WO2023146320A1 - 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제 - Google Patents

로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제 Download PDF

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rosuvastatin
capsule formulation
fenofibrate
capsule
present
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정수영
이인재
김재민
이윤정
오보람
이동우
연규정
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동광제약 주식회사
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to a capsule formulation containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and fenofibrate, and specifically, a tablet containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained in a hard capsule.
  • lactone a related substance, significantly increases, and the problem of storage stability occurs. This is for a capsule formulation in which stability is solved by adding a basicizing agent as a stabilizer.
  • Rosuvastatin is a statin drug, an HMG-CoA reductase inhibitor sold under the product name CrestorTM, etc., used for the prevention of high-risk cardiovascular diseases and the treatment of dyslipidemia. It has the structure of Formula 1 and its chemical name is (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl) ) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid.
  • Fenofibrate is a fibrate-based drug sold in the US and Europe as TricorTM, etc.
  • the active ingredient, fenofibric acid is a As a drug that reduces C, apo-lipoprotein B, total triglyceride and triglyceride-rich lipoprotein (VLDL), fenofibrate has the structure of Formula 2 below and its chemical name is 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy] -2-Methyl-propanoic acid 1-methylethyl ester.
  • Statins which are HMG-CoA reductase inhibitors, have positive effects on LDL-C lowering and HDL-C raising, and fenofibrate has been reported to have triglyceride lowering and HDL-C synergistic effects.
  • statin-based hyperlipidemia treatment and fenofibrate have been proven by many studies (Non-Patent Documents 1 and 2), and statin-based hyperlipidemia treatment and fenofibrate are the most effective methods of cholesterol and lipid management. A method of taking them together is being prescribed.
  • the combination therapy presents inconveniences achieved by taking two separate products, namely another tablet or capsule containing a statin-based hyperlipidemic agent together with another tablet or capsule containing fenofibrate.
  • Research is being conducted on a combined preparation containing an HMG-CoA reductase inhibitor and fenofibrate as active ingredients.
  • rosuvastatin an example of a statin-based drug
  • rosuvastatin calcium salt is easily decomposed by acidic pH below pH 5, oxidation, light, and temperature, granules having a large area exposed to the environment are more unstable than uncoated tablets, and film-coated tablets are more stable than uncoated tablets. It is known to be stable (Non-Patent Document 3).
  • HMG-CoA reductase inhibitors are unstable in heat, moisture, low pH, and light, so they are related to lactone. (Lactone) is produced, and it is described that the stability is improved by the addition of an alkaline earth metal salt (Patent Document 1).
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • the inventors of the present invention confirmed the production of lactone, the main degradation product of rosuvastatin, in the process of developing a polycap formulation containing rosuvastatin and fenofibrate. It is intended to develop a significantly improved combination drug.
  • Patent Document 1 US Patent No. 6126971
  • Non-Patent Document 1 Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 137-151
  • Non-Patent Document 2 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01414803
  • Non-Patent Document 3 Journal of AOAC International Vol.88, No.4, 2005
  • An object of the present invention is to provide a combination drug in the form of a poly-cap in which rosuvastatin or a salt thereof and fenofibrate active ingredients are filled in separate formulations in one capsule.
  • a capsule formulation capable of maximally suppressing the production of lactone a related substance
  • a coated tablet containing rosuvastatin or a salt thereof is simply filled into an empty capsule (eg, gelatin, HPMC capsule) make it a technical challenge.
  • the present invention is a specific problem of including a stabilizer in a coated tablet containing rosuvastatin or a salt thereof in order to minimize the production of lactone, a related substance, by moisture present inside the empty capsule. do it with
  • any one or more of magnesium carbonate, magnesium hydroxide, or magnesium oxide is a specific problem to be solved.
  • the present invention discloses the following means.
  • the present invention provides a rosuvastatin independent layer comprising rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an independent fenofibrate layer containing fenofibrate in a separated state, wherein the independent layer of rosuvastatin contains a basic stabilizer.
  • the capsule preparation according to the present invention can minimize the production of lactone generated by moisture present in the empty capsule by including a stabilizer of a specific component.
  • the capsule formulation according to the present invention has an effect that stability can be sufficiently secured even during press through package (hereinafter referred to as 'PTP packaging').
  • the capsule formulation according to the present invention can secure a dissolution rate equivalent to that of the control drug (CrestoTM tablet, 10mg).
  • Effects of the present invention are not limited to the effects mentioned above, and various effects may be included within a range apparent to those skilled in the art from the contents to be described below.
  • Figure 1 is an image of taking out the contents of the experimental drug (Polycab composite agent according to Examples 1 to 3) under harsh storage conditions (1 week, 60 ° C, 75% RH) and photographing the properties.
  • Figure 2 is an experimental drug (conducted according to the paddle method (Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2) for 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes at a paddle rotation speed of 75 rpm in pH 6.8 liquid
  • the results of the comparative dissolution test of rosuvastatin of the Polycab combination formulation according to Example 1) and the control drug (CrestoTM tablet, 10 mg) are shown.
  • the dissolution rate (unit: %) of rosuvastatin of the polycap composite agent according to Example 1 is indicated by - ⁇ -
  • the dissolution rate (unit: %) of rosuvastatin of the control drug is - ⁇ - indicated by .)
  • the inventors of the present invention studied to develop a capsule formulation containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and fenofibrate, which can sufficiently ensure stability even when packed in PTP, and as a result, rosuvastatin or its When a coated tablet containing a salt is present, the stability problem can be significantly improved by minimizing the production of lactone generated by the moisture present in the empty capsule by including a stabilizer of a specific component in the coated tablet. discovered and completed the present invention.
  • weight percent refers to the mass ratio of a particular ingredient to the total capsule formulation in which it is incorporated.
  • the present invention provides the following.
  • the present invention provides a rosuvastatin independent layer comprising rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an independent fenofibrate layer containing fenofibrate in a separated state, wherein the independent layer of rosuvastatin contains a basic stabilizer.
  • the capsule formulation includes rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and fenofibrate as active ingredients, and the term "active ingredient” refers to the direct or indirect effect of the efficacy of the composition by the inherent pharmacological action.
  • active ingredient refers to the direct or indirect effect of the efficacy of the composition by the inherent pharmacological action.
  • Substances or groups of substances including herbal medicines for which pharmacologically active ingredients, etc. are not known) that are expected to be expressed as
  • the term “pharmaceutically acceptable” refers to a substance that is physiologically acceptable and does not usually cause allergic reactions such as gastrointestinal disorders and dizziness or similar reactions when administered to humans.
  • pharmaceutically acceptable salts can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
  • pharmaceutically acceptable salts are, for example, inorganic ion salts made of calcium, potassium, sodium, magnesium, etc., hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, etc.
  • Inorganic acid salts acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid , Organic acid salts made from glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, etc., sulfonic acid salts made from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, etc.
  • a preferred pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin may be rosuvastatin calcium salt or rosuvastatin magnesium salt. It may be a rosuvastatin calcium salt having, but is not limited thereto.
  • the independent layer of rosuvastatin may be in the form of a tablet, but is not limited thereto.
  • the independent layer of fenofibrate may be in the form of a pellet, but is not limited thereto.
  • the capsule preparation may be in the form of a polycab, but is not limited thereto.
  • the term "Polycab” refers to a product in which the two active ingredients are completely separated by containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and fenofibrate in a form separated from each other inside No. 0 to No. 3 hard capsules. It means that it is a capsule formulation.
  • basic stabilizer refers to an agent capable of maximally suppressing the production of lactone, a related substance generated from rosuvastatin or its salt by moisture.
  • the basic stabilizer may be at least one selected from the group consisting of magnesium carbonate, magnesium hydroxide, and magnesium oxide, and specifically (1) magnesium carbonate, hydroxide It can be either magnesium or magnesium oxide, (2) a combination of magnesium carbonate and magnesium hydroxide, a combination of magnesium carbonate and magnesium oxide or a combination of magnesium hydroxide and magnesium oxide, (3) a combination of magnesium carbonate, magnesium hydroxide and magnesium oxide. Yes, but not limited thereto.
  • the basic stabilizer may be 5% by weight or more based on the total weight of the entire rosuvastatin independent layer, specifically 5% by weight or more and 15% by weight or less, and more specifically, the basic stabilizer may be 6 to 12% by weight based on the total weight of the entire independent layer of rosuvastatin, or 7 to 10% by weight of the basic stabilizer based on the total weight of the entire independent layer of rosuvastatin, but is not limited thereto .
  • the pH of the independent layer of rosuvastatin may be 8 to 12, but is not limited thereto.
  • the pH may be within the above range, and the measurement of pH means that the pH is measured after sufficiently disintegrating the rosuvastatin tablet in purified water.
  • the independent layer of rosuvastatin may include one or more pharmaceutical additives including an excipient, a disintegrant, a binder, and a lubricant, but is not limited thereto.
