MXPA06003813A - Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina. - Google Patents

Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.

Info

Publication number
MXPA06003813A
MXPA06003813A MXPA06003813A MXPA06003813A MXPA06003813A MX PA06003813 A MXPA06003813 A MX PA06003813A MX PA06003813 A MXPA06003813 A MX PA06003813A MX PA06003813 A MXPA06003813 A MX PA06003813A MX PA06003813 A MXPA06003813 A MX PA06003813A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
particulate material
fenofibrate
solid dosage
pharmaceutically acceptable
dosage form
Prior art date
Application number
MXPA06003813A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomas Norling
Original Assignee
Lifecycle Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lifecycle Pharma As filed Critical Lifecycle Pharma As
Publication of MXPA06003813A publication Critical patent/MXPA06003813A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas en forma de particulas (particulada) o en formas solidas de dosificacion que comprenden una combinacion de un fibrato, notablemente el fenofibrato, y una estatina (tambien conocida como un inhibidor de la reductasa de HMG CoA), tales composiciones son manufacturadas sin alguna necesidad de agregar agua o un medio acuoso y en donde al menos el 80% de las sustancias activas (en este caso el fibrato y estatina) se encuentran presentas en la composicion en forma disuelta, lo cual asegura una bio-disponibilidad apropiada de ambos ingredientes activos durante una administracion oral.

Description

FORMA SOLIDA DE DOSIFICACION QUE COMPRENDE UN FIBRATO Y UNA ESTATINA CAMPO DE LA INVENCION La presente . invención se refiere a composiciones farmacéuticas con forma de partículas o en formas sólidas de dosificación que comprenden una combinación de un fibrato, notablemente fenofibrato, y una -estatina (también conocida como un inhibidor de la reductasa de HMG CoA) . Las composiciones son manufacturadas sin alguna necesidad de agregar agua—o un—medio acuoso. Como resultado, se obtienen composiciones" que" tienen un bajo contenido de humedad (menos de 2% w/w de agua (w, peso por su sigla en inglés) ) , con ello se asegura una adecuada estabilidad de almacenamiento (tanto el fibrato como la estatina son degradables en agua) . Adicionalmente, al menos el 80% de las sustancias activas (en este caso el fibrato y estatina) se encuentran presentes en la composición en forma disuelta, lo cual asegura una b o-disponibilidad apropiada de ambos ingredientes activos durante una administración oral. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los fibratos son sustancias de fármacos que generalmente son absorbidas pobremente y de forma variable -después de una administración oral. Normalmente se prescriben para ser tomados con alimentos con el propósito -de incrementar la bio- Reí. : 171-649 disponibilidad. Ha existido una cantidad de mejoras en las formas de dosificación del fibrato más usado actualmente, fenofibrato, en un esfuerzo por incrementar la bio-disponibilidad del fármaco y con ello su eficacia. Adicionalmente, las indicaciones clínicas señalan que no solamente una terapia con fibrato sino que también una terapia combinada con, por ejemplo, fenofibrato y estatina sería el medio más eficaz para manejar el colesterol y lípidos. De hecho, el tratamiento con fenofibrato frecuentemente se prescribe junto con un tratamiento con estatina ya que los médicos parecen preferir el uso de, por ejemplo, fenofibrato debido a sus efectos de reducir-triglicéridos mientras que una estatina se utiliza por sus efectos positivos en reducir LDL-C e incrementar HDL-C. Sin embargo, actualmente tal terapia combinada únicamente se puede lograr con el uso de los dos productos · separados, en este caso el paciente necesita tomar, por ejemplo, una tableta de fenofibrato junto con otra tableta o cápsula que contenga una estatina. Como se mencionó anteriormente, existe un interés por obtener composiciones mejoradas de fenofibrato y, por ello, ha surgido recientemente un número de publicaciones que se refieren a tales composiciones (ver por ejemplo la Patente Mundial WO 04/041250).. Aun cuando tales composiciones pueden llegar a una terapia mejorada de fibrato estas no cumplen -con la necesidad de proporcionar una composición que contenga una combinación de un fibrato y una estatina que sea estable con respecto a su estabilidad de almacenamiento y al mismo tiempo llegar a una bio-disponibilidad apropiada de ambas sustancias activas. La Patente Mundial WO 03/013608 describe composiciones que contienen un fibrato y una estatina. Sin embargo, debido al proceso de manufactura (las sustancias activas son mezclada juntas, llenadas dentro de cápsulas de gelatina y dejadas enfriar) solamente se pueden preparar cápsulas. _Además, desde, elL punto__de_vista farmacéutico., parece ser que el proceso de manufactura es difícil hasta una escala-alta tomando en consideración los requerimientos reguladores con respecto a por ejemplo, variación de masa, variación en contenido, de fármaco, etc. A pesar de que la composición podría aparentar ser como una composición sólida, parece no tener flexibilidad en cuanto al principio de formulación para producir otros tipos de formas de dosificación diferentas a las cápsulas. Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar una composición farmacéutica que en una formulación individual contenga un fibratro y una estatina . como sustancias activas, cuya composición sea estable y proporcione a las sustancias activas propiedades bio- farmacéuticas apropiadas (por ejemplo, bio-disponibilidad apropiada, menos dependencia sobre la ingestión de alimentos, etc.), y que tal composición pueda ser fácilmente manufacturada a gran escala. Adicionalmente, existe una necesidad por desarrollar formulaciones que contengan un fibrato y una estatina, cuyas formulaciones puedan ser procesadas adi-cionalmente en formas de dosificación farmacéuticas con un alto grado de flexibilidad para escoger el tipo particular de forma de dosificación. Dentro del campo farmacéutico tal flexibilidad puede obtenerse cuando la formulación se -e-n-e -e-n-t-ra—e-n—1-a—f-o-r-ma—de—un- producto sólido en forma solada" o erT partículas. Por consiguiente la presente invención proporciona tal material particulado que es sptopiado para un proceso adicional, por ejemplo en tabletas. ' Adicionalmente, existe aun una necesidad por una composición que tenga una bio-disponibilidad apropiada, que pueda reducir sustancialmente o superar el diferencial entre la bio-disponibilidad del fármaco en pacientes que ayunan contra la bio-disponibilidad del fármaco (con relevancia particular para el fenofibrato) en pacientes que se han alimentado, y/o que puedan reducir sustancialmente o superar las variaciones intra-y/o inter-individuales observadas con los tratamientos actuales. Adicionalmente, también existe una necesidad por una composición que permita la reducción en los efectos laterales observados .
En general, es conocido que la absorción y bio-disponibilidad de una sustancia terapéuticamente activa pueden ser afectados por una variedad de factores cuando se administra oralmente. Tales factores incluyen la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal y, en general, el tiempo de permanencia gástrica de un fármaco es significativamente mayor cuando, está presente un alimento que en un estado de ayuno. Si la bio-disponibilidad de una sustancia de fármaco se afecta más halla de un cierto punto debido a la presencia de un alimento en el tracto gastrointestinaX, entonces_la __s.ustanc.ia_ _de_-fármaco exhibirá un efecto por alimento. Los efectos por alimento son importantes porque existe un riesgo asociado con la administración de la sustancia de fármaco a un paciente que ha ingerido alimento recientemente. El riesgo se deriva porque el potencial de absorción en el flujo sanguíneo puede ser afectado adversamente al punto en que el paciente corra el riesgo de una absorción insuficiente para remediar, la condición para la cual se administra el fármaco. En el caso, por ejemplo, del fenofibrato la situación es diferente puesto que se incrementa la absorción. Así, la falta de absorción de alimento simultáneamente con la sustancia de fármaco podría conducir a una absorción insuficiente. La extensión de-absorción del Tricor® producto comercialmente disponible que contiene fenofibrato (de Abbott) se incrementó por aproximadamente 35% bajo una condición de ingesta de alimento en comparación con una condición de ayuno. De acuerdo a lo descrito anteriormente, aun permanece una necesidad por nuevas composiciones farmacéuticas que comprendan uno o más fibratos que exhiban, una bio- disponibilidad apropiada del compuesto activo y/o un efecto por alimentos reducido o eliminado. En el presente contexto, el término "bio-disponibilidad-apropiada" está previsto que signifique que la administración de una composición de conformidad con la invención resultará en una bio- ._j3isp_Qnib±lidad mejorada en comparación con- -.-la — bio- • disponibilidad obtenida después ~ ~ de administrar la sustancia (s) activa en una simple tableta; o que la bio- disponibilidad es por lo menos la misma o mejorada en comparación con la bio-disponibilidad obtenida después de" administrar un producto comercialmente disponible que contiene la misma sustancia (s) activa en las mismas cantidades. En particular se desea obtener una absorción del compuesto activo más rápidamente, por mayor duración y/o más completamente, y con ello proporcionar una reducción de las dosis administradas o una reducción en el número de administración diaria. Además las composiciones f rmacéuticas de la invención también pueden reducir o anular la necesidad de que simultáneamente se ingieran alimentos con la forma de dosificación {particularmente relevante para una de las sustancias activas contenidas en una composición de la invención, es decir el fibrato tal como el fenofibrato) con ello se permite a los pacientes mayor libertad sobre cuando tomar el f rmaco . DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones en la forma de un material particulado y en formas de dosificación sólidas para el tratamiento de condiciones responden al tratamiento de fibrato y estatina. Como se mencionó anteriormente, existe una necesidad por desarrol-lctr—composiciones—farmacéuticas— que—contengan -una combinación de un fibrato y una estatina ~o "una "sal farmacéuticamente aceptable de los mimos para uso oral que conduzcan a un tratamiento de mejora de las condiciones que requiere el manejo de lípidos (por ejemplo aterosclerosis, enfermedades coronarias del corazón, manejo de diabetes, obesidad, sobrepeso, síndrome metabólico, etc.). Adicionalmente, seria benéfico obtener una bio-disponibilidad apropiada, especialmente del componente fibrato, pero como se describe más adelante en algunos casos también para el componente estatina. Un fibrato ' como el fenofibrato tiene una solubilidad muy pobre en agua, tal propiedad es considerada una de las mayores causas de la pobre bio-disponibilidad del fenofibrato. Por consiguiente, sería una ventaja proporcionar una composición en la cual el fibrato se encuentre principalmente en forma disuelta. Lo mismo aplica a las estatinas que tienen una pobre solubilidad en agua. Una bio-disponibilidad mejorada conducirá · a un tratamiento mejorado. También es posible obtener la misma respuesta terapéutica con una dosis reducida y/o una administración menos frecuente y menos variabilidad en los niveles de plasma y sin restricciones alimenticias. Otra forma de obtener un tratamiento mejorado de las condiciones, en donde, por ejemplo, se prescribe el fenofibrato, es mediante el balance de la liberación de fenofibrato al tracto gastro-intestinal de tal de -plasma de fenofibrato se- obtiene—inicialmente o de forma retardada con respecto al tiempo de administración. Una mejora terapéutica adicional sería, al desarrollar composiciones de liberación modificada o retardada que contengan uno o más fibratos . Especialmente, existe una necesidad por desarrollar una composición sólida en forma de partículas que pueda ser procesada adicionalmente es una forma sólida de dosificación (por ejemplo, tabletas, etc.). Tal composición debe contener las sustancias activas del fármaco, en este caso el fibrato y la estatina, principalmente en forma disuelta, pero al mismo tiempo la composición debe encontrarse en una forma particular que pueda ser procesada adicionalmente en una forma sólida de dosificación como por ejemplo, tabletas, en este caso el material particulado que contiene las sustancias activas principalmente en forma disuelta, debe contar con propiedades apropiadas tales como, por ejemplo, propiedades apropiadas con respecto a la capacidad de fluir, adherencia (se debe evitar), capacidad de comprimir, etc. En un aspecto, la invención se refiere a un material particulado que comprende como sustancias activas con uno o más fibratos y una o más estatinas, en dónde por lo menos el 80% w/w de la cantidad total de las sustancias activas se disuelve en un vehículo seleccionado del grupo que consiste de un hidrofóbico, un hidrófílico y un vehículo miscib.le.en_ agua. Normalmente, por lo menos 85% w/w, al menos 90% w/w, al menos 95%, al menos 98% w/w de la cantidad total de las sustancias activas se disuelve en el vehículo. Para las soluciones en donde 100% de las sustancias activas se disuelven en el vehículo, las sustancias activas están presentes en la forma de una solución sólida en la composición particulada. La presencia de una solución sólida puede ser probada mediante una prueba DSC, aquí mencionada. Sin embargo, se pueden esperar algunas cristalizaciones de las sustancias activas de las soluciones sólidas durante el almacenamiento. Por consiguiente, la presente invención incluye un material particulado en donde las sustancias activas se encuentran presentes en la forma de una solución sólida, pero dentro del alcance de la presente invención está considerado que las sustancias puedan precipitarse durante el almacenamiento. Como se mencionó anteriormente, es necesaria una capacidad de flujo suficiente del material particulado de la presente invención para obtener una flexibilidad apropiada para poder obtener diferentes formas de dosificación. Por consiguiente, un material particulado de conformidad con la presente invención tiene una capacidad de flujo como la determinada de conformidad con el método descrito en Ph. Eur. el cual mide la velocidad del flujo de la composición hacia fue a—de_un_embudo_.oon_jona_boqui11a___de______._Q._jmm_.de_.diámetro -. Un~ materi¾l"-particuladonde conformidad- con la invención incluye dos sustancias activas, es decir un fibrato y una estatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. ? continuación se proporciona una descripción de las sustancias activas . Fibratos Los- fibratos incluyen al gemfibrocil, fenofibrato, benzafibrato, clofibrato y ciprofibrato . Son usados como agentes reguladores de lípidos. Son considerados como, profármacos y son metabolizados in vivo con sus metabolitos activos . En una modalidad específica el fibratro es fenofibrato o uno análogo del mismo. Normalmente, la concentración de fibrato en el vehículo es de por lo menos 10 % w/w, basado en el peso total del fibrato, la estatina y del vehículo . En particular, la concentración de fibrato en el vehículo es de por lo menos 15% w/w, o por lo menos 16% w/w, o por lo menos 20% w/w, preferiblemente por lo menos 25% w/w, más preferiblemente por lo menos 30% w/w, especialmente por lo menos 35% w/w, con base en el peso total del fibrato, la estatina y del vehículo. Únicamente con el propósito de ilustrar, a continuación se hace una descripción sobre un ejemplo específico de un fibrato, en este caso el fenofibrato. Así, por ejemplo, el fenofibrato es metabolizado con cido fenofíbrico que es la sustancia activa. El ácido fenofíbrico tiene,.- .una, vida._media__de eleiminación. aprQximada de 20 horas . La medición de la cantidad detectada de ácido fenofíbrico en la sangre de un paciente puede reflej ar la eficacia de absorción del fenofibrato . El fenofibrato es designado químicamente como ácido de 2 - [4 - (4-clorobenzoil] -2-metil -propanoico, 1- metiletil éster y tiene la siguiente fórmula estructural : El fenofibrato es un sólido blanco que es soluble en agua. El punto de fusión es 79-82 °C . Los estudios clínicos han mostrado que niveles elevados de colesterol total , col-es tero 1 -de lipoproteínas de baj a densidad (C-LDL) , y apolopoproteína B (apo) están asociados con aterosclerosis humano. Los niveles disminuidos de colesterol de 1 ipoprot eína de alta densidad (C-HD) y su complejo de transporte, la apolipoproteína A (apo AI y apo AII) están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. El fenofibrato también es efectivo en el tratamiento de diabetes tipo II. El ácido fenofibrico, en este caso en el metabolito activo de fenofibrato, produce disminuciones en el colesterol total, colesterol -LDL, - apo-l-i-p-r-o-te-í-n-a B,-- trig-licéridos — totales y triglicéridos ricos en lipoproteína en los pacientes tratados. Adicionalmente , el tratamiento con fenofibrato resulta en un incremento de colesterol- HDL y apo AI y apo AII. El fenofibrato actúa como un potente agente regulador de lípidos lo cual ofrece ventajas clínicas y únicas con respecto a los productos existentes en la familia de los fibratos d-e las' sustancias de f rmacos. El fenofibrato produce una reducción sustancial en los niveles de triglicéridos en plasma en pacientes hipertrigliceridemicos y en colesterol de plasma y en C-LDL en pacientes hipercolesterolémicos y pacientes dislipidemicos mezclados.
