ES2233804T3 - Nuevo revestimiento de pelicula. - Google Patents
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Abstract
Una composición de revestimiento de película adecuada para uso en el revestimiento de formulaciones farmacéuticas, que comprende: a) una dispersión de polímero acrílico b) un tensioactivo c) estearilfumarato de sodio, y d) un líquido que contiene agua.
Description
Nuevo revestimiento de película.
La presente invención se refiere a un nuevo
revestimiento de película. Más específicamente, la presente
invención se refiere a un nuevo revestimiento de película para
lograr la liberación controlada de formulaciones farmacéuticas
tales como comprimidos, peletes, etc., en el que el revestimiento de
película se puede aplicar en un medio sustancialmente acuoso.
Además, la invención proporciona un procedimiento para la
preparación de tal revestimiento de película.
La administración oral de un fármaco es lo más
conveniente para el paciente. Las formulaciones apropiadas deben
satisfacer también los requisitos de seguridad y simplicidad.
Dependiendo de las propiedades de un fármaco y de los requisitos
terapéuticos, se deben tomar diferentes enfoques durante el trabajo
de formulación para obtener el perfil de suministro requerido del
fármaco. De este modo, los fármacos apenas solubles, para ser
administrados una vez al día, requieren otros tipos de
formulaciones que los fármacos fácilmente solubles que se han de
tomar varias veces al día. La materia se ha discutido extensamente
en la bibliografía, y se pueden encontrar repasos comprensivos, por
ejemplo Langer y Wise (Eds) "Medical applications of controlled
release", vols I y II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson
y Lee (Eds) "Controlled drug delivery - fundamentals and
applications", Marcel Dekker, NY 1987; Bogentoft y Sjögren, en
"Towards better safety of drugs and pharmaceutical products"
(Ed: Braimer), Elsevier, 1980; Sandberg
"Extended-release metoprolol", Thesis, Uppsala
University, 1994.
Las diferentes formulaciones tienen mecanismos
diferentes para controlar la liberación de la sustancia activa. En
la tesis de Sandberg de 1994, se estudian formulaciones de
liberación prolongada (ER) de diferentes tipos de fármacos. Se
concluye que en principio existen dos tipos de formas de
dosificación de ER; el sistema de matriz en el que el fármaco se
mezcla con el material de la matriz (a menudo un polímero o una
cera); y el sistema de depósito de fármaco, en el que el fármaco se
formula en un núcleo (comprimido o peletes) rodeado por una
película polimérica. La película es entonces una barrera que
controla la velocidad de liberación, determinada por, por ejemplo,
su velocidad de disolución, su permeabilidad, por la solubilidad de
la sustancia, etc.
Desde un punto de vista de la flexibilidad, la
formulación de un fármaco en unidades discretas pequeñas revestidas
con una película ha ganado mucha atención. Tales formulaciones
muestran varias características interesantes, por ejemplo
flexibilidad en la dosis y modificación de las propiedades de
liberación, se pueden desarrollar diferentes formas de dosificación,
el tamaño de la dosificación es adaptable para adecuarse a
combinaciones fijas, los comprimidos se pueden dividir, etc. En un
número de estudios se demostró que se podría lograr una terapia
segura, simple y conveniente utilizando este principio para el
fármaco metoprolol y sus sales (Ragnarsson et al, Drug
Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987); Sandberg et
al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) y S9
(1988); Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics
79, 223 (1992); Sandberg et al, Ibid 68,
167 (1991); Sandberg et al, Pharmaceuticl Res
10, 28 (1993); Sandberg et al, Drug Invest
6, 320 (1993); Sandberg, Thesis Uppsala University,
1994).
La formulación de metoprolol en peletes según las
referencias anteriormente mencionadas utilizó un revestimiento de
película pulverizado a partir de una disolución de etilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa en un disolvente orgánico. Sin embargo,
por razones medioambientales será necesario en el futuro próximo
utilizar sistemas de formación de películas a base de agua para este
y otros fármacos a formular como sistemas de peletes. También, los
revestimientos de comprimidos que utilizan en general disolventes
orgánicos se deben cambiar, por las mismas razones, por materiales
de formación de películas a base de agua. De este modo, se ha
dirigido un gran esfuerzo para encontrar sistemas adecuados a base
de agua para revestimientos de películas en los sistemas de
suministros de fármacos.
Desde hace casi medio siglo se conocen las
partículas de látex en agua como el medio de dispersión. Estas
partículas son partículas coloidales poliméricas en el intervalo de
10 hasta 1000 nm, y se han utilizado como formadoras de películas,
por ejemplo en pinturas, en revestimientos de suelos, en tintas de
impresión, adhesivos, etc. Si el polímero en partículas tiene una
temperatura de transición vítrea (Tg) suficientemente baja cuando
el agua se evapora, las partículas pueden coalecer para formar una
película.
Desde principios de los 80 se conocen los látex
de polímeros formadores de película a base de agua para la industria
farmacéutica, cuando aparecieron más frecuentemente en el mercado
dispersiones comerciales (por ejemplo Aquacoat, FMC Corp.; Eudragit
E-30D, Röhm Pharma). Se ha dado un desarrollo
adicional a varios productos que se han ensayado y dado a conocer
en un número de publicaciones (Petereit y Weisbrod, Eur J
Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999); Petereit et
al, Ibid, 41, 219 (1995); Amighi y Moës, STP
Pharma Sci 7, 141 (1997); Bodmeier y Paeratukul,
Pharm Res 11, 882 (1994); Ozturk et al,
J Controlled Release 14, 203 (1990); Goodhart et
al, Pharmaceutical Tech April, 64 (1984); Bodmeier
y Paeratakul Int J Pharmaceutics 152, 17 (1997);
Bodmeier y Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20,
1517 (1994)).