  • the excipient may be at least one selected from the group consisting of lactose hydrate, microcrystalline cellulose, and silicified microcrystalline cellulose, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be at least one selected from the group consisting of crospovidone, croscarmellose sodium and sodium starch glycolate, but is not limited thereto.
  • the binder may be at least one selected from the group consisting of copovidone and hydroxypropyl cellulose, but is not limited thereto.
  • the lubricant may be at least one selected from the group consisting of magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and light anhydrous silicic acid, but is not limited thereto.
  • the independent layer of rosuvastatin may be a tablet prepared by tableting granules prepared by a wet granulation method, and specifically, may be a coated tablet coated with a film coating agent.
  • the film coating agent can be applied without limitation as long as it can be used in the manufacture of coated tablets in the pharmaceutical field, and specifically, the film coating agent may be Opadry, but is not limited thereto.
  • the capsule formulation is 90% or more of rosuvastatin in 10 minutes in a solution of 37 ⁇ 0.5 ° C., pH 6.8, or its It may represent the dissolution rate of the salt, but is not limited thereto.
  • the capsule formulation may have a total content of rosuvastatin lactone related substances of less than 1.5% when subjected to a harsh test at 60° C. for 1 week, but is not limited thereto.
  • the rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in an amount of 1 mg to 40 mg as a free base (as rosuvastatin) per unit dosage form (i.e., 1 to 40 mg as rosuvastatin). mg), the fenofibrate may be included in an amount of 50 mg to 300 mg per unit dosage form, and specifically, the rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a free base per unit dosage form (as rosuvastatin) 2 It is included in an amount of mg to 30 mg (ie, 2 to 30 mg as rosuvastatin), and the fenofibrate may be included in an amount of 160 mg per unit dosage form, but is not limited thereto.
  • the capsule formulation may be administered through oral, buccal or sublingual routes, but is not limited thereto.
  • the capsule formulation may be for preventing or treating vascular disease, but is not limited thereto.
  • prevention means suppression or delay of the onset of vascular disease by administration of the capsule preparation according to the present invention. Prevention can be considered complete if the onset of the vascular disease is delayed for a pre-determined period.
  • treatment means partially or completely alleviating, ameliorating, alleviating, inhibiting or delaying the onset of vascular disease by administering the capsule preparation according to the present invention, reducing the severity, reducing one or more symptoms or means to reduce the occurrence of the feature.
  • the vascular disease hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, arteriosclerotic disease, coronary artery stenosis, cerebrovascular disease, neovascular disease, peripheral vascular disease, vasculitis, varicose veins, thrombophlebitis, arterial thrombosis, venous thrombosis, It may be any one selected from the group consisting of portal vein thrombosis, pulmonary artery embolism, chronic venous ischemia, varicose veins, deep vein thrombosis, and angina pectoris, but is not limited thereto.
  • hypolipidemia means a disease caused by a large amount of fat in the blood due to poor fat metabolism such as neutral fat and cholesterol.
  • the present invention provides a method for preventing or treating vascular disease comprising administering a capsule formulation in a therapeutically effective amount to mammals including humans.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an amount effective for preventing or treating vascular disease, for example, an amount of a capsule formulation administered to a subject to be treated, preventing the occurrence or recurrence of vascular disease, Includes any amount of capsule preparation that relieves symptoms, impairs direct or indirect pathological consequences, prevents metastasis, slows progression, alleviates or palliates the condition, or improves prognosis. can do. That is, the therapeutically effective amount can be interpreted as encompassing all doses at which symptoms of vascular disease are improved or cured by the capsule formulation.
  • the method for preventing or treating a vascular disease includes not only treating the disease itself before the onset of symptoms, but also inhibiting or avoiding its symptoms by administering the capsule formulation.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dosing will vary according to the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosage regimen can be readily selected by those skilled in the art who take these factors into account.
  • the preventive or treatment method of the present invention may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent that helps prevent or treat vascular disease together with the capsule preparation, and the additional active agent together with the capsule preparation Synergistic or additive effects can be exhibited.
  • mammals including humans includes mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, and rats.
  • the present invention provides a use of the capsule formulation for use in the preparation of a formulation for preventing or treating vascular disease.
  • the present invention provides a use of a capsule preparation for preventing or treating vascular diseases.
  • the capsule formulation of the present invention for preparing a formulation for preventing or treating vascular disease may be mixed with an acceptable carrier and may further contain other agents.
  • the contents of the capsule preparation of the present invention can be applied to all of the methods for preventing or treating vascular diseases and the use of the capsule preparations unless contradictory to each other, and the matters mentioned in the capsule preparations, the methods for preventing or treating vascular diseases, and their uses Insofar as they do not contradict each other, the same applies.
  • rosuvastatin calcium salt, lactose hydrate, microcrystalline cellulose (MCC101) and magnesium carbonate which are the main components, were passed through a sieve, and then the powder was mixed with a high speed mixer (High Speed Mixer). After mixing using a speed mixer (HSM), purified water as a solvent was added to the high-speed mixer and then combined. Then, the prepared kneaded product was dried using a flat plate hot air dryer or a fluidized bed dryer.
  • HSM speed mixer
  • the dried product was sieved to be sized, and the sized product, microcrystalline cellulose (MCC14) as an excipient, and crospovidone as a disintegrant were passed through a sieve and sieved, and then mixed using a mixer. Thereafter, magnesium stearate, which is an additional lubricant, was passed through a sieve, sieved, and then introduced and mixed.
  • the finished mixture was compressed into tablets with a rectangular punch of a rotary tablet press.
  • the prepared tablet was put into a coating machine, coated with a coating solution prepared by mixing Opadry with a mixture of purified water and ethanol, and dried to prepare a coated tablet containing rosuvastatin calcium salt.
  • Blending purpose raw material name Content (mg/1T) weight% chief ingredient Rosuvastatin calcium salt (as rosuvastatin) 10.4 (10.0) 8.0 excipient lactose hydrate 66.3 51.0 excipient microcrystalline cellulose MCC101 25.0 19.2 MCC14 9.2 7.1 disintegrant crospovidone 6.5 5.0 stabilizer (Basicizing agent) magnesium carbonate 10.9 8.4 glidant Magnesium Stearate 1.7 1.3 menstruum Purified water 30.0 - Total (tablet) 130.0 100 coating agent Opadry Pink (03B54445) 4.5 coating solvent Purified water 9.0 ethanol 36.02 Total(Coating) 134.5
  • pellets containing fenofibrate were prepared by adding talc to the sieved pellets and proceeding with lubrication.
  • raw material name Content (mg/1g) weight% Fenofibrate 662.5 66.25 dimethicone 2.5 0.25 Simethicone 0.25 0.025 hypromellose 125.0 12.5 sodium lauryl sulfate 33.8 3.38 spherical white sugar 171.2 17.12 talc 4.75 0.475 Total 1000.0 100
  • Rosuvastatin calcium salt was obtained by filling 1 coated tablet containing rosuvastatin calcium salt and 241.5 mg of fenofibrate pellets in an empty capsule (No. 1 EL hard capsule) using a conventional Polycab composite preparation method (Polycap filling machine). Polycab complexes filled with different separate formulations containing 10 mg and 160 mg of fenofibrate were prepared.
  • Each individual Polycab composite was individually packaged using PTP packaging using aluminum-aluminum foil and hard foil for the prepared Polycab composite.
  • Coated tablets containing the rosuvastatin calcium salt of Example 2 were prepared according to the preparation method described in Example 1 with the ingredients and contents shown in Table 3 below.
  • Blending purpose raw material name Content (mg/1T) weight% chief ingredient Rosuvastatin calcium salt (as rosuvastatin) 10.4 (10.0) 8.0 excipient lactose hydrate 66.3 51.0 excipient microcrystalline cellulose MCC101 25.0 19.2 MCC14 9.2 7.1 disintegrant crospovidone 6.5 5.0 stabilizer (Basicizing agent) magnesium hydroxide 10.9 8.4 glidant Magnesium Stearate 1.7 1.3 menstruum Purified water 30 - Total (tablet) 130.0 100 coating agent Opadry Pink (03B54445) 4.5 coating solvent Purified water 9.0 ethanol 36.02 Total(Coating) 134.5
  • Pellets containing fenofibrate prepared in Example 1 were used.
  • Example 2 Except for the use of "coated tablet containing rosuvastatin calcium salt and fenofibrate pellets prepared in Example 2" instead of the above "coated tablet containing rosuvastatin calcium salt and fenofibrate pellets used in Example 1" 1 tablet containing rosuvastatin calcium salt according to Example 2 and 241.5 mg of fenofibrate pellets were filled using the method described in Example 1 to contain 10 mg of rosuvastatin calcium salt and 160 mg of fenofibrate. Polycab composites filled with different separate formulations were prepared.
  • Each individual Polycab composite was individually packaged using PTP packaging using aluminum-aluminum foil and hard foil for the prepared Polycab composite.
