KR20030070122A - 신규 필름 코팅물 - Google Patents

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KR20030070122A KR10-2003-7009573A KR20037009573A KR20030070122A KR 20030070122 A KR20030070122 A KR 20030070122A KR 20037009573 A KR20037009573 A KR 20037009573A KR 20030070122 A KR20030070122 A KR 20030070122A
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Abstract

본 발명은 정제, 펠렛제 등과 같은 제약 제제로부터의 제어 방출 달성에 유용하며, a) 아크릴 중합체 분산물, 예를 들어 유드라짓 NE30D 등과 같은 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체, b) 계면활성제, c) 스테아릴푸마르산나트륨 및 d) 물-함유 액체를 포함하는, 제약 제제 코팅에 사용하기에 적합한 필름 코팅 조성물을 제공한다.

Description

신규 필름 코팅물 {New Film Coating}
약물의 경구 투여는 환자에게 가장 편리하다. 또한, 적당한 제제는 안전성 및 간편성의 요구를 충족시켜야 한다. 제형화 작업 동안, 약물의 성질 및 치료적 요구에 따른 여러가지 접근법들을 채택하여 요구되는 약물의 전달 프로파일을 수득해야 한다. 따라서, 1일 여러회 투여되는 쉽게 녹는 약물보다는, 1일 1회 투여되는 덜 가용성인 약물에 다른 유형의 제제들이 요구된다. 이러한 사항은 문헌에서 광범위하게 논의되어 왔으며, 포괄적으로 검토하기 위해서는, 예를 들어 문헌 [Langer and Wise (Eds) "Medical applications of controlled release", vols I and II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984], [Robinson and Lee (Eds) "Controlled drug delivery - fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY 1987], [Bogentoft and Sjoegren, in "Towards better safety of drug and pharmaceuticalproducts" (Ed: Braimer), Elsevier, 1980], [Sandberg "Extended-release metoprolol", Thesis, Uppsala University, 1994]을 참조할 수 있다.
여러가지 제제들은 활성 성분의 방출 제어 메카니즘이 상이하다. 샌드버그 (Sandberg)의 1994년 논문에서는 여러가지 유형의 약물들의 서방형 (extended-release; ER) 제제를 검토하였다. ER 투여 형태는 원칙적으로 2가지 유형, 즉, 약물을 매트릭스 물질 (종종 중합체 또는 왁스)과 혼합한 매트릭스 시스템 및 약물을 중합체 필름으로 둘러싸인 코어로 제형화한 약물 저장 시스템 (정제 또는 펠렛제)이 존재한다고 결론지었다. 여기서의 필름은 방출 속도를 제어하는 장벽으로서, 이는 필름의 용해 속도, 필름의 투과성, 물질의 용해성 등에 따라 결정된다.
조절성 (flexibility)의 관점에서, 필름으로 코팅되어 있는 별개의 소단위로의 약물 제형화는 많은 주목을 받아 왔다. 이러한 제제는 몇가지 흥미로운 특성, 예를 들어 투여량의 조절성 및 방출 특성의 변형을 나타내므로, 여러가지 투여 형태를 개발할 수 있고, 고정된 배합물에 적합한 용량을 선택할 수 있으며, 정제를 분할 가능하게 제조할 수 있다. 수많은 연구를 통해, 약물 메토프롤롤 및 그의 염에 대한 상기 원리를 이용하여 안전하고 간편하며 편리한 요법을 수행할 수 있음이 밝혀졌다 (문헌 [Ragnarsson et al, Drug Develop Ind Pharmacy 13, 1495 (1987)], [Sandberg et al, Eur J Clin Pharmacol 33, S3 (1988) and S9 (1988)], [Ragnarsson et al, Int J Pharmaceutics 79, 223 (1992)], [Sandberg et al, Ibid 68, 167 (1991)], [Sandberg et al, Pharmaceuticl Res 10, 28 (1993)], [Sandberg et al, Drug Invest 6, 320 (1993)], [Sandberg, Thesis Uppsala University,1994]).
상기 언급한 참고문헌에 따라 메토프롤롤을 펠렛제로 제형화할 경우, 유기 용매 중의 에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 용액으로부터 분무된 필름 코팅물을 사용한다. 그러나, 환경적인 이유로 인해, 가까운 미래에는 상기 약물 및 다른 약물을 펠렛제 시스템으로서 제형화할 때 물 기재의 필름 형성 시스템을 사용할 필요가 있을 것이다. 또한, 동일한 이유로 인해, 일반적으로 유기 용매를 사용하던 정제 코팅물을 물 기재의 필름 형성 물질로 교체해야 한다. 따라서, 약물 전달 시스템에서 필름 코팅물로 적합한 물 기재의 시스템을 발견하려는 많은 노력이 행해져 왔다.
물 중 라텍스 입자는 분산 매질로서 거의 반세기 동안 공지되어 왔다. 상기 입자는 10 내지 1000 nm 범위의 중합체 콜로이드성 입자이며, 예를 들어 인쇄용 잉크, 접착제, 페인트, 바닥 코팅물 등에서의 필름 형성제 등으로서 사용되어 왔다. 입자 중합체의 유리 전이 온도 (Tg)가 충분히 낮으면, 입자는 물 증발시에 응결하여 필름을 형성할 수 있다.
