ES2233876T3

ES2233876T3 - Nuevo recubrimiento de pelicula que contiene un copolimero acrilato de etilo/metacrilato de metilo y poli (acetato de vinilo).

Info

Publication number: ES2233876T3
Application number: ES02796920T
Authority: ES
Inventors: Lars Johan Hjartstam; Jan-Erik Lofroth; Staffan Schantz; Anders Welin
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: US6827947B2; EP1355633A1; HUP0303886A3; CZ20031970A3; NO20033653L; CN1503663A; DE60202662T2; IS6863A; CA2435729C; NO20033653D0; PT1355633E; PL362378A1; DE20220902U1; KR20040065989A; EP1355633B1; NO320358B1; WO2003051340A1; DK1355633T3; NZ526926A; JP2005514386A

Abstract

Una composición de recubrimiento de película adecuada para uso en el recubrimiento de formulaciones farmacéuticas para proporcionar liberación modificada que comprende una mezcla de: a) una dispersión acuosa que comprende aproximadamente 28, 5% p/p de partículas de un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo b) una dispersión acuosa de un polímero de acetato de vinilo que comprende aproximadamente 27% p/p de poli(acetato de vinilo) y c) un líquido acuoso.

Description

Nuevo recubrimiento de película que contiene un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo y poli(acetato de vinilo).

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo recubrimiento de película. Más específicamente, la presente invención se refiere a un nuevo recubrimiento de película para la consecución de liberación modificada de formulaciones farmacéuticas tales como tabletas, pelets, etc., en el cual el recubrimiento de película puede aplicarse en un ambiente esencialmente acuoso. Adicionalmente, la invención proporciona un proceso para la preparación de dicho recubrimiento de película.

Antecedentes de la invención

La administración oral de un fármaco es la más conveniente para el paciente. Las formulaciones apropiadas deben cumplir también los requerimientos de seguridad y sencillez. Dependiendo de las propiedades de un fármaco, y de los requerimientos terapéuticos, deben emprenderse enfoques diferentes durante el trabajo de formulación para obtener el perfil de suministro requerido del fármaco. Así, los fármacos poco solubles a administrar una sola vez al día requieren tipos de formulaciones distintos que los fármacos fácilmente solubles que deben tomarse varias veces al día. La cuestión ha sido expuesta extensamente en la bibliografía y pueden encontrarse revisiones de conjunto, v.g., Langer y Wise (compiladores) "Medical applications of controlled release", vols. I y II, CRC Press Inc., Boca Raton, 1984; Robinson y Lee (compiladores) "Controlled drug delivery - fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft y Sjögren, en "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (compilador: Braimer),Elsevier, 1980; Sandberg "Extended-release metoprolol", Tesis, Uppsala University, 1994.

Las diferentes formulaciones tienen diferentes mecanismos que controlan la liberación de la sustancia activa. En la tesis de Sandberg de 1994, se revisan formulaciones de liberación prolongada (ER) de diferentes tipos de fármacos. Se llega a la conclusión de que en principio existen dos tipos de formas de dosificación ER: el sistema de matriz en el cual el fármaco se mezcla con el material matriz (a menudo un polímero o una cera); y el sistema de depósito de fármaco, en el cual el fármaco se formula en un núcleo (tableta o pelets) rodeado por una película de polímero. La película es en este caso una barrera controladora de la tasa de liberación determinada v.g. por su permeabilidad, la solubilidad de la sustancia, etc.

Desde un punto de vista de flexibilidad, la formulación de un fármaco en unidades discretas pequeñas recubiertas con una película ha adquirido mucha atención. Tales formulaciones exhiben varias características interesantes, v.g., flexibilidad en la dosificación y modificación de las propiedades de liberación, posibilidad de desarrollar formas de dosificación diferentes, adaptabilidad del tamaño de la dosis para ajustarse a combinaciones fijas, posibilidad de hacer divisibles las tabletas, etc. En numerosos estudios se ha demostrado que podría conseguirse una terapia segura, simple y cómoda utilizando este principio para el fármaco metoprolol y sus sales (Ragnarsson et al., Drug Develop In Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) y S9 (1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992); Sandberg et al, Ibid 68, 167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceutical Res 10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University, (1994). Sin embargo, los pelets deben tener una resistencia mecánica satisfactoria. Estos pelets se mezclan con excipientes de formación de tabletas (Ragnarsson et al, Drug Dev Ind Pharmacy 13, 1495 (1987)) y se comprimen en tabletas. El recubrimiento de película de un pelet se verá expuesto por tanto a fuerzas externas durante la fabricación de la tableta. Si la resistencia mecánica del recubrimiento de película es demasiado baja, ello puede dar como resultado la rotura del material del núcleo durante el proceso de compresión. La rotura puede dar como resultado un aumento rápido e indeseable en la liberación del fármaco.

La formulación de metoprolol en pelets de acuerdo con las referencias mencionadas anteriormente utilizaba un recubrimiento de película pulverizado a partir de una solución de etil-celulosa e hidroxipropil-metil-celulosa en un disolvente orgánico. Sin embargo, por razones ambientales será necesario en el futuro próximo utilizar sistemas formadores de película basados en agua para este y otros fármacos que deban formularse como sistemas de pelets. Asimismo, los recubrimientos de tabletas que utilizan en general disolventes orgánicos tienen, por las mismas razones, que ser cambiados por materiales formadores de película de base acuosa. Por ello se han dirigido muchos esfuerzos para encontrar sistemas de base acuosa adecuados para recubrimientos de película en sistemas de suministro de fármacos.

Las partículas de látex en agua como medio de dispersión se conocen desde hace casi un siglo. Estas partículas son partículas coloidales polímeras en el intervalo de 10 a 1000 nm y han sido utilizadas como formadores de película, v.g., en pinturas, en recubrimientos de suelos, tintas de imprenta, adhesivos, etc. Si el polímero de la partícula tiene una temperatura de transición vítrea (Tg) suficientemente baja cuando se evapora el agua, las partículas pueden unirse por coalescencia para formar una película.

Látex polímeros formadores de película de base acuosa para la industria farmacéutica se conocen desde el comienzo de los años 80 cuando aparecieron en el mercado más frecuentemente dispersiones comerciales (v.g., Aquacoat®, FMC Corp.; Eudragit® NE30D, Röhm Pharma; Kollicoat® EMM30D, BASF AG). El desarrollo ulterior ha conducido a varios otros productos que han sido ensayados y consignados en numerosas publicaciones (Petereit y Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi y Moës, STP Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier y Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et al, Pharmaceutical Tech Abril, 64 (1984); Bodmeier y Paeratukul, Int J Pharmaceutics 152, 17 (1997); Bodmeier y Paeratukul, Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994)).