  • Coated tablets containing the rosuvastatin calcium salt of Example 3 were prepared according to the preparation method described in Example 1 with the ingredients and contents shown in Table 4 below.
  • Blending purpose raw material name Content (mg/1T) weight% chief ingredient Rosuvastatin calcium salt (as rosuvastatin) 10.4 (10.0) 8.0 excipient lactose hydrate 66.3 51.0 excipient microcrystalline cellulose MCC101 25.0 19.2 MCC14 9.2 7.1 disintegrant crospovidone 6.5 5.0 stabilizer (Basicizing agent) magnesium oxide 10.9 8.4 glidant Magnesium Stearate 1.7 1.3 menstruum Purified water 30 - Tota (tablet) 130 100 coating agent Opadry Pink (03B54445) 4.5 coating solvent Purified water 9.0 ethanol 36.02 Total(Coating) 134.5
  • Pellets containing fenofibrate prepared in Example 1 were used.
  • Example 3 Except for the use of "coated tablet containing rosuvastatin calcium salt prepared in Example 3 and fenofibrate pellets" instead of the above "coated tablet containing rosuvastatin calcium salt and fenofibrate pellets used in Example 1" 1 tablet containing rosuvastatin calcium salt according to Example 3 and 241.5 mg of fenofibrate pellets were filled using the method described in Example 1 to contain 10 mg of rosuvastatin calcium salt and 160 mg of fenofibrate. Polycab composites filled with different separate formulations were prepared.
  • Each individual Polycab composite was individually packaged using PTP packaging using aluminum-aluminum foil and hard foil for the prepared Polycab composite.
  • CrestorTM tab 10 mg (10.4 mg of rosuvastatin calcium salt, 10 mg as rosuvastatin, manufacturer: AstraZeneca Korea) was selected as a control drug, and the composition and packaging method of the control drug are shown in Table 5 below.
  • Crow TM tablet 10 mg (10.4 mg of rosuvastatin calcium salt, 10 mg as rosuvastatin, manufacturer: Daewon Pharmaceutical) was selected, and the composition and packaging method of the reference drug are shown in Table 5 below.
  • the test drug has the same composition as the reference drug, but there is a difference in the manufacturing method, i.e., wet granulation. That is, the test drug was prepared for the purpose of comparing the amount of lactone produced according to the direct compression method and wet granulation.
  • Example 1-1 Using the components listed in Table 5 below, the method described in Example 1-1 except for using "anhydrous calcium hydrogen phosphate” instead of “magnesium carbonate used as a stabilizer in Example 1-1" Tablets containing rosuvastatin calcium salt were prepared through, and the packaging method is shown in Table 5 below.
  • Blending purpose ingredient reference drug reference medicine test drug chief ingredient Rosuvastatin calcium salt O O O excipient microcrystalline cellulose O O O excipient lactose hydrate O O O disintegrant crospovidone O O O O glidant stearic acid magnesium O O O stabilizer tricalcium phosphate O X X stabilizer Anhydrous Calcium Hydrogen Phosphate X O O manufacturing method
  • Unknown direct hit method wet granulation Packing conditions 1Capsule + PTP packaging 2PTP packaging 1Capsule + PTP packaging 2PTP packaging 1Capsule + PTP packaging 2PTP packaging 1Capsule + PTP packaging 2PTP packaging storage condition Severe 1 week (60°C, 75%RH) harsh 1 week (60°C, 75%RH) harsh 1 week (60°C, 75%RH)
  • capsule means filled with tablets in capsules
  • PTP packaging means Alu-Alu packaging. That is, 1 capsule + PTP packaging means filled with tablets in capsules and then PTP packed. and 2PTP packaging means that the tablets are PTP packaged.
  • Solution A 1% aqueous solution of trifluoroacetic acid
  • Target Control drug, reference drug and test drug
  • lactone a related substance, significantly increased when the control drug, reference drug, and test drug were filled in capsules and packaged in PTP.
  • Lactone a related substance
  • Lactone is produced by acid decomposition in the presence of moisture, heat, light, etc., and is known to cause myotoxicity in the body. Accordingly, the stabilizer was reviewed in order to minimize the production of lactone, a related substance generated by moisture present inside the empty capsule.
  • compositions for compatibility test for each type of main component and stabilizer were selected (Reference Examples 1 to 14).
  • Packaging method In order to check the interaction between the main ingredient and the stabilizer, a well-mixed mixture in a 1:1 mass ratio was filled into a capsule.
  • Reference Example 6 stabilizer: calcium hydroxide
  • Reference Example 11 stabilizer: meglumine
  • Reference Example 2 stabilizer: magnesium carbonate
  • Reference Example 7 stabilizer: magnesium hydroxide
  • Reference Example 8 stabilizer: magnesium oxide
  • Lactone production amount Maximum amount of unknown related substances produced Early 3 days 7 days 14 days Early 3 days 7 days 14 days reference example One 0.024% 0.064% 0.133% 0.230% 0.028% 0.018% 0.020% 0.021% reference example 2 ND ND ND ND 0.019% 0.028% 0.019% 0.021% reference example 3 0.007% 0.022% 0.016% 0.036% 0.019% 0.019% 0.019% 0.021% reference example 4 0.028% 0.049% 0.096% 0.150% 0.019% 0.019% 0.019% 0.021% reference example 5 0.031% 0.068% 0.137% 0.217% 0.019% 0.019% 0.020% 0.022% reference example 6 ND ND ND ND 0.027% 0.028% 0.029% 0.054% reference example 7 ND ND ND ND 0.019% 0.019% 0.019% 0.021% reference example 8 ND ND ND 0.028% 0.019% 0.019% 0.021% reference example 9 0.037% 0.080% 0.163% 0.261% 0.019% 0.028% 0.020% 0.021% reference example 10
  • Control drug (CrestorTM tab. 10 mg, Rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, Rosuvastatin 10 mg, manufacturer: AstraZeneca Korea), Reference drug (CrowTM tab. 10 mg, Rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, Rosuvava 10 mg as a statin, manufacturer: Daewon Pharmaceutical), and the pH of rosuvastatin tablets prepared according to Examples 1-1, 2-1 and 3-1 were measured.
  • Rosuvastatin tablets were put into 50mL purified water, sufficiently disintegrated, and pH was measured (manufacturer: METTLER TOLEDO, model name: Sevencompact Duo S213).
  • control drug and the reference drug showed neutral pH of 6.92 and 6.78, respectively, and the rosuvastatin tablets prepared according to Examples 1-1, 2-1 and 3-1 had pH values of 10.34 and 9.92, respectively. , 10.94, indicating basicity.
  • the degree of stabilization can be sufficiently maintained by making the pH of the tablet basic, and the production of lactone can be suppressed.
  • lactone a related substance of rosuvastatin
  • Example 1 Capsule + PTP packaging N.D. PTP packaging N.D.
  • Example 2 Capsule + PTP packaging N.D. PTP packaging N.D.
  • Example 3 Capsule + PTP packaging N.D. PTP packaging N.D.
  • the Korean Pharmacopoeia dissolution test for the control drug (Crestor TM tablet 10 mg, rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, rosuvastatin 10 mg, manufacturer: Korea AstraZeneca) and the Polycab combination according to Example 1
  • a dissolution test was performed according to Method 2 (paddle method).
  • the dissolution test solution 900 mL of pH 6.8 liquid (the disintegration test method 2 liquid in the general test methods of the Korean Pharmacopoeia) was used, the dissolution temperature was 37 ⁇ 0.5 °C, the paddle rotation speed was 5 minutes under the conditions of 75 rpm, It was performed for 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes.
  • Test equipment UV absorbance photometer (measurement wavelength 242nm, 285nm)
  • Mobile phase Mobile phase A: 0.01% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • control drug (Crestor TM tablet 10 mg, rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, rosuvastatin 10 mg, manufacturer: AstraZeneca Korea) and the Polycab combination according to Example 1 (stabilized including zero magnesium carbonate) showed little difference in the degree of change in dissolution rate (see FIG. 2).
  • Control drug according to Table 11 (CrestorTM tablet 10 mg, rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, rosuvastatin 10 mg, manufacturer: Korea AstraZeneca) and Polycab complex according to Example 1 (carbonate as a stabilizer)
  • a similarity factor was obtained.
  • the similarity factor is the control drug (Crestor TM tablet 10 mg, rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, rosuvastatin 10 mg, manufacturer: AstraZeneca Korea) and the Polycab complex according to Example 1 (magnesium carbonate as a stabilizer) Including) was obtained through Equation 1 according to the Model Independent Approach Using a Similarity Factor section of the FDA Guidance for Industry as a value for determining the similarity of dissolution patterns, and the results are shown in Table 12 below.
  • the average dissolution rate of the reference drug (CrestorTM Tab. 10 mg, Rosuvastatin Calcium Salt 10.4 mg, Rosuvastatin 10 mg, manufacturer: AstraZeneca Korea) was 85% within 15 to 30 minutes.