A partir de estos y de otros estudios se puede
concluir que una de las dispersiones más interesantes, debido a la
baja Tg del polímero de látex, es Eudragit® NE30D, que contiene
aproximadamente 28,5% p/p de partículas del copolímero
poli(acrilato de etilo-cometacrilato de
metilo), y 1,5% p/p del tensioactivo no iónico nonoxynol 100 (un
nonilfenol polioxietilado) como el estabilizante. Sin embargo, para
obtener las mejores condiciones de pulverización y el aspecto
técnico de los peletes revestidos con las películas, se ha de
añadir a la dispersión un agente contra la pegajosidad, según se
informa por Petereit y Weisbrod 1995. Uno de tales agentes es un
monoestearato de glicerilo (GMS). Sin embargo, también se dio a
conocer que el mejor comportamiento de la dispersión durante la
pulverización y de la película seca se obtuvo cuando el GMS se
dispersó con un agente tensioactivo extra, por ejemplo polisorbato
80 (PS80). Por otro lado, se ha encontrado que ha sido difícil
obtener resultados con una reproducibilidad aceptable con respecto
a, por ejemplo, la permeabilidad y las velocidades de liberación a
partir de formulaciones realizadas según estos procedimientos
sugeridos. Un intento de explicación para esto puede ser que las
propiedades de la dispersión de GMS/PS80, por ejemplo el tamaño de
las partículas dispersas, depende enormemente de parámetros del
proceso como la temperatura, el tipo de mezclamiento, etc. lo que
también se puede concluir a partir de los resultados en el documento
de Petereit y Weisbrod 1995.
Los agentes contra la pegajosidad, también
denominados agentes contra la pegajosidad, deslizantes y
lubricantes, son agentes bien conocidos usados durante el trabajo
farmacéutico. Se han usado sustancias similares como agentes contra
la formación de tortas, en la industria alimentaria. Las sustancias
usadas más habitualmente para estos fines son, por ejemplo,
estearatos, talco, polietilenglicoles, parafinas, laurilsulfatos,
sílice y almidones (M E Aulton (Ed) Pharmaceutics - the science
of dosage form design Churchill Livingstone 1988; Susan Brewer
Food Additives, document EHE-677 Illinois
Co-operative Extension Service, 1994; M Ash e I Ash
(Eds) Handbook of Pharmaceutical Additives, Gower Publishing
Ltd, 1995). En relación con las dispersiones formadoras de
películas, los agentes contra la pegajosidad más populares parecen
ser el GMS, el talco y la sílice. Sin embargo, en la mayoría de
estas últimas aplicaciones dadas a conocer, estas sustancias se
deben dispersar primeramente con otro material añadido,
preferiblemente tensioactivos o polímeros anfifílicos, para obtener
sistemas más homogéneos.
Existen varias patentes o solicitudes de patentes
que utilizan estos principios. De este modo, Wolff et al,
documento WO 00/13687; Wolff et al, documento WO 00/13686;
Nagy et al, documento WO 99/42087; Lee et al,
documento WO 99/30685; Eichel et al, documento US 5.529.790;
Eichel, documento US 5.478.573; Che, documento US 5.260.068;
Petereit et al, documento EP 403.959; describen el uso de
Eudragit para la liberación (controlada) de diferentes tipos de
fármacos. En aquellas aplicaciones en las que se han usado agentes
contra la pegajosidad, lo más común son las combinaciones de
moléculas de tensioactivos y talco o estearatos. Sin embargo, para
los presentes fines, estos enfoques no son atractivos puesto que
pueden surgir varios problemas debidos, por ejemplo, a la
combinación de materiales no compatibles, a grandes cantidades de
aditivos extras de la dispersión, a la no reproducibilidad durante
la fabricación, etc.
El estearilfumarato de sodio (la sal sódica del
éster monooctadecílico del ácido 2-butenodioico;
Pruv^{TM}) es un aditivo farmacéutico usado normalmente como un
lubricante para la formación de comprimidos, en el que en muchos
casos puede sustituir y es superior, por ejemplo, al estearato de
magnesio (Handbook of Pharmaceutical Excipients(Eds: A Wade
y P J Weller) 2ª edición, Pharmaceutical Press, Londres 1994; A W
Hölzer y J Sjögren Int J Pharmaceutics 2, 145 (1979);
G K Bolhuis y A W Hölzer en Pharmaceutical powder compaction
technology (Eds G Aldeborn y Nyström), Marcel Dekker Inc, NY
1995, capítulo 16). También, el Pruv se ha aprobado para ciertas
aplicaciones alimentarias (Code of Federal Regulations,
título 21, volumen 3, parte 172). Su solubilidad en agua se puede
describir mediante lg (solubilidad (gramos de Pruv/gramos de agua))
= 0,057*T/(ºC) - 5,7 según los datos dados en el Handbook. De
este modo, a por ejemplo 60ºC la solubilidad es 0,005 gramos por
gramo de agua. Además, su valor de HLB, calculado según el método de
Davies (B Jöhnson, B Lindman, K Holmberg, y B Kronberg
Surfactants and polymers in aqueous solutions John Wiley
& Sons, Chichester, 1998 p 353), asciende hasta alrededor de
HLB = 19.