El fenofibrato también reduce los niveles de ácido úrico en suero en sujetos hiperuricernióos y normales al incrementar la excreción urinaria de ácido úrico. El fenofibrato también está preescrito como una terapia adjunta a la dieta para el tratamiento de pacientes adultos con hipertrigliceridemia (Fredrickson Tipos IV y hiperlipedemia V) . Mejorar el control glicémico en pacientes diabéticos que muestran quilomicronemia en ayuno, generalmente reducirá los trigliceridos en ayuno y eliminará la quilomicronemia y con ello obviamente la necesidad de una intervención f rmacológica. Estati-nas- ~ Las estatinas incluyen las simvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, pitavastatina y fluvastatina, y sales farmacéuticamente acptables de los mismos, tales como sales de metal álcali y de metales terreos alcalinos. Las estatinas tienen un efecto positivo en el manejo de llpidos y son utilizadas en el tratamiento de varias enfermedades en donde es importante controlar -el nivel de lípidos en la sangre. En general las estatinas tienen una buena propiedad absorbente (por ejemplo, fluvastatina y simvastatina) después de una administración oral, aunque algunas de las estatinas tienen una pobre bio-disponibilidad (la lovastatina tiene una bio-disponibilidad de aproximadamente 30-40%, la pravastatina aproximadamente de 30%, las simvastatina aproximadamente de 5% y la rosuvastatina aproximadamente de 50%) algunas de las estatinas son solubles en. agua (por ejemplo pravastina y fluvastatina) mientras que otras estatinas tienen una pobre solubilidad en agua (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, pitavastatina , rosubastatina y simvastatina) . En general, las estatinas son sensibles con respecto a la humedad, en este caso se piensa que las composiciones sin o con únicamente un pequeño contenido de agua, tienen una estabilidad mejorada y lo mismo aplica para las composiciones que Ir n ~~sirlo manufacturadas sin el uso de un medio acuoso . La concentración de estatina en el vehículo si una forma sólida de dosificación o de- material particulado de conformidad con la invención se encuentra al menos al 1%, con base en el peso total del fibrato, la estatina y del vehículo. Más específicamente, la concentración de estatina en el vehículo es de por lo menos 1.5% w/w, o por lo menos 2.5% w/w, o por lo menos 5% w/w, o por lo menos 7.5 % w/w o por lo menos 10% w/w, con base en el peso total del peso del fibrato, la estatina y del vehículo. En una modalidad específica, la invención se refiere a un material particulado que contiene fenofibrato o siravas tatina o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, un material particulado que contiene fenifibrato y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, un material particulado que contiene fenofibrato y lovastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un material particulado que contiene fenifibrato y pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un material particulado que contiene fenofibrato y rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un material particulado que contiene fenofibrato y simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos . A continuación se proporcionan ejemplos sobre estatinas especificas, sin embargo, la invención no se limita a estos ejemplos específicos. Atorvastatina La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino de color blanco hasta transparente que es insoluble en soluciones acuosas de H 4 e inferiores. La atorvastatina cálci-ca es muy ligeramente soluble en agua destilada, -en el amortiguador de fosfato de pH 7.4, y en acetonitrilo, es ligeramente soluble en etanol, y abiertamente soluble en metanol . Las tabletas de Lipitor para administrase orarlmente contienen 10, 20, 40 u 80 mg de atorvastatina y los siguientes ingredientes activos: carbonato de calcio, USP, cera de candelila, FCC; croscarmelosa sódica, NF; celulosa de hidroxipropilo, NF; lactosa monohidratada, NF; estearato de magnesio, NF; celulosa microcristalina, NF; Opadry blanco YS-1~ 040 (hidroxipropi-l---metileelulosa, poliet-ilenglicol , talco, dióxido de titanio); polisorbato 80~NF; emulsión simeticona.
La atorvastatina es un agente sintético reductor-de lípidos . La atorvastatina es un inhibidor de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) . La enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitante-de la velocidad en la biosíntesis del colesterol . La atorvastatina es un inhibidor -competitivo y selectivo de la reductasa de HMG-CoA, la enzima limitante-de velocidad que convierte el 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de esteróles, que incluye el colesterol . El colesterol y los triglicéridos circulan en el flujo sanguíneo como parte de los complejos de lipoprot-eína . Con una ultracentrifugación, estos complejos se separan en fracciones de HDL (lipoproteína de alta densidad) , IDL (lipoproteína de densidad intermedia) , LDL (proteína de baja densidad) , y VLDL (lipoproteína de muy-baja-densidad) . Los triglicéridos (TG) y el colesterol se incorporan en el hígado en el VLDL y son liberados en el plasma para suministrarse en los tejidos periféricos. El LDL se forma a partir del VLDL y es catabolizado principalmente a través del receptor LDL de alta-afinidad. Estudios clínicos y patológicos muestran niveles elevados en plasma del colesterol total (C-total) , colesterol -LDLL (CNLDLL/ _ .. . de, . la apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, mientras que los niveles incrementados de C-HDL son asociados con un riesgo disminuido cardiovascular. La Atorvastat ina es absorbida rápidamente después de la administración oral; concentraciones máximas de plasma ocurren dentro de una a dos horas. La extensión de absorción se incrementa en proporción con la dosis de Atorvastatina . La biodisponibilidad absoluta de la Atorvastatina (fármaco precursor) es aproximadamente de 14% y la disponibilidad sistámica de la actividad inhibidora de la reductasa HMG-CoA es aproximadamente de 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida al espacio presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o en el primer paso del metabolismo hepático. Aún cuando los alimentos disminuyen la velocidad y extensión de la absorción del fármaco en aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, de acuerdo a lo evaluado por Cmax y AUC, la reducción de C-LDL debe ser similar si la Atorvastatina se proporciona con o sin alimentos. Las concentraciones de atorvastatina en plasma son inferiores aproximadamente 305 por Cmax y AUC) después- -de _una__administración nocturna del fármaco en comparación con una matutina. Sin embargo, la reducción de C-LDL debe ser la misma sin importar la hora de administración del fármaco. Pravas ta tina La pravastina sódica (PRAVACHOL®) es una nueva clase de compuestos reductores de lípidos, los inhibidores de reductasa HM-G-CoA, los cuales reducen la biosíntesis del colesterol. Estos agentes son inhibidores competitivos de la reductasa 3-hidroxi-3-met ilglutaril -coenzima A (HMG^CoA) , la enzima que cataliza la etapa temprana limitante de velocidad en la biosíntesis de colesterol, conversión de HMG-CoA a mevalonato .
La pravastatina sódica se designa químicamente como ácido de 1-naftaleno-heptanoico, 1, 2, 6, 7 , 8 , 8a-hexahidro- (beta) , (beta) , 6-trihidroxi-2-metil-8- (2-metil-l-oxobutoxi) -, sal monosódica, [1S- [1 (alfa) ( (beta) S* , (beta) S* ) , 2 (alfa) , 6 (alfa) , 8 (beta) (R*), 8a (alfa)]]-. La fórmula estructural se muestra a continuación.
. Cae Hss-NaO? W 446.52 La pravastatina sódica un polvo sin olor, de color blanco a transparente, fino o cristalino. Es un compuesto hidrofílico relativamente polar con un coeficiente de separación (octanol/agua) de 0.59 en pH de 7.0. Es soluble en metanol y agua (>300 mg/mL) , ligeramente soluble isopropanol, y prácticamente insoluble en acetona, acetronila, cloroformo, y éter. El PRAVACHOL® se encuentra disponible para una administración oral como tabletas delO mg, 20 mg, 40 g, 80 g. Los ingredientes inactivos incluidos son: croscarmelosa sódica, lactosa, óxido de magnesio, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y povidona. La tableta de 10 mg también contiene Óxido Férrico Rojo, las tabletas de 20 mg y 80 mg también contienen Óxido Férrico Amarillo, y la tableta de 40 mg también contiene la mezcla Green Lake Bend (mezcla de D&C Yellow No. 10-Aluminum Lake y FD&C- Blue No.l-Aluinum 5 Lake) . La pravastatina produce en dos formas su efecto reductor de lípidos. Primera, como consecuencia de su inhibición reversible de la actividad de la reductasa de HMG-CoA, efectúa modestas reducciones en los almacenadores 0 intracelulares de colesterol . Esto resulta en un incremento _.._en__el_ número de receptores-LDL_ sobre superficies celulares y en un catabolismo mejorado mediado por receptor y el espacio de circulación LDL. Segunda forma, la pravastatina inhibe la producción de LDL al inhibir el 5 precusor LDL la síntesis hepática de VLDL. Estudios clínicos y patológicos ha mostrado que los niveles elevados de colesterol total (C-Total) , del colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) , y de apolipoproteína B ( po B - un complejo de transportación de 0 membrana para LDL) promueven la aterosclerosis humana. Similarmente, los niveles reducidos de colesterol-HDL (C-HDL) y su complejo de transporte, la apolipoproteína A, están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido -que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de C-total y C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. Las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidas en colesterol, incluyen VLDL, IDL, y remanentes, también pueden promover la aterosclerosis . Los TG en plasma elevados f ecuentemente se encuentran en una triada con niveles bajos de C-HDL y pequeñas partículas de LDL, así como en asociación con factores de riesgo metabólicos sin-lípidos para una enfermedad coronaria de corazón (CHD, por sus siglas en inglés) . Como tal, el TG en plasma total no ha sido mostrado consistentemente que es un factor de riesgo independiente para CHD. Adicionalmente, el efecto independiente de incrementar HDL o disminuir TG con respecto al riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular coronaria no ha sido determinado tanto en pacientes y en voluntarios normales con hipercolesterolemia, un tratamiento con PRAVACHOL (pravastatina sódica) redujo el C-total, C-LDL, y apolipoproteína B. El PRAVACHOL también disminuyó el C-VLDL y TG y produjo un incremento en C-HDL y apolipoproteína A. Son conocidos los efectos de la pravastatina sobre Lp (a) , fibrinógeno, y ciertos causantes de riesgo bioquímico diferentes independientes para la enfermedad coronaria de corazón. Aún cuando la pravastatina es relativamente más hidrofilita, que otros inhibidores de reductasa de HMG-CoA, el efecto de hidrofilicidad relativa, si existe, sobre la eficacia o seguridad no ha sido establecido.
La pravastatina, al igual que otros inhibidores de reductasa H G-CoA tiene una bio-disponibilidad variable. El coeficiente de variación (CV) , basada en la variabilidad entre sujetos, fue de 50% a 60% para AUC. La pravastatina de 20 mg bajo condiciones de ayuno en adultos. La media geométrica deCmax y AU tuvo un intervalo de 23.3 a 26.3 ng/mL y de 54.7 a 62.2 ng*hr/mL, respectivamente. Pravastatina La rosuvastatina es un potente inhibidor de reductasa HMG-CoA (estatina) . La rovustatina ha sido aprobada para el -tratamiento —de hipercolesterolemia primaria dislipidemia mezclada ," ~ hipertriglicer demia" y hipercol~esterolemia de homocigoto familiar. Se ha producido una mayor reducción en el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) que en atorvastatina, simvastatina , y pravastatina. El intervalo de dosis es de 5 a 40 miligramos (mg) oralmente una vez al día, con dosis iniciales de 5 a 20 mg una vez al día. Las dosis pueden ser tratadas con 40mg/día en aquellos quienes no alcanzan sus objetivos de disminución de lípidos sobre 20 mg/día. El fármaco puede ser proporcionado con o sin alimentos a cualquier hora del día. Se sugieren ajustes -de la dosis para pacient-es con incapacidades renal-es severas y para aquellos que reciben con ciclosporina o gemfibrocíl concomitante.
Los niveles pico en plasma después de 3 a 5 horas de la dosis oral, - y fueron lineales con respecto al intervalo de dosis de 5 a 80 mg; es mínima la acumulación en una condición estable. La rosuvastatina parece ser absorbida selectivamente por el tejido no-hepático versus hepático, atribuido a la hidroficilidad relativa. El fármaco sufre únicamente un metabolismo hepático mínimo y la mayor parte de la dosis es excretada por la bilis. La bio-disponibilidad es aproximadamente de 20%. Simvastatina La simvastatina es agente reductor-de lípidos que se deriva sintéticamente de un producto- de fermentación -del Apergillus terreus.- Después de una ingestión" oral, la simvastatina, la cual es una lactona inactiva, es hidrolizada a la forma (beta) -hidroácido correspondiente. Es un inhibidor de la reductasa de 3 -hidroxi-3 -metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) . Esta enzima cataliza la conversión de (HMG-CoA) a mevalonato, el cual se encuentra en uno de los primeros pasos y es un paso limitante-de velocidad en la biosíntesis del colesterol . La simvastatina es ácido butanoico, éster de 2,2-dimetil -,1,2,3,7,8, 8a-hexahidro-3 , 7-dimetil-8- [2- (tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2 H -piran-2-il) -etil] -1-naftalenil , [1 S- [1 (alfa) ,3 (alfa), 7 (beta), 8 (beta) (2 S*, 4 s*) , -8a (beta) ] ] . La fórmula empírica de la simvastatina es C25H3805 y su peso molecular es 418.57. Su fórmula estructura es: La simvastatina es un polvo cristalino, nonigroscópico, de color blanco a transparente, es prácticamente insoluble en agua y completamente soluble en cloroformo, metanol y etanol. Las tabletas ZOCOR® para administración oral _contiene„ya sea 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, u 80 mg de simvastatina y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa, celulosa de hidroxipropil, metilcelulosa de hidroxipropil, óxidos de hierro, lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, dióxido de titanio, y otros ingredientes. El hidroxianisole butilatado se agregó como un preservativo. Los niveles elevados en plasma de colesterol total (C-total) , C-LDL, y apolipoproteina B (Apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que los niveles incrementados de colesterol de lipoproteina de alta densidad (-C-HDL) y su complejo de transporte , Apo A-I, están asociados con la disminución de riego cardiovascular. Triglicéridos (TG) altos en plasma y las lipoproteinas ricas en TG enriquecidas en colesterol, incluyendo las lipoproteínas de muy-baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad-intermedia (IDL) , y los restantes, también pueden promover aterosclerosis . Elevado TG en plasma frecuentemente se encuentra en una triada con bajo C-HDL y pequeñas partículas LDL, así como en asociación -con los factores de riesgo metabólico sin-lípidos. Como tal, el total de TG en plasma no ha sido mostrado consistentemente ser factores de riesgo independientes para CHD. Adicionalmente, no se ha determinado el efecto independiente de C-HDL incrementado o reducción de -TG—sobre el riesgot —morbilidad- y -mortalidad cardiovascular. La ~ simvastatina ha sido mostrada que reduce tanto las concentraciones normales y elevadas de C-LDL. El LDL se forma a partir de la lipoproteana de muy-baja densidad (VLDL) y es catabolizada predominantemente por el receptor de LDL de alta-afinidad. La simvastatina experimenta una extensiva extracción en un primer paso en el hígado, su principal sitio de acción con expresiones subsecuentes de equivalencias de fármaco en la bilis. Como una consecuencia de la extensiva extracción hepática de simvastatina (se estima que es 60% en el hombre) , la disponibilidad del fármaco a la circulación general es baja. La presente invención proporciona material particulado y formas de dosificación sólidas para el tratamiento mejorado de las condiciones que responden al tratamiento de fibrato y estatina. Adicionalmente, tales composiciones y la forma sólida de dosificación también puede incluir en combinación con, por ejemplo otras sustancias activas tales -como, por ejemplo, otros agentes antilipidemicos o sustancias antidiabeticas tipo II al igual que por ejemplo, glimepirida, glibenclamida, glicazida, repaglinida, nateglinida, metformina, pioglitazon, rosiglitazona, o acarbosa. También combinaciones con inhibidores de absortíión de colesterol como limpiadores de colesterol y ezetimiba como el colesevelam. Estos también pue.den_._ser ..incluidos ... en, _o _usados_._ en combinación con fármacos que puedan conducir a un nivel indeseado de triglicéridos y/o colesterol. Así, una composición de conformidad con la invención puede ser incluida en, o µsada en combinación con fármacos como, por ejemplo isotretinoína y un inhibidor de retroviralproteasa como inhibidores de proteasa HIV, y otros. Un material particulado de conformidad con la invención tiene una capacidad de flujo apropiada de acuerdo a lo determinado por el método descrito en Ph.Eur., medición de la velocidad de flujo de la composición hacia fuera de un embudo con una boquilla de diámetro de 10.0 mm. Con el propósito de evitar alguna adherencia al equipo de manufactura y llenado es importante que el material particulado tenga una fluidez total . Esta característica también es importante en aquellos casos en donde es deseable para procesar el material particulado adicionalmente en otros tipos de formulaciones tales como, por ejemplo, formas sólidas de dosificación. Como se mencionó anteriormente, el material particulado de conformidad con la invención contiene un vehículo. En algunas modalidades este vehículo tiene características de aceite o parecida-al aceite y/o está presente en una cantidad relativamente alta. En tales casos podría ser necesario incluir en el material una sustancia que tenga propiedades de absorción o adsorción para que el material particulado final parezca como un polvo no-aceitoso y que durante el almacenamiento no libere algo del vehículo que podría resultar en una superficie aceitosa. Por lo tanto, el material particulado puede contener uno o más materiales de sorción-de aceite, los cuales -cuando fueron probados de acuerdo a lo aquí descrito- i) tiene un valor de umbral de aceite de 10% o más, cuando se probó aquí de conformidad la Prueba de Umbral , y ii) libera por lo menos el 30% de un aceite, cuando se probó aquí de conformidad la Prueba de Liberación, y iii) con la forma de una tableta tiene un tiempo de desintegración de a lo sumo 1 hr, cuando se probó de conformidad con la prueba de Desintegración Ph. Eur, la tableta que contenía aproximadamente 90% w/w o más del material de sorción-de aceite. En ciertas situaciones, se ha descubierto que es una ventaja incorporar un material de sorción en la composición con el propósito, por ejemplo, permitir una alta concentración de un vehículo que tiene aceite o características parecidas-al aceite. En aquellos casos en donde el vehículo tiene un punto de fusión de a lo sumo 25"C, podría ser especialmente apropiado incorporar un material de sorción. Aquí, son proporcionados ejemplos apropiados de materiales apropiados como vehículos así como materiales de sorción. _....En otra, modalidad la, invención_se refiere a un material particulado que comprende uno o más fibratos y un vehículo hidrofóbico o un hidrofílico o miscible en agua, en donde la concentración del vehículo es al menos de aproximadamente ¦ 10 w/w. A continuación se describen vehículos apropiados . para utilizarse en un material particulado de conformidad con la invención. Vehículos hidrofóbicos o hidrofílicos o miscibles en agua En el presente contexto el término wun vehículo hidrofóbico o un hidrofílico o miscible en agua" es usado con un muy amplio sentido que incluye aceites, ceras, materiales semi-sólidos y materiales que normalmente son usados como solventes (tal-es como los solventes orgánicos) o co-solventes dentro de la industria farmacéutica, y el término también incluye sustancias terapéuticamente y/o profilácticamente activas que se encuentran en forma líquida a temperatura ambiente; adicionalmente el término incluye emulsiones como por ejemplo, microemulsiones , nanoemulsiones y suspensiones. Los vehículos hidrofóbicos o un hidrofílicos o miscibles en agua serán normalmente líquidos a temperatura ambiente o más elevadas (por razones prácticas la temperatura, máxima es aproximadamente de 250 °C) . Estos pueden ser materiales hidrofílicos, lipofílicos, hidrofóbicos, y/o amfifílicos. En una modalidad específica, el vehículo no es acuoso. .Los ..vehículos hidrofóbicos o hidrofílicos o miscibles en agua que son apropiados para utilizarse en el presente contexto son sustancias o materiales, los cuales tienen un punto de fusión de al menos aproximadamente 0°C y a lo sumo 250°C. En una modalidad específica de la invención, los vehículos hidrofóbicos o hidrofílicos o miscibles en agua tienen un punto de fusión aproximado de 5°C o más tal como, por ejemplo, 10 °C o más, aproximadamente 15°C o más, aproximadamente 20 °C o más o aproximadamente 25°C o más. De acuerdo a lo mencionado anteriormente, éste normalmente requiere adicionar un material de sorción-de aceite si son usados los vehículos que tienen tal punto de fusión bajo. Sin embargo, una persona experimentada en la técnica sabrá cuando es necesario agregar tal material de sorción-de .aceite .
