ES2627842T3

ES2627842T3 - Formas de dosificación de liberación controlada

Info

Publication number: ES2627842T3
Application number: ES03743148.3T
Authority: ES
Inventors: Fang Zhou; Paul J. Maes
Original assignee: Valeant Pharmaceuticals Luxembourg SARL
Current assignee: Valeant Pharmaceuticals Luxembourg SARL
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2003-02-21
Publication date: 2017-07-31
Anticipated expiration: 2023-02-21
Also published as: AU2003211145B2; ATE536173T1; CA2476201A1; JP4704685B2; US20080274177A1; US20150030675A1; DK1476138T3; CA2476496C; MXPA04008164A; ES2377729T3; EP1476138A4; EP1476138B1; US20040037883A1; PT1476138E; CY1112517T1; AU2003211146B2; EP1476139A4; US20130245154A1; CA2476201C; MXPA04008100A

Abstract

Una forma de dosificación oral de liberación controlada que tiene un núcleo y una capa única rodeando al núcleo, donde a) el núcleo comprende: i) una cantidad eficaz de al menos un agente terapéuticamente activo y ii) al menos un primer excipiente farmacéuticamente aceptable y b) la capa única que rodea al núcleo es un recubrimiento monolítico de liberación controlada estable formado por un proceso que comprende recubrir el núcleo con una composición de recubrimiento para formar un núcleo recubierto y curar el núcleo recubierto después de dicho recubrimiento para formar el recubrimiento monolítico de liberación controlada estable, donde la composición de recubrimiento comprende i) una dispersión acuosa de un copolímero de éster neutro sin ningún grupo funcional; ii) un poli glicol que tiene un punto de fusión de al menos 55 ºC; y iii) al menos un segundo excipiente farmacéuticamente aceptable; donde el curado se lleva a cabo a una temperatura al menos igual a o mayor que el punto de fusión del poli glicol de 2 a 7 horas.

Description

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DESCRIPCION

Formas de dosificacion de liberacion controlada Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un nuevo recubrimiento en pelfcula monolftico para obtener la liberacion controlada de farmacos a partir de formas de dosificacion orales.

Antecedentes

La forma en que los qmmicos o farmacos se administran ha ganado una atencion en aumento en las pasadas dos decadas. Normalmente, un qmmico se administra en una dosis alta a un tiempo dado solamente para tener que repetir esa dosis varias horas o dfas despues. Esto no es economico y a veces resulta en efectos secundarios daninos. Como consecuencia, se ha centrado una atencion en aumento en los metodos para proporcionar farmacos continuamente durante periodos de tiempo prolongados y de una manera controlada. Las formas de dosificacion de liberacion controlada o sostenida proporcionan una dosis terapeutica del farmaco pronto despues de la administracion, y despues gradualmente libera el farmaco durante un periodo de tiempo extendido. El metodo primario para lograr esta liberacion controlada ha sido a traves de incorporar los farmacos dentro de polfmeros o rodear o encapsular un nucleo que comprende el farmaco con un recubrimiento polimerico. Dependiendo del tipo y la cantidad de farmaco, asf como el tipo y la cantidad de polfmero y otros excipientes farmaceuticamente aceptables puede obtenerse el perfil deseado de liberacion controlada.

La mayona de polfmeros usados para desarrollar recubrimientos para formas de dosificacion de liberacion controlada son hidrofobos y pueden aplicarse bien secos, a partir de una solucion o de una suspension. Como la mayona de estos polfmeros son escasamente solubles en agua, se aplican normalmente disolviendo el polfmero en un disolvente organico y despues pulverizandolo sobre el nucleo de farmaco y evaporando el disolvente. El uso de los disolventes organicos, sin embargo, se ha considerado problematico por varias razones. La razon mas obvia se refiere a los peligros de seguridad asociados al uso de disolventes organicos. Los disolventes organicos en general son altamente inflamables y carcinogenos. Ademas, los disolventes organicos son caros y el almacenamiento, la eliminacion y el uso de disolventes organicos plantean preocupaciones medioambientales. En consecuencia, sena deseable preparar suspensiones o soluciones acuosas de recubrimientos de liberacion controlada que comprenden polfmeros hidrofobos adecuados para recubrir una amplia diversidad de nucleos de farmaco.

Eudragit® NE30D, que contiene un 30 % de solidos, es una de las primeras dispersiones polimericas acuosas usadas para recubrir formas de dosificacion farmaceuticas. Eudragit® NE30D tiene muchas ventajas sobre otros polfmeros para su uso como un formador de pelfcula para obtener un perfil de farmaco de liberacion controlada y de esta manera es idealmente adecuado para las formulaciones de farmaco de liberacion controlada o sostenida. El polfmero forma una pelfcula blanda, flexible a temperatura ambiente sin ningun plastificante. Ademas, no se observan reacciones o efectos absortivos cuando el polfmero entra en contacto directo con un agente terapeuticamente activo. Se prepara por polimerizacion por emulsion y consiste en copolfmeros neutros de esteres de acrilato de etilo-metacrilato de metilo que son insolubles a lo largo del intervalo de pH fisiologico entero pero todavfa se hincharan bien en agua y daran membranas permeables. La permeabilidad es independiente del pH y de esta manera es adecuada para el desarrollo de formas de dosificacion orales de liberacion modificada independientes del pH con la condicion de que la solubilidad del farmaco tambien sea independiente del pH.

Una de las diferencias mas significativas entre las soluciones polimericas acuosas y las dispersiones es el papel que juega el agua durante la formacion de la pelfcula. En las soluciones, el agua es un disolvente y el secado se acompanad e un aumento excesivo en la viscosidad que a su vez suprime la tasa de evaporacion. El exceso de energfa se requiere por lo tanto para expulsar el agua. Por el contrario, en dispersiones polimericas tales como Eudragit® NE30D, el agua es solamente un medio de dispersion y no solvata los polfmeros. En consecuencia, se necesita menos calor para evaporar el agua. La rapida evaporacion del agua acoplada al alto contenido de solidos de la dispersion reduce significativamente el tiempo de procesamiento. Estas propiedades son especialmente cnticas cuando se trata con agentes terapeuticamente activos altamente solubles en agua o sensibles a la humedad. La Patente EP 386440 ensena un granulo recubierto con un recubrimiento de doble capa. El nucleo comprende un principio activo y un excipiente. La primera capa contiene hidroxi propilcelulosa y estearato calcico. El segundo recubrimiento esta hecho de Eudragit NE30D, Estearato magnesico (agente anti-pegajosidad) y PEG 20 000. Durante el proceso de recubrimiento la temperatura se aumenta a 60-70 °C durante un periodo de 1,5 a 8,5 horas, similar al procedimiento de curacion propuesto (veanse los ejemplos 1-6). Se usa para liberacion controlada. El documento EP 1112738 describe un nucleo de matriz con un recubrimiento de 3 capas. El primer y el tercer recubrimientos de pelfcula comprenden Eudragit NE30D, Talco (agente anti-pegajosidad) y PEG 8000, Hidroxipropil Metilcelulosa (agente hidrofilo), simeticona (agente antiespumante) y colorante Laca de aluminio, para recubrir comprimidos (veanse los ejemplos, primer y tercer recubrimientos). La temperatura de pulverizado/ secado es a 45 grados Celsius. Se usa para liberacion extendida. El documento WO 0149270 se dirige a una composicion multicapa, comprimiendo la tercera capa de recubrimiento Eudragit NE30D, Talco (agente anti-pegajosidad), Hidroxipropil Metilcelulosa (agente hidrofilo) y posiblemente un plastificante como PEG 8000. El proceso de

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recubrimiento tiene lugar con una temperatura de aire de entrada de 43 °C, temperaturas en las cuales puede tener lugar el curado, similares al proceso de curado propuesto. Se usa para enmascarar el olor (vease el ejemplo 4, tabla 5 y las reivindicaciones 1, 18-21).

La capacidad de union a pigmentos de Eudragit® NE30D es muy alta, de tal manera que hasta ~2-3 partes en peso de aditivos pueden incorporarse a 1 parte en peso de polfmero seco sin afectar a las propiedades de la pelfcula. El polfmero tambien es compatible con una amplia diversidad de excipientes farmaceuticos.

Los plastificantes se anaden generalmente a formulaciones de recubrimiento para modificar las propiedades ffsicas es decir, la temperatura de transicion vftrea (Tg) del polfmero para hacerlo mas usable. La Tg es la temperatura a la cual el polfmero amorfo (o las regiones amorfas en un polfmero parcialmente cristalino) cambia desde una condicion dura y relativamente fragil a una condicion viscosa o gomosa. Los plastificantes funcionan disminuyendo la Tg del polfmero de tal manera que en condiciones ambientales las pelfculas son mas blandas, mas flexibles y normalmente mas fuertes y de esta manera mas capaces de resistir estres mecanico. Eudragit® NE30D, sin embargo, tiene una Tg baja y en consecuencia no requiere el uso de plastificantes. De hecho, la adicion de los plastificantes puede ser perjudicial ya que puede aumentar la viscosidad de la formulacion de Eudragit® NE30D y negar una de las ventajas distintas de la dispersion sobre la solucion polimerica. La incorporacion de plastificantes en las formulaciones de Eudragit® NE30D puede aumentar tambien la pegajosidad del recubrimiento y complicar el proceso de recubrimiento (Ghebre-Sellasie y Nesbit. Application of Eudragit E30D in Controlled-Release Coatings in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Forms, J. McGinity Ed., 1989, Marcel Dekker, Inc., pp 247-266).

Debido a su baja Tg, Eudragit® NE30D es sensible a las condiciones de secado excesivo o a la exposicion a altas temperaturas. Ghebre-Sellasie y Nesbit (Application of Eudragit E30D in Controlled-Release Coatings in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Forms, J. McGinity Ed., 1989, Marcel Dekker, Inc., pp 247-266) citan que el excesivo secado de los recubrimientos de Eudragit® NE30D puede ser perjudicial ya que tales condiciones no permiten que la formulacion de recubrimiento se extienda uniformemente y promueven la deformacion de las partfculas y la coalescencia. Ademas, durante el proceso de recubrimiento, la temperatura del producto debe mantenerse alrededor de 26 °C. Si la temperatura del producto es muy alta, el material de recubrimiento se vuelve pegajoso debido a la baja Tg de Eudragit® NE30D, que da lugar a aglomeracion del producto recubierto. Ghebre- Sellasie y Nesbit tambien enfatizan que los productos recubiertos con Eudragit® NE30D no deben almacenarse a temperaturas por encima de 40 °C, ya que los ensayos de estabilidad llevados a cabo a temperaturas elevadas no se correlacionan con el comportamiento a largo plazo de productos recubiertos con Eudragit® NE30D a temperatura ambiente.