El fin de la presente invención es proporcionar
un nuevo sistema de revestimiento de película que no tenga los
problemas mencionados anteriormente. Las propiedades mejoradas del
nuevo sistema de revestimiento de película son, por ejemplo, la no
pegajosidad, la reproducibilidad durante el procesamiento, y la
adición mínima de aditivos extra a la dispersión antes del proceso
de formación de película. Otro aspecto de la invención es
proporcionar un método para fabricar formulaciones revestidas, por
ejemplo peletes o comprimidos, que utilizan este nuevo sistema de
formación de película.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente una
nueva composición de revestimiento de película que proporciona una
dispersión de látex adecuada para revestir formulaciones
farmacéuticas, en la que la película producida sirve como una
barrera que da una liberación estrecha a constante (de orden cero)
de la formulación. Además, las propiedades físicas de la película
producida fueron tales que no se experimentaron problemas de
procesamiento, por ejemplo adhesión.
La presente invención proporciona una composición
de revestimiento de película adecuada para uso en el revestimiento
de formulaciones farmacéuticas, que comprende:
a) una dispersión de polímero acrílico
b) un tensioactivo
c) estearilfumarato de sodio, y
d) un líquido que contiene agua.
En otro aspecto, la invención proporciona un
revestimiento de película que cubre un núcleo farmacéutico en el que
el núcleo comprende un ingrediente farmacológicamente activo y
opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
en el que el revestimiento de película comprende
un polímero acrílico
un tensioactivo, y
estearilfumarato de sodio,
en el que el revestimiento de película se ha
depositado a partir de un líquido que contiene agua.
Adecuadamente, el revestimiento de película tiene
un grosor en el intervalo de 1 a 100 micrómetros, preferiblemente en
el intervalo de 5 a 50 micrómetros, y más preferiblemente en el
intervalo de 10 a 30 micrómetros.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende
- a)
- un núcleo farmacéutico que comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- b)
- un revestimiento de película que comprende
un polímero acrílico
un tensioactivo, y
estearilfumarato de sodio,
en la que el revestimiento de película se ha
depositado a partir de un líquido que contiene agua.
En un aspecto preferido de la invención, el
ingrediente farmacológicamente activo se proporciona en una
pluralidad de perlas que contienen opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, en las que cada una de las
perlas está revestida con un revestimiento de película según se
define anteriormente. Tales perlas revestidas con película se
pueden proporcionar en saquitos, o se pueden formular como una
cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina dura, o se pueden
comprimir para formar comprimidos, usando métodos conocidos con la
adición opcional de otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Las perlas revestidas para ser comprimidas en un comprimido se
obtienen mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos
en la técnica.
También, durante este procedimiento se pueden
añadir otros agentes adecuados. Por ejemplo, durante la etapa de
formación de comprimidos, se pueden utilizar cargas adecuadas, por
ejemplo celulosa microcristalina, talco, estearilfumarato de sodio,
etc., para dar características de compresión aceptables a la
formulación, por ejemplo dureza del comprimido.
Adecuadamente, las perlas tienen un diámetro en
el intervalo de 0,01-2 mm, preferiblemente en el
intervalo de 0,05-1,0 mm, y más preferiblemente en
el intervalo de 0,1-0,7 mm.
Opcionalmente, las perlas pueden contener un
núcleo insoluble sobre el que se ha depositado el ingrediente
activo, por ejemplo mediante pulverización. Los materiales
adecuados para el núcleo inerte son dióxido de silicio, vidrio o
partículas de resina plástica. Los tipos adecuados de material
plástico son plásticos farmacéuticamente aceptables tales como
polipropileno o polietileno, preferiblemente polipropileno. Tales
núcleos insolubles tienen un tamaño de diámetro en el intervalo de
0,01-2 mm, preferiblemente en el intervalo de
0,05-0,5 mm, y lo más preferible en el intervalo de
0,01-0,3 mm.
En un aspecto más preferido, la presente
invención proporciona una formulación de liberación controlada en la
que el ingrediente farmacológicamente activo está controlado durante
un período de tiempo prolongado, por ejemplo 8 a 24 horas,
preferiblemente 20 a 24 horas, en comparación con un comprimido de
liberación inmediata.
Preferiblemente, el ingrediente
farmacológicamente activo tiene actividad en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales. En particular,
el ingrediente farmacológicamente activo es un agente adrenérgico
beta-bloqueante. Los agentes adrenérgicos
beta-bloqueantes citados en esta solicitud incluyen
pero no se limitan a los compuestos seleccionados del grupo que
consta de acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol,
befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol,
bufetolol, bufuralol, bunitrolol, buprandolol, butofilolol,
carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol,
cloranolol, dilevalol, epanolol, indenolol, labetalol, levobunolol,
mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol,
nebivalol, nipradilol, oxprenolol, perbutolol, pindolol, practolol,
pronethalol, propanolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol,
tilisolol, timolol, toliprolol, y xibenolol, y estereoisómeros de
los mismos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, o solvatos de tales sales. Un agente adrenérgico
beta-bloqueante preferido es metoprolol, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como alternativa, el ingrediente
farmacológicamente activo es un agente que reduce el colesterol,
incluyendo pero sin limitarse a un inhibidor de
HMG-CoA
(3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A) reductasa. El inhibidor de HMG-CoA
reductasa puede ser una estatina seleccionada de atorvastatina,
bervastatina, cerivastatina, dalvastatina, fluvastatina,
itavastatina, ivastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina,
pravastatina, rivastatina, rosuvastatina y simvastatina. Sin
embargo, las estatinas particularmente preferidas son aquellas
descritas en la Solicitud de Patente Europea nº
EP-A-0114027, o una sal
farmacéuticamente aceptable, especialmente de sodio, o un solvato de
las mismas, o un solvato de tal sal, y un compuesto con el nombre
químico ácido (E)-7[4-(4-
fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil-(metilsulfonil)amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-
3,5-dihidroxi-hept-6-enoico,
y sales del mismo, tales como sus sales de calcio y de sodio, se
describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº
EP-A-0521471, y en Bioorganic and
Medicinal Chemistry, (1997), 5(2),
437-444.