En modalidades adicionales de la invención, los vehículos hidrofóbicos o un hidrofílicos o miscibles en agua tienen un punto de fusión de al menos 25°C tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 °C, al menos 5 aproximadamente 35°C o al menos aproximadamente 40 °C. Por razones prácticas, el punto de fusión normalmente puede no ser muy alto, asi, el aceite o material parecido-a aceite normalmente tiene un punto de fusión de a lo sumo aproximadamente 300°C tal como, por e emplo, a lo sumo 0 aproximadamente 250°C, a lo sumo aproximadamente 200 CC, a lo . sumo. japroximadamexLte_JL5_Q_l.C-.o_ a lo _sjamo.-apxoximadamente_ 100 oC . — -Si—el —punto de—fusión es más alto una temperatura relativamente alta puede promover, por ejemplo, oxidación u otro tipo de degradación de una sustancia activa en aquellos 5 casos en donde, por ejemplo, se incluye una sustancia terapéuticamente y/o profilácticamente activa. En el presente contexto, los puntos de fusión mediante DSC (calorimetría diferencial de barrido, DSC por sus siglas en inglés) . El punto de fusión se determina como la 0 temperatura en la el incremento lineal de la curva DSC interseca el eje de temperatura. los vehículos hidrofóbicos o un hidrofílicos o miscibles en agua que interesan generalmente son sustancias, la-s cuales son utilizadas en la manufactura de productos farmacéuticos 5 como se conocen aglutinantes de fusión o solventes sólidos (en la forma de una forma sólida de dosificación) , o como co-solventes o ingredientes en productos farmacéuticos para uso por tópicos. Puede ser hídrofílico, hidrofóbico y/o tener propiedades superficie-activa. En general los vehículos hidrofílicos y/o hidrofóbicos son apropiados para utilizarse en la manufactura de un material particulado o una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención. En una modalidad específica se pueden utilizar cuando la liberación de la sustancia activa de la composición farmacéutica está designada para ser inmediata o sin-modificar o modificada. Los vehículos hidrofóbicos—normalmente son usados en la manufactura de una composición farmacéutica de liberación modificada.- Las consideraciones dadas anteriormente están simplificadas para ilustrar los principios generales, pero existen otras más combinaciones de vehículos y otros propósitos son relevantes y, por lo tanto, los ejemplos anteriores no son de alguna forma un limitante de la invención. Típicamente, un vehículo hidrofílico o miscible en agua apropiado se selecciona de grupo que consiste de: glicoles de poliéter tal como, por ejemplo, polietilenglicoles, polipropilenglicoles; polioxietilenos polioxipropilenos, poloxámeros y mezclas de. los mismos, se puede seleccionar del grupo que consiste de: xilitol, sorbitol, tartrato de sodio y potasio, tribehenato de sacarosa, glucosa, rhamnosa, lactitol, ácido behenico, monometiléter de hidroquinona, acetato sódico, fumarato de etilo, ácido mirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, otros tipos de Gelucire tal como, por ejemplo, Gelucire 44/14 etc., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-éster 7, Sucro-éster 11, Sucro-éster 15, maltosa, manitol y mezclas de los mismos. Un vehículo hidrofóbico o miscible en agua apropiado puede ser seleccionado del grupo - que consiste de: hidrocarburos saturados de cadena lineal, éster de sorbitano, parafinas, grasas y aceites tales como, por ejemplo, manfeequ-i-ll-a—de- cae-ao-?—sebo—de- bovino, -manteca—de—cerdo, éster de poliéter glicbT7 ácidos más altos éñ grasa tales "cómo, por ejemplo, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes más altos tales como, por ejemplo, cetanol, alcohol de estearilo, ceras de bajo punto de fusión tales como, por ejemplo, monostearato de glicerilo, monooleato' de glicerilo, sebo hidrogenado, alcohol de miristilo, alcohol de estearilo, monoglicéridos sustituidos y sin sustituir, diglicéridos sustituidos y/o sin sustituir, triglicéridos sustituidos y7o sin sustituir, cera de abeja amarilla, cera de abeja blanca, cera de carnauba, cera de castor, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, o una mezcla de los mismos. En una modalidad de interés, el vehículo es un polietilenglicol que tiene uñ peso molecular promedio en un intervalo aproximado de 400 a aproximadamente 35 000 tal como, por ejemplo, aproximado de 800 a aproximadamente 35 000, aproximado de 1 000 a aproximadamente 35 000 tal como, por ejemplo, polietilenglicol de 1000, polietilenglicol de 2000, polietilenglicol de 3000, polietilenglicol de 4000, polietilenglicol de 5000, polietilenglicol de 6000, polietilenglicol de 7000, polietilenglicol de 8000, polietilenglicol de 9000 polietilenglicol de 10 000, polietilenglicol de 15 000, polietilenglicol de 20 000, ó polietilenglicol de 35 000. En ciertas situaciones el polietilenglicol puede ser empleado con un peso -molecular- -aproximado de 35 000 a aproximadamente 100 "000 " ~ — - - En otra modalidad de interés, el vehículo es un óxido de polietileno que cuenta con un peso molecular aproximado de 2000 a aproximadamente 7 000 000 tal como, por. ejemplo, aproximado de 2000 a aproximadamente 100 000, aproximado de 5000 a aproximadamente 75 000, aproximado de 10 000 a aproximadamente 60 000, aproximado de 15 000 a aproximadamente 50 000, aproximado de 20 0?0 a aproximadamente 40 000, aproximado de 100 000 a aproximadamente 7 000 000 tal como, por ejemplo, aproximado de 100 000 a aproximadamente 1 000 000, aproximado de 100 000 a aproximadamente 600 000, aproximado dé 100 ?00 a aproximadamente 400 000 ó aproximado de 100 000 a aproximadamente 300 000.
En otra modalidad, el vehículo es un poloxámero tal como, por ejemplo, Poloxámero 188, Poloxámero 237, Poloxámero 338 o poloxámero 407 u otros copolímeros en bloque de óxido de eileno y óxido de propileno tal como la serie Pluronic® y/o ® . Copolímeros en bloque , apropiados de la serie Pluronic® incluyen los polímeros que tienen un peso molecular aproximado de 3000 o más tal como, por ejemplo, aproximado de 4000 a aproximadamente 20 000 y/o una viscosidad (Brookfield) aproximada de 200 a 4000 cps tal como, por ejemplo, aproximada de 250 a aproximadamente .3000 cps. Los ejemplos apropiados- incluyen—ajL- Pluronic®_E3.8-,._-E65 ,. ~.P68LF, _ P75 , F77 , P84, P85, F87, F887—F98~,~ ?1?3-, ?1 4 , P105 , -F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Los copolímeros en bloque apropiados de la serie tetrinic® incluyen los copolímeros que tienen un peso molecular aproximado de 8000, tal como, por ejemplo, aproximado de 9,000 a aproximadamente 35,000 y/o una viscosidad (Brookfield) aproximada de 500 a aproximadamente 45,000 cps tal como, por ejemplo, aproximado de 600 a aproximadamente 40,000. Las viscosidades dadas anteriormente se determinaron a 60 °C para sustancias que son pastosas a temperatura ambiente y a 77 CC para sustancias que son sólidas a temperatura ambiente . En una modalidad especifica un material particulado de conformidad con la invención incluye como vehículo una mezcla de un polietilenglicol y un poloxámero en una proporción (de peso) de entre 1:3 y 10:1, preferiblemente entre 1:1 y 5:1, mas preferiblemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3. En particular el poloxamero es poloxamero 188. En otra modalidad, el polietilenglicol es empleado como un vehículo y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 6000 (PEG6000) . El vehículo también puede ser un éster sorbitano tal como, por ejemplo, di-isostearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monoisostearato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesqui-isostearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesquistearato de sorbitano, tri-isostearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano. -.- o mezclas de los mismos. El vehículo también puede comprender una mezcla de diferentes vehículos tales, por ejemplo, una mezcla de materiales hidrofilitos y/o hidrofóbitos . Otros vehículos apropiados pueden ser los solventes o excipientes semi-sólidos como, por ejemplo, propilenglicol , glicerol de poliglicoliseda que incluyen Gelucire 44/14, materiales grasos complejos de origen vegetal que incluyen aceite de teobroma, cera de carnauba, aceites vegetales. Como por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de almendra de palma, aceite de cacahuate, aceite de rape, aceite de semilla de uva, etc., aceites de vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, aceite de cacahuate hidrogenado, aceite de almendra de palma hidrogenada, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de soya hidrogenado, aceite castor hidrogenado, aceite de coco hidrogenado; materiales grasos naturales de origen animal que incluyen cera de abeja, lanolina, alcoholes grasos que incluyen cetil, estearilo, láurico, mirístico, palmítico, a-l-Goho-1es —grasos—esteáricos;—los- - esteres que incluyen el ~estearato " de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo,- glicéridos semi-sintéticos interesterificados líquidos incluyen al Miglycol 810/812, amida o alcolamidas de ácidos grasos que incluyen etanol de estearamida, dietanolamida o ácidos grasos de coco, ásteres de ácido acético de mono y di-glicéridos, esteres de .ácido extrico de mono y di-glicéridos, ésteres de ácido láctico de mono y di-glicéridos, mono y di-glicéridos, ésteres de poliglicerol de ácidos grasos, polirricinoleato de poliglicerol, ésteres propilenglicol de ácidos grasos, monostearatos de sorbitano, tristearatos de sorbitano, estearoil lactilatos de sodio, estearoil cetilatos de calcio, ésteres diacetilo de ácido tartárico de mono y di-glicéridos, etc .
Normalmente, un material particulado o una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención tiene una concentración del vehículo en el material particulado o en la forma sólida de dosificación aproximada de 5% w/w o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 10% w/w o más, aproximadamente 15% w/w o más, aproximadamente 20% w/w o más, aproximadamente 25% w/w o más, aproximadamente 30% w/w o más, aproximadamente 35% w/w o más, aproximadamente 40 % w/w o más, aproximadamente 45% w/w o más, aproximadamente 50% w/w o m s, aproximadamente 55% w/w o más, aproximadamente 60% w/w o jnás^ aproximadamente 65% w/w o más, aproximadamente 70% w/w o más, -aproximadamente 75% w/w o más, aproximadamente 80% w/w o más, aproximadamente 85% w/w o más, aproximadamente 90% w/w o más, aproximadamente 95% w/w o más. En modalidades específicas la concentración del vehículo en un material particular o forma sólida de dosificación de la invención se encuentra en un intervalo aproximado de 20% a aproximadamente 80% w/w tal como, por ejemplo, aproximado de 25% a aproximadamente 75% w/w. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande del vehículo y aun tener un material que sea sólido, De esa forma, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente alta por el uso de un material de sorción como los mencionado anteriormente. Dentro del campo farmacéutico es una ventaja tener la capacidad de incorporar una cantidad relativamente grande del vehículo (por ejemplo, con características de aceite o parecidas al aceite) en una composición sólida especialmente en aquellas situaciones en donde la sustancia activa no cuenta con propiedades apropiadas con respecto a solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , estabilidad en un medio acuoso (en este caso, ocurre degradación en un medio acuoso) , bio-disponibilidad oral (por ejemplo, baja bio-disponibilidad) etc., o en aquellas situaciones en donde se desea modificar la liberación de la ^sustancia acti a^ de una__composicij5n con _el._ propósito . de obtener una -suministro controlado, modificado, retardado, sostenido y/o por pulsos de la sustancia activa. Dentro de la práctica habitual de un técnico experimentado se encuentra seleccionar un vehículo apropiado que sea farmacéuticamente aceptable, con la capacidad de dispersar o al menos disolver parcialmente las sustancias activas y que tenga un punto de fusión en el intervalo deseado al utilizar una experimentación conocida y rutinaria. Los candidatos para ser vehículos se describen en la patente mundial WO 03/004001, la cual se incorpora aquí como referencia. En el presente contexto, los vehículos apropiados son, por ejemplo, los mencionados anteriormente así como los descritos en la Patente Mundial WO 03/004001.