Se han realizado intentos en la tecnica anterior para disenar recubrimientos polimericos acuosos microporosos adecuados para su uso en nucleos de farmaco para obtener perfiles de liberacion controlada o sostenida usando los Eudragits, y en particular Eudragit® NE30D. La Patente de EE.UU. n.° 5.529.791 por ejemplo, ensena formas de dosificacion liberada controlada de Diltiazem en las cuales el nucleo de farmaco Diltiazem se rodea de un polfmero o copolfmero formador de pelfcula hidrosoluble y/o que puede dispersarse que constituye la membrana microporosa. Los polfmeros o copolfmeros ensenados incluyen los poliacrilatos y polimetacrilatos del tipo Eudragit, tales como Eudragit NE30D, L30D y RS30 D, etilcelulosas, hidroxipropil celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y sus derivados. Ademas del polfmero o el copolfmero, la membrana microporosa contiene, preferentemente, talco y/o estearato magnesico como un lubricante, polivinilpirrolidona como un plastificante, dioxido de titanio como un pigmento, Tween 80 como un emulsionante y aceite de silicona como un agente antiespumante. Otros plastificantes ensenados incluyen triacetina, dibutilftalato, dibutilsebacato, esteres de acido cttrico, polietilenglicoles y polipropilenglicoles. Las perlas recubiertas de Eudragit® NE30D se curaron durante 16 horas a 50 °C (Ejemplo 3) o durante 15 horas a 45 °C, 5-10 °C mas alla de la temperatura recomendada para Eudragit® NE30D. Ademas, no se presentaron los datos de estabilizacion a largo plazo para los productos recubiertos, y en consecuencia, no se conoce que efecto tuvo la temperatura elevada, si lo hubo, en la estabilidad de la forma de dosificacion de liberacion controlada de Diltiazem.

La Patente de EE.UU. n.° 5.286.493 se dirige a formulaciones de liberacion controlada estabilizada que tienen un recubrimiento polimerico acnlico acuoso. La patente '493 tambien ensena el uso de recubrimientos de liberacion controlada cubriendo una forma de dosificacion solida. El recubrimiento deriva de dispersiones acuosas de una resina acnlica, que proporcionan un patron de liberacion sustancialmente estable de un farmaco de la forma de dosificacion. Las resinas acnlicas ensenadas son los copolfmeros de metacrilato de amonio como por ejemplo Eudragit® RL30D, RS30D y combinaciones de los mismos. Los recubrimientos acnlicos incluyen una cantidad eficaz de un agente plastificante adecuado. Los productos estables recubiertos con Eudragit® RL30D y/o RS30D se curan a temperaturas por encima de la Tg de los polfmeros acnlicos. La patente '493 no ensena el uso de Eudragit® NE30D.

La Patente de EE.UU. n.° 5.478.573 ensena preparaciones farmaceuticas de propanolol de liberacion sostenida retardada supuestamente logradas rodeando un nucleo de farmaco hidrosoluble con una barrera de difusion hidratable que retrasa la liberacion del farmaco durante aproximadamente 2-10 horas. La barrera de difusion hidratable se dice que comprende un polfmero formador de pelfcula tal como una resina acnlica o etil celulosa o mezclas de los mismos y un aditivo que controla la velocidad de hidratacion y la permeabilidad de la barrera de difusion. Los polfmeros formadores de pelfcula insolubles preferidos son dispersiones acuosas de resinas acnlicas

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completamente esterificadas tales como Eudragit® NE30D. Los aditivos que controlan la velocidad de hidratacion y la permeabilidad de la barrera de difusion se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en resinas acnlicas completamente esterificadas que contienen cadenas laterales de amina cuaternaria, tensioactivos anionicos, lubricantes, plastificantes, materiales solubles en agua inertes y mezclas de los mismos. La patente '573 ensena que las perlas de farmacos recubiertas con la dispersion polimerica acuosa se secan de 35 °C a 60 °C durante 8 horas a 5 dfas. No se presentan datos de la estabilidad a largo plazo de los productos.

Otra forma de dosificacion farmaceutica de liberacion controlada que usa una dispersion polimerica acnlica acuosa se ensena en la Patente de EE.UU. n.° 5.871.776. El perfil de liberacion controlada, sin embargo, usa multiples capas de peftculas. La laya mas externa esta comprendida por la dispersion polimerica acnlica acuosa. El poftmero acnlico preferido es Eudragit® NE30D. Los recubrimientos pueden contener tambien otros excipientes farmaceuticamente aceptables tales como cargas, anti-adherentes, pigmentos farmaceuticamente aceptables y lubricantes/deslizantes. Los granulos de farmaco recubiertos se curan a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 50 °C, preferentemente de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 45 °C y lo mas preferentemente a aproximadamente 40 °C durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 dfas, y preferentemente a aproximadamente 7 dfas. Los inventores descubrieron sorprendentemente que en contraste con los tiempos de curado cortos preferidos ensenados en la tecnica anterior, los tiempos de curado largos ayudan a estabilizar la liberacion del farmaco de los granulos recubiertos despues de periodos de almacenamiento largos.

La Publicacion de Patente Internacional n.° WO 02/058677 describe una composicion de recubrimiento de peftcula que comprende una dispersion polimerica acnlica acuosa, un tensioactivo y fumarato de estearilo sodico. La dispersion polimerica acnlica es preferentemente Eudragit® NE30D. No parece haber ninguna ensenanza con respecto a la temperatura de curado y adicionalmente no se presenta ningun dato con respecto a la estabilidad a largo plazo del producto recubierto.

En resumen, parecena que aunque la tecnica anterior ensena el uso de recubrimientos de dispersion acnlica acuosa de Eudragit® NE30D, en la mayor parte, la tecnica anterior no parece haber superado los problemas de estabilidad a largo plazo de los productos recubiertos con dispersiones acuosas de Eudragit® NE30D. Donde los productos se han descubierto ser estables, la longitud de curado es muy larga y esta es ineficiente para el proceso de fabricacion y tambien surgen problemas con el almacenamiento del producto de ampliacion. En consecuencia, y dadas las ventajas y la versatilidad de Eudragit® NE30D, sena deseable que se desarrollara un recubrimiento estable de liberacion controlada o sostenida con cortos tiempos de curado para potenciar los tiempos de proceso. Es por lo tanto un objeto de la presente invencion desarrollar un producto tal.

Sumario de la invencion

La presente invencion se dirige a un recubrimiento de liberacion controlada estable monolftico nuevo para su uso recubriendo formas de dosificacion farmaceutica orales.

En un aspecto, el recubrimiento comprende una dispersion acuosa de un copoftmero de ester neutro sin ningun grupo funcional; un poli glicol que tiene un punto de fusion mayor de 55 °C y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables; donde dicha composicion se recubre sobre dichas formas de dosificacion farmaceuticas y se curan a una temperatura que es igual o mayor que el punto de fusion del poli glicol.

En otro aspecto, la invencion proporciona una forma de dosificacion de liberacion controlada que comprende un nucleo, donde el nucleo comprende una cantidad eficaz de al menos un agente terapeuticamente activo y uno o mas primeros excipientes farmaceuticamente aceptables y una composicion de recubrimiento monolftico de liberacion controlada estable para recubrir dicho nucleo, comprendiendo dicho recubrimiento una dispersion acuosa de un copoftmero de ester neutro sin ningun grupo funcional, un poli glicol que tiene un punto de fusion mayor de 55 °C y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables; donde dicha composicion se recubre sobre dichas formas de dosificacion farmaceuticas y se curan a una temperatura que es igual o mayor que el punto de fusion del poli glicol.

En una realizacion, el copoftmero de ester neutro sin ningun grupo funcional se selecciona del grupo que consiste en Eudragit® NE30D y Eudragit® NE40D. Preferentemente, el copoftmero de ester neutro sin ningun grupo funcional es Eudragit® NE30D. El copoftmero de ester neutro sin ningun grupo funcional esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 35 % en peso de la composicion de recubrimiento.

En una realizacion, el poli glicol se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000 y polietilenglicol 20000. El poli glicol esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composicion de recubrimiento. Preferentemente, el poli glicol es polietilenglicol 8000.

La adicion de excipientes farmaceuticamente aceptables a la composicion de recubrimiento se contempla y puede incluir agentes anti-pegajosidad, agentes emulsionantes, agentes hidrofilos, agentes anti-espumantes, saborizantes, colorantes, edulcorantes y cualquier combinacion de los mismos. El agente anti-pegajosidad preferido es talco, el

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agente hidrofilo preferido es hidroxipropil metilcelulosa, el agente anti-espumante preferido es simeticona y el agente emulsionante preferido es mono-oleato de sorbitan de polioxietileno y el colorante preferido es dioxido de titanio.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se dirige a nuevas dispersiones acuosas de copolfmeros de ester neutro sin ningun grupo funcional adecuados para su uso como recubrimientos para formas de dosificacion de farmacos de liberacion controlada o sostenida. La formulacion de recubrimiento es bastante versatil en que puede usarse para recubrir una diversidad de farmacos y puede manipularse facilmente para obtener el perfil de liberacion del farmaco deseado. En otra realizacion, la invencion consiste en una composicion farmaceutica de liberacion controlada, en una realizacion, un comprimido, que comprende al menos una forma de un agente terapeuticamente activo, en el que la composicion farmaceutica comprende un nucleo y un recubrimiento estable de liberacion controlada de la invencion.

I. Nucleos

El nucleo comprende una cantidad eficaz de un agente terapeuticamente activo y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en una realizacion un lubricante, un aglutinante y/o una carga y opcionalmente un deslizante asf como otros excipientes farmaceuticamente aceptables.

Se contempla una amplia diversidad de agentes farmaceuticamente activos. Estos incluyen pero no se limitan a anti- tusivos, antihistammicos, descongestivos, alcaloides, suplementos minerales, vitaminas, antiacidos, resinas de intercambio ionico, anti-colesterolemicos, agentes anti-lfpidos, antiarntmicos, antipireticos, analgesicos, supresores del apetito, antidepresivos, expectorantes, agentes antiansiedad, agentes antiulceras, sustancias antiinflamatorias, dilatadores coronarios, antagonistas opioideos, dilatadores cerebrales, vasodilatadores perifericos, antibioticos, antivmcos, psicotropicos, antimamacos, estimulantes, agentes gastrointestinales, sedantes, agentes antidiarreicos, farmacos antianginales, vasodilatadores, farmacos antihipertensores, vasoconstrictores, tratamientos para migrana, antiinfectivos, tranquilizantes, antipsicoticos, farmacos anti-tumorales, anticoagulantes, farmacos antitromboticos, hipnoticos, antiemeticos, antinauseantes, anticonvulsivos, farmacos neuromusculares, agentes hiper- e hipoglucemicos, agentes tiroideos y antitiroideos, diureticos, antiespasmodicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, farmacos antiobesidad, farmacos anabolicos, farmacos eritropoyeticos, antiasmaticos, supresores de la tos, mucoltticos, antagonistas de H2, farmacos antiuricemicos. Las mezclas son funcionales dependiendo del tipo de farmacos. El experto en la materia sabra, basado en su conocimiento tecnico, que combinaciones de farmacos son aceptables. El agente o agentes terapeuticamente activos estan presentes en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 99 % en peso de los nucleos. La cantidad presente es altamente dependiente del agente o agentes, el perfil de liberacion controlada deseado y la resistencia de la forma de dosificacion deseada. Tambien se contemplan diferentes formas del agente terapeuticamente activo. Una forma del agente terapeuticamente activo puede ser los enantiomeros de forma individual opticamente activos del agente terapeuticamente activo. Las sales farmaceuticamente aceptables, como por ejemplo las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, del agente o agentes terapeuticamente activos tambien son adecuadas. Las sales de adicion farmaceuticamente aceptables adecuadas pueden ser la sal de clorhidrato, la sal de bromhidrato, la sal de yodhidrato, la sal de sacarinato etc.