시판용 분산물이 시장에 더욱 빈번하게 등장했던 80년대 초 이래로 제약 산업에 사용하기 위한 물 기재의 필름-형성 중합체 라텍스가 공지되어 왔다 (예를 들어 에프엠씨 코포레이션 (FMC Corp.) 제품인 아쿠아코트 (Aquacoat); 룀 파마 (Roehm Pharma) 제품인 유드라짓 (Eudragit) E-30D). 그 후 더욱 발전하여, 시험을 마친 몇몇 다른 제품들이 제공되었고 많은 간행물에 보고되었다 (문헌 [Petereit and Weisbrod, Eur J Pharmaceutics and Biopharm 47, 15 (1999)],[Petereit et al, Ibid, 41, 219 (1995)], [Amighi and Moees, STP Pharma Sci 7, 141 (1997)], [Bodmeier and Paeratukul, Pharm Res 11, 882 (1994)], [Ozturk et al, J Controlled Release 14, 203 (1990)], [Goodhart et al, Pharmaceutical Tech April, 64 (1984)], [Bodmeier and Paeratakul Int J Pharmceutics 152, 17 (1997)], [Bodmeier and Paeratakul Drug Develop Ind Pharmacy 20, 1517 (1994)]).
상기 연구 및 다른 연구로부터, 더욱 흥미로운 분산물 중 하나가 공중합체 폴리(에틸아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트)의 입자 약 28.5 중량％ 및 안정화제로서 비이온성 텐시드 노녹시놀 (Nonoxynol) 100 (폴리옥시에틸화 노닐페놀) 1.5 중량％를 함유하는 유드라짓 (등록 상표) NE30D라고 결론지을 수 있는데, 이는 상기 라텍스 중합체의 낮은 Tg 때문이다. 그러나, 필름-코팅된 펠렛제의 최상의 분무 조건과 기술적인 외관을 얻기 위해서는 피터레잇 (Petereit) 및 웨이스브로드 (Weisbrod)가 1995년 보고한 바와 같이 분산물에 점착방지제 (anti-sticking agent)를 첨가해야 했다. 이러한 점착방지제 중 하나가 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS)이다. 그러나, 분무 동안의 분산물 및 건조된 필름의 성능은 GMS를 추가의 표면 활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80 (PS80)과 함께 분산시킨 경우가 최상이라는 보고도 있었다. 반면, 본 출원인들은 상기 제안된 방법에 따라 제조한 제제로는 투과성 및 방출 속도 등에 관하여 허용가능한 재현성을 갖는 결과를 수득하기 어렵다는 것을 알아냈다. 이는 GMS/PS80 분산물의 특성, 예를 들어 분산된 입자의 크기가 온도, 혼합 유형 등과 같은 공정상의 파라미터에 따라 크게 달라지기 때문이라고 잠정적으로 설명될 수 있으며, 또한 피터레잇 및 웨이스브로드의 1995년 논문의 결과로부터도 이러한 결론을 내릴 수 있다.
탈태킹제, 활택제 및 윤활제로도 명명되는 점착방지제는 제약 작업에서 사용되는 공지된 작용제이다. 유사한 물질들이 식품 산업에서 응고방지제 (anti-caking agent)로서 사용되어 왔다. 이러한 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되는 물질의 예로는 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀, 황산라우릴, 실리카 및 전분 등이 있다 (문헌 [M E Aulton (Ed) Pharmaceutics - the science of dosage form design Churchill Livingstone 1988], [Susan Brewer Food Additives, document EHE-677 Illinois Co-operative Extension Service, 1994], [M Ash and I Ash (Eds) Handbook of Pharmaceutical Additives, Gower Publishing Ltd, 1995]). 필름-형성 분산물과 관련하여 가장 널리 사용되는 점착방지제는 GMS, 활석 및 실리카라고 여겨진다. 그러나, 이러한 경우의 적용시에는 대개가 상기 물질들을 먼저 다른 첨가 물질, 바람직하게는 계면활성제 또는 양친매성 중합체와 함께 분산시켜야만 더욱 균질한 시스템을 수득할 수 있다고 보고되었다.
이러한 원리를 이용한 몇가지 특허 또는 특허 출원들이 있다. 예를 들면, 월프 (Wolff) 등의 WO 00/13687, 월프 등의 WO 00/13686, 네이기 (Nagy) 등의 WO 99/42087, 리 (Lee) 등의 WO 99/30685, 에이첼 (Eichel) 등의 US 5,529,790, 에이첼의 US 5,478,573, 첸 (Chen)의 US 5,260,068, 피터레잇 등의 EP 403,959는 여러가지 유형의 약물들을 (제어) 방출시키기 위한 유드라짓의 용도를 개시한다. 상기 출원에서는, 점착방지제를 사용해야 할 경우에 표면 활성 분자 및 활석 또는 스테아레이트의 배합물을 사용하는 것이 가장 통상적이었다. 그러나, 예를 들어 상용가능하지 않은 물질들의 배합, 대량의 추가 분산물 첨가제, 제조 중의 비재현성 등 때문에 여러 문제점들이 발생할 수 있으므로, 본 발명의 목적에는 상기 접근법이 그다지 도움이 되지 않는다.