Una ventaja adicional es que el material paniculado obtenido es un polvo de flujo-total y por ello es fácilmente procesable en, por ejemplo, formas sólidas de dosificación tales como tabletas, cápsulas o bolsitas. Normalmente, el material particulado tiene propiedades que son apropiadas para el propósito de manufactura de tabletas por una compresión directa sin la adición de cantidades grandes de aditivos adicionales. Una prueba apropiada para probar la capacidad de flujo del material particulado es el método descrito en PH Eur. y medir la velocidad de flujo del material hacia fuera de un embudo con una boquilla (orificio) _con un diámetro de--10-, 0 mm.~ Excipientes farmacéuticamente acetables En el presente contexto los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable" están previstos para denotar cualquier material, el cual es inerte en el sentido de que éste substancialmente no tiene algún efecto terapéutico y/o profiláctico per se. Tal excipiente puede ser agregado con el propósito hacer posible obtener una composición farmacéutica, cosmética y/o comestible, la cual tenga propiedades técnicas aceptables. Un material particulado o una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de excipientes apropiados para utilizar en una composición o una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención incluye a los rellenadores, diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, etc. o una mezcla de los mismos. Puesto que la composición o forma sólida de dosificación de conformidad con la invención puede ser utilizada para diferentes propósitos, la selección de excipientes normalmente se realiza los tomando entre las consideraciones tales diferentes usos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para usos apropiados son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, preservativos, antioxidantes, agentes amortiguantes, agentes quejantes, agentes colorantes, agentes de los complejos, agentes emulsificantes -y/o- -solubilizantes, sabores y- per-fumes,- -humectantes, agentes endulcolorantes, agentes de humectación, etc. Ejemplos de rellenadores apropiados, diluyentes y/o- aglutinantes incluyen la lactosa (por ejemplo lactosa secada por pulverización, lactosa-a, lactosa-ß, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®) , celulosa micro.cristalina (varios grados de Avicel®, Elcema®, VivaceX®, Ming Tai® o Solk-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (sustituido bajo) , hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) (Por ejemplo Metocel E, F y K, Metolosa SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por ejemplo, los grados de 4000 cps de Metocel E y Metolosa 60 SH, los grados.4000 cps -de Metocel F y Metolosa. 65 SH, los grados 4000, 15 000 y 100 000 cps de Metocel K; y los grados 4 000, 15 000, 39 000 y 100 000 de Metolosa 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Metocel A, Metocel A4C, Metocel A15C, etocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo el almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de Calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, fosfato de calcio hidrógenado, dicalcio de fosfato hidratado) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato sódico, colágeno, etc. Ejemplos específicos de diluyentes son e.g carbonato de calcio, - fosfato de- calcio - dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextrana, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar, etc. Ejemplos específicos de desintegrantes son, por ejemplo, el ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, celulosa de hidroxipropilo y otros derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de carboximetilo (por ejemplo, Primogel® y Expotab®) etc. Ejemplos específicos de aglutinantes son, por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, metilcelulosa de hidroxipropilo, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Los deslizantes y lubricantes también pueden ser incluidos en la segunda composición. Los ejemplos incluyen al ácido esteárico, estereato de magnesio, estereato de calcio, u otros estearatos metálicos, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilo fumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfates de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes los cuales pueden ..ser .incluidos en una composición o en- -una -forma—só-l-i-da de -dosi-fieacién- -de la invención son, por ejemplo, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascaradores de sabor, agentes ajustadores de pH, agentes amortiguantes, preservativos, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes de humectación, agentes ajustadores de humedad, agentes de superficie-activa, agentes de suspensión, agentes de mejoramiento de absorción, agentes para una liberación modificada, etc. Otros aditivos en una composición o en una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención pueden ser los antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilatado, hidroxitolueno butilatado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol , metabisulfito de potasio, galato de propilo, sulfoxilato formaldehído sódico, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de sulfuro, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros 5 derivados del tocoferol, etc. Las composiciones portadoras también pueden cntener, por ejemplo, agentes estabilizadores. La concentración de un- antioxidante y/o un agente estabilizador en la composición portadora normalmente es de aproximadamente 0.1 % w/w a aproximadamente 5% w/w. 10 Una composición o forma sólida de dosificación de conformidad con la invencj-ón^ambién puede incluir uno o m s - —surfactantes —o sustancias que tengan propiedades de superficie-activa. Se tiene contemplado que las sustancias sean incluidas en la humectación de la sustancia activa 15 ligeramente soluble y así, contribuir a mejorar" las características de solubilidad de la sustancia activa. A continuación se proporcionan ejemplos de surfactantes. Los excipientes apropiados para usarse en una composición o una forma sólida de dosificación de conformidad 20 con la presente invención son surfactantes tales como, por ejemplo, surfactantes hidrofóbicos y/o hidrofílieos, como los descritos en la Patente Mundial WO 00/50007 a nombre de Lipocine, Inc. Ejemplos de surfactantes apropiados son i) ácidos grasos pol.ietoxilatados tales como, por 25 ejemplo, m PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9ono- o diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol o mezclas de los mismos tales como, por ejemplo, mono-o diésteres polietilenglicol con ácido laúrico, ácido oléico, ácido esteárico, ácido mirístico, ácido ricinoleico, y el polietilenglicol se puede seleccionar de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEO 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10000, PEG 15 000, PEG 20 000, PEGJ55 000, ii) esteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol, en este caso esteres como los mencionados anteriormente pero en la forma de ásteres de glicerol de ácidos grasos individuales; iii) los esteres de glicerol, propilenglicol, etilenglicol , PEG o sorbitol con, por ejemplo, aceites vegetales como, por ejemplo, aceite de castor hidrogenado, aceite de almidón, aceite de almendra de palma y similares, iv) los ácidos grasos poliglicerizados como, por ejemplo, estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol, v) los esteres de ácidos grasos de propilenglicol tales como, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol, ricinoleato de propilenglicol y similares, vi) mono- y diglicéridos como, por ejemplo, monooleato de glicerol, dioleao de glicerol, mono-y/o dioleato de glicerol, caprilato de glicerol, caprato de glicerol, etc.; vii) el esterol y los derivados del esterol; viii) los esteres de ácidos grasos de sorbitan de polietilenglicol (esteres de ácidos grasos de PEG-sorbitan)-tales como ésteres de PEG con varios pesos moleculares indicados anteriormente y las diferentes series Tween®; ix) los ésteres de alquilo de polietilenglicol tales como, por ejemplo, éter oleilo PEG y éter laurilo PEG; — x_)__ ios— ésteres de azúcar como, por ejemplo, monopalmitato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; xi) los fenoles alquilo de polietilenglicol como, por e emplo, el Tritón ® X o la serie N; xii) copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno tales como, por ejemplo, la serie Pluronic®, la serie Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®, etc. El término genérico para estos polímeros es "poloxómeros" y los ejemplos relevantes en el presente contexto son los Poloxámeros 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185,188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 401, 402, 403, y 407; xiii) los ésteres de ácidos grasos de sorbitano como la serie Span® o la serie Ariacel® tal como, por ejemplo, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, raonooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, etc.; xiv) los estrés de ácido graso de alcohole inferiores como, por ejemplo, oleato, miristato de xsopropilo, palmitato de isopropilo, etc., xv) los surfactantes iónicos los cuales incluyen surfactantes catiónicos, aniónicos y zwitteriónico tales como, por ejemplo, sales de ácidos grasos, sal de bilis, fosfolípidos, esteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos y sulfanatos, etc. Cuando un surfactante o una mezcla de surfactantes está presente —en -una— composición o -una - forma— sólida de dosificación, la concentración de surfactante{s) normalmente se encuentra en un rango aproximado de 0.1-80% w/w tal como, por ejemplo, aproximadamente de 0.1 a aproximadamente 20% w/w, aproximadamente de 0.1 a aproximadamente 15% w/w, aproximadamente de 0.5 a aproximadamente 10% w/w, o alternativamente, aproximadamente de 0.10 a aproximadamente 80% w/w tal como, por ejemplo, aproximadamente de 10 a aproximadamente 70% w/w, aproximadamente de 20 a aproximadamente 60% w/w o aproximadamente de . 30 a aproximadamente 50% w/w. En un aspecto específico de la invención, en donde al menos uno de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste de ácido de sílice o una sal o derivado de la misma incluyendo los silicatos, dióxido de silicón y polímeros de los mismos,, aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caoli, trisilicato de magnesio, montmorilonita y/o saponita. Materiales de sorción Los materiales tales como los mencionados en el párrafo anterior pueden ser útiles como un material de sorción para materiales aceitosos o parecidos al aceite en productos farmacéuticos, cosméticos y/o alimentos. En una modalidad específica, el material se utiliza como un material de sorción para -materiales con aceite o parecidos al aceite en productos farmacéuticos. El material que tiene la capacidad de funcionar como un material de sorción para materiales aceitosos o parecidos al aceite también se denotan como "material de sorción de aceite" . De acuerdo a lo mencionado anteriormente, un vehículo apropiado para utilizarse ¦ en- un material particular o en una forma sólida de dosificación de la presente invención puede tener un carácter aceitoso o parecido al aceite y por puede ser ventajoso incluir un material de sorción de aceite en la composición. Adicionalmente, en el presente contexto el término "sorción" se utiliza para denotar "absorción" así como "adsorción" . Se deberá comprender que siempre que uno de los términos sea utilizado cuando se pretende abarcar el fenómeno de absorción así como el de adsorción. Los términos "material de sorción" y "material de sorción de aceite" se tiene previsto que tengan el mismo significado. Un material de sorción apropiado para usarse de conformidad con la presente invención es un material sólido farmacéuticamente aceptable, el cual -cuando fue probado como se describe aquí- i) tiene un valor de umbral de aceite de 10% o más, cuando fue probado aquí de conformidad con la Prueba de Umbral, y por lo menqs_ alguno de _L ii) libera por -lo -menos 30% de un aceite, cuando fue probado aquí de conformidad con la Prueba de Liberación, y iii) en la forma de una tableta tiene un tiempo de desintegración de a _ lo sumo 1 hora, cuando se probó de conformidad con la Prueba de Desintegración de Ph. Eur. , la tableta contenía aproximadamente 90% w/w ó más del material farmacéuticamente aceptables. El material es especialmente útil como un material de sorción para materiales de aceite o parecidos al aceite en productos farmacéuticos, cosméticos y/o alimenticios, especialmente en los farmacéuticos. Como esto es evidente de lo anterior, es importante que el material de sorción de aceite satisfaga por lo menos dos pruebas. Una de las pruebas es imprescindible, en este caso, se debe cumplir con la Prueba de Umbral. Esta prueba proporciona una medición de cuánto material de aceite o parecido al aceite el material de sorción de aceite es capaz de absorber mientras que retenga las propiedades apropiadas de fluidez. Es importante que un material de sorción de aceite para usarse de conformidad con la invención (con o sin aceite absorbido) tiene una capacidad de fluidez apropiada por lo que éste fácilmente puede ser mezclado con otros excipientes y/o ser procesado adicionalmente en composiciones sin problemas significativos que se refieren a, por ejemplo, adherencia al aparato involucrado. La prueba se describe aquí - en la sección-experimental y se da - l-a conducción de cómo se llevó a cabo la prueba. La Prueba de Umbral involucra la determinación de la capacidad de fluidez del material sólido cargad con diferentes cantidades de aceite. De lo anterior se observa que el valor de umbral de aceite normalmente debe exceder 10% y frecuentemente el material de sorción tiene un valor de umbral de al menos aproximadamente 15%, tal como, por ejemplo, en al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 45%. Un material especialmente apropiado para usarse de conformidad con la invención, el Aeroperl 300, tiene un valor de umbral de aceite muy alto de aproximadamente 60%. Por consiguiente, los materiales que tienen un valor de umbral de aceite de al menos aproximadamente 50%, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 60% son usados en modalidades específicas de la presente invención. Adicionalmente, un material de sorción para usarse de conformidad con la invención debe satisfacer al menos una prueba adicional, es decir una prueba de liberación y/o una prueba de desintegración. La prueba de liberación proporciona una medición de la capacidad de un material de sorción de aceite para liberar el aceite que -se- absorbió- -con el material cuando entro en contacto con el agua. Esta capacidad es muy importante especialmente en aquellas situaciones en donde una sustancia activa está contenida en el material de aceite o parecido al aceite. Si el material de sorción de aceite no tiene la capacidad de liberar el aceite del material entonces existe un riesgo mayor de que la sustancia activa sea liberada del material en un grado mínimo. Por consiguiente, se puede pensar que en tales situaciones ocurrirán problemas de bio-disponibilidad que se refieren a, por ejemplo, pobre absorción, etc . Los requerimientos para la prueba de liberación son para el material farmacéuticamente aceptable -cuando se probó como se describe aquí- ii) liberar al menos aproximadamente 30% tal como, por ej emplo, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40% , al menos aproximadamente 45% , al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55% o al menos aproximadamente 60% de un aceite. De acuerdo a lo que es evidente a partir de los ejenplos aquí incluidos un material de sorción apropiado como el Aeroperl 300 tiene una liberación mucho m s alta. Por consiguiente, en una modalidad específica de la invención, el material sólido farmacéuticamente aceptable -cuando se probó como aquí se describe -- ^ii) - liberar a] menos 65% tal como,. _ por , .ejemplo, al menos aproximadamente— 70%; al -menee — aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% de un aceite. La segunda de las pruebas de las cuales al menos debe satisfacer un material de sorción para usarse de conformidad con la invención es una prueba de desintegración. La prueba se ejecutó sobre un material sólido en una forma particular sino que se elaboró una tableta del material sólido. Un requerimiento con respecto a la desintegración, es importante con el propósito de asegurar que el material sólido -cuando se incluyó en formas sólidas de dosificación-no imparta propiedades indeseables a la forma de dosificación, por ej emplo, que conduzcan a propiedades indeseables con respecto a la disolución y bio-disponibilidad de la sustancia activa contenida en la forma de dosificación. Para algunos de los material-es apropiados para utilizarse de conformidad con la invención, es posible prensar tabletas que contiene 100% w/w del mismo material sólido. Si éste es el caso, La prueba se lleva a cabo sobre tales tabletas. Sin embargo, se a previsto que pueden existir situaciones en donde es más difícil preparar formas de tableta con únicamente material sólido. En tale casos es posible agregar excipientes farmacéuticamente aceptables normalmente usados en la preparación de las tabletas comprimidas hasta una concentración de 10% w/w o menos. Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen a los rellenadotes, diluyentes, aglutinantes, y lubricantes. Sin embargo se deberán evitar los excipientes, clasificados normalmente como desintegrantes . Por consiguiente, el material ~ farmacéuticamente aceptable para usarse de conformidad con la invención cuando . se probó de acuerdo a lo aquí descrito. iii) en la forma de una tableta deberá tener un tiempo de desintegración de a lo sumo 1 hora, cuando se prueba de acuerdo a la Prueba de Desintegración de PH. Eur., la tableta contenía 90% w/w o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 92.5% w/w o más, aproximadamente 95% w/w o más, ó aproximadamente 100% del material farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, el material sólido farmacéuticamente aceptable -cuando se prueba de acuerdo a lo descrito aquí) iii) en la forma de una tableta tiene un tiempo de desintegración de a lo sumo aproximadamente 50 minutos, tal como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 40 min., a lo sumo aproximadamente 30 min., a lo sumo aproximadamente 20 min., a lo sumo aproximadamente 10 min., o a lo sumo aproximadamente 5 min. cuando se probó de conformidad con la Prueba de Desintegración de Ph. Eur. , la tableta contenía aproximadamente 90% w/w o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 92.5% w/w o más, aproximadamente 95% w/w o más, aproximadamente 97.5% w/w o más, ó aproximadamente 100% del material farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, el material sólido farmacéuticamente aceptable -cuando se probó de acuerdo a lo aquí descrito- iii) en la forma de una tableta tiene un tiempo de desintegración de a lo sumo aproximadamente 50 min. , tal como, por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 40 min., a lo sumo aproximadamente 30 min., a lo sumo aproximadamente 20 min., a lo sumo aproximadamente 10 min., o a lo sumo aproximadamente 5 min., cuando se probó de conformidad con la Prueba de Desintegración de. Ph. Eur., la tableta contenía aproximadamente 90% w/w o más, tal como, por ejemplo, aproximadamente 92.5% w/w o más, aproximadamente 95% w/w o más, aproximadamente 97.5% w/w o más, ó aproximadamente 100% del material farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad específica, el material sólido usado como un material de sorción satisface las tres pruebas. Así, el material sólido farmacéuticamente aceptable -cuando se probó de acuerdo a lo aquí descrito- i) tiene un valor de umbral de aceite de al menos aproximadamente 10%, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamen e-55%, o al menos aproximadamente 60%. — '~?~) libera ~al~ menos "aproximadamente 3?% tal -como, por ejemplo, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80% de un aceite, y iii) en la forma de una tableta tiene un tiempo de desintegración de a lo sumo 1 hora tal -como a lo sumo aproximadamente 50 min. , a lo sumo aproximadamente 40 min. , a lo sumo aproximadamente 30 min. , a lo sumo aproximadamente 20 min. , a lo sumo aproximadamente 10 min. ó a lo sumo aproximadamente 5 minutos, cuando se prueba de conformidad con la Prueba de Desintegración Ph. Eur. , con un contenido de tableta aproximado de 90% w/w o más, tal -como, por -ejemplo, aproximadamente 92.5% w/w o más, aproximadamente 95% w/w o más, aproximadamente 97.5% w/w o más, aproximadamente 100% del material farmacéuti-camente aceptable.
Otras modalidades específicas de la invención aun aquellas, en donde el material sólido farmacéutico usado como un material de sorción en una composición de conformidad con la invención -cuando se prueba de acuerdo a lo descrito aquí- i) tiene un valor de umbral de aceite de al menos aproximadamente 55%; el material sólido farmacéutico -cuando se prueba de acuerdo a lo aquí descrito- ii) libera al menos 75% de un aceite; y/o el material -sólido farmacéutico -cuando se prueba de acuerdo a lo""aqüí~ descrito- " _ ~ ~ iii) en la forma de una tableta tiene un tiempo de " desintegración de a lo sumo 10 minutos, cuando se prueba de acuerdo a la Prueba de Desintegración PH. Eur. , con contenido en la tableta aproximado de 97.5% w/w del material farmacéuticamente aceptable. el material sólido farmacéuticamente aceptable usado como un material de sorción en una composición de conformidad con la invención normalmente es un material particulado en la forma de, por ejemplo, polvos, partículas, granos, granulados, etc. Tal material particular que es apropiado para usarse como un material de sorción de aceite tiene normalmente una densidad volumétrica de aproximadamente 0.15 g/cm3 o más tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.20 g/cm3 ó al menos aproximadamente 0.25 g/cm3. Adicionalmente, el material de sorción de aceite normalmente tiene un valor de absorción de aceite de al menos aproximadamente 100 g aceite/100 g tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 200 g aceite/100 g, al menos aproximadamente 250 g aceite/100 g, al menos aproximadamente 300 g aceite/100 g ó al menos aproximadamente 400 g aceite/100 g del material farmacéuticamente aceptable. El · valor de adsorción de aceite se determina de acuerdo a lo descrito _aquí en—la—secci-ón.-experimental .. Los "inventores _ han^descubierto que una característica común de algunos de los materiales apropiados para usarse como material de sorción de aceite es que estos tienen un área superficial relativamente grande. Por consiguiente, el material farmacéuticamente aceptable para usarse con un material de sorción de aceite de conformidad con la invención puede tener un área superficial BET de . al menos 5 mVg tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 25 m2/g, al menos aproximadamente 50 m2/g, al menos aproximadamente 100 m2/g, al menos aproximadamente 150 m2/g, al menos aproximadamente 200 m/g, al menos aproximadamente 250 tn2/g, ó al menos aproximadamente 275 m2/g. Como se mencionó anteriormente una de las características particulares de una material farmacéuticamente aceptable para usarse como un material de sorción de conformidad con la invención, es que retiene una buena capacidad de fluidez aun si éste ha sido cargado con aceite o un material parecido al aceite. Así, la fluidez del material farmacéuticamente aceptable cargado con 25% w/w o más tal como, por ejemplo, 30% w/w ó más, 4 % w/w ó más, 45% w/w ó más, 50% w/w ó más, 55% w/w ó más, 60% w/w ó más, 650% w/w ó más o aproximadamente 70% w/w de viscoleo normalmente cumplirá los requerimientos de PH Eur. ~ Notablemente, el material de sorción de aceite puede comprender un ácido de sílice o un. derivado . una sal del mismo tal como, por ejemplo, dióxido de silicón o un polímero del mismo como un excipiente farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, dependiendo de la cualidad empleada un dióxido de silicón puede ser un lubricante o puede ser un material de sorción. Parece ser . que lo más importante es satisfacer las cualidades de la última función. En una modalidad específica, una composición o forma sólida de dosificación de conformidad con la invención comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable que es un producto de dióxido de silicón que tiene propiedades que corresponden al Aeroperl® 300 (disponible de Degussa, Frankfurt, Alemania) . El uso de un material de sorción en composiciones o formas de dosificación de conformidad con la invención es muy conveniente para la preparación farmacéutica, cosmética, nutricional, y/o composiciones alimenticias, en donde la composición incluye aceite o un material parecido al aceite. Una de las ventajas es que es posible incorporar una cantidad relativamente grande del aceite y material parecido al aceite y aun contar con un material que es sólido, Así, es posible preparar composiciones sólidas con una carga relativamente grande de aceite o materiales parecidos al aceite por el uso de un material de sorción de aceite de conformidad con la con la invención. Dentro del campo farmacéutico es una ventaja poder incorporar una cantidad^ relativamente grande de un - material—de— ceite - o— arecido al- - aceite en una composición sólida especialmente en aquellas situaciones en donde la sustancia activa no tiene propiedades apropiadas con respecto a la solubilidad en agua (por ejemplo, pobre solubilidad en agua) , estabilidad, en un medio acuoso) , bio-disponibilidad oral (por ejemplo, baja bio-disponibilidad) etc., o en aquellas situaciones en donde se desea modificar la liberación de la sustancia activa de una composición con el fin de obtener una administración controlada, retardada, sostenida y/o pulsada de la sustancia activa. Así, en una modalidad específica, éste se usa en la preparación de composiciones farmacéuticas. El material de sorción de aceite para usarse en el procesamiento en composiciones sólidas, normalmente absorbe aproximadamente 5% w/w o más, tal como, por ejemplo, aproximadaraente 10% w/w o más , aproximadamente 15% w /w o más, aproximadamente 20% o más, aproximadamente 25% o más, aproximadamente 30% o más, aproximadamente 35% o más, aproximadamente 40% o más, aproximadamente 45% o más, aproximadamente 50% o más, aproximadamente 55% o más, aproximadamente 60% o más, aproximadamente 65% o más, aproximadamente 70% o más, aproximadamente 75% o más, aproximadamente 80% o más, aproximadamente 85% o más , aproximadamente 90% o más o aproximadamente 95% w Vw de un aceite_ o materia ^aceitoso y_ es todavía un material sólido. Método para preparar—un material particulado o una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención En otro aspecto, la invención se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la invención. En general, cualquier método apropiado dentro del campo farmacéutico puede ser empleado. Previamente, los inventores de la presente han inventado un método para obtener una composición particulada que es especialmente apropiada para la incorporación de sustancias activas son pobremente solubles en agua y en donde se ha previsto que los problemas de bio-disponibilidad pueden ocurrir debido a la pobre solubilidad. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquier método conveniente tal como, por ejemplo, granulación, mezclado, secado por pulverización, etc. Un método particularmente útil es el método descrito en la Patente Mundial WO 03/004001, la cual se incorpora aquí como referencia. Aquí se describe un proceso para la preparación de material particulado con un método de aglomeración controlad, en este caso, el cual permite un crecimiento controlado en el tamaño de partícula. El método involucra pulverizar una primera composición que comprende, por ejemplo, la sustancia activa y un vehículo, el cual ha sido fusionado, sobre un segundo medio portador sólido. Generalmente, un vehículo que se puede fundir tiene un punto de fusión de al -menos 5°C -pero más bajo que el punto- de - fusión de la sustancia activa. El punto de fusión' de vehículo puede encontrarse en el intervalo de 10°C a 150°C, tal como, por ejemplo, se prefiere aun más el intervalo de 30°C a 100°C° ó en el intervalo de 40 °C a 50 °C. Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a un método de manufactura del material particulado o la forma sólida de dosificación de la invención, el método comprende los pasos de : i) Traer el vehículo en forma líquida, si es aplicable, ii) Mantener al vehículo líquido a una temperatura inferior al punto de fusión del fibrato y/o la estatina, iii) Disolver la cantidad deseada de fibrato y estatina en el vehículo, iv) pulverizar la solución resultante sobre un portador sólido que tiene una temperatura inferior al punto de fusión del vehículo, v) operar mecánicamente sobre la composición resultante para obtener las partículas, en este caso un material particulado, y vi) De forma opcional someter el material particulado a métodos convencionales para preparar las formas sólidas de dosificación. Una ventaja de utilizar el método de aglomeración controlada descrito—en~la- Patente Mundial WO 03/004001 es que es~ "posrbte" ap¾rcar~una cantidad "relativamente" grande de un fusionado a un material particulado sin tener un crecimiento indeseable en el tamaño de partícula. Por consiguiente, en una modalidad de la invención, el material particulado de una composición farmacéutica tiene un diámetro de peso geométrico (gw, por sus siglas en inglés) promedio dgw de > 10 µp? tal como, por ejemplo, > 20um, desde aproximadamente 20 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 30 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 60 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 75 a aproximadamente 2000 tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 um, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 um, ó desde aproximadamente 100 a aproximadamente 700 µp?, o a lo sumo 4?0 µp? ó a lo sumo 300 µp? tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 400 µ?? tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 350 µp?, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 µ?t?, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 µp? o desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µp?. Descripción de una dispersión sólida y una solución solida basada en solventes orgánicos En una modalidad importante de la invención, al menos partes del. fibrato y la estatina se encuentran presentes en la composición en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecul r ..y. una. solución sólida.