Los deslizantes mejoran la capacidad de fluidez del polvo de excipiente reduciendo la friccion intraparticulada. Esto es especialmente importante durante la produccion de comprimidos a altas velocidades de produccion y durante la compactacion directa. Los ejemplos de deslizantes incluyen pero no se limitan a almidon, talco, lactosa, estearatos (tales como por ejemplo estearato magnesico, oxido magnesico, silicato calcico, Carbosil, sflice coloidal (SyloidTM) y aerogeles de dioxido de silicio. Los deslizantes, si estan presentes, vanan en cantidades de mas de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 20 %, siendo tfpicas cantidades de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso.

Los lubricantes aseguran que la formacion y la eyeccion de comprimidos pueden darse con baja friccion entre el solido y la pared de la matriz. La alta friccion durante la formacion de comprimidos puede provocar una serie de problemas, incluyendo calidad del comprimido inadecuada (taponado o incluso fragmentacion de los comprimidos durante la eyeccion y aranazos verticales en los bordes del comprimido) y pueden incluso detener la produccion. Los lubricantes se incluyen de esta manera en casi todas las formulaciones de comprimidos. Tales lubricantes incluyen pero no se limitan a acido adfpico, estearato magnesico, estearato de cinc, aceites vegetales hidrogenados, cloruro sodico, esterotex, polioxietileno, monoestearato de glicerilo, talco, polietilenglicol, benzoato sodico, lauril sulfato sodico, lauril sulfato magnesico, estearil fumarato sodico, aceite mineral ligero y pueden emplearse similares, prefiriendose estearil fumarato sodico. Los esteres de acidos grasos cerosos, tales como behenato de glicerilo, vendido como productos “CompritolTM”, pueden usarse. Otros lubricantes comerciales utiles incluyen “Stear-O- WetTM” y “Myvatex™ TL”. Las mezclas son funcionales. Los lubricantes se usan en cantidades que vanan tfpicamente de mas de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 10 %, prefiriendose de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5,0 % en peso del comprimido.

Se conoce bien en la tecnica que ademas de reducir la friccion, los lubricantes pueden provocar cambios indeseables en las propiedades de un comprimido. La presencia de un lubricante en el polvo de excipiente se cree

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que interfiere de forma perjudicial con la union entre las partfculas durante la compactacion y de esta manera reduce la resistencia del comprimido. Debido a que muchos lubricantes son hidrofobos, la desintegracion y la disolucion del comprimido normalmente se retrasan por la adicion de un lubricante. Tales efectos negativos estan fuertemente relacionados con la cantidad de lubricante presente. Otras consideraciones conocidas en la tecnica incluyen la manera en que se mezcla un lubricante, el tiempo de mezcla total y la intensidad de mezcla. Para evitar estos efectos negativos, las sustancias hidrofilas pueden sustituirse por los lubricantes hidrofobos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, agentes tensioactivos y polietilenglicol. Tambien puede usarse una combinacion de sustancias hidrofilas e hidrofobas.

Los antiadherentes reducen la adhesion entre la mezcla de polvo de excipiente y las caras de los troqueles y de esta manera previenen que las partfculas se peguen a los troqueles, un fenomeno conocido en la tecnica como “pegarse” o “cogerse” y esta afectada por el contenido de humedad del polvo. Un ejemplo de antiadherente es celulosa microcristalina. Muchos lubricantes tales como estearato magnesico tienen tambien propiedades antiadherentes. Sin embargo, otras sustancias con capacidad limitada para reducir la friccion pueden actuar tambien como antiadherentes. Tales sustancias incluyen por ejemplo talco y almidon. Las mezclas son funcionales. Los antiadherentes, si estan presentes, vanan de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 20 % en peso del comprimido dependiendo del antiadherente que se usa.

Los sorbentes son sustancias que son capaces de sorber algunas cantidades de fluidos en un estado aparentemente seco. De esta manera, pueden incorporarse aceites o soluciones de farmacos oleaginosos en una mezcla en polvo, que se granula y se compacta en comprimidos. Otros ejemplos de sustancias sorbentes incluyen celulosa microcristalina y sflice.

Los diluyentes o cargas se anaden para aumentar el peso voluminoso de la mezcla resultando en un tamano practico para la compresion. El diluyente o la carga ideales deben cumplir una serie de requisitos, tales como: ser qmmicamente inertes, no ser higroscopicos, ser biocompatibles, poseer buenas propiedades biofarmaceuticas (por ejemplo, solubles en agua o hidrofilas), buenas propiedades tecnicas (tales como capacidad de compactacion y capacidad de dilucion), tener un sabor aceptable y ser baratos. Como una sustancia unica no puede cumplir todos estos requisitos, diferentes sustancias han ganado uso como diluyentes o cargas en comprimidos.

La lactosa es una carga comun en comprimidos. Posee una serie de buenas propiedades de carga, por ejemplo se disuelve rapidamente en agua, tiene un sabor agradable, no es higroscopica y es bastante no reactiva y muestra buena capacidad de compactacion. Otros azucares o azucares de alcohol, tales como glucosa, sacarosa, sorbitol y manitol, se han usado como cargas alternativas a la lactosa, principalmente en pastillas para chupar o comprimidos masticables debido a su sabor agradable. El manitol tiene un calor negativo de solucion e imparte una sensacion de enfriamiento cuando se chupa o se mastica.

Aparte de los azucares, quiza las cargas mas ampliamente usadas son celulosas en formas en polvo de diferentes tipos. Las celulosas son biocompatibles, qmmicamente inertes y tienen buenas propiedades de formacion de comprimidos y desintegrantes. Se usan por lo tanto tambien como aglutinantes en seco y desintegrantes en comprimidos. Son compatibles con muchos farmacos pero, debido a su higroscopicidad, pueden ser incompatibles con farmacos propensos a hidrolizar en estado solido. El tipo mas comun de polvo de celulosa usado en formulacion de comprimidos es celulosa microcristalina.

Otro ejemplo importante de un diluyente o una carga es fosfato calcico dibasico y tribasico, que es insoluble en agua y no higroscopico pero es hidrofilo, es decir, facilmente humectable por agua. Otro ejemplo de diluyentes incluye pero no se limita a almidon di- y tri-basico, carbonato calcico, sulfato calcico y almidones modificados. Muchos diluyentes se comercializan en forma de “compresion directa”, que anade otras propiedades deseables, tales como fluidez y union. No hay intervalos tfpicos usados para los diluyentes, ya que la dosis marcada y el tamano de un comprimido son variables que influyen en la cantidad de diluyente que debe usarse.

Los aglutinantes (a veces denominados tambien adhesivos) se anaden para asegurar que los comprimidos puedan formarse con la resistencia mecanica requerida. Los aglutinantes pueden anadirse de diferentes formas: (1) Como un polvo seco, que se mezcla con otros ingredientes antes de la aglomeracion humeda; (2) Como una solucion, que se usa como lfquido de aglomeracion durante la aglomeracion humeda. Tales aglutinantes se denominan a menudo “aglutinantes de solucion” y (3) Como un polvo seco, que se mezcla con los otros ingredientes antes de la compactacion (golpeteo o formacion de comprimidos). Tales aglutinantes se denominan normalmente “aglutinantes secos”. Los aglutinantes de solucion tradicionales comunes son almidon, sacarosa y gelatina. Los aglutinantes mas comunmente usados con propiedades adhesivas mejoradas, son polfmeros tales como polivinilpirrolidona y derivados de celulosa tales como por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa. Los ejemplos de aglutinantes secos incluyen celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona reticulada. Otros ejemplos de aglutinantes incluyen pero no se limitan a almidones pregelatinizados, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa, poliacrilamidas, poliviniloxazolidona y polivinilalcoholes. Los aglutinantes, si estan presentes, vanan en cantidades de aproximadamente mas de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 25 % dependiendo del aglutinante usado.

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El proceso de fabricacion del nucleo puede ser como sigue. El al menos un agente terapeuticamente activo se granula primero con el al menos un aglutinante, en una realizacion un granulador, pero no necesariamente un granulador de lecho fluidizado. El al menos un aglutinante se disuelve o se dispersa en primer lugar en un disolvente adecuado, en una realizacion agua. La solucion o la suspension del al menos un aglutinante despues se pulveriza sobre el al menos un agente terapeuticamente activo en un granulador, en una realizacion un granulador de lecho fluidizado. Por ejemplo, los granuladores de lecho fluidizado fabricados por Glatt (Alemania) o Aeromatic (Suiza) pueden usarse para este funcionamiento. Un proceso alternativo puede ser para usar un mezclador convencional o de alta cizalla para la granulacion. Si es necesario, el al menos un agente terapeuticamente activo puede mezclarse con una carga, antes de la etapa de granulacion. Los granulos una vez secos pueden mezclarse con los otros excipientes farmaceuticamente aceptables, especialmente adecuados para mejorar el procesamiento. La mezcla de granulos (en una realizacion con el al menos un lubricante) y opcionalmente al menos un deslizante se presionan en comprimidos. Alternativamente, el al menos un agente terapeuticamente activo y el al menos un lubricante pueden mezclarse en un granulador, en una realizacion un granulador de lecho fluidizado, y calentarse al punto de fusion del al menos un lubricante para formar granulos. Esta mezcla puede mezclarse despues con al menos una carga adecuada y comprimirse en comprimidos. Ademas, es posible mezclar el al menos un agente terapeuticamente activo y el al menos un lubricante (en una realizacion alcohol polivimlico) en un granulador, en una realizacion un granulador de lecho fluidizado, y despues presionar los granulos resultantes en comprimidos. Los comprimidos pueden obtenerse mediante tecnicas convencionales, en una realizacion en una prensa (rotatoria) (por ejemplo Manesty Betapress®) ajustada con punzones adecuados. Los comprimidos resultantes se denominan en lo sucesivo en el presente documento nucleos de comprimido.

Los nucleos de comprimido se recubren despues con el recubrimiento semi-permeable disenado para lograr una liberacion controlada del al menos un agente terapeuticamente activo.

II. Formulacion de recubrimiento

Los copolfmeros de ester neutros particularmente utiles sin ningun grupo funcional que constituyen el recubrimiento de la invencion descritos en el presente documento son Eudragit® NE30D, Eudragit® NE40D (Rohm America LLC). El polfmero preferido es Eudragit® NE30D y esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 35 % en peso del recubrimiento dependiendo del agente terapeuticamente activo usado y del perfil de liberacion controlada deseado. Los agentes hidrofilos pueden incluirse tambien en el recubrimiento para promover la humectacion del recubrimiento cuando estan en contacto con fluidos gastrointestinales. Tales agentes hidrofilos incluyen polfmeros solubles en agua hidrofilos tales como hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC) y combinaciones de los mismos. HPMC es el polfmero soluble en agua hidrofilo preferido. Si los agentes hidrofilos han de incluirse en la composicion de recubrimiento los agentes deben estar presentes en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composicion de recubrimiento, preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composicion de recubrimiento y mas preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 3 % en peso de la composicion de recubrimiento.