스테아릴푸마르산나트륨 (2-부텐디오산 모노옥타데실 에스테르의 나트륨 염; 프루브 (Pruv) (등록상표))은 정제화용 윤활제로서 통상적으로 사용되는 제약 첨가제로서, 많은 경우에 스테아르산마그네슘 등을 대신할 수 있으며 그보다 우수하다 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Eds: A Wade and P J Weller) 2nd edition, Pharmaceutical Press, London 1994], [A W Hoelzer and J Sjoegren Int J Pharmaceutics 2, 145 (1979)], [G K Bolhuis and A W Hoelzer in pharmaceutical powder compaction technology (Eds G Aldeborn and C Nystroem), Marcel Dekker Inc, NY 1995, chapter 16]). 또한, 프루브는 몇가지 식품에서의 적용이 승인되어 있다 [Code of Federal Regulations, title 21, volume 3, part 172]. 상기 문헌 [Handbook]에 기재된 데이터에 따르면, 프루브의 물 중 용해도는 물 1 g에 대해 나타낼 수 있다 (용해도 (프루브의 중량 (g)/물의 중량 (g)) = 0.057 ×T/(℃) - 5.7). 따라서, 예를 들어 60℃에서 용해도는 물 1 g 당 0.005 g이다. 또한, 데이비스 (Davies)의 방법 [B Joensson, B Lindman, K Holmberg and B Kronberg Suzfactants and polymers in aqueous solutions John Wiley ＆ Sons, Chichester, 1998 p 353]에 따라 계산된 프루브의 HLB 값은 약 19에 이른다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 상기 언급한 문제점이 없는 신규 필름 코팅 시스템을 제공하는 것이다. 신규 필름 코팅 시스템의 개선된 특성의 예는 비점착성, 가공 동안의 재현성 및 필름 형성 공정 전의 분산물에 첨가되는 추가의 첨가제 양의 최소화 등이다. 본 발명의 다른 측면은 상기 신규 필름 형성 시스템을 이용하여 코팅된 제제, 예를 들어 펠렛제 또는 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
놀랍게도, 본 출원인은 제약 제제의 코팅용으로 적합한 라텍스 분산물을 제공하며, 제조된 필름은 제제로부터의 거의 일정한 방출 (0차)을 유도하는 장벽의 역할을 하는 신규 필름 코팅 조성물을 발견하였다. 또한, 제조된 상기 필름의 물성은 가공 문제점, 예를 들어 접착 등이 나타나지 않았다.
본 발명은 a) 아크릴 중합체 분산물, b) 계면활성제, c) 스테아릴푸마르산나트륨 및 d) 물-함유 (water-containing) 액체를 포함하는, 제약 제제의 코팅용으로 사용하기에 적합한 필름 코팅 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규 필름 코팅물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 실질적으로 수성인 환경에서 도포될 수 있는, 정제, 펠렛제 등과 같은 제약 제제로부터의 제어 방출을 달성하기 위한 신규 필름 코팅물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 필름 코팅물의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 약리적 활성 성분 및 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 코어를 덮고 있으며, a) 아크릴 중합체, b) 계면활성제 및 c) 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하고 물-함유 액체로부터 도포된 것인 필름 코팅물을 제공한다.
필름 코팅물의 두께는 1 내지 100 ㎛의 범위인 것이 적합하고, 바람직하게는 5 내지 50 ㎛의 범위이며, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 ㎛의 범위이다.
다른 측면에서, 본 발명은 a) 약리적 활성 성분 및 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 코어 및 b) i) 아크릴 중합체, ii) 계면활성제 및 iii) 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하고 물-함유 액체로부터 도포된 필름 코팅물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 측면에서, 약리적 활성 성분은 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하고, 각각이 상기 정의한 바와 같은 필름 코팅물로 코팅된 복수개의 비드로 제공된다. 이러한 필름-코팅된 비드를 새쉐이제 (sachet)로 제공하거나 캡슐제, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐제로서 제형화하거나 경우에 따라 다른 제약상 허용가능한 첨가제를 첨가하고 공지된 방법을 이용하여 압착시켜 정제를 형성할 수 있다. 정제로 압착될 코팅된 비드는 당업자에게 공지된 통상적인 기술로 수득한다.
또한, 상기 공정 동안에 적합한 다른 작용제를 첨가할 수 있다. 예를 들어 정제화 단계 동안, 미세결정 셀룰로스, 활석, 스테아릴푸마르산나트륨 등과 같은 적합한 충전제를 사용하여 정제의 경도 등과 같은 제제의 허용가능한 압착 특성을 제공할 수 있다.
비드의 직경은 0.01 내지 2 mm의 범위인 것이 적합하고, 바람직하게는 0.05 내지 1.0 mm의 범위이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.7 mm의 범위이다.
비드는 경우에 따라 활성 성분이 분무 등에 의해 도포된 불용성 코어를 함유할 수 있다. 비활성 코어에 적합한 물질은 이산화규소, 유리 또는 플라스틱 수지 입자이다. 적합한 유형의 플라스틱 물질은 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 등과 같은 제약상 허용가능한 플라스틱이고, 바람직하게는 폴리프로필렌이다. 이러한 불용성 코어의 직경 크기는 0.01 내지 2 mm의 범위이고, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mm의 범위이며, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.3 mm의 범위이다.
더욱 바람직한 측면에서, 본 발명은 약리적 활성 성분이 속방형 정제에 비해 장시간, 예를 들어 8 내지 24시간, 바람직하게는 20 내지 24시간에 걸쳐 제어되는 제어 방출 제제를 제공한다.
상기 약리적 활성 성분은 심혈관 및 위장관 질환의 치료에 활성을 갖는 것이 바람직하다. 특히, 약리적 활성 성분은 아드레날린 베타-차단제이다. 본 출원에서 언급한 아드레날린 베타-차단제로는 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프란돌롤, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비발롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 페르부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 수피날롤, 탈린돌, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤 및 지베놀롤 및 그의 입체이성질체 및 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이러한 염들의 용매화물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 아드레날린 베타-차단제는 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
별법으로, 약리적 활성 성분은 HMG-CoA (3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소A) 리덕타제 억제제 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 콜레스테롤 저하제이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 이바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된 스타틴일 수 있다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 유럽 특허 출원 제EP-A-0114027호에 개시된 스타틴 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 나트륨 염 또는 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물이고, 화학명이 (E)-7[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시펩트-6-에노산인 화합물 및 그의 칼슘 및 나트륨 염 등과 같은 염들은 유럽 특허 출원 공개 번호 EP-A-0521471 및 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 개시되어 있다.