En la presente solicitud de patente, la expresión
"agente que reduce el colesterol" incluye modificaciones
químicas, tales como ésteres, estereoisómeros, profármacos y
metabolitos, ya sean activos o inactivos, y sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos, o solvatos de
tales sales.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden usar para tratar enfermedades cardiovasculares y
gastrointestinales.
En aún otro aspecto, la invención proporciona una
formulación de metoprolol de liberación controlada, que
comprende
- a)
- un núcleo de metoprolol que comprende metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- b)
- un revestimiento de película como se define anteriormente.
En un aspecto preferido, el núcleo que comprende
metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende
una pluralidad de perlas que comprenden metoprolol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que cada una de las
perlas está revestida con un revestimiento de película como se
define anteriormente. Preferiblemente, las perlas tienen un núcleo
inerte como se describe previamente.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de metoprolol incluyen las sales de tartrato, succinato, fumarato o
benzoato, y especialmente la sal de succinato. También se puede
usar el enantiómero S de metoprolol o una sal del mismo,
particularmente la sal de benzoato o la sal de sorbato.
La expresión dispersión de polímero acrílico,
como se usa en este documento, significa un polímero, o un
copolímero que comprende dos o más, de los siguientes monómeros:
ácido acrílico y ésteres del mismo, particularmente los ésteres de
metilo, etilo, propilo y butilo; y ácido metacrílico y ésteres del
mismo, particularmente los ésteres de metilo, etilo, propilo y
butilo, que está disperso en un líquido sustancialmente acuoso,
preferiblemente agua. También se incluyen ésteres acrílicos y
metacrílicos hidroxilados.
En un aspecto, la presente invención proporciona
revestimientos de película que son adecuados para dar una liberación
prolongada. Adecuadamente, la dispersión de polímero acrílico usada
en este caso comprende partículas homogéneas en las que el polímero
o copolímero tiene una T_{g} < la temperatura ambiente, por
ejemplo acrilato y/o metacrilatos tales como un copolímero de
acrilato de metilo/metacrilato de metilo o un copolímero de
acrilato de butilo/metacrilato de butilo. Un grupo de polímeros
acrílicos preferidos para este uso comprende un copolímero de
acrilato de etilo/metacrilato de metilo, por ejemplo Eudragit®
NE30D en el que la concentración de acrilato de etilo es alrededor
de 67% en moles, o un copolímero de acrilato de etilo/metacrilato
de metilo, copolímero descrito en el Journal of Applied Polymer
Science 1970, 14, 73-78, en el que la
concentración de acrilato de etilo es mayor que 50% en peso.
Como alternativa, la dispersión de polímero
acrílico usada para obtener la liberación prolongada comprende
adecuadamente partículas heterogéneas que comprenden un núcleo de
polímero o de copolímero, y una corteza de polímero o de copolímero,
en la que la corteza de polímero o de copolímero tiene una T_{g}
< la temperatura ambiente, por ejemplo un polímero de acrilato de
butilo, y el núcleo de polímero o de copolímero tiene una Tg >
la temperatura ambiente. Preferiblemente, la corteza de polímero
comprende polímeros o copolímeros de acrilato y/o de metacrilato en
los que la Tg es menor que la temperatura ambiente. Más
preferiblemente, la corteza de polímero es un polímero de acrilato
de etilo.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona revestimientos de película que son adecuados para
proporcionar un revestimiento entérico. Adecuadamente, el polímero
acrílico usado en este caso comprende partículas homogéneas en las
que el polímero o copolímero tiene una T_{g} < la temperatura
ambiente en dispersión acuosa, pero tiene una T_{g} > la
temperatura ambiente en el estado seco. Los polímeros adecuados
comprenden ácido acrílico y ésteres del mismo, particularmente los
ésteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos; y ácido
metacrílico y ésteres del mismo, particularmente los ésteres
metílicos, etílicos, propílicos y butílicos. Los polímeros
particularmente preferidos son aquellos proporcionados bajo los
nombres comerciales Eudragit L30D® (Röhm Pharma) o Eudragit FS30D®
(Röhm Pharma). Opcionalmente se pueden requerir otros agentes contra
la pegajosidad.
Adecuadamente, la cantidad del polímero acrílico
en la composición del revestimiento de película está en el intervalo
de 15 a 50% en peso. Preferiblemente, la cantidad del polímero
acrílico en la composición de revestimiento de película está en el
intervalo de 20 a 40% en peso. Más preferiblemente, la cantidad del
polímero acrílico en la composición de revestimiento de película
está en el intervalo de 25 a 35% en peso.
Adecuadamente, la cantidad del polímero acrílico
en el revestimiento de película está en el intervalo de 80 a 99,5%
en peso. Preferiblemente, la cantidad del polímero acrílico en el
revestimiento de película está en el intervalo de 85 a 99% en peso.
Más preferiblemente, la cantidad del polímero acrílico en el
revestimiento de película está en el intervalo de 85 a 95% en
peso.
