JP4570357B2 - 制御された凝集 - Google Patents
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Description
本発明は、制御された凝集方法、すなわち粒子サイズにおける制御された増加を可能にする方法による、粒状材料の製造方法に関する。本方法は、比較的低い水溶解性を有するか、および/または化学的分解の対象である治療的および/または予防的活性物質を含む医薬組成物の製造における使用に特に好適である。この新規方法を用いることにより、インビトロ溶出試験により証明されるように、組成物からの活性物質の放出に関する、および/または貯蔵における組成物の改善された貯蔵寿命に関する特性が改善された組成物を製造することができる。
本発明はまた、新規方法により得られた粒状材料、およびそのような粒状材料を含む医薬組成物に関する。得られた粒状材料は、優れた流動性および圧縮性を示し、優れた製錠特性を有する。
循環器系への活性物質の吸収を可能にする適切な方法により、活性物質を組成物から放出する経口使用の医薬組成物の製造を可能にする、新規な改良された方法の開発の必要性があった。
本発明は、制御された凝集、すなわち粒状材料の粒子サイズの制御された増加の方法を提供する。制御された凝集は、粒状材料の製造方法を用いて提供される(以下を参照)。
本発明はまた、
i) 例えば約10℃以上、約20℃以上または約25℃以上のような約5℃以上の融点を有し、液状の形態にある第一の組成物中に存在する担体を含む第一の組成物を、固体の形態の材料を含み、例えば担体および/または担体組成物の融点より少なくとも約2℃、少なくとも約5℃もしくは少なくとも約10℃低い温度のような、最大で担体および/または担体組成物の融点と相当する温度を有する第二の組成物上に噴霧し、そして
ii) 第一の組成物が噴霧された第二の組成物を混合するか、または他の機械的手段を作用させて粒状材料を得る
ことを含む、粒状材料の製造方法を提供する。
上記のように、本発明による粒状材料の製造方法における重要な工程は、担体または担体組成物の添加である。担体は、例えば低くても約30℃、低くても約35℃または低くても約40℃のような低くても約25℃の融点を有するタイプである。実用的な理由から、融点は高すぎず、したがって、担体は、通常、例えば高くても約250℃、高くても約200℃、高くても約150℃または高くても約100℃のような高くても約300℃の融点を有する。融点がより高いと、溶融した担体(または担体組成物)を噴霧剤の形態で提供することが必要な噴霧装置に担体を送達する間、充分に高い温度を保つことを確実にすることが非常に困難になる。さらに、例えば治療的および/または予防的活性物質が担体組成物に含まれる場合、比較的高い温度は、該物質の例えば酸化または他の種類の分解を促進するであろう。
本発明との関係において、融点はDSC(示差走査熱量測定)により測定される。融点は、DSCカーブの直線的な増加が温度軸と交わる温度として測定される(更なる詳細は図8を参照)。
担体は、親水性、疎水性であってもよく、および/または表面活性特性を有していてもよい。一般的に、親水性および/または疎水性の担体は、比較的低い水溶解性を有する治療的および/または予防的活性物質を含む医薬組成物の製造における使用において、および/または医薬組成物からの活性物質の放出を即時もしくは非修飾となるように設計するときに好適である。一方、疎水性の担体は、修飾放出(modified release)医薬組成物の製造において通常用いられる。上述の考察は、一般的な原則を説明するのに単純化されているが、他の担体の組み合わせ、および他の目的が適切な場合が多くあり、したがって、上記の例示は本発明を限定するものではない。
典型的には、好適な親水性担体は:例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールのようなポリエーテルグリコール;ポリオキシエチレン;ポリオキシプロピレン;ポロキサマーおよびこれらの混合物からなる群より選択されるか、または:キシリトール、ソルビトール、酒石酸ナトリウムカリウム、スクローストリベヘネート、グルコース、ラムノース、ラクチトール、ベヘン酸、ヒドロキノンモノメチルエーテル、酢酸ナトリウム、フマル酸エチル、ミリスチン酸、クエン酸、Gelucire 50/13、例えばGelucire 44/14などのほかのGelucireタイプ、Gelucire 50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、マルトース、マンニトールおよびこれらの混合物からなる群より選択することができる。
界面活性剤の例を次に示す。担体としての使用に適するためには、本明細書で論じる融点および/または粘度に関する基準を満たさなければならない。しかしながら、界面活性剤は医薬的に許容される賦形剤として担体組成物に添加することもできるので、以下のリストは一般的な界面活性剤を包含している。
好適な界面活性剤の例は、
i) 例えばラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、リシノール酸とポリエチレングリコールとのモノ−またはジエステルのような、ポリエチレングリコールの脂肪酸モノ−もしくはジエステル、またはこれらの混合物などのポリエトキシル化脂肪酸であって、ポリエチレングリコールは、PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 7、PEG 8、PEG 9、PEG 10、PEG 12、PEG 15、PEG 20、PEG 25、PEG 30、PEG 32、PEG 40、PEG 45、PEG 50、PEG 55、PEG 100、PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、PEG 7000、PEG 8000、PEG 9000、PEG 1000、PEG 10,000、PEG 15,000、PEG 20,000、PEG 35,000から選択することができる、
iii) 例えば硬化ひまし油、アーモンド油、パーム核油、ひまし油、杏仁油、オリーブ油、ピーナッツ油、硬化パーム核油などのような植物油とのグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、PEG、またはソルビトールエステル、
iv) 例えばポリグリセロールステアレート、ポリグリセロールオレエート、ポリグリセロールリシノレート、ポリグリセロールリノレートのようなポリグリセリン化脂肪酸、
v) 例えばプロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールリシノレートなどのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル、
vii) ステロールおよびステロール誘導体;
viii) PEGと上記の種々の分子量とのエステル、および種々のTween(登録商標)シリーズのようなポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル(PEG-ソルビタン脂肪酸エステル);
x) 例えばスクロースモノパルミテートおよびスクロースモノラウレートのような糖エステル;
xi) 例えばTriton (登録商標) XまたはNシリーズなどのポリエチレングリコールアルキルフェノール;
xii) 例えばPluronic (登録商標)シリーズ、Synperonic (登録商標)シリーズ、Emkalyx (登録商標)、Lutrol (登録商標)、 Supronic (登録商標)などのようなポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー。これらのポリマーの一般名は、「ポロキサマー」であり、本発明との関係における適切な例は、ポロキサマー105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403および407である;
xiv) 例えばオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートなどのような低級アルコール脂肪酸エステル;
xv) 例えば脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、リン酸エステル、カルボキシレート、サルフェートおよびスルホネートなどのような、カチオン、アニオンおよび両性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤。
% w/wから% v/v(全組成物の)への再計算:
ラクトースの粒子密度:1.56 g/cm3
無水リン酸水素カルシウムの粒子密度:2.89 g/cm3
PEG 6000の粒子密度:1.17 g/cm3
無水リン酸水素カルシウムについて:50% PEG 6000のw/w比/ (無水リン酸水素カルシウム+ PEG 6000) = 71%の% v/v
本発明の好ましい実施形態においては、本発明の方法により得られる粒状材料は治療的および/または予防的活性物質を含む。粒状材料は、ともに、または代わりに化粧品用の活性物質(すなわち、化粧品組成物に用いられる物質)を含むことができる。本発明による方法においては、活性物質は担体組成物および/または第二の組成物に含まれ得る。
例えばイブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ナロルフィン(nalophine)のような抗炎症薬;
例えばブロモクリプチン、ビペリデン(biperidin)、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピンなどのような抗パーキンソン病薬、
例えばイミプラミン、ノルトリプチリン、プリチプチリン(pritiptyline)などのような抗うつ薬、
例えばクリンダマイシン、エリトロマイシン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ムピロシン(mupirocine)、アンフォマイシン(amfomycin)、ネオマイシン、メトロニダゾール、スルファメチゾール、バシトラシン、フラマイセチン、ポリミキシンB、アシトロマイシン(acitromycin)などのような抗生物質、
例えばミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、 アンフォテリシンB、ナイスタチン、ピリラミン、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ビフォナゾール、アモロフィン(amorofine)、マイコスタチン、イトコナゾール(itrconazole)、テルベナフィン(terbenafine)、テルコナゾール(terconazole)、トルナフテートなどのような抗真菌剤、
例えばメトクロプラミド、ドロペリドール、ハロペリドール、プロメタジンなどのような鎮吐剤、
例えばクロルフェニラミン、テルフェナジン(terfenadine)、トリプロリドンなどのような抗ヒスタミン剤、
例えばジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、ピゾフィリン(pizofylline)などのような抗偏頭痛薬、
例えばニフェジピン、ジルチアゼムなどのような冠血管、脳血管または末梢血管の拡張薬、
例えばベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニカルジピンなどのようなカルシウムチャネル遮断薬、
例えばエストラジオール、エストロン、エストリオール、ポリエストラジオール、ポリエストリオール、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、プロゲステロン、ジヒドロプロゲステロン、シプロステロン(cyprosterone)、ダナゾール、テストステロンなどのようなホルモン剤、
例えばエチニルエストラジオール、リネストレノール、エチノジオール、ノルエチステロン、メストラノール、ノルゲストレル、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、デソデストレル(desodestrel)、メドロキシプロゲステロンなどのような避妊薬、
例えばヒドロクロロチアジン、フルナリジン、ミノキシジルなどのような利尿薬、
例えばプロパノロール、メトプロロール、クロニジン、ピンドロールなどのような抗高血圧薬、
例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン-17-バレレート、ベタメタゾン-ジプロピオネート、クロベタゾール、クロベタゾール-17-ブチレート、クロベタゾール-プロピオネート、デソニド、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルメタゾン-ピバレート、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ヒドロコルチゾンブテプレート(hydrocortisonebuteprate)、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン アセトニド、ハルシノニド、フルプレドニド アセテート、アルクロメタゾン-ジプロピオネート(alklometasone-dipropionate)、フルオコルトロン、フルチカゾン-プロピオネート、モメタゾン-フレート(mometasone-furate)、デゾキシメタゾン、ジフロラゾン-ジアセテート、ハルキノール、クリオキノール、クロルキナルドール、フルオシノロン-アセトニドなどのようなコルチコステロイド、
例えばエストラジオール、プロゲステロン、ノルエチンドロン、レボノルゲストレル、エチノジオール、レボノルゲストロール(levonorgestrol)、ノルゲスチメート(norgestimate)、ゲスタニン(gestanin)、デソゲストレル(desogestrel)、3-ケトン-デソゲステレル(3-keton-desogesterel)、デメゲストン(demegestone)、プロメトエストロール(promethoestrol)、テストステロン、スピロノラクトン、およびこれらのエステルなどのようなステロイド、
例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン、コデイン、トラマドールなどのようなオピオイド、
例えばミノプロストール(minoprostol)、ジノプロストン、カルボプロスト、エネプロスチル(eneprostil)などのような、例えばPGA、PGB、PGEまたはPGFシリーズの一員のようなプロスタグランジン、
本発明の粒状材料は、化粧品用の活性成分および/または食品成分を含むことができる。特定の例としては、ビタミン、ミネラル、植物油、硬化植物油などを含む。
上記のように、担体または担体組成物は、第二の組成物上に噴霧される。最終の粒状材料中における高い担体の量を達成し、第二の組成物中に含まれる粒子の制御された凝集を可能にするために、本発明者らは、驚くべきことに、特定の実施形態においては、第二の組成物が、担体または担体組成物の融点(または、上述したように、担体組成物の加熱点)より、例えば少なくとも約15℃、少なくとも約20℃、少なくとも約25℃、または少なくとも約30℃のような少なくとも約10℃低い温度を最初に有するべきであることを見出した。しかしながら、上述したように、少なくとも約10℃の温度差は常に必要なわけではない。したがって、第二の組成物は、例えば少なくとも約2℃、少なくとも約5℃の温度のような、最大で担体および/または担体組成物の融点と相当する温度を有すればよい。本発明の方法において、第二の組成物の外部からの加熱は通常行わないが、入口空気を通して冷却を行うことが有利な場合がある。しかしながら、第二の組成物の温度は、組成物の作業により少し上昇することがある。しかしながら、温度は、例えば担体または担体組成物の融点より最大で約5℃、例えば最大で約10℃、最大で約15℃、最大で約20℃低いような、高くても担体または担体組成物の融点より高くてはならない(または、高くならない)。よって、本発明の方法は、第二の組成物の加熱なしに行うことができ、すなわち周囲温度または室温(すなわち通常、約20℃〜約25℃の範囲)で行うことができる。
これに対して、公知の溶融造粒方法は、溶融結合剤とともに、顆粒化される(または凝集される)材料の外部からの加熱を含む。
本発明の関係において、「医薬的に許容される賦形剤」および「化粧品用に許容される賦形剤」の語は、それ自体が治療的および/または予防的効果を本質的に有さない意味において不活性な、いずれの材料をも意味することを意図する。このような賦形剤は、許容される技術的特性を有する医薬品および/または化粧品組成物を得ることを可能にする目的で添加することができる。
本発明による方法は、高もしくは低せん断混合機、または流動床の中で行うことができる。重要な特徴は、担体または担体組成物が、混合機もしくは流動床に投入された第二の組成物上に噴霧されることである。通常、担体または担体組成物は、担体または担体組成物の融点を超える温度に加熱され、第二の組成物はいずれの加熱にも付されず、通常、周囲温度を有する。担体と第二の組成物との間の温度差が担体を素早く固化させ、それが粒子サイズの制御された増加に導く。よって、本発明者らは、このような条件を用いることにより凝集過程を制御することができるので、粒子サイズの増加が制御されることを見出した。
これに対して、図4のSEM顕微鏡写真に、制御されていない凝集を示す。粒状材料は、本明細書中の実施例2 (制御されていない凝集)に従って、担体としてPEG 6000、賦形剤としてラクトースを用いて製造する。この図は、粒状材料が凝集物の表面において過剰の液状化PEGとともにより大きい凝集物を有し、上昇した生成物の温度において合体による凝集物の成長の蓋然性が増加することを示す。
本発明の方法により得られた粒状材料の多くの特性については、すでに論じた。まとめとして、粒状材料は良好な流動性および圧縮性を含む、良好な製錠特性を有する。それ自体が、もしくは通常量の滑沢剤の添加後に、製錠装置に対してほとんどまたは全く付着性を有さない。非常に低い溶解性、および/または非常に低い生物学的利用能をもつ活性物質、または水の存在下における分解の対象である活性物質の添加について優れた代案である(本発明は、いずれの水も存在することなく行うことができる)。
本発明の粒状材料はまた、医薬品、化粧品または食品組成物を製造するために使用される。医薬品、化粧品または食品組成物は液体、半固体もしくは固体の形態にあり得る。
好適なコーティング材料は、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリルポリマー、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ゼラチン、メタクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、セラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバワックス、ミクロワックス、ゼインである。
コーティング材料には、可塑剤および他の成分を添加することができる。コーティング材料には、同じまたは異なる活性物質を添加することもできる。
本発明による方法により得られる医薬組成物は、そのまま用いることができるか、または1つ以上の適切な医薬的および/または化粧品用に許容される賦形剤を添加することにより、医薬品および/または化粧品組成物の製造にさらに加工することができる。さらに、得られた粒状材料は、コーティングを供給して、被覆された粒子、顆粒またはペレットを得ることができる。活性物質の即時または修飾放出のための組成物を得るために、適切なコーティングを用いることができ、用いるコーティングは、通常、フィルムコーティング(即時または修飾された放出)および腸溶コーティングもしくはその他の修飾放出コーティング、保護コーティングまたは抗付着性コーティングからなる群より選択される。
半固体組成物は、軟膏、クリーム、ローション、坐薬、膣坐薬(vagitories)、ゲル、ヒドロゲル、石鹸剤などの組成物を含む。
流体または液体組成物は、溶液、例えばエマルジョン、懸濁液、混合液、シロップなどの分散液を含む。
よって、本発明は、本発明の方法により得られた粒状材料を含むいずれの医薬組成物にも関する。
本発明は、本発明で定義される第一および第二の組成物を混合し、第一の組成物中に含まれる担体の融点よりも低い温度に加熱することにより得られる、医薬品用の粒状材料にも関する。加熱は、混合中または別の工程において行うことができる。粒状材料は、一般に、例えば≧20μm、約20〜約2000、約30〜約2000、約50〜約2000、約60〜約2000のような≧10μm、例えば約100〜約1500μm、約100〜約1000μm、もしくは約100〜約700μmのような約75〜約2000、または例えば約50〜約400μm、例えば約50〜約350μm、約50〜約300μm、約50〜約250μm、または約100〜約300μmのような最大で約400μmもしくは最大で約300μmの幾何学的重量平均径dgwを有する。このような材料では、典型的に担体の濃度は少なくとも約40% v/vである。
本明細書において本発明の主要な観点について定義される全ての詳細は、必要な変更を加えて本発明の他のいずれの観点にも適用される。
図1は、それぞれ40〜45℃および50〜60℃の生成物温度について、ラクトース125メッシュ上に噴霧されたPEG 6000の量と平均顆粒サイズ(幾何学的重量平均径)との間の関係を示す。断続線は、生成物温度が50〜60℃で、PEG濃度が約25%における制御されていない凝集を示す。生成物は、検査されていない。
図2は、製剤単位重量が500 mgであると想定して、異なる担体濃度において得られる投与量と担体中の薬剤溶解性との間の関係を示す。
図3は、ラクトース125メッシュ上に噴霧されたPEGのSEM顕微鏡写真である;PEG濃度は48% w/wであり、倍率は×45である。
図4は、ラクトース125メッシュ上に噴霧されたPEGのSEM顕微鏡写真である;PEG濃度は25% w/wであり、倍率は×45である。
図5は、実施例4からの結果を示す。
図8は、DSCカーブによる融点の決定を説明する。
方法
重量変動の測定
本明細書の実施例で製造された錠剤を、欧州薬局方に従って行う重量変動の試験に供した。
平均錠剤硬度の測定
本明細書の実施例で製造された錠剤を、Schleunigerモデル6D装置を用い、装置の通常の使用説明書に従って行う錠剤硬度の試験に供した。
錠剤が崩壊する、すなわち粒子または凝集物に分解する時間を欧州薬局方に従って測定した。
幾何学的重量平均径dgwの測定
幾何学的重量平均径は、得られた粒状材料(または出発材料)を空気中に分散させたレーザー回折法を用いることにより測定した。測定は、等価球径の分布を記録するSympatec Helos装置内で1 barの分散的圧力にて行った。該分布を、容量−サイズlog正規分布に適合させる。
本明細書において用いる場合、「幾何学的重量平均径」は、容量−サイズlog正規分布の平均径を意味する。
蒸留水または純水中の25℃における水への溶解度を、明確な量の蒸留水または純水中に、明確な過剰量の調査される物質を懸濁することにより測定した。分散液を攪拌し、適切な時間後にサンプルを回収する。サンプルをろ過し、ろ液を分析してサンプル中の物質の濃度を得る。次いで、サンプル中の物質の濃度を当業者に公知の方法に従って算出する。2つの連続したサンプルにおける物質の濃度が同じであると考えられる場合、溶解度に達する。
溶出速度の測定
溶出速度を、37℃において米国薬局方パドル溶出法(USP paddle dissolution method)を用いることにより測定した。
用いた材料は全て医薬品用グレードであった。
リン酸水素カルシウム(Di-cafos A):Budenheim
ナトリウムクロスカルメロースAc-Di-Sol:FMC
ステアリン酸マグネシウム:Magnesia GmbH
ポリエチレングリコール:Hoechst
ラクトース:DMV
用いた他の材料は次の実施例に示す。
実施例1
本発明による粒状材料を含む錠剤の製造
本実施例は、比較的大量の担体を含む粒状材料の製造を説明する。得られた粒状材料は良好な流動性、良好な圧縮性を示し、優れた製錠特性を有する。よって、粒状材料は、例えば錠剤の製造を許容し、比較的多い負荷の担体にもかかわらず、錠剤は、打錠中に、錠剤パンチおよび/または打ち抜き型にもしあったとしても最小の付着(接着)を示す。さらに、得られた錠剤は崩壊、重量変動および硬度に関して許容し得る特性を有する。
ラクトース1水和物(DMV) 125メッシュ
無水リン酸水素カルシウム(Di-Ca-Fos P)
融点が約60℃のポリエチレングリコール 6000 (PEG 6000)
装置
0.8 mmの孔を有する、特別に開発されたトップスプレーバイナリーノズルを備えた流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielderから)
組成物1.1
ラクトース 500 g
PEG 6000 420 g (ラクトース上に噴霧)
組成物は担体濃度が45.6% w/wである。
組成物1.2
無水リン酸水素カルシウム 500 g
PEG 6000 210 g (リン酸水素カルシウム上に噴霧)
組成物は担体濃度が29.6% w/wである。
ラクトース(または組成物1.2については無水リン酸水素カルシウム)を適切な入口気流にて流動化した。入口空気は加熱しなかった。PEG 6000を電気的に加熱した圧力タンクを用いて溶融した。温度を約85℃、すなわちPEG 6000の融点より高い温度に維持した。溶融物を加熱された管を通してタンクからノズルにポンプで運んだ。管では温度を80℃に維持した。タンク中の圧力が溶融物の流速を決定した。トップスプレーノズルを通して運ばれた噴霧器空気を加熱することによりノズルを加熱して、小滴を液化された段階に保った。
入口気流:1時間当たり30〜50 m3
入口空気温度:周囲温度(20〜25℃)
タンク温度:85℃
タンク圧力:流速14〜15 g/分に相当する1.5 Bar
管温度:80℃
噴霧空気温度:100℃
プロセス時間:28分
平衡での生成物温度:40℃ (15分後)
生成物の特性
生成物(組成物1.1および1.2)は、平均顆粒サイズがおよそ300〜500μmの、自由に流動する顆粒物質である。
組成物
錠剤製剤I(崩壊剤なし)
顆粒状生成物 99% w/w
ステアリン酸マグネシウム 1% w/w
錠剤製剤は、担体濃度が45.2% w/wである。
顆粒状生成物 95% w/w
Ac-Di-Sol (クロスカルメロースナトリウム) 4% w/w (崩壊剤)
ステアリン酸マグネシウム 1% w/w
錠剤製剤は、担体濃度が28% w/wである。
組成物1.1をベースとする、すなわちラクトースを含む錠剤製剤I
錠剤パンチ:コンパウンドカップ(compound cup)、直径10 mm
錠剤機:単一パンチ装置Korsch EK0
錠剤重量:250 mg
重量変動、RSD < 1%
平均錠剤硬度:96N
平均崩壊時間:10分
錠剤の外観:白色の光沢のある錠剤
錠剤パンチ:コンパウンドカップ、直径10 mm
錠剤機:単一パンチ装置Korsch EK0
錠剤重量:450 mg
重量変動、RSD < 1%
平均錠剤硬度:121 N
平均崩壊時間:17分
錠剤の外観:白色の光沢のある錠剤
錠剤パンチ:コンパウンドカップ、直径10 mm
錠剤機:単一パンチ装置Korsch EK0
錠剤重量:250 mg
重量変動、RSD < 1%
平均錠剤硬度:112 N
平均崩壊時間:8分
錠剤の外観:白色の光沢のある錠剤
よって、崩壊剤の添加により、重大な変化なく平均崩壊時間の減少となる。
錠剤パンチ:コンパウンドカップ、直径10 mm
錠剤機:単一パンチ装置Korsch EK0
錠剤重量:450 mg
重量変動、RSD < 1%
平均錠剤硬度:118 N
平均崩壊時間:9分
錠剤の外観:白色の光沢のある錠剤
無水リン酸水素カルシウムを用いた場合、ラクトースのものに比べて、崩壊時間のより明白な減少が見られる。平均錠剤硬度は優れたレベルに維持される。
制御された凝縮−概念の証明
方法
制御された凝集は、担体の融点よりも少なくとも10℃低く生成物温度を保つことにより得られ、合体による凝集の蓋然性を低下させる。制御された凝集は、担体の使用量の関数としての平均顆粒サイズ(幾何学的重量平均径dgw)の漸増を特徴とする。これに比べて、制御されていない凝集は、顆粒サイズの迅速な増加を示す。概念の証明として、顆粒成長パターンを、次の条件に対応して比較する:
・ 周囲温度の入口流動空気温度:20〜25℃
・ 生成物の温度を約50〜60℃に導く、入口流動空気温度85℃
ラクトース1水和物125メッシュ
ポリエチレングリコール6000
装置
トップスプレーバイナリーノズルを備えた流動床Strea-1
顆粒組成物
ラクトース 400 g
PEG 6000 別個の実験において逐次的に増加させる(最終組成物中に0%〜約60%)
条件は、実施例1において記載したのと同じであった。
設定(制御された凝集)
入口気流:1時間当たり30〜50 m3
入口空気温度:周囲温度(20〜25℃)
タンク温度:90℃
タンク圧力:流速14〜15 g/分に相当する1.5 Bar
管温度:85℃
噴霧器空気温度:100℃
平衡での生成物温度:40℃
入口気流:1時間当たり30〜50 m3
入口空気温度:85℃
タンク温度:90℃
タンク圧力:流速14〜15 g/分に相当する1.5 Bar
管温度:85℃
噴霧器空気温度:100℃
平衡での生成物温度:55〜65℃
流動化したラクトース粒子上にPEGを量を増加させて噴霧し、生成物の粒子サイズの分布を、凝集物を空気中に分散させてレーザー回折法により分析した。平均顆粒サイズ(幾何学的重量平均径dgw)と用いた担体量との間の関係は、図1および表3に示すように、制御された凝集と制御されていない凝集との間の差異を示す。表3は、サイズ分布の幅に関する幾何学的標準偏差Sgを含む。
制御された凝集法を適用した、パラセタモールの製錠特性の向上
圧縮特性が乏しい物質を代表するモデル物質として、パラセタモールを選択した。PEG 6000の溶融噴霧による組み込み、すなわち溶融したPEG 6000をパラセタモール上に噴霧することにより、優れた流動性および錠剤圧縮特性を有するパラセタモールの顆粒状生成物が得られる。充分な崩壊時間を有する錠剤を得るために、Avicel PH 200およびKollidon CL (超崩壊剤(super-disintegrant))を、生成物に添加する。
出発材料
ポリエチレングリコール6000 (Hoechst)
パラセタモール(Unikem)
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件
PEG 6000 300 g を圧力タンク中に90℃に加熱することにより溶融した。溶融した担体をタンク圧力1.5 Barにて、加熱された管(85℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は25℃であった。
PEG 241 g を流動化したパラセタモール250上に流速17 g/分で噴霧した。全収量は、PEG 6000 49.1% w/wおよびパラセタモール50.9% w/w に相当する組成の顆粒状物491 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での36℃であった。
パラセタモールについての容量ベースの中間粒子サイズは85μmであり、制御された凝集法中に295μmに増加した。中間粒子サイズは、粒子を空気中に分散させてレーザー回折(Helos)により測定した。
パラセタモール 44%
PEG 6000 41%
Avicel PH200 10%
Kollidon CL 4%
ステアリン酸マグネシウム 1%
パラセタモールとPEG 6000は、上記のようにして得られた顆粒状生成物の形態で用いる。
Turbula ミキサー中で、Avicel PHを顆粒状生成物と2分間混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加した後にさらに0.5分間混合する。Avicel PH200 (微結晶性セルロース) はFMCから、Kollidon CLはBASFから、およびステアリン酸マグネシウムはMagnesia GmbHから供給される。
単一パンチ製錠機Korsch EK0で製錠を行った。
錠剤の形 8 mmのドーム状の形状
重量:200 mg
強度 87 mg
Schleuninger Model 6D 装置で測定した平均錠剤硬度 (n =10)は、77 Nであった。
Roche 脆砕性測定器で測定した脆砕性は0.2%であった。
平均崩壊時間は11分(欧州薬局方)であった。
重量変動 (n =20)は、RSD 0.6%に一致した。
本発明の制御された凝集法により得られた粒状材料を含む錠剤の投与後の、イヌにおけるインビボ生物学的利用能−概念の証明
本実施例は、生物学的利用能の増加が所望されるときに有用であると通常許容される技術により作られた組成物に比較して、本発明の方法により得られた粒状材料を含む組成物が、イヌへの経口投与の後に改善された生物学的利用能に導くことを説明する。本実施例では、ナノ懸濁物およびマイクロエマルジョンの形態の組成物を比較のために用いる。
概念の証明は、犬(n = 4)での薬剤物質の異なる経口製剤および静脈内(I.V.)注射の生物学的利用能の比較に基づく。I.V.のデータは本実施例には含まれない。
処理A(比較処理):モデル薬剤物質2% w/wを含むナノ懸濁物。ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)により安定化されたモデル薬剤物質のコロイド懸濁物、NanoCrystal (登録商標)。供給業者: Elan pharmaceutical technologies、USA。EPT Ref. NB: GOT-5747-170。ナノ懸濁物はモデル薬剤組成物2%およびHPC-SL 1% (w/w)を含む。処理は、単回投与量(約1.8 ml)としての36.3 mgの経口投与であった。
処理C(本発明による):本発明の方法により得られた粒状材料を含む錠剤。錠剤は約5% w/wのモデル薬剤物質を含む。処理Cで用いた組成物の製造は以下に記載する。処理は、約42.4 mgに相当する単回投与量としての2錠の経口投与であった。
処理E (比較投与):モデル薬剤物質のマイクロエマルジョンを含むカプセル。40% w/w Softigen 767、15% w/wトリエチルサイトレートおよび45% w/w ポリソルベート80 (抗酸化剤として0.05重量% BHAを添加)からなる賦形剤中に、モデル薬剤物質12.43 mgを含むゼラチンソフトカプセル。処理は、モデル薬剤物質37.2 mgに等しい3カプセルの単回投与量であった。
粒状材料の製造−溶融噴霧法
出発物質
ポリエチレングリコール6000 (Hoechst)
ポロキサマー 188 (BASF)
モデル薬剤物質
Avicel PH 101 (FMC)
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件
PEG 6000 198.0 gおよびポロキサマー188 (70:30 w/w) 85.0 g を圧力タンク中に75℃に加熱することにより溶融した。モデル薬剤物質6.21 gを溶融した担体中に溶解した。溶融物をタンク圧力1.8 Barにて、加熱された管(80℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は22℃であった。
溶融物289 gを流動化したAvicel PH 101 300 g上に流速10 g/分で噴霧した。全収量は、顆粒状物589 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での36℃であった。
粒子サイズ0.7 mmより小さい、顆粒状で自由に流動する生成物。
錠剤組成(w/w)
錠剤は、ステアリン酸マグネシウムとともに上記のようにして得られた顆粒状物を含む粉末混合物の打錠により得られた。
モデル薬剤物質 1.04%
PEG 6000 33.26%
ポロキサマー 188 14.29%
Avicel PH101 50.41%
ステアリン酸マグネシウム 1.00%
Turbula ミキサー中で、ステアリン酸マグネシウムを顆粒状物と0.5分間混合した。
単一パンチ製錠機Korsch EK0で製錠を行った。
錠剤の形状 11.5 mmのドーム状の形状
重量:515 mg
強度 5 mg
Schleuninger Model 6D 装置で測定した平均錠剤硬度 (n =10)は、105 Nであった。
平均崩壊時間は21.5分(欧州薬局方)であった。
重量変動 (n =20)は、RSD 0.9%に一致した。
粒状材料の製造−溶融噴霧プロセス
出発物質
ポリエチレングリコール6000 (Hoechst)
ポロキサマー 188 (BASF)
モデル薬剤物質
Avicel PH 101 (FMC)
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件
PEG 6000 121.9 gおよびポロキサマー188 (70:30 w/w) 52.3 g を圧力タンク中に75℃に加熱することにより溶融した。モデル薬剤物質20.96 gを溶融した担体中に溶解した。溶融物をタンク圧力1.8 Barにて、加熱された管(80℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は22℃であった。
溶融物195 gを流動化したAvicel PH 101 200 g上に流速11.4 g/分で噴霧した。全収量は、顆粒状物395 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での37℃であった。
粒子サイズ0.7 mmより小さい、顆粒状で自由に流動する生成物。
錠剤組成(w/w)
錠剤は、ステアリン酸マグネシウムとともに上記のようにして得られた顆粒状物を含む粉末混合物の打錠により得られた。
モデル薬剤物質 5.26%
PEG 6000 30.54%
ポロキサマー 188 13.11%
Avicel PH101 50.09%
ステアリン酸マグネシウム 1.00%
Turbula ミキサー中で、ステアリン酸マグネシウムを顆粒状物と0.5分間混合した。
単一パンチ製錠機Korsch EK0で製錠を行った。
錠剤の形状 11.5 mmのドーム状の(doomed)形状
重量:409 mg
強度 20 mg
Schleuninger Model 6D 装置で測定した平均錠剤硬度 (n =10)は、41 Nであった。
平均崩壊時間は5.5分(欧州薬局方)であった。
重量変動 (n =20)は、RSD 1.3%に一致した。
実験の設計は、4匹全てのイヌを1群に含むクロスオーバー実験であった。合計6週の各週において、週の最初の日にイヌに経口投与し、その後6日間の回復を続けた。第1週にイヌに処理Aを割り当て、第2週に処理Bなどとした。
薬物動態パラメータのまとめ。モデル薬剤物質の単回経口投与後のビーグル犬(±SD、n = 4)。
本発明の制御された凝集法により得られた粒状材料を含む錠剤の投与後の、イヌにおけるインビボ生物学的利用能−概念の証明II
本実施例は、生物学的利用能の増加が所望されるときに有用であると通常許容される技術により作られた組成物に比較して、本発明の方法により得られた粒状材料を含む組成物が、イヌへの経口投与の後に改善された生物学的利用能に導くことを説明する。本発明では、ナノ懸濁物およびシクロデキストリン溶液の形態の組成物を比較のために用いる。
以下に示す結果は、6つの異なる製剤を比較する、イヌでの吸収実験に基づく。
製剤B:シクロデキストリン溶液(Captisol)
製剤C:SLSおよびモデル薬剤物質の混合物(0.5:1)
製剤D:SLSおよびモデル薬剤物質の混合物(1:1)
製剤E:10% Tween 80を含む顆粒状物
製剤F:(カプセル中の顆粒状物)溶融噴霧によりAkosoft XP 3103を用いて本発明の方法により製造した。
試験製剤Aは、超微粉化した(nanonised)モデル薬剤物質粒子を0.5% HPC (HPC) (Klucel (登録商標) MF EP、Hercules Inc.)の賦形剤および純水中に懸濁することにより製造した。同様の懸濁液を当初の実験に含み、5% Captisol (登録商標)溶液に比べると平均相対生物学的利用能がたった0.64となった。しかしながら、粒子サイズの分布がμmの範囲を超えたので、用いた当初の懸濁液は最適ではなかったと推測された。続いて微粉化プロセスを最適化し、nm範囲の粒子を含むモデル薬剤バッチから試験製剤Aを製造した。
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を水中に溶解し、溶液をモデル薬剤物質に滴下して添加することにより(モデル薬剤物質/SLSのw/w比2:1)、試験製剤Cを製造した。乾燥させた混合物とラクトースとをカプセルに充填した。
モデル薬剤物質、10% Tween 80、2% Kollidon VA64、コーンスターチおよびラクトースの溶融顆粒化により試験製剤Eを製造した。顆粒状物をカプセルに詰めた。
試験製剤F
粒状材料の製造−溶融噴霧プロセス
出発物質
Akosoft XP 3103 (Karlshamn)
モデル薬剤物質
Lactose 350 M (DMV)
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件
Akosoft XP 3103 153 g を圧力タンク中に70℃に加熱することにより溶融した。溶融物をタンク圧力0.3 Barにて、加熱された管(80℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は22℃であった。
溶融物114 gをラクトース350 M 256.5 g およびモデル薬剤物質43.5 g からなる流動化した材料上に流速30 g/分で噴霧した。合計収量は顆粒状物414 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での32℃であった。
粒子サイズ0.7 mmより小さい、顆粒状の生成物。
生成物をカプセルに充填した(30 mgベースに相当する500 mg)。
実験の設計と投与量
実験は、クロスオーバー設計で行った。5日間のプレ投与期間後、3〜4日間の間隔で試験製剤を投与した。試験製剤を、B、A、C、D、EおよびFの順序で投与した。
投与の日、午前中に、体重に関係なく各イヌにモデル薬剤物質30 mg(ベースについて)を投与した。選択した投与量レベルは、ビーグル犬におけるモデル薬剤物質の以前の研究に基づいた。
平均血清濃度対時間を図6に示す。明確化のため、標準偏差を図から省略している。データを以下の表に示す。
24時間でイヌF1131から採取した血清サンプル中のモデル薬剤物質の濃度は、それより前の時点において観察された濃度に比べて高い。再分析により結果が確認され、血清濃度の遅れた増加は、したがって、試験化合物の吸収の遅れによるのであろう。
参照溶液について、平均tmaxが2.5時間と観察された。他の処理は、平均tmax値が2.3時間(HPC−製剤A)、3.0時間(モデル薬剤物質/SLS 2:1−製剤C)、3.8時間(Akosoft 3103−製剤F)、4.8時間(Tween 80/Kollidon VA64−製剤E)および8.3時間(モデル薬剤物質/SLS 1:1−製剤D)となった。イヌF1131 (上記参照)からの大きい寄与により、後者の平均tmax値が高い。 このデータ点を省略すると、平均tmaxは3.0時間と観察される。
t1/2は、2〜8時間(I)、2〜12時間(II)、2〜24時間(III)、3〜12時間(IV)、3〜24時間(V)、4〜24時間(VI)、6〜12時間(VII)、および6〜24時間(VIII)でのデータ点から判断されたλ値から計算した。
Frel, tは、Frel = AUC0-t test・Doseref / AUC0-t ref・Dosetestのようにして計算した。
相対生物学的利用能(シクロデキストリン溶液に対して)についての平均値は、無限大(AUC0-inf)または測定可能な最後の濃度(AUC0-t)までの血清濃度時間カーブに関して行った計算に関係なく、ほぼ同じであった。後者のAUCパラメータの平均値は997 nmol・h・L-1(参照製剤)、1066 nmol・h・L-1 (Akosoft 3103)、848 nmol・h・L-1(Tween 80/Kollidon VA64)、700 nmol・h・L-1 (HPC)、440 nmol・h・L-1 (モデル薬剤物質/SLS 1:1)、および241 nmol・h・L-1 (モデル薬剤物質/SLS 2:1)であった。2つのSLS製剤の低い値は、これらの製剤について観察された低いCmax値と調和する。
2つのSLS-製剤で観察された低い相対生物学的利用能は、たとえモデル薬剤物質/SLS-比が2:1でも、以前の研究で投与した同様の製剤の平均相対生物学的利用能が1.20となったので、予期しなかった。明らかに、その濃度未満ではSLS の溶出−および吸収増大特性が制限されるという臨界濃度が存在する。
参照溶液について判断される薬剤動態学的パラメータは、同一の動物について行った以前の製剤の研究で見出された値と一貫していた。
粒状材料の製造−溶融噴霧プロセス
出発物質
Kirnol C 8-50 (中鎖脂肪酸にあるモノ−ジグリセリド) (Cognis)
Viscoleo (中鎖トリグリセリド) (Grunau Illertissen)
Rylo MG 18 Pharma (Danisco Cultor)
ラウリル硫酸ナトリウム (Millchem Limited)
アスコルビルパルミテート (Merck)
モデル薬剤物質(実施例5を通して、同じ物質を用いる)
ラクトース 350 M (DMV)
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件は、製剤G、HおよびIについて同様である。
Rylo MG 18を圧力タンク中に70℃に加熱することにより溶融し、液状ViscoleoおよびKirnolを添加した。溶融物をタンク圧力0.2 Barにて、加熱された管(80℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は22℃であった。
溶融物を、モデル薬剤物質、ラクトースおよびアスコルビルパルミテート、および製剤Gについてはラウリル硫酸ナトリウムを含む粒状材料からなる流動化した材料上に噴霧した。流速は20〜30 g/分であった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での32℃であった。
粒子サイズ0.7 mmより小さい、顆粒状の生成物。
生成物をカプセルに充填した(製剤GおよびHについては30 mgベースに相当する250 mg)。製剤Iについては30 mgベースに相当する500 mg。
ニフェジピンを用いた開発計画からのデータに基づく概念の証明
ニフェジピンは黄色の結晶物質であり、25℃での溶解性が< 56 mg/Lで、水に実質的に不溶である。分子量は346.3であり、溶融範囲は172〜174℃の間である。計算されたlog Pは2.5で、実験的測定値は2.2である。ニフェジピンは市販の製品の経口投与後に迅速に完全に吸収されるが、即時放出カプセルからは、30〜60%の間の生物学的利用能が得られるのみである。
PEG 400中のニフェジピン溶液
組成
ニフェジピン 2 % w/w
PEG 400 98% w/w
カプセルあたり1 ml (ニフェジピン20 mgに相当)
単純な錠剤20 mg Adalat (登録商標) Bayer
処理C
溶融噴霧により本発明により製造された粒状材料から製造された錠剤。ニフェジピンは、固体溶液としてPEG/ポロキサマー中に存在すると考えられる。
出発材料
ポリエチレングリコール6000 (Hoechst)
ポロキサマー 188 (BASF)
ニフェジピン (Sigma-Aldrich)
ラクトース 200メッシュ(DMV)
装置
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
PEG 6000 264.6 gおよびポロキサマー188 (70:30 w/w) 113.4 gを圧力タンク中に90℃に加熱することにより溶融した。薬剤物質15.27 gを溶融した担体中に溶解した。溶融物をタンク圧力1.6 Barにて、加熱された管(85℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は22℃であった。
溶融物308 gを流動化したラクトース300 g上に流速17 g/分で噴霧した。全収量は、顆粒状物608 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での37℃であった。
粒子サイズ0.7 mmより小さい、顆粒状で自由に流動する生成物。
錠剤組成
ニフェジピン 1.94 % w/w
PEG 6000 33.71% w/w
ポロキサマー188 14.45% w/w
Avicel PH101 48.90% w/w
ステアリン酸マグネシウム 1.00% w/w
Turbula ミキサー中で、ステアリン酸マグネシウムを顆粒状物と0.5分間混合した。
単一パンチ製錠機Korsch EK0で製錠を行った。
錠剤の形状 8 mmのコンパウンド形状
重量:260 mg
強度 5 mg
Schleuninger Model 6D 装置で測定した平均錠剤硬度 (n =10)は、97 Nであった。
平均崩壊時間は11.3分(欧州薬局方)であった。
重量変動 (n =20)は、RSD 1.15%に一致した。
投与量 カプセル中の4錠剤(20 mg)
1匹のイヌに、3つの異なる製剤A、BおよびCを投与間隔3日間で投与した。投与前、ならびに投与後0.25、0.5、1、1.5、2、4、8および24時間において2 mlの血液サンプルを採取した。各血漿サンプルについて、ニフェジピンの分析を行った。
薬物動態学的結果
薬物動態学的データを以下の表に示す。
結論
明らかに、PEG6000/ポロキサマー中のニフェジピンの固体溶液(製剤C)は、単純錠剤製剤(Adalat)に比較して、かなり高い生物学的利用能となった。
制御された凝集における、吸収材料としてのノイシリン
背景
マグネシウムアルミニウムシリケート(Carrisorb、Gelsorp、Magnabite)が液体の吸収に適し、増粘、錠剤崩壊剤および錠剤結合剤として一般的に用いられることが確立されている。
ノイシリン(富士化学工業)は、混合物またはアルミン酸ナトリウムおよびマグネシウム塩と組合わせた、シロキサン構造(米国特許3,959,444)を有するケイ酸ナトリウムの重合反応に基づくマグネシウムアルミノメタシリケートである。
ノイシリンUS2は、噴霧乾燥された自由に流動する材料で、粒子サイズが約80μmであり、比表面積が300 m2/gである。
実験Aは、生成物とPEG 6000の融点(59℃)との間の温度差を10℃より高く保った、制御された凝集条件下で行う。
実験Bは、生成物温度が10℃未満の温度差となる入口空気(50〜70℃)の加熱条件下で行う。
装置
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件
PEG 6000 1000 gを圧力タンク中に90℃に加熱することにより溶融した。溶融物をタンク圧力1.5 Barにて、加熱された管(85℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は22℃であった。
溶融物584 gを流動化したノイシリンUS2 150 g上に流速19 g/分で噴霧した。全収量は、顆粒状物734 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での45℃であった。得られた粒状材料中のPEG 6000の濃度は、79.6% w/w であった。
粒子サイズdgw が409μmである、顆粒状で自由に流動する生成物。
錠剤組成
PEG 6000 79.6 %
ノイシリン 20.4 %
単一パンチ製錠機Korsch EK0で製錠を行った。製錠手順について、さらに賦形剤を添加する必要はなかった。
錠剤の形状 8 mmのコンパウンドカップ
重量:200 mg
Schleuninger Model 6D 装置で測定した平均錠剤硬度 (n =10)は、48.6 Nであった。
平均崩壊時間は22.4分(欧州薬局方)であった。
重量変動 (n =20)は、RSD 0.6%に一致した。
装置
流動床Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
プロセス条件
PEG 6000 800 gを圧力タンク中に90℃に加熱することにより溶融した。溶融物をタンク圧力1.5 Barにて、加熱された管(85℃)を通して流動床のバイナリーノズルにポンプで運んだ。噴霧空気を140℃に加熱した。流動床の入口空気温度は60℃であった。
溶融物505 gを流動化したノイシリンUS2 150 g上に流速19 g/分で噴霧した。全収量は、顆粒状物655 gであった。生成物の最高温度は、プロセスの最後での58℃であった。
粒子サイズ0.7 mmより小さい、顆粒状で自由に流動する生成物。
錠剤組成
PEG 6000 77.1 %
ノイシリン 22.9 %
パンチへの付着により、製錠は不可能であった。
結論
ノイシリンUS2は、流動化した材料上に噴霧された溶融した担体への吸収剤として働く。
驚くべきことに、制御されない凝集となることなく、80%を超える担体の全量に相当する大量の担体が使用可能であった。実験Aでは、生成物と担体の融点との間の温度差が10℃を超えた。さらに、滑沢剤を添加することなく生成物を直接製錠することが可能であった。
ステアリン酸マグネシウムおよびAerosil 200と比較したノイシリンの滑沢剤効果
粘着性の顆粒状物を制御された凝集により製造した。流動床Strea-1において、PEG 1500 (約44〜約48℃の溶融範囲)をラクトース200メッシュ上に適用した。生成物の組成は次のとおりである:
ラクトース200メッシュ 300 g
PEG 1500 200 g
顆粒状物をメッシュサイズ0.71 mmを通してふるいにかけた。
ノイシリン ULF2 (富士化学工業)
ステアリン酸マグネシウム (Magnesia GmbH)
Aerosil 200 (コロイダルシリコンジオキシド)、(Degussa AG)
錠剤径 8 mm。錠剤形状:コンパウンドカップ
錠剤重量:200 mg
結果を以下の表にまとめる。
ノイシリンおよびAerosilは、粘着性の顆粒状生成物に優れた流動性を与えたが、ステアリン酸マグネシウムはこの効果を有さなかった。Aerosilは、通常、0.5%未満の濃度で滑沢剤として用いられ、主として凝集性材料の流動性を向上させるのに用いられる。
ノイシリンの抗付着特性は、ステアリン酸マグネシウムおよびAerosilの両者より優れている。2または4%のいずれかのノイシリンを混合した顆粒状物は、パンチに付着することなく打錠された。表に示すように、下部のパンチへの付着はノイシリンの濃度を2から4%に増加させるとかなり減少した。パンチに即時に付着したことにより錠剤の打錠が不可能であったので、他の滑沢剤についての押し出し力はモニターされなかった(n.m.)。
よって、結果は、ノイシリンが抗付着特性を有する優れた滑沢剤であることを示す。
Claims (28)
- i)少なくとも25℃〜高くても150℃の融点を有する液状の形態にある担体を含み、かつ1つ以上の治療的および/または予防的活性物質をさらに含む第一の組成物を、第一の組成物の融点より少なくとも10℃低い温度で微細に分散された固体の材料を含む第二の組成物上に噴霧し、そして