본 특허 출원에서, 용어 "콜레스테롤 저하제"는 활성 또는 비활성 여부에 관계 없이, 에스테르, 입체이성질체, 전구약물 및 대사물질 등과 같은 화학적 변형물 및 그의 임의의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 제약 제제는 심혈관 및 위장관 질환의 치료에 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 a) 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 메토프롤롤 코어 및 b) 상기 정의한 바와 같은 필름 코팅물을 포함하는 제어 방출형 메토프롤롤 제제를 제공한다.
바람직한 측면에서, 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 코어는 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하고, 각각이 상기 정의한 바와 같은 필름 코팅물로 코팅된 복수개의 비드를 포함한다. 상기 기재한 바와 같이 비드는 비활성 코어를 함유하는 것이 바람직하다.
메토프롤롤의 제약상 허용가능한 적합한 염으로는 타르타르산염, 숙신산염, 푸마르산염 또는 벤조산염 등이 있고, 특히 숙신산염이다. 메토프롤롤 또는 그의 염, 특히 벤조산염 또는 소르브산염의 S-거울상이성질체도 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 아크릴 중합체 분산물은 하기 단량체 중 2종 이상을 포함하는 중합체 또는 공중합체를 의미하며, 실질적으로 수성인 액체, 바람직하게는 물에서 분산된다: 아크릴산 및 그의 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르; 및 메타크릴산 및 그의 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르. 히드록실화 아크릴 에스테르 및 메타크릴 에스테르도 포함된다.
한 측면에서, 본 발명은 서방성을 제공하기에 적합한 필름 코팅물을 제공한다. 이러한 경우에 사용되는 아크릴 중합체 분산물은 중합체 또는 공중합체의 Tg가 실온 미만인 균질한 입자, 예를 들어 메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 부틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 아크릴레이트 및(또는) 메타크릴레이트를 포함하는 것이 적합하다. 상기 용도에 바람직한 아크릴 중합체의 한 군은 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들어 에틸 아크릴레이트 농도가 약 67 몰％인 유드라짓 (등록상표) NE30D 또는문헌 [Journal of Applied Polymer Science 1970, 14, 73-78]에 기재된 에틸 아크릴레이트 농도가 50 중량％ 초과인 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다.
별법으로, 서방성을 달성하기 위해 사용되는 아크릴 중합체 분산물은 Tg가 실온 초과인 코어 중합체 또는 공중합체 및 Tg가 실온 미만인 외피 중합체 또는 공중합체, 예를 들어 부틸 아크릴레이트 중합체를 포함하는 불균질 입자를 포함하는 것이 적합하다. 바람직하게는, 외피 중합체는 Tg가 실온 미만인 아크릴레이트 및(또는) 메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 외피 중합체는 에틸 아크릴레이트 중합체이다.
다른 측면에서, 본 발명은 장용성 코팅물 제공에 적합한 필름 코팅물을 제공한다. 이러한 경우에 사용되는 아크릴 중합체는, 중합체 또는 공중합체의 Tg가 수성 분산물 중에서는 실온 미만이지만, 건조 상태에서는 실온 초과인 균질한 입자를 포함하는 것이 적합하다. 적합한 중합체로는 아크릴산 및 그의 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르; 및 메타크릴산 및 그의 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르가 있다. 특히 바람직한 중합체는 상품명이 유드라짓 L30D (등록상표) (룀 파마 제품) 또는 유드라짓 (등록상표) FS30D (룀 파마 제품)인 중합체이다. 경우에 따라 추가의 탈태킹제가 요구될 수 있다.
적합하게는 필름 코팅 조성물 중 아크릴 중합체의 양은 15 내지 50 중량％의 범위이다. 바람직하게는 필름 코팅 조성물 중 아크릴 중합체의 양은 20 내지 40 중량％의 범위이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅 조성물 중 아크릴 중합체의 양은 25 내지 35 중량％의 범위이다.
적합하게는 필름 코팅물 중 아크릴 중합체의 양은 80 내지 99.5 중량％의 범위이다. 바람직하게는 필름 코팅물 중 아크릴 중합체의 양은 85 내지 99 중량％의 범위이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅물 중 아크릴 중합체의 양은 85 내지 95 중량％의 범위이다.
계면활성제는 하기 중 하나인 것이 적합하다:
비이온성 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르 (스팬 (Span) 계열), 폴리소르베이트 (트윈 (Tween) 계열), 폴리옥시에틸화 글리콜 모노에테르 (브리즈 (Brij) 계열 등), 폴리옥시에틸화 알킬 페놀 (트리톤 (Triton) 계열 또는 이게팔 (Igepal) 계열 등), 알킬 글루코시드 (예를 들어 도데실말토시드), 당 지방산 에스테르 (예를 들어 수크로스 라우레이트), 사포닌 등 또는 그의 혼합물;
양쪽성 계면활성제, 예를 들어 베타인;
음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 도데실술페이트 (sodium dodecylsulphate: SDS) 등의 황산화 지방 알콜, 황산화 폴리옥시에틸화 알콜, 디옥틸 술포숙시네이트 등의 다른 화합물, 담즙염 (예를 들어 나트륨 디옥시콜레이트 등의 디히드록시 담즙염, 나트륨 글리코콜레이트 등의 트리히드록시 담즙염 등), 푸시데이트 (예를 들어 나트륨 디히드로푸시데이트) 등;
양이온성 계면활성제, 예를 들어 암모늄 화합물 등;
비누, 지방산 및 지질 및 그의 염, 예를 들어 알칸산 (예를 들어 옥탄산, 올레산), 모노글리세리드 (예를 들어 모놀레인), 중성 또는 양이나 음으로 대전된 인지질 (예를 들어 디알킬 포스파티딜콜린, 디알킬 포스파티딜세린 등) 등.