La formulacion de recubrimiento tambien comprende un poli glicol con un punto de fusion mayor que 55 °C. El poli glicol se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000 y polietilenglicol 20000. El poli glicol preferido es polietilenglicol 8000. El poli glicol esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composicion de recubrimiento. Otros derivados de poliglicol adecuados que tienen un punto de fusion de al menos 55 grados C pueden ser, pero no se limitan a, Poloxamero 188, Poloxamero 338, Poloxamero 407, Oxidos de Polietileno, Eteres de Alquilo de Polioxietileno y Estearatos de Polioxietileno.

Ademas de los copolfmeros y el poli glicol, la formulacion de recubrimiento comprende otros excipientes farmaceuticamente aceptables. Los excipientes pueden incluir pero no se limitan a agentes anti-pegajosidad, agentes emulsionantes, agentes anti-espumantes, saborizantes, colorantes, etc. Se sabe en la tecnica que dependiendo de la funcion principal destinada, los excipientes pueden afectar a las propiedades del recubrimiento de una serie de formas y muchas sustancias usadas en las formulaciones de recubrimiento pueden describirse de esta manera como multifuncionales. Un trabajador experto conocera, basado en su conocimiento tecnico, que excipientes farmaceuticamente aceptables son adecuados para la composicion de recubrimiento de liberacion controlada deseada.

La pegajosidad de las pelfculas polimericas es importante para el recubrimiento de formas de dosificacion solidas y para la posterior etapa de curado (tratamiento termico posterior al recubrimiento). Durante el recubrimiento con polfmeros celulosicos o bien acnlicos, puede ocurrir una aglomeracion indeseada y a veces irreversible de varios granulos o perlas o, en el peor caso, del lote completo, especialmente a temperaturas de procesamiento de producto mas altas. En consecuencia, es deseable la adicion de agentes anti-pegajosidad a las formulaciones de recubrimiento. Los agentes anti-pegajosidad que pueden usarse incluyen pero no se limitan a acido adfpico, estearato magnesico, estearato calcico, estearato de cinc, aceites vegetales hidrogenados, esterotex, monoestearato de glicerilo, talco, benzoato sodico, lauril sulfato sodico, lauril sulfato magnesico y pueden emplearse similares. El talco es el agente anti-pegajosidad preferido. El talco puede funcionar tambien como un agente

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mojante. Las mezclas de los agentes anti-pegajosidad son funcionales. La cantidad de agente anti-pegajosidad en la composicion de recubrimiento esta preferentemente en el intervalo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 15 % en peso de la dispersion de recubrimiento y mas preferentemente de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 7 % en peso de la dispersion de recubrimiento.

Los agentes anti-espumantes, que pueden incluirse en la composicion de recubrimiento de la invencion incluyen aceite de silicio o simeticona, siendo la simeticona el agente anti-espumante preferido. El agente anti-espumante, si esta presente, esta presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 0,5 % en peso de la composicion de recubrimiento y preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de la composicion de recubrimiento.

La inclusion de un agente o agentes emulsificantes (tambien denominados emulsionantes o emulgentes) es necesaria para facilitar la emulsificacion real durante la fabricacion del recubrimiento, y ademas asegurar la estabilidad de la emulsion durante la vida util del producto. Los agentes emulsionantes utiles para la composicion de recubrimiento de la invencion incluyen, pero no se limitan a materiales de origen natural y sus derivados semi sinteticos, tales como los polisacaridos, asf como esteres de glicerol, eteres de celulosa, esteres de sorbitan y polisorbatos. Las mezclas son funcionales. El agente emulsionante preferido es Polisorbato 80 (mono-oleato de sorbitan de polioxietileno) (Tween 80). El agente o agentes emulsificantes estan presentes en una cantidad hasta aproximadamente el 0,5 % en peso de la composicion de recubrimiento y preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de la composicion de recubrimiento.

Cualquier colorante permitido en una formula de recubrimiento de pelfcula es invariablemente un color insoluble en agua (pigmento). Los pigmentos tienen ciertas ventajas sobre los colores hidrosolubles en que tienden a ser mas qmmicamente estables hacia la luz, proporcionan mejor opacidad y poder de cubrimiento y optimizan la permeabilidad de una pelfcula dada al vapor de agua. Los ejemplos de colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a pigmentos de oxido de hierro, dioxido de titanio y Lacas de aluminio. Las mezclas son funcionales. El pigmento preferido es dioxido de titanio. El pigmento o colorante esta presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % en peso de la composicion de recubrimiento, preferentemente de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % en peso de la composicion de recubrimiento.

El recubrimiento puede aplicarse sobre un nucleo que comprende una cantidad eficaz del agente terapeuticamente activo mediante un procedimiento, que implica la atomizacion (pulverizado) de la solucion o suspension de recubrimiento sobre un lecho de los nucleos de comprimido. Algunos ejemplos del equipo adecuado para el recubrimiento de pelfcula incluyen: Accela Cota (Manesty Machines, Liverpool, RU), Hi-Coater (Freund Company, Japon), Driacoater (Driam Metallprodukt GmbH, Alemania), HTF/150 (GS, Italia) e IDA (Dumoulin, Francia). Los ejemplos de unidades que funcionan en un principio de lecho fluidizado incluyen: Aeromatic (Fielder, Suiza y RU) y Glatt AG (Suiza). El aparato preferido y mas ampliamente usado es el Accela Cota.

El fluido de recubrimiento se transporta al aparato de recubrimiento desde una bomba peristaltica a la velocidad deseada y se pulveriza sobre los nucleos de comprimido rotativos o fluidizantes. Los nucleos de comprimido se pre- calientan a aproximadamente 30 °C. Durante el proceso de recubrimiento, el intervalo de temperatura del producto se mantiene entre aproximadamente 25 °C y 35 °C ajustando la velocidad de flujo del aire de entrada y de salida, la temperatura del aire de entrada y la velocidad de pulverizado. Se aplica una unica capa de recubrimiento y una vez que se completa el pulverizado, los nucleos de comprimido recubiertos se secan entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 3-5 minutos a una velocidad de recipiente baja y flujo de aire bajo. El recipiente se reajusto a velocidad de desplazamiento y el secado continuo durante 12-15 minutos.

Los nucleos de comprimido recubiertos se colocan sobre una bandeja y se curan /tratamiento termico posterior al recubrimiento) en un horno electrico o de vapor a una temperatura por encima de la temperatura del punto de fusion del polietilenglicol o el derivado del mismo. La temperatura de curado es preferentemente mayor que el punto de fusion del polietilenglicol o el derivado del mismo. El tiempo de curado es preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas. Los comprimidos recubiertos curados se enfnan posteriormente a temperatura ambiente.

Los descubrimientos desvelados en el presente documento son particularmente sorprendentes a la luz de las ensenanzas de la tecnica anterior con respecto a Eudragit® NE30D. Como se menciona anteriormente, Eudragit® NE30D tiene una baja Tg y el uso de plastificantes, tales como polietilenglicol o sus derivados, no se recomienda. De hecho, como se menciona anteriormente, la tecnica anterior ensena que la adicion de plastificantes puede ser perjudicial para Eudragit® NE30D. Sorprendentemente, sin embargo, los solicitantes han descubierto que la adicion de polietilenglicol o sus derivados en las cantidades descritas en el presente documento y el curado de los comprimidos recubiertos a aproximadamente la temperatura de fusion del polietilenglicol proporcionan una liberacion controlada del agente terapeuticamente activo. Ademas, se descubrio que los nucleos de comprimido recubiertos eran estables en el tiempo. El perfil de disolucion deseado obtenido proporciona un tiempo de retraso controlable tal como en un perfil de Weibull de forma S. Esto es un resultado sorprendente y no se ensena en la tecnica anterior. El tiempo de retraso controlado y el perfil de disolucion deseado pueden lograrse mediante un unico recubrimiento.

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Como se vera a partir de los ejemplos no limitantes descritos a continuacion, el recubrimiento de la invencion es bastante versatil. La longitud y el tiempo del retraso se controlan por la velocidad de hidratacion y el grosor del recubrimiento. La velocidad de liberacion del farmaco posterior al retraso se determina por el grosor y la permeabilidad del recubrimiento hidratado. De esta manera, es posible regular la velocidad de hidratacion y la permeabilidad del recubrimiento de tal manera que puede lograrse el perfil deseado del farmaco de liberacion controlada. No hay grosor de recubrimiento preferido, ya que dependera del farmaco a usarse en el nucleo y tambien el perfil de liberacion controlada deseado. Otros parametros en combinacion con el grosor del recubrimiento incluyen variar las concentraciones de alguno de los ingredientes de la composicion de recubrimiento estable de la invencion descrita y/o variar la temperatura de curado y la longitud de curado de los nucleos de comprimido recubiertos. El experto en la materia conocera que parametros o combinacion de parametros cambiar para un perfil de liberacion controlada deseado.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invencion:

EJEMPLO 1 COMPRIMIDOS DE METFORMINA HCL 1.1. PREPARACION DEL NUCLEO DE COMPRIMIDO

La siguiente formulacion se preparo para comprimidos resistentes de 500 mg de Metformina HCl.

Ingredientes: % p/p

Metformina HCl: 95,70

Dioxido de silicio*: 0,50

Alcohol polivimlico (PVA)**: 1,80

Behenato de glicerilo atomizado***: 2,00

Total: 100,00

* Aerosil 200.

** El PVA se prepara como una solucion al 4 % (p/p) en agua purificada. El agua purificada no se considera como

parte del lote teorico ya que se evapora durante el secado del nucleo en el granulador de lecho fluido.

*** Compritol 888 ATO

Toda la metformina y el dioxido de silicio se transfirio a un mezclador V y se mezclo durante aproximadamente 10 min. El material mezclado se descargo despues bajo los siguientes parametros del proceso:

Temperatura de Granulacion (°C): 35-45

Volumen de Aire (m/s): 0,5-3,0

Presion de Aire de Atomizacion (kPa; Bar): 50,0-200,0; 0,5-2,0

Velocidad de Pulverizador de Fluido (g/min): 3-11

Temperatura de Secado (°C): 45-55

El % LOD de los granulos despues de secar fue NMT 3 % como se determino por el equilibrio de humedad.

Despues de secar, se midio el tamano de los granulos a traves de un tamiz de 0,71 mm. Los granulos tamizados se transfirieron despues a un mezclador V y se mezclaron con el resto de la lactosa y todo el behenato de glicerilo atomizado durante aproximadamente 10 min. Finalmente, se anadio el estearato magnesico y se llevo a cabo la mezcla durante aproximadamente 5-10 minutos mas.

El perfil de disolucion de los nucleos de comprimido comprimidos se determino bajo las siguientes condiciones:

Medio: 900 ml de agua

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

Los nucleos de comprimido son de liberacion inmediata. La liberacion de metformina HCl de los nucleos de comprimido se descubrio ser aproximadamente el 100 % en aproximadamente 30 min.