Por éstos y otros estudios puede llegarse a la conclusión de que una de las dispersiones más interesantes, debido a la baja Tg del polímero de látex, es Eudragit® NE30D, que contiene aproximadamente 28,5% p/p de partículas del copolímero poli(acrilato de etilo-cometacrilato de metilo), y aproximadamente 1,5% p/p del agente tensioactivo no iónico Nonoxynol 100 (un nonilfenol polioxietilado) como estabilizador. Una dispersión similar a Eudragit® NE30D es Kollicoat® EMM30D (BASF AG, Ludwigshafen, Alemania). Sin embargo, para obtener las condiciones de pulverización y el aspecto técnico óptimos de los pelets recubiertos de película, tiene que añadirse un agente anti-adherencia a tales dispersiones como ha sido consignado por Petereit y Weisbrod 1995. Un agente de este tipo es un monoestearato de glicerilo (GMS). Existen varias patentes o solicitudes de patente que utilizan estos principios: Wolff et al, WO 00/13687; Wolff et al, WO 00/13686; Nagy et al, WO 99/42087; Lee et al, WO 99/30685; Eichel et al, US 5.529.790; Eichel, US 5.478.573; Chen, US 5.260.068, Petereit et al, EP 403 959; describen el uso de Eudragits para la liberación (controlada) de diferentes tipos de fármacos. En aquellas aplicaciones en las cuales deben utilizarse agentes anti-adherencia, son muy comunes combinaciones de moléculas tensioactivas y talco o estearatos. Sin embargo, para los propósitos de la presente invención estos enfoques no son atractivos, dado que pueden presentarse varios problemas debido, por ejemplo, a la combinación de materiales no compatibles, grandes cantidades de aditivos de dispersión suplementarios, falta de reproducibilidad durante la fabricación, etc.

Otra dispersión conocida en la técnica es la nueva dispersión de polímero de látex de BASF, Kollicoat® SR30D. Kollicoat® SR30D es una dispersión que contiene aproximadamente 27% p/p de poli(acetato de vinilo), y aproximadamente 2,7% p/p de polivinilpirrolidona y 0,3% p/p de SDS (dodecilsulfato de sodio) como estabilizadores. Sin embargo, para ser útil para aplicaciones de recubrimiento y formación de película la dispersión de polímero necesita un plastificante tal como citrato de trietilo (TEC) (Kolter, K et al., Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., 27, 425 (2000)). El uso del plastificante en un recubrimiento de película puede tener un efecto desestabilizador sobre la película, causado probablemente por la migración de moléculas pequeñas, lo que puede dar como resultado que el recubrimiento de película exhiba un cambio en sus propiedades con el tiempo.

Así, los polímeros de látex disponibles cuando se utilizan como materiales de recubrimiento presentan dos problemas importantes: (a) pueden resultar pelets adherentes, debido a un valor Tg bajo, lo cual podría requerir agentes antiadherentes suplementarios, y (b) la película puede no ser lo suficientemente resistente, debido a un valor Tg alto, para soportar las severas fuerzas de compresión durante la producción de tabletas, lo que podría requerir agentes plastificantes suplementarios.

El documento US 4.871.546 describe recubrimientos de tabletas que comprenden poli(metacrilato de metilo), ftalato de dietilo, polietilenglicol y poli(acetato de vinilo) que se depositan a partir de una solución en un líquido orgánico, por ejemplo metanol o cloruro de metileno. El polietilenglicol actúa como plastificante. Este documento no describe recubrimientos que se aplican utilizando condiciones acuosas.

El documento EP 431 877 describe recubrimientos entéricos para cimetidina que comprenden mezclas de polímeros. Los recubrimientos entéricos son recubrimientos que son insolubles a pH bajo (gástrico), pero solubles a pH alto (intestinal). Esta solicitud no describe el uso de polímeros que Son insolubles en agua tanto al pH gástrico como al pH intestinal.

El documento US 4.975.283 describe aspirina provista de recubrimiento entérico. Este documento no describe el uso de polímeros que son insolubles en agua a pH bajo, pero solubles a pH alto. El documento US 4.800.087 describe la combinación de Eudragit® L30D y Eudragit® NE30D como recubrimiento para proporcionar una formulación de tabletas de liberación inmediata que tiene propiedades enmascaradoras del sabor y es masticable. Este documento no describe las formulaciones de liberación modificada de la presente invención. El documento EP 313.845 describe un recubrimiento entérico que comprende Eudragit® L30D y poli(acetato-ftalato de vinilo).

Finalidad de la invención

La finalidad de la presente invención es proporcionar un nuevo sistema de recubrimiento de película que no presenta los problemas mencionados anteriormente. Propiedades mejoradas del nuevo sistema de recubrimiento de película son, por ejemplo, la falta de pegajosidad, la elevada resistencia mecánica y reproducibilidad durante el procesamiento y una adición mínima de aditivos suplementarios a la dispersión antes del proceso de formación de la película. Otro aspecto de la invención es proporcionar un método de fabricación de formaciones recubiertas, por ejemplo pelets o tabletas, utilizando este nuevo sistema de formación de película.

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora sorprendentemente una nueva composición de recubrimiento de película que proporciona una dispersión de látex adecuada para recubrimiento de formulaciones farmacéuticas en la cual la película producida sirve como barrera que proporciona una liberación aproximadamente constante (de orden cero) a partir de la formulación.

La presente invención proporciona una composición de recubrimiento de película adecuada para uso en el recubrimiento de formulaciones farmacéuticas para proporcionar liberación modificada que comprende una mezcla de:

a): una dispersión acuosa que comprende aproximadamente 28,5% p/p de partículas de un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo

b): una dispersión acuosa de un polímero de acetato de vinilo que comprende aproximadamente 27% p/p de poli(acetato de vinilo) y

c): un líquido acuoso y

d): un estabilizador.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un recubrimiento de película que cubre un núcleo de producto farmacéutico en el cual el núcleo incluye un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El recubrimiento de película incluye una dispersión que comprende:

c): un líquido acuoso y

d): un estabilizador.

en donde el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso y proporciona liberación modificada del ingrediente farmacológicamente activo.

Este recubrimiento puede contener uno o más estabilizadores. El estabilizador puede incluir uno o más pequeños estabilizadores (peso molecular menor que 15 KD) y/o uno o más estabilizadores grandes (peso molecular mayor que 15 KD). En otra realización, el recubrimiento contiene un estabilizador que tiene un peso molecular menor que 15 kD y se encuentra en una cantidad total de al menos 4% p/p de polímero acrílico y/o en una cantidad total de al menos 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo.