-NormalmenteT—el- 10% ó más tal como, por ejemplo, 20% ó más, 30% ó más, 40% ó más, 50% ó más, 60% ó más, 70% ó más, 80% ó más, 90% ó más tal como, por ejemplo, 95% ó más o aproximadamente 100% w/w de ya sea el fibrato o la estatina que está presente en el vehículo en la forma de una dispersión sólida (siempre y cuando esté disuelta en el vehículo al menos 80% w/w de la cantidad total de fibrato y estatina) . Una dispersión sólida puede ser obtenida en diferentes forma, por ejemplo, al emplear solventes orgánicos o al dispersar o disolver la sustancia activa en otro medio apropiado (por ejemplo, un vehículo que se encuentra en forma líquida a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas) .
Las dispersiones sólidas (método solvente) son preparadas al disolver un muestra física de la sustancia activa (por ejemplo, una sustancia de fármaco) y el vehículo en un solvente orgánico común, seguido de la evaporación del solvente. El portador frecuentemente es un polímero hidrofílico. Los solventes orgánicos apropiados incluyen solventes farmacéuticamente aceptables en los cuales la sustancia activa es soluble tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, etilacetato, acetona o mezclas de los mismos. Los-vehículos—solubles- en—agua—apropiados incluyen -a los polímeros- tales como poliet"i éngl"lcol7 poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli- e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , polímero de polivinilpirrolidona-polivinilacetato PVP-PVA (Kollidon VAS ) , polímeros de poli-metacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit E, Eudragit E) y alcohol de polivinilo (PVA) , celulosa de hidroxipropilo (HPC) , celulosa de hidroxipropilo metilo (HPMC) , celulosa de metilo, y poli (óxido de etileno) (PEO). Los grupos función ácido que contienen polímeros pueden ser apropiados para dispersiones sólidas, las cuales liberen la sustancia activa en un intervalo de pH preferido que proporcione una absorción aceptable en los intestinos. Tales polímeros pueden ser uno o más de los seleccionados del grupo que comprende ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HMPCP) , ftalato de polivinil acetato (PVAP) , succinato de hidroxipropilmetilcelulosa acetato (HPMCAS) , alginato, carbomer, . carboximetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L, Eudragit S) , shellac, ftalato celulosa acetato (CAP) , glicolato de almidón, polacrilina, ftalato de metil celulosa acetato, ftalato de hidroxipropiulcelulosa acetato, tereftalato de celulosa acetato, isoftalato de celulosa acetato y trimelitato de celulosa de acetato. En las relaciones para las cantidades de las sustancias sólida_,_JLa_ proporción de- peso de las sustancias activas con—el-- -polímero pueden encontrase en un intervalo aproximado desde 3:1 a aproximadamente 1:20. Sin embargo, también pueden ser utilizados intervalos más cerrados aproximados desde 3:1 hasta 1:5, tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 1:3 o cercanos . La dispersión sólida preferiblemente se forma con técnicas de secado por pulverización, aglomeración controlada, criodesecación o por revestimiento sobre las partículas de transporte o cualquier otro proceso de remoción de solvente. El producto secado contiene la sustancia activa presente en la forma de una dispersión sólida que incluye una dispersión molecular y una solución sólida.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden la sustancia activa al menos parcialmente en forma de una dispersión o solución sólida en principio puede ser preparada utilizando cualquier procedimiento apropiado conocido en la técnica para preparar las composiciones farmacéuticas. A parte de utilizar el método basado en un solvente orgánico, se puede obtener la dispersión sólida o soluciones sólidas de uno o más fibratos al dispersar y/o disolver el compuesto activo e la composición portadora usada en el método de aglomeración controlada. Agentes esbilizadores, etc ._p.ueden_ .ser agregadas con._e.l__prop aito de., as.egurar la estabilidad de la dispersión/solución sólida. Formas sólidas de dosificación Una composición farmacéutica de conformidad con la invención se encuentra en una forma particulada y puede ser empleada como tal. Sin embargo, en muchos casos es más conveniente presentar la composición en forma de gránulos, pastillas, microésferas, nanopartlculas y similares o en la forma de formas sólidas de dosificación incluyendo tabletas, cápsulas y bolsitas y similares. Una forma sólida de conformidad con la invención puede ser una forma unitaria de dosificación individual o ésta puede, en la forma de una forma de poli-depósito de dosificación, contener una multiplicidad de unidades individuales tales como, por ejemplo, pastillas, perlas y/o gránulos.
Normalmente, una composición farmacéutica o una forma sólida de dosificación de la invención se tiene previsto que se administre por vía oral, bucal, o por una ruta de administración sublingual. La invención también se refiere a la forma de presentación mencionada anteriormente. Dentro del alcance de la invención se encuentran las formas de dosificación/composiciones sólidas que están previstas para liberar la sustancia activa bajo una liberación rápida, una liberación retardada o de alguna, manera modificada. Una forma sólida de conformidad con ._la:._ presente -invención comprende una composición farmacéutica en forma particulada como se describió anteriormente. Normalmente, la concentración de composición farmacéutica en forma particulada sé encuentra en el intervalo aproximado desde 5 hasta aproximadamente 100% w/w tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 90% w/w, aproximadamente desde 15% hasta aproximadamente 85% w/w, aproximadamente desde 20% hasta aproximadamente 80% w/w, aproximadamente desde 25% hasta aproximadamente 80% w/w, aproximadamente desde 30% hasta aproximadamente 80% w/w, aproximadamente desde 40% hasta aproximadamente 75% w/w, aproximadamente desde 45% hasta aproximadamente 75% w/w o aproximadamente desde 50% hasta aproximadamente 70% de la forma sólida. En una modalidad de la invención, concentración de la composición farmacéutica en forma particulada es 50% w/w o más de la forma de dosificación. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención se obtiene al procesar el material particulado de conformidad con la invención por medio de técnicas bastante conocidas para personas experimentadas en la técnica. Normalmente, éste involucra agregar adicional ente uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables aquí mencionados. La composición o forma sólida de dosificación de conformidad con la invención también puede ser revestida con un revestimiento de película, un revestimiento entérico, un revestimiento de— liberación modificada,- un revestimiento protector, un revestimiento antiadhesivo, etc. - Una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención también puede ser recubierta con el propósito de obtener propiedades apropiadas, por ejemplo, con respecto a la liberación de la sustancia activa. El revestimiento puede ser aplicado sobre formas de unidades de dosificación individuales (por ejemplo, tabletas, cápsulas) o éste puede ser aplicado una forma de poli-depósitos de dosificación o sobre sus unidades individuales. Los materiales de revestimientos apropiados son, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelülosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, ftalato de celulosa acetato, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropilo metilcelulosa, polivinilalcohol, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa acetato, ftalato de celulosa acetato, gelatina, copolímero de ácido metecrílico, polietilenglicol, shellac, sacarosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, ceina. Los plastificantes y otros ingredientes pueden ser agregados en el material de revestimiento. La misma o una diferente sustancia activa también puede ser agregada en el material de revestimiento. El material particulado o forma sólida de dosificación de conformidad con la invención se puede diseñar para liberar el fibrato y la estatina en alguna forma apropiada. En modalidades específicas, las composiciones (en este caso, material particulado o la forma sólida de dosificación) _puede incrementar la bio-disponibilidad del fibrato y/o estatina posterior a su administración oral. Las sustancias activas pueden ser liberadas relativamente rápido con el propósito de obtener una mejora con respecto a la acción, ésta puede ser liberada para seguir una cinética cero o de primer orden o puede ser liberada en una manera controlada o modificada con el fin de obtener un patrón predeterminado de liberación. Las formulaciones simples también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad específica una forma sólida de la invención resulta en una bio-disponibilidad incrementada del fribrato y/o estatina con relación a las formas comerciales existentes de dosificación de estatina y/o fibrato cuando se administran a un mamíf-ero que requiere la misma.
Con respecto al fenofibrato una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención puede proporcionar un valor AUC con respecto al de las tabletas Tricor® comercialmente disponibles de por lo menos 5 aproximadamente 1.1, o por lo menos aproximadamente 1.2, o por lo menos aproximadamente 1.3, o por lo menos aproximadamente 1.4, o por lo menos aproximadamente 1.5, o por lo menos aproximadamente 1.75 o más, o por lo menos aproximadamente 2.0, o por lo menos aproximadamente 2.5, o 10 por lo menos aproximadamente 3.0, los valores AUC son determinados bajo_ condiciones similares. Más aun, una forma _ — sólida de dosificación puede- proporcionar- un- va-lor cmax con respecto a las tabletas Tricor® comercialmente disponibles de por lo menos aproximadamente 1.1, o por lo menos 15 aproximadamente 1.2, o por lo menos aproximadamente 1.3, o por lo menos aproximadamente 1.3, o por lo menos aproximadamente 1.4, o por lo menos aproximadamente 1.5, o por lo menos aproximadamente 1.6, o por lo menos aproximadamente 2.0, o por lo menos aproximadamente 2.5, o 20 por lo menos aproximadamente 3.0, los valores Cmax se determinan bajo condiciones similares. Otros aspectos de la invención En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada que comprende 25 un fibrato y una estatina, en donde la composición durante una administración oral a un mamífero que requiere la misma, exhibe una valor AUC/AUCCOntroi de por lo menos 1.0, el valor AUCcontroi se determina utilizando un producto comercialmente disponible que contiene el mismo fibrato o estatina, los valores AUC se determinan bajo condiciones similares. No existen datos sobre la bio-disponibilidad con base en una composición inyectable disponible, por ejemplo, para fenofibrato (más probablemente debido a los problemas de solubilidad en un medio acuoso) . Las composiciones comercialmente disponibles que contienen fenofibrato incluyen los—agentes— de- -super-f-ici - activa y/o por ejemplo un medio ripofxlicor Los agentes de superficie activa pueden proporcionar bio-disponibilidad mejorada y por lo tanto, la bio-disponibilidad de la composición puede ser ya suficiente Sin embargo, aun existe una necesidad por desarrollar una formulación una técnica flexible de formulación que permita la preparación de una variedad de formas de dosificación. De igual forma, el requerimiento por tales composiciones más flexible y/o mejoradas se puede obtener con la misma o mejor bio-disponibilidad que las ya observadas en los productos comercialmente disponibles. Por consiguiente, en modalidades adicionales -el valor AUC/AUCcontrol es por lo menos aproximadamente 1.1 tal como, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 1.2, por lo menos aproximadamente 1.3, por lo menos aproximadamente 1.4, por lo menos aproximadamente 1.5, aproximadamente 1.75 o más , aproximadamente 1.8 o más, aproximadamente 1.9 o más, aproximadamente 2.0 o más, aproximadamente 2.5 o más, aproximadamente 2.75 o más, aproximadamente 3.0 o más, aproximadamente 3.25 o más, aproximadamente 3.75 o más, aproximadamente 4.0 o más, aproximadamente 4.25 o más, aproximadamente 4.5 o más, aproximadamente 4.75 o más o aproximadamente 5.0 o más, los valores AUO se determinan bajo condiciones similares. En las pruebas de comparación mencionadas anteriormente, el producto comercialmente disponible es el Tricor® en la forma de tabletas o Tricor® en la forma de cápsulas cuando el fibrato es fenofibrato. Cuando el fibrato es gemfibrocil entoces el producto apropiado comercialmente disponible es el Lopid®,- cuando el fibrato es benzafibrato un producto apropiado comercialemnete disponible es el Bezalip®; cuando el fibrato es clofibrato entonces un producto apropiado comercialmente disponible es el Atromid®; y cuando el fibrato es ciprofibrato entonces un producto apropiado comercialmente disponible es el Lipanon®. La dosis recomendada de- Tricor® es 54-160 mg/día tomada con alimentos. Las tabletas Tricor® son proporcionadas en concentraciones de 54 y 160 mg, mientras que las cápsulas Tricor® son proporcionadas en concentraciones de 67 y 200 mg. Las tabletas tienen una bio-disponibilidad más alta que las cápsulas. Otras marcas comerciales son Lipathyl®, Lipantil® o Catalip®.
Las composiciones control con respecto a estatinas individuales se mencionaron anteriormente bajo la discusión de estatinas individuales. Otro objetivo de la presente invención es reducir o eliminar el efecto por alimento. Así, en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica (material particulado o forma sólida de dsosif icación) que comprende un fibrato y una estatina, en donde la composición al administrarla oralmente a un mamífero que requiere la misma no exhibe un efecto por alimento significativamente adverso como es evidente por un valor de (AUCaiimento ucaymio) de al menos aproximadamente 0.85 con un límite inferior de 90% de confianza de al menos 0.75, el AUC se determina con respecto tanto al fibrato o la estatina o ambos. En una modalidad específica, la composici n farmacéutica de la invención tiene un valor (AUCaiimento/AUCayuno) que es aproximadamente 0.9 o más tal como, por ejemplo, aproximadamente 0.95 o más, aproximadamente 0.97 o más o aproximadamente 1 o más . En otras palabras la diferencia entre un parámetro de bioequivalencia medido después de la administración oral a un mamífero con y sin alimento, respectivamente, es menos de 25% tal como, por ejemplo, menos de 20%, menos de 15%, menos de 10% o menos de 5%.