1.2. RECUBRIMIENTO DEL NUCLEO

Se prepararon las siguientes tres formulaciones de recubrimiento:

Ingredientes: Recubrimiento MA (%) Recubrimiento MB (%) Recubrimiento MC (%)

Eudragit NE30D: 25,33 26,97 27,03

Talco 400: 6,84 5 30 5,32

HPMC 606: 5,98 2 47 2,25

PEG 8000: 2,14 2 25 2,25

Dioxido de Titanio: 1,71 1 35 1,35

Someticona: 0,39 0 31 0,31

Tween 80: 0,34 0 23 0,23

Agua Purificada: 57,27 61 12 61,26

Total: 100,00 100,00 100,00

Los nucleos de comprimido de metformina se recubrieron despues con una de las formulaciones de recubrimiento. El proceso de recubrimiento se llevo a cabo en un aparato Glatt GPCG-1 equipado con una camara de recubrimiento 5 sin una columna Wuster. El tamano de malla del tamiz del fondo fue 200 pm y el tamano de la boquilla de pulverizado fue 1 mm.

La formulacion de recubrimiento se preparo como sigue:

: Materiales

Componente A: Eudragit NE30D

Agua

Componente B: HPMC 606

Agua

Componente C: Simeticona (DOW CORNING®)

Agua

Componente D: Tween 80

Agua

Componente E: Componente D+C

Componente F: Talco

PEG 8000 (MT)

Dioxido de Titanio

Agua

Dispersion de recubrimiento Final G (A +B+C+D+E+F)

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1.2.1 Preparacion del Componente A

Se transfiere agua a un envase de acero inoxidable de un mezclador de alta cizalla Silverson y el mezclador se encendio a una velocidad baja continua para producir una mezcla suficiente. Toda el agua asignada se anade a la 15 dispersion de Eudragit NE 30D y se mezcla durante aproximadamente 10 min usando un Mezclador Caframo.

1.2.2 Preparacion del Componente B

Todo el Pharmacoat 606 se anade a 65 ± 5 °C de agua y se mezcla durante aproximadamente 5 min usando un 20 mezclador de alta cizalla Silverson a una velocidad baja.

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1.2.3 Preparacion del Componente C

Toda la simeticona se coloca en un vaso de precipitados de 100 ml al que se anaden 50 g de agua y se mezcla hasta uniformidad

1.2.4 Preparacion del Componente D

Todo el Tween 80 se transfiere a un vaso de precipitados de 100 ml al que se anaden 50 g de agua y se mezcla hasta que todo el Tween 80 se disuelve.

1.2.5 Preparacion del Componente E

La Dispersion E se prepara mezclando uniformemente el componente D y el componente C.

1.2.6 Preparacion del Componente F

El agua se transfiere a un recipiente de acero inoxidable de un mezclador de alta cizalla Silverson y el mezclador se encendio a una velocidad baja continua para producir un vertice suficiente. El PEG se anade gradualmente al vertice y se mezcla hasta que todo el PEG se disuelve. Los Componentes B y E se anaden a continuacion y la mezcla se continua durante 5 min. SE anade todo el talco y el dioxido de titanio y se mezcla durante otros 15 min.

1.2.7 Preparacion de la Dispersion de Recubrimiento Final G

El Componente F se anade lentamente al componente A mientras se agita.

Los parametros de procesamiento para recubrir los nucleos de comprimido fueron como sigue:

Temperatura de Recubrimiento (°C): 30-32

Volumen de Aire (m/s): 4,0-6,5

Presion de Aire de Atomizacion (kPa; Bar): 130,0-230,0; 1,3-2,3

Velocidad de Pulverizador de Fluido de Recubrimiento (g/min): 3-6

Temperatura de Secado (°C)**: 30-35

** Los comprimidos recubiertos se secaron durante aproximadamente 3 min.

Despues de la aplicacion del recubrimiento los comprimidos se curaron en un horno a 62 ± 2 °C durante aproximadamente 2 horas. Esta temperatura esta por encima de la temperatura de fusion del polietilenglicol 8000.

Los nucleos de comprimido de metformina se recubrieron a continuacion con una de las formulaciones de recubrimiento MA, MB o bien MC, hasta una ganancia de peso de bien el 14 % o bien el 16 % p/p en peso del nucleo de comprimido y se curaron en un horno a entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 75 °C durante entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 15 horas.

Los ensayos de disolucion de los nucleos de comprimido recubiertos se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones de disolucion:

Medio: 900 ml de agua.

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

Los resultados se presentan en la Tabla 1 como un % de liberacion en el medio de la metformina HCl total en el comprimido:

TABLA 1

Tiempo (h): Nucleos de comprimido recubiertos con formulacion de recubrimiento MA hasta una ganancia de peso del 16 % Nucleos de comprimido recubiertos con formulacion de recubrimiento MB hasta una ganancia de peso del 14 % Nucleos de comprimido recubiertos con formulacion de recubrimiento MC hasta una ganancia de peso del 14 %

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1: 21,15 11,26 7,04

2: 50,35 24,4 16,59

3: 73,8 38,12 26,69

TABLA 1

4: 89,73 52,75 38,02

5: 98,65 66,73 50,56

6: 102,24 79,25 63,31

7: 103,55 88,78 74,98

8: - 95,41 84,71

9: - 99,42 91,92

10: - 101,76 96,47

11: - 103,05 99,45

12: - 103,86 101,21

Se realizo un estudio para determinar el efecto de la temperatura de curado y la longitud del curado en la disolucion de farmaco. La temperatura de curado se ajusto a 65 °C durante 1, 2 y 5 horas. El efecto en la disolucion del farmaco a una temperatura de curado de 75 °C durante aproximadamente 2 horas tambien se determino. Los 5 ensayos de disolucion de los comprimidos recubiertos en las diferentes temperaturas de curado y longitudes de tiempo se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones de disolucion:

Medio: 900 ml de agua.

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

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Los resultados se presentan en la Tabla 2 como un % de liberacion en el medio de la metformina HCl total en el comprimido:

TABLA 2

Tiempo (h): MB (65 °C-60 min) MB (65 °C -120 min) MB (65 °C -300 min) MB (75 °C -120 min)

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1: 9,98 8,08 7 6,47

2: 23,73 18,65 17,14 15,76

3: 40,53 29,8 27,62 25,67

4: 61,77 42,52 39,8 36,6

5: 81,77 56,48 53,84 48,63

6: 92,51 71,32 67,67 60,74

7: - 80,94 79,85 72,57

8: - 86,35 88,24 82,13

9: - 90,36 92,96 88,28

10: - 92,69 95,47 91,68

11: - 94,87 97,57 94,02

12: - 96,14 98,39 95,67

13: - 97,37 99,23 96,93

14: - 98,21 99,69 97,56

15: - 98,71 99,97 98,33

16: - 99,47 100,37 98,83

15 Se realizo un estudio para determinar el efecto de la temperatura de curado y el tiempo en la disolucion del farmaco. La temperatura de curado se ajusto a 55 °C durante 5 y 16 horas. El efecto en la disolucion del farmaco a temperaturas de curado de 70 °C durante aproximadamente 2 horas tambien se determino. Los ensayos de disolucion de los comprimidos recubiertos bajo las diferentes temperaturas de curado y longitudes de tiempo se llevo a cabo bajo las siguientes condiciones de disolucion:

Medio: 900 ml de agua.

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

Los resultados se presentan en la Tabla 3 como un % de liberacion en el medio de la metformina HCl total en el comprimido:

TABLA 3

Tiempo (h): Nucleos de comprimido MC (55 °C - 5 h) MC (55 °C -16 h) MC (70 °C - 2 h)

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1: 103,92 13,08 11,86 7,04

2: - 37,54 32,76 16,59

3: - 54,51 54,39 26,69

4: - 67,48 67,85 38,02

5: - 78,38 78,89 50,56

6: - 87,14 88,15 63,31

7: - 93,31 93,43 74,98

8: - 96,5 96,12 84,71

9: - 98,11 97,55 91,92

10: - 99,11 98,36 96,47

11: - 99,51 98,82 99,45

12: - 99,91 99,13 101,21

5 La influencia del recubrimiento en diferentes medios de disolucion con respecto al agua se determino como sigue:

Medio: agua, HCl 0,1 N (pH 1,2) + Citramida o tampon fosfato pH 5,8 + Citramida.

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

10 Los resultados se presentan en la Tabla 4 como un % de liberacion en el medio de la metformina HCl total en el comprimido:

TABLA 4

Tiempo (h): MC agua MB agua MC pH 5,8+Citramida MC pH 1,2+Citramida MB pH 5,8+Citramida MB pH 1,2+Citramida

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1: 7,04 11,26 5,62 5,74 8,61 8,98

2: 16,59 24,4 13,28 13,39 19,69 20,58

3: 26,69 38,12 20,99 20,83 31,23 31,96

4: 38,02 52,75 29,47 28,94 43,42 43,46

5: 50,56 66,73 38,99 37,84 56,09 54,97

6: 63,31 79,25 49,47 47,76 68,35 66,08

7: 74,98 88,78 60,68 58,06 78,89 76,22

8: 84,71 95,41 72,25 68,75 86,79 84,81

9: 91,92 99,42 81,02 77,34 92,06 89,75

10: 96,47 101,76 86,63 83,99 95,01 92,56

11: 99,45 103,05 90,01 87,32 96,72 94,64

12: 101,21 103,86 92,45 90,03 97,77 95,52

13: 102,36 104,25 94,27 92,21 98,49 96,58

14: 103,38 95,51 93,2 98,97 96,79

15: 104,06 96,61 94,45 99,34 97,45

16: 104,77 97,46 95,47 99,6 97,74

La estabilidad del comprimido recubierto con formulacion MD recubierta al 16 % en peso de ganancia almacenada a 15 40 °C/75 % de humedad relativa (HR) se determino a intervalos periodicos durante un periodo de 10 meses

determinando la disolucion de la metformina bajo las siguientes condiciones:

Medio: 900 ml de agua

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

5 Los datos de disolucion se presentan en la Tabla 5 como un % de liberacion en el medio de la metformina HCl total en el comprimido:

TABLA 5

Time (h): 0 Meses 1 Mes 2 Meses 3 Meses 6 Meses 10 Meses

1: 7 5,3 7,3 8,3 3,3 9,7

2: 16,6 13,8 16,9 19,1 13,4 21,4

4: 38 35 39,7 46,8 38 49,7

8: 84,7 79 87,3 98,1 89,4 92,9

12: 101,2 90,4 99,4 106,8 102,8 99,9

Se llevo a cabo un estudio comparativo para determinar la biodisponibilidad que sigue a la administracion de un 10 comprimido de metformina de dosis unica (Tablas 6 y 7) o un comprimido de metformina de dosis multiple (Tabla 8) de la invencion

TABLA 6

Tiempo (H): Metformina HCl 500 mg ER Comprimidos, q.d. (n.° de lote 00F167) Metformina HCl 500 mg ER Comprimidos, q.d. (n.° de lote 07(C)/00 500 XL-HT)) Glucofago 500 mg, b.i.d. (n.° de lote C8J247A)