  • Example 1 when the average dissolution rate of the control drug (CrestorTM tablet 10 mg, Rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, Rosuvastatin 10 mg, manufacturer: AstraZeneca Korea) was around 60% and 85%.
  • the average dissolution rate of the Polycab complex formulation (including magnesium carbonate as a stabilizer) according to If the average dissolution rate is within ⁇ 15% or the value of the similarity factor (f 2 ) is 50 or more, it can be determined as equivalent.
  • the control drug (CrestorTM tablet 10 mg, rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, 10 mg as rosuvastatin) , Manufacturer: AstraZeneca Korea) and dissolution rate did not show a difference, and the similarity factor value was 50 or more, confirming similar dissolution.
  • control drug (CrestorTM tablet 10 mg, Rosuvastatin calcium salt 10.4 mg, Rosuvastatin 10 mg, manufacturer: AstraZeneca Korea) is packaged in an HDPE bottle and has been in use for about 1 year from the date of manufacture (2020.10.01).
  • the Polycab composite according to Example 1 was in the form of PTP packaging using aluminum-aluminum foil (Alu-Alu foil) and hard foil (Hard foil). Based on the manufacturing date (2022.03.17), it was stored in an accelerated storage condition chamber at the point of 3 days.
  • the Polycab complex according to Example 1 did not detect related substances such as 5-keto and lactone, and the total related substances were detected at 0.16% at the initial stage and at 0.22% based on the accelerated 6M. It was confirmed that the problem of storage stability caused by subastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof was solved.
  • the Polycab complex according to Example 1 showed a lower initial total related substances. It was confirmed that the amount of generation was equal, and the amount of generation of total related substances was remarkably low based on the acceleration of 6M.
  • the present invention relates to a capsule formulation containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and fenofibrate. Specifically, when a tablet containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in a hard capsule, lactone, a related substance, significantly increases, which causes storage stability problems. It is about a capsule formulation in which stability is solved by injecting a topic.
  • the capsule formulation containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and fenofibrate according to the present invention minimizes the production of lactone generated by moisture present in the empty capsule by including a stabilizer of a specific component. Therefore, it has an effect that can sufficiently ensure stability even when PTP packaging is performed, and it is possible to secure a dissolution rate equivalent to that of the reference drug (CrestoTM tablets, 10mg).

Abstract

본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제를 개시한다.

Description

로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제
본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제에 관한 것으로서, 구체적으로 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 정제가 공캡슐(Hard capsule) 내에 존재 시 유연물질인 락톤(Lactone)이 유의미하게 증가하여 보관 안정성의 문제가 발생되는 것을 안정화제인 염기성화제를 투입하여 안정성을 해결한 캡슐 제제에 대한 것이다.
로수바스타틴(Rosuvastatin)은 제품명 크레스토™(Crestor™) 등으로 판매되는 HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계(Statin) 약제로, 고위험성 심혈관계 질환 예방과 지질이상증 치료에 사용되는 약물로서, 하기 화학식 1의 구조를 가지며 그 화학명이 (3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄술폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-디하이드록시-6-헵텐산인 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023001226-appb-img-000001
페노피브레이트(Fenofibrate)는 미국 및 유럽에서 트리코™(Tricor™) 등으로 판매되는 피브레이트계 약제로, 활성성분인 페노피브릭산(Fenofibric acid)은 치료 환자의 총 콜레스테롤(총-C), LDL-C, 아포-지단백질 B, 총 트리글리세라이드 및 트리글리세라이드 풍부 지단백질(VLDL)을 감소시키는 약물로서, 페노피브레이트는 하기 화학식 2의 구조를 가지며 그 화학명이 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로파노산 1-메틸에틸 에스테르인 화합물이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2023001226-appb-img-000002
HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계 고지혈증 치료제는 LDL-C 저하 및 HDL-C 상승에 대한 양성효과가 있고, 페노피브레이트는 트리글리세라이드 저하 및 HDL-C 상승효과가 보고된 바 있다. 또한 스타틴계 고지혈증 치료제와 페노피브레이트의 병용 투여(Combination therapy) 시 그 약효의 우수성이 많은 연구에 의해 입증되어(비특허문헌 1 및 2), 콜레스테롤 및 지질 관리의 가장 유효한 방법으로 스타틴계 고지혈증 치료제와 페노피브레이트를 함께 복용하는 방법이 처방되고 있다.
그러나, 상기 병용 요법은 2개의 별개의 제품을 즉, 스타틴계 고지혈증 치료제를 함유하는 또 다른 정제 또는 캡슐을 페노피브레이트를 함유하는 또 다른 정제 또는 캡슐과 함께 복용함에 의해 달성되는 불편함이 존재하므로, 현재 HMG-CoA 환원효소 저해제와 페노피브레이트를 유효성분으로 함유하는 복합제제에 대한 연구가 진행되고 있다.
하지만, 스타틴계 약제의 일 예인 로수바스타틴은 불리한 물리적 및/또는 화학적 조건에 노출되는 경우 분해 및/또는 산화되기 쉬운 것으로 보고되었다. 예를 들어 로수바스타틴칼슘염이 pH 5 이하의 산성 pH, 산화, 광, 온도에 의해서 쉽게 분해되고, 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하며, 필름코팅정이 나정보다 더 안정한 것으로 알려져 있다(비특허문헌 3).
따라서, 장기간에 걸쳐 로수바스타틴을 포함한 안정한 약제에 관한 연구가 진행되었는데, 일 예로 미국등록특허 제6126971호에서는 HMG-CoA 환원효소 저해제가 열, 수분, 낮은 pH, 광에서 불안정하여 유연물질인 락톤(Lactone)이 생성되고, 알칼리토금속염의 첨가에 의해 안정성이 개선된다고 기재하고 있다(특허문헌 1).
한편, 본 발명의 발명자는 로수바스타틴 및 페노피브레이트 복합제를 개발하는 과정에서 로수바스타틴 정제가 공캡슐(젤라틴, HPMC 캡슐)에 단순 충전되었을 때 유연물질인 락톤(Lactone)이 빠르게 증가하여 보관 안정성이 저하되는 문제점을 발견하였다. 캡슐의 품질, 즉 함입된 약물의 약리활성 및 안정성은 수분과 밀접하게 관련되어 있다. 캡슐은 대체적으로 내부에 10~20%의 수분을 함유하고 있고, 젤라틴, HPMC 등 캡슐기제에 따라 상이한 수분 함량을 가지는 것으로 알려져 있다. 따라서 캡슐 내에 수분에 민감한 약물이 함입되는 경우 약물은 캡슐 내부에 존재하는 유리수(free water)와 접촉하고, 시간 경과에 따라 불안정해져 약물의 활성 감소를 일으키거나 안정성에 문제를 일으킬 수 있다. 즉, 높은 수분 함량을 가지는 캡슐은 수분에 민감한 약물의 안정성에 큰 영향을 미칠 수 있기 때문에 캡슐 내 수분 활성에 민감성이 적고, 약물의 안정성이 개선된 제제의 개발이 필요하다.
더불어 복합제 개발의 경우, 약물간의 상호작용(Compatibility) 및 방출특성 변화, 예를 들어 페노피브레이트 방출을 위해 사용된 라우릴황산나트륨 (Sodium lauryl sulfate; SLS)가 로수바스타틴의 방출 및 흡수 패턴에 영향을 미치는 경우와 같이, 이러한 상호작용을 최소화하고 각 약물의 체내 흡수를 최적화하기 위해서는 독립된(분리된) 형태의 폴리캡(Polycap) 제형으로 개발하는 것이 바람직하다.
이에, 본 발명의 발명자는 로수바스타틴 및 페노피브레이트가 함입된 폴리캡 제형 개발 과정에서 로수바스타틴의 주 분해산물인 락톤(Lactone) 생성을 확인하였고, 락톤(Lactone)의 생성을 최대한 억제함으로써 안정성 문제가 현저히 개선된 복합제를 개발하고자 한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국등록특허 제6126971호
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 137-151
(비특허문헌 2) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01414803
(비특허문헌 3) Journal of AOAC International Vol.88, No.4, 2005
본 발명의 목적은 하나의 캡슐에 로수바스타틴 또는 이의 염과 페노피브레이트의 활성성분이 서로 다른 분리된 제형으로 충전되는 폴리캡(Poly-cap)의 형태인 복합제를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
구체적으로, 로수바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 코팅정제를 공캡슐(예: 젤라틴, HPMC 캡슐)에 단순 충전하였을 때 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성을 최대한 억제할 수 있는 캡슐 제제를 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 공캡슐 내부에 존재하는 수분에 의해 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성을 최소화하기 위해서 로수바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 코팅정제에 안정화제를 포함하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
나아가, 상기 안정화제로는 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate), 수산화마그네슘(Magnesium Hydroxide) 또는 산화마그네슘(Magnesium Oxide) 중 어느 하나 이상인 것을 구체적인 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 로수바스타틴 독립층; 및 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트 독립층을 분리된 상태로 포함하고, 상기 로수바스타틴 독립층은 염기성 안정화제를 포함하는 것인 캡슐 제제를 개시한다.