더욱 바람직한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 가장 바람직한 계면활성제는 노녹시놀 100이다.
적합하게는 필름 코팅 조성물 중 계면활성제의 양은 0.05 내지 8 중량％의 범위이다. 바람직하게는 필름 코팅 조성물 중 계면활성제의 양은 0.1 내지 6 중량％의 범위이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅 조성물 중 계면활성제의 양은 0.5 내지 4 중량％의 범위이다.
적합하게는 필름 코팅물 중 계면활성제의 양은 0.05 내지 12 중량％의 범위이다. 바람직하게는 필름 코팅물 중 계면활성제의 양은 2 내지 10 중량％의 범위이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅물 중 계면활성제의 양은 4 내지 8 중량％의 범위이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태에서, 아크릴 중합체 및 계면활성제는 유드라짓 (등록상표) NE30D에 의해 상기 정의된 조성물, 필름 코팅물 또는 제제에 제공된다.
스테아릴푸마르산나트륨 (별법으로 2-부텐디오산 모노옥타데실 에스테르의 나트륨 염이라 공지됨)은 상품명 프루브 (PRUV) (등록상표)로 펜-웨스트 파마슈티칼즈 (Penn-West Pharmaceuticals)가 시판한다.
적합하게는 필름 코팅 조성물 중 스테아릴푸마르산나트륨의 양은 0.05 내지 8 중량％의 범위이다. 바람직하게는 필름 코팅 조성물 중 스테아릴푸마르산나트륨의 양은 0.1 내지 6 중량％의 범위이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅 조성물 중스테아릴푸마르산나트륨의 양은 0.5 내지 4 중량％의 범위이다.
적합하게는 필름 코팅물 중 스테아릴푸마르산나트륨의 양은 0.05 내지 12 중량％의 범위이다. 바람직하게는 필름 코팅물 중 스테아릴푸마르산나트륨의 양은 2 내지 10 중량％의 범위이다. 더욱 바람직하게는 필름 코팅물 중 스테아릴푸마르산나트륨의 양은 4 내지 8 중량％의 범위이다.
적합하게는 물-함유 액체는 물 및 수혼화성 유기 액체, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 등의 저급 알칸올을 포함한다. 안전성의 측면에서는 유기 액체의 비율이 최소로 유지되는 것이 바람직하지만, 소량, 예를 들어 0 내지 20 부피％의 범위는 허용될 수 있다. 상기 액체는 물인 것이 바람직하다.
이러한 필름-코팅 조성물은 액체로서 물을 사용하여 필름-코팅물을 적용하는 수성 필름-코팅 조성물로서 사용하기에 특히 적합하다. 상기 액체가 물인 경우, 라텍스는 폴리(에틸아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 예를 들어 유드라짓 NE30D (등록상표) (룀 파마 제품)인 것이 바람직하다. 이러한 방법은 환경적으로 허용되지 않을 뿐 아니라 일부는 인화성으로 인해 가공상의 문제가 존재하는 유기 용매를 사용할 필요가 없으면서, 앞서 기재한 수성 코팅물로 인한 문제점 중 많은 부분이 해결된다는 측면에서 특히 유익하다.
다른 측면에서, 본 발명은 필름 코팅 조성물의 제조 방법을 제공한다. 그러므로, 10℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 아크릴 중합체 분산물, 계면활성제, 스테아릴푸마르산나트륨 및 액체를 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 필름 코팅 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법의 한 실시양태에서, 아크릴 중합체 분산물, 계면활성제, 스테아릴푸마르산나트륨 및 액체를 실온에서 혼합한 후, 조심스럽게 교반하면서 원하는 온도, 바람직하게는 약 60℃로 천천히 가열한다. 수 분 후, 혼합물을 조심스럽게 교반하면서 실온으로 천천히 냉각시킨 후에 분무 등을 통해 필름을 제조한다.
다른 실시양태에서, 먼저 스테아릴푸마르산나트륨을 액체와 혼합하고, 혼합물을 조심스럽게 교반하면서 원하는 온도, 바람직하게는 약 60℃로 천천히 가열한다. 수 분 후, 아크릴 중합체 분산물 및 계면활성제를 첨가하고, 수 분 동안 계속 교반하고, 상기와 같이 혼합물을 냉각시킨다.
다른 실시양태에서, 먼저 스테아릴푸마르산나트륨, 아크릴 중합체 분산물 및 계면활성제를 혼합하고 조심스럽게 교반하면서 원하는 온도, 바람직하게는 약 60℃로 가열한다. 이어서, 예열시키거나 예열시키지 않을 수 있는 액체를 첨가한 후, 혼합물을 상기와 같이 처리한다.
상기 전형적이고 일반적인 접근법 이외의 다른 프로토콜이 가능하다. 예를 들면, 성분들을 혼합하는 동안의 온도는 약 60℃인 것이 바람직하다. 그러나, 더 높거나 낮은 다른 온도를 선택하여 여러가지 적용에서의 특별한 요구를 충족시킬 수 있다. 온도가 낮을수록 실온으로 냉각시킨 혼합물 중의 스테아릴푸마르산나트륨의 입자가 더 클 것이다. 고함량의 스테아릴푸마르산나트륨이 요구되는 경우에는 더 높은 온도를 선택할 수 있고 권고된다. 또한, 다른 첨가제, 예를 들어 추가의 계면활성제, 착색제 등을 공정 중 어느 때에나 첨가할 수 있다.