En otro aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma . particulada que comprende un fibrato y una estatina, en donde la composición al administrarla oralmente a un mamífero que requiere de la misma es esencialmente equivalente con un producto disponible comercialmente que contiene el mismo fibrato y/o la misma estatina cuando se administra en la misma, o más baja dosis como el producto comercialmente disponible que contiene el mismo fibrato o la misma estatina. En modalidades específicas de la misma, la dosis es a lo -sumo-aproximadamente 98% w/w tal como por ejemplo, a lo sumo- aproximadamente 95%- w/w, a lo sumo aproximadamente 90% w/w, a lo sumo aproximadamente 85% w/w, a lo sumo aproximadamente 80% w/w, a lo sumo aproximadamente 75% w/w, a lo sumo aproximadamente 70% w/w, a lo sumo aproximadamente 65% w/w, a lo sumo aproximadamente 60% w/w, a lo sumo aproximadamente 55% w/w, a lo sumo aproximadamente 50% w/w de la dosis del fibrato administrado de la forma de un producto comercialmente disponible que contiene el mismo fibrato, y/o de la dosis de la estatina administrada en la forma de un producto comercialmente disponible que contiene la misma estatina. Normalmente, la bioequivalencia se determina por medio de al menos uno de los siguientes parámetros: tmax (tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma) , Cmax (máxima concentración en plasma) , AUC0-t (área bajo la curva desde el tiempo 0 al tiempo t) , AUCo -infinito (área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta tiempo infinito) , W50 (período de tiempo en donde la concentración en plasma es de 50% o más de Cmax) W75 (periodo de tiempo en donde la concentración en plasma es de 75% o más de Cmax). y/o MRT (tiempo de residencia promedio) . Un problema mayor con el tratamiento con un fibrato es la gran variación intra- o -individual. Así, en un aspecto adicional la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma particulada que comprende un fibrato y una estatina, en donde la composición al administrarse oralmente a un- mamíefero que requiere de la misma reduce las variaciones ínter- y/o intra-individuales en comparación con los productos comercialmente disponibles que contienen el mismo fibrato baja las mismas condiciones y en una dosis que proporciona un efecto terapéutico equivalente. Un método conveniente para determinar si una cantidad apropiada de un fibrato y/o una estatina ha sido absorbida, puede ser deteminar el. contenido de fibrato sin cambio excretado a través de las heces fecales. Así, en una modalidad la invención se refiere a una composición sólida farmacéutica, en donde a lo sumo aproximadamente 25% w/w tal como por ejemplo, a lo sumo aproximadamente 20% w/w, a lo sumo aproximadamente 15% w/w, a lo sumo aproximadamente 10% w/w, a lo sumo aproximadamente 5% w/w del fibrato y/o la estatina contenido en la composición es excretado en las heces después de la administración oral. Una composición farmacéutica o una forma sólida de dosificación de conformidad con la invención está diseñada para liberar el fibrato en una forma apropiada. Losa patrones específicos de liberación así como los patrones específicos absorción son mencionados más adelante. En modalidades específicas el fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en aproximadamente 2 horas tal como por ejemplo, en aproximadamente 1.5 horas o en aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y/o aproximadamente 50%- w/w o - más -del—fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en aproximadamente 30 minutos después de la administración oral, y/o aproximadamente 50% w/w o más del fibrato y/o -la estatina es liberado de la composición en aproximadamente 20 minutos después de la administración oral, y/o aproximadamente 60% w/w del fibrato es liberado de la composición en aproximadamente 1.5 horas después de la administración oral, y/o aproximadamente 60% w/w o más del fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en-aproximadamente 1 hora después de la administración oral, y/o aproximadamente 70% w/w o más del fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en aproximadamente 1.5 horas después de la administración oral, y/o aproximadamente 70% w/w o más del fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en aproximadamente 1 hora después de la administración oral , y/o aproximadamente 85% w/w o más del fibrato y/o la estatina es liberada de -la composición en aproximadamente 45 minutos cuando se prueba en una prueba de disolución in Vitro de conformidad con la prueba de disolución USP (con pala) que emplea agua como medio de disolución, 100 rpm y una temperatura de aproximadamente 37°C. _ · — En otra -modalidad aproximadamente -5-0-% w/w o más del fibrato y/o la estaina es liberado de la composición en aproximadamente 20 minutos, 15 minutos ó 10 minutos, y/ aproximadamente 60% w/w o más del fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en aproximadamente 20 muinutos o 15 minutos, y/o aproximadamente 70% w/w o más del fibrato y/o la estatina es liberada de la composición en aproximadamente 20 minutos o 15 minutos, cuando se prueba en una prueba de disolución ' in Vitro de conformidad con la prueba de disolución USP (con pala) que emplea agua como medio de disolución, 100 rpm y una temperatura de aproximadamente 37°C.
En aún una modalidad adicional aproximadamente 50% w/w o más del fibrato y/o la estatina contenida en la composición es absorbida dentro de aproximadamente 8 horas, 7 horas, 6 horas o 5 horas, y/o aproximadamente 60% o más del fibrato y/o la estatina contenida en la composición es absorbida dentro de aproximadamente 8 horas o 7 horas después de la administración oral, y/o aproximadamente 60% w/w o más del fibrato y/o la estatina contenida en la composición es absorbida dentro de ^aproximadamente 7 _hpras después de la administración oral, y/o - — aproximadamente -70% w/w ,o más del fibrato y/o la estatina contenida en la composición es absorbida dentro de aproximadamente 8 horas o 7 horas después de la administración oral . Los detalles y particularidades descritos bajo este aspecto principal de la invención aplican mutatis utandis a los otros aspectos de la invención. Por consiguiente, las propiedades con respecto al incremento en bio-disponibilidad, cambios en los parámetros de bio-disponibilidad, reducción en el efecto adverso por alimento así como liberación de uno o más fibratos, etc. descritos y/o reivindicados aguí para composiciones farmacéuticas en forma particulada son análogos para una forma sólida de dosificación de conformidad con la presente invención.
Materiales y métodos Materiales Fenofibrato (suministrado por Sigma) Lactosa monohidrato malla 200 (de DMV) Oxido de silicón granulado, Aeroperl8 300, (Degussa) Polietilenglicol 6000, Pluracol* E6000 (de BASF) Poloxámero 188, Pluronic® F-68 (de BASF) Gliceril monostearato, Rylo® MD50, (de Danisco Cultor) , Ph. Eur.
Avicel PH2000 (celulosa microcristalina) (de FMC) Estearato de Magnesio La Tabletas, cápsulas o granulos podían ser revestidas entéricas- co —diferentes tipos de polímeros tales como acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoat) ftalato acetato de celulosa CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP CP o copolímeros de ácido metacrílico tales como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L. Formulación de la tableta Tricor Las tabletas TRICOR® son tabletas que contienen fenofibrato disponibles para administración oral, cualquiera que contenga 54 mg o 160 mg de fenofibrato por tableta. Las tabletas contienen los siguientes- ingredientes inactivos: dióxido de silicón -coloidal, crospovidona, lactosa monohidrato, lecitina, celulosa microcristalina, alcohol polivinil, povidona, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco, dióxido de titanio, goma Santana, colorante . Equipo Equipo de lecho fluidizado escala laboratorio: Strea-1. La unidad de alimentación de fusión es un prototipo compuesto de unidades separadas para el calentamiento suministro de aire para el atomizador, tanque de presión y tubo de alimentación. El granulado fue tamizado manualmente y mezclado con excipientes extragranuláres en un mezclador Turbula. La compresión de la tableta fue ejecutada en una prensa de punzado individual, Diaf TM20.. Métodos De acuerdo con el método de la invención, el fármaco fenofibrato fue disuelto en el vehículo (s) fusionado y aplicado sobre el portador (es) particulado como sigue: El vehículo (s) fue fundido en un vaso de precipitados colocado en un horno de microondas. El vaso de precipitados fue transferido a una placa de calentamiento con temperatura controlada suministrado con agitación magnética. El fenofibrato fue disuelto lentamente en el fundido a una temperatura de 75°C bajo agitación magnética. La solución caliente fue transferida al tanque de presión para la aplicación de fusión pulverizada sobre el portador en -el lecho fluidizado. El producto granulado fue descargado desde el lecho fluidizado y tamizado manualmente a través de un tamiz de 0.7 mm o 1.0 mm. El producto tamizado fue mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. Si una fase extragranular tiene que ser incorporada, la · fase extragranular fue premezclada con el granulado durante 3 minutos en un mezclador Turbula. La compresión de la tableta fue ejecutada en una maquina de punzado individual, Diaf TM20. Prueba de umbral La prueba involucra la determinación de la capacidad de fluidez de acuerdo al método descrito en Ph Eur. al medir la velocidad-del.flujo del. material hacia fuera de un embudo con - una~ boquilla de"diámetro 10.0 mm. El viscoleo (triglicéridos de cadena media MCT; Miglyol 812 N de Condea) fue agregado a 100 g de material sólido farmacéuticamente aceptable para ser probado para usarse de conformidad con la invención y mezclado manualmente. La mezcla obtenida fue tamizada a través de un tamiz de 0.3 mm para asegurar una mezcla homogénea. El aceite fue agregado sucesivamente hasta que un flujo de 100 g de mezcla no pudiera fluir a través de la boquilla. Si el material a ser probado tiene un alto volumen aparente {por ejemplo como el de Aeroperl 300) solamente 50 g de la mezcla se utiliza al probar estas mezclas. La concentración máxima de aceite en donde flujo del material podría obtenerse es el llamado Valor de Umbral {dado como % w/w) Prueba de liberación Un colorante liposoluble Sudan II (BBH Gur5) obtenido de BDH Internacional VWR, 14.3 mg fueron disueltos en 50.0 g de viscoleo (trigliceridos de cadena media fraccionados) . 10 g de aceite fueron agregados a 10.0 g de material sólido farmacéuticamente aceptable a ser probado para usarse de conformidad con la presente invención y mezclado hasta que el aceite fuera totalmente absorbido en el material sólido. La mezcla fue subsecuentemente tamizada a través de un tamiz de 0.3 mm hasta alcanzar una. mezcla homogénea. 1.00 g de la mezcla fue transferida a un tubo centrífugo y se agregaron 3.00 mi de agua. La suspensión fue mezclada en un removedor tipo de muestras de sangre por 1 hora y subsecuentemente centrifugado por 10 minutos a 5000 rpm. La fase superior del aceite y el agua fue transferida cuidadosamente a un vaso de precipitados y. .el agua . fue evaporada en un horno a 80°C hasta un peso constante. La cantidad de aceite liberado del material sólido fue calculada en base del peso del remanente después de la evaporación de la fase de agua. Prueba de desintegración El tiempo de desintegración fue determinado de conformidad con el método descrito en Ph. Eur.
Prueba de disolución La prueba fue realizada de conformidad con Ph. Eur 2.9.3 que utiliza el aparato de disolución pala. La cuantificación fue desarrollada utilizando HPLC con detección de Uv: Medio: 900 mi de agua con 0.75% de lauril sulfato de sodio (SLS) Velocidad de rotación: 50 rpm Temperatura : 370C Tiempo de muestreo: 10, 20, 30, 45 y 60 minutos Criterio de aceptación: >75% en 45 minutos (para el estudio de estabilidad) · : Determinación de la densidad aparente La densidad aparente fue medida al verter 100 g del polvo en cuestión en un cilindro graduado de 250 mi. La densidad aparente está dada como la densidad aparente en g/ml. La determinación fue desarrollada de conformidad con Ph. Eur. (volumen aparente) . Determinación del valor de absorción de aceite El valor de absorción de aceite es determinado al agregar cantidades bien definidas (una de 10 g) de viscoleo a una cantidad bien definida del material farmacéuticamente aceptable (100 g) a ser probado. El valor de absorción de aceite (expresado como g viscoleo/100 g material) se alcanzó cuando una adición extra de 10 g de aceite resulta en un material que no tiene propiedades apropiadas con respecto a la capacidad de fluidez, en este caso el material no satisface los requerimientos cuando se evaluó de conformidad con Ph. Eur. (prueba de capacidad de fluidez; ver arriba en la Prueba de Umbral) . Determinación del Area Superficial BET El aparato aplicado fue un Micromertics Gemini 2375. El método aplicado fue de conformidad con los métodos volumétricos USP basado en la determinación de punto múltiple. Determinación de la capacidad de fluidez La capacidad de fluidez fue determinada de conformidad con el método descrito en Ph. Eur. Midiendo la velocidad de flujo del material hacia fuera -de un-embudo con un diámetro de boquilla de 10.0 mm. ¦Determinación de variación de peso Las tabletas preparadas en los ejemplos aquí dados fueron sujetas a una prueba para la variación de peso realizado de confpormidad con Ph Eur. Determinación de la dureza promedio de las tabletas Las tabletas preparadas en los ejemplos aquí dados fueron sujetas a una prueba para la dureza de la tableta empleando el aparato Schleuniger Modelo 6D y realizado de acuerdo con las instrucciones generales para el aparato. Determinación de la solución sólida De conformidad con la presente invención, el fibrato es disuelto en un vehículo. Con el propósito de comprobar esto, se ej ecuta una prueba que involucra calorimetría diferencial de barrido . La prueba es realizada en la composición particulada, forma sólida de dosificación o mezcla del vehículo y el fibrato (se supone que se forma después la solución sólida) . Se utiliza un equipo convencional DSC conectado a una PC . Tamaño de la muestra : lOmg en alu pans Velocidad de calentamiento : 5 °C/min de 27°C a 110 °C Evaluación : El fibrato y la estatina son considerados para estar en estado disuelto o no cristalino si ni en el fibrato ni en la estatina se observan picos endotérmicos y si los intervalos de fusión no son conmutados significativamente en comparación con el vehículo solo. Determinación del diámetro del peso geométrico promedio d^, El diámetro del peso geométrico promedio fue determinado por el empleo de un método de dispersión de difracción láser, el material particulado obtenido (o el material de partida) en el aire . Las medidas fueron realizadas a un bar de presión dispersiva en un equipo Sympatec Helos , el cual registra la distribución del diámetro esférico equivalente . Esta distribución se fij a con una distribución logarítmica normal para el tamaño de volumen . Cuando se ha utilizado aquí , "el diámetro de peso geométrico promedio significa el diámetro promedio de la distribución logarítmica normal del tamaño de volumen .
Estudios in vivo en perros Beagle Estudios in vivo con el propósito de determinar la bio-disponibilidad de las composiciones de la presente invención con respecto a la bio-disponibilidad de la formulación de la tableta de fenofibrato comercialmente disponible; en este caso Tricor8, se desarrolló utilizando perros Beagle. El trabajo experimental fue realizado en Dinamarca utilizando cuatro perros Beagle machos teniendo cada uno un peso corporal de 12-18 kg (peso de inicio) . Los estudios fueron conducidos como abiertos, no-aleatorios, estudios cruzados. Cada animal fue su propio control: La dosis oral de fenofibrato fue- administrada de conformidad- con - los -datos siguientes . Los perros fueron ayunados toda la noche previo a la dosis (agua a voluntad) y fueron alimentados 5 horas después de la dosis (agua a voluntad) . Cada perro fue dosificado con la dosis especificada de fenofibrato sin tomar en consideración el peso del perro. Las muestras de sangre fúeron colectadas én la vena yugular externa en los siguientes momentos de tiempo: Pre-dosis, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. 4 mi de sangre fúeron colectados, mezclados con EDTA y las muestras fueron congeladas (-80°C) . Las muestras de sangre fueron analizadas utilizando una extracción en-línea LC/MS y los resultados fueron dados en mg/mL.
Los perfiles determinados de la concentración de la sangre completa del fenofibrato fueron tratados utilizando el programa computacional Pharmacokinetic software WinNonlin® (Pharsight, California; USA) para calcular los parámetros farmacocinéticos . Todos los datos son dosis ajustadas, cuando es necesario. Los siguientes ejemplos sirven para el propósito de ilustrar la invención y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Ejemplo 1 Tableta de liberación inmediata . que ¦ contiene un fenofibrato y -atorvastatina El fenofibrato y la Atorvastatina se disuelven principalmente en Polietilenglicol 6000 y Poloxámero 188 (proporción de 70:30 w/w) a 70°C. La dispersión es pulverizada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pulverizador de fusión Phast FS-1.7. El material particulado obtenido es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla de polvo es comprimida en tabletas de 13 mm con una concentración de 160 mg de fenofibrato y 20 mg de atorvastatina en tabletas de 667 mg con un compuesto formado con molde. Tiempo promedio de desintegración: 20 min, Dureza: 45 N Ejemplo 2 Tableta de liberación inmediata que contiene fenofibrato y pravastatina El fenofibrato y la Pravastatina se disuelven principalmente en Polietilenglicol 6000 y en Poloxámero 188 (proporción 70:30 W/W) a 70°C. La dispersión es pulverizada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pulverizador de fusión Phast FS-1.7. El material particulado obtenido es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula.
La mezcla de polvo es comprimida en tabletas de 13mm con una concentración de 160 mg de fenofibrato y 40 mg de atorvastatina en tabletas de 688 mg con un compuesto formado con molde. Tiempo promedio de desintegración: 25 minutos, Dureza: 47 N Ejemplo 3 Tableta de liberación inmediata que contiene fenofibrato y rosuvastatina El fenofibrato y la Rosuvastatina se disuelven principalmente en Polietilenglicol 6000 y en Poloxámero 188 (proporción 70:30 W/W) a 70°C. La dispersión es pulverizada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pul erizador-del fusionado Phast FS-1.7. El material particulado obtenido es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula.
La mezcla de polvo es comprimida en tabletas de 12mm con una concentración de 160 mg de fenofibrato y -40 mg de Rosuvastatina en una tableta de 658 mg con un compuesto formado con molde . Tiempo de desintegración promedio: 22 minutos, Dureza: 41 N Ejemplo 4 Tableta de liberación inmediata que contiene fenofibrato y simvastatina El fenofibrato y la simvastatina se disuelven principalmente en Polietilenglicol 6000 y Poloxámero 188 (proporción 70:30 w/w) a 70°C. La dispersión es pulverizada sobre 250 g de lactosa en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pulverizador de fusionado Phast FS-1.7. El material particulado obtenido es tamizado, a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula.
