La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde el al menos un polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona. 15. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde el al menos un plastificante es sebacato de dibutilo. 16. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde el al menos un polímero insoluble en agua, que forma una película permeable al agua es etilcelulosa, el al menos un polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona y el al menos un plastificante es sebacato de dibutilo. 17. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el núcleo se selecciona del grupo que consiste de al menos un lubricante, al menos un aglutinante, al menos un deslizante y combinaciones de los mismos. 18. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 16, en donde el al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en el núcleo se selecciona del grupo que consiste de al menos un lubricante, al menos un aglutinante, al menos un deslizante y combinaciones de los mismos. 19. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 17, en donde el al menos un lubricante es fumarato de estearilo sódico, el al menos un aglutinante es alcohol polivinilico, y el al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal. 20. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 18, en donde el al menos un lubricante es fumarato de estearilo sódico, el al menos un aglutinante es alcohol polivinilico, y el al menos un deslizante es dióxido de silicio coloidal. 21. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 11, en donde la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y en donde el clorhidrato de tramadol está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. 22. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 16, en donde la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y en donde el clorhidrato de tramadol está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. 23. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 19, en donde al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y en donde el clorhidrato de tramadol está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. 24. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 20, en donde la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y en donde el clorhidrato de tramadol está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. 25. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 24, en donde la composición está en la forma de una tableta. 26. Una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende: (i) un núcleo que comprende clorhidrato de tramadol, alcohol polivinilico, dióxido de silicio coloidal y fumarato de estearilo sódico; y (ii) un recubrimiento que comprende etilcelulosa, polivinilpirrolidona y sebacato de dibutilo. 27. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 26, en donde la al menos una forma de tramadol es el clorhidrato de tramadol y en donde el clorhidrato de tramadol está presente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg. 28. La composición farmacéutica de liberación modificada según la reivindicación 27, en donde la composición está en la forma de una tableta.