혼합은 교반 또는 진탕 등과 같은 방법으로 달성하는 것이 적합하나, 당업자에게 공지된 다른 균질화 방법을 이용할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 필름 코팅 조성물을 코어에 도포시키는, 제약 코어의 필름 코팅 방법을 제공한다. 바람직하게는 분무로, 예를 들어 유동층 등에서 상부 분무 또는 하부 분무 기술을 이용하여 분무함으로써 필름 코팅 조성물을 도포시킨다. 사용되는 다른 코팅 방법은 문헌 ["Theory and Practice in Industrial Pharmacy" edited by Lachman, published by Lea and Feabiger 1986 3rdedition]에 기재된 바와 같은 천공형 (perforated) 팬, 아셀라-코타 (Accela-cota), 침지용 칼, 글래트 (Glatt) 또는 침지용 튜브를 이용한 표준 코팅 팬에서의 코팅이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 필름 코팅 조성물로부터 액체를 제거하는 단계를 포함하는, 상기 정의한 필름 코팅물의 제조 방법을 제공한다. 액체는 예를 들어 유동층에서의 분무 건조 등에 의한 증발로 제거하는 것이 적합하다. 표준 코팅 팬에서 정제를 코팅하는 경우, 열기를 이용하여 건조시킨다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의한 제약 코어를 상기 정의한 필름 코팅 조성물로 코팅하는 단계를 포함하는, 상기 정의한 제제의 제조 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약리적 활성 성분이 상기 정의한 복수개의 비드로서 제공되고, 상기 복수개의 비드를 상기 정의한 필름-코팅 조성물로 코팅하는 단계를 포함하는, 제제의 제조 방법을 제공한다.
전형적으로, 필름 코팅 조성물은 a) 25 내지 35 중량％의 아크릴 중합체 분산물, b) 0.1 내지 4 중량％의 계면활성제, c) 0.1 내지 4％의 스테아릴푸마르산나트륨 및 d) 총합이 100％가 될 비율의 물-함유 액체를 포함한다.
하기의 실시예는 오직 예시로서 제공되며 이에 제한되지 않는다. 당업자는 하기의 실시예가 지침으로서 간주되어야 하고, 본 발명이 예시된 조성물에 제한되지 않는다는 것을 인식할 것이다. 각각의 특별한 적용에 요구되는 필요한 특성을 보유하는 필름 코팅물을 제공하기 위하여 광범위한 배합이 가능하다.
실시예 1: 스테아릴푸마르산나트륨 및 NE30D (등록상표)로부터 유리 필름 (free film)의 제조
스테아릴푸마르산나트륨 및 NE30D (등록상표)의 3가지 혼합물을 다음과 같이 실온에서 제조하였다:
A: NE30D (등록상표) 10.323 g + 스테아릴푸마르산나트륨 0.0149 g + H2O 3.75 ml (0.11 중량％ 스테아릴푸마르산나트륨을 제공하여 스테아릴푸마르산나트륨/입자의 비가 약 0.5％가 되도록 함);
B: NE30D (등록상표) 10.278 g + 스테아릴푸마르산나트륨 0.0304 g + H2O 3.75 ml (0.22 중량％ 스테아릴푸마르산나트륨을 제공하여 스테아릴푸마르산나트륨/입자의 비가 약 1％가 되도록 함);
C: NE30D (등록상표) 10.407 g + 스테아릴푸마르산나트륨 0.0508 g + H2O 3.75 ml (0.35 중량％ 스테아릴푸마르산나트륨을 제공하여스테아릴푸마르산나트륨/입자의 비가 약 1.6％가 되도록 함).
혼합물을 완만하게 교반하면서 60℃로 천천히 가열하였다. 2분 후, 분산물을 완만하게 교반하면서 실온으로 냉각하였다 (가열하지 않음). 3가지 분산물 각각을 약 10 ml씩 테플론 (Teflon) 성형틀에 부었고, 25℃, 60％ 상대 습도에서 18시간 동안 방치함으로써 건조시키고 필름이 형성되도록 하여 유리 필름 (10 ×l0 cm2)을 수득하였다.
결과: 필름을 단순히 손으로 만져보고 필름의 점착성을 시험하였다. 가장 비점착성인 필름은 분산 혼합물 C로부터 수득된 것이라고 판단되었다. 그러므로, 상기 필름을 실시예 2에 기재한 바와 같은 투과성 실험에서 시험하였다.
비교예 1: GMS/PS80/NE30D로부터의 필름 제조
GMS, PS80 및 NE30D (등록상표)의 3가지 혼합물을 제조하였다. GMS 및 PS80의 여러가지 혼합 조건을 이용하여 교반 속도의 영향을 조사하였다. 따라서, 먼저 GMS 및 PS80을 하기 D, E 또는 F에 따라 혼합하였다. 이어서, 적당량의 상기 분산물을 NE30D (등록상표)에 첨가하여 의도한 조성물을 수득하였다. 동량의 GMS, PS80 및 NE30D (등록상표) (즉, GMS 0.225 g, PS80 0.090 g 및 NE30D 15.0 g)를 사용하여 1.5 중량％ GMS (GMS/입자의 비 = 5％)의 분산물을 수득하였다. 이러한 조성은 피터레잇 및 웨이스브로드의 1995년 논문에 따른 것이다.