Las propiedades físicas de la película no producían problema de procesamiento alguno, tal como agregación de partículas, y la película exhibía alta resistencia mecánica. Además, la película podía fabricarse reproduciblemente.

Por otra parte, se ha encontrado sorprendentemente que si la cantidad de estabilizador en el recubrimiento de película se reduce o se elimina, el recubrimiento de película tiene propiedades físicas mejoradas a lo largo del tiempo. Por ejemplo, si el estabilizador tiene un peso molecular menor que 15 kD y se encuentra en una cantidad total menor que 4% p/p del polímero acrílico y/o en una cantidad total menor que 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición de recubrimiento de película adecuada para uso en el recubrimiento de formulaciones farmacéuticas a fin de proporcionar liberación modificada que comprende una dispersión que comprende:

c): un líquido acuoso.

La presencia de estabilizadores para las partículas de látex en una dispersión crea problemas similares dado que los plastificantes u otros aditivos añadidos como el estabilizador pueden migrar en la película dando como resultado que el recubrimiento de película exhiba un cambio en sus propiedades con el tiempo. La realización anterior tiene la ventaja de que dicha migración se reduce o elimina.

En otro aspecto, la invención proporciona un recubrimiento de película que cubre un núcleo farmacéutico para proporcionar liberación modificada en el cual el núcleo comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en los cuales el recubrimiento de película comprende:

a): un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo en el cual la relación en peso es aproximadamente 2/1, y

b): un polímero de acetato de vinilo

en el cual el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso. Convenientemente, el recubrimiento de película tiene un espesor comprendido en el intervalo de 1 a 100 micrómetros, preferiblemente en el intervalo de 5 a 50 micrómetros y más preferiblemente en el intervalo de 10 a 30 micrómetros. En una realización, el recubrimiento contiene uno o más estabilizadores. El estabilizador puede incluir uno o más estabilizadores pequeños (peso molecular menor que 15 KD) y/o uno o más estabilizadores grandes (peso molecular mayor que 15 KD). En otra realización, el recubrimiento contiene un estabilizador que tiene un peso molecular menor que 15 KD y que se encuentra en una cantidad total menor que 4% p/p del polímero acrílico (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 4%, particularmente 1-3%) y/o en una cantidad total menor que 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo (por ejemplo en el intervalo de 0,05 a 0,5%, particularmente 0,1-0,3%).

El ingrediente farmacológicamente activo puede proporcionarse en una pluralidad de bolitas, que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en las cuales cada una de las bolitas está recubierta con un recubrimiento de película como se ha definido arriba. Tales bolitas recubiertas de película pueden proporcionarse en bolsitas o formularse como una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina dura, o comprimirse para formar tabletas utilizando métodos conocidos con la adición opcional de otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las bolitas recubiertas para compresión en una tableta se obtienen por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Asimismo, durante este proceso pueden añadirse otros agentes adecuados. Por ejemplo, durante el paso de fabricación de las tabletas pueden utilizarse cargas adecuadas, v.g., celulosa microcristalina, talco, estearil-fumarato de sodio, etc., a fin de obtener características aceptables de compresión de la formulación, v.g., dureza de la tableta.

Opcionalmente, las bolitas pueden contener un núcleo insoluble sobre el cual se ha depositado el ingrediente activo, por ejemplo, por pulverización. Materiales adecuados para el núcleo inerte son dióxido de silicio, vidrio o partículas de resina plástica. Tipos adecuados de material plástico son plásticos farmacéuticamente aceptables tales como polipropileno o polietileno, preferiblemente polipropileno. Dichos núcleos insolubles tienen un diámetro de tamaño comprendido en el intervalo de 0,01-2 mm, preferiblemente en el intervalo de 0,05-0,5 mm y más preferiblemente en el intervalo de 0,1-0,3 mm.

En una realización, la ductilidad de la película puede estar comprendida en un intervalo de 500-20.000 kJ/m^{3}. En otra realización, la ductilidad está comprendida en el intervalo de 2.500-20.000 kJ/m^{3}. En otra realización adicional, la ductilidad está comprendida en el intervalo de 10.000-20.000 kJ/m^{3}.

En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica de liberación modificada que incluye

a): un núcleo farmacéutico que comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y

b): un recubrimiento de película que comprende:

i): un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo en el cual la relación en peso es aproximadamente 2/1

ii): un polímero de acetato de vinilo y

iii): un estabilizador

en la cual el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso. En una realización, el recubrimiento contiene uno o más estabilizadores. El estabilizador puede incluir uno o más estabilizadores pequeños (peso molecular menor que 15 kD) y/o uno o más estabilizadores grandes (peso molecular superior a 15 kD). En otra realización, el recubrimiento contiene un estabilizador que tiene un peso molecular menor que 15 kD y se encuentra en una cantidad total de al menos 4% p/p del polímero acrílico y/o en una cantidad total de al menos 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo.

En un aspecto preferido, la invención proporciona una formulación farmacéutica de liberación modificada que incluye

b): un recubrimiento de película que comprende:

i): un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo en el cual la relación en peso es aproximadamente 2/1, y

ii): un polímero de acetato de vinilo

en la cual el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso.

El ingrediente farmacológicamente activo puede proporcionarse en una pluralidad de bolitas, que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en los cuales cada una de las bolitas está recubierta con un recubrimiento de película como se define arriba. Dichas bolitas recubiertas con película pueden proporcionarse en bolsitas o formularse como una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina dura, o comprimirse para formar tabletas utilizando métodos conocidos con la adición opcional de otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Las bolitas recubiertas para comprimir en una tableta se obtienen por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Asimismo, durante este proceso pueden añadirse otros agentes adecuados. Por ejemplo, durante el paso de fabricación de tabletas pueden utilizarse cargas adecuadas, v.g., celulosa microcristalina, talco, estearil-fumarato de sodio, etc., para proporcionar características de compresión aceptables de la formulación, v.g., dureza de la tableta. Convenientemente, las bolitas tienen un diámetro comprendido en el intervalo de 0,01-2 mm, preferiblemente en el intervalo de 0,05-1,0 mm, y más preferiblemente en el intervalo de 0,1-0,7 mm.