본 발명에 따른 캡슐 제제는 특정 성분의 안정화제를 포함함으로써 공캡슐 내에 존재하는 수분에 의해 발생되는 락톤(Lactone)의 생성을 최소화 시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 캡슐 제제는 압박포장(press through package; 이하 'PTP 포장'이라 합니다.) 시에도 안정성이 충분히 담보될 수 있는 효과를 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 캡슐 제제는 대조약(크레스토™정, 10mg)과 동등한 용출률을 확보할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 가혹보관조건(1주, 60℃, 75% RH)에서 실험약(실시예 1 내지 3에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제)의 내용물을 꺼내 성상을 촬영한 이미지이다.
도 2는 pH 6.8액에서 75 rpm의 패들 회전속도로 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 동안 paddle법(대한민국약전 용출시험법 제2법)에 따라 실험약(실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제)과 대조약(크레스토™정, 10mg)의 로수바스타틴의 비교 용출시험 결과를 나타낸 것이다. (도 2에서, 실시예 1에 따른 폴리캡 복합제의 로수바스타틴에 대한 용출률(단위: %)은 -●-로 표시하며, 대조약의 로수바스타틴에 대한 용출률(단위: %)은 -◆-로 표시한다.)
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은 PTP 포장 시에도 안정성이 충분히 담보될 수 있는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제를 개발하고자 연구한 결과, 공캡슐 내부에 로수바스타틴 또는 이의 염을 포함하는 코팅정제가 존재할 때 코팅정제에 특정 성분의 안정화제를 포함하게 함으로써 공캡슐 내에 존재하는 수분에 의해 발생되는 락톤(Lactone)의 생성을 최소화 시킬 수 있어서 안정성 문제를 현저히 개선시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 중량%는 그것이 혼입되는 전체 캡슐 제제에 대한 특정 성분의 질량비를 의미한다.
로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 내용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 로수바스타틴 독립층; 및 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트 독립층을 분리된 상태로 포함하고, 상기 로수바스타틴 독립층은 염기성 안정화제를 포함하는 것인 캡슐 제제를 제공한다.
본 명세서에 있어서, 캡슐 제제에는 유효 성분으로 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 그리고 페노피브레이트를 포함하는데, 용어 「유효 성분」은 내재된 약리작용에 의해 그 조성물의 효능 효과를 직접 또는 간접적으로 발현한다고 기대되는 물질 또는 물질군(약리학적 활성성분 등이 밝혀지지 않은 생약 등을 포함한다)으로서 주성분을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「약학적으로 허용가능한」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 본 발명에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨, 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 황산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 바람직한 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴칼슘염(rosuvastatin calcium salt) 또는 로수바스타틴마그네슘염(rosuvastatin magnesium salt)일 수 있으며, 구체적으로는 하기 화학식 3의 구조를 갖는 로수바스타틴칼슘염일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2023001226-appb-img-000003
본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층은 정제의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 페노피브레이트 독립층은 펠렛의 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐 제제는 폴리캡(Polycab) 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「폴리캡(Polycab)」이란, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 페노피브레이트를 0 내지 3호 경질캡슐 내부에 서로 분리된 형태로 포함함으로써 두 활성성분이 완전히 분리된 캡슐 제제인 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「염기성 안정화제」란, 수분에 의해 로수바스타틴 또는 이의 염으로부터 발생되는 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성을 최대한 억제할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate), 수산화마그네슘(Magnesium Hydroxide) 및 산화마그네슘(Magnesium Oxide)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로 (1) 탄산마그네슘, 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘 중 어느 하나, (2) 탄산마그네슘 및 수산화마그네슘의 조합, 탄산마그네슘 및 산화마그네슘의 조합 또는 수산화마그네슘과 산화마그네슘의 조합, (3) 탄산마그네슘, 수산화마그네슘 및 산화마그네슘의 조합일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 전체 로수바스타틴 독립층의 총 중량을 기준으로 5 중량% 이상일 수 있으며, 구체적으로 5 중량% 이상, 15 중량% 이하일 수 있고, 보다 상세하게는 염기성 안정화제는 전체 로수바스타틴 독립층의 총 중량을 기준으로 6 내지 12 중량% 이거나, 염기성 안정화제는 전체 로수바스타틴 독립층의 총 중량을 기준으로 7 내지 10 중량%일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층의 pH는 8 내지 12일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 로수바스타틴 독립층에 염기성 안정화제를 포함하기 때문에 pH는 상기 범위 내 일 수 있으며, pH의 측정은 정제수에 로수바스타틴 정제를 넣어 충분히 붕해시킨 후 측정된 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층은 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 약학적 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 부형제는 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 규소화미결정셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 결합제는 코포비돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨 및 경질무수규산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층은 습식과립법에 의해 제조된 과립을 타정하여 제조된 정제일 수 있고, 구체적으로는 필름 코팅제로 코팅된 코팅정제일 수 있다. 이 때, 필름 코팅제는 약학 분야에서 코팅정제 제조 시 사용할 수 있는 것이라면 제한 없이 적용할 수 있고, 구체적으로 필름 코팅제는 오파드라이일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐 제제는 대한민국약전 용출시험법 제2법에 따라 75 rpm의 패들 회전속도로 용출시험 시, 37±0.5℃, pH 6.8액 중에서 10분에 90% 이상인 로수바스타틴 또는 이의 염의 용출률을 나타내는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐 제제는 60℃ 조건 하에서 1주 동안 가혹시험 시, 로수바스타틴 락톤(Lactone) 유연물질의 총 함량이 1.5% 미만인 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단위 제형당 유리염기로서(로수바스타틴으로서) 1 mg 내지 40 mg의 양으로 포함되고(즉, 로수바스타틴으로서 1 내지 40 mg), 상기 페노피브레이트는 단위 제형당 50 mg 내지 300 mg의 양으로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단위 제형당 유리염기로서(로수바스타틴으로서) 2 mg 내지 30 mg의 양으로 포함되고(즉, 로수바스타틴으로서 2 내지 30 mg), 상기 페노피브레이트는 단위 제형당 160 mg의 양으로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐 제제는 경구, 구강 또는 설하 등의 경로로 투여될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 캡슐 제제는 혈관 질환의 예방 또는 치료용일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」이란, 본 발명에 따른 캡슐제제의 투여로 혈관 질환의 발병의 억제 또는 지연을 의미한다. 혈관 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 본 발명에 따른 캡슐제제의 투여로 혈관 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 혈관 질환이란, 고지혈증, 고중성지방혈증, 동맥경화성 질환, 관상동맥협착증, 뇌혈관질환, 신혈관질환, 말초혈관질환, 혈관염, 정맥류, 혈전정맥염, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 만성정맥허혈, 하지정맥류, 심부정맥혈전증 및 협심증으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「고지혈증」이란, 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 많아 유발되는 질환을 의미한다.
혈관질환의 예방 또는 치료 방법
본 발명은 캡슐 제제를 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 혈관질환의 예방 또는 치료에 유효한 양으로, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 캡슐 제제의 양으로서, 혈관질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 캡슐제제의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적으로 유효한 양은 상기 캡슐제제에 의해 혈관질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
상기 혈관질환의 예방 또는 치료방법은, 상기 캡슐제제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 예방 또는 치료 방법은 캡슐제제와 함께 혈관질환의 예방 또는 치료에 도움이 되는 추가적인 활성제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 캡슐제제와 함께 시너지 효과 도는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「인간을 포함하는 포유류」란, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트 등의 포유류를 포함한다.
캡슐제제의 용도
본 발명은 혈관질환의 예방 또는 치료를 위한 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 캡슐제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 혈관질환의 예방 또는 치료를 위한 캡슐제제의 용도를 제공한다.