La mezcla de polvo es comprimida en tabletas de 13mm con una concentración de 160 mg de fenofibrato y 40 mg de simvastatina en tabletas de 688 mg con un compuesto formado con molde. Tiempo promedio de desintegración: 25 minutos, Dureza: 39 N EJEMPLO 5 Tableta basada en la matriz lipofílica de monostearato de glicerilo Sustancia Ingrediente % mg Fármaco Fenofibrato 28.0 160.00 Fármaco Rosuvastatina 1.7 10.00 Portador Lactosa malla 200 17.5 100.00 Vehículo Monostearato de Glicerilo 52.4 300.00 Excipiente Estereato de Magnesio 0.4 2.00 Total 100.00 572.00 El fenofibrato y la Rosuvastatina se disuelven principalmente en monostearato de glicerilo a 70°C. La solución es pulverizada sobre 200 g de lactosa en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pulverizador del fusionado Phast FS-1.7. El material particulado obtenido es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla de polvo es comprimida en tabletas de 11 mm con tabletas de 572 mg con un compuesto formado con molde.
Tienpo promedio de desintegración: 45 minutos, Dureza: 48 N Ejempipe Cápsula de poli-depósitos . de liberación modificada con base en una matriz hidrocoloide aumentada de hidroxipropilcelulosa Sustancia Ingrediente % mg Fármaco Fenofibrato 23.5 160.00 Fármaco Atorvastatina 2.9 20.00 Portador HP MC 2910 3 cp 22.1 150.00 Portador Lactosa malla 200 7.4 50.00 -Vehículo _ _ ?a??-stearato de glicerilo 44.1 300.00 _ _ Total 100.00 680.00 El fenofibrato y la Atorvastatina se disuelven principalmente en monostearato de glicerilo a 70°C. La solución es pulverizada sobe una mezcla de 50 g de lactosa y 150 g de HPMC en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pulverizador del fusionado Phast FS-1.7. El material particulado es tamizado a través de un tamiz de 0.7 mm y llenado en cápsulas de gelatina dura (680 mg) Ejemplo 7 Tableta liberación inmediata El Fenofibrato y la Pravastatina . se disuelven principalmente en Polietilenglicol 3000 a 70°C. La dispersión es pulverizada sobre 250 g de Aeroperl en un lecho fluidizado Phast FB-100 con un dispositivo pulverizador del fusionado Phast FS-1.7. El material particulado es tamizado a través de un tamiz de 0.7 itim y mezclado con estearato de magnesio por 0.5 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla de polvo es comprimida en tabletas de 11 mm con una concentración de 160 mg de fenofibrato y 40 mg de atorvastatina en tabletas de 478 mg con un compuesto formado con molde . Tiempo promedio · de desintegración: 29 minutos, Dureza: 51 N Ej emplo 8 Formas sólidas de dosificación de conformidad con la invención Las siguientes composiciones fueron preparadas de conformidad con el método descrito en «1 Ejemplo 1 anterior.
Ejemplo 9 Intervalos preferidos de fenofibrato y una estatina en una composición de conformidad con la invención Composiciones, por ejemplo, como las descritas en los Ejemplos 1-7 se pueden variar con en fin de ajustar la cantidad contenida de fibrato y de estatina. Una persona experimentada en la técnica sabrá como ajustar la cantidad de sustancias activas y los excipientes farmacéuticamente aceptables sin apartarse del objeto inventivo. A continuación se proporcionan los intervalos apropiados para fenofibrato y estatinas individuales en las composiciones de la invención Fenofibrato 140-170 mg En combinación con Cualquiera : Atorvastatina 10-80 mg Fluvastatina 20-80 mg Lovastatina 20-80 mg Pitavastatína 2-4 mg Pravastatina 10-80 mg Rosuvastat ina 5-40 mg Simvastatina 5-80 mg Ejemplo 10 Estabilidad de las composiciones de conformidad con la invención Para las sustancias de fármacos como fenofibrato y estatinas la humedad es una amenaza significativa para la estabilidad de los componentes. Esto es especialmente cierto cuando uno intenta formular dos compuestos inestables en una unidad individual -de tableta. Cantidades muy pequeñas de humedad/agua pueden incrementar significativamente la degradación de "interacción del fármaco" . También el desarrollo de cristal es una amenaza potencial par la humedad contenida en los productos de la combinación. Por la singularidad de la formulación, la anulación de agua en el proceso, y la selección cuidadosa de ingredientes de bajo contenido de agua, se asegura una excelente estabilidad de los compuestos. Un promedio de agua total contenida en la formulación final es inferior a 0.5% W/W. La matriz de polímero sirve como una cubierta protectora de humedad/oxígeno de las moléculas lábil. Ejemplo 10 Formulaciones para estudios con perros in vivo Las composiciones de la invención fueron investigadas en estudios con perros in vivo. Como el fenofibrato es una sustancia del fármaco que tiene mayores problemas de bio-disponibilidad, el estudio fue primeramente para investigar si se pudiese obtener una bio-disponibilidad. Por lo tanto, no hay datos disponibles con respecto a la disponibilidad del componente estatina. Tabletas de 50 mg y 160 mg de concentración con respecto al fenofibrato, respectivamente y que tienen las siguientes composiciones, fueron preparadas como se describió en el ejemplo 1: Ejemplo 11 Pruebas de disolución La formulación A de la tableta del Ejemplo 10 fue sometida a una prueba de disolución como se describió en Métodos con los resultados siguientes :· Tiempo % disuelto (minutos) 0 0 10 28 20 56 30 74 45 88 Ejemplo 12 Pruebas de estabilidad La muestras de formulación de tableta A del ejemplo 10 fue almacenada bajo las siguientes condiciones, respectivamente, y sometida a una prueba de disolución (estabilidad) como se describe en Métodos después de 1 mes y 3 meses de almacenamiento; el % disuelto es el porcentaje de fenofibrato disuelto después de 45 minutos : La muestra de la formulación de tableta A fue almacenada bajo. las siguientes condiciones, respectivamente, y sometida a un ensayo de fibrato con los resultados siguientes: Meses Mg fenofibrato 25°C y 60% RH 30°C Y 65% RH 40°C y 75% RH 0 163.8 - - 1 161.9 160.1 160.8 3 162.6 164.9 164.4 La muestra de la formulación de tableta A inventiva feu almacenada bajo las siguientes condiciones, respectivamente y sometida a una prueba de degradación de producto de conformidad con Ph. Eur . (Producto de degradación A, B, G y un incógnito acumulado en el Producto de Degradación Total; método HPLC) con los siguientes resultados: Ejemplo 13 Estudios en perros in vivo. Se realzo un estudio in vivo de la formulación A del ejemplo 10 160 mg en perros Beagle como se describió anteriormente de acuerdo con Métodos, en relación con Tricor®, 160 mg (Lote no.: 098212E21), dando los siguientes resultados: Concentraciones en sangre (mg/mL) , (promedio de 4 perros) después de la administración de la formulación : La biodisponibilidad relativa basada en AUC (invención, A/Tricor®) : 306%. Cma relativo (invención, A/Tricor®) : 356%. Ejemplo 14 Estudio in vivo en perros Un segundo estudio in vivo de la formulación A (Ejemplo 10) , 160 en perros Beagle, se realizó como se describió anteriormente de acuerdo a Métodos, relativo al Tricor®, 160 mg (Lote no.: 098212E21) , dando los siguientes resultados : Concentraciones en sangre (mg/mL) , (promedio de 4 perros) después de la administración de la formulación: Bio-disponibilidad relativa basada en AUC (invención, A/Tricor*) : 198%. Cmax relativo (invención, A/Tricor8) : 238%. Ejemplo 15 Estudio in vivo en perros Un estudio in vivo de las formulaciones B, C, y D (Ejemplo 10), 2X50 mg en perros Beagle, se realizó como se describió anteriormente de acuerdo a Métodos, relativo a Lipanthyl®67M, 2X67 mg (Lote no.: 75641), dando los siguientes resultados: Concentraciones en sangre (mg/mL) (promedio perros) después de la administración de formulación : Bio-disponibilidad relativa basada en AUC (invención, B/Lipanthyl®67M) : 532%. Cmax relativo (invención, BA/Lipanthyl®67M) : 548%. Bio-disponibilidad relativa basada en AUC (invención, C/Lipanthyl®67M) : 228%. Cmax relativo (invención, C/Lipanthyl^eT ) : 161%.
Bio-disponibilidad relativa basada en AUC (invención, D/Lipanthylffl67M) : 424%. Cmax relativo (invención, D/Lipanthyl®67M) : 329%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un material particulado que comprende como sustancias activas uno o más fibratos y una o más estatinas o una sal farmacéuticamente activa de la misma, caracterizado porque por lo menos el 80% w/w de la cantidad total de las sustancias activas se disuelve en un vehículo seleccionado del grupo que consiste de un vehículo hidrofóbico, un hidrófilico y uno miscible en agua. 2. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque por lo menos 85% w/w, al menos 90% w/w, al menos 95% w/w, al menos 98% w/w, al menos 99% w/w o al menos 99.9% w/w, de la cantidad total de las sustancias activas se disuelve en el vehículo. 3. Un material particulado de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado porque tiene una capacidad de fluidez apropiada como se determinó de conformidad con el método descrito en Ph. Eur. el cual mide la velocidad del flujo de la composición hacia fuera de un embudo con una boquilla de 10.0 mm de diámetro. 4. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende uno o más materiales de sorción-de aceite, los cuales cuando fueron probados como se describe aquí i) tiene un valor de umbral de aceite de 10% o más, cuando- se probó aquí de conformidad con la Prueba de Umbral, y al menos uno de ii) libera por lo menos el 30% de un aceite, cuando se probó aquí de conformidad la con Prueba de Liberación, y iii) con la forma de una tableta tiene un tiempo de desintegración de a lo sumo 1 hr, cuando se probó de conformidad con la prueba de Desintegración Ph. Eur, la tableta contenía aproximadamente 90% w/w o más del material de sorción-de aceite. 5. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el vehículo tiene un punto de fusión de a lo sumo 250°C. 6. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo es hidrofóbico. 7. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el vehículo hidrofóbico es seleccionado del grupo que consiste de: hidrocarburos saturados de cadena lineal, parafinas, grasas y aceites tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, sebo de bovino, manteca de cerdo; ceras de bajo punto de fusión tales como, cera de abeja amarilla, cera de abeja blanca, cera de carnauba, cera de castor, cera de Japón, triglicéridos susituidos y/o sin sustituir, polímeros acrí lieos, y mezclas de los mismos. 8. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo es hidrofílico o miscible en agua. 9. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua es seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicoles, óxidos de polioxietileno, polxámeros, estearatos de polioxietileno, caprolactona poli-epsilon, ácidos grasos, monogliceridos, digliceridos, alcoholes grasos, fosfolípidos fraccionados y mezclas de los mismos. 10. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado -porque el- vehículo hidrofílico o miscible en agua se selecciona entre glicéridos de poliglicolizados tales como Gelucire®. 11. Un material particulado ¦ de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el vehículo hidrofílico o miscible en agua se selecciona del grupo que consiste de polivinil pirrolidonas, copolímeros de polivinil-polivinilacetato, alcohol polivinilico (PVA) , polímeros polimetacrilicos (Eudragit RS , Eugradit RL, Eugradit NE , Eugradit E) , derivados de celulosa incluyendo la metil celulosa de hidroxipropilo (HP C) , celulosa de hidroxipropilo (HPC) , metil celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa de hidroxietilo, pectinas , ciclodextrinas , galactomanan, alginatos , carragenatos , gomas de xantan, polímeros NVP, polímeros PVP y mezclas de los mismos . 12. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el vehículo es un polietilenglicol (PEG) . 13. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de al menos 1500. 14. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende una mezcla de dos o más vehículos hidrofílieos o miscibles en agua. 15. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la mezcla . comprende -un— oli-etilengI-icol- -y un poloxámero en una- proporción de entre 1:3 y 10:1,. preferiblemente entre 1:1 y 5:1, mas preferiblemente entre 3:2 y 4:1, especialmente entre 2:1 y 3:1, en particular aproximadamente 7:3. 16. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el poloxámero es poloxámero 188. 17. Un material particulado de conformidad -con la reivindicación 15, caracterizado porque el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de. aproximadamente 6000 (PEG6000) . 18. Un material particulado de conformidad con .la reivindicación 1, caracterizado porque el vehículo es no acuoso . 19. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración del vehículo es al menos aproximadamente 10% w/w. 20. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración del vehículo es aproximadamente 15% w/w o más, aproximadamente 20% w/w o más, aproximadamente 25% w/w o más, aproximadamente 30% w/w o más, aproximadamente 35% w/w o más o aproximadamente 40% w/w o más. 21. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque uno o más fibratos son seleccionados del grupo que consiste de gemfibrocil, fenofibrato, benzafibrato, clofibrato, ciprofibrato y metabolitos activos y análogos de los mismos incluyendo algún ácido fíbrico relevante tal como ácido fenofíbrico . 22. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el fibrato es fenofibrato o un análogo del mismo. 23. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración de fibrato en el vehículo es al menos 10% w/w, basado «n el peso total del fibrato, la estatina. y del vehículo. 24. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración de fibrato en el vehículo · es de por lo menos 15% w/w, o por lo menos 16% w/w, o por lo menos 17% w/w, o por lo menos 20% w/w, preferiblemente por lo menos 25% w/w, más preferiblemente por lo menos 30% w/w, especialmente por lo menos 35% w/w, con base en el peso total del fibrato, la estatina y del vehículo. 25.. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque una o más estatinas son seleccionadas del grupo que consiste . - de ^simvastatina, _ atorvastatina, . lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y fluvastatina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 26. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración de estatina en el vehículo es al menos 1% W/W, con base en el peso total del fibrato, la estatina y del vehículo. 27. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la concentración de estatina en el vehículo es de por lo menos 1.5% w/w, o por lo menos 2.5% w/w, o por lo menos 5% w/w, o por lo menos 7.5% w/w o por lo menos 10% w/w, con base en el peso total del fibrato, la estatina y del vehículo. 28. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque contiene fenofibrato y simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 29. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque contiene fenofibrato y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 30. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque contiene fenofibrato y lovastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 31. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque contiene fenofibrato y pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 32. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque contiene fenofibrato y rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 33. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque contiene fenofibrato y fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 34. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene un contenido de humedad de a lo sumo 2.5 % W/ de agua. 35. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene un contenido de humedad de a lo sumo aproximadamente 2 % W/W o 1% W/W de agua. 36. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una estabilidad de almacenamiento de 2 meses o más cuando se ha probado a 40°C Y 75% RH. 37. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque tiene una estabilidad de almacenamiento de 3 meses o más, 4 meses o más, 5 meses o más o 6 meses o más cuando se ha probado a 40 °C Y 75% RH. 38. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque _se utili-za en_-la - manufactura de perlas, granulos, granulados, pastillas, polvos, microesferas y nanopartículas . 39. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utiliza en la tnanufacturación de una forma sólida de dosificación. 40. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la forma sólida de dosificación esta prevista para una administración vía una ruta de administración oral, bucal o sublingual. 41. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 39 ó 40, caracterizado porque la forma sólida de dosificación se encuentra en forma de tabletas se incluyen las ' tabletas efervescentes, o en forma de cápsulas o bolsitas. 42. Un. material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-40, caracterizado porque se utiliza en la fabricación de tabletas obtenidas por una compresión directa. 43. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material particulado tiene diámetro de peso geométrico promedio dg», de = 10um tal como, por ejemplo, = 20um, desde aproximadamente 20 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 30 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 60 a aproximadamente 2000, desde aproximadamente 75 a aproxiitadamente 2000 tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 um, desde aproximadamente 100 a aproximadamente .1000 um o desde aproximadamente 100 a aproximadamente 700 um, o a lo sumo aproximadamente 400 um o a lo sumo 300 um tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 400 um tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 350' um, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 um, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 250 um o desde aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µp?, 44. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste de rellenadores, desintegrantes, aglutinantes, diluyentes, lubricantes, y fluidificantes. 45. Un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque además comprende un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de los agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes enmascadores de sabor, agentes de ajuste de pH, agentes amortiguantes, preservativos, agentes estabilizadores, agentes anti-óxidantes, agentes de ajuste de humedad, agentes de superficie-activa, agentes de suspensión, agentes para mejora la absorción. 46. U material particulado de conformidad con la reivindicación 44 caracterizado. porque^ al...menos _ uno de uno o_ más excipientes farmacéuticamente aceptables se selecciona del grupo que consiste de ácido de sílice o un derivado o una sal del mismo se incluyen los silicatos, dióxido de silicón y, olímeros del mismo, aluminosilicato de magnesio y/o aluminomatasilicato de magmesio, bantonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmori-lonita y/o saponita. 47. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende un ácido de sílice o un derivado o una sal del mismo. 48. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque comprende dióxido de silicón o un polímero del mismo. 49. Un material particulado de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque comprende Aercperl® 300. 50. Una forma sólida de dosificación caracterizada porque comprende un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-49. 51. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque tiene una estabilidad de almacenamientos-de 2 meses o más cuando se ha probado a 40°C y 75% RH. 52. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 ó 51, caracterizada porque tiene una estabilidad de alttacenamiento de 3. meses o mas, 4 meses o mas, 5 meses o más ó 6 meses o más cuando se ha probado a 40°C y 75% RH. 53. Una forma sólida de dosificación de conformidad con _ cualquiera. _de._ las reivindicaciones 50-52, caracterizada porque al menos 75% del fibrato y/o la estatina es liberado de la composición en aproximadamente 45 min cuando se prueba en una prueba de disolución in vitro de conformidad con la prueba de disolución de Ph. Eur. (pala) empleando agua con 0.75% de lauril sulfato de sodio como un medio de disolución, 50 rpm y una temperatura de aproximadamente 37 °C. 54. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 53 , caracterizada porque la prueba de disolución se lleva a cabo después de 1 mes de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente · 0°C y una humedad relativa de aproximadamente 75%. 55. Una forma sólida de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 50-54, caracterizada porque la concentración del material particulado se encuentra en un intervalo desde aproximadamente 5% hasta 100% w/w tal como, por ej emplo, desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 90% w/w, desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 85% w/w, desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 80% w/w, desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 80% w/w, desde aproximadamente 30% hasta aproximadamente 80% w/w, desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 80% w/w, desde aproximadamente 40% hasta aproximadamente - 75% w/w, desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 75% w/w o desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 70% w/w de la f.Qrma_ de. dosifica ión _ .. . 