0: 0,00 ± 0,00 12,68 ± 39,85 2,51 ± 9,71

2: 7,37 ± 15,46 53,96 ± 31,93 73,39 ± 59,00

4: 343,92 ± 146,45 164,46 ± 65,57 200,20 ± 114,59

5: 476,22 ± 151,89 176,46 ± 80,87 485,69 ± 188,37

6: 390,96 ± 129,93 146,23 ± 65,48 630,49 ± 161,58

7: 325,99 ± 104,84 116,62 ± 59,84 707,85 ± 215,67

8: 284,59 ± 104,39 97,20 ± 51,97 651,46 ± 183,34

9: 242,05 ± 95,88 85,26 ± 47,76 466,04 ± 128,06

10: 204,51 ± 86,24 77,24 ± 43,17 259,19 ± 78,14

12: 127,37 ± 62,84 49,53 ± 28,71 158,77 ± 42,42

16: 60,11 ± 37,32 21,02 ± 19,97 55,69 ± 16,58

20: 40,52 ± 30,87 15,63 ± 16,54 25,93 ± 19,96

24: 19,64 ± 23,26 9,49 ± 14,00 6,01 ± 12,75

TABLA 7

: Metformina HCl 500 mg ER Comprimidos, q.d. (n.° de lote 00F167) Metformina HCl 500 mg ER Comprimidos, q.d. (n.° de lote 07(C)/00 500 XL-HT)) Glucofago 500 mg, b.i.d. (n.° de lote C8J247A)

SUJETO: Cmax AUC0-t Tmax Cmax AUC0-t Tmax Cmax AUC0-t Tmax

1: 423,94 3203,04 5,0 296,51 1589,86 5,0 901,58 5608,64 3,0

2: 357,51 4267,79 10,0

3: 318,39 1602,89 5,0 216,55 1842,90 5,0 447,61 2971,16 5,0

4: 489,60 2784,57 4,0 127,03 1447,85 4,0 510,26 3504,43 4,0

5: 592,40 3864,41 5,0 166,35 1484,23 5,0 735,54 5394,77 4,0

6: 414,96 2295,36 5,0 175,21 1285,79 5,0 686,09 4258,03 4,0

7: 419,53 3619,34 5,0 191,15 1415,17 5,0 520,19 3435,10 3,0

8: 227,86 1548,93 5,0 203,87 1373,32 4,0 806,18 5076,93 3,0

9: 664,24 4366,66 5,0 187,89 1779,67 5,0 697,26 4994,51 2,0

10: 583,18 3398,15 5,0 144,69 978,64 5,0 1002,36 6098,66 4,0

TABLA 7

SUJETO: Cmax AUCo-t Tmax Cmax AUC0-t Tmax Cmax AUC0-t Tmax

11: 566,79 5048,15 6,0 173,95 1771,12 6,0 641,14 4709,57 5,0

12: 573,18 3370,02 5,0 42,10 236,63 4,0 654,03 4208,54 4,0

13: 302,20 2559,23 5,0 192,13 2090,60 5:0 586,54 4177,75 4,0

14: 158,98 1152,05 4,0 1090,92 6671,03 5,0

16: 625,70 4278,32 5,0 152,38 930,85 0,0 808,43 4882,53 4,0

19: 640,76 3353,70 4,0 123,43 496,15 5,0 578,89 3108,53 2,0

20: 768,94 4284,70 5,0 396,18 2689,22 5,0 1125,20 6308,03 4,0

Media: 498,1 3365,33 5,3 184,3 1410,25 4,5 737,0 4713,01 3,8

DE: 151,9 1006,86 1,3 77,4 594,66 1,3 205,5 1133,00 0,9

CV (%): 30,5 29,92 25,6 42,0 42,17 29,3 27,9 24,04 24,8

GeoMedia: 474,1 3199,36 5,1 168,4 1247,38 4,8 711,4 4581,55 3,6

Mm.: 227,86 1548,93 4,00 42,10 236,63 0,00 447,61 2971,16 2,00

Max.: 768,94 5048,15 10,00 396,18 2689,22 6,00 1125,20 6671,03 5,00

TABLA 8

SUJETO: Cmax AUC0-t Tmax SUJETO Cmax AUC0-t Tmax SUJETO Cmax

1: 945,40 6232,57 5,0 872,61 5177,02 5,0 886,47 12899,68 3,0

3: 722,90 8312,65 5,0 475,83 4403,99 5,0 628,12 10229,16 15,0

4: 540,79 4332,49 4,0 155,28 1538,15 4,0 580,82 7692,77 3,0

5: 1562,92 10130,87 5,0 401,35 3980,27 5,0 968,26 12011,86 3,0

6: 770,21 5346,86 6,0 425,47 3514,28 4,0 821,17 10603,35 3,0

7: 560,34 4490,96 5,0 409,97 3884,59 5,0 721,95 10518,02 4,0

8: 1105,38 8133,56 5,0 442,39 4111,28 5,0 757,45 11971,60 4,0

9: 727,04 4863,71 5,0 541,01 5228,69 5,0 977,96 12244,88 4,0

10: 1150,00 7974,91 5,0 694,61 4673,33 5,0 1123,79 14656,81 4,0

11: 983,35 6791,08 5,0 594,71 5228,49 6,0 817,43 10463,89 5,0

12: 961,04 6548,23 5,0 454,24 4037,80 5,0 856,27 11769,61 4,0

13: 963,88 8612,93 6,0 430,68 4788,57 5,0 734,24 12074,02 4,0

14: 615,73 5939,67 5,0

16: 990,87 5890,99 5,0 359,87 3273,11 5,0 567,54 7890,22 3,0

19: 835,28 4797,61 4,0 368,31 2801,78 4,0 893,94 11735,13 4,0

20: 3835,55 11037,19 6,0 774,96 6522,10 5,0 970,78 15109,04 6,0

Media: 1110,3 6899,77 5,1 501,1 4318,94 4,9 820,4 11458,00 4,6

DE: 795,1 2072,53 0,6 176,3 1222,75 0,5 158,5 2042,45 3,0

CV (%): 71,6 30,04 11,7 35,2 28,31 10,3 19,3 17,83 65,1

GeoMedia: 973,3 6620,63 5,0 469,2 4119,36 4,8 805,7 11278,47 4,1

Mm.: 540,79 4332,49 4,00 155,28 1538,15 4,00 567,54 7692,77 3,00

Max.: 3835,55 11037,19 6,00 872,61 6522,10 6,00 1123,79 15109,04 15,00

EJEMPLO 2 COMRIMIDOS DE BUPROPION HCL 2.1. PREPARACION DEL NUCLEO DE COMPRIMIDO

5 La siguiente formulacion se preparo para comprimidos resistentes de 300 mg y 150 mg de Bupropion HCl.

Ingredientes: % p/p

Bupropion HCl: 93,75

alcohol polivimlico (PVA)*: 3,31

Behenato de glicerilo atomizado**: 2,94

Total: 100,00

** El PVA se prepara como una solucion al 4,6 % (p/p) en agua purificada. El agua purificada no se considera como

*** Compritol 888 ATO

Los comprimidos recubiertos se prepararon como se describe anteriormente para oxicodona HCl. Los granulos se comprimieron bien en comprimidos de 320 mg (para comprimidos resistentes de 300 mg) o comprimidos de 160 mg 10 (para comprimidos resistentes de 150 mg). El perfil de disolucion de los comprimidos comprimidos se determino bajo las siguientes condiciones:

Medio: 900 ml de agua

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C.

15

La liberacion de bupropion HCl de los nucleos de comprimido se descubrio ser aproximadamente el 100 % en aproximadamente 30 minutos.

2.2 RECUBRIMIENTO DEL NUCLEO

20

Las siguientes cuatro formulaciones de recubrimiento se prepararon para los nucleos de comprimido resistente de 300 mg de bupropion HCl:

Ingredientes: BA (% p/p) BB (% p/p) BC (% p/p) BD (% p/p) BE (% p/p)

Eudragit NE 30D (Lfquido): 26,82 26,82 26,82 26,82 26,82

Talco 400: 4,83 4,02 3,62 4,43 4,02

Dioxido de Titanio: 0,81 0,81 0,81 0,81 0,81

HPMC: 2,01 2,82 3,22 2,41 2,82

PEG 8000: 2,01 2,01 2,01 2,01 2,01

Simeticona: 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2

Tween 80: 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1

Agua purificada: 63,22 63,22 63,22 63,22 63,22

Total: 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00

25 Las siguientes dos formulaciones de recubrimiento se prepararon para los nucleos de comprimido resistente de 150 mg de bupropion HCl:

Ingredientes: BF (% p/p) BG (% p/p)

Eudragit NE 30D (Lfquido): 26,82 26,82

Talco 400: 4,02 3,62

Dioxido de Titanio: 0,81 0,81

HPMC 606: 2,82 3,22

PEG 8000: 2,01 2,01

Simeticona: 0,2 0,2

Tween 80: 0,1 0,1

Agua purificada: 63,22 63,22

Total: 100,00 100,00

Los comprimidos de nucleo de 300 mg de bupropion HCl se recubrieron con una de las formulaciones de recubrimiento BA-BE al 15 % de ganancia de peso como se describe para los comprimidos de nucleo de metformina HCl. Los nucleos de comprimido recubiertos se curaron a 62 ± 2 °C. Los ensayos de disolucion de los nucleos de comprimido recubiertos se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones de disolucion:

5

Medio: 900 ml de HCl 0,1 N o agua Metodo: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C.

Los resultados se presentan en la Tabla 9 y 10 como un % de liberacion en HCl 0,1 N y agua respectivamente del 10 bupropion HCl total en el comprimido de 300 mg:

TABLA 9

Tiempo (h): BB BC BD BE

0
0
0
0
0

1: 2,6 4,18 1,73 2,2

2: 5,9 9,03 4,23 4,58

3: 9 14,3 6,44 6,62

4: 12 19,89 8,43 10,25

5: 15,5 27,23 10,44 12,93

6: 19,3 33,14 12,6 16,65

7: 23,7 40,45 14,9 20,43

8: 28,5 46,81 17,32 24,39

9: 33,7 52,46 20,04 29,24

10: 39,1 59,59 23 34,72

11: 44,5 64,57 26,3 38,98

12: 49,9 69,7 29,84 44,62

13: 55 74,6 33,66 47,26

14: 59,9 78,17 37,69 51,94

15: 64,5 81,99 41,85 56,03

16: 69 85,05 46,37 60,72

17: 88,58 50,72 63,61

18: 91,14 54,7 67,4

19: 92,25 58,4 70,4

20: 93,62 62,1 73,93

21: 94,86 65,6 76,55

22: 95,72 68,9 77,86

23: 96,25 72,1 79,97

24: 96,69 75,1 82,32

TABLA 10

Tiempo (h): BA BB BC BD BE

0
0
0
0
0
0

1
1: 1,97 4,62 1,6 2,4

2: 2,5 4,65 8,73 3,6 5,1

3: 3,8 7,3 12,7 5,3 7,3

4: 4,8 9,93 17,09 6,8 9,3

5: 5,8 12,73 21,96 8,2 11,4

6: 6,7 16 27,37 9,6 13,5

7: 7,6 19,3 33,18 11 15,8

8: 8,5 22,5 39,22 12,5 18,3

9: 9,4 26 45,16 14 21

TABLA 10

Tiempo (h): BA BB BC BD BE

10: 10,3 29,1 50,78 15,7 23,9

11: 11,2 33,2 56,13 17,5 27,15

12: 12,3 36,7 61,09 19,5 30,52

13: 13,4 40,7 65,72 21,7 34,11

14: 14,6 44,5 69,95 24,2 37,89

15: 15,8 47,8 73,76 26,8 41,58

16: 17,2 51,5 77,15 29,8 45,27

17: 54,9 80,1 33,3 48,91

18: 58,6 82,65 37,1 52,59

19: 61,7 84,75 40,7 56,06

20: 64,7 86,51 45,6 59,35

21: 68,2 87,97 50,1 62,5

22: 71,4 89,15 53,8 65,67

23: 74,3 90,12 57,3 68,49

24: 77 90,96 60,4 71,1

Los nucleos de comprimido de 150 mg se recubrieron con las formulaciones BF y BG a una ganancia de peso del 15 % y del 25 % respectivamente y se realizaron ensayos de disolucion en estos comprimidos bajo las siguientes condiciones:

5

Medio: 900 ml de HCl 0,1 N

Metodo: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C.