D: 1시간; 6000 rpm의 균질화기; 65℃;
E: 20분; 3000 rpm의 균질화기; 65℃;
F: 4시간; 자성 교반; 65℃.
3가지 분산물 각각을 약 10 ml씩 테플론 성형틀에 부었고, 25℃, 60％ 상대 습도에서 18시간 동안 방치함으로써 건조시키고 필름이 형성되도록 하여 유리 필름 (10 ×l0 cm2)을 수득하였다.
실시예 2: 유리 필름의 투과성
실시예 1 (필름 C) 및 비교예 1 (필름 D, E, F)에 따라 제조된 필름 C, D, E 및 F의 조각을 유리 필름에 의해 분리된 2개의 챔버로 구성된 확산 챔버에 탑재시켰다 [Hjaertstam, Thesis, Chalmers University of Technology, Goeteborg 1998]. 그 후, 표지된 물을 25℃에서 막을 통해 제공부에서 수용부로 수송시켰다. 여러 시간마다 수용부의 부피를 적당하게 구하였다. 표지된 물의 수송량 대 시간의 데이터의 기울기로부터 필름의 투과성을 계산하였다.
결과: 투과성 실험의 결과를 표 1에 나타내었다. 3가지 GMS/PS80/NE30D 분산물에서 수득한 투과성은 매우 변동적인 것으로 나타났다. 그러나, 데이터는 GMS 입자가 양호하게 분산된 프로토콜일수록 (F보다는 E가, E보다는 D가 양호함) 투과성이 낮은 경향이 있음을 암시하였다. 그러나, 본 발명에 따라 스테아릴푸마르산나트륨/NE30D 분산물로부터 수득한 필름 C로는, 낮은 투과성을 얻기가 불가능하였다. 또한, 필름 C의 투과성은 메토프롤롤 약물의 코팅에 사용되는 유기 용매 기재의 필름 (G)에 대한 전형적인 유리 필름에서 예측될 수 있는 값에 필적하였다 [Lindstedt, Ragnarsson and Hjaertstam, Int J Pharmaceutics 56, 261 (1989)].따라서, 본 발명에서는, 필름-제조 전의 매우 간편한 가공 (60℃에서 2분 동안 완만하게 교반함)을 수행하고 오직 1종의 첨가제를 함유하는 우수한 품질의 유리 필름을 수득할 수 있었다.
유리 필름의 투과성
필름 C D E F G
투과성(m2s-1×1012) 1.8 30.1 40.5 51.0 > 1.8(1.8-10)
실시예 3: 코팅된 메토프롤롤 숙신산염 펠렛제의 제조
실험실용 규모의 유동층 워스터 (Wurster) 장치에서 메토프롤롤 숙신산염 펠렛제 (단편 크기: 0.40 내지 0.63 mm, 비활성 이산화규소 코어를 함유함)에 대한 필름 코팅을 수행하였다. 2가지 혼합물을 코팅 용액으로서 제조하였다:
A: 스테아릴푸마르산나트륨 0.916 g을 물 67.59 g에 첨가하였다. 이어서, NE30D 186.62 g을 첨가하였다 (스테아릴푸마르산나트륨/입자의 비가 약 1.6％인 0.36 중량％ 스테아릴푸마르산나트륨을 제공하면 NE30D가 30％의 입자를 함유한다고 예상됨). 혼합물을 완만하게 교반하면서 57℃ 내지 60℃로 천천히 가열하였다. 2분 후, 혼합물을 완만하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다 (가열하지 않음).
B: 스테아릴푸마르산나트륨 1.86 g을 물 67.08 g에 첨가하였다. 이어서, NE30D 186.31 g을 첨가하였다 (스테아릴푸마르산나트륨/입자의 비가 약 3.3％인 0.73 중량％ 스테아릴푸마르산나트륨을 제공하면 NE30D가 30％의 입자를 함유한다고 예상됨). 혼합물을 완만하게 교반하면서 61℃로 천천히 가열하였다. 5분 후,혼합물을 완만하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다 (가열하지 않음).
코팅 조건은 다음과 같았다:
베드 (Bed) 중량 200 g
코팅 용액 ~170 g
분무 속도 5.3 g/분
원자화 기압 2.5 bar
유동화 기류 속도 35 m3/시
입구 공기 온도 30℃
출구 공기 온도 20℃
이어서, 코팅 펠렛제를 40℃의 유동층에서 건조시켰다 (약 20분). 상기 단계 동안의 유동화 기류 속도는 약 20 m3/시로 유지하였다.
결과: 공정 중 펠렛제의 점착성 등의 문제가 없었다.
실시예 4: 코팅된 펠렛제로부터의 메토프롤롤 방출
교반 속도 100 rpm의 USP 용해 장치 II (회전 패들)를 사용하여, 실시예 3에 따라 제조된 펠렛제 약 100 mg으로부터의 메토프롤롤 방출을 37℃에서 연구하였다. 방출 매질은 이온 강도 0.1 M이고 pH 6.8인 인산 완충액으로 구성하였다. 샘플을 꺼내어 분석하였다 (1 cm 셀 중 메토프롤롤의 273 nm에서의 흡광도). 방출 실험에서 사용한 것과 동일한 매질 기재의 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도 측정치로부터 메토프롤롤의 방출량을 측정하였다.