혈관질환의 예방 또는 치료를 위한 제제의 제조를 위한 본 발명의 캡슐제제는 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용제들을 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 캡슐제제에 관한 내용은 서로 모순되지 않는 한 상기 혈관질환의 예방 또는 치료방법, 캡슐제제의 용도에 모두 적용될 수 있고, 캡슐제제, 혈관질환의 예방 또는 치료방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이면, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 폴리캡(Polycap) 복합제의 제조
1-1. 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제의 제조
하기 표 1의 기재에 따라 각 성분을 1T 분량으로 칭량한 후, 주성분인 로수바스타틴칼슘염, 유당수화물, 미결정셀룰로오스(MCC101) 및 탄산마그네슘을 체로 통과시켜 체과한 후 분말을 하이스피드믹서(High speed mixer; HSM)를 이용하여 혼합하고 나서, 하이스피드믹서에 용매인 정제수를 투입 후 연합하였다. 이후 상기 제조된 연합물을 평판 열풍건조기 또는 유동층 건조기를 이용하여 건조하였다. 이후 상기 건조물을 체과하여 정립하고, 정립된 결과물과 부형제인 미결정셀룰로오스(MCC14)와 붕해제인 크로스포비돈을 체로 통과시켜 체과한 후 혼합기를 이용하여 혼합하였다. 이후 추가로 활택제인 스테아르산마그네슘을 체과로 통과시켜 체과한 후 투입하여 혼합하였다. 완성된 혼합물은 회전식 타정기의 장방형 펀치로 타정하여 정제로 제조하였다. 제조된 정제를 코팅기에 투입하고, 오파드라이를 정제수와 에탄올의 혼합액에 혼합시켜 제조된 코팅액으로 코팅한 후 건조시켜 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량(mg/1T) 중량%
주성분 로수바스타틴칼슘염
(로수바스타틴으로서)		 10.4
(10.0)		 8.0
부형제 유당수화물 66.3 51.0
부형제 미결정셀룰로오스 MCC101 25.0 19.2
MCC14 9.2 7.1
붕해제 크로스포비돈 6.5 5.0
안정화제
(염기성화제)		 탄산마그네슘 10.9 8.4
활택제 스테아르산마그네슘 1.7 1.3
용매 정제수 30.0 -
Total(tablet) 130.0 100
코팅제 오파드라이 분홍색(03B54445) 4.5
코팅용매 정제수 9.0
에탄올 36.02
Total(Coating) 134.5
1-2. 페노피브레이트를 포함하는 펠렛의 제조
① 펠렛에 페노피브레이트 코팅 공정
하기 표 2의 기재에 따라 각 성분을 칭량한 후, 정제수에 디메티콘(Dimethicone), 시메티콘(Simethicone), 하이프로멜로스(Hypromellose) 및 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulphate; SLS)을 투입한 후 균질기로 균질화 시켰다. 이후 페노피브레이트를 투입하고 추가로 균질화 시킨 후 상기 액을 주성분 현탁액으로 사용하였다. 유동층 코팅기를 이용하여 구형백당을 상기 주성분 현탁액으로 코팅하였다. 이후 유동층 코팅기에서 주성분이 코팅된 펠렛을 건조하고, 건조된 펠렛을 체로 체과하였다.
② 활택 공정
체과된 펠렛에 탈크를 추가하여 활택을 진행함으로써 최종적으로 페노피브레이트를 포함하는 펠렛을 제조하였다.
원료명 함량(mg/1g) 중량%
페노피브레이트 662.5 66.25
디메티콘 2.5 0.25
시메티콘 0.25 0.025
하이프로멜로스 125.0 12.5
라우릴황산나트륨 33.8 3.38
구형백당 171.2 17.12
탈크 4.75 0.475
Total 1000.0 100
1-3. 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 폴리캡(Polycab) 복합제의 제조
통상의 폴리캡(Polycab) 복합제 제조방법을 이용하여(폴리캡 충전기) 공캡슐(1호 EL 경질캡슐)에 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제 1정과 페노피브레이트 펠렛 241.5 mg을 충전하여 로수바스타틴칼슘염 10 mg과 페노피브레이트 160 mg을 포함하는 서로 다른 분리된 제형으로 충전되는 폴리캡(Polycab) 복합제를 제조하였다.
1-4. 폴리캡(Polycab) 복합제의 포장
제조된 폴리캡(Polycab) 복합제를 알루미늄-알루미늄 호일(Alu-Alu foil)과 경질 호일(Hard foil)을 사용하여 PTP 포장으로 각 개별 폴리캡(Polycab) 복합제를 개별 포장하였다.
실시예 2. 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 폴리캡(Polycap) 복합제의 제조
2-1. 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제의 제조
하기 표 3과 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 실시예 2의 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량(mg/1T) 중량%
주성분 로수바스타틴칼슘염
(로수바스타틴으로서)		 10.4
(10.0)		 8.0
부형제 유당수화물 66.3 51.0
부형제 미결정셀룰로오스 MCC101 25.0 19.2
MCC14 9.2 7.1
붕해제 크로스포비돈 6.5 5.0
안정화제
(염기성화제)		 수산화마그네슘 10.9 8.4
활택제 스테아르산마그네슘 1.7 1.3
용매 정제수 30 -
Total(tablet) 130.0 100
코팅제 오파드라이 분홍색(03B54445) 4.5
코팅용매 정제수 9.0
에탄올 36.02
Total(Coating) 134.5
2-2. 페노피브레이트를 포함하는 펠렛의 제조
상기 실시예 1에 의해 제조된 페노피브레이트를 포함하는 펠렛을 이용하였다.
2-3. 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 폴리캡(Polycab) 복합제의 제조
상기 「실시예 1에서 사용한 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제와 페노피브레이트 펠렛」 대신에 「실시예 2에 의해 제조된 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제와 페노피브레이트 펠렛」을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재되어 있는 방법을 이용하여 실시예 2에 따른 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제 1정과 페노피브레이트 펠렛 241.5 mg을 충전하여 로수바스타틴칼슘염 10 mg과 페노피브레이트 160 mg을 포함하는 서로 다른 분리된 제형으로 충전되는 폴리캡(Polycab) 복합제를 제조하였다.
2-4. 폴리캡(Polycab) 복합제의 포장
제조된 폴리캡(Polycab) 복합제를 알루미늄-알루미늄 호일(Alu-Alu foil)과 경질 호일(Hard foil)을 사용하여 PTP 포장으로 각 개별 폴리캡(Polycab) 복합제를 개별 포장하였다.
실시예 3. 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 폴리캡(Polycap) 복합제의 제조
3-1. 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제의 제조
하기 표 4와 같은 성분 및 함량으로 실시예 1에 기재되어 있는 제조방법에 따라 실시예 3의 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 함량(mg/1T) 중량%
주성분 로수바스타틴칼슘염
(로수바스타틴으로서)		 10.4
(10.0)		 8.0
부형제 유당수화물 66.3 51.0
부형제 미결정셀룰로오스 MCC101 25.0 19.2
MCC14 9.2 7.1
붕해제 크로스포비돈 6.5 5.0
안정화제
(염기성화제)		 산화마그네슘 10.9 8.4
활택제 스테아르산마그네슘 1.7 1.3
용매 정제수 30 -
Tota(tablet) 130 100
코팅제 오파드라이 분홍색(03B54445) 4.5
코팅용매 정제수 9.0
에탄올 36.02
Total(Coating) 134.5
3-2. 페노피브레이트를 포함하는 펠렛의 제조
상기 실시예 1에 의해 제조된 페노피브레이트를 포함하는 펠렛을 이용하였다.
3-3. 로수바스타틴칼슘염 및 페노피브레이트를 유효성분으로 포함하는 폴리캡(Polycab) 복합제의 제조
상기 「실시예 1에서 사용한 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제와 페노피브레이트 펠렛」 대신에 「실시예 3에 의해 제조된 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제와 페노피브레이트 펠렛」을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재되어 있는 방법을 이용하여 실시예 3에 따른 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 코팅정제 1정과 페노피브레이트 펠렛 241.5 mg을 충전하여 로수바스타틴칼슘염 10 mg과 페노피브레이트 160 mg을 포함하는 서로 다른 분리된 제형으로 충전되는 폴리캡(Polycab) 복합제를 제조하였다.
3-4. 폴리캡(Polycab) 복합제의 포장
제조된 폴리캡(Polycab) 복합제를 알루미늄-알루미늄 호일(Alu-Alu foil)과 경질 호일(Hard foil)을 사용하여 PTP 포장으로 각 개별 폴리캡(Polycab) 복합제를 개별 포장하였다.
이하에서는 본 발명을 실험예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이면, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실험예]
실험예 1. 대조약, 참고약 및 시험약의 포장/보관조건 별 유연물질(Lactone) 생성 확인
대조약
대조약으로 크레스토™정 10 mg(로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)을 선정하였고, 대조약의 조성, 포장방법은 하기 표 5에 나타내었다.
참고약
참고약으로 크로우™정 10 mg(로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 대원제약)를 선정하였고, 참고약의 조성, 포장방법은 하기 표 5에 나타내었다.
시험약
시험약은 참고약과 동일 조성으로하되, 제조방법, 즉 습식과립으로 제조한 점에 차이가 있다. 즉, 시험약은 직타법 및 습식과립에 따른 락톤(Lactone) 생성량 비교 목적으로 제조하였다.
하기 표 5에 기재되어 있는 성분을 이용하여, 「실시예 1-1에서 안정화제로 사용한 탄산마그네슘」 대신에 「무수인산수소칼슘」을 이용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1-1에 기재되어 있는 방법을 통해 로수바스타틴칼슘염을 포함하는 정제를 제조하였고, 포장방법은 하기 표 5에 나타내었다.
배합목적 성분 대조약 참고약 시험약
주성분 로수바스타틴
칼슘염		 O O O
부형제 미결정셀룰로오스 O O O
부형제 유당수화물 O O O
붕해제 크로스포비돈 O O O
활택제 스테아르산
마그네슘		 O O O
안정화제 제삼인산칼슘 O X X
안정화제 무수인산수소칼슘 X O O
제조방법 Unknown 직타법 습식과립법
포장조건 ①캡슐+PTP포장②PTP포장 ①캡슐+PTP포장
②PTP포장		 ①캡슐+PTP포장
②PTP포장
보관조건 가혹1주(60℃, 75%RH) 가혹1주
(60℃, 75%RH)		 가혹1주
(60℃, 75%RH)
(상기 표 5에서, 캡슐은 캡슐 내 정제를 충전시킨 것을 의미하고, PTP 포장은 Alu-Alu 포장을 의미한다. 즉, ①캡슐+PTP포장은 캡슐 내 정제를 충전시킨 후 PTP 포장을 한 것을 의미하고, ②PTP포장은 정제를 PTP 포장을 한 것을 의미한다.)
분석조건
1) 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 242 nm)
2) 칼럼: 안지름 약 3.2 mm, 길이 약 25cm인 스테인레스관에 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼
3) 칼럼온도: 40℃ 부근의 일정한 온도
4) 이동상: 아세토니트릴과 Solution A와 물을 혼합한 액(370:10:620)
Solution A: 1% 트리플루오로 아세트산 수용액
5) 유량: 0.75 mL/분
6) 주입량: 20 μL
7) 대상: 대조약, 참고약 및 시험약
분석결과
하기 표 6을 참조하면, 대조약, 참고약 및 시험약을 캡슐에 충전하여 PTP포장한 경우 유연물질인 락톤(Lactone)이 유의미하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
특히, 참고약(직타법)과 시험약(습식과립법)의 비교에서는 습식과립 유무에 따라 증가폭의 차이를 확인할 수 있었다. 즉, 습식과립 시 용매를 이용하기 때문에 로수바스타틴칼슘염으로부터 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성량이 증가하였음을 확인하였다.
유연물질인 락톤(Lactone)은 수분, 열, 빛 등이 있는 조건에서 산 분해에 의해 생성되며, 체내에서 근육독성(myotoxicity)을 발생시킨다고 알려져 있다. 이에, 공캡슐 내부에 존재하는 수분에 의해 발생되는 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성을 최소화하기 위해서 안정화제를 재검토 하였다.
가혹1주(60℃, 75% RH)
락톤(Lactone) 생성량
대조약 캡슐+PTP포장 0.49%
PTP 포장 N.D.
참고약 캡슐+PTP포장 0.54%
PTP 포장 N.D.
시험약 캡슐+PTP포장 0.96%
PTP 포장 0.26%
실험예 2. 최적의 안정화제 선정
상기 실험예 1에 따르면, 시험약으로 참고약과 동일한 무수인산수소칼슘을 안정화제로 사용하고 캡슐에 충전하였을 때(캡슐+PTP포장, PTP포장) 유연물질인 락톤(Lactone)이 발생함을 확인하였다. 이에, 락톤(Lactone)의 생성을 최소화하기 위한 목적으로 최적의 안정화제를 도출하기 위해 주성분인 로수바스타틴칼슘염과 안정화제의 종류별 조합에 따른 적합성 시험을 진행하였다.
분석방법
1) 시험용 조성: 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 주성분과 안정화제의 종류별 적합성 시험용 조성을 선정하였다(참고예 1 내지 14).
2) 포장방법: 주성분과 안정화제의 상호작용을 확인하기 위해 1:1 질량비로 잘 섞어 혼합한 혼합물을 캡슐에 충전하였다.
3) 저장방법: 가혹보관조건(60℃, 75% RH)에서 3일, 7일 및 14일 동안 오픈(open) 상태로 보관하였다.
4) 유연물질 시험방법: 상기 실험예 1에 기재된 분석조건 방법과 동일한 방법으로 진행하였다.
성분 참고예1 참고예 2 참고예3 참고예4 참고예 5 참고예6 참고예 7 참고예8 참고예9 참고예10 참고예11 참고예12 참고예13 참고예14
로수바스타틴
칼슘염		 O O O O O O O O O O O O O O
탄산마그네슘 O
탄산칼슘 O
산화아연 O
무수인산수소칼슘 O
수산화칼슘 O
수산화마그네슘 O
산화마그네슘 O
BHT(항산화제) O
SMB(항산화제) O
메글루민 O
산화철 O
제삼인산칼슘 O
탄산수소나트륨 O
분석결과
하기 표 8을 참조하면, 참고예 2, 6, 7, 8 및 11에서 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성이 억제되었음을 확인하였다.
다만, 참고예 6(안정화제: 수산화칼슘) 및 참고예 11(안정화제: 메글루민)은 참고예 2(안정화제: 탄산마그네슘), 참고예 7(안정화제: 수산화마그네슘) 및 참고예 8(안정화제: 산화마그네슘) 보다 14일이 경과하였을 때 상대적으로 높은 최대미지유연물질이 생성되었음을 확인하였다. 종래 문헌들을 참고하여 보면, 로수바스타틴의 주 분해산물인 락톤(Lactone)의 생성을 억제하는 방법으로 알칼리 매질 등을 사용하여 혼합물(주성분과 안정화제의 혼합)의 pH를 중성 내지 염기성으로 제조하는 것이 중요하다고 기재하고 있으나 표 8의 결과에서 볼 수 있듯이 참고예 2, 6, 7, 8 및 11을 제외하고 대부분의 안정화제는 락톤(Lactone) 생성을 충분히 억제하지 못하는 것을 확인하였다. 즉, 혼합물(주성분과 안정화제의 혼합)의 pH를 단순히 중성 내지 염기성으로 조성하는 것만으로는 안정화 정도가 충분하지 않고, 특정 안정화제에 한하여 락톤(Lactone) 생성이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
위와 같은 결과를 바탕으로 선정된 최적의 안정화제인 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate, 실시예 1), 수산화마그네슘(Magnesium Hydroxide, 실시예 2) 및 산화마그네슘(Magnesium Oxide, 실시예 3)은 로수바스타틴의 분해에 의해 생성되는 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성을 억제시킬 수 있는 안정화제임을 확인하였다.
락톤(Lactone) 생성량 최대미지유연물질 생성량
초기 3일 7일 14일 초기 3일 7일 14일
참고예
1		 0.024% 0.064% 0.133% 0.230% 0.028% 0.018% 0.020% 0.021%
참고예
2		 ND ND ND ND 0.019% 0.028% 0.019% 0.021%
참고예
3		 0.007% 0.022% 0.016% 0.036% 0.019% 0.019% 0.019% 0.021%
참고예
4		 0.028% 0.049% 0.096% 0.150% 0.019% 0.019% 0.019% 0.021%
참고예
5		 0.031% 0.068% 0.137% 0.217% 0.019% 0.019% 0.020% 0.022%
참고예
6		 ND ND ND ND 0.027% 0.028% 0.029% 0.054%
참고예
7		 ND ND ND ND 0.019% 0.019% 0.019% 0.021%
참고예
8		 ND ND ND ND 0.028% 0.019% 0.019% 0.021%
참고예
9		 0.037% 0.080% 0.163% 0.261% 0.019% 0.028% 0.020% 0.021%
참고예
10		 0.797% 20.866% - - 1.521% 1.252% - -
참고예
11		 ND ND ND ND 0.026% 0.027% 0.081% 0.385%
참고예
12		 0.045% 0.092% 0.185% 0.314% 0.027% 0.019% 0.021% 0.028%
참고예
13		 0.046% 0.078% 0.104% 0.196% 0.019% 0.019% 0.020% 0.022%
참고예
14		 ND ND 0.158% 0.113% 0.019% 0.029% 0.027% 0.008%
실험예 3. 로수바스타틴 정제별 pH 측정
대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카), 참고약(크로우™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 대원제약), 및 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에 따라 제조된 로수바스타틴 정제의 pH를 측정하였다.
분석방법
50mL 정제수에 로수바스타틴 정제를 넣어 충분히 붕해시킨 후 pH를 측정하였다 (제조사: METTLER TOLEDO, 모델명: Sevencompact Duo S213).
분석결과
하기 표 9를 참고하면, 대조약과 참고약은 pH가 각각 6.92, 6.78로 중성을 나타내었고, 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에 따라 제조된 로수바스타틴 정제는 각각 10.34, 9.92, 10.94로 염기성을 나타내는 것을 확인하였다. 결과를 통해 정제의 pH를 염기성으로 조성함으로써 안정화 정도를 충분히 유지할 수 있고, 락톤(Lactone) 생성이 억제될 수 있음을 확인하였다.
pH
대조약 6.92
참고약 6.78
실시예1-1 10.34
실시예2-1 9.92
실시예3-1 10.94
실험예 4. 로수바스타틴의 유연물질(Lactone) 측정
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 폴리캡(Polycab) 복합제의 안정화제 종류 별 로수바스타틴의 유연물질인 락톤(Lactone)의 생성량을 확인하였다.