De forma adecuada, el tensioactivo es uno de los
siguientes:
- un tensioactivo no iónico, como ésteres de sorbitán (serie Span); polisorbatos (serie Tween); monoéteres de glicol polietoxilados (como la serie Brij); alquilfenoles polioxietilados (como la serie Triton, o la serie Igepal); alquilglucósidos (por ejemplo, dodecilmaltósido); ésteres de ácidos grasos de azúcares (por ejemplo, laurato de sacarosa); saponinas; etc.; o mezclas de los mismos;
- tensioactivos anfolíticos, como las betaínas;
- tensioactivos aniónicos como alcoholes grasos sulfatados, por ejemplo dodecilsulfato de sodio SDS; alcoholes polioxietilados sulfatados; otros, como dioctilsulfosuccinato; sales biliares (por ejemplo, sales biliares dihidroxílicas como desoxicolato de sodio, sales biliares trihidroxílicas como glicocolato de sodio); fusidatos (por ejemplo, dihidrofusidato de sodio); etc.;
- tensioactivos catiónicos, como compuestos de amonio;
- jabones, ácidos grasos, lípidos y sus sales, como ácidos alcanoicos (por ejemplo, ácido octanoico, ácido oleico); monoglicéridos (por ejemplo, monoleina); fosfolípidos que son neutros o que están cargados positiva o negativamente (por ejemplo dialquilfosfatidilcolina, dialquilfosfatidilserina, etc.); etc.
Más preferiblemente, el tensioactivo es un
tensioactivo no iónico. Lo más preferible, el tensioactivo es
nonoxynol 100.
De forma adecuada, la cantidad del tensioactivo
en la composición de revestimiento de película está en el intervalo
de 0,05 a 8% en peso. Preferiblemente, la cantidad del tensioactivo
en la composición del revestimiento de película está en el
intervalo de 0,1 a 6% en peso. Más preferiblemente, la cantidad del
tensioactivo en la composición de revestimiento de película está en
el intervalo de 0,5 a 4% en peso.
De forma adecuada, la cantidad del tensioactivo
en el revestimiento de película está en el intervalo de 0,05 a 12%
en peso. Preferiblemente, la cantidad del tensioactivo en el
revestimiento de película está en el intervalo de 2 a 10% en peso.
Más preferiblemente, la cantidad del tensioactivo en el
revestimiento de película está en el intervalo de 4 a 8% en
peso.
En una realización más preferida de la presente
invención, el polímero acrílico y el tensioactivo se proporcionan
mediante Eudragit® NE30D en composiciones, revestimientos de
película o formulaciones definidas previamente.
El estearilfumarato de sodio (conocido
alternativamente como la sal sódica del éster monooctadecílico del
ácido 2-butenodioico) está disponible de
Penn-West Pharmaceuticals con el nombre comercial
PRUV®.
De forma adecuada, la cantidad del
estearilfumarato de sodio en la composición de revestimiento de
película está en el intervalo de 0,05 a 8% en peso.
Preferiblemente, la cantidad de estearilfumarato de sodio en la
composición de revestimiento de película está en el intervalo de
0,1 a 6% en peso. Más preferiblemente, la cantidad de
estearilfumarato de sodio en la composición de revestimiento de
película está en el intervalo de 0,5 a 4% en peso.
De forma adecuada, la cantidad de
estearilfumarato de sodio en el revestimiento de película está en el
intervalo de 0,05 a 12% en peso. Preferiblemente, la cantidad de
estearilfumarato de sodio en el revestimiento de película está en el
intervalo de 2 a 10% en peso. Más preferiblemente, la cantidad de
estearilfumarato de sodio en el revestimiento de película está en el
intervalo de 4 a 8% en peso.
De forma adecuada, el líquido que contiene agua
comprende agua y un líquido orgánico miscible con agua, por ejemplo
alcanoles inferiores, por ejemplo etanol, propanol o isopropanol.
Desde el punto de vista de la seguridad, se prefiere que la
proporción del compuesto orgánico se mantenga en un mínimo, pero
son tolerables cantidades pequeñas, por ejemplo en el intervalo de 0
hasta 20% en volumen. Preferiblemente, el líquido es agua.
La composición de revestimiento de película es
particularmente adecuada para uso como una composición de
revestimiento de película acuosa en la que el revestimiento de
película se suministra usando agua como el líquido. Cuando el
líquido es agua, el látex es preferiblemente un copolímero de
poli(acrilato de
etilo-co-metacrilato de metilo), por
ejemplo Eudragit NE30D® (Röhm Pharma). Este procedimiento es
particularmente ventajoso puesto que anula la necesidad del uso de
disolventes orgánicos medioambientalmente inaceptables, algunos de
los cuales también presentan problemas de procesamiento debido a su
inflamabilidad, a la vez que también elimina muchos de los
problemas experimentados con revestimientos acuosos descritos
anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona procedimientos para la preparación de la composición de
revestimiento de película. Por lo tanto, se proporciona un
procedimiento para la preparación de una composición de
revestimiento de película que comprende mezclar juntos a la
dispersión de polímero acrílico, al tensioactivo, al
estearilfumarato de sodio y al líquido, a una temperatura en el
intervalo de 10 hasta 100ºC.
En una realización del procedimiento, la
dispersión del polímero acrílico, el tensioactivo, el
estearilfumarato de sodio y el líquido se mezclan a temperatura
ambiente y después se calientan lentamente, con agitación cuidadosa,
hasta la temperatura deseada, preferiblemente alrededor de 60ºC.
Después de un par de minutos, la mezcla se enfría entonces
lentamente, con agitación cuidadosa, hasta temperatura ambiente
antes de la preparación de la película, por ejemplo, mediante
pulverización.
En otra realización, primero se mezcla el
estearilfumarato de sodio con el líquido, y se calienta lentamente
hasta la temperatura deseada, preferiblemente alrededor de 60ºC,
mientras que la mezcla se agita con cuidado. Después de un par de
minutos, entonces se añaden la dispersión de polímero acrílico y el
tensioactivo, se continúa la agitación durante un par de minutos, y
la mezcla se enfría como antes.
En aún otra realización, primero se mezclan el
estearilfumarato de sodio, la dispersión de polímero acrílico y el
tensioactivo, y se calientan hasta la temperatura deseada,
preferiblemente alrededor de 60ºC, con agitación cuidadosa. El
líquido, que se puede precalentar o no, se añade entonces, y la
mezcla se trata seguidamente como antes.
Son posibles otros protocolos distintos de estos
enfoques generales típicos. De este modo, por ejemplo, la
temperatura durante el mezclamiento de los componentes es
preferiblemente alrededor de 60ºC. Sin embargo, se pueden escoger
otras temperaturas, mayores o menores, para satisfacer los
requisitos especiales en diferentes aplicaciones. Las temperaturas
inferiores darán partículas más grandes de estearilfumarato de
sodio en las mezclas cuando se enfrían a temperatura ambiente. Las
temperaturas superiores se pueden escoger y se recomiendan cuando
se requieran contenidos elevados de estearilfumarato de sodio.
También, se pueden añadir otros aditivos, por ejemplo tensioactivo
extra, colores, etc., en cualquier momento durante el
procedimiento.
De forma adecuada, el mezclamiento se logra por
métodos tales como agitación o movimiento, pero se pueden usar otros
métodos de homogeneización conocidos por los expertos en la
técnica.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para revestir mediante una película un
núcleo farmacéutico en el que la composición de revestimiento de
película, según se define anteriormente, se aplica a un núcleo.
Preferiblemente, la composición de revestimiento de película se
aplica pulverizando, por ejemplo en un lecho fluidizado, con
técnicas de pulverización superior o técnicas de pulverización
inferior. Otros métodos de revestimiento usados son el
revestimiento en bandejas de revestimiento estándares con bandejas
perforadas, Accela-cota, sables de inmersión, Glatt,
o tubos de inmersión, según se describe en "Theory and Practice
in Industrial Pharmacy" editado por Lachman, publicado por Lea y
Feabiger, 1986, 3ª edición.
En otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar un revestimiento de película según se
define anteriormente, que comprende eliminar el líquido de una
composición de revestimiento de película según se define
anteriormente. De forma adecuada, el líquido se elimina por
evaporación, por ejemplo mediante secado por pulverización, por
ejemplo en un lecho fluidizado. Cuando se revisten los comprimidos
en una bandeja de revestimiento estándar, se usa aire caliente para
secar.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un
procedimiento para preparar una formulación como se define
anteriormente, que comprende revestir un núcleo farmacéutico como se
define anteriormente con una composición de revestimiento de
película como se define anteriormente.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
un procedimiento para preparar una formulación en la que el
ingrediente farmacológicamente activo se proporciona como una
pluralidad de perlas como se define anteriormente, que comprende
revestir la pluralidad de perlas con una composición de
revestimiento de película como se define anteriormente.
Típicamente, una composición de revestimiento de
película comprende:
- a)
- 25 a 35% en peso de una dispersión de polímero acrílico
- b)
- 0,1 a 4% en peso de un tensioactivo
- c)
- 0,1 a 4% de estearilfumarato de sodio, y un líquido que contiene agua, hasta 100%.
Los siguientes ejemplos son no limitantes y se
dan a título de ilustración solamente. Los expertos en la técnica
apreciarán que los ejemplos se deben observar como guías, y la
invención no está restringida a las composiciones ejemplificadas.
Es posible un amplio intervalo de combinaciones para dar
revestimientos de película que tengan las propiedades necesarias
requeridas para cada aplicación específica.
Se prepararon tres mezclas de estearilfumarato de
sodio y de NE30D®, a temperatura ambiente, en consecuencia:
- A:
- 10,323 g de NE30D® + 0,0149 g de estearilfumarato de sodio + 3,75 ml de H_{2}O (que da 0,11% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 0,5%);
- B:
- 10,278 g de NE30D® + 0,0304 g de estearilfumarato de sodio + 3,75 ml de H_{2}O (que da 0,22% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 1%);
- C:
- 10,407 g de NE30D® + 0,0508 g de estearilfumarato de sodio + 3,75 ml de H_{2}O (que da 0,35% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 1,6%).
Las mezclas se calentaron lentamente hasta 60ºC
con agitación suave. Después de 2 minutos, la dispersión se enfrió
(sin calentamiento) hasta temperatura ambiente con agitación suave.
Las películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las tres dispersiones se
obtuvieron vertiendo aproximadamente 10 ml de cada dispersión en
moldes de Teflón, que se dejaron a un lado a 25ºC, 60% de humedad
relativa, para el secado y para la formación de películas durante 18
h.
La pegajosidad de las películas se evaluó
mediante manipulación simple de las películas. Se juzgó que la mejor
película no pegajosa se había obtenido a partir de la mezcla de
dispersión C. Por lo tanto, esta película se evaluó en un
experimento de permeabilidad, como se describe en el Ejemplo 2.
Ejemplo Comparativo
1
Se prepararon tres mezclas de GMS, PS80 y NE30D®.