56 . Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada porque la concentración de material particulado es 50% w/w ó más de la forma de dosificación. 57. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende una multiplicidad de unidades individuales tales como, por ejemplo, pastillas, perlas y/o granulos . 58. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque es en forma de tabletas, cápsulas o .bolsitas. 59 . Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 58 , caracterizada porque es en la forma de una tableta . 60. Una forma sólida de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 57-59, caracterizada porque las unidades individuales o forma sólida de dosificación son revestidas con un revestimiento seleccionado del grupo que consiste de revestimientos de película, revestimientos · de liberación modificada, revestimientos protectores y revestimientos anti-adherentes . 61. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque las sustancias activas son introducidas en una matriz que libera el fibrato por difusión. —62.~ Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque la matriz permanece sustancialmente intacta durante el periodo de liberación del fármaco. 63. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque las sustancias activas son introducidas en una matriz que libera el fibrato por erosión. 6 . Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque las sustancias activas son liberadas de la forma de dosificación por difusión a través de un revestimiento insoluble en agua. 65. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque en la forma de una forma de dosificación de poli-depósitos, la cual -al administrarse- se desintegra en una multiplicidad de unidades individuales de las cuales son liberadas las sustancias activas . 66. Una forma sólida de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-65, caracterizada porque cuenta con un contenido de humedad de a lo sumo 2.5% w/w de agua. 67. Una forma sólida de dosificación de conformidad con las reivindicaciones 50-66, caracterizada porque tiene un contenido de humedad de a lo sumo 2% w/w ó 1% w/w de agua. 68. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad, de dosificación comprende desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80 mg de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 69. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en una forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 70. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende fenofibrato y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la proporción de peso entre fenofibrato y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 20:1. 71. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente- 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg de fluvast tina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 72. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente lOOmg de fenofibrato y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 73. Una forma sólida de dosificación -de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende fenofibrato y fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y la proporción de peso entre fenofibrato y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas es aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 20:1. 74. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 80 mg de lovastatina o una sal farmacéuticamente, aceptable de la misma. 75. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende . desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg de lovastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 76. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosifi-cación comprende fenofibrato y fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable, de la misma y la proporción de peso entre fenofibrato y lovastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de. la misma es aproximadamente desde 1:1 a aproximadamente 20:1. .77. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 78. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la r-eivind-icación 50 —en forma -de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . 79. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende fenofibrato y pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la proporción de ' peso entre feno ibrato y pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 20:1. 80. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porgue la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 mg de simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 81. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada .porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 50 mg de simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 82. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porgue la forma de unidad de dosificación comprende fenofibrato y simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la proporción de peso entre fenofibrato y simvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente desde 1:1 hasta aproximadamente 40:1. 83. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 40 mg de rosuvastatina . o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 84. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 25 mg de rosuvastatina · o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 85. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende fenofibrato y rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y la proporción de peso entre fenofibrato y rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente desde 2:1 hasta aproximadamente .40:1. 86. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 140 hasta aproximadamente 170 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg de pitavastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 87. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma de unidad de dosificación comprende desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg de fenofibrato y desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 mg de pitavastatina o- una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 88. Una._fo.rma sólida de dosificación -de conformidad con la reivindicación 50 en forma de unidad de dosificación, caracterizada porque la forma .de unidad de dosificación comprende fenofibrato y pitavastatina o una sal f rmacéuticamente aceptable de las mismas y la proporción de peso entre fenofibrato y pitavastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es aproximadamente desde 10:1 hasta aproximadamente 200:1. 89. Una forma sólida de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-88, caracterizada porque resulta en un incremento en la bio-disponibilidad del fibrato con respecto a las formas de dosificación de fibrato existentes en el mercado cuando se administra a un mamífero que requiere de la misma. 90. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 89, caracterizada porque proporciona un valor AUC con respecto al de las tabletas Tricor® comercialmente disponibles de al menos aproximadamente 1.1, o al menos aproximadamente 1.2, o al menos aproximadamente 1.3, o al menos aproximadamente 1.4, o al menos aproximadamente 1.5, o al menos aproximadamente 1.75 o más, o al menos aproximadamente 2.0, o al menos aproximadamente 2.5, o al menos aproximadamente 3.0, los valores AVC se determinan bajo condiciones similares. 91. Una forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 89, caracterizada porque proporciona un -valor- - Cmax con. respecto a las - tabletas Tricor® disponibles comercialmente de la menos aproximadamente 1.1, o al menos aproximadamente 1.2, o al menos aproximadamente 1.3, o al menos aproximadamente 1.4, o al menos aproximadamente 1.5, o al menos aproximadamente 1.6 o más, o al menos aproximadamente 2.0, o al menos aproximadamente 2.5, o al menos aproximadamente 3.0, los valores cmax se determinan bajo condiciones similares. 92. Una forma sólida de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-91, caracterizada .porque el fibrato y/o la estatina es estable. 93. Una forma sólida de dosificación -de conformidad con la reivindicación 92, caracterizada porque el fibrato y/o la estatina está presente en una cantidad de al menos 90%, o al menos 95%, o al menos 100%, con respecto a la cantidad previa al almacenamiento, cuando se ensayo después de 3 meses de almacenamiento a una temperatura de aproximadamente 40°C y una humedad relativa de aproximadamente 75%. 94. Un método para manufacturar la forma sólida de dosificación de conformidad con la reivindicación 50 caracterizado porque comprende los pasos de: ... i) Traer el vehículo en forma líquida, si es aplicable, ii) Mantener el vehículo líquido a una temperatura inferior al punto de fusión, del fibrato y/o la estatina, üi) Disolver la cantidad deseada de fibrato y estatina en el vehículo, iv) pulverizar la solución resultante sobre un portador sólido que tiene una temperatura inferior al punto de fusión del vehículo, v) operar mecánicamente sobre la composición resultante para obtener las partículas, en este caso un material particulado, y vi) De forma opcional someter el material particulado a métodos convencionales para preparar las formas sólidas de dosificación 95. El uso de un material particulado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-49 o una forma sólida de dosificación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-93 para mejorar la bio-disponibilidad oral de un fibrato, especialmente del fenofibrato, y/o. de una estatina, especialmente rosuvastatina, pravastatina, atorvastatina o simvastatina.
MXPA06003813A 2003-10-10 2004-10-01 Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina. MXPA06003813A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301503 2003-10-10
DKPA200400464 2004-03-23
PCT/DK2004/000668 WO2005034908A2 (en) 2003-10-10 2004-10-01 A solid dosage form comprising a fibrate and a statin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003813A true MXPA06003813A (es) 2006-06-14

Family

ID=34436500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003813A MXPA06003813A (es) 2003-10-10 2004-10-01 Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20060068015A1 (es)
EP (1) EP1680086A2 (es)
JP (1) JP2007508249A (es)
KR (1) KR20060085682A (es)
AU (1) AU2009201881A1 (es)
BR (1) BRPI0415121A (es)
CA (1) CA2541382A1 (es)
MX (1) MXPA06003813A (es)
RU (1) RU2343905C2 (es)
WO (1) WO2005034908A2 (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04009385A (es) 2002-03-26 2005-01-25 Teva Pharma Microparticulas de drogas.
WO2006037344A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
JPWO2006011495A1 (ja) * 2004-07-30 2008-05-01 興和株式会社 高コレステロール血症及び／又は高トリグリセリド血症治療剤
JP2008509154A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
WO2006037345A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising fenofibrate and simvastatin
WO2006037348A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Lifecycle Pharma A/S Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and a statin
WO2006059224A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
EP1707197A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and a surfactant mixture
JP2008534586A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェノフィブレートの改良された製剤
EP1861084A1 (en) * 2005-03-30 2007-12-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved formulations of fenofibrate containing menthol or peg/poloxamer
WO2006119779A2 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Lifecycle Pharma A/S A pharmaceutical composition comprising an aldosterone antagonist in form of solid solution
JP2007008923A (ja) * 2005-05-31 2007-01-18 Aska Pharmaceutical Co Ltd フィブラート系薬剤を含有する製剤及びその製造方法
BRPI0520821A2 (pt) * 2005-12-28 2009-06-30 Teva Pharma formulações farmacêuticas de fenofibrato com biodisponibilidade melhorada
EP1905424A3 (en) * 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
JP2009542693A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬物動態が制御された組成物
US20090318496A1 (en) 2006-08-04 2009-12-24 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation containing fibrate agent and process for producing the same
US7569612B1 (en) 2006-08-21 2009-08-04 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Methods of use of fenofibric acid
CZ300047B6 (cs) * 2007-03-02 2009-01-21 Zentiva, A. S. Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu
US7872560B2 (en) * 2007-03-19 2011-01-18 Abc Taiwan Electronics Corp. Independent planar transformer
JP5600058B2 (ja) * 2007-04-11 2014-10-01 ファーマシューティカル プロダクションズ， インコーポレイテッド メラトニンタブレットならびに調剤及び使用方法
PL2200588T3 (pl) * 2007-09-25 2019-09-30 Solubest Ltd. Kompozycje zawierające lipofilowe związki aktywne i sposób ich wytwarzania
EP2214635A1 (en) * 2007-10-19 2010-08-11 Purdue Research Foundation Solid formulations of crystalline compounds
GR1006173B (el) * 2007-12-21 2008-11-26 Ανωνυμος Φαρμακευτικη-Χημικη Βιομηχανια Medichromα.Ε. Χημικη συνθεση του (3r, 5r) - διυδροξυ - 7 - [2-(4-φθοροφαινυλ) - 5 - σοπροπυλ - 3 - φαινυλ - 4 - φαινυλκαρβαμοϋλο - πυρρολυλο - τριενυδρο - επτανοϊκου ασβεστιου, εφαρμογη φαρμακευτικου σκευασματος και παραγωγικη διαδικασια
CA2718255C (en) * 2008-03-11 2016-08-23 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion and pharmaceutical composition of the same, and production processes thereof
EA201591353A1 (ru) * 2008-05-02 2016-01-29 Джилид Сайэнс, Инк. Применение частиц твердого носителя для улучшения технологических характеристик фармацевтического агента
WO2009142421A2 (ko) * 2008-05-17 2009-11-26 한올제약주식회사 약제학적 제제
EP2374459A1 (en) * 2008-05-30 2011-10-12 Psychogenics Inc. Treatment for neurological and mental disorders
MX2011006307A (es) * 2008-12-15 2011-10-14 Banner Pharmacaps Inc Metodos para aumentar la liberacion y absorcion de agentes activos insolubles en agua.
JPWO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2012-08-16 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
JP2012096998A (ja) * 2009-02-27 2012-05-24 Kowa Co 安定なカプセル製剤及びその製造方法
CA2780941C (en) * 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
JP2013521249A (ja) 2010-03-05 2013-06-10 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 融解物で被覆された医薬形態
TR201005326A2 (tr) 2010-06-30 2012-01-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çoklu dozaj formları.
KR101302243B1 (ko) * 2010-07-28 2013-09-02 씨제이제일제당 (주) 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물
WO2012027222A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Formulation and manufacture of pharmaceuticals by impregnation onto porous carriers
AU2012301602B2 (en) * 2011-09-01 2015-09-03 Vascular Biogenics Ltd. Formulations and dosage forms of oxidized phospholipids
US9849184B2 (en) * 2011-12-14 2017-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wafer and capsule formulations with enhanced dissolution rates for fenofibrate
HUE037732T2 (hu) * 2012-04-18 2018-09-28 Contera Pharma Aps A mozgászavarok fejlett kezelésére alkalmas, szájon át szedhetõ gyógyszerészeti készítmény
JP2013224285A (ja) * 2012-06-27 2013-10-31 Kowa Co 医薬
RU2547574C2 (ru) * 2013-07-09 2015-04-10 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления
RU2572705C1 (ru) * 2014-11-25 2016-01-20 Татьяна Георгиевна Неустроева Композиция для полоскания полости рта
WO2018011181A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Contera Pharma Aps Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia
BR112019002031A2 (pt) * 2016-08-05 2019-05-14 Taurus Development Company Llc formulação de calcitonina oral estável em temperatura ambiente
US10835501B2 (en) 2016-10-01 2020-11-17 Indication Bioscience Llc Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof
EP3381479A1 (de) * 2017-03-29 2018-10-03 ARTOSS GmbH Trägerzusammensetzung für knochenersatzmaterialien
US11672781B2 (en) 2018-05-07 2023-06-13 Prana Biosciences Inc Metaxalone formulations
JP2022542004A (ja) 2019-07-31 2022-09-29 インタス ファーマシューティカルズ リミテッド ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びフェノフィブラートを含む医薬組成物
PE20240141A1 (es) * 2020-09-29 2024-02-01 Laboratorios Silanes S A De C V Combinaciones farmaceuticas de estatinas y fibratos para el tratamiento y prevencion de hiperlipidemias y enfermedades cardiovasculares
CN113143882A (zh) * 2021-04-30 2021-07-23 海南通用三洋药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙胶囊的制备方法和瑞舒伐他汀钙胶囊
KR102501636B1 (ko) * 2021-12-07 2023-02-21 에이스바이오팜 주식회사 페노피브린산을 포함하는 경구용 정제 및 이의 제조방법
WO2023146320A1 (ko) * 2022-01-28 2023-08-03 동광제약 주식회사 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4603143A (en) * 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
FR2557459B1 (fr) * 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
GB8413191D0 (en) * 1984-05-23 1984-06-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
US5082655A (en) * 1984-07-23 1992-01-21 Zetachron, Inc. Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling
US4710228A (en) * 1985-10-16 1987-12-01 General Mills, Inc. Edible coating composition and method of preparation
US4816264A (en) * 1986-06-06 1989-03-28 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US6096337A (en) * 1996-06-10 2000-08-01 Spireas; Spiridon Liquisolid systems and methods of preparing same
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6287587B2 (en) * 1997-07-15 2001-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing sustained-release preparation by in-water drying
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
DE19840256A1 (de) * 1998-09-03 2000-03-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen
CA2253769C (en) * 1998-11-10 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6372251B2 (en) * 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
EP1175205B1 (en) * 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US20020058065A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-16 Pol-Henri Guivarc'h Insoluble drug particle compositions with improved fasted-fed effects
AU6294501A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
JP2002212075A (ja) * 2001-01-17 2002-07-31 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 脂肪乳剤及び医薬製剤
US6534088B2 (en) * 2001-02-22 2003-03-18 Skyepharma Canada Inc. Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects
US20030212102A1 (en) * 2001-06-12 2003-11-13 Koretke Todd W Novel solid dispersion compositions
JP4570357B2 (ja) * 2001-07-06 2010-10-27 ライフサイクル ファーマ エー／エス 制御された凝集
CA2456732C (en) * 2001-08-07 2012-10-30 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030162827A1 (en) * 2002-01-30 2003-08-28 Suresh Venkataram HMG CoA reductase inhibiting composition, method of preparation thereof and method for competitively inhibiting HMG CoA reductase using such composition
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
EP1601347A1 (en) * 2003-02-19 2005-12-07 LifeCycle Pharma A/S Use of a silica or silica derivative as a sorption material
JP2006524190A (ja) * 2003-02-20 2006-10-26 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 薬剤のメントール溶液
EP1861084A1 (en) * 2005-03-30 2007-12-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved formulations of fenofibrate containing menthol or peg/poloxamer
JP2008534586A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド フェノフィブレートの改良された製剤
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer

Also Published As

Publication number Publication date
US20060105050A1 (en) 2006-05-18
US20070009603A1 (en) 2007-01-11
KR20060085682A (ko) 2006-07-27
CA2541382A1 (en) 2005-04-21
AU2004279661A1 (en) 2005-04-21
WO2005034908A3 (en) 2005-08-11
BRPI0415121A (pt) 2006-11-28
EP1680086A2 (en) 2006-07-19
RU2343905C2 (ru) 2009-01-20
JP2007508249A (ja) 2007-04-05
AU2009201881A1 (en) 2009-06-04
WO2005034908A2 (en) 2005-04-21
US20060068015A1 (en) 2006-03-30
RU2006115596A (ru) 2007-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06003813A (es) Forma solida de dosificacion que comprende un fibrato y una estatina.
AU2010201739B2 (en) A stable pharmaceutical composition comprising a fixed dose combination of fenofibrate and an HMG-CoA reductase inhibitor
US7658944B2 (en) Solid dosage form comprising a fibrate
WO2006037348A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and a statin
US20070014846A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
US20050096391A1 (en) Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin
RU2336903C2 (ru) КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
CA2582405A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
US20050096390A1 (en) Compositions comprising fenofibrate and pravastatin
US20150037414A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
WO2006037345A1 (en) Pharmaceutical composition comprising fenofibrate and simvastatin
CA2534910C (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
AU2004279661B2 (en) A solid dosage form comprising a fibrate and a statin
CN114173786A (zh) 包含hmg-辅酶a还原酶抑制剂和非诺贝特的药物组合物
AU2003254428B2 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing Fenofibrate and Pravastatin

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal