KR20060085682A

KR20060085682A - 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 고형 제제

Info

Publication number: KR20060085682A
Application number: KR1020067006884A
Authority: KR
Inventors: 페르 홀름; 토마스 노르링
Original assignee: 라이프사이클 파마 에이/에스
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2006-07-27
Also published as: MXPA06003813A; US20060105050A1; US20070009603A1; CA2541382A1; AU2004279661A1; WO2005034908A3; BRPI0415121A; EP1680086A2; RU2343905C2; JP2007508249A; AU2009201881A1; WO2005034908A2; US20060068015A1; RU2006115596A

Abstract

본 발명은 피브레이트, 특히 페노피브레이트 및 스타틴 (HMG CoA 환원효소 저해제로도 공지됨) 의 조합을 포함하는 미립자 형태 또는 고형 제제인 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물에는 물 또는 수성 매질을 첨가할 필요가 없고 80% 이상의 활성 물질 (즉, 피브레이트 및 스타틴) 이 용해된 형태로 조성물 중에 존재하여 경구 투여시 두 활성 성분 모두의 적합한 생물이용능을 보장한다.

Description

피브레이트 및 스타틴을 함유하는 고형 제제{A SOLID DOSAGE FORM COMPRISING A FIBRATE AND A STATIN}

본 발명은 피브레이트, 특히 페노피브레이트, 및 스타틴 (HMG CoA 환원효소 저해제로도 공지되어 있음) 의 조합을 포함하는 미립자 형태 또는 고형 제제인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 물 또는 수성 매질의 첨가가 일절 필요없이 제조된다. 그 결과, 수분 함량이 매우 낮은 조성물 (물이 2% w/w 미만) 이 수득되며, 이로써 적합한 저장 안정성 (피브레이트 및 스타틴이 모두 물에 의해 분해가능) 을 보장한다. 추가로, 80% 이상의 활성 물질 (즉, 피브레이트 및 스타틴) 이 용해된 형태로 조성물 중에 존재하며, 이는 경구 투여시 두 활성 물질 모두의 적합한 생물이용능을 보장한다.

피브레이트는 경구 투여 후 일반적으로 열악하고 가변적으로 흡수되는 약물 물질이다. 일반적으로 이들은 생물이용능을 증가시키기 위해 식품과 함께 섭취하도록 처방된다. 약물의 생물이용능을 증가시켜 그의 효능을 증가시키려는 노력으로, 최근 가장 널리 이용되는 피브레이트, 페노피브레이트의 투약 형태에서 다수의 개선이 있었다. 더욱이, 임상 가이드라인은 피브레이트 요법 뿐만 아니라, 예를 들어 페노피브레이트 및 스타틴을 이용한 병용 요법이 콜레스테롤 및 지 질 조절의 가장 유효한 수단이라고 지시한다. 실제로, 스타틴이 그의 LDL-C 저하 및 HDL-C 상승에 대한 긍정적인 효과를 위해 이용되는 한편, 예를 들어 페노피브레이트의 트리글리세리드 저하 효과로 인해 임상의들은 페노피브레이트의 사용을 선호하는 듯이 보이므로, 페노피브레이트를 이용하는 치료는 종종 스타틴을 이용한 치료와 함께 처방된다. 그러나, 현재 그러한 병용 요법은 두 가지 별개 생성물의 이용에 의해서 달성될 수 있을 뿐이며, 즉 환자는 스타틴을 포함하는 또다른 정제 또는 캡슐과 함께, 예를 들어 한 개의 페노피브레이트 정제를 섭취해야 한다.

상기 언급된 바와 같이, 페노피브레이트의 개선된 조성물 수득에 관심이 집중되어 있으며, 이에 따라 상기 조성물과 관련된 다수의 출판물이 최근 쏟아져 나왔다 (참고로, 예를 들어 WO 04/041250). 상기 조성물들이 개선된 피브레이트 요법을 유도할 수는 있지만, 이들은 저장 안정성에 대해 안정한 동시에 두 활성 물질인 피브레이트 및 스타틴의 적합한 생물이용능을 유도하는 피브레이트 및 스타틴의 조합을 포함하는 조성물 제공에 대한 요구를 만족시키지 못한다.

WO 03/013608 는 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 조성물을 기재한다. 그러나, 제조 공정 (활성 물질을 함께 융해시켜, 젤라틴 캡슐에 채우고 냉각시킨다) 때문에, 오직 캡슐만 제조될 수 있다. 더욱이, 약제학적 관점으로부터, 제조 공정은 예를 들어 질량 변화, 약물 함량에서의 변화 등에 있어서 조절 필수조건을 고려하면 더 큰 스케일로 하는 것이 어려워보인다. 조성물은 고형 조성물로서 나타날 수 있음에도 불구하고, 캡슐 이외의 다른 유형의 투약 형태를 제공하는 제형화 원칙에서 적응성은 없어 보인다.

따라서, 단일 제형물에 피브레이트 및 스타틴을 활성 물질로서 포함하는, 안정하며 활성 물질에 대한 적합한 생약제학적 특성 (예를 들어, 적합한 생물이용능, 식품 섭취에 대한 더 낮은 의존도 등) 제공하며, 큰 규모로 용이하게 제조될 수 있는 약제학적 조성물의 개발이 필요하다. 더욱이, 피브레이트 및 스타틴을 포함하며, 특별한 종류의 투약 형태 선택에 있어서 적응성의 정도가 큰 약제학적 투약 형태로 추가 가공될 수 있는 제형물의 개발이 필요하다. 약제학 분야에서, 그러한 적응성은 제형물이 분말 또는 미립자 형태의 고체 생성물의 형태일 때 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명은 예를 들어 정제로의 추가 가공에 적합한 상기 분립체를 제공한다.

추가로, 단식한 환자에서의 약물의 생물이용능과 섭식한 환자에서의 약물 (특히, 페노피브레이트와 연관하여) 의 생물이용능 사이의 차이를 실질적으로 감소 또는 극복할 수 있고/있거나 현재 치료에서 관찰되는 개인내 및/또는 개인간 차이를 실질적으로 감소 또는 극복할 수 있는 적합한 생물이용능을 가진 조성물이 여전히 필요하다. 더욱이, 관찰된 부작용을 감소시킬 수 있는 조성물이 또한 필요하다.

일반적으로, 치료 활성 물질의 흡수 및 생물이용능은 경구 투여시의 각종 인자에 의해 영향받을 수 있다는 것이 공지되어 있다. 상기 인자들에는 위장관에서의 식품의 존재성이 포함되며, 일반적으로는 약물 물질의 위장관 체류 시간이 단식 상태에서보다는 식품의 존재시 훨씬 더 길다. 약물 물질의 생물이용능이 위장관에서의 식품의 존재성으로 인해 특정 시점에서 영향을 받으면, 약물 물질은 식 품 효과 (food effect) 를 나타낸다고 일컬어진다. 식품 효과는 중요한데, 이는 최근 섭식한 환자에 대한 약물 물질의 투여와 연관된 위험이 있기 때문이다. 상기 위험은, 약물이 투여되는 상태를 치료하기 위해 환자가 불충분한 흡수를 감내해야 하는 지점까지 혈류로의 흡수가 불리하게 영향받을 수 있는 잠재성으로부터 파생된다. 예를 들어 페노피브레이트의 경우, 식품이 흡수를 증가시키므로 상황이 다르다. 이에 따라, 약물 물질과 동시적인 식품 섭취의 결여는 불충분한 흡수를 유도할 수 있다. 페노피브레이트를 함유하는 시판되어 입수가능한 제품 Tricor

(Abbott 사 제조) 의 흡수 정도는, 단식 조건과 비교해 섭식 조건 하에 약 35% 증가한다.

상기 기재된 바와 같이, 활성 화합물의 적합한 생물이용능 및/또는 식품 효과의 감소 또는 제거를 나타내는 하나 이상의 피브레이트를 함유하는 신규한 약제학적 조성물에 대한 수요가 남아있다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "적합한 생물이용능" 은 본 발명의 조성물의 투여가 플레인 정제 (plain tablet) 중 활성 물질(들)의 투여 후 수득되는 생물이용능에 비해 개선된 생물이용능을 제공하거나; 또는 동일한 양의 동일한 활성 물질(들)을 포함하는 시판되어 입수가능한 제품의 투여 후 수득되는 생물이용능에 비해 생물이용능이 동일하거나 또는 개선되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 특히, 활성 화합물의 더 빠르고 더 많고/많거나 더욱 완전한 흡수를 수득하여, 투여되는 투약물의 감소 또는 매일 투여 횟수의 감소를 제공하는 것이 바람직하다. 추가로, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 투약 형태 (특히, 본 발명의 조성물에 포함되는 하나 이상의 활성 물질, 즉 피브레이트, 예컨대 페노피브레이트) 와 동시에 취해지는 식품에 대한 필요를 감소 또는 무효화할 수 있음으로써, 환자에게 약물 섭취시 더 큰 자유를 부여한다.

본 발명은 피브레이트 및 스타틴 처리에 응답하는 상태의 치료를 위한 분립체 및 고형 제제인 약제학적 조성물을 제공한다.

상기 언급한 바와 같이, 지질 관리를 필요로 하는 상태 (예를 들어, 아테롬동맥경화증, 관상동맥 심질환, 당뇨 관리, 비만, 과체중, 대사 증후군 등) 의 치료 개선을 유도하는 경구용 피브레이트 및 스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 개발이 필요하다.

추가로, 특히 피브레이트 성분의 개선된 생물이용능을 수득하는 것이 장점이 될 것이나, 하기 기재된 바와 같이 일부의 경우 스타틴 성분에 대해서도 그러하다. 페노피브레이트와 같은 피브레이트는 물에 대한 매우 열악한 용해도를 가지며, 이 특성은 페노피브레이트의 열악한 생물이용능에 대한 주된 이유들 중 하나로서 간주된다. 따라서, 피브레이트가 주로 용해된 형태로 존재하는 조성물을 제공하는 장점이 있다. 열악한 수용성을 가진 스타틴에 대해서도 동일한 것이 적용된다.

개선된 생물이용능은 개선된 치료를 유도할 것이다. 감소된 투여량 및/또는 덜 빈번한 투여 및 혈청 수준에서의 더 낮은 가변성 및 식품 제한의 폐지와 함께 동일한 치료 응답성을 수득하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어 페노피브레이트를 필요로 하는 상태의 개선된 치료를 수득하는 또다른 길은 페노피브레이트의 증강된 혈청 농도가 초기에 또는 투여 시점을 기준으로 지연되어 수득되도록 하는 방식으로 위장관에 대한 페노피브레이트의 방출을 균형잡는 것에 의한 것이다. 추가적인 치료 개선은 하나 이상의 피브레이트를 포함하는 변형 또는 지연 방출 조성물 개발이 될 것이다.

특히, 고형 제제 (예를 들어, 정제 등) 로 추가로 가공될 수 있는 미립자 형태의 고형 조성물 개발이 필요하다. 상기 조성물은 활성 약물 물질, 즉 피브레이트 및 스타틴을, 주로 용해된 형태로 포함해야 하나, 동시에 상기 조성물은 특히 예를 들어, 정제와 같은 고형 제제로 추가 가공될 수 있는 특별한 형태, 즉 주로 용해된 형태로 활성 성분을 포함하는 분립체로 존재해야 하며, 적합한 특징, 예컨대 예를 들어 유동성, 접착성 (회피되어야 한다), 압축성 (compressibility) 등을 반드시 가져야 한다.

한 국면에서, 본 발명은 활성 물질로서 하나 이상의 피브레이트 및 하나 이상의 스타틴을 함유하는 분립체에 관한 것으로, 여기서 활성 물질의 총량의 80% w/w 이상이 소수성, 친수성 및 수혼화성 비히클로 이루어진 군으로부터 선택되는 비히클에 용해된다.

일반적으로, 활성 물질의 총량의 85% w/w 이상, 90% w/w 이상, 95% w/w 이상 또는 98% w/w 이상이 비히클에 용해된다.

100% 의 활성 물질이 비히클에 용해된 상기 구현예에서, 활성 물질은 미립자 조성물 중의 고용체의 형태로 존재한다. 고용체의 존재성은 본원에서 언급되는 DSC 시험에 의해 시험될 수 있다. 그러나, 저장 동안 고용체 유래의 활성 물질의 일부 결정화가 예상될 수 있다. 따라서, 본 발명에는 활성 물질이 고용체의 형태로 존재하는 분립체가 포함되나, 활성 물질이 저장시 침전될 수 있는 것도 본 발명의 범위 내에 있다.

상기 언급된 바와 같이, 적합한 적응성을 수득하여 상이한 투약 형태가 수득될 수 있도록 하기 위해서는 본 발명에 따른 분립체의 충분한 유동성이 필요하다. 따라서, 본 발명에 따른 분립체는 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 조성물의 유속을 측정하는 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정되는 적합한 유동성을 갖는다.

본 발명에 따른 분립체는 2 가지 활성 물질, 즉 피브레이트 및 스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 하기에는 활성 물질에 대한 설명이 제공된다.

피브레이트

피브레이트에는 게미피브로질, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 클로피브레이트 및 시프로피브레이트가 포함된다. 이들은 지질 조절제로서 이용된다. 이들은 프로드러그로서 간주되며, 생체내에서 이들의 활성 대사물로 대사된다.

특별한 구현예에서, 피브레이트는 페노피브레이트 또는 그의 유사체이다. 일반적으로, 비히클 내의 피브레이트의 농도는 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 총 중량을 기준으로 10% w/w 이상이다. 특히, 비히클 내의 피브레이트의 농도는 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 총 중량을 기준으로, 15% w/w 이상, 또는 16% w/w 이상, 또는 17% w/w 이상, 또는 20% w/w 이상, 바람직하게는 25% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 30% w/w 이상, 특히 35% w/w 이상이다.

단지 설명을 위한 목적으로, 하기는 피브레이트의 구체적 예시, 즉 페노피브레이트를 기준으로 한다. 이에 따라, 예를 들어 페노피브레이트는 활성 물질인 페노피브르산으로 대사된다. 페노피브르산은 약 20 시간의 소실 반감기를 갖는다. 환자의 혈중 페노피브르산의 검출량 측정은 페노피브레이트 흡수의 효능을 반영할 수 있다.

페노피브레이트는 2-[4-(4-클로로벤조일]-2-메틸-프로판산, 1-메틸에틸 에스테르로 화학적으로 명명되며 하기의 구조식을 갖는다:

페노피브레이트는 물에 불용성인 백색 고체이다. 융점은 79-82℃ 이다.

임상 연구는 상승된 수준의 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 (lipoprotein) 콜레스테롤 (LDL-C) 및 아포지단백 B (apo B) 가 인간의 죽상동맥경화증과 연관되어 있다는 것을 증명했다. 감소된 수준의 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 및 그의 수송 복합체, 아포지단백 A (apo AI 및 apo AII) 이 죽상동맥경화증의 발생과 연관되어 있다.

페노피브레이트는 또한 제 2 형 당뇨병의 치료에도 유효하다.

페노피브르산, 즉 페노피브레이트의 활성 대사물은 치료 환자에서 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 아포지단백 B (apolipoprotein B), 총 트리글리세리드 및 트리글리세리드 풍부 지단백질의 감소를 제공한다. 더욱이, 페노피브레이트를 이용한 치료는 HDL-콜레스테롤 및 apo AI 및 apo AII 의 증가를 초래한다. 페노피브레이트는 약물 물질의 피브레이트 패밀리의 기존 생성물들 중에서도 특별하며 임상적인 장점을 제공하는 강력한 지질 조절제로서 작용한다. 페노피브레이트는 고중성지방혈증 환자에서의 혈장 트리글리세리드 수준 및 고콜레스테롤혈증 및 복합 이상지질혈증 (mixed dyslipedemic) 환자에서의 혈장 콜레스테롤 및 LDL-C 의 실질적인 감소를 제공한다.

페노피브레이트는 또한 요산의 배뇨증가에 의해 고뇨산혈증성 및 정상 대상체에서의 혈청 요산 수준을 감소시킨다.

페노피브레이트는 또한 고중성지방혈증 (프레드릭슨 타입 IV 및 V 고지질혈증) 이 있는 성인 환자의 치료를 위한 섭생에 대한 보조요법으로서 바람직하다. 단식시 킬로미크론혈증을 나타내는 당뇨 환자에서의 혈당 조절 개선은 일반적으로 공복시 트리글리세리드를 감소시키며 킬로미크론혈증을 제거함으로써 약학적 개입에 대한 필요성을 미연에 방지한다.

스타틴

스타틴에는, 심바스타틴, 아트로바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 플루바스타틴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염이 포함된다. 스타틴은 지질의 관리에서 긍정적인 효과를 가지며, 혈장 내 지질 수준 조절이 중요한 각종 질환의 치료에 사용된다. 일부 스타틴은 열악한 생물이용능 (로바스타틴은 생물이용능이 약 30 내지 40% 이며, 프라바스타틴은 약 30% 이고, 심바스타틴은 약 5% 이며, 로수바스타틴은 약 50% 이다) 을 갖지만, 일반적으로, 스타틴 (예를 들어, 플루바스타틴 및 심바스타틴) 은 경구 투여 후 매우 잘 흡수된다. 일부 스타틴 (예를 들어, 프라바스타틴 및 플루바스타틴) 은 수용성이며, 나머지 스타틴은 열악한 수가용성을 갖는다 (예를 들어, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴). 일반적으로, 스타틴은 습기에 민감하며, 즉 물이 없거나 또는 매우 소량의 물만 있는 조성물이 개선된 안정성을 제공할 것으로 예상되며, 수성 매질을 이용하지 않고 제조된 조성물에 대해서도 동일한 것이 적용된다.

본 발명에 따른 분립체 또는 고형 제제인 경우 비히클 내 스타틴의 농도는 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 총 중량을 기준으로 1% w/w 이상이다. 더 구체적으로는, 비히클 내 스타틴의 농도는 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 총 중량을 기준으로 1.5% w/w 이상, 또는 2.5% w/w 이상, 또는 5% w/w 이상, 또는 7.5% w/w 이상, 또는 10% w/w 이상이다.

구체적인 구현예에서, 본 발명은 페노피브레이트 및 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분립체, 페노피브레이트 및 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분립체, 페노피브레이트 및 로바스타틴 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분립체, 페노피브레이트 및 프라바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분립체, 페노피브레이트 및 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분립체, 페노피브레이트 및 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 분립체에 관한 것이다.

하기에 구체적인 스타틴에 대한 예시가 제공되나, 본 발명은 이들 구체적 예시에 한정되지 않는다.

아토르바스타틴

아토르바스타틴 칼슘은 pH 4 미만의 수용액에 불용성인 백색 내지 백색에 가까운 결정성 분말이다. 아토르바스타틴 칼슘은 증류수, pH 7.4 포스페이트 완충액 및 아세토니트릴에 매우 조금 가용성이며, 에탄올에 조금 가용성이며, 메탄올에는 상당히 가용성이다.

경구 투여용 리피토 정제는 10, 20, 40 또는 80 mg 의 아토르바스타틴 및 하기의 불활성 성분을 포함한다: 칼슘 카르보네이트, USP; 칸델릴라 왁스, FCC; 크로스카르멜로오스 나트륨, NF; 히드록시프로필 셀룰로오스, NF; 락토오스 모노히드레이트, NF; 마그네슘 스테아레이트, NF; 미세결정성 셀룰로오스, NF; Opadry White YS-1-7040 (히드록시프로필-메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 이산화티탄); 폴리소르베이트 80, NF; 시메티콘 에멀전.

아토르바스타틴은 합성 지질 강하제이다. 아토르바스타틴은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소의 저해제이다. 상기 효소는 콜레스테롤 생합성에서의 초기 및 속도 결정 단계인 HMG-CoA 의 메발로네이트로의 전환을 촉매한다.

아토르바스타틴은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A 를, 콜레스테롤을 포함하는 스테롤의 전구체인 메발로네이트로 전환하는 속도 결정 효소인 HMG-CoA 환원효소의 선택적, 경쟁적 저해제이다. 콜레스테롤 및 트리글리세리드는 지단백질 복합체의 일부로서 혈류 중에서 순환한다. 초원심분리로, 상기 복합체들은 HDL (고밀도 지단백질), IDL (중간 밀도 지단백질), LDL (저밀도 지단백질), 및 VLDL (극-저밀도 지단백질) 분획으로 분리한다. 간에서의 트리글리세리드 (TG) 및 콜레스테롤은 VLDL 로 분리되며, 말초 조직으로의 전달을 위해 혈장으로 방출된다. LDL 은 VLDL 로부터 형성되며, 고친화성 LDL 수용체를 통해 일차적으로 이화된다. 임상 및 병리 연구는, 총 콜레스테롤 (총-C), LDL-콜레스테롤 (LDL-C) 및 아포지단백 B (apo B) 의 상승된 혈장 수준이 인간 아테롬동맥경화증을 촉진하며, 심혈관 질환 발생에 대한 위험인자이며, 동시에 상승된 수준의 HDL-C 는 감소된 심혈관 위험과 연관된다는 것을 보여준다.

아토르바스타틴은 경구 투여 후 재빨리 흡수되며; 최대 혈장 농도는 1 내지 2 시간 이내에 발생한다. 아토르바스타틴 투여량에 비례하여 흡수 정도가 증가한다. 아토르바스타틴 (모 약물) 의 절대적인 생물이용능은 약 14% 이며, HMG-CoA 환원효소 저해제 활성의 전신 생물이용능은 약 30% 이다. 낮은 전신 생물이용능은 위장관 점막 및/또는 간 일단 대사에서의 예비전신성 (presystemic) 소실에 기인한다. 식품은 C_max 및 AUC 으로 평가하여 약물 흡수의 속도 및 정도를 각각 약 25% 및 9% 감소시키나, LDL-C 감소는 아토르바스타틴이 식품없이 제공되든 또는 그와 함께 제공되든 유사한 것으로 언급된다. 혈장 아토르바스타틴 농도는, 아침에 비해 이후 저녁 약물 투여시 더 낮다 (C_max 및 AUC 에 대해 약 30%). 그러나, LDL-C 감소는 약물 투여일의 시간과 무관하게 동일한 것으로 일컬어진다.

프라바스타틴

프라바스타틴 나트륨 (PRAVACHOL

) 은 HMG-CoA 환원효소 저해제인 신규한 클래스의 지질 강하 화합물들 중 하나이며, 콜레스테롤 생합성을 감소시킨다. 상기 약은 콜레스테롤 생합성, HMG-CoA 의 메발로네이트로의 전환에서 초기의 속도 결정 단계를 촉매하는 효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소의 경쟁적인 저해제이다.

프라바스타틴 나트륨은 1-나프탈렌-헵탄산, 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-(베타),(베타),6-트리히드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-모노나트륨 염, [1S-[1(알파)((베타)S*,(베타)S*),2(알파),6(알파),8(베타)(R*),8a(알파)]] 로서 화학적으로 명명된다. 구조식은 하기에 나타낸다.

프라바스타틴 나트륨은 냄새가 없고, 백색 내지 백색에 가까운, 미세하거나 또는 결정성인 분말이다. 이는 분배 계수 (옥탄올/물) 가 pH 7.0 에서 0.59 인 비교적 극성인 친수성 화합물이다. 메탄올 및 물에는 가용성이며 (>300 mg/mL), 이소프로판올에는 약간 가용성이며, 아세톤, 아세토니트릴, 클로로포름 및 에테르에서 실제적으로 불용성이다.

PRAVACHOL 은 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg 정제로서 경구 투여용으로 이용가능하다. 불활성 성분에는 하기가 포함된다: 크로스카르멜로오스 나트륨, 락토오스, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정성 셀룰로오스 및 포비돈. 10 mg 정제는 또한 Red Ferric Oxide 를 포함하며, 20 mg 및 80 mg 정제는 또한 Yellow Ferric Oxide 를 포함하고, 40 mg 정제는 또한 Green Lake Blend (D&C Yellow No.10 - Aluminum Lake 및 FD&C Blue No.1 - Aluminum Lake 의 혼합물) 를 포함한다.

프라바스타틴은 두 가지 방식으로 그의 지질 강하 작용을 제공한다. 첫번째로는, HMG-CoA 환원효소 활성의 가역적인 저해 결과로서, 콜레스테롤의 세포내 집합 (pool) 에 알맞은 감소를 제공한다. 이는 세포 표면 상의 LDL-수용체의 갯수에서의 증가 및 증강된 수용체 매개 이화 및 순환 LDL 의 일소를 제공한다. 두번째로, 프라바스타틴은 LDL 전구체인 VLDL 의 간에서의 합성을 저해함으로써 LDL 생산을 저해한다.

임상 및 병리 연구는 상승된 수준의 총 콜레스테롤 (총-C), 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C) 및 아포지단백 B (Apo B - LDL 에 대한 멤브레인 수송 복합체) 가 인간 아테롬동맥경화증을 촉진한다는 것을 보여줬다. 유사하게, 감소된 수준의 HDL-콜레스테롤 (HDL-C) 및 그의 수송 복합체인 아포지단백 A 는, 아테롬동맥경화증의 발생과 연관이 있다. 유행병학의 연구는 심혈관계 이환율 및 사망율이 총-C 및 LDL-C 의 수준과는 정의 상관관계이며, HDL-C 의 수준과는 부의 상관관계로 상관되어 변한다는 것을 확립했다. LDL 와 마찬가지로, VLDL, LDL 및 잔유물을 포함하는 콜레스테롤-풍부화 트리글리세리드-풍부 지단백질은 또한 아테롬동맥경화증을 촉진할 수 있다. 상승된 혈장 TG 는 종종 낮은 HDL-C 수준 및 작은 LDL 입자와 함께 3 가지 주 징후로 발견될 뿐만 아니라, 관상동맥 심질환에 대한 비-지질 대사성 위험 인자와 연관되어 있다. 상기와 같이, 총 혈장 TG 는 CHD 에 대하여 독립적인 위험 인자로 일관되게 나타나진 않았다. 더욱이, 심장동맥 및 심혈관의 이환율 및 사망율의 위험에 대한 HDL 상승 또는 TG 강하의 독립적인 영향이 아직 측정되지 않았다. 정상적인 지원자 및 고콜레스테롤혈증이 있는 환자 모두에서, PRAVACHOL (프라바스타틴 나트륨) 을 이용한 처리는 총-C, LDL-C 및 아포지단백 B 를 감소시켰다. PRAVACHOL 은 또한 VLDL-C 및 TG 를 감소시키고, HDL-C 및 아포지단백 A 에서의 증가를 제공한다. Lp(a), 피브리노겐 및 관상동맥 심질환에 대한 특정한 기타 독립적인 생화학적 위험 마커에 대한 프라바스타틴의 영향은 공지되지 않았다. 프라바스타틴이 기타 HMG-CoA 환원효소 저해제에 비해 비교적 더욱 친수성이지만, 효능 또는 안전성에 대한 상대적인 친수성의 영향이, 있다고 하면, 확립되지 않았다.

프라바스타틴은, 기타 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로, 가변적인 생물이용능을 갖는다. 대상체 가변성을 기준으로 한 가변성의 계수 (CV) 는 AUC 에 대해 50% 내지 60% 였다. 프라바스타틴 20 mg 은 성인에게 단식 조건 하에 투여했다. C_max 및 AUC 의 기하 평균은 각각 23.3 내지 26.3 ng/mL 의 범위 및 54.7 내지 62.2 ng*hr/mL 의 범위였다.

로수바스타틴

로수바스타틴은 강력한 HMG-CoA 환원효소 저해제 (스타틴) 이다. 로수바스타틴은 원발성 고콜레스테롤혈증, 복합 과지질혈증 (mixed dyslipidemia), 고중성지방혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증의 치료에 대해 승인되었다. 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴보다도 저밀도 지단백질 (LDL)-콜레스테롤에서의 감소가 더 크다.

투여량 범위는 1 일 1 회 5 내지 20 mg 의 투여량으로 출발하여, 1 일 1 회 경구투여로 5 내지 40 mg 이다. 지질 저해 목표가 20 mg/일로도 달성되지 않으면 투여량은 40 mg/일로 조정될 수 있다. 약물은 하루 중 임의의 시간에 식품없이 또는 그와 함께 제공될 수 있다. 심한 신장 부전이 있는 환자 및 시클로스포린 또는 겜피브로질을 통시에 투여받는 이들에 대하여 투여량 조정이 제안된다.

정점 혈장 수준은 경구 투여 후 3 내지 5 시간째에 발생하며, 5 내지 80 mg 의 투여량 범위 상에서 선형이었고; 정적 상태에서의 축적은 최소이다. 로수바스타틴은 상대적인 소수성에 기인하여 간 조직 대 간이 아닌 조직에 의해 선택적으로 취해지는 것으로 나타났다. 약물은 오직 최소 간 대사만을 거치며, 대부분의 투여량은 쓸개를 통해서 분비된다. 생물이용능은 약 20% 이다.

심바스타틴

심바스타틴은 아스페르길루스 테레우스 (Aspergillus terreus) 의 발효 생성물로부터 합성되어 유도된 지질 강하제이다. 경구 투여 후, 불활성 락톤인 심바스타틴은 상응하는 (베타)-히드록시산 형태로 가수분해된다. 이는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소의 저해제이다. 상기 효소는 콜레스테롤의 생합성에서 초기 및 속도 결정 단계인 HMG-CoA 의 메발로네이트로의 전환을 촉매한다.

심바스타틴은 부탄산, 2,2-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)-에틸]-1-나프탈레닐 에스테르, [1S-[1(알파),3(알파),7(베타),8(베타)(2S*,4S*),-8a(베타)]] 이다. 심바스타틴의 실험식은 C₂₅H₃₈0₅ 이며, 그의 분자량은 418.57 이다. 그의 구조식은 하기와 같다:

심바스타틴은, 실제로 물에 불용성이며 클로로포름, 메탄올 및 에탄올에는 상당히 가용성인 백색 내지 백색에 가까운, 비흡습성의 결정성 분말이다.

경구 투여용 정제 ZOCOR

은 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 또는 80 mg 의 심바스타틴 및 하기 불활성 성분을 포함한다: 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 산화철, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 탈크, 이산화티탄 및 기타 성분. 부틸화 히드록시아니솔을 보존제로서 첨가한다.

총 콜레스테롤 (총-C), LDL-C 및 아포지단백 B (Apo B) 의 상승된 혈장 수준은 인간 아테롬동맥경화증을 촉진하며, 심혈관계 질환 발생에 대한 위험 인자이고, 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 및 그의 수송 복합체, Apo A-I 의 수준 증가는 감소된 심혈관계 위험과 연관되어 있다. 높은 혈장 트리글리세리드 (TG) 및 초-저밀도 지단백질 (VLDL), 중간 밀도 지단백질 (IDL) 및 잔여물을 포함하는 콜레스테롤-풍부화 TG-풍부 지단백질은 또한 아테롬동맥경화증을 촉진할 수 있다. 상승된 혈장 TG 는 종종 낮은 HDL-C 및 작은 LDL 입자와 함께 3 징후로 발견될 뿐만 아니라, CHD 에 대한 비-지질 대사 위험 인자와 연관되어 있다. 마찬가지로, 총 혈장 TG 는 CHD 에 대한 독립적인 위험 인자로 일관성있게 나타나진 않았다. 더욱이, 관상동맥 및 심혈관 이환율 및 사망율의 위험에 대하여 HDL-C 상승 또는 TG 강하의 독립적인 영향은 아직 결정되지 않았다. 심바스타틴은 정상 및 상승된 LDL-C 농도를 모두 감소시키는 것으로 나타났다. LDL 은 초-저밀도 지단백질 (VLDL) 로부터 형성되며, 고친화성 LDL 수용체에 의해 우선적으로 이화된다.

심바스타틴은 간에서 집중적인 1 차 통과 추출을 겪게 되며, 그의 1 차 작용 부위에 이어 쓸개에서 약물 당량의 후속적인 배설이 있다. 심바스타틴의 집중적인 간 추출의 결과로서 (인간에서 60% 를 초과하는 것으로 추정됨), 일반적인 순환에 대한 약물의 이용가능성은 낮다.

본 발명은 피브레이트 및 스타틴 처리에 응답하는 상태의 개선된 치료를 위한 분립체 및 고형 제제를 제공한다. 더욱이, 상기 조성물 및 고형 제제는 또한 예를 들어, 기타 활성 물질, 예컨대, 예를 들어, 기타 항지질혈증제 또는 항-제 2 형 당뇨 물질 등, 예를 들어 글리메피라이드, 글리벤클라마이드, 글리클라지드, 레파글리니드, 나테글리니드, 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타진 또는 아카르보스를 포함하거나 또는 이와 병용될 수 있다. 또한, 에제티마이브와 같은 콜레스테를 흡수 저해제 및 콜레세베람과 같은 콜레스테롤 포착제와 조합된다. 이들은 또한 원하지 않는 수준의 트리글리세리드 및/또는 콜레스테롤을 유도할 수 있는 약물에 포함되거나 또는 이와 병용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어, 이소트레티노인과 같은 약물 및 HIV 프로테아제 저해제와 같은 레트로바이러스 프로테아제 저해제 등에 포함되거나 또는 이와 병용될 수 있다.

본 발명에 따른 분립체는 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 조성물의 유속을 측정하는 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정되는 적합한 유동성을 갖는다. 제조 및/또는 충전 장치에 대해 구애됨이 없이, 분립체가 자유롭게 유동하고 있는 것이 중요하다. 상기 특징은 또한, 예를 들어, 고형 제제와 같은 기타 종류의 제형물로 추가로 분립체를 가공하는 것이 바람직한 경우 중요하다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 분립체는 비히클을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 비히클은 오일 또는 오일성 특징을 가지며/갖거나 비교적 많은 양으로 존재한다. 상기의 경우, 최종 분립체가 비오일성 분말로서 나타나고, 저장 동안이 아니면 오일성 표면을 제공할 수 있는 비히클의 일부를 방출하도록 하는 흡착 또는 흡수 특징을 갖는 물질이 재료에 포함되도록 하는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 분립체는 하나 이상의 오일 수착 재료를 포함할 수 있으며, 이는 본원에 기재된 바와 같이 시험되는 경우, 하기와 같다:

- i) 본원에서의 임계 시험 (Threshold Test) 에 따라 시험하는 경우, 오일 임계값이 10% 이상임, 및

하기 중 한 가지 이상에 해당됨:

ii) 본원에서의 방출 시험 (Release Test) 에 따라 시험하는 경우 30% 이상의 오일을 방출함,

iii) 약 90% w/w 이상의 오일 수착 재료를 포함하는 정제의 형태로, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험하는 경우, 붕해 시간이 1 시간 이하임.

특정한 경우, 예를 들어, 고농도의 비히클이 오일 또는 오일성 특징을 갖게 하기 위해서는 수착 재료를 조성물에 혼입시키는 것이 유리하다는 것이 발견되었다. 비히클이 약 25℃ 이하의 융점을 갖는 경우, 수착 재료 혼입에 특히 적합할 수 있다. 비히클 뿐만 아니라 수착 재료로서 적합한 재료의 예시는 본원에 제공된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 비히클의 농도가 약 10% w/w 이상인, 하나 이상의 피브레이트 및 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클을 함유하는 분립체에 관한 것이다. 하기에는 본 발명에 따른 분립체용으로 적합한 비히클이 기재되어 있다.

소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클

본 발명의 문맥에서, 용어 "소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클" 은 오일, 왁스, 반 고형 재료 및 제약 산업에서 용매 (예컨대, 유기 용매) 또는 공용매 (cosolvent) 로서 일반적으로 이용되는 재료를 포함하여 매우 광범위한 의미로 이용되고, 상기 용어는 또한 상온에서 액체 형태인 치료 및/또는 예방 활성 물질을 포함하며; 추가로, 상기 용어는 예를 들어, 마이크로에멀전 및 나노에멀전과 같은 에멀전 및 서스펜션을 포괄한다. 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클은 상온 또는 승온 (실시상의 이유로 최대 온도는 약 250℃ 임) 에서 일반적으로 액체이다. 이들은 친수성, 친지성, 소수성 및/또는 양쪽성 재료일 수 있다. 특별한 구현예에서, 비히클은 비수성이다.

본 발명의 문맥에서 사용하기에 적합한 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클은 융점이 약 0℃ 이상 약 250℃ 이하인 물질 또는 재료이다.

본 발명의 구체적인 구현예에서, 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클은 융점이 약 5℃ 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 10℃ 이상, 약 15℃ 이상, 약 20℃ 이상 또는 약 25℃ 이상이다. 상기 언급한 바와 같이, 비히클이 상기와 같이 낮은 융점을 갖는 경우, 일반적으로 오일 수착 재료의 첨가를 필요로 한다. 그러나, 당업자라면 상기 오일 수착 재료를 첨가하는 것이 필요한 시기를 알 것이다.

본 발명의 추가 구현예에서, 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클은 약 25℃ 이상, 예컨대 예를 들어, 약 30℃ 이상, 약 35℃ 이상 또는 약 40℃ 이상의 융점을 갖는다. 실용적인 이유로, 융점은 일반적으로 너무 높지 않을 것이며, 이에 따라 오일 또는 오일성 재료는 일반적으로 약 300℃ 이하, 예컨대, 예를 들어, 약 250℃ 이하, 200℃ 이하, 약 150℃ 이하 또는 약 100℃ 이하의 융점을 갖는다. 융점이 더 높은 경우, 비교적 높은 온도는 예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성 물질이 포함된 경우에서 활성 물질의, 예를 들어 산화 또는 기타 종류의 분해를 촉진할 수 있다.

본 발명의 문맥에서, 융점은 DSC (Differential Scanning Calorimetry) 로 측정된다. 융점은 DSC 곡선의 선형적 증가가 온도축과 교차하는 온도로서 결정된다.

관심대상의 소수성 또는 친수성 또는 수혼화성 비히클은 일반적으로, 소위 융해 결합제 또는 고체 용매 (고형 제제인 형태에서) 로서, 또는 국소 용도의 약제물에서의 공용매 또는 성분으로서 이용되는 물질이다.

이는 친수성, 소수성일 수 있고/있거나 계면활성 특정을 가질 수 있다. 일반적으로, 친수성 및/또는 소수성 비히클은 본 발명에 따른 분립체 또는 고형 제제의 제조용으로 적합하다. 특별한 구현예에서, 이들은 약제학적 조성물로부터의 활성 물질의 방출이 신속하게 되거나 또는 변형되지 않거나 또는 변형되도록 고안된 경우 이용될 수 있다. 소수성 비히클은 일반적으로 변형 방출 약제학적 조성물의 제조에 이용된다. 상기 제공된 고려사항은 일반적인 원리를 설명하기 위해 단순화되었으나, 비히클의 기타 조합 및 기타 목적이 연관된 다수의 경우가 있으며, 따라서 상기 예시는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.

일반적으로, 적합한 친수성 또는 수혼화성 비히클은 폴리에테르 글리콜, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌; 폴리옥시프로필렌; 폴리옥사머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 자일리톨, 소르비톨, 칼륨 나트륨 타르트레이트, 수크로오스 트리베헤네이트, 글루코오스, 람노오스, 락티톨, 베헨산, 히드로퀴논 모노메틸 에테르, 나트륨 아세테이트, 에틸 푸마레이트, 미리스트산, 시트르산, Gelucire 50/13, 기타 Gelucire 유형, 예컨대, 예를 들어,, Gelucire 44/14 등, Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, Sucro-ester 7, Sucro-ester 11, Sucro-ester 15, 말토오스, 만니톨 및 이들의 혼합물.

적합한 소수성 또는 수혼화성 비히클은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 직쇄 포화 탄화수소, 소르비탄 에스테르, 파라핀; 유지류, 예컨대, 예를 들어, 카카오 버터, 우지 (beef tallow), 라아드, 폴리에테르 글리콜 에스테르; 고급 지방산, 예컨대, 예를 들어, 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산, 고급 알콜, 예컨대, 예를 들어, 세타놀, 스테아릴 알콜, 저융점 왁스, 예컨대, 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 수소화 수지 (hydrogenated tallow), 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 치환 및/또는 비치환 모노글리세리드, 치환 및/또는 비치환 디글리세리드, 치환 및/또는 비치환 트리글리세리드, 황색 밀랍, 백색 밀랍, 카르나우바 밀랍, 비버 왁스, 목랍, 아세테이트 모노글리세리드; NVP 중합체, PVP 중합체, 아크릴 중합체, 또는 이들의 혼합물.

관심대상의 구현예에서, 비히클은, 평균 분자량 범위가 약 400 내지 약 35,000, 예컨대, 예를 들어, 약 800 내지 약 35,000, 약 1,000 내지 약 35,000 인 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 1,000, 폴리에틸렌 글리콜 2,000, 폴리에틸렌 글리콜 3,000, 폴리에틸렌 글리콜 4,000, 폴리에틸렌 글리콜 5,000, 폴리에틸렌 글리콜 6,000, 폴리에틸렌 글리콜 7,000, 폴리에틸렌 글리콜 8,000, 폴리에틸렌 글리콜 9,000 폴리에틸렌 글리콜 10,000, 폴리에틸렌 글리콜 15,000, 폴리에틸렌 글리콜 20,000, 또는 폴리에틸렌 글리콜 35,000 이다. 특정한 상황에서, 분자량이 약 35,000 내지 약 100,000 인 폴리에틸렌 글리콜이 이용될 수 있다.

또다른 관심대상의 구현예에서, 비히클은 분자량이 약 2,000 내지 약 7,000,000, 예컨대, 예를 들어, 약 2,000 내지 약 100,000, 약 5,000 내지 약 75,000, 약 10,000 내지 약 60,000, 약 15,000 내지 약 50,000, 약 20,000 내지 약 40,000, 약 100,000 내지 약 7,000,000, 예컨대 예를 들어, 약 100,000 내지 약 1,000,000, 약 100,000 내지 약 600,000, 약 100,000 내지 약 400,000 또는 약 100,000 내지 약 300,000 인 폴리에틸렌 옥시드이다.

또다른 구현예에서, 비히클은 예를 들어, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 또는 Poloxamer 407 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 기타 블록 공중합체, 예컨대 Pluronic

및/또는 Tetronic

계열과 같은 폴록사머이다. Pluronic

계열의 적합한 블록 공중합체에는 분자량이 약 3,000 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 4,000 내지 약 20,000 및/또는 점도 (Brookfield) 가 약 200 내지 약 4,000 cps, 예컨대, 예를 들어, 약 250 내지 약 3,000 cps 인 중합체가 포함된다. 적합한 예시에는, Pluronic

F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 등이 포함된다. Tetronic

계열의 적합한 블록 공중합체에는 분자량이 약 8,000 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 9,000 내지 약 35,000 및/또는 점도(Brookfield) 가 약 500 내지 약 45,000 cps, 예컨대, 예를 들어, 약 600 내지 약 40,000 인 중합체가 포함된다. 상기 제시된 점도는 실온에서 페이스트인 물질에 대해서는 60℃ 에서 측정했고, 실온에서 고체인 물질에 대해서는 77℃ 에서 측정했다.

특별한 구현예에서, 본 발명에 따른 분립체는 비히클로서 1:3 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 3:2 내지 4:1, 특히 2:1 내지 3:1, 특별히 약 7:3 의 비율 (중량비) 로 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머의 혼합물을 함유한다. 특히, 폴록사머는 poloxamer 188 이다.

또다른 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 비히클로서 이용되며, 평균 분자량이 약 6000 (PEG6000) 이다.

비히클은 또한 소르비탄 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 디이소스테아레이트, 소르비탄 디올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴-이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트리-이소스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

비히클은 또한 상이한 비히클의 혼합물, 예컨대 친수성 및/또는 소수성 재료의 혼합물을 포함할 수 있다.

기타 적합한 비히클은, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, Gelucire 44/14 를 포함하는 폴리글리콜화 글리세리드, 테오브로마유, 카르나우바 왁스, 예를 들어, 아몬드유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 참기름, 대두유, 올리브유, 피마자유, 야자 속씨 오일, 땅콩 오일, 평지씨유, 포도씨유 등과 같은 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 수소화 땅콩 오일, 수소화 야자 속씨 오일, 수소화 면실유, 수소화 대두유, 수소화 피마자유, 수소화 코코넛유를 포함하는 식물 기원의 복합 지방 재료; 밀랍, 라놀린, 세틸, 스테아릴, 라우르, 미리스트, 팔미트, 스테아르 지방 알콜을 포함하는 지방 알콜을 포함하는 동물 기원의 천연 지방 재료; 글리세롤 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 에스테르; Miglycol 810/812 을 포함하는 액체 상호에스테르화 반-합성 글리세리드; 스테아르아미드 에탄올, 코코넛 지방산의 디에탄올아미드, 모노 및 디-글리세리드의 아세트산 에스테르, 모노 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르, 모노 및 디글리세리드의 락트산 에스테르, 모노 및 디-글리세리드, 지방산의 폴리-글리세롤 에스테르, 폴리-글리세롤 폴리-리시놀레이트, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 나트륨 스테아릴 락틸레이트, 칼슘 스테아로일 락틸레이트, 모노 및 디-글리세리드의 디아세틸 타르타르산 에스테르 등을 포함하는 아미드 또는 지방산 알콜아미드와 같은 용매 또는 반고체 부형제일 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 분립체 또는 고형 제제는 분립체 또는 고형 제제 중에 약 5% w/w 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 10% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상, 약 40% w/w 이상, 약 45% w/w 이상, 약 50 w/w 이상, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상, 약 75% w/w 이상, 약 80% w/w 이상, 약 85% w/w 이상, 약 90% w/w 이상 또는 약 95% w/w 이상의 비히클 농도를 갖는다.

특별한 구현예에서 본 발명의 분립체 또는 고형 제제 중에서의 비히클의 농도는 약 20% 내지 약 80% w/w, 예컨대, 예를 들어, 약 25% 내지 약 75% w/w 의 범위이다.

장점들 중 하나는 상대적으로 많은 양의 비히클을 혼입하며, 여전히 고체인 재료를 가질 수 있다는 점이다. 이에 따라, 상기 언급된 오일 수착 재료를 이용함으로써 비교적 높은 하중의 비히클이 있는 고형 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 약제학 분야에서, 활성 물질이 적합하지 않은 수용성 (예를 들어, 열악한 수용성), 수성 매질에서의 안정성 (예를 들어, 분해가 수성 매질에서 발생함), 경구 생물이용능 (예를 들어, 낮은 생물이용능) 등을 갖는 경우, 또는 활성 물질의 제어되며, 개질되고, 지연되며, 서방성이며/이거나 강화된 전달을 수득하기 위해 조성물로부터의 활성 물질의 방출을 변경하는 것이 요망되는 경우에 특히 고형 조성물 내에 상대적으로 많은 양의 비히클 (예를 들어, 오일 또는 오일형 특징) 을 혼입할 수 있는 것이 유리하다.

일반적인 지식 및 일상적인 실험을 이용하여, 활성 물질을 분산, 용해 또는 적어도 부분적으로 용해할 수 있으며, 원하는 범위의 융점을 가진, 약제학적으로 허용되는 적합한 비히클을 선택하는 것은 당업자의 재량이다. 비히클에 대한 적합한 후보들은 본원에 참고문헌으로 포함되는 WO 03/004001 에 기재되어 있다.

본 발명의 문맥에서, 적합한 비히클은 예를 들어, 상기 언급한 것 뿐만 아니라 WO 03/004001 에서 개시된 것들이다.

추가적인 장점은 수득한 분립체가 자유로운 유동 분말이며, 따라서 예를 들어, 고형 제제, 예컨대 정제, 캡슐 또는 향낭로 쉽게 가공가능하다는 점이다. 일반적으로, 분립체는 대량의 추가적인 첨가제의 첨가없이 직접적인 타정으로 정제를 제조하기에 적합하다. 분립체의 유동성 시험에 대한 적합한 시험법은 Ph. Eur. 에 기재되어 있는, 노즐 (오리피스) 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 재료의 유속을 측정하는 방법이다.

약제학적으로 허용되는 부형제

본 발명의 문맥에서 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제" 는, 이는 자체로는 임의의 치료 및/또는 예방 효과를 실질적으로 갖지 않는 임의의 재료를 의미하는 것으로 의도한다. 상기 부형제는 허용가능한 공업적 특징을 가진, 제약, 화장품 및/또는 식품 조성물을 수득할 수 있도록 하는 목적으로 첨가될 수 있다. 본 발명에 따른 분립체 또는 고형 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제에 이용하기 위한 적합한 부형제에 대한 예시에는, 필러, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등, 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제가 상이한 목적을 위해 이용될 수 있으므로, 부형제의 선택은 일반적으로 상기 상이한 용도를 고려하여 할 수 있다. 적합한 용도의 기타 약제학적으로 허용되는 부형제는 예를 들어, 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 산화방지제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 에멀전화 및/또는 가용화제, 풍미 및 향료, 휴멕탄트, 당화제, 습윤제 등이다.

적합한 필러, 희석제 및/또는 결합제에 대한 예시에는, 락토오스 (예를 들어, 스프레이-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, Tabletose

; 각종 등급의 Pharmatose

, Microtose

또는 Fast-Floc

), 미세결정성 셀룰로오스 (각종 등급의 Avicel

, Elcema

, Vivacel

, Ming Tai

또는 Solka-Floc

, 히드록시프로필셀룰로오스, L-히드록시프로필셀룰로오스 (저치환), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) (예를 들어, Shin-Etsu, Ltd 의 Methocel E, F 및 K, Metolose SH, 예컨대, 예를 들어, 4,000 cps 등급의 Methocel E 및 Metolose 60 SH, 4,000 cps 등급의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, 4,000, 15,000 및 100,000 cps 등급의 Methocel K; 및 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급의 Metolose 90 SH), 메틸셀룰로오스 중합체 (예컨대, 예를 들어, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸렌, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 수크로오스, 아가로오스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 또는 개질된 전분 (감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함), 칼슘 포스페이트 (예를 들어, 염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 디칼슘 포스페이트 히드레이트), 칼슘 설페이트, 칼슘 카르보네이트, 나트륨 알기네이트, 콜라겐 등이 포함된다.

희석제의 구체적인 예시는, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 2 가 염기성 칼슘 포스페이트, 3 가 염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로오스, 프룩토오스, 카올린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 예비겔화 전분, 수크로오스, 설탕 등이다.

붕해제의 구체적인 예시는, 예를 들어, 알긴산 또는 알기네이트, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비겔화 전분, 카르복시메틸 전분 (예를 들어, Primogel

및 Explotab

) 등이다.

결합제의 구체적인 예시는 예를 들어, 아카시아, 알긴산, 아가, 칼슘 카라기난, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코오스, 구아르 검, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 펙틴, PEG, 포비돈, 예비겔화 전분 등이다.

유동화제 및 윤활제가 또한 제 2 조성물에 포함될 수 있다. 예시에는, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 기타 금속 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 글리세리드, 경질 무기성 오일, PEG, 글리세릴 베헤네이트, 콜로이드성 실리카, 수소화 식물성 오일, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.

본 발명의 조성물 또는 고형 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제는, 예를 들어, 풍미제, 착색제, 맛 차폐제, pH-조정제, 완충제, 보존제, 안정화제, 산화방지제, 습윤제, 습도 조정제, 계면 활성제, 현탁제, 흡수 증강제, 변형 방출을 위한 제 등이다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제에서의 기타 첨가제는, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 하이포인산, 모노티오글리세롤, 칼륨 메타비설파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤 헤미숙시네이트, TPGS 또는 기타 토코페롤 유도체 등과 같은 산화방지제일 수 있다. 담체 조성물은 또한 예를 들어, 안정화제를 포함할 수 있다. 담체 조성물 중의 산화방지제 및/또는 안정화제의 농도는 일반적으로 약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w 이다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 또한 하나 이상의 계면활성제 또는 계면 활성 특징을 가진 물질을 포함할 수 있다. 상기 물질들은 약간 가용성인 활성 물질의 습윤화에 수반되는 것으로 여겨지며, 이에 따라 활성 물질의 개선된 용해도 특징을 제공한다.

계면활성제에 대한 예시는 하기에 제시된다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제에 이용하기 위한 적합한 부형제는, 예컨대 예를 들어, Lipocine, Inc 의 이름으로 출원된 WO 00/50007 에 기재된 소수성 및/또는 친수성 계면활성제이다. 적합한 계면활성제에 대한 예시는,

i) 폴리에톡실화 지방산, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 모노- 또는 디에스테르 또는 이들의 혼합물, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 라우르산, 올레산, 스테아르산, 미리스트산, 리시놀레산과의 모노- 또는 디에스테르이며, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000 로부터 선택될 수 있음,

ii) 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 즉, 상기 언급된 것과 같은 에스테르이나, 개별적인 지방산의 글리세릴 에스테르의 형태인 것;

iii) 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, PEG 또는 예를 들어, 수소화 피마자유, 아몬드유, 야자 속씨 오일, 피마자유, 살구 속씨 오일, 올리브유, 땅콩 오일, 수소화 야자 속씨 오일 등과 같은 식물성 오일과의 소르비톨 에스테르,

iv) 예를 들어, 폴리글리세롤 스테아레이트, 폴리글리세롤 올레에이트, 폴리글리세롤 리시놀레이트, 폴리글리세롤 리놀레이트와 같은 폴리글리세르화 지방산,

v) 예를 들어, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트 등과 같은 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르,

vi) 예를 들어, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디올레이트, 글리세릴 모노- 및/또는 디올레에이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 카프레이트 등과 같은 모노- 및 디글리세리드;

vii) 스테롤 및 스테롤 유도체;

viii) 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르 (PEG-소르비탄 지방산 에스테르), 예컨대 상기 제시된 각종 분자량을 가진 PEG 의 에스테르, 및 각종 Tween

계열;

ix) 예를 들어, PEG 올레일 에테르 및 PEG 라우릴 에테르와 같은 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르;

x) 예를 들어, 수크로오스 모노팔미테이트 및 수크로오스 모노라우레이트와 같은 당 에테르;

xi) 예를 들어, Triton

X 또는 N 계열과 같은 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀;

xii) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예컨대, 예를 들어, Pluronic

계열, Synperonic

계열, Emkalyx

, Lutrol

, Supronic

등. 상기 중합체에 대한 일반 명칭은 "폴록사머" 이며, 본 발명의 문맥에서의 관련 예시는 Poloxamer 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 및 407 임;

xiii) Span

계열 또는 Ariacel

계열과 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등;

xiv) 예를 들어, 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 등과 같은 저급 알콜 지방산 에스테르;

xv) 예를 들어, 지방산 염, 답즙산 염, 인지질, 인산 에스테르, 카르복실레이트, 설페이트 및 술포네이트와 같은 양이온성, 음이온성 및 양쪽이온성 계면활성제를 포함하는 이온성 계면활성제.

계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물이 본 발명의 조성물 또는 고형 제제에 존재하는 경우, 계면활성제(들)의 농도는 일반적으로 약 0.1 내지 80% w/w, 예컨대, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 20% w/w, 약 0.1 내지 약 15% w/w, 약 0.5 내지 약 10% w/w, 또는 대안적으로 약 0.10 내지 약 80% w/w, 예컨대, 예를 들어, 약 10 내지 약 70% w/w, 약 20 내지 약 60% w/w 또는 약 30 내지 약 50% w/w 이다.

본 발명의 특별한 국면에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 중 하나 이상은 실리케이트, 이산화규소 및 이들의 중합체를 포함하는 실리카산 또는 그의 유도체 또는 염; 마그네슘 알루미노실리케이트 및/또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 벤토나이트, 카올린, 마그네슘 트리실리케이트, 몬모릴로나이트 및/또는 사포나이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

수착 재료

앞쪽 문단에서 언급된 것과 같은 재료는 제약, 화장품 및/또는 식품에서 오일 또는 오일성 재료에 대한 수착 재료로서 유용할 수 있다. 특별한 구현예에서, 상기 재료는 제약에서 오일 또는 오일성 재료에 대한 수착 재료로서 이용된다. 오일 또는 오일성 재료에 대한 수착 재료로서 기능하는 능력을 가진 재료는 또한 "오일 수착 재료" 로서 언급된다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 특별한 재료 또는 투약 형태에 사용하기에 적합한 비히클은 오일 또는 오일형 특징을 가질 수 있으며, 따라서 조성물 중에 오일 수착 재료를 포함하는 것이 유리할 수 있다.

추가로, 본 발명의 문맥에서, 용어 "수착" 은 "흡수" 뿐만 아니라 "흡착" 을 의미하기 위해 이용된다. 상기 용어들 중 어느 것이라도 흡수 뿐만 아니라 흡착 현상을 포괄하는 것으로 의도되어 사용된다는 것이 이해되어야 한다. 용어 "수착 재료" 및 "오일 수착 재료" 는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 용도에 적합한 수착 재료는 약제학적으로 허용되는 고형 재료로서, 본원에 기재된 바와 같이 시험했을 때 하기와 같고:

i) 본원의 임계 시험으로 시험했을 때 오일 임계값이 10% 이상임,

하기 중 하나 이상에 해당된다:

ii) 본원의 방출 시험으로 시험했을 때 오일의 방출이 30% 이상임,

iii) 약 90% w/w 이상의 약제학적으로 허용되는 재료를 포함하는 정제의 형태로, Ph. Eur. 붕해 시험으로 시험했을 때 붕해 시간이 1 시간 이하임.

상기 재료는 제약, 화장품 및/또는 식품, 특히 제약에서 오일 또는 오일성 재료를 위한 수착 재료로서 특히 유용하다.

상기 제시한 바와 같이, 오일 수착 재료는 2 가지 이상의 시험을 충족시키는 것이 중요하다. 시험들 중 한가지는 필수적인 것인데, 즉 임계 시험은 반드시 충족되어야 한다. 상기 시험은 오일 수착 재료가 적합한 유동 특성을 유지하면서도 흡수할 수 있는 오일 또는 오일성 재료의 양에 대한 측정을 제공한다. 본 발명에 따라 이용하기 위한 오일 수착 재료 (흡수되는 오일 존재 또는 부재 하) 가 적합한 유동성을 가져, 예를 들어, 이용하는 기구에 대한 접착과 관련된 심각한 문제점 없이 기타 부형제와 용이하게 혼합될 수 있고/있거나 조성물로 추가로 가공될 수 있도록 하는 것이 중요하다. 상기 시험은 본원의 실험 부분에 기재되어 있으며, 안내문은 시험을 수행하는 방법을 제공한다. 임계 시험은 상이한 양의 오일이 로오딩된 고형 재료의 유동성 측정을 수반한다.

상기로부터, 오일 임계값은 일반적으로 반드시 10% 을 초과해야 하며, 종종 오일 수착 재료는 오일 임계값이 약 15% 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 45% 이상이다.

본 발명에 따른 용도에 특별히 적합한 재료, Aeroperl 300 는 약 60% 의 매우 높은 오일 임계값을 갖는다. 따라서, 약 50% 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 55% 이상 또는 약 60% 이상의 오일 임계값을 가진 재료는 본 발명의 특별한 구현예에서 이용된다.

추가로, 본 발명에 따른 용도를 위한 오일 수착 재료는 하나 이상의 추가적인 시험, 즉 방출 시험 및/또는 붕해 시험 중 하나 이상을 만족시켜야만 한다.

방출 시험은 물과 접촉시 재료에 흡수되는 오일을 방출하는 오일 수착 재료의 능력 측정을 제공한다. 상기 능력은, 특히 활성 물질이 오일 또는 오일성 재료에 포함되는 상황에서 매우 중요하다. 오일 수착 재료가 재료로부터의 오일을 방출할 수 없는 경우, 활성 물질이 오직 미미한 정도로만 재료로부터 방출되는 주된 위험이 있다. 따라서, 예를 들어 열악한 흡수 등과 관련한 생물이용능 문제가 상기 상황에서 발생한다는 것을 염두에 두어야 한다.

방출 시험에 대한 필요 조건은, 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우 약제학적으로 허용되는 고형 재료가

ii) 약 30% 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 60% 이상의 오일을 방출하는 것이다.

본원의 실시예에서 제시된 바와 같이, Aeroperl 300 과 같은 적합한 오일 수착 재료는 훨씬 더 많이 방출한다. 따라서, 본 발명의 특별한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우 약제학적으로 허용되는 고형 재료는

ii) 약 65% 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상의 오일을 방출한다.

본 발명에 따른 용도를 위한 오일 수착 재료가 충족시켜야 할 하나 이상의 시험들 중 두번째 시험은 붕해 시험이다. 상기 시험은 미립자 형태인 고형 재료 상에서 수행되지 않으나, 고형 재료로 제조된 정제 상에서 수행된다. 붕해와 연관된 필요조건은, 고형 제제에 포함되는 경우, 고형 재료가 예를 들어, 투약 형태에 포함된 활성 물질의 용해성 및 생물이용능과 관련된 바람직하지 않은 특징을 유도하는, 투약 형태의 바람직하지 않은 특징을 나타내지 않도록 보장하기 위해서 중요하다. 본 발명에 따른 용도에 적합한 소정의 재료에 대해서, 자체로 100% w/w 의 고형 재료를 포함하는 정제를 타정하는 것이 가능하다. 상기의 경우, 상기 정제에 대하여 시험이 수행된다. 그러나, 고형 재료 단독으로 정제를 제조하는 것이 훨씬 어려운 상황이 있을 수 있다는 것이 예상된다. 상기의 경우, 타정된 정제의 제제에 일반적으로 10% w/w 이하의 농도까지 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가하는 것이 가능하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제의 예시에는, 필러, 희석제, 결합제 및 윤활제가 포함된다. 그러나, 일반적으로 붕해제로 분류되는 부형제는 회피해야 한다.

따라서, 본 발명에 따른 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 고형 재료는, 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우,

iii) Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험하는 경우, 약 90% w/w 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 92.5% w/w 이상, 약 95% w/w 이상, 약 97.5% w/w 이상 또는 약 100% 의 약제학적으로 허용되는 재료를 포함하는 정제의 형태로 붕해 시간이 1 시간 이하이다.

추가 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 고형 재료는, 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우

iii) Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험하는 경우, 약 90% w/w 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 92.5% w/w 이상, 약 95% w/w 이상, 약 97.5% w/w 이상 또는 약 100% 의 약제학적으로 허용되는 재료를 포함하는 정제의 형태로 붕해 시간이 약 50 분 이하, 예컨대 예를 들어, 약 40 분 이하, 약 30 분 이하, 약 20 분 이하, 약 10 분 이하 또는 약 5 분 이하이다.

특별한 구현예에서, 수착 재료로서 이용되는 고형 재료는 상기 모든 3 가지 시험을 만족시킨다. 이에 따라, 약제학적으로 허용되는 고형 재료는 - 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우 -

i) 오일 임계값이 약 10% 이상, 예를 들어, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상 또는 약 60% 이상이며,

ii) 약 30% 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상의 오일을 방출하며,

iii) 약 90% w/w 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 92.5% w/w 이상, 약 95% w/w 이상, 약 97.5% w/w 이상 또는 약 100% 의 약제학적으로 허용되는 재료를 포함하는 정제의 형태에서 붕해 시간은, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험하는 경우 1 시간 이하, 예컨대 약 50 분 이하, 약 40 분 이하, 약 30 분 이하, 약 20 분 이하, 약 10 분 이하 또는 약 5 분 이하이다.

본 발명의 또다른 구체적인 구현예는,

본 발명에 따른 조성물 중에 수착 재료로서 이용되는 고체인 약제학적 재료가 - 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우 -

i) 오일 임계값이 약 55% 이상이며;

고체인 약제학적 재료가 - 본원에 기재된 바와 같이 시험하는 경우 -

ii) 약 75% 이상의 오일을 방출하며/하거나;

iii) 약 97.5% w/w 의 약제학적으로 허용되는 재료를 포함하는 정제 형태에서 붕해 시간이, Ph. Eur. 붕해 시험에 따라 시험하는 경우 약 10 분 이하이다.

본 발명에 따른 조성물에 수착 재료로서 사용되는 약제학적으로 허용되는 고형 재료는 일반적으로, 예를 들어, 분말, 입자, 과립, 과립화물 등의 형태인 분립체이다.

오일 수착 재료로서 사용하기에 적합한 상기 분립체는 일반적으로 벌크 밀도가 약 0.15 g/㎤ 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 0.20 g/㎤ 이상 또는 약 0.25 g/㎤ 이상이다.

추가로, 오일 수착 재료는 일반적으로 오일 흡수값이, 약제학적으로 허용되는 재료 100 g 당, 약 100 g 오일 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 150 g 오일 이상, 약 200 g 오일 이상, 약 250 g 오일 이상, 약 300 g 오일 이상 또는 약 400 g 오일 이상이다. 오일 흡수값은 본원의 실험 부분에 기재된 바와 같이 측정한다.

본 발명의 발명가들은 오일 수착 재료로서 사용하기에 적합한 일부 재료의 일반적인 특징은 이들이 비교적 큰 표면적을 갖는다는 것임을 발견했다. 따라서, 본 발명에 따른 오일 수착 재료로서의 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 재료는 BET 표면적이 5 ㎡/g 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 25 ㎡/g 이상, 약 50 ㎡/g 이상, 약 100 ㎡/g 이상, 약 150 ㎡/g 이상, 약 200 ㎡/g 이상, 약 250 ㎡/g 이상 또는 약 275 ㎡/g 이상이다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 오일 수착 재료로서의 용도를 위한 약제학적으로 허용되는 재료의 특징적인 특징들 중 한 가지는 오일 또는 오일성 재료와 로딩되는 경우조차 우수한 유동성을 보유한다는 것이다. 이에, 25% w/w 이상, 예컨대, 예를 들어, 30% w/w 이상, 40% w/w 이상, 45% w/w 이상, 50% w/w 이상, 55% w/w 이상, 60% w/w 이상, 65% w/w 이상 또는 약 70% w/w 비스콜레오 (viscoleo) 로 로딩된 약제학적으로 허용되는 재료의 유동성은 일반적으로 Ph. Eur. 의 조건을 만족시킨다.

특히, 오일 수착 재료는 실리카산 또는 그의 유도체 또는 그의 염, 예컨대, 예를 들어, 이산화규소 또는 그의 중합체를 약제학적으로 허용되는 부형제로서 함유할 수 있다. 그러나, 이용되는 품질에 따라서 이산화규소는 윤활제일 수 있거나 또는 오일 수착 재료일 수 있다. 후자의 기능을 충족시키는 품질이 가장 중요한 것으로 보인다.

특별한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 Aeroperl

300 (Degussa, Frankfurt, 독일로부터 입수가능) 에 상응하는 특징을 가진 이산화규소 산물인 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.

본 발명에 따른 조성물 또는 투약 형태에서의 오일 수착 재료의 이용은 제약, 화장품, 영양 및/또는 식품 조성물의 제조에서 매우 유리하며, 여기서 상기 조성물은 오일 또는 오일성 재료를 함유한다. 장점들 중 하나는 비교적 많은 양의 오일 및 오일성 재료를 혼입하는 것이 가능하며 고체인 재료를 여전히 갖는다는 점이다. 이에, 본 발명에 따른 오일 수착 재료의 이용으로 오일 또는 오일성 재료의 하중이 비교적 높은 고형 조성물을 제조하는 것이 가능하다. 제약 분야에서, 활성 물질이, 적합하지 않은, 수용성 (예를 들어, 열악한 수용성), 수성 매질에서의 안정성 (즉, 수성 매질에서 분해 발생), 경구 생물이용능 (예를 들어, 낮은 생물이용능) 등과 같은 특징을 갖는 경우, 또는 활성 물질의 제어되는, 지연성의, 서방성 및/또는 속방성 전달을 위해 조성물로부터 활성 물질의 방출을 변형하는 것이 요망되는 경우에 특히 고형 조성물 중에 비교적 다량의 오일 또는 오일성 재료를 혼입할 수 있는 것이 유리하다. 이에 따라, 특별한 구현예에서, 이는 약제학적 조성물의 제조에 사용된다.

고형 조성물로의 가공에 이용하기 위한 오일 수착 재료는 일반적으로 약 5% w/w 이상, 예컨대 예를 들어, 약 10% w/w 이상, 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상, 약 40% w/w 이상, 약 45% w/w 이상, 약 50 w/w 이상, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상, 약 75% w/w 이상, 약 80% w/w 이상, 약 85% w/w 이상, 약 90% w/w 이상 또는 약 95% w/w 이상의 오일 또는 오일성 재료를 흡수하며 여전히 고형 재료이다.

본 발명에 따른 분립체 또는 고형 제제의 제조 방법

또다른 국면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 약제학 분야의 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다.

과거에, 본 발명의 발명자들은 수용성이 열악하며 열악한 수용성으로 인해 생물이용능 문제가 발생할 수 있음을 예상할 수 있는 활성 물질의 혼입에 특히 적합한 분립체 조성물을 수득하는 방법을 발명했다. 상기 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 방법, 예컨대 예를 들어 과립화, 혼합, 분사 건조 등에 의해 제조될 수 있다. 특별히 유용한 방법은 WO 03/004001 에 기재되어 있는 방법으로, 상기 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다. 본원에는 제어적 응괴 제조법, 즉, 입자 크기에 있어서 확대조절이 가능한 방법에 의한 분립체의 제조 방법이 기재되어 있다. 상기 방법은 예를 들어, 활성 물질 및 비히클이 융해되어 포함되어 있는 제 1 조성물을 제 2 고체 담체 매질 상에 분사하는 것을 수반한다. 일반적으로, 융해가능한 비히클은 활성 물질의 융점보다 5℃ 이상 더 낮은 융점을 갖는다. 비히클의 융점은 10℃ 내지 150℃ 의 범위, 예컨대, 예를 들어, 30℃ 내지 100℃ 의 범위일 수 있거나 또는 40℃ 내지 50℃ 의 범위가 가장 바람직하다.

따라서, 또다른 국면에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는, 본 발명의 분립체 또는 고체 경구 제제의 제조 방법에 관한 것이다:

i) 적용가능한 경우, 비히클을 액체 형태로 하는 단계,

ii) 액체 비히클을 피브레이트 및/또는 스타틴의 융점 미만의 온도에서 유지하는 단계,

iii) 원하는 양의 피브레이트 및 스타틴을 비히클에 용해시키는 단계,

iv) 비히클의 융점 미만의 온도를 가진 고체 담체 상에 수득한 용액을 분사하는 단계,

v) 입자, 즉 분립체를 수득하기 위해 수득한 조성물을 기계적으로 가공하는 단계, 및

vi) 임의로, 고형 제제 제조를 위한 통상적인 방법에 분립체를 적용하는 단계.

WO 03/004001 에 기재되어 있는 제어 응집 방법을 이용하는 장점은, 입자 크기에 있어 바람직하지 않은 확대 없이 분립체에 비교적 다량의 융해물을 적용하는 것이 가능하다는 점이다. 따라서, 본 발명의 한 구현예에서, 약제학적 조성물의 분립체는 기하 중량 평균 직경 d_gw 이 10 ㎛ 이상, 예컨대 예를 들어 20 ㎛ 이상, 예를 들어, 약 20 내지 약 2000, 약 30 내지 약 2000, 약 50 내지 약 2000, 약 60 내지 약 2000, 약 75 내지 약 2000, 예컨대, 예를 들어, 약 100 내지 약 1500 ㎛, 약 100 내지 약 1000 ㎛ 또는 약 100 내지 약 700 ㎛, 또는 약 400 ㎛ 이하 또는 300 ㎛ 이하, 예컨대, 예를 들어, 약 50 내지 약 400 ㎛, 예컨대, 예를 들어, 약 50 내지 약 350 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 약 50 내지 약 250 ㎛ 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 이다.

유기 용매 기재의 고체 분산물 및 고용체의 설명

본 발명의 중요한 구현예에서, 피브레이트 및 스타틴의 적어도 일부는 조성물 중에 분자 분산물 및 고용체를 포함하는 고체 분산물의 형태로 존재한다. 일반적으로, 10% 이상, 예컨대, 예를 들어, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 예컨대, 예를 들어, 95% 이상, 또는 약 100% w/w 의 피브레이트 또는 스타틴이 비히클 내에 고체 분산물 (단, 피브레이트 및 스타틴의 총량의 80% 이상이 비히클에 용해되어 있음) 의 형태로 존재한다.

고체 분산물은 상이한 방법, 예를 들어, 유기 용매의 이용에 의해 또는 활성 물질의 또다른 적합한 매질로의 분산 또는 용해 (예를 들어, 실온 또는 상승된 온도에서 액체 형태인 비히클) 에 의해 수득될 수 있다.

고체 분산물 (용매법) 은 활성 물질 (예를 들어, 약물 물질) 및 비히클의 물리적인 혼합물의 일반적인 유기 용매 중 용해에 이어, 용매의 증발로써 제조된다. 담체는 종종 친수성 중합체이다. 적합한 유기 용매에는, 활성 물질이 용해가능한 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤 또는 이들의 혼합물이 포함된다.

적합한 수용성 비히클에는, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체 PVP-PVA (Kollidon VA64), 폴리-메트아크릴계 중합체 (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) 및 폴리비닐 알콜 (PVA), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸 셀룰로오스, 및 폴리(에틸렌 옥시드)(PEO) 와 같은 중합체가 포함된다.

산성 관능기를 포함하는 중합체는 고체 분산물에 적합할 수 있으며, 이는 활성 물질을 바람직한 pH 범위에서 방출하여 소장에서 허용가능한 흡수를 제공한다. 상기 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HMPCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 알기네이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 (Eudragit L, Eudragit S), 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 전분 글리콜레이트, 폴라크릴린, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.

고체 분산물에서의 활성 물질과 비히클 양에 관하여, 활성 물질 대 중합체의 중량비는 약 3:1 내지 약 1:20 의 범위일 수 있다. 그러나, 약 3:1 내지 약 1:5 의 더 좁은 범위, 예컨대, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:3 또는 약 이 이용가능하다.

고체 분산물은 바람직하게는 스프레이 건조 기법, 제어 응집화, 냉동 건조 또는 담체 입자 상의 코팅 또는 임의의 기타 용매 제거 방법에 의해 형성된다. 건조된 생성물은 분자 분산물 및 고용체를 포함하는 고체 분산물의 형태로 존재하는 활성 물질을 포함한다.

적어도 부분적으로는 고체 분산물 또는 용액의 형태인 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물은 원칙적으로 임의의 적합한 당업계에 공지된 약제학적 조성물의 제조 과정을 이용하여 제조될 수 있다.

유기 용매 기재의 방법 이용과 별도로, 하나 이상의 피브레이트의 고체 분산물 또는 고용체는 제어 응집화 방법에 이용되는 담체 조성물에 활성 화합물을 분산 및/또는 용해시켜 수득될 수 있다. 안정화제 등은 고체 분산물/용액의 안정성을 보장하기 위해 첨가될 수 있다.

고형 제제

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 미립자 형태이며, 그와 같이 이용될 수 있다. 그러나, 다수의 경우 과립, 펠렛, 미소구체, 나노입자 등의 형태 또는 정제, 캡슐 및 향낭 등을 포함하는 고형 제제의 형태로 존재하는 것이 더욱 편리하다. 본 발명에 따른 고형 제제는 단독 단위체 제제일 수 있거나, 또는 예를 들어, 펠렛, 비드 및/또는 과립과 같은 복수개의 개별 단위체를 포함하는 폴리데포 (polydepot) 제제의 형태일 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 고형 제제는 경구, 협측 또는 설하 투여 경로를 통해 투여하기 위해 의도되었다.

본 발명은 또한 상기 언급된 제시 형태에 관한 것이다. 빠른 방출, 지연 방출 또는 변형된 방출 방식으로 활성 물질을 방출하도록 의도된 조성물/고형 제제는 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명에 따른 고형 제제는 상기 기재된 바와 같은 미립자 형태인 약제학적 조성물을 포함한다. 일반적으로, 미립자 형태의 약제학적 조성물의 농도는 투약 형태의 약 5 내지 100% w/w 의 범위, 예컨대, 예를 들어, 약 10% 내지 약 90% w/w, 약 15% 내지 약 85% w/w, 약 20% 내지 약 80% w/w, 약 25% 내지 약 80% w/w, 약 30% 내지 약 80% w/w, 약 35% 내지 약 80% w/w, 약 40% 내지 약 75% w/w, 약 45% 내지 약 75% w/w 또는 약 50% 내지 약 70% w/w 이다. 본 발명의 한 구현예에서, 미립자 형태의 약제학적 조성물의 농도는 투약 형태의 50% w/w 이상이다.

본 발명에 따른 고형 제제는 본 발명에 따른 분립체를 당업자에게 널리 공지된 수단으로 가공함으로써 수득된다. 일반적으로, 본원에 언급된 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제의 추가적인 첨가를 수반한다.

본 발명에 따른 조성물 또는 고형 제제는 또한 필름 코팅, 장용 코팅, 변형된 방출 코팅, 보호 코팅, 접착방지 코팅 등으로 코팅될 수 있다.

본 발명에 따른 고형 제제는 또한 예를 들어 활성 물질의 방출과 관련하여 적합한 특징을 수득하기 위해 코팅될 수 있다. 상기 코팅은 단독 단위체 제제 (예를 들어, 정제, 캡슐) 상에 적용될 수 있거나, 폴리데포 투약 형태 또는 그의 개별적인 단위체 상에 적용될 수 있다.

적합한 코팅 재료는 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아크릴계 중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐알콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 젤라틴, 메타크릴산 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 쉘락, 수크로오스, 이산화티탄, 카르나우바 왁스, 미세결정성 왁스, 제인이다.

가소제 및 기타 성분들이 코팅 재료에 첨가될 수 있다. 상동이거나 또는 상이한 활성 물질이 또한 코팅 재료에 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 분립체 또는 고형 제제는 피브레이트 및 스타틴을 임의의 적합한 방식으로 방출하도록 고안될 수 있다. 특별한 구현예에서, 조성물 (즉, 분립체 또는 고형 제제) 은 경구 투여 후 피브레이트 및/또는 스타틴의 생물이용능을 증가시킬 수 있다. 활성 물질은 작용의 안착 증강을 수득하기 위해 비교적 빨리 방출될 수 있으며, 0 차 또는 1 차 반응속도를 따르도록 방출될 수 있거나, 또는 예정된 패턴의 방출을 수득하기 위해 제어되거나 또는 변형된 방식으로 방출될 수 있다. 플레인 (Plain) 제형물도 본 발명의 범위 내에 있다.

특별한 구현예에서, 본 발명의 고형 제제는, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여되는 경우 기존의 시판되는 피브레이트 및/또는 스타틴 제제에 비해 증가된 피브레이트 및/또는 스타틴의 생물이용능을 제공한다.

페노피브레이트와 관련하여, 본 발명에 따른 고형 제제는 시판되어 입수가능한 Tricor

정제의 AUC 값과 비교하여, 유사한 조건 하에 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.75 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 AUC 값을 제공한다. 더욱이, 고형 제제는 시판되어 입수가능한 Tricor

정제의 C_max 값과 비교하여, 유사한 조건 하에 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.6 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 C_max 값을 제공한다.

본 발명의 기타 국면

한 구현예에서, 본 발명은 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 미립자 형태의 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 이를 필요로 하는 포유류에게 경구 투여시 AUC/AUC_대조군 값이 약 1.0 이상이며, 여기서 상기 AUC_대조군은 동일한 피브레이트 및/또는 스타틴을 포함하는 시판되어 입수가능한 생산품을 이용하여 측정되며, 상기 AUC 값도 유사한 조건 하에 측정된다.

예를 들어, 페노피브레이트에 대해서 주사가능한 조성물에 대한 어떠한 절대적인 생물이용능 데이터도 이용가능하지 않다 (대부분 수성 매질에 대한 용해도 문제로 인함). 페노브레이트를 포함하는 시판되어 입수가능한 조성물에는 계면활성제 및/또는 예를 들어, 친지성 매질이 포함된다. 계면활성제는 개선된 생물이용능을 발휘할 수 있으며, 따라서, 상기 조성물의 생물이용능은 이미 충분할 수 있다. 그러나, 각종 투약 형태의 제조를 가능하게 하는 적응성있는 제형 기술 개발에 대한 수요가 여전히 있다. 따라서, 상기 개선된/되거나 더욱 적응성있는 조성물에 대한 필요 조건은, 시판되어 입수가능한 생산품으로부터 이미 알 수 있는 것과 동일하거나 또는 더 나은 생물이용능을 수득하기 위해 존재할 수 있다.

따라서, 추가 구현예에서 AUC/AUC_대조군 값은 약 1.1 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 1.2 이상, 약 1.3 이상, 약 1.4 이상, 약 1.5 이상, 약 1.75 이상, 약 1.8 이상, 약 1.9 이상, 약 2.0 이상, 약 2.5 이상, 약 2.75 이상, 약 3.0 이상, 약 3.25 이상, 약 3.5 이상, 약 3.75 이상, 약 4.0 이상, 약 4.25 이상, 약 4.5 이상, 약 4.75 이상 또는 약 5.0 이상이며, 상기 AUC 값은 유사한 조건 하에 결정된다.

상기 언급된 비교 시험에서, 피브레이트가 페노피브레이트인 경우 시판되어 입수가능한 생산품은 정제의 형태인 Tricor

또는 캡슐의 형태인 Tricor

이다. 피브레이트가 겜피브로질인 경우, 시판되어 입수가능한 적합한 생산품은 Lopid

이며; 피브레이트가 베자피브레이트인 경우, 시판되어 입수가능한 적합한 생산품은Bezalip

이며; 피브레이트가 클로피브레이트인 경우, 시판되어 입수가능한 적합한 생산품은 Atromid

이며; 피브레이트가 시프로피브레이트인 경우, 시판되어 입수가능한 적합한 생산품은 Lipanon

이다. Tricor

의 권장되는 투여량은 식품과 함께 섭취하여 54 내지 160 mg/일이다. Tricor

정제는 54 내지 160 mg 의 강도로 제공되는 한편, Tricor

캡슐은 67 내지 200 mg 의 강도로 제공된다. 정제는 캡슐보다 더 높은 생물이용능을 갖는다. 기타 상품명은 Lipanthyl

, Lipantil

또는 Catalip

이다.

개별 스타틴과 관련된 대조군 조성물은 개별 스타틴의 논의 하에 상기 언급되었다.

본 발명의 또다른 목적은 식품 효과를 감소 또는 제거하는 것이다. 이에 따라서, 또다른 국면에서, 본 발명은 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 약제학적 조성물 (분립체 또는 고형 제제) 에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 포유류에 경구 투여시 상기 조성물은, (AUC_섭식/AUC_단식) 이 약 0.85 이며, 더 낮은 90% 의 신뢰 한계에서는 0.75 이상인 점으로 증명되는 바와 같이 현저한 식품 역작용을 나타내지 않으며, 여기서 AUC 는 피브레이트 또는 스타틴 또는 이들 두가지 모두에 관해 측정된다.

특별한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 (AUC_섭식/AUC_단식) 값이 약 0.9 이상, 예컨대, 예를 들어, 약 0.95 이상, 약 0.97 이상 또는 약 1 이상이다.

다시 말하면, 식품의 존재 또는 부재 하 각각 포유류에게 경구 투여 후 측정된 생물학적 동등성 파라미터의 차이는 25% 미만, 예컨대, 예를 들어 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만이다.

또다른 국면에서, 본 발명은 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 미립자 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 포유류에게 경구 투여시, 동일한 피브레이트 및 동일한 스타틴을 함유하는 시판되어 입수가능한 생산품과 동일하거나 또는 더 적은 투여량으로 투여될 때, 동일한 피브레이트 및/또는 동일한 스타틴을 함유하는 시판되어 입수가능한 생산품과 본질적으로 생물학적으로 동등하다.

특별한 구현예에서, 투여량은 동일한 피브레이트를 포함하는 시판되어 입수가능한 생산품의 형태로 투여되는 피브레이트의 투여량 및/또는 동일한 스타틴을 포함하는 시판되어 입수가능한 생산품의 형태로 투여되는 스타틴의 투여량의 약 98% w/w 이하, 예컨대, 예를 들어, 약 95% w/w 이하, 약 90% w/w 이하, 약 85% w/w 이하, 약 80% w/w 이하, 약 75% w/w 이하, 약 70% w/w 이하, 약 65% w/w 이하, 약60% w/w 이하, 약 55% w/w 이하 또는 약 50% w/w 이하이다.

일반적으로, 생물학적 동등성은 하기의 파라미터들 중 하나 이상을 수단으로 하여 측정된다: t_max (최대 혈장 농도에 도달하는 시간), C_max (최대 혈장 농도), AUC_0-t (시간 0 내지 시간 t 까지 곡선 아래의 면적), AUC₀ _-무한 (시간 0 내지 무한시간까지 곡선 아래의 면적), W₅₀ (혈장 농도가 C_max 의 50% 이상이 되는 기간), W₇₅ (혈장 농도가 C_max 의 75% 이상이 되는 기간) 및/또는 MRT (평균 체류 시간).

피브레이트를 이용한 치료의 주된 문제점은 개인간 또는 개인내에서도 큰 편차이다. 이에 따라, 추가 국면에서 본 발명은 피브레이트 및 스타틴을 함유하는 미립자 형태인 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 포유류에게 경구 투여시, 동일한 조건 하에 동일한 피브레이트를 함유하는 시판되어 입수가능한 생산품의 것과 비교하여, 동등한 치료 효과를 제공하면서 개인간 및/또는 개인내에서의 편차를 감소시킨다.

적합한 양의 피브레이트 및/또는 스타틴이 흡수되었는지 여부를 결정하는 편리한 방법은 배설물을 통해 배출되는 변화되지 않은 피브레이트의 양을 결정하는 것일 수 있다. 이에 따라, 한 구현예에서, 본 발명은 고형 약제학적 조성물에 관한 것이며, 조성물에 함유된 약 25% w/w 이하, 예컨대, 예를 들어, 약 20% w/w 이하, 약 15% w/w 이하, 약 10% w/w 이하, 약 5% w/w 이하의 피브레이트 및/또는 스타틴이 경구 투여 후 배설물로 배출된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 고형 제제는 적합한 방식으로 피브레이트를 방출하도록 고안되었다. 특이적 방출 패턴 뿐만 아니라 특이적 흡수 패턴이 하기에 언급된다.

특별한 구현예에서, 물을 용해 매질로서 이용하며, 100 rpm 및 약 37℃ 의 온도를 이용하는 USP 용해 시험 (패들) 에 따른 시험관내 용해 시험에서 시험하는 경우, 피브레이트 및/또는 스타틴이 조성물로부터 경구 투여 후 약 2 시간 이내, 예컨대, 예를 들어, 약 1.5 시간 이내 또는 약 1 시간 이내에 방출되고/방출되거나

경구 투여 후 약 30 분 이내에 피브레이트 및/또는 스타틴의 약 50% w/w 이상이 조성물로부터 방출되고/되거나

경구 투여 후 약 20 분 이내에 피브레이트 및/또는 스타틴의 약 50% w/w 이상이 조성물로부터 방출되고/방출되거나

경구 투여 후 약 1.5 시간 이내에 피브레이트의 약 60% w/w 이상이 조성물로부터 방출되고/되거나

경구 투여 후 약 1 시간 이내에 약 60% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 조성물로부터 방출되고/방출되거나

경구 투여 후 약 1.5 시간 이내에 70% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 조성물로부터 방출되고/방출되거나

경구 투여 후 약 1 시간 이내에 약 70% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 조성물로부터 방출되고/방출되거나

경구 투여 후 약 45 분 이내에 약 85% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 조성물로부터 방출된다.

또다른 구현예에서, 물을 용해 매질로서 이용하고, 100 rpm 및 약 37℃ 의 온도를 이용하는 USP 용해 시험 (패들) 에 따른 시험에 따른 시험관내 용해 시험에서 시험하는 경우, 약 50% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 약 20 분, 15 분 또는 10 분 이내에 조성물로부터 방출되고/되거나

약 60% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 약 20 분 또는 15 분 이내에 조성물로부터 방출되고/되거나

약 70% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 약 20 분 또는 15 분 이내에 조성물로부터 방출된다.

또다른 구현예에서, 조성물 중에 포함된 약 50% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 약 8 시간, 7 시간, 6 시간 또는 5 시간 이내에 흡수되며/되거나,

조성물 중에 포함된 약 60% w/w 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 경구 투여 후 약 8 시간 또는 7 시간 이내에 흡수되고/되거나,

조성물 중에 포함된 약 60% w/w 이상의 피브레이트가 경구 투여 후 약 7 시간 이내에 흡수되고/되거나

조성물 중에 포함된 약 70% w/w 이상의 피브레이트가 경구 투여 후 약 8 시간 또는 7 시간 이내에 흡수된다.

본 발명의 상기 주요 국면 하에 개시된 상세사항 및 특정 사항은 본 발명의 또다른 국면에 변형되어 적용된다. 따라서, 생물이용능 증가, 생물이용능 파라미터에서의 변화, 식품 효과에 대한 역작용 감소 뿐만 아니라 미립자 형태의 약제학적 조성물에 대해 본원에 기재 및/또는 청구된 하나 이상의 피브레이트의 방출과 관련된 특성은 본 발명에 따른 고형 제제에 대해 유사하다.

재료 및 방법

재료

페노피브레이트 (Sigma 에 의해 공급)

락토오스 모노히드레이트 200 메쉬 (DMV 공급)

과립화 실리시움 산화물, Aeroperl

300, (Degussa)

폴리에틸렌 글리콜 6000, Pluracol

E6000 (BASF 공급)

Poloxamer 188, Pluronic

F-68 (BASF 공급)

글리세릴 모노스테아레이트, Rylo

MD50, (Danisco Cultor 공급), Ph. Eur.

Avicel PH200 (미세결정성 셀룰로오스) (FMC 공급)

마그네슘 스테아레이트

정제, 캡슐 또는 과립은 상이한 유형의 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (Aqoat), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 CAP, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 HPMCP 또는 메타크릴산 공중합체, 예컨대 Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L 로 장용 코팅될 수 있다.

Tricor 정제 제형물

TRICOR

정제는 경구 투여용으로 이용가능한 페노피브레이트-함유 정제이며, 정제 당 54 mg 또는 160 mg 의 페노피브레이트를 포함한다.

정제는 하기의 불활성 성분을 포함한다: 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, 락토오스 모노히드레이트, 레시틴, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 이산화티탄, 잔탄 검, 착색제.

장치

실험실 규모의 액체층 장치: Strea-1.

융해물 주입 단위체는, 분무용 공기 공급물의 가열을 위한 분리 단위체, 가압 탱크 및 주입관으로 이루어진 프로토타입 (prototype) 이다. 과립은 수동으로 체질하고 관형 혼합기에서 엑스트라과립 (extragranular) 부형제와 혼합했다.

단독 펀치 프레스, Diaf TM20 상에서 타정을 수행했다.

방법

본 발명의 방법에 따르면, 페노피브레이트 약물은 융해된 비히클로 용해되며, 하기와 같이 미립자 담체 상에 적용한다:

비히클(들)은 전자레인지 오븐에 위치된 비이커 내에서 융해시켰다. 비이커를 자석 교반기가 제공된 온도 제어 가열 플레이트로 옮겼다. 페노피브레이트를 자석 교반 하에 75℃ 의 온도로 융해하여 천천히 용해시켰다. 뜨거운 용액을 액체층 내의 담체에 대한 융해 스프레이 적용을 위한 가압 탱크로 옮겼다. 과립 생성물을 액체층으로부터 비워, 0.7 mm 또는 1.0 mm 의 체를 통해 수동으로 체질했다. 체질한 산물을 마그네슘 스테아레이트와 0.5 분 동안 관형 혼합기에서 혼합했다. 엑스트라과립상이 혼입된 경우, 엑스트라과립상을 관형 혼합기 내에서 3 분 동안 과립과 함께 미리 혼합했다.

단독 펀치 기계 Diaf TM20 상에서 타정을 수행했다.

임계 시험

본 시험은 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 재료의 유속을 측정함으로써 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따른 유동성의 측정을 수반한다.

비스콜레오 (중간 길이 사슬 트리글리세리드 MCT; Condea 사 제조의 Miglyol 812 N) 를, 본 발명의 용도에 대해 시험할 약제학적으로 허용되는 고형 재료 100 g 에 첨가하고 수동으로 혼합했다. 수득되는 혼합물을 0.3 mm 의 체를 통과하여 체질하여 균질 혼합물을 수득했다. 100 g 의 혼합물의 흐름이 노즐을 통해 유동할 수 없을 때까지 오일을 연속적으로 첨가했다. 시험할 재료가 높은 벌크 체적을 갖는 경우 (예를 들어, Aeroperl 300 의 것과 같은), 상기 혼합물을 시험할 때 오직 50 g 의 혼합물만 사용한다. 재료의 유동이 수득될 수 있는 오일의 최대 농도는 임계값 (% w/w 로 제공됨) 으로 명명한다.

방출 시험

BDH VWR International 로부터 입수한 지용성 착색제 Sudan II (BDH Gur

) 14.3 mg 를 50.0 g 의 비스콜레오 (분획화된 중간길이 사슬 트리글리세리드) 에 용해시켰다.

10 g 의 오일을, 본 발명에 따른 용도용으로 시험할 약제학적으로 허용되는 고형 재료 10.0 g 에 첨가하고, 오일이 고형 재료에 완전히 흡수될 때까지 혼합했다. 후속적으로, 혼합물을 0.3 mm 의 체에 통과시켜 체질하여 균질 혼합물을 수득했다.

1.00 g 의 혼합물을 원심분리관에 옮기고, 3.00 ml 의 물을 첨가했다. 현탁액을 혈액 시료 터너에서 1 시간 동안 혼합한 후, 후속적으로 5000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리했다. 오일 및 물의 상층을 비이커로 조심스럽게 옮기고, 일정한 중량이 될 때까지 물을 오븐에서 80℃ 에서 증발시켰다. 고형 재료로부터 방출되는 오일의 양을 수상 증발 후 남는 중량을 기준으로 계산했다.

붕해 시간

붕해 시간은 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정했다.

용해 시험

패들 기구를 이용하여 Ph. Eur 2.9.3 에 따라 시험을 수행했다. UV-검출기가 있는 HPLC 를 이용하여 정량을 수행했다.

매질: 0.75 % 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS) 가 있는 물 900 ml

회전 속도: 50 rpm

온도: 37℃

시료채취 시간: 10, 20, 30, 45 및 60 분

허용 기준: 45 분에서 75 % 초과 (안정성 연구에 대하여)

벌크 밀도의 측정

벌크 밀도는 100 g 의 분말을 250 ml 눈금 실린더에 넣어 측정했다. 벌크 밀도는 g/ml 로 나타내는 탭핑된 벌크 밀도로서 제시된다. 측정은 Ph. Eur. (외관상의 부피) 에 따라 수행했다.

오일 흡수값의 측정

오일 흡수값은 정량된 양 (10 g) 의 비스클레오를, 시험할 정량된 양의 약제학적으로 허용되는 재료 (100 g) 에 첨가함으로써 측정했다. 10 g 의 오일을 추가 첨가하여 유동성에 있어 적합한 특성을 갖지 않는 재료, 즉 Ph. Eur. (유동성 시험; 본원에서 임계 시험 하에 기재된 내용 참조) 에 따라 시험하는 경우 필요조건을 만족하지 않는 재료가 수득되는 경우 오일 흡수값 (비스클레오의 g/재료 100 g 로서 나타냄) 에 도달한다.

BET 표면적의 측정

적용되는 기구는 Micromertics Gemini 2375 였다. 적용된 방법은 다중점 측정을 기준으로 하는 USP 체적법에 따른 것이었다.

유동성의 측정

유동성은 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 재료의 유속을 측정하는, Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정했다.

중량 변화의 측정

본원의 실시예에서 제조된 정제를 Ph. Eur. 에 따라 수행되는 중량 변화에 대한 시험에 적용했다.

평균 정제 경도의 측정

본원의 실시예에서 제조된 정제를 Schleuniger Model 6D 기구를 이용하는 정제 경도에 대한 시험에 적용하고, 기구에 대한 일반적인 지시사항에 따라 수행했다.

고용체의 측정

본 발명에 따라, 피브레이트를 비히클에 용해시켰다. 이를 증명하기 위해, 시차 주사 열량계를 이용한 시험을 수행한다. 시험은 미립자 조성물, 고형 제제 또는 비히클 및 피브레이트의 혼합물 (고용체가 형성된 것으로 추정된 후) 에 대해 수행한다. PC 에 연결된 표준 DSC 장치를 이용했다.

시료 크기: 알루 팬 (alu pans) 내에 10 mg

가열 속도: 27℃ 에서 110℃ 까지 5℃/분

평가: 피브레이트도 스타틴도 모두 흡열 피크가 관찰되지 않는 경우 및 융해 간격이 비히클 단독에 비해 현저하게 변동되지 않는 경우, 피브레이트 및 스타틴은 용해된 상태 또는 비결정성인 것으로 간주한다.

기하 중량 평균 직경 d _gw 의 결정

기하 중량 평균 직경은, 공기 중에 수득되는 분립체 (또는 출발 재료) 를 분산하는 레이저 회절법을 이용하여 측정했다. 측정은 Sympatec Helos 장치에서 1 바아 분산압에서 수행했고, 이는 해당 구체 직경의 분포를 기록한다. 상기 분포를 log 체적-크기 정상 분포에 맞춘다.

본원에 이용되는 경우, "기하 중량 평균 직경" 은 log 체적-크기 정상 분포의 평균 직경을 의미한다.

비글 도그 (Beagle dog) 에서의 생체내 연구

시판되어 이용가능한 페노피브레이트 정제 제형물, 즉 Tricor

의 생물이용능과 관련하여 본 발명의 조성물의 생물이용능을 측정하려는 목적의 생체내 시험 은 비글 도그를 이용하여 수행했다.

실험 작업은, 각각 체중이 12 내지 18 kg (출발 체중) 인 4 마리의 비글 도그를 이용하여 덴마크에서 수행했다. 연구는 개방된, 랜덤화되지 않은, 교차 연구로서 수행되었다. 각각의 동물은 그 자신의 대조군이었다. 페노피브레이트의 경구 투약은 하기 데이터에 따라 투여되었다.

개들은 투약 전 밤새 단식시켰고 (물은 자유롭게 섭취), 투여 후 5 시간 동안 단식시켰다 (물은 자유롭게 섭취). 각각의 개에게 체중을 고려하지 않고 페노피브레이트의 특정한 투여량을 투여했다.

혈액 시료는 하기의 각 시점에서 외경정맥에서 수집했다: 투여 전, 투여 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 및 24 시간 후. 4 ml 의 혈액을 수집하고, EDTA 와 혼합하고, 시료를 냉동시켰다 (-80℃). 혈액 시료를 온-라인 추출 LC/MS 를 이용하여 분석하고, mg/mL 로 결과를 제시했다.

측정된 페노피브레이트의 전혈 농도 프로파일을 Pharmacokinetic 약동학 소프트웨어 WinNonlin

, (Pharsight, California; USA) 를 이용하여 처리하여, 약동학 파라미터를 계산했다. 모든 데이터는, 필요한 경우 투여량에 맞추었다.

하기 실시예들은 본 발명의 설명의 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1

페노피브레이트 및 아토르바스타틴을 함유하는 속방성 정제

페노피브레이트 및 아토르바스타틴이 주로 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 Poloxamer 188 (70:30 w/w 비율) 에 70℃ 에서 용해된다. 분산물을 Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 250 g 의 락토오스에 분사했다. 수득한 입자 재료는 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 관형 혼합기에서 0.5 분 동안 블렌딩했다.

분말 혼합물을 160 mg 의 페노피브레이트 및 20 mg 의 아토르바스타틴의 강도로 13 mm 정제로 타정하여 쌍배형 (雙杯刑; compound cup shaped) 의 667 mg 의 정제를 수득했다.

평균 붕해 시간: 20 분, 경도: 45 N

실시예 2

페노피브레이트 및 프라바스타틴을 함유하는 속방성 정제

페노피브레이트 및 프라바스타틴이 주로 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 Poloxamer 188 (70:30 w/w 비율) 에 70℃ 에서 용해된다. Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 250 g 의 락토오스에 분사했다. 수득한 입자 재료는 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 관형 혼합기에서 0.5 분 동안 블렌딩했다.

분말 혼합물을 160 mg 의 페노피브레이트 및 40 mg 의 아토르바스타틴의 강도로 13 mm 정제로 타정하여 쌍배형의 688 mg 의 정제를 수득했다.

평균 붕해 시간: 25 분, 경도: 47 N

실시예 3

페노피브레이트 및 로수바스타틴을 함유하는 속방성 정제

페노피브레이트 및 로수바스타틴이 주로 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 Poloxamer 188 (70:30 w/w 비율) 에 70℃ 에서 용해된다. Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 250 g 의 락토오스에 분사했다. 수득한 입자 재료는 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 관형 혼합기에서 0.5 분 동안 블렌딩했다.

분말 혼합물을 160 mg 의 페노피브레이트 및 40 mg 의 로수바스타틴의 강도로 12 mm 정제로 타정하여 쌍배형의 688 mg 의 정제를 수득했다.

평균 붕해 시간: 22 분, 경도: 41 N

실시예 4

페노피브레이트 및 심바스타틴을 함유하는 속방성 정제

페노피브레이트 및 심바스타틴이 주로 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 Poloxamer 188 (70:30 w/w 비율) 에 70℃ 에서 용해된다. 분산물을 Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 250 g 의 락토오스에 분사했다. 수득한 입자 재료는 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 관형 혼합기에서 0.5 분 동안 블렌딩했다.

분말 혼합물을 160 mg 의 페노피브레이트 및 40 mg 의 심바스타틴의 강도로 13 mm 정제로 타정하여 쌍배형의 688 mg 의 정제를 수득했다.

평균 붕해 시간: 25 분, 경도: 39 N

실시예 5

글리세릴 모노스테아레이트의 친지성 매트릭스 기재의 정제

페노피브레이트 및 로수바스타틴이 주로 글리세릴 모노스테아레이트에 70℃ 에서 용해된다. Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 200 g 의 락토오스에 분사했다. 분립체는 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 관형 혼합기에서 0.5 분 동안 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩했다.

분말 혼합물을 11 mm 정제로 타정하여 쌍배형의 572 mg 의 정제를 수득했다.

평균 붕해 시간: 45 분, 경도: 48 N

실시예 6

히드록시프로필셀룰로오스의 팽윤 히드로콜로이드 매트릭스 기재의 변형 방출 폴리데포 캡슐

페노피브레이트 및 아토르바스타틴을 주로 글리세릴모노스테아레이트에 70℃ 에서 용해시켰다. 용액을 Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 50 g 의 락토오스 및 150 g 의 HPMC 의 혼합물 상에 분사했다. 분립체를 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 경질 젤라틴 캡슐 (680 mg) 에 채웠다.

실시예 7

속방성 정제

페노피브레이트 및 프라바스타틴이 주로 폴리에틸렌 글리콜 3000 에 70℃ 에서 용해된다. 분산물을 Phast FS-1.7 융해-스프레이 단위체가 있는 유동층 Phast FB-100 중의 250 g 의 Aeroperl 상에 분사했다. 분립체를 0.7 mm 체를 통해 체질하고, 관형 혼합기에서 마그네슘 스테아레이트와 0.5 분 동안 블렌딩했다.

분말 혼합물을 160 mg 의 페노피브레이트 및 40 mg 의 아토르바스타틴의 강도로 11 mm 정제로 타정하여 쌍배형의 478 mg 의 정제를 수득했다.

평균 붕해 시간: 29 분, 경도: 51 N

실시예 8

본 발명에 따른 고형 제제

하기 조성물이 상기 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 제조되었다.

실시예 9

본 발명에 따른 조성물 중의 페노피브레이트 및 스타틴의 바람직한 범위

예를 들어, 실시예 1 내지 7 에 기재된 조성물은 피브레이트 및 스타틴의 함유량을 조정하기 위해 변경될 수 있다. 당업자는 본 발명의 목적을 벗어나지 않고 활성 물질 및 약제학적으로 허용되는 부형제의 양을 조정하는 방법을 알 것이다. 하기에, 페노피브레이트 및 개별적인 스타틴의 본 발명의 조성물에서의 바람직한 존재 범위가 제공된다:

페노피브레이트 140 내지 170 mg

하기의 것들 중 임의의 것과 조합됨:

아토르바스타틴 10 내지 80 mg

플루바스타틴 20 내지 80 mg

로바스타틴 20 내지 80 mg

피타바스타틴 2 내지 4 mg

프라바스타틴 10 내지 80 mg

로수바스타틴 5 내지 40 mg

심바스타틴 5 내지 80 mg

실시예 10

본 발명에 따른 조성물의 안정성

페노피브레이트 및 스타틴과 같은 약물 물질에 대하여, 수분은 화합물의 안정성에 대한 심각한 위협이다. 이는 특히, 단일 정제 단위 상에 2 가지 불안정한 화합물을 제형화하려는 시도를 할 때에 그렇다. 매우 소량의 수분/물은 "약물 상호작용" 분해를 현저히 증가시킬 수 있다. 또한, 결정 성장은 배합 생성물을 포함하는 수분에 대한 잠재적인 위협이다.

제형의 특징으로 의해, 공정에서의 물의 회피 및 수분 함량이 낮은 성분들의 조심스런 선별, 화합물의 탁월한 안정성이 보장된다. 최종 제형물의 평균 총 수분 함량은 0.5 % w/w 미만이다. 중합체 매트릭스는 불안정한 분자의 수분/산소 보호 커버로서 제공된다.

실시예 10

개에서의 생체내 연구를 위한 제형물

본 발명의 조성물은 개에서의 생체내 시험에서 연구했다. 페노피브레이트가 주된 생물이용능 문제점을 가진 약물 물질이므로, 연구는 일단 개선된 생물이용능이 수득되는지 여부를 탐구하기 위한 것이었다. 따라서, 스타틴 성분에 대한 데이터는 없다.

페노피브레이트에 대한 50 mg 및 160 mg 강도의 정제는 각각 하기 조성을 가지며, 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조되었다:

실시예 11

용해 시험

실시예 10 에서의 정제 제형물 A 를 방법 하에 상기 기재된 용해 시험에 적용하여 하기의 결과를 수득했다:

실시예 12

안정성 시험

실시예 10 에서의 정제 제형물 A 를 하기의 조건 하에 각각 저장하고, 저장 1 개월 및 3 개월 후 방법 하에 상기 기재된 바와 같이 용해 (안정성) 시험에 적용했다; 용해% 는 45 분 후 용해된 페노피브레이트의 백분율이다:

정제 제형물 A 의 시료를 하기 조건 하에 각각 저장하고, 피브레이트 검정에 적용하여 하기 결과를 수득했다:

본 발명의 정제 제형물 A 의 시료를 하기의 조건 하에 각각 저장하고, Ph. Eur. (분해 생성물 A, B, G 및 총 분해 생성물에 대한 미지의 축적물; HPLC 법) 에 따라 분해 생성물 시험에 적용하여 하기 결과를 수득했다:

실시예 13

개에서의 생체내 연구

실시예 10 으로부터의 제형물 A 160 mg 의 비글 도그에서의 연구는, Tricor

160 mg (Batch no.: 098212E21) 에 대하여, 방법 하에 상기 기재된 바와 같이 수행하여, 하기 결과를 수득했다:

제형물 투여 후 혈중 농도 (mg/mL) (개 4 마리의 평균)

AUC 기준의 상대적인 생물이용능 (본 발명, A/Tricor

): 306%.

상대적인 C_max (본 발명, A/Tricor

): 356%.

실시예 14

개에서의 생체내 연구

제형물 A (실시예 10) 160 mg 의 비글 도그에서의 두번째 생체내 연구는 Tricor

160 mg (Batch no.: 098212E21) 에 대하여 방법 하에 상기 기재된 바와 같이 수행하여, 하기 결과를 수득했다:

제형물 투여 후 혈중 농도 (mg/mL) (개 4 마리의 평균):

AUC 기준의 상대적인 생물이용능 (본 발명, A/Tricor

): 198%.