10 Los datos de disolucion se presentan en la Tabla 11 como un % de liberacion en el medio del bupropion HCl total:

TABLA 11

Tiempo (h): BG (25 % de ganancia de peso) BF (15 % de ganancia de peso)

0
0
0

1: 1,61 2,89

2: 5,75 6,9

3: 9,89 10,83

4: 14,3 15,3

5: 19,3 20,38

6: 24,58 25,98

7: 29,97 31,91

8: 35,18 37,86

9: 40,18 43,79

10: 44,87 49,29

11: 49,33 54,64

12: 53,55 59,58

13: 57,49 64,28

14: 61,33 68,63

15: 64,87 72,65

16: 68,24 76,34

17: 71,41 79,71

18: 74,32 82,7

19: 77,05 85,31

20: 79,55 87,52

TABLA 11

Tiempo (h): BG (25 % de ganancia de peso) BF (15 % de ganancia de peso)

21: 81,84 89,38

22: 83,92 90,97

23: 85,64 92,34

24: 87,31 93,47

La estabilidad del comprimido recubierto con la formulacion BG se suplemento con dioxido de titanio al 0,65 % y pigmento de oxido de hierro sintetico al 0,12 %. El comprimido se recubrio a una ganancia del 20 % en peso almacenado a 40 °C/75 % de humedad relativa (HR) se determino a intervalos periodicos durante un periodo de 3 5 meses determinando la disolucion del bupropion bajo las siguientes condiciones:

Medio: 900 ml de HCl 0,1 N

Metodo: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C.

10 Los datos de disolucion se presentan en la Tabla 12 como un % de liberacion en el medio del bupropion HCl total en el comprimido:

TABLA 12

Tiempo (h): 0 Meses 1 Mes 3 Meses

2: 6,0 6,2 6,4

4: 14,4 15,3 15,7

8: 36,6 41,0 42,1

16: 72,8 82,6 84,2

24: 92,3 99,4 93,6

Se llevo a cabo un estudio comparativo para determinar la biodisponibilidad que sigue a la administracion de un 15 comprimido de bupropion de dosis unica (Tablas 13 y 14) de la invencion

TABLA 13

Tiempo (h): Comprimidos de Bupropion HCl 150 mg ER. (n.° de lote Bup-Bio (AQ) 02C- 02/150-NE) Comprimidos de Bupropion HCl 150 mg ER. (n.° de lote Bup-Bio (AQ) 03A-02/150-S) Comprimidos de Bupropion HCl XL, 150 mg. (n.° de lote 02A063)

0: 0,00 ± 0,00 0,00 ±0,00 0,00 ± 0,00

0,5: 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

1: 0,14 ± 0,51 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

1,5: 1,37 ± 1,55 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

2: 4,27 ± 2,25 0,00 ± 0,00 0,81 ± 1,64

2,5: 7,14 ± 2,76 0,43 ± 0,60 3,25 ± 3,40

3: 9,55 ± 3,57 1,15 ± 0,96 11,56 ± 10,81

3,5: 11,49 ± 4,68 2,35 ± 1,72 22,75 ± 16,54

4: 12,12 ± 4,91 3,26 ± 2,25 30,24 ± 18,87

4,5: 13,35 ± 5,35 5,37 ± 4,20 39,88 ± 23,52

5: 17,35 ± 6,80 7,27 ± 3,59 53,42 ± 20,15

5,5: 17,40 ± 6,69 8,53 ± 3,34 60,76 ± 19,45

6: 16,07 ± 5,48 9,40 ± 3,82 62,08 ± 18,83

8: 13,00 ± 5,34 8,98 ± 4,17 46,47 ± 16,36

10: 22,40 ± 10,48 16,39 ± 20,64 44,23 ± 15,86

12: 34,46 ± 13,26 18,57 ± 13,43 35,14 ± 15,55

16: 28,01 ± 9,36 27,36 ± 15,05 20,40 ± 6,96

24: 17,87 ± 8,27 19,81 ± 8,32 10,11 ± 3,58

36: 6,76 ± 3,93 8,51 ± 7,13 4,94 ± 1,58

TABLA 13

48: 3,51 ± 1,36 4,01 ± 2,26 3,41 ± 1,66

72: 1,35 ± 0,88 1,65 ± 0,83 1,21 ± 0,90

96: 0,19 ± 0,46 0,35 ± 0,55 0,21 ± 0,51

120: 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00

TABLA 14

SUJETO: Comprimidos de Bupropion HCl 150 mg ER. (n.° de lote Bup-Bio (AQ) 02C-02/150-NE) Comprimid 150 mg ER (AQ os de Bupropion HCl .. (n.° de lote Bup-Bio 03A-02/150-S) Comprimidos de Bupropion HCl XL, 150 mg. (n.° de lote 02A063)

AUC: CMAX TMAX AUC CMAX TMAX AUC CMAX TMAX

1: 783,88 27,72 24,0 637,03 36,23 12,0 654,49 74,73 5,5

2: 366,41 28,05 12,0 550,51 30,78 16,0 534,11 53,70 6,0

3: 1179,19 52,75 16,0 1223,27 86,66 10,0 1223,86 91,77 6,0

4: 789,01 44,01 12,0 167,84 17,49 4,5 954,87 106,52 5,5

5: 730,90 44,92 10,0 518,11 29,30 16,0 881,67 62,52 6,0

7: 577,62 27,97 16,0 577,76 24,60 24,0 677,27 54,21 10,0

8: 1095,68 32,75 24,0 1094,55 32,36 24,0 1098,80 75,11 10,0

9: 494,33 23,05 12,0 495,00 17,49 16,0 440,79 43,58 5,5

10: 1000,63 35,30 16,0 911,09 35,40 24,0 1093,05 70,28 5,5

12: 837,22 32,33 12,0 877,09 23,13 36,0 747,36 50,07 5,0

13: 855,14 46,38 12,0 911,36 58,44 16,0 836,02 69,49 6,0

14: 806,11 55,63 12,0 572,52 21,93 16,0 1050,24 85,35 8,0

15: 612,93 27,04 16,0 717,12 36,47 16,0 613,25 72,73 5,5

16: 654,03 57,51 12,0 699,39 23,97 16,0 1082,74 71,07 6,0

Media: 770,22 38,24 14,71 710,90 33,87 17,61 849,18 70,08 6,46

Desv. Est.: 224,61 11,70 4,41 272,38 18,43 7,55 243,23 17,02 1,65

CV (%): 29,16 30,58 29,97 38,32 54,41 42,85 28,64 24,29 25,47

GeoMedia: 737,74 36,63 14,20 650,74 30,60 16,00 814,20 68,19 6,30

Mm.: 366,41 23,05 10,00 167,84 17,49 4,50 440,79 43,58 5,00

Max.: 1179,19 57,51 24,00 1223,27 86,66 36,00 1223,86 106,52 10,00

EJEMPLO 3. COMPRIMIDOS DE TRAMADOL HCl 5 3.1 PREPARACION DE NUCLEO DE COMPRIMIDO

La siguiente formulacion se preparo para comprimidos resistentes de 40 mg u 80 mg de tramadol HCl:

Ingredientes: % p/p % p/p

Tramadol HCl: 40,0 80,0

Dioxido de Silicio *: 0,4 0,4

alcohol polivimlico (PVA)**: 1,1 0,9

Lactosa Anhidra DT: 56,5 16,69

Behenato de Glicerilo Atomizado ***: 2,00 2,00

Total: 100,00 100,00

5

10

15

20

25

30

Ingredientes

% p/p

* Aerosil 200.

** El PVA se prepara como una solucion al 3,8 % (p/p) en agua purificada. El agua purificada no se considera como parte del lote teorico ya que se evapora durante el secado del nucleo en el granulador de lecho fluido.

*** Compritol 888 ATO

Todos los ingredientes se transfirieron a un mezclador V y se procesaron como se describe anteriormente para metformina HCl. Los granulos se comprimieron posteriormente en comprimidos.

Medio: 900 ml de agua

Metodo: Aparato USP Tipo II, 50 rpm a 37 °C

Los nucleos de comprimido son de liberacion inmediata. La liberacion de tramadol HCl de los nucleos de comprimido se descubrio ser aproximadamente el 100 % en aproximadamente 30 min.

3.2 RECUBRIMIENTO DEL NUCLEO

Se prepararon las siguientes cuatro formulaciones de recubrimiento:

Ingredientes: TA (% p/p) TB (% p/p) TC (% p/p) TD (% p/p)

Eudragit NE 30D (liquido): 38,5 33,3 27,74 28,82

Talco 400: 4,7 4,21 4,14 4,32

Dioxido de Titanio: 1,6 1,35 1,2 1,24

HPMC 606: 1,4 1,35 1,02 1,05

PEG 8000: 0 1,18 0 0,43

Simeticona: 0,32 0,25 0,2 0,21

Tween 80: 0,24 0,2 0,12 0,12

Agua purificada: 53,24 58,16 65,58 63,81

Total: 100 100 100 100

El procedimiento de recubrimiento se llevo a cabo como se describe anteriormente para nucleos de comprimido de metformina HCl. Los nucleos de comprimido recubiertos se curaron a 62 ± °C durante aproximadamente 2 horas.

Los nucleos de comprimido de tramadol se recubrieron con una de las formulaciones de recubrimiento TA, TB, TC y TD. El recubrimiento se aplico a una ganancia de peso de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 18 %. Las temperaturas de curado variaron de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 65 °C y los tiempos de curado fueron bien 3 o bien 4 horas. Los ensayos de disolucion se llevaron a cabo como sigue:

Medio: 900 ml de HCl 0,1 N (pH 1,2)

Metodo: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C.