Opcionalmente, las bolitas pueden contener un núcleo insoluble sobre el cual se ha depositado el ingrediente activo, por ejemplo, por pulverización. Materiales adecuados para el núcleo inerte son dióxido de silicio, vidrio o partículas de resina plástica. Tipos adecuados de material plástico son plásticos farmacéuticamente aceptables tales como polipropileno o polietileno, preferiblemente polipropileno. Tales núcleos insolubles tienen un diámetro de tamaño comprendido en el intervalo de 0,01-2 mm, preferiblemente en el intervalo de 0,05-0,5 mm, y más preferiblemente en el intervalo de 0,1-0,3 mm.

En un aspecto más preferido, la presente invención proporciona una formulación de liberación modificada en la cual el ingrediente farmacológicamente activo se libera durante un período de tiempo largo, por ejemplo mayor que 3 horas en comparación con una tableta de liberación inmediata. Preferiblemente, el ingrediente farmacológicamente activo se libera de la formulación a lo largo de 10 a 24 horas, por ejemplo a lo largo de 18 a 22 horas.

De modo preferible, el ingrediente farmacológicamente activo tiene actividad en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En particular, el ingrediente farmacológicamente activo es un agente adrenérgico beta-bloqueante. Los agentes adrenérgicos beta-bloqueantes a que se hace referencia en esta solicitud incluyen, pero sin carácter limitante, los compuestos seleccionados del grupo constituido por acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, indenolol, labetalol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol, y estereoisómeros de los mismos y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, o solvatos de dichas sales. Un agente adrenérgico beta-bloqueante preferido es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto adicional, la invención proporciona una formulación de metoprolol de liberación modificada que incluye:

a): un núcleo de metoprolol que comprende metoprolol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

b): un recubrimiento de película como se ha definido arriba.

En un aspecto preferido, el núcleo que comprende metoprolol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables incluye una pluralidad de bolitas que comprenden metoprolol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en los cuales cada una de las bolitas está recubierta con un recubrimiento de película como se ha definido arriba. Preferiblemente, las bolitas tienen un núcleo inerte como se ha descrito con anterioridad.

Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de metoprolol incluyen las sales tartrato, succinato, fumarato o benzoato, y especialmente la sal succinato. También puede utilizarse el S-enantiómero de metoprolol o una sal de mismo, particularmente la sal benzoato o la sal sorbato.

El recubrimiento de película de la invención incluye una mezcla de un polímero acrílico, un polímero de acetato de vinilo y opcionalmente uno o más estabilizadores. Preferiblemente, el recubrimiento de película de la invención incluye una mezcla de polímeros acrílicos, v.g. copolímeros acrílicos con Tg < temperatura ambiente y polímeros de acetato de vinilo con un valor Tg > temperatura ambiente.

En una realización, la relación en peso del polímero acrílico (PA) y polímero de acetato de vinilo (PV) en el recubrimiento de película es de 0,1/99,9 a 99,9/0,1. Preferiblemente, la relación en peso de los componentes PA y PV en el recubrimiento de película es de 5/95 a 95/5. Más preferiblemente, la relación en peso de PA y PV en el recubrimiento de película es de 20/80 a 80/20. Muy preferiblemente, la relación en peso de PA y PV en el recubrimiento de película es de 30/70 a 70/30.

Un polímero acrílico preferido comprende un copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo, por ejemplo el proporcionado por la dispersión de Eudragit® NE30D y/o Kollicoat® EMM30D. En este grupo preferido, la relación en peso acrilato de etilo/metacrilato de metilo es aproximadamente 2/1. Un polímero de acetato de vinilo preferido es proporcionado por la dispersión Kollicoat® SR30D (BASF AG, Ludwigshafen, Alemania).

En la presente invención, el polímero acrílico y el polímero de acetato de vinilo están proporcionados por Eudragit® NE30D y/o Kollicoat® EMM30D, y Kollicoat® SR30D en composiciones, como recubrimientos de película o formulaciones definidas previamente. Los estabilizadores proporcionados son entonces Nonoxynol 100 o dodecilsulfato de sodio (SDS) y/o polivinilpirrolidona.

El término estabilizador incluye cualquier molécula que pueda asegurar y mantener las propiedades de las dispersiones de látex. La concentración de los estabilizadores pequeños con pesos moleculares inferiores a 15 kD asciende en total a menos de 4% p/p del polímero acrílico y/o totalmente menos de 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo, mientras que la concentración de estabilizadores con pesos moleculares mayores que 15 kD puede tener cualquier concentración seleccionada convenientemente desde 0% p/p en adelante.

Ejemplos de estabilizadores adecuados incluyen, pero sin carácter limitante:

: agentes tensioactivos no iónicos, como ésteres de sorbitán (serie Span), polisorbatos (serie Tween); monoéteres de glicol polioxietilados (como la serie Brij); alquilfenoles polioxietilados (como la serie Triton o la serie Igepal, v.g. Nonoxynol); alquil-glucosidos (v.g., dodecil-maltosido); ésteres de ácidos grasos de azúcares (v.g., laurato de sacarosa); saponinas; etc; o mezclas de los mismos;

: agentes tensioactivos anfolíticos, como betaínas;

: agentes tensioactivos aniónicos, tales como alcoholes grasos sulfatados, v.g. dodecilsulfato de sodio SDS; alcoholes sulfatados polioxietilados; otros tales como sulfosuccinato de dioctilo; sales biliares (v.g., sales biliares dihidroxiladas como desoxicolato de sodio, sales biliares trihidroxiladas como glicocolato de sodio, etc); fusidatos (v.g., dihidrofusidato de sodio); etc;

: agentes tensioactivos catiónicos, como compuestos de amonio;

: jabones, ácidos grasos, lípidos y sus sales, como ácidos alcanoicos; (v.g., ácido octanoico, ácido oleico); monoglicéridos (v.g. monooleína), fosfolípidos que son neutros o están cargados positiva o negativamente (v.g. dialquil-fosfatidilcolina, dialquil-fosfatidilserina, etc); monoglicéridos; fosfolípidos; derivados de celulosa; polisacáridos; otros polímeros naturales; polímeros sintéticos (v.g. polivinilpirrolidona); otras sustancias como lacas; ceras; nailon; estearatos; lípidos; parafina; etc.

Asimismo, son posibles combinaciones de estos materiales.