상대적인 C_max (본 발명, A/Tricor

) : 238%.

실시예 15

개에서의 생체내 연구

제형물 B, C 및 D (실시예 10) 2 ×50 mg 의 비글 도그에서의 생체내 시험은 Lipanthyl

67M, 2 ×67 mg (Batch no.: 75641) 에 대하여 방법 하에 상기 기재된 바와 같이 수행하여 하기 결과를 수득했다:

제형물 투여 후 혈중 농도 (mg/mL) (4 마리의 평균)

AUC 기준의 상대적인 생물이용능 (본 발명, B/ Lipanthyl

67M) : 532%.

상대적인 C_max (본 발명, BA/Lipanthyl

67M) : 548%.

AUC 기준의 상대적인 생물이용능 (본 발명, C/Lipanthyl

67M) : 228%.

상대적인 C_max (본 발명, C/Lipanthyl

67M) : 161 %.

AUC 기준의 상대적인 생물이용능 (본 발명, D/Lipanthyl

;67M) : 424%.

상대적인 C_max (본 발명, D/Lipanthyl

67M) : 329%.

Claims

활성 물질로서 하나 이상의 피브레이트 및 하나 이상의 스타틴 또는 이들의 약제학적 활성 염을 함유하며, 활성 물질의 합계량의 80% w/w 이상이 소수성, 친수성 및 수혼화성 비히클로 이루어진 군으로부터 선택되는 비히클에 용해되어 있는 분립체.
제 1 항에 있어서, 활성 물질의 합계량의 85% w/w 이상, 90% w/w 이상, 95% w/w 이상, 98% w/w 이상, 99% w/w 이상 또는 99.9% w/w 이상이 비히클에 용해되어 있는 분립체.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 노즐 직경이 10.0 mm 인 깔때기를 통과하는 조성물의 유속을 측정하는 Ph. Eur. 에 기재된 방법에 따라 측정되는 적합한 유동성을 가진 분립체.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 본원에 기재된 바와 같이 시험했을 때, 하기와 같은 하나 이상의 오일-수착 재료를 추가로 함유하는 분립체:

i) 본원의 임계 시험 (Threshold Test) 에 따라 시험하는 경우 오일 임계값이 10% 이상임, 및

하기 중 하나 이상에 해당됨:

ii) 본원의 방출 시험 (Release Test) 에 따라 시험하는 경우 오일의 30% 이상을 방출함, 및

iii) 약 90% w/w 이상의 오일-수착 재료를 포함하는 정제 형태로 Ph. Eur. 붕해 시험 (Disintegration test) 에 따라 시험하는 경우 붕해 시간이 1 시간 이하임.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클이 약 250℃ 이하의 융점을 갖는 분립체.
제 1 항에 있어서, 비히클이 소수성인 분립체.
제 6 항에 있어서, 소수성 비히클이 직쇄 포화 탄화수소, 파라핀; 카카오 버터, 우지 (beef tallow), 라아드와 같은 유지류; 황색 밀랍, 백색 밀랍, 카르나우바 왁스, 피마자 왁스, 목랍과 같은 저융점 왁스, 치환 및/또는 비치환 트리글리세 리드, 아크릴계 중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 분립체.
제 1 항에 있어서, 비히클이 친수성 또는 수혼화성인 분립체.
제 8 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 비히클이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 옥시드, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리-엡실론 카프로락톤, 지방산, 모노글리세리드, 디글리세리드, 지방 알콜, 분획화 인지질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 분립체.
제 8 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 비히클이 Gelucire
와 같은 폴리글리콜화 글리세리드 중에서 선택되는 분립체.
제 8 항에 있어서, 친수성 또는 수혼화성 비히클이 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-폴리비닐아세테이트 공중합체 (PVP-PVA), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리메타크릴계 중합체 (Eudragit RS; Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 시클로덱스트린, 갈락토만난, 알기네이트, 카라게네이트, 잔탄 검, NVP 중합체, PVP 중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 분립체.
제 9 항에 있어서, 비히클이 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 인 분립체.
제 12 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 1500 이상인 분립체.
제 8 항에 있어서, 2 가지 이상의 친수성 또는 수혼화성 비히클의 혼합물을 함유하는 분립체.
제 14 항에 있어서, 혼합물이 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머를 1:3 내지 10:1, 바람직하게는 1:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 3:2 내지 4:1, 특히 2:1 내지 3:1, 특별히 약 7:3 의 비율로 포함하는 분립체.
제 15 항에 있어서, 폴록사머가 폴록사머 188 인 분립체.
제 15 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 6000 (PEG6000) 인 분립체.
제 1 항에 있어서, 비히클이 비수성인 분립체.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 농도가 약 10% w/w 이상인 분립체.
제 1 항 내지 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 농도가 약 15% w/w 이상, 약 20% w/w 이상, 약 25% w/w 이상, 약 30% w/w 이상, 약 35% w/w 이상 또는 약 40% w/w 이상인 분립체.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 피브레이트가 겜피브로질, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 시프로피브레이트 및 페노피브르산과 같은 임의의 관련 피브르산을 포함하는 이들의 활성 대사물 및 그의 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 분립체.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 피브레이트가 페노피브레이트 또는 그의 유사체인 분립체.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클 내의 피브레이트의 농도가 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 합계 중량을 기준으로 10% w/w 이상인 분립체.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클 내의 피브레이트의 농도가 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 합계 중량을 기준으로 15% w/w 이상, 또는 16% w/w 이상, 또는 17% w/w 이상, 또는 20% w/w 이상, 바람직하게는 25% w/w 이상, 더욱 바람직하게는 30% w/w 이상, 특히 35% w/w 이상인 분립체.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 스타틴이 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 플루바스타틴, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분립체.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클 중의 스타틴의 농도가 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 합계 중량을 기준으로 1 % w/w 이상인 분립체.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클 중 스타틴의 농도가 피브레이트, 스타틴 및 비히클의 합계 중량을 기준으로 1.5% w/w 이상, 또는 2.5% w/w 이상, 또는 5% w/w 이상, 또는 7.5% w/w 이상 또는 10% w/w 이상인 분립체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트 및 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트 및 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트 및 로바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트 및 프라바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트 및 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 페노피브레이트 및 플루바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2.5% w/w 이하의 물의 수분 함량을 갖는 분립체.
제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/w 또는 1% w/w 이하의 물의 수분 함량을 갖는 분립체.
제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃ 및 75% RH 에서 시험하는 경우 2 개월 이상의 저장 안정성을 갖는 분립체.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 40℃ 및 75% RH 에서 시험하는 경우 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상 또는 6 개월 이상의 저장 안정성을 갖는 분립체.
제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 비드, 과립, 세립, 펠렛, 분말, 미소구체 및 나노입자의 제조에서 사용하기 위한 분립체.
제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 제제의 제조에서 사용하기 위한 분립체.
제 39 항에 있어서, 고형 제제가 경구, 협측 또는 설하 투여 경로를 통한 투여를 의도한 것인 분립체.
제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 고형 제제가 발포정 (effervescent tablet) 을 포함하는 정제의 형태이거나, 또는 캡슐 또는 향낭의 형태인 분립체.
제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 타정에 의해 수득되는 정제의 제조에서 사용하기 위한 분립체.
제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 기하 중량 평균 직경 d_gw 이 10 ㎛ 이상, 예컨대, 예를 들어, 20 ㎛ 이상, 약 20 내지 약 2000, 약 30 내지 약 2000, 약 50 내지 약 2000, 약 60 내지 약 2000, 약 75 내지 약 2000, 예컨대, 예를 들어, 약 100 내지 약 1500 ㎛, 약 100 내지 약 1000 ㎛ 또는 약 100 내지 약 700 ㎛, 또는 약 400 ㎛ 이하 또는 약 300 ㎛ 이하, 예컨대, 예를 들어, 약 50 내지 약 400 ㎛, 예컨대, 예를 들어, 약 50 내지 약 350 ㎛, 약 50 내지 약 300 ㎛, 약 50 내지 약 250 ㎛ 또는 약 100 내지 약 300 ㎛ 인 분립체.
제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 필러, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제 및 유동화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 풍미제, 착색제, 미각 차폐제, pH-조정제, 완충제, 보존제, 안정화제, 산화방지제, 습윤제, 습도 조정제, 계면활성제, 현탁제, 흡수 증진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 함유하는 분립체.
제 44 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 중 하나 이 상이 실리케이트, 이산화규소 및 이들의 중합체를 포함하는 실리카산 또는 그의 유도체 또는 염; 마그네슘 알루미노실리케이트 및/또는 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 벤토나이트, 카올린, 마그네슘 트리실리케이트, 몬트모릴로나이트 및/또는 사포나이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 분립체.
제 46 항에 있어서, 실리카산 또는 이들의 유도체 또는 염을 함유하는 분립체.
제 46 항에 있어서, 이산화규소 또는 그의 중합체를 함유하는 분립체.
제 46 항에 있어서, Aeroperl
300 를 함유하는 분립체.
제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에서 정의된 분립체를 함유하는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 40℃ 및 75% RH 에서 시험하는 경우 2 개월 이상의 저장 안정성을 갖는 고형 제제.
제 50 항 또는 제 51 항에 있어서, 40℃ 및 75% RH 에서 시험하는 경우 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상 또는 6 개월 이상의 저장 안정성을 갖는 고형 제제.
제 50 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 매질로서의 0.75% 나트륨 라우릴 설페이트가 들어있는 물, 50 rpm 및 약 37℃ 의 온도를 이용하는 Ph. Eur. 용해 시험 (패들) 에 따른 시험관내 용해 시험에서 시험하는 경우, 약 45 분 이내에 75% 이상의 피브레이트 및/또는 스타틴이 조성물로부터 방출되는 제제.
제 53 항에 있어서, 용해 시험이 약 40℃ 의 온도 및 약 75% 의 상대 습도에서 1 개월 저장 후 수행되는 고형 제제.
제 50 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 분립체의 농도가 투약 형 태의 약 5% 내지 100% w/w, 예컨대, 예를 들어 약 10% 내지 약 90% w/w, 약 15% 내지 약 85% w/w, 약 20% 내지 약 80% w/w, 약 25% 내지 약 80% w/w, 약 30% 내지 약 80% w/w, 약 35% 내지 약 80% w/w, 약 40% 내지 약 75% w/w, 약 45% 내지 약 75% w/w 또는 약 50% 내지 약 70% w/w 인 고형 제제.
제 55 항에 있어서, 분립체의 농도가 투약 형태의 50% w/w 이상인 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 예를 들어, 펠렛, 비드 및/또는 과립과 같은 개별적인 단위체를 다수 포함하는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 향낭의 형태인 고형 제제.
제 58 항에 있어서, 정제의 형태인 고형 제제.
제 57 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 개별적인 단위체 또는 고형 제제가 필름 코팅제, 개질된 방출 코팅제, 장용 코팅제, 보호 코팅제 및 접착방지 코팅제로 이루어진 군으로부터 선택되는 코팅제로 코팅되는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 확산에 의해 피브레이트를 방출하는 매트릭스 내에 활성 물질이 내입되어 있는 고형 제제.
제 61 항에 있어서, 매트릭스가 약물 방출 기간 동안 실질적으로 온전하게 남아있는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 활성 물질이 침식에 의해 피브레이트를 방출하는 매트릭스 중에 내입되어 있는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 실질적으로 수불용성인 코팅을 통과하는 확산에 의해 활성 물질이 투약 형태로부터 방출되는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 투여시 활성 물질이 방출되는 다수의 개별적인 단위체로 붕해되는 폴리데포 투약 형태의 형태인 고형 제제.
제 50 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2.5% w/w 이하의 물의 수분 함량을 갖는 고형 제제.
제 50 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2% w/w 이하 또는 1% w/w 이하의 물의 수분 함량을 갖는 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 10 내지 약 80 mg 의 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 5 내지 약 50 mg 의 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단 위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 중량비가 약 1:1 내지 약 20:1 인 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 20 내지 약 80 mg 의 플루바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 5 내지 약 50 mg 의 플루바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 플루바스타틴 또는 이들의 약제학적 으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 아토르바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 중량비가 약 1:1 내지 약 20:1 인 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 20 내지 약 80 mg 의 로바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 5 내지 약 50 mg 의 로바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 플루바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 로바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 중량비가 약 1:1 내지 약 20:1 인 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 10 내지 약 80 mg 의 프라바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 5 내지 약 50 mg 의 프라바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 프라바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 프라바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 중량 비율이 약 1:1 내지 약 20:1 인 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 5 내지 약 80 mg 의 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 2.5 내지 약 50 mg 의 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 중량비가 약 1:1 내지 약 40:1 인 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 5 내지 약 40 mg 의 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 2.5 내지 약 25 mg 의 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 로수바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 사이의 비율이 약 2:1 내지 약 40:1 인 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 140 내지 약 170 mg 의 페노피브레이트 및 약 1 내지 약 10 mg 의 피타바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 약 50 내지 약 100 mg 의 페노피브레이트 및 약 0.5 내지 약 5 mg 의 피타바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 단위체 제제 중의 고형 제제.
제 50 항에 있어서, 페노피브레이트 및 피타바스타틴 또는 이들의 약제학적 으로 허용되는 염을 함유하며, 페노피브레이트 및 피타바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 중량 비율이 약 10:1 내지 약 200:1 인 고형 제제.
제 50 항 내지 제 88 항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 포유류에게 투여시 기존의 시판되는 피브레이트 투약 형태에 비해 피브레이트의 증가된 생물이용능을 제공하는 고형 제제.
제 89 항에 있어서, 시판되어 입수가능한 Tricor
정제의 AUC 값에 대해, 유사한 조건 하에 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.75 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 AUC 값을 제공하는 고형 제제.
제 89 항에 있어서, 시판되어 입수가능한 Tricor
정제의 C_max 값에 대해, 유사한 조건 하에 측정하여 약 1.1 이상, 또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상, 또는 약 1.5 이상, 또는 약 1.6 이상, 또는 약 2.0 이상, 또는 약 2.5 이상, 또는 약 3.0 이상의 C_max 값을 제공하는 고형 제제.
제 50 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 피브레이트 및/또는 스타틴이 안정한 고형 제제.
제 92 항에 있어서, 약 40℃ 의 온도 및 약 75% 의 상대 습도에서 3 개월 저장 후 검정하는 경우, 피브레이트 및/또는 스타틴이 저장 이전의 양에 비해 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 100% 이상의 양으로 존재하는 고형 제제.
하기 단계들을 포함하는 제 50 항의 고형 제제의 제조 방법:

i) 적용가능한 경우, 비히클을 액체 형태로 하는 단계,

ii) 피브레이트 및/또는 스타틴의 융점 미만의 온도에서 액체 비히클을 유지하는 단계,

iii) 원하는 양의 피브레이트 및 스타틴을 비히클에 용해하는 단계,

iv) 비히클의 융점 미만의 온도를 가진 고체 담체 상에 수득한 용액을 분사하는 단계,

v) 수득한 조성물을 기계적으로 가공하여 입자, 즉 분립체를 수득하는 단계,

vi) 임의로, 고형 제제 제조를 위한 통상적인 방법에 상기 분립체를 적용하 는 단계.
피브레이트, 특히 페노피브레이트, 및/또는 스타틴, 특히 로수바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴 또는 심바스타틴의 경구 생물이용능 증강을 위한 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에서 정의된 분립체 또는 제 50 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에서 정의된 고형 제제의 용도.