Los datos de disolucion se presentan en la Tabla 15 como un % de liberacion en el medio del tramadol HCl total:

TABLA 15

Tiempo (h): TD (8 % de ganancia de peso, curado a 65 °C durante 3 h) TC (8 % de ganancia de peso, curado a 60 °C durante 3 h) TB (13 % de ganancia de peso, curado a 60 °C durante 4 h) TA (18 % de ganancia de peso, curado a 60 °C durante 3 h)

0
0
0
0
0

1: 1,15 1,64 0,29 1,31

2: 3,05 5,16 0,44 1,94

3: 5,48 10,83 0,89 2,5

4: 8,32 21,09 1,73 3,23

5: 11,26 37,21 2,89 3,92

6: 15,07 51,97 4,1 4,93

TABLA 15

7: 20 65,54 5,32 5,94

8: 25,01 76,21 6,55 6,97

9: 30,96 83,67 7,92 8,24

10: 36,99 90,23 9,22 9,65

11: 43,48 94,47 10,58 12,1

12: 49,4 97,8 12,07 17,08

13: 55,33 100,02 13,55 21,78

14: 60,97 101,6 15,25 31,93

15: 66,43 102,66 17,02 38,89

16: 71,33 103,39 19,12 44,12

17: 76,25 103,92 21,3 48,31

18: 80,54 - 23,76 52,18

19: 84,05 - 26,36 55,78

20: 87,18 - 28,93 58,96

21: 89,85 - 31,48 61,62

22: 91,87 - - 64,63

23: 93,65 - - 66,97

24: 95,2 - - 69,54

Los comprimidos recubiertos con formulacion TC se curaron bien a 60 °C durante 3 h o durante 22 h o bien a 70 °C durante 3 h. Los ensayos de disolucion se llevaron a cabo como sigue:

5 Medio: 900 ml de HCl 0,1 N

Metodo: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C

Los datos de disolucion se presentan en la Tabla 16 como un % de liberacion en el medio del tramadol HCl total:

TABLA 16

Tiempo (h): TC curado a 60 °C durante 22 h TC curado a 70 °C durante 3 h. TC curado a 60 °C durante 3 h

0
0
0
0

1: 1,4032 1,3888 1,64

2: 3,9566 3,8022 5,16

3: 7,9378 7,3746 10,83

4: 13,631 12,784 21,09

5: 21,956 20,607 37,21

6: 32,55 31,338 51,97

7: 44,124 42,846 65,54

8: 54,9 53,873 76,21

9: 64,3 63,568 83,67

10: 73 71,219 90,23

11: 79,5 77,418 94,47

12: 84 82,787 97,8

13: 88,5 86,683 100,02

14: 91,5 89,748 101,6

15: 94 92,209 102,66

16: 96 94,006 103,39

17: 97,7 95,484 103,92

TABLA 16

18: 98,9 96,959

19: 100 97,853

20: 100,6 98,695

21: 101,4 99,294

22: 101,9

23: 102,4

24: 102,6

El nucleo de comprimido de 80 mg de tramadol se recubrio a una ganancia de peso de aproximadamente el 8 % con la formulacion TD y se curo a aproximadamente 65 °C durante aproximadamente 3 horas. Los ensayos de disolucion en los comprimidos se llevaron a cabo bajo las siguientes condiciones:

5

Medio: 900 ml, HCl 0,1 N, tampon fosfato pH 5,8 o tampon fosfato pH 6,8.

Metodo: Aparato USP Tipo I, 75 rpm a 37 °C

Los datos de disolucion se presentan en la Tabla 17 como un % de liberacion en el medio del tramadol HCl total:

10

TABLA 17

Tiempo (h): TD-pH 1,2 TD-pH 5,8 TD-pH 6,8

0
0
0
0

1: 0,58 0,5 0,44

2: 1,49 1,96 1,61

3: 2,66 3,81 2,84

4: 4,12 6,2 4,58

5: 6,18 7,79 6,99

6: 9,34 12,6 11,16

7: 14,43 18,73 19,19

8: 22,98 28,78 32,31

9: 34,85 42,14 48,55

10: 49,13 55,48 62,39

11: 62,65 65,45 71,68

12: 73,37 72,39 78,03

13: 81,08 77,11 82,39

14: 85,36 80,71 85,52

15: 88,37 83,36 87,77

16: 90,66 85,54 89,72

17: 92,34 87,33 91,14

18: 93,79 88,83 92,42

19: 94,92 89,9 93,44

20: 95,74 91,04 94,3

21: 96,36 91,72 95,08

22: 96,97 92,63 95,65

23: 97,51 93,11 96,25

24: 97,94 93,68 96,78

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificacion oral de liberacion controlada que tiene un nucleo y una capa unica rodeando al nucleo, donde

a) el nucleo comprende:

i) una cantidad eficaz de al menos un agente terapeuticamente activo y

ii) al menos un primer excipiente farmaceuticamente aceptable y

b) la capa unica que rodea al nucleo es un recubrimiento monolttico de liberacion controlada estable formado por un proceso que comprende

recubrir el nucleo con una composicion de recubrimiento para formar un nucleo recubierto y

curar el nucleo recubierto despues de dicho recubrimiento para formar el recubrimiento monolftico de liberacion

controlada estable,

donde la composicion de recubrimiento comprende

i) una dispersion acuosa de un copolfmero de ester neutro sin ningun grupo funcional;

ii) un poli glicol que tiene un punto de fusion de al menos 55 °C; y

iii) al menos un segundo excipiente farmaceuticamente aceptable;

donde el curado se lleva a cabo a una temperatura al menos igual a o mayor que el punto de fusion del poli glicol de 2 a 7 horas.
2. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde la dispersion acuosa de copolfmero de ester neutro sin ningun grupo funcional se selecciona del grupo que consiste en una dispersion acuosa al 30 % de un copolfmero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, una dispersion acuosa al 40 % de un copolfmero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo y combinaciones de los mismos.
3. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 2, donde la dispersion acuosa de copolfmero de ester neutro sin ningun grupo funcional comprende una dispersion acuosa al 30 % de un copolfmero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
4. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 2, donde la dispersion acuosa de copolfmero de ester neutro sin ningun grupo funcional comprende una dispersion acuosa al 40 % de un copolfmero neutro basado en acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
5. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, sin ningun grupo funcional esta presente en una cantidad del 1 % al 35 recubrimiento.
6. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 5, sin ningun grupo funcional esta presente en una cantidad del 1 % al 25 recubrimiento.
7. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 6, sin ningun grupo funcional esta presente en una cantidad del 1 % al 7 recubrimiento.
8. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el poli glicol se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, polietilenglicol 20000, Poloxamero 188, Poloxamero 338, Poloxamero 407, oxidos de polietileno, eteres de alquilo de polioxietileno, esteres de acidos grasos de sorbitan de polioxietileno y estearatos de polioxietileno.
9. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el poli glicol se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol 6000, polietilenglicol 8000, polietilenglicol 10000, polietilenglicol 20000 y cualquier combinacion de los mismos.
10. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 9, donde el polietilenglicol comprende polietilenglicol 8000.
11. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el poli glicol esta presente en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso de la composicion de recubrimiento.
12. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el poli glicol esta presente en una cantidad del 0,1 % al 5 % en peso de la composicion de recubrimiento.

donde el copolfmero de ester neutro % en peso de la composicion de

donde el copolfmero de ester neutro % en peso de la composicion de

donde el copolfmero de ester neutro % en peso de la composicion de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65
13. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 12, donde el poli glicol esta presente en una cantidad del 0,1 % al 3 % en peso de la composicion de recubrimiento.
14. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 13, donde el poli glicol esta presente en una cantidad del 0,1 % al 0,5 % en peso de la composicion de recubrimiento.
15. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el al menos un segundo excipiente farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en un agente anti-pegajosidad, un agente emulsionante, un agente hidrofilo, un agente anti-espumante, un saborizante, un colorante, un edulcorante y cualquier combinacion de los mismos.
16. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 15, que comprende el agente anti- pegajosidad, donde el agente anti-pegajosidad se selecciona del grupo que consiste en acido adfpico, estearato magnesico, estearato calcico, estearato de cinc, aceites vegetales hidrogenados, esterotex, monoestearato de glicerilo, talco, benzoato sodico, lauril sulfato sodico, lauril sulfato magnesico y cualquier combinacion de los mismos.
17. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 16, donde el agente anti-pegajosidad es talco.
18. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 16, donde el agente anti-pegajosidad esta presente en una cantidad del 1 % al 15 % en peso de la composicion de recubrimiento.
19. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 18, donde el agente anti-pegajosidad esta presente en una cantidad del 1 % al 7 % en peso de la composicion de recubrimiento.
20. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 15, que comprende el agente hidrofilo, donde dicho agente hidrofilo se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y cualquier combinacion de los mismos.
21. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 20, donde el agente hidrofilo comprende hidroxipropil metilcelulosa.
22. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 20, donde el agente hidrofilo esta presente en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso de la composicion de recubrimiento.
23. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 22, donde dicho agente hidrofilo esta presente en una cantidad del 0,1 % al 6 % en peso de la composicion de recubrimiento.
24. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 23, donde el agente hidrofilo esta presente en una cantidad del 0,1 % al 3 % en peso de la composicion de recubrimiento.
25. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 15, que comprende el agente anti- espumante, donde dicho agente anti-espumante se selecciona del grupo que consiste en aceite de silicona, simeticona y cualquier combinacion de los mismos.
26. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 25, donde el agente anti-espumante comprende simeticona.
27. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 25, donde el agente anti-espumante esta presente en una cantidad de hasta el 0,5 % en peso de la composicion de recubrimiento.
28. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 27, donde el agente anti-espumante esta presente en una cantidad del 0,1 % al 0,4 % en peso de la composicion de recubrimiento.
29. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 15, que comprende el agente emulsionante, donde dicho agente emulsionante se selecciona del grupo que consiste en un polisacarido, un ester de glicerol, un eter de celulosa, un ester de sorbitan, un polisorbato y cualquier combinacion de los mismos.
30. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 29, donde el agente emulsionante comprende el polisorbato, y donde dicho polisorbato es mono-oleato de sorbitan de polioxietileno.
31. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 30, donde el mono-oleato de sorbitan de polioxietileno esta presente en una cantidad de hasta el 0,5 % en peso de la composicion de recubrimiento.
32. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 31, donde el mono-oleato de sorbitan de polioxietileno esta presente en una cantidad del 0,1 % al 0,3 % en peso de la composicion de recubrimiento.

5

10

15

20

25
33. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 15, que comprende el colorante, donde dicho colorante se selecciona del grupo que consiste en pigmentos de oxido de hierro, dioxido de titanio, lacas de aluminio y cualquier combinacion de los mismos.
34. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 33, donde el colorante comprende dioxido de titanio.
35. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 33, en una cantidad del 0,1 % al 10 % en peso de la composicion de recubrimiento.
36. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 33, en una cantidad del 0,1 % al 5 % en peso de la composicion de recubrimiento.
37. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 36, en una cantidad del 0,1 % al 2 % en peso de la composicion de recubrimiento.
38. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde la forma de dosificacion oral de liberacion controlada se selecciona del grupo que consiste en un comprimido y una capsula.
39. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el al menos un agente terapeuticamente activo es clorhidrato de metformina.
40. La forma de dosificacion oral de liberacion controlada de la reivindicacion 1, donde el al menos un excipiente farmaceuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un deslizante, un lubricante, un anti-adherente, un sorbente, un diluyente, una carga, un aglutinante y combinaciones de los mismos.

donde el colorante esta presente donde el colorante esta presente donde el colorante esta presente