La reducción de la concentración o la eliminación de los estabilizadores que podrían haber sido proporcionados por las dispersiones se llevan a cabo por métodos conocidos en la técnica. Éstos incluyen (M C Wilkinson et al. Advances in Colloid and Interface Science 81, 77 (1999)), pero sin carácter limitante, diálisis, microfiltración, intercambio de suero, ultrafiltración, diafiltración, microfiltración en flujo cruzado, centrifugación-decantación, intercambio iónico, intercambio con resinas, tela de carbón vegetal activada, destilación con vapor de agua, filtración en gel y técnicas especiales de polimerización. La reducción de la concentración de estabilizadores puede llevarse a cabo sea por aplicación de un procedimiento de purificación a cada dispersión por separado antes de la mezcla, o por aplicación de un procedimiento de purificación a la dispersión mezclada antes de la pulverización de la película.

El término plastificante, tal como se utiliza en esta memoria, significa uno o más de la lista siguiente: benzoato de bencilo, clorobutanol, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, aceite mineral y alcoholes de lanolina, petrolatum y alcoholes de lanolina, polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, triacetina, citrato de trietilo (del Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, compiladores A. Wade y P.J. Weller, The Pharmaceutical Press, Londres 1994). Es una ventaja particular de la presente invención que el uso de plastificantes se mantiene en un mínimo o se elimina por completo dado que el uso de un plastificante en un recubrimiento de película puede tener un efecto desestabilizador sobre la película, causado probablemente por la migración de moléculas pequeñas; lo cual puede dar como resultado que el recubrimiento de película exhiba un cambio de sus propiedades con el tiempo. En otro aspecto adicional, la presente invención comprende una composición de recubrimiento de película, un recubrimiento de película o una formulación como se describe en cualquiera de las realizaciones anteriores, caracterizado porque no está presente plastificante alguno, como se ha definido arriba, o está presente en cantidades muy bajas, v.g. 0,005 a 0,5%, particularmente 0,01 a 0,1% en peso.

Convenientemente, el líquido acuoso comprende agua y un líquido orgánico miscible con el agua, por ejemplo alcanoles inferiores, v.g. etanol, propanol o isopropanol. Desde un punto de vista de seguridad, se prefiere que la proporción del componente orgánico se mantenga en un mínimo, pero son tolerables pequeñas cantidades, por ejemplo comprendidas en el intervalo de 0 a 20% en volumen. Preferiblemente el líquido es agua.

La composición de recubrimiento de película es particularmente adecuada para uso como una composición acuosa de recubrimiento de película en la cual el recubrimiento de película se aplica utilizando agua como el líquido. Cuando el líquido es agua, el látex es preferiblemente un copolímero poli(acrilato de etilo-co-metacrilato de metilo) y un polímero de acetato de vinilo, por ejemplo el proporcionado por Eudragit® NE30D (Röhm Pharma) y/o Kollicoat® EMM30D (BASF), y Kollicoat® SR30D (BASF), respectivamente. Este proceso es particularmente ventajoso dado que evita la necesidad de utilizar disolventes orgánicos ambientalmente inaceptables, algunos de los cuales presentan también problemas de procesamiento debido a su inflamabilidad, al tiempo que elimina muchos de los problemas experimentados con los recubrimientos acuosos arriba descritos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procesos para la preparación de la composición de recubrimiento de película. Por consiguiente, se proporciona un proceso para la preparación de una composición de recubrimiento de película que comprende mezclar juntos simplemente la dispersión de polímero acrílico y la dispersión de polímero de acetato de vinilo a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 100ºC, por ejemplo 10 a 100ºC, después o antes de reducir la concentración de los estabilizadores que podían haber sido proporcionados por las dispersiones.

En otra realización del proceso, la dispersión de polímero acrílico y la dispersión de polímero de acetato de vinilo se mezclan a la temperatura ambiente después o antes de reducir la concentración de los estabilizadores que podían haber sido proporcionados por las dispersiones.

En otra realización adicional del proceso, el polímero acrílico, el polímero de acetato de vinilo, el líquido y uno o más estabilizadores se mezclan juntos a una temperatura como se ha definido arriba después o antes de reducir la concentración de los estabilizadores que podrían haber sido proporcionados por las dispersiones.

Una mezcladura adecuada se consigue por métodos tales como batido o agitación, pero pueden utilizarse otros métodos de homogeneización conocidos por los expertos en la técnica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para recubrimiento de película de un núcleo farmacéutico en el cual se aplica a un núcleo una composición de recubrimiento de película como se ha definido arriba. Preferiblemente, la composición de recubrimiento de película se aplica por pulverización, por ejemplo en un lecho fluidizado con técnicas de pulverización en cabeza o pulverización por el fondo. Otros métodos de recubrimiento utilizados son recubrimiento en bandejas de recubrimiento estándar con platos perforados, Accela-cota, espadas de inmersión, Glatt, o tubos de inmersión como se describe en "Theory and Practice in Industrial Pharmacy" recopilado por Lachman, publicado por Lea y Feabiger 1986, 3ª edición.

En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar un recubrimiento de película como se ha definido arriba que comprende eliminar el líquido de una composición de recubrimiento de película como se ha definido arriba. Convenientemente, el líquido se elimina por evaporación, por ejemplo por secado mediante pulverización, por ejemplo en un lecho fluidizado.

En otro aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar una formulación como se ha definido arriba, que comprende recubrir un núcleo farmacéutico como se ha definido arriba con una composición de recubrimiento de película como se ha definido arriba.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un proceso para preparar una formulación en el cual el ingrediente farmacológicamente activo se proporciona como una pluralidad de bolitas como se ha definido arriba que comprende recubrir la pluralidad de bolitas con una composición de recubrimiento de película como se ha definido arriba.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes son no limitantes y se dan únicamente a modo de ilustración. Será apreciado por los expertos en la técnica que los ejemplos deben considerarse como líneas orientativas, y que la invención no está restringida a las composiciones que se ilustran como ejemplos. Es posible una extensa gama de combinaciones para dar recubrimientos de película que tienen las propiedades necesarias requeridas para cada aplicación específica.

Ejemplo 1 Preparación de película a partir de Eudragit® NE30D y Kollicoat® SR30D

Se prepararon películas de Kollicoat® SR30D/y Eudragit® NE30D por mezcla de las dos dispersiones y agitación moderada durante dos horas a la temperatura ambiente. La fracción en peso de Eudragit® NE30D en las diferentes soluciones era:

Solución A: 20%, solución B: 30%, solución C: 50% y solución D: 70%. Se obtuvieron películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las dispersiones por vertido de aproximadamente 10 ml de cada una de las dispersiones en moldes de Teflón. Los moldes se pusieron luego en una cámara climatizada controlada a 25ºC/60% de humedad relativa para secado y formación de película durante 19 horas.