Se usaron diferentes condiciones de mezclamiento de GMS y PS80 para
examinar la influencia de la velocidad de agitación. De este modo,
primero se mezclaron GMS y PS80 según D, E o F más abajo. Después,
se añadieron cantidades apropiadas de esta dispersión a NE30D® para
dar las composiciones pretendidas. Se usaron las mismas cantidades
de GMS, PS80 y NE30D®, a saber, 0,225 g de GMS, 0,090 g de PS80 y
15,0 g de NE30D, que dieron dispersiones con 1,5% p/p de GMS
(relación de GMS/partícula = 5%). Esta composición se tomó de la
referencia de Petereit y Weisbrod, 1995.
- D:
- 1 hora; homogeneizadora a 6000 rpm; 65ºC
- E:
- 20 minutos; homogeneizadora a 3000 rpm; 65ºC
- F:
- 4 horas; agitación magnética; 65ºC.
Las películas libres (10 x 10 cm^{2}) de las
tres dispersiones se obtuvieron vertiendo aproximadamente 10 ml de
cada dispersión en moldes de Teflón, que se apartaron a 25ºC, 60% de
humedad relativa para el secado y para la formación de película
durante 18 h.
Se montaron trozos de las películas C, D, E y F,
preparadas según los Ejemplos 1 (película C) y Ejemplo Comparativo 1
(películas D, E, F), en cámaras de difusión que constan de dos
cámaras separadas mediante una película libre (Hjärtstam,
Thesis, Chalmers University of Technology, Göteborg 1998). El
transporte de agua marcada radiactivamente fue seguido desde el
lado dador hasta el lado receptor a través de la membrana a 25ºC.
Se tomaron volúmenes apropiados desde el lado receptor, a
diferentes tiempos. La permeabilidad de una película se calculó a
partir de la pendiente de los datos de cantidad transportada de
agua marcada radiactivamente frente al tiempo.
En la Tabla 1 se muestran los resultados de los
experimentos de permeabilidad. Se observa que se obtuvo una
permeabilidad muy variable con las tres dispersiones de
GMS/PS80/NE30D. Sin embargo, la tendencia en los datos sugiere que
un protocolo que produzca partículas de GMS mejor dispersas da una
menor permeabilidad (D mejor que E mejor que F). No obstante, no
fue posible obtener la baja permeabilidad mostrada por la película
C obtenida a partir de la dispersión de estearilfumarato de
sodio/NE30D según esta invención. Además, la permeabilidad de la
película C fue comparable a la que sería de esperar con una
película libre típica para la película (G) a base de disolventes
orgánicos usada para el revestimiento del fármaco metoprolol
(Lindstedt, Ragnarsson, y Hjärtstam, Int J Pharmaceutics
56, 261 (1989)). De este modo, se pudo obtener una calidad
superior de la película libre con la presente invención con solo un
aditivo y bajo un procesamiento muy simple (agitación suave durante
2 minutos a 60ºC) antes de la preparación de la película.
El revestimiento mediante película sobre peletes
de succinato de metoprolol (fracción de tamaños de
0,40-0,63 mm, con núcleos de dióxido de silicio
inerte) se realizó en un aparato Wurster de lecho fluidizado, a
escala de laboratorio. Se prepararon dos mezclas como disoluciones
de revestimiento:
- A:
- se añadieron 0,916 g de estearilfumarato de sodio a 67,59 g de agua. Después se añadieron 186,62 g de NE30D (dando 0,36% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 1,6% suponiendo que el NE30D contiene 30% de partículas). La mezcla se calentó lentamente entre 57 y 60ºC con agitación suave. Después de 2 minutos, la mezcla se dejó enfriar (sin calentamiento) hasta temperatura ambiente con agitación suave.
- B:
- se añadieron 1,86 g de estearilfumarato de sodio a 67,08 g de agua. Después se añadieron 186,31 g de NE30D (dando 0,73% p/p de estearilfumarato de sodio, con una relación de estearilfumarato de sodio/partículas de aproximadamente 3,3% suponiendo que el NE30D contiene 30% de partículas). Esta mezcla se calentó lentamente hasta 61ºC con agitación suave. Después de 5 minutos, la mezcla se dejó enfriar (sin calentamiento) hasta temperatura ambiente con agitación suave.
Las condiciones de revestimiento fueron las
siguientes:
Los peletes de revestimiento se secaron entonces
en el lecho fluidizado, 40ºC (aproximadamente 20 minutos). Durante
esta etapa, el caudal de aire fluidizante se mantuvo a
aproximadamente 20 m^{3}/h.
Resultados: No se encontraron problemas, por
ejemplo pegajosidad de los peletes, durante el proceso.
La liberación de metoprolol a partir de peletes
de alrededor de 100 mg, obtenidos según el Ejemplo 3, se estudió a
37ºC usando el aparato de disolución II de la USP (paleta
giratoria), con una velocidad de agitación = 100 rpm. El medio de
liberación estaba compuesto de tampón de fosfato con una fuerza
iónica = 0,1 M y con un pH = 6,8. Se retiraron muestras para
análisis (absorbancia de metoprolol a 273 nm en una celda de 1 cm).
Las cantidades de metoprolol liberado se determinaron a partir de
medidas de la absorbancia de una disolución patrón de metoprolol,
basándose en el mismo medio que el usado en los experimentos de
liberación.
Resultados: Las cantidades de metoprolol liberado
frente al tiempo se dan en la Tabla 2 referidas a las diferentes
disoluciones A y B de revestimiento obtenidas según el Ejemplo 3.