결과: 실시예 4에 따라 제조된 상이한 코팅 용액 A 및 B에 관하여 메토프롤롤의 방출량 대 시간을 표 2에 나타내었다. 상기 2가지 제조물 모두에서, 초기의 지연기 이후에는 대부분의 시간 동안에 상기 코팅된 펠렛제로부터 메토프롤롤이 거의 일정하게 방출되는 것으로 나타났다. 코팅 용액이 스테아릴푸마르산나트륨을 더 많이 함유할수록, 이것으로 코팅된 펠렛제 (제조물 B)의 방출은 더욱 신속한 것으로 관찰되었다. 두번째 실험에서 표준 편차 (SD)가 낮은 이유는 이 경우의 방출 연구가 자동적인 기구 설정치로 수행되었다는 사실 때문이다.
코팅된 펠렛제로부터의 메토프롤롤 방출률 (％)
시간/시 0.5 1 2 3 4 6 8 10 12 16 18 20
(A) 방출률(％) SD (％) 0.70.3 0.60.5 10.6 - 41 141 262 372 472 - - 862
(B) 방출률(％)SD (％) - 30 40 90 160 290 410 520 630 790 840 870
실시예 5 : 코팅된 메토프롤롤 펠렛제로부터의 정제 제조
실시예 3에 따라 제조된 코팅된 약물 펠렛제 A 및 B를 터불라 (Turbula) 혼합기 T2C (스위스에 소재하는 윌리 에이. 바코펜 (Willy A. Bachofen) 제품)에서 약 4분 동안 동량의 미세결정 셀룰로스인 아비셀 (Avicel) PH102와 혼합하였다. 0.15％ 스테아릴푸마르산나트륨을 첨가한 후, 분말 덩어리를 2분 동안 혼합하였다. 혼합이 끝난 후, 덩어리를 엑스센터 (excenter) 압착기 (킬리안SP300 (KilianSP300), 독일)상에서 약 8 kN의 압력을 이용하여 정제로 압착하였다. 정제의 전형적인 중량은 약 200 mg이었고, 각 정제에서 메토프롤롤은 50 mg 약간 미만이었다.
결과: 코팅된 펠렛제의 정제화에는 문제가 없었다.
실시예 6 : 코팅된 펠렛제의 정제로부터의 메토프롤롤 방출
교반 속도 100 rpm의 USP 용해 장치 II (회전 패들)를 사용하여, 실시예 5에 따라 제조된 정제로부터의 메토프롤롤 방출을 37℃에서 연구하였다. 방출 매질은 이온 강도 0.1 M이고 pH 6.8인 인산 완충액으로 구성하였다. 샘플을 꺼내어 분석하였다 (1 cm 셀 중 메토프롤롤의 273 nm에서의 흡광도). 방출 실험에서 사용한 것과 동일한 매질 기재의 표준 메토프롤롤 용액의 흡광도 측정치로부터 메토프롤롤의 방출량을 측정하였다.
결과: 실시예 3에 따라 제조된 상이한 펠렛제 A 및 B에 관하여 메토프롤롤의 방출량 대 시간을 표 3에 나타내었다. 허용가능한 방출 프로파일을 수득했음을 확인하였다.
코팅된 펠렛제를 압착시킨 정제로부터의 메토프롤롤 방출률 (％)
시간/시 0.5 1 2 3 4 6 8 10 12 16 18 20
(A) 방출률(％)SD (％) 142 192 302 - 443 554 645 724 795 - - 1024
(B) 방출률(％)SD (％) - 121 232 323 413 514 604 674 735 835 864 895

Claims (17)

  1. a) 아크릴 중합체 분산물, b) 계면활성제, c) 스테아릴푸마르산나트륨 및 d) 물-함유 (water-containing) 액체를 포함하는, 제약 제제의 코팅용으로 사용하기에 적합한 필름 코팅 조성물.
  2. 약리적 활성 성분 및 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 코어를 덮고 있으며, a) 아크릴 중합체, b) 계면활성제 및 c) 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하고 물-함유 액체로부터 도포된 것인 필름 코팅물.
  3. a) 약리적 활성 성분 및 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 코어 및
    b) i) 아크릴 중합체, ii) 계면활성제 및 iii) 스테아릴푸마르산나트륨을 포함하고 물-함유 액체로부터 도포된 필름 코팅물
    을 포함하는 제약 제제.
  4. 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유하고, 각각이 제2항에 정의된 필름 코팅물로 코팅된 복수개의 비드로 제공되는 약리적 활성 성분을 포함하는 제약 제제.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제어 방출형인 제제.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약리적 활성 성분이 심혈관 또는 위장관 질환의 치료에 활성을 갖는 제제.
  7. 제6항에 있어서, 약리적 활성 성분이 아드레날린 베타 차단제인 제제.
  8. 제7항에 있어서, 약리적 활성 성분이 메토프롤롤 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 메토프롤롤 염이 타르타르산염, 숙신산염, 푸마르산염 또는 벤조산염인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 액체가 물인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 노녹시놀 (nonoxynol) 100인 조성물, 필름 코팅물 또는 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴 중합체가 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트 공중합체인 조성물, 필름 코팅물 또는 제제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴 중합체 및 계면활성제가 유드라짓 (Eudragit) (등록상표) NE30D에 의해 제공되는 조성물, 필름 코팅물 또는 제제.
  14. 10℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 아크릴 중합체 분산물, 계면활성제, 스테아릴푸마르산나트륨 및 액체를 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 필름 코팅 조성물의 제조 방법.
  15. 제1항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물로부터 액체를 제거하는 단계를 포함하는, 제2항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 필름 코팅물의 제조 방법.
  16. 제약 코어를 제1항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 필름 코팅 조성물로 코팅하는 단계를 포함하는, 제3항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 제제의 제조 방법.
  17. 복수개의 비드를 제1항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 필름 코팅 조성물로 코팅하는 단계를 포함하는, 제4항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 제제의 제조 방법.
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