분석방법
상기 실험예 1에 기재된 방법과 동일한 방법으로 진행하였다.
분석결과
하기 표 10을 참조하면, 실시예 1 내지 3에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제에서 유연물질인 락톤(Lactone)이 모두 생성되지 않는 것을 확인하였다.
최대미지유연물질의 생성 정도와(표 8 참조), 폴리캡(Polycab) 복합제의 내용물의 성상의 변화를 고려하여(도 1 참조), 미지유연물질의 생성 정도가 가장 작고, 성상의 변화가 가장 적은 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate)를 최적의 안정화제(실시예 1의 폴리캡(Polycab) 복합제)로 선정하였다.
가혹1주(60℃, 75% RH)
락톤(Lactone) 생성량
실시예 1 캡슐+PTP포장 N.D
PTP 포장 N.D.
실시예 2 캡슐+PTP포장 N.D
PTP 포장 N.D.
실시예 3 캡슐+PTP포장 N.D
PTP 포장 N.D
실험예 5. 용출시험 평가
상기 실험예 4를 통해 최적의 안정화제로 도출된 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate)을 포함하는 처방인 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제의 용출시험을 평가하였다.
구체적으로, 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제에 대해 대한민국약전 용출시험법 제2법(paddle법)에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로, 용출시험액으로는 pH 6.8액(대한민국약전 일반시험법 중 붕해시험법 제2액) 900 mL를 사용하고, 용출온도는 37±0.5℃, 패들 회전속도는 75 rpm의 조건에서 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분 동안 실시하였다.
분석조건
1) 시험기기: 자외부흡광광도계(측정파장 242nm, 285nm)
2) 칼럼: 안지름 약 4.6mm, 길이 약 50mm인 스테인레스관에 1.8um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼
3) 칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정한 온도
4) 이동상: 이동상A: 0.01% 트리플루오로 아세트산 수용액
이동상B: 아세토니트릴
Figure PCTKR2023001226-appb-img-000004
5) 유량: 1.0 mL/분
6) 주입량: 10 μL
분석결과
하기 표 11을 참조하면, 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제(안정화제로 탄산마그네슘을 포함)는 용출률의 변화 정도가 거의 차이가 없는 것으로 나타났다(도 2 참조).
5분 10분 15분 30분 45분 60분
대조약 97.2±8.8% 96.7±2.9% 96.8±2.9% 97.0±2.6% 96.9±2.9% 97.0±2.5%
실시예 1 91.4±7.5% 97.8±1.0% 98.4±0.5% 99.5±0.3% 100.0±0.5% 100.3±0.7%
상기 표 11에 따른 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제(안정화제로 탄산마그네슘을 포함)의 용출결과의 유사성을 확인하기 위해 유사성 인자(Similarity Factor)를 구하였다.
유사성 인자는 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제(안정화제로 탄산마그네슘을 포함)의 용출양상 유사성을 판정하기 위한 값으로 FDA Guidance for Industry의 Model Independent Approach Using a Similarity Factor항에 따라 하기 식 1을 통하여 구하였으며, 결과를 하기 표 12에 나타내었다.
[식 1]
f2 = 50·log{[1+(1/n)Σn t=1(Rt - Tt)2]-0.5· 100}
대한민국약전 의약품동등성 심사기준에 따르면 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)의 평균용출률이 15~30분 사이에 85% 도달하는 경우, 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)의 평균용출률이 60%, 85% 부근인 시점에서 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제(안정화제로 탄산마그네슘을 포함)의 평균용출률이 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)의 평균용출률의 ± 15% 이내 또는 유사성 인자(f2)의 값이 50 이상이면 동등한 것으로 판정할 수 있다.
하기 표 12를 참조하면, 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제(안정화제로 탄산마그네슘을 포함)의 경우 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 용출률 차이를 보이지 않았으며 유사성 인자 값도 50 이상으로 유사한 용출을 보임을 확인하였다.
실시예 1
유사성 인자(f2) 78.9
실험예 6. 대조약과 시험약의 가속보관조건 안정성 결과
상기 실험예 4를 통해 최적의 안정화제로 도출된 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate)을 포함하는 처방인 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제의 가속보관조건(40±2℃, 75±5% RH)에서의 안정성을 평가하였다.
구체적으로, 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제에 대해 6개월(6M) 동안 가속보관조건(40±2℃, 75±5% RH)에서의 보관 시 5-keto, 락톤(Lactone) 및 미지유연물질의 양을 측정하여 로수바스타틴의 안정성을 확인하였고, 그 결과를 표 13에 나타내었다.
이 때, 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)은 HDPE 병 포장 형태로 제조일(2020.10.01)로부터 약 1년이 지난 2021.09.30 시점에 가속보관조건 챔버에 넣어 보관하였고, 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제는 알루미늄-알루미늄 호일(Alu-Alu foil)과 경질 호일(Hard foil)을 사용한 PTP 포장의 형태로 제조일(2022.03.17) 기준으로 3일이 지난 시점에 가속보관조건 챔버에 넣어 보관하였다.
표 13을 참조하면, 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제는 유연물질인 5-keto와 락톤(Lactone)가 검출되지 않았고, 총 유연물질은 초기 0.16%, 가속 6M 기준 0.22%이 검출되어 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 발생되는 보관 안정성의 문제를 해결하였음을 확인하였다.
또한, 실시예 1에 따른 폴리캡(Polycab) 복합제는 대조약(크레스토™정 10 mg, 로수바스타틴칼슘염 10.4 mg, 로수바스타틴으로서 10 mg, 제조사: 한국아스트라제네카)과 비교해보더라도 초기 총 유연물질의 발생량이 동등하고, 가속 6M 기준 총 유연물질의 발생량은 현저히 낮음을 확인하였다.
구분 시점 5-keto
(기준 2.1%
이하)		 Lactone
(기준 1.5%
이하)		 최대 미지유연물질
(기준 0.2%
이하)		 Total
(기준 3.6%
이하)
대조약 초기 0.08% N/D 0.08% 0.16%
가속6M 0.31% 0.17% 0.21% 0.83%
실시예1 초기 N/D N/D N/D 0.16%
가속6M N/D N/D N/D 0.22%
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.
본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제에 관한 것이다. 구체적으로 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 정제가 공캡슐(Hard capsule) 내에 존재 시 유연물질인 락톤(Lactone)이 유의미하게 증가하여 보관 안정성의 문제가 발생되는 것을 안정화제인 염기성화제를 투입하여 안정성을 해결한 캡슐 제제에 대한 것이다.
본 발명에 따른 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 페노피브레이트를 함유하는 캡슐 제제는, 특정 성분의 안정화제를 포함함으로써 공캡슐 내에 존재하는 수분에 의해 발생되는 락톤(Lactone)의 생성을 최소화 시킬 수 있어서 PTP 포장 시에도 안정성이 충분히 담보될 수 있는 효과를 가지며, 대조약(크레스토™정, 10mg)과 동등한 용출률을 확보할 수 있다.

Claims (11)

  1. 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 로수바스타틴 독립층; 및 페노피브레이트를 포함하는 페노피브레이트 독립층을 분리된 상태로 포함하고,
    상기 로수바스타틴 독립층은 염기성 안정화제를 포함하는 것인 캡슐 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층은 정제의 형태인 것인 캡슐 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 페노피브레이트 독립층은 펠렛의 형태인 것인 캡슐 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 제제는 폴리캡(Polycab) 형태인 것인 캡슐 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 탄산마그네슘(Magnesium Carbonate), 수산화마그네슘(Magnesium Hydroxide) 및 산화마그네슘(Magnesium Oxide)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 캡슐 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 전체 로수바스타틴 독립층의 총 중량을 기준으로 5 중량% 이상인 것인 캡슐 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층의 pH는 8 내지 12인 것인 캡슐 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 로수바스타틴 독립층은 습식과립법에 의해 제조된 과립을 타정하여 제조된 정제인 것인 캡슐 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 제제는 대한민국약전 용출시험법 제2법에 따라 75 rpm의 패들 회전속도로 용출시험 시, 37±0.5℃, pH 6.8액 중에서 10분에 90% 이상인 로수바스타틴 또는 이의 염의 용출률을 나타내는 것인 캡슐 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 캡슐 제제는 60℃ 조건 하에서 1주 동안 가혹시험 시, 로수바스타틴 락톤(Lactone) 유연물질의 총 함량이 1.5% 미만인 것인 캡슐 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단위 제형당 유리염기로서 1 mg 내지 40 mg의 양으로 포함되고, 상기 페노피브레이트는 단위 제형당 50 mg 내지 300 mg의 양으로 포함되는 것인 캡슐 제제.
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