Ejemplo comparativo 1

Preparación de películas de GMS/PS80/Eudragit® NE30D

Se prepararon tres mezclas de GMS, PS80 y Eudragit® NE30D. Se utilizaron condiciones de mezcla diferentes de GMS y PS80 para examinar la influencia de la velocidad de agitación. Así, se mezclaron primeramente GMS y PS80 de acuerdo con los apartados E, F o G siguientes. A continuación, se añadieron cantidades apropiadas de esta dispersión a Eudragit® NE30D para dar las composiciones deseadas. Se utilizaron las mismas cantidades de GMS, PS80 y NE30D® para preparar las soluciones E, F y G, a saber 0,225 g de GMS, 0,090 g de PS80 y 15,0 g de NE30D®, que dieron dispersiones con 1,5% p/p de GMS (relación GMS/partículas = 5%). Esta composición se tomó de un documento científico publicado por Petereit y Weisbrod 1995.

E: 1 hora; homogeneizada a 6.000 rpm; 65ºC

F: 20 min; homogeneizada a 3.000 rpm; 65ºC

G: 4 horas; agitación magnética; 65ºC

Se fabricaron películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las tres dispersiones vertiendo aproximadamente 10 ml de cada dispersión en moldes de Teflón, que se dejaron aparte a 25ºC, con 60% de humedad relativa para secado y formación de la película durante 18 horas.

Ejemplo 2 Propiedades mecánicas

Para evaluar las propiedades mecánicas, se realizaron ensayos de ductilidad en una máquina de ensayos de materiales Hounsfield H5K-S, equipada con una celda de carga de 250 N. Se prepararon piezas de películas B, C y G de acuerdo con el Ejemplo 1 (B y C) y el Ejemplo Comparativo 1 (G) y se montaron entre las dos mordazas. La longitud de las muestras era 40 mm, con una anchura de 10 mm y un espesor típico, tal como se midió con un micrómetro, de 250 \mum. El experimento de extensión se realizó a 4 mm/min y todos los experimentos se llevaron a cabo a 23-24ºC y con una humedad relativa de 28-30%. Se realizaron tres o más medidas en paralelo sobre cada película y se registró la ductilidad.

Resultados

El estudio de ductilidad se presenta en la Tabla 1

TABLA 1

1

Los resultados muestran que por mezcla de las dos dispersiones, se obtenían películas de mayor ductilidad.

Ejemplo 3 Permeabilidad de las películas libres

Se montaron piezas de las películas A-G preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 (películas A, B, C y D) y el Ejemplo Comparativo 1 (películas E, F y G) en cámaras de difusión constituidas por dos cámaras, separadas por el segmento de película de interés (Hjärtstam, Tesis, Chalmers University of Technology, Göteborg, 1998). Se añadió una pequeña cantidad de agua tritiada al compartimiento donante y, a intervalos de tiempo específicos, se retiró un pequeño volumen de agua de la celda receptora y se analizó en un contador de centelleo. La permeabilidad al agua de la película se calculó a partir de la pendiente de los datos de cantidad transportada de agua marcada frente al tiempo.

Resultados

El estudio de permeabilidad al agua se presenta en la Tabla 2.

TABLA 2

2

Se observa que la cantidad incrementada de NE30D (A \rightarrow D) reducía la permeabilidad, mientras que una mezcladura más considerable reducía la permeabilidad de los ejemplos comparativos (G \rightarrow E).

Ejemplo 4 Preparación de pelets de succinato de metoprolol recubiertos

Se recubrieron bolitas de succinato de metoprolol (fracción de tamaños 0,40-0,63 mm) con las dispersiones de película A, B, C y D. Las dispersiones se pulverizaron sobre las bolitas en un aparato Wurster de lecho fluido en escala de laboratorio. Las condiciones de recubrimiento eran como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

Peso de lecho	200 g
Solución de recubrimiento	\sim 170 g
Tasa de pulverización	4,6 g/min
Presión de aire de atomización	2,5 bar
Caudal de aire de fluidización	35 m^{3}/h
Temp. del aire de entrada	30ºC
Temp. del aire de salida	20ºC

\vskip1.000000\baselineskip

Los pelets con el recubrimiento se secaron luego en el lecho fluido, a 40ºC (aprox. 20 min). Durante este paso, el caudal de aire de fluidización se mantuvo a aproximadamente 20 m^{3}/h y la presión del aire de atomización a 1 bar.

Resultados

No se encontró problema alguno, v.g. adherencia de los pelets, durante el proceso.

Ejemplo 5 Liberación de metoprolol a partir de los pelets recubiertos

La liberación de metoprolol a partir de pelets de aproximadamente 100 mg de acuerdo con el Ejemplo 4 se evaluó en un aparato de disolución USP No. 2 (paleta rotativa) a una velocidad de 100 rpm. El medio de ensayo era 500 ml de tampón de fosfato con un pH de 6,8 y fuerza iónica igual a 0,1 M. La temperatura del baño se ajustó a 37ºC. Se retiraron muestras para análisis (absorbancia de metoprolol a 274 nm en una celda de 1 cm). Las cantidades de metoprolol liberadas se determinaron a partir de medidas de la absorbancia de una solución estándar de metoprolol basada en el mismo medio que se utilizó en los experimentos de liberación.

Resultados TABLA 3

3

Los resultados de la Tabla 3 muestran que pueden conseguirse perfiles de liberación cuasi-constante con una liberación modificada hasta 20 horas.

Ejemplo 6 Preparación de tabletas a partir de pelets de metoprolol recubiertos

Se mezclaron pelets recubiertos con la dispersión de película C de acuerdo con el Ejemplo 4 con cantidades iguales de celulosa microcristalina, Avicel PH102 en un mezclador Turbula T2C (Willy A. Bachofen, Suiza) durante aproximadamente 4 minutos. Después de la adición de 0,15% de estearil-fumarato de sodio, la masa de polvo se mezcló durante 2 minutos más. Después de terminada la mezcladura, la masa se comprimió en tabletas en una prensa excéntrica (Kilian SP300, Alemania) utilizando una presión de aprox. 8 kN. Los pesos de las tabletas eran aproximadamente 200 mg.

Resultados

No se encontró problema alguno durante el proceso.

Ejemplo 7 Liberación de metoprolol a partir de tabletas de pelets recubiertos

La liberación de metoprolol a partir de las tabletas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 6 se estudió a 37ºC utilizando el aparato de disolución USP No. 2 (paleta rotativa) con velocidad de agitación = 100 rpm. El medio de liberación estaba compuesto de tampón de fosfato con la fuerza iónica = 0,1 M y el pH = 6,8. Se retiraron muestras para análisis (absorbancia de metoprolol a 274 nm en una celda de 1 cm). Las cantidades de metoprolol liberado se determinaron a partir de medidas de la absorbancia de una solución estándar de metoprolol basada en el mismo medio que el utilizado en los experimentos de liberación.

Resultados

Los resultados se presentan en la Tabla 4. Cuando se comparan los resultados con el resultado de la liberación de los pelets, Tabla 3 (solución C) puede verse que existe una concordancia muy satisfactoria entre estos dos perfiles de liberación, y por consiguiente puede llegarse a la conclusión de que es posible comprimir el pelet en una tableta sin pérdida del perfil de liberación modificado.

TABLA 4

4

Ejemplo 8 Purificación de una dispersión mixta con diálisis

Mezclas de las dispersiones Eudragit® NE30D (Röhm Pharma) y Kollicoat® SR30D (BASF) con 30% p/p de Eudragit® NE30D y 70% p/p de Kollicoat® SR30D se dializaron con membranas de Diálisis Spectra/Por® contra agua (calidad ELGA). Debido a las diferentes dimensiones de las membranas cuando se utilizaron puntos de corte de peso molecular diferentes, los tiempos de diálisis, las cantidades de dispersión mixta dializada, y el volumen del agua eran ligeramente diferentes en los distintos experimentos. Las condiciones prevalecientes se dan en los resultados que siguen. Los contenidos totales de sólidos de una mezcla se determinaron por secado de una cantidad conocida de la mezcla de dispersión dializada, y pesada. La concentración del NF100 proporcionada por la dispersión de NE30D se determinó por espectroscopia UV a 276 nm. Las concentraciones de SDS y PVP proporcionadas por la dispersión de Kollicoat se determinaron por análisis elemental (con respecto a azufre = 11,1% p/p de SDS y nitrógeno = 12,6% p/p de PVP) y/o LC-MS (Cromatografía Líquida-Espectrometría de Masas).

Resultados TABLA I

5

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 a) Los números indican el número de cambios del agua, y el número
de días para diálisis.\cr  b) Contenidos totales de sólidos después
de la diálisis\cr  c) Esperado en una mezcla no dializada de las dos
dispersiones utilizadas\cr  d) Resultados de análisis elemental o
UV, o LC-MS; corregidos por el efecto de   
 dilución desde 29,8% a\cr  21,2 y 17,3%
respectivamente.\cr}

Se ve que las cantidades de los estabilizadores proporcionadas por las dispersiones comerciales Eudragit® NE30D y Kollicoat® SR30D se reducían en la dispersión final por la diálisis.

Ejemplo 9 Preparación de películas libres a partir de las dispersiones dializadas

Se obtuvieron películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las dispersiones D1 y D2 del Ejemplo 8 vertiendo aproximadamente 10 ml de cada dispersión en moldes de Teflón. Los moldes se pusieron luego en una cámara climatizada controlada a 25ºC/60% de humedad relativa para secado y formación de película durante 19 horas. Se preparó también una película libre hecha de una dispersión no dializada (DO) para comparación. La composición de las películas F0, F1 y F2 preparadas a partir de las dispersiones D0, D1 y D2, respectivamente se calculó a partir de las concentraciones conocidas de estabilizadores y los contenidos totales de sólidos de las dispersiones como se presentan arriba en la Tabla I. Los resultados se presentan en la Tabla II. Asimismo, se incluyen en la Tabla II los resultados del análisis elemental de las películas libres con respecto a SDS y PVP.

Resultados TABLA II

6

a) Esperado a partir del análisis de las dispersiones utilizadas (véase Tabla I)

b) A partir del análisis elemental

Se ve que la cantidad de los estabilizadores de peso molecular bajo NF100 (M_{w} \sim 4000 D) y SDS (M_{w} \sim 300 D) se reducía sustancialmente en comparación con la película preparada a partir de la película F0 obtenida con una dispersión mixta sin dializar. (El análisis elemental de SDS resultó alterado por la presencia de azufre presente muy probablemente en la forma de iniciadores del proceso de polimerización.)

Ejemplo 10 Permeabilidad de las películas libres

Piezas de las películas F0, F1, y F2 preparadas de acuerdo con el Ejemplo 9 se montaron en celdas de difusión constituidas por dos cámaras, separadas por el segmento de película de interés (Hjärtstam, Tesis, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). Se añadió una pequeña cantidad de agua tritiada al compartimiento donante, y a intervalos de tiempo específicos se retiró un pequeño volumen de agua de la celda receptora y se analizó en un contador de centelleo. La permeabilidad al agua de la película se calculó a partir de la pendiente de los datos de cantidad transportada de agua marcada frente al tiempo. Para evaluar la estabilidad de la película, se guardaron también piezas de las membranas en un desecador a TA/60% HR durante dos semanas antes de la realización de las determinaciones.

Resultados TABLA III

7

Se ve que la diálisis más eficaz (puntos de corte por peso molecular más altos de las membranas de diálisis) daba como resultado una permeabilidad menor de la película. Asimismo, la disminución en la permeabilidad de la película a lo largo del tiempo era menos pronunciada con las películas preparadas a partir de las dispersiones dializadas.

Ejemplo 11 Preparación de pelets de succinato de metoprolol recubiertos

Se recubrieron bolitas de succinato de metoprolol (fracción de tamaños 0,40-0,63 mm) con la dispersión de película D2. Antes del proceso de recubrimiento, la dispersión se diluyó con agua hasta aproximadamente 14% p/p con respecto a los contenidos totales de sólidos. La dispersión se pulverizó sobre las bolitas en un aparato Wurster de lecho fluido en escala de laboratorio. Las condiciones de recubrimiento fueron como sigue:

Peso de lecho	200 g
Solución de recubrimiento	\sim 340 g
Tasa de pulverización	4,6 g/min
Presión de aire de atomización	2,5 bar
Caudal de aire de fluidización	35 m^{3}/h
Temp. del aire de entrada	50ºC
Temp. del aire de salida	28ºC

Resultados

Ejemplo 12 Liberación de metoprolol a partir de los pelets recubiertos

La liberación de metoprolol a partir de pelets de aproximadamente 100 mg obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 11 se evaluó en un aparato de disolución USP No. 2 (paleta rotativa) a una velocidad de 100 rpm. El medio de ensayo era 500 ml de tampón de fosfato con un pH de 6,8 y fuerza iónica igual a 0,1 M. La temperatura del baño se ajustó a 37ºC. Se retiraron muestras para análisis (absorbancia de metoprolol a 274 nm en una celda de 1 cm). Las cantidades de metoprolol liberadas se determinaron a partir de las medidas de absorbancia de una solución estándar de metoprolol basada en el mismo medio que el utilizado en los experimentos de liberación. Los experimentos se llevaron a cabo sobre pelets recientes (0 semanas) y sobre pelets guardados en un desecador a TA/60% HR durante dos semanas antes del estudio de liberación.

Resultados TABLA IV

8

\vskip1.000000\baselineskip

Se ve que la liberación de metoprolol era casi constante a lo largo del intervalo de tiempo estudiado (0-20 horas). Únicamente pudo detectarse una pequeña disminución en las cantidades liberadas entre los pelets estudiados inmediatamente y dos semanas después de la preparación, en línea con la pequeña disminución en la permeabilidad consignada en el Ejemplo 10. Asimismo, la tasa de liberación era la misma para el tiempo "0 semanas" y para "2 semanas".

Claims

1. Una composición de recubrimiento de película adecuada para uso en el recubrimiento de formulaciones farmacéuticas para proporcionar liberación modificada que comprende una mezcla de:

c): un líquido acuoso.

2. Una composición de recubrimiento de película de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente d) un estabilizador.

3. Una composición de recubrimiento de película de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el estabilizador es Nonoxynol 100 o dodecilsulfato de sodio (SDS) y/o polivinilpirrolidona.

4. Una composición de recubrimiento de película de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la relación en peso en el copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo es aproximadamente 2/1.

5. Un recubrimiento de película que puede obtenerse por eliminación del líquido a partir de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4.

6. Un recubrimiento de película que cubre un núcleo farmacéutico para proporcionar liberación modificada en el cual el núcleo comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en el cual el recubrimiento de película comprende:

b): un polímero de acetato de vinilo

en el cual el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso.

7. Un recubrimiento de película de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende adicionalmente c) un estabilizador.

8. Un recubrimiento de película de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el estabilizador es Nonoxynol 100 o dodecilsulfato de sodio (SDS) y/o polivinilpirrolidona.

9. Un recubrimiento de película de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8 o una composición de recubrimiento de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en el cual el estabilizador tiene un peso molecular menor que 15 kD y se encuentra en una cantidad total menor que 4% p/p del polímero acrílico y/o en una cantidad total menor que 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo.

10. Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende:

b): un recubrimiento de película que comprende:

ii): un polímero de acetato de vinilo;

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende adicionalmente iii) un estabilizador.

12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual el estabilziador es Nonoxynol 100 o dodecilsulfato de sodio (SDS) y/o polivinilpirrolidona.

13. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la cual el estabilizador tiene un peso molecular menor que 15 kD y que se encuentra en una cantidad total menor que 4% p/p del polímero acrílico y/o en una cantidad total menor que 0,5% p/p del polímero de acetato de vinilo.

14. Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende un ingrediente farmacológicamente activo que se proporciona en una pluralidad de bolitas que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la cual cada una de las bolitas está recubierta con un recubrimiento de película como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7, 8 ó 9.

15. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10, 11, 12, 13 ó 14 en la cual el ingrediente farmacológicamente activo exhibe actividad en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

16. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 15 en la cual el ingrediente farmacológicamente activo es un agente adrenérgico beta-bloqueante.

17. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 16 en la cual el ingrediente farmacológicamente activo es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 17 en la cual la sal de metoprolol es la sal tartrato, succinato, fumarato o benzoato.

19. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en la cual el líquido es agua.

20. Una composición, un recubrimiento de película o una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la cual el copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo está proporcionado por Eudragit® NE30D y/o Kollicoat® EMM30D.

21. Una composición, un recubrimiento de película o una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el polímero de acetato de vinilo está proporcionado por Kollicoat® SR30D.

22. Una composición, un recubrimiento de película o una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la relación en peso del polímero acrílico y el polímero de acetato de vinilo en el recubrimiento de película es de 20/80 a 80/20.

23. Un proceso para la preparación de una composición de recubrimiento de película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, 21 ó 22 que comprende mezclar juntas la dispersión de polímero acrílico y la dispersión de polímero de acetato de vinilo en el intervalo de 0 a 100ºC y opcionalmente el líquido acuoso.

24. Un proceso para preparar un recubrimiento de película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7, 8 ó 9 o una cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 ó 22 que comprende eliminar el líquido a partir de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, 21 ó 22.

25. Un proceso para preparar una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18 o las reivindicaciones 15 a 18 o las reivindicaciones 20 a 22, que comprende recubrir el núcleo farmacéutico con una composición de recubrimiento de película como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, 21 ó 22.

26. Un proceso para preparar una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18 ó 20 a 22, que comprende recubrir la pluralidad de bolitas con una composición de recubrimiento de película como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4 o una cualquiera de las reivindicaciones 19, 20, 21 ó 22.

27. Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende:

a): un ingrediente farmacológicamente activo que se proporciona en una pluralidad de bolitas que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

b): un recubrimiento de película sobre cada bolita, en la cual dicho recubrimiento de película comprende:

ii): poli(acetato de vinilo).

28. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 27, en la cual la relación en peso del polímero acrílico y el polímero de acetato de vinilo en el recubrimiento de película es de 20/80 a 80/20.

29. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en la cual el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso.

30. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en la cual el recubrimiento de película comprende adicionalmente Nonoxynol 100.

31. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en la cual el recubrimiento de película comprende adicionalmente dodecilsulfato de sodio (SDS) y/o polivinilpirrolidona.

32. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en la cual el ingrediente farmacológica-mente activo es metoprolol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

33. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 32, en la cual el ingrediente farmacológicamente activo es succinato de metoprolol.

34. Una formulación farmacéutica de liberación modificada que comprende:

a): succinato de metoprolol que se proporciona en una pluralidad de bolitas que contienen opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y

ii): poli(acetato de vinilo).

35. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 34, en la cual la relación en peso del polímero acrílico y el polímero de acetato de vinilo en el recubrimiento de película es de 20/80 a 80/20.

36. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 34 o la reivindicación 35, en la cual el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido acuoso.

37. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en la cual el recubrimiento de película comprende adicionalmente Nonoxynol 100.

38. Una formulación farmacéutica de liberación modificada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, en la cual el recubrimiento de película comprende adicionalmente dodecilsulfato de sodio (SDS) y/o polivinilpirrolidona.

39. Una tableta que comprende bolitas recubiertas con película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 38 y opcionalmente otros aditivos farmacéuticamente aceptables que se han comprimido.