ii)第一の組成物及び第二の組成物を凝集させて20μm〜2000μmの幾何学的重量平均径dgwを有する凝集化粒子を得る
ことを特徴とする粒子の製造方法。 - 治療的活性および/または予防的物質が、最大で3mg/ml、または最大で1mg/ml、または最大で0.01mg/mlの25℃およびpH7.4で測定される水溶解性を有する請求項1に記載の方法。
- 高せん断混合機、低せん断混合機または流動床の中で行われる請求項1に記載の方法。
- 前記方法が流動床の中で行われ、担体組成物の噴霧が流動状態にある第二の組成物上に、任意に温度調節手段を備えた噴霧装置により行われる、請求項1に記載の方法。
- 得られる粒子中の担体の濃度が、5〜95% v/vである請求項1に記載の方法。
- 第一の組成物が、担体または担体組成物を溶融させる温度に担体または第一の組成物を加熱することにより、液状にされる請求項1に記載の方法。
- 第一の組成物が本質的に非水性であり、最大で20% w/wの水を含む請求項1に記載の方法。
- 担体が親水性担体、疎水性担体、界面活性剤またはこれらの混合物である請求項1に記載の方法。
- 担体が、ポリエーテルグリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポロキサマー;ポリエチレングリコール;ポリプロピレングリコール;キシリトール、ソルビトール、酒石酸ナトリウムカリウム、スクローストリベヘネート、グルコース、ラムノース、ラクチトール、ベヘン酸、ヒドロキノンモノメチルエーテル、酢酸ナトリウム、フマル酸エチル、ミリスチン酸、クエン酸;ポリグリコール化グリセリド、ゲルシール(Gelucire) 50/13、ゲルシール44/14、マルトース、マンニトール、直鎖状飽和炭化水素、ソルビタンエステル、パラフィン;油脂、カカオバター、牛脂、ラード、ポリエーテルグリコールエステル;高級脂肪酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、高級アルコール、セタノール、ステアリルアルコール、低融点ワックス、グリセリルモノステアレート、硬化獣脂、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、置換および/または非置換のモノグリセリド、置換および/または非置換のジグリセリド、置換および/または非置換のトリグリセリド、蜜ろう、さらし蜜ろう、カルナウバワックス、カストールワックス、木ろう、アセチレートモノグリセリド;NVPポリマー、PVPポリマー、アクリルポリマー、およびこれらの混合物からなる群より選択される請求項8に記載の方法。
- 担体が、400〜35,000の範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコール1,000、またはポリエチレングリコール2,000、またはポリエチレングリコール3,000、またはポリエチレングリコール4,000、またはポリエチレングリコール5,000、またはポリエチレングリコール6,000、またはポリエチレングリコール7,000、またはポリエチレングリコール8,000、またはポリエチレングリコール9,000、またはポリエチレングリコール10,000、またはポリエチレングリコール15,000、またはポリエチレングリコール20,000またはポリエチレングリコール35,000、または2,000〜7,000,000の分子量を有するポリエチレンオキサイドである請求項9に記載の方法。
- 担体が、ポロキサマー;ソルビタンエステル、ソルビタンジ−イソステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキ−イソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリ−イソステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される請求項1に記載の方法。
- 第一の組成物が親水性および/または疎水性の担体の混合物を含む請求項1に記載の方法。
- 第一の組成物または第二の組成物が、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、呈味隠ぺい剤、pH調整剤、可溶化剤、安定化剤、加湿剤、界面活性剤、抗酸化剤からなる群より選択される1つ以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む請求項1に記載の方法。
- 第一または第二の組成物がさらに、化粧品用に活性もしくは有益な物質、または食品もしくは栄養物質を含む請求項1に記載の方法。
- 第二の組成物が、マグネシウムアルミノシリケートまたはマグネシウムアルミノメタシリケートを含み、得られる粒状材料中の担体の量が、少なくとも30% v/v、または少なくとも40% v/v、または少なくとも50% v/vである請求項1に記載の方法。
- 凝集化粒子が、液体、半固体もしくは固体の形態にある医薬品、化粧品または食品組成物の製造用である請求項1に記載の方法。
- 凝集化粒子が、錠剤の製造における使用に適する請求項1に記載の方法。
- i)少なくとも25℃〜高くても150℃の融点を有する液状の形態にある担体を含み、かつ25℃およびpH 7.4で最大で3mg/mlの水溶解性を有する1つ以上の治療的および/または予防的活性物質をさらに含む第一の組成物を、第一の組成物の融点より少なくとも10℃低い温度で微細に分散された固体の材料を含む第二の組成物上に噴霧し、そして
ii)第一の組成物及び第二の組成物を凝集させて20μm〜2000μmの幾何学的重量平均径dgwを有する凝集化粒子を得る
ことを特徴とする、治療的または予防的活性物質の生物学的利用能を改善する方法。 - 請求項1に記載の方法により得られる、医薬品、化粧品または食品の製造用の粒状材料。
- 固体投与形態の製造用の請求項19に記載の粒状材料。
- フィルムコーティング、修飾放出コーティング、腸溶コーティング、保護コーティングおよび抗付着性コーティングからなる群より選択されるコーティングで被覆された、請求項19に記載の粒状材料。
- i)少なくとも25℃〜高くても150℃の融点を有する液状の形態にある担体を含み、かつ1つ以上の治療的および/または予防的活性物質をさらに含む第一の組成物を、第一の組成物の融点より少なくとも10℃低い温度で微細に分散された固体の材料を含む第二の組成物上に噴霧し、そして
ii)第一の組成物及び第二の組成物を凝集させて20μm〜2000μmの幾何学的重量平均径dgwを有する凝集化粒子を得る
ことを特徴とする方法により得られる粒状材料を含む医薬組成物。 - 粉末、錠剤、カプセルまたはサッシェの形態にある請求項22に記載の医薬組成物。
- 溶液、分散液、エマルジョンおよび懸濁液の1以上の液状の形態にある請求項22に記載の医薬組成物。
- i)少なくとも25℃〜高くても150℃の融点を有する液状の形態にある担体を含み、かつ1つ以上の治療的および/または予防的活性物質をさらに含む第一の組成物を、第一の組成物の融点より少なくとも10℃低い温度で微細に分散された固体の材料を含む第二の組成物上に噴霧し、そして
ii)第一の組成物及び第二の組成物を凝集させて20μm〜2000μmの幾何学的重量平均径dgwを有する粒状材料を得る
ことを特徴とする方法により得られ、粒状材料中の担体の濃度が少なくとも40% v/vである医薬粒状材料。 - 固体投与形態の製造用の請求項25に記載の粒状材料。
- 粒状材料が流動性および/または抗付着性に関して充分な特性をもつので、固体投与形態を製造する際に滑沢剤の添加を省略できる請求項26に記載の粒状材料。
- マグネシウムアルミノシリケートおよび/またはマグネシウムアルミノメタシリケートを含む請求項25に記載の粒状材料。
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