Se observa que se obtuvo una liberación estrecha a constante de
metoprolol, a partir de los peletes revestidos, durante la mayor
parte del tiempo, para ambas preparaciones después de una fase
inicial de tiempo transcurrido. Se observó la liberación más rápida
a partir de peletes revestidos con una disolución de revestimiento
que contiene más estearilfumarato de sodio (preparación B). La
razón para la baja desviación estándar (SD), en el segundo
experimento, se atribuyó al hecho de que los estudios de liberación
en este caso se realizaron con un ajuste automático del
instrumento.
Los peletes A y B de fármaco revestidos,
obtenidos según el Ejemplo 3, se mezclaron con cantidades iguales de
celulosa microcristalina, Avicel PH102, en una mezcladora Turbula
T2C (Willy A. Bachofen, Suiza) durante aproximadamente 4 minutos.
Después de la adición de 0,15% de estearilfumarato de sodio, la masa
en polvo se mezcló durante 2 minutos. Después de que se terminó el
mezclamiento, la masa se comprimió en comprimidos en una prensa
excéntrica (Kilian SP300, Alemania) usando una presión de
aproximadamente 8 kN. Los pesos típicos de los comprimidos fueron
alrededor de 200 mg, con ligeramente menos de 50 mg de metoprolol
en cada comprimido.
Resultado: No se encontraron problemas durante la
formación de comprimidos de los peletes revestidos.
La liberación de metoprolol, a partir de
comprimidos obtenidos según el Ejemplo 5, se estudió a 37ºC usando
un aparato de disolución II de la USP (paleta giratoria), con una
velocidad de agitación = 100 rpm. El medio de liberación estaba
compuesto de tampón de fosfato con una fuerza iónica = 0,1 M y con
un pH = 6,8. Se extrajeron muestras para análisis (absorbancia de
metoprolol a 273 nm en una celda de 1 cm). Las cantidades de
metoprolol liberado se determinaron a partir de medidas de la
absorbancia de una disolución patrón de metoprolol, basándose en el
mismo medio que el usado en los experimentos de liberación.
En la Tabla 3 se dan las cantidades de metoprolol
liberado frente al tiempo, con referencia a los diferentes peletes A
y B obtenidos según el Ejemplo 3. Se encontró que se obtuvieron
perfiles de liberación aceptables.
Claims (17)
1. Una composición de revestimiento de película
adecuada para uso en el revestimiento de formulaciones
farmacéuticas, que comprende:
- a)
- una dispersión de polímero acrílico
- b)
- un tensioactivo
- c)
- estearilfumarato de sodio, y
- d)
- un líquido que contiene agua.
2. Un revestimiento de película que cubre a un
núcleo farmacéutico, en el que el núcleo comprende un ingrediente
farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, en el que el revestimiento de
película comprende:
- a)
- un polímero acrílico
- b)
- un tensioactivo, y
- c)
- estearilfumarato de sodio,
y en el que el revestimiento de
película se ha depositado a partir de un líquido que contiene
agua.
3. Una formulación farmacéutica que
comprende:
- a)
- un núcleo farmacéutico que comprende un ingrediente farmacológicamente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y
- b)
- un revestimiento de película que comprende
- (i)
- un polímero acrílico
- (ii)
- un tensioactivo, y
- (iii)
- estearilfumarato de sodio,
en la que el revestimiento de película se ha
depositado a partir de un líquido que contiene agua.
4. Una formulación farmacéutica que comprende un
ingrediente farmacológicamente activo que se proporciona en una
pluralidad de perlas que contienen opcionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que cada una de las
perlas está revestida con un revestimiento de película según la
reivindicación 2.
5. Una formulación según la reivindicación 3 o
reivindicación 4, en la que la formulación es una formulación de
liberación controlada.
6. Una formulación según una cualquiera de las
reivindicaciones 3, 4 ó 5, en la que el ingrediente
farmacológicamente activo tiene actividad en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares o gastrointestinales.
7. Una formulación según la reivindicación 6, en
la que el ingrediente farmacológicamente activo es un agente
adrenérgico beta-bloqueante.
8. Una formulación según la reivindicación 7, en
la que el ingrediente farmacológicamente activo es metoprolol o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una formulación según la reivindicación 8, en
la que la sal de metoprolol es la sal de tartrato, de succinato, de
fumarato o de benzoato.
10. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el líquido es agua.
11. Una composición, un revestimiento de película
o una formulación según cualquier reivindicación anterior, en los
que el tensioactivo es nonoxynol 100.
12. Una composición, un revestimiento de película
o una formulación según se definen en cualquier reivindicación
anterior, en los que el polímero acrílico es un copolímero de
acrilato de etilo/metacrilato de metilo.
13. Una composición, un revestimiento de película
o una formulación según cualquier reivindicación anterior, en los
que el polímero acrílico y el tensioactivo se proporcionan mediante
Eudragit® NE30D.
14. Un procedimiento para la preparación de una
composición de revestimiento de película según la reivindicación 1 o
según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende
mezclar juntos a la dispersión de polímero acrílico, al
tensioactivo, al estearilfumarato de sodio y al líquido a una
temperatura en el intervalo de 10 hasta 100ºC.
15. Un procedimiento para preparar un
revestimiento de película según la reivindicación 2 o según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, que comprende eliminar
el líquido de una composición según la reivindicación 1 o según una
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13.
16. Un procedimiento para preparar una
formulación según la reivindicación 3 o según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, que comprende revestir el núcleo
farmacéutico con una composición de revestimiento de película según
la reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones
10 a 13.
17. Un procedimiento para preparar una
formulación según la reivindicación 4 o según una cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, que comprende revestir la pluralidad de
perlas con una composición de revestimiento de película según la
